DE4318371A1

DE4318371A1 - Mittel, enthaltend eine Verbindung mit antiandrogener sowie eine Verbindung mit kompetitiver, progesteronantagonistischer Wirkung

Info

Publication number: DE4318371A1
Application number: DE19934318371
Authority: DE
Inventors: Horst Dr Michna; Martin Dr Schneider
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1993-05-28
Filing date: 1993-05-28
Publication date: 1994-12-01
Also published as: AU6998494A; CA2163878A1; WO1994027610A1; EP0701445A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung mit anti androgener (AA) sowie mindestens eine Verbindung mit kompetitiver, progesteronanta gonistischer (PA) Wirkung. Sie betrifft insbesondere Mittel der angegebenen Art zur Prophylaxe und zur Behandlung des Prostatakarzinoms sowie der benignen Prostata hyperplasie (BPH).

Bereits bevor brauchbare Antiandrogene zur Verfügung standen, wurde von Dorfman postuliert, daß systemisch wirksame Antiandrogene von großem Nutzen in der Therapie von androgenabhängigen Tumoren der Prostata sein könnten. Durch eine multizentrische kontrollierte Studie Ende der 70er Jahre wurde unter Beachtung rationaler Einschluß kriterien und differenzierter Verlaufsuntersuchungen (das Prostatakarzinom ist nur zeit weise und partiell androgenabhängig) klar bestätigt, daß die Therapie mit Cyproteron acetat, welches als Standardantiandrogen gilt, eine gute und vorteilhafte Alternative zu anderen palliativen Verfahren in der Therapie des inoperablen metastasierten Prostata karzinoms darstellt.

Bei der Prostatahyperplasie handelt es sich um eine gutartige Vergrößerung der Prostata, die von der sogenannten "inneren" Prostata ihren Ausgang nimmt. Die Beschwerden sind vor allem auf die auftretenden Obstruktionen der Harnröhre zurückzuführen. Die Blasen entleerung ist erschwert, und es kommt zu Restharnretentionen. Ohne operativen Eingriff kann es zu Harnstoffvergiftungen kommen.

Bei der Vergrößerung der Prostata sind in wechselndem Ausmaß Interstitium (Stroma) und Epithel beteiligt. Als Ursache kann u. a. eine Verschiebung des Östrogen/Androgen-Ver hältnisses zugunsten der Östrogene angesehen werden. In verschiedenen Untersuchungen hat sich gezeigt, daß bei älteren Männern die Serumtestosteronkonzentrationen abfallen; gleichzeitig nimmt der Anteil an SHBG (sex hormone binding globuline, spezifisches Transportprotein für Steroide) zu, so daß die biologische Verfügbarkeit an Androgenen noch weiter abnimmt.

Auch für die Behandlung der Prostatahyperplasie ist die Verwendung der gestagen und antiandrogen wirksamen Ester des 6-Chlor-17-hydroxy-1α,2α-methylen-pregna-4,6-dien- 3,20-dions (Cyproteronester, u. a. Cyproteronacetat) schon beschrieben (US-A-3,423,507). Es hat sich jedoch gezeigt, daß unter dieser Behandlung nur eine teilweise Rückbildung der Hyperplasie eintritt.

Auch Kombinationen verschiedener Antihormone bzw. Hormonsynthesehemmer gehören zur Behandlung der Prostatahyperplasie zum Stand der Technik, beispielsweise Kombi nation eines Aromatasehemmers mit einem Antiandrogen (DE-A-31 21 152), eines Anti östrogens mit einer antiandrogen wirkenden Substanz (DE-A-28 17 157) oder eines Aromatasehemmers mit einem 5α-Reduktasehemmer (WO87/05216; WO9 1/00731; WO92/18 132).

In bestimmten Modellen zur Untersuchung des Prostatakarzinoms wurde bei alleiniger Gabe eines kompetitiven Progesteronantagonisten eine wirksame Hemmung des Tumor wachstums beobachtet [Betty Mobbs, I. Johnson, J. of Steroid. Biochem. Mol. Biol., 39 S. 713-722, 1991; Tumormodell; R3327H; Testsubstanz: 11β-[(4-N,N-Dimethylamino)- phenyl]-17β-hydroxy-17α-propinyl-4,9(10)-estradien-3-on (RU-486, EP-A-0 057 115)].

Es existieren androgen-unabhängige Prostatakarzinomsubtypen, die auf die alleinige Gabe eines Antiandrogens nicht ansprechen. Die Monotherapie von Prostatakarzinomen ist deshalb nicht zufriedenstellend.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Arzneimittel bereitzustellen, die eine effektive Therapie von Prostatakarzinomen und überhaupt auch solcher, die androgen-unabhängig geworden sind, ermöglichen. Gleichzeitig wäre es wünschenswert, wenn ein solches Mittel auch zur Prophylaxe und Therapie der benignen Prostatahyperplasie geeignet wäre.

Derartige Arzneimittel werden durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt.

Es wurde nunmehr gefunden, daß bei einer Behandlung eines Prostatakarzinoms mit einer Kombination mindestens einer Verbindung mit antiandrogener und mindestens einer Ver bindung mit kompetitiver, progesteronantagonistischer Wirkung das Tumorwachstum des - auch androgen-unabhängig gewordenen - Prostatakarzinoms stärker gehemmt wird, als es der Summe der Einzelwirkungen von AA und PA entsprechen würde.

Bei der Behandlung der Prostatahyperplasie (BPH) mit dem erfindungsgemäßen Mittel tritt eine stärkere Reduzierung der Größe der hyperplastisch vergrößerten Prostata ein als bei der Monotherapie mit einem Antiandrogen.

Das erfindungsgemäße Mittel verfügt also bei den angegebenen Indikationen über einen synergistischen Effekt. Eine (pharmazeutisch wirksame) Kombination enthaltend AA und PA war bisher noch nicht bekannt.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung mindestens einer Verbindung mit antiandrogener (AA) sowie mindestens einer Verbindung mit kompetitiver, progesteron antagonistischer (PA) Wirkung zur Herstellung von Arzneimitteln.

Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung vorstehend genannter Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und zur Behandlung des Prostata karzinoms und zur Prophylaxe und zur Therapie der benignen Prostatahyperplasie (BPH).

Die alleinige Verwendung einer Verbindung mit kompetitiver, progesteronantagonistischer (PA) Wirkung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH) ist bisher nicht bekannt.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch die Verwendung mindestens einer Ver bindung mit kompetitiver, progesteronantagonistischer (PA) Wirkung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Behandlung der BPH.

Für die alleinige Verwendung mindestens einer Verbindung mit PA-Wirkung zur Her stellung eines derartigen Arzneimittels gelten alle die bei der Kombination gemachten Angaben für diese Einzelkomponente, insbesondere bezüglich Dosis, beispielhafter Verbindungen und Formulierungsmöglichkeiten.

Das Gewichtsverhältnis beider Komponenten des erfindungsgemäßen Mittels kann bei der Anwendung für die beiden beschriebenen Indikationen in weiten Grenzen variiert werden.

So können sowohl gleiche Mengen AA und PA als auch ein Überschuß einer der beiden Komponenten in dem Mittel vorhanden sein. AA und PA werden gemeinsam, getrennt, gleichzeitig und/oder zeitlich abgestuft, in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 40 bis 25 : 1, vorzugsweise 1 : 1 bis 5 : 1, und insbesondere 1 : 1 bis 2 : 1 verwendet. Die gleichzeitige Gabe ist bevorzugt.

Auch eine sequentielle Behandlung mit den beiden Komponenten AA und PA der erfindungsgemäßen Kombination ist möglich. Die als zweite gegebene Komponente kann dabei zu jeder Zeit nach Gabe der zuerst applizierten Komponente gegeben werden, solange sie noch im zu behandelnden Patienten gleichzeitig mit einer wirksamen Menge der zuerst applizierten Komponente bioverfügbar wird. Beispielsweise kann zuerst die antiandrogene Komponente und dann die PA-Komponente gegeben werden.

Das Behandlungsschema für einen an einem Prostatakarzinom oder an BPH leidenden Patienten kann auch so aussehen, daß als erste Behandlungsmaßnahme eine Monotherapie mit einem Antiandrogen durchgeführt wird, und zwar über einen Zeitraum von mehreren Wochen, bis keine weitere Wachstumshemmung des Prostatakarzinoms mehr erzielt wird. Daran anschließend erfolgt die Behandlung mit PA alleine oder AA und PA in Kombi nation, gleichzeitig oder sequentiell.

Die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Kombination erfolgt so lange, bis wiederum keine weitere Wachstumshemmung mehr beobachtet wird.

Bei der gleichzeitigen Behandlung werden AA und PA in einer Dosiseinheit oder in getrennten Dosiseinheiten appliziert.

Als Verbindung mit antiandrogener Wirkung kommen alle Verbindungen in Frage, die als kompetitive Antiandrogene wirken, d. h. solche, die ihre AA-Wirkung durch starke Affinität zum Androgenrezeptor vermitteln. Diese Verbindungen mit AA-Wirkung können sowohl steroidalen Ursprungs als auch Nichtsteroide sein.

Als Steroide kommen beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II in Betracht:

worin
R¹ und R² jedes für sich ein Wasserstoffatom oder beide gemeinsam eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder die Methylgruppe,
R³ den Acylrest einer in der Steroidchemie gebräuchlichen Säure,
Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppe H, OR⁴ mit R⁴ in der Bedeutung von Wasserstoff, Acyl oder Alkyl,
X₁ ein Wasserstoff- oder Chloratom und
X₂ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom
bedeuten.

worin
R¹ und R² jedes für sich Wasserstoff oder beide gemeinsam die Methylengruppe, X Wasserstoff, Fluor oder Chlor und
A-B

wobei
R³ und R⁴ den Acylrest einer in der Steroidchemie gebräuchlichen Säure darstellen,
bedeuten.

Unter der Bezeichnung Acylrest sollen die Reste der in der Steroidchemie zur Veresterung sekundärer und tertiärer Hydroxygruppen gebräuchlichen Säuren verstanden werden. Bevorzugt sind aliphatische Carbonsäuren mit 1-8 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Onanthsäure usw. Die Ester der Essigsäure sind besonders bevorzugt.

Unter Alkyl sollen niedere Alkylgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen verstanden werden, wobei die Methylgruppe bevorzugt ist.

Typische Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die 17-Ester von zum Beispiel
6-Chlor-17-hydroxy-1α,2α-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
6-Chlor-17-hydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
6-Chlor-17-hydroxy-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion;
6-Chlor-3,17-dihydroxy-1α,2α-methylen-pregna-4,6-dien-20-on;
6-Chl or-3-methoxy-17-hydroxy-1α,2α-methylen-pregna-4,6-dien-20-on;
6-Fluor-17-hydroxy-1α,2α-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-Hydroxy-1α,2α-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion und
4,6-Dichlor-17-hydroxy-1α,2α-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind
6-Chlor-17-hydroxy-1α,2α-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion-acetat (Cyproteronacetat)
und
6-Chlor-17-hydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-acetat (Chlormadinonacetat).

Typische Verbindungen der allgemeinen Formel II sind zum Beispiel
6-Chlor-17aβ-acetoxy-17aα-methyl-1α,2α-methylen-D-homo-4,6-androstadien-3,17-dion
und
6-Chlor-17α-acetoxy-17β-methyl-1α,2α-methylen-D-homo-4,6-androstadien-3,17a-dion.

Ebenso kommen die in den Patentanmeldungen EP-A-0 207 375 und WO-A-92/00992 beschriebenen Steroidopyrazole und -triazole in Betracht, beispielsweise das
(5α,17α)-1′-(Methylsulfonyl)-1′H-pregn-20-yno-(3,2-c)-pyrazol-17-ol;
4,17α-Dimethyl-1′-mesyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]-pyrazol-17β-ol;
1′-Mesyl-17α-methyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]-pyrazol-17β-ol;
6,6-Ethylen-1′-mesyl-17α-methyl-1′H-androst-4-enp[3,2-c]-pyrazol-17β-ol;
7α,17α-Dimethyl-1′-mesyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]-pyrazol-17β-ol;
2′-Mesyl-17α-methyl-2′H-triazolo[4′,5′:2,3]-androsta-4,15-dien-17β-ol.

Als nichtsteroidale Antiandrogene kommen beispielsweise die Verbindungen 2-Methyl-N- [4-nitro-3-(trifluoromethyl)-phenyl]-propionamid (Flutamid)

2-Hydroxy-2-methyl-N-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)-phenyl]-propionami-d

und
2-Methyl-4-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)-phenyl]-5,6-dihydro-2H-1,2,4--oxadiazin-3-on

5,5-Dimethyl-3-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)-phenyl]-2,4-imidazoliden-dion;
5-[(3-Chlorophenyl)-(1H-imidazol-1-yl)-methyl]-H-benzimidazol; Hydrochlorid, (RS)-4′-Cyano-3- [(4-fluorophenyl)-sulfonyl]-2-hydroxy-2-methyl-3′-(trifluoromethyl)-- propionanilid
in Frage.

Diese Aufzählung der Antiandrogene ist nicht abschließend.

Auch 5α-Reduktasehemmer, die die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron unterbinden, kommen erfindungsgemäß als Verbindung mit AA-Wirkung in Betracht.

Die Verbindungen mit antiandrogener Wirksamkeit werden in Mengen von etwa 1 bis 500 mg Cyproteronacetat, vorzugsweise 50 bis 500 mg, pro Tag oder einer wirk äquivalenten Menge eines anderen Antiandrogens verabreicht.

Als Verbindungen mit kompetitiver, progesteron-antagonistischer Wirkung (PA) kommen alle Verbindungen in Frage, die eine starke Affinität zum Progesteronrezeptor besitzen und keine eigene (Gestagenrezeptor) gestagene Aktivität zeigen. Als kompetitive Progesteron antagonisten kommen beispielsweise folgende Steroide in Frage:
11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17α-hydroxy-17-(3-hydroxy-propyl)-13α-methyl- 4,9(10)-gonadien-3-on (Onapriston; EP-A-0 129 499);
11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-propinyl-4,9(10)-estradien-3-on (RU-38486);
11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17β-hydroxy-18-methyl-17α-propinyl-4,9(10)- estradien-3-on und
11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17aβ-hydroxy-17aα-propinyl-D-homo-4,9(10), 16-estratrien-3-on (alle EP-A-0 057 115); ferner
11β-p-(Methoxyphenyl-17β-hydroxy-17α-ethinyl-4,9(10)-estradien-3-on [Steroids 37 (1981), 361-382];
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,9(10)-estradien-3-on (EP-A 0 190 759) sowie
die in der EP-A 0 277 676 beschriebenen 11β-Aryl-14β-estradiene und -triene, die 19,11β-überbrückten Steroide, die Gegenstand der EP-A 0 283 428 sind, die aus der EP-A 0 289 073 hervorgehenden 11β-Aryl-6-alkyl (bzw. 6-alkenyl oder 6-alkinyl)- estradiene und -pregnadiene und die aus der EP-A 0 321 010 bekannten 11β-Aryl-7methyl (bzw. 7-ethyl)-estradiene sowie die 10β-H-Steroide der EP-A 0 404 283. Diese Aufzählung ist nicht abschließend; auch andere in den genannten Veröffent lichungen beschriebene kompetitive Progesteronantagonisten sowie solche aus hier nicht genannten Veröffentlichungen sind geeignet.

Die Dosierung der Verbindungen mit kompetitiver, progesteron-antagonistischer Wirkung liegt bei den Indikationen Prostatakarzinom und benigne Prostatahyperplasie bei 20-200 mg Onapriston pro Tag oder einer wirkäquivalenten Menge einer anderen Verbindung mit PA-Wirkung.

Die Wirkstoffe können mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Träger substanzen und/oder Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Applikationsformen verarbeitet werden.

Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage.

Für die parenterale, insbesondere intramuskuläre Applikation sind ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl- oder Rizinusöllösungen, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden.

Die wie oben angegeben formulierten Arzneimittel enthalten für die orale Applikation vorzugsweise 10 mg bis 100 mg Onapriston und 50 mg bis 100 mg Cyproteronacetat bzw. jeweils die wirkäquivalenten Dosen eines anderen kompetitiven Progesteronantagonisten und Antiandrogens.

Beispiel 1 Zusammensetzung einer AA-Tablette zur oralen Applikation

50,0 mg Cyproteronacetat
120,0 mg Laktose
50,0 mg Maisstärke
  2,5 mg Polyvinylpyrrolidon 25
  2,0 mg Aerosil
  0,5 mg

Magnesiumstearat
225,0 mg Gesamtgewicht

Beispiel 2 Zusammensetzung einer PA-Tablette zur oralen Applikation

50,0 mg Onapriston
115,0 mg Laktose
55,0 mg Maisstärke
  2,5 mg Polyvinylpyrrolidon 25
  2,0 mg Aerosil
  0,5 mg

Magnesiumstearat
225,0 mg Gesamtgewicht

Beispiel 3 Zusammensetzung einer AA-/PA-Tablette zur oralen Applikation

50,0 mg Cyproteronacetat
50,0 mg Onapriston
110,0 mg Laktose
50,0 mg Maisstärke
  2,5 mg Polyvinylpyrrolidon 25
  2,0 mg Aerosil
  0,5 mg

Magnesiumstearat
264,0 mg Gesamtgewicht der Tablette,

die in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt wird. Gegebenenfalls können auch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit jeweils der Hälfte der oben angegebenen Zusätze getrennt zu einer Zweischichttablette gepreßt werden.

Beispiel 4 Zusammensetzung einer öligen AA-/PA-Lösung

50,0 mg Cyproteronacetat
50,0 mg Onapriston
353,4 mg Rizinusöl
618,6 mg

Benzylbenzoat
1072,0 mg = 1 ml

Die tumorhemmende Wirkung des erfindungsgemäßen Mittels wird am androgen abhängigen R3327H-Prostatacarcinom der Ratte überprüft:
Das R3327H-Prostatacarcinom wurde als spontaner Tumor in der dorsalen Prostata einer Copenhagen (Cop)-Ratte aufgefunden und seriell weitertransplantiert. Der Tumor ist androgenabhängig, d. h. Kastration von Tieren mit etablierten Tumoren hemmt das Tumor wachstum nahezu vollständig. Nach einigen Monaten tritt allerdings erneutes Wachstum ein (sog. "relapse"). Der R3327H-Tumor enthält Androgen- und Östrogenrezeptoren sowie 5α-Reduktase. Er ist von seinem Ansprechen auf Antiandrogene, Östrogene oder LHRH-Analoga sowie histologisch dem menschlichen Prostatacarcinom sehr ähnlich und daher ein nahezu ideales Tumormodell zur Entwicklung neuer Prostatacarcinomthera peutika.

Versuchsdurchführung Tiermaterial

7 bis 10 Wochen alte männliche Cop oder Cop-Fischer-Ratten:
Standardhaltungsbedingungen

Formulierung und Applikation der Testsubstanz

Die Testsubstanzen werden in Benzylbenzoat + Rizinusöl (1 + 4) gelöst und die einmalige Dosis in einem Volumen von 0,1 ml/100 Körpergewicht s.c. oder p.o. appliziert. Bei oraler Anwendung wird die Testsubstanz in einer Trägerflüssigkeit (85 mg Myrj in 100 ml 0,9% w/v NaCl-Lösung) suspendiert und die Tagesdosis in einem Volumen 0,1 mg/100 g Körpergewicht verabreicht. Die Therapie wird bei einer Tumorgröße von 10-25 mm² (ca. 8 bis 10 Wochen nach Implantation) begonnen und über 6 bis 8 Wochen 6 mal wöchentlich durchgeführt.

Tumorstammerhaltung

Tumorfragmente von 2 mm Kantenlänge werden intakten Ratten beidseitig inguinal s.c. implantiert. Je nach Wachstum des Tumors wird alle 4-6 Monate eine neue Stamm erhaltung begonnen.

Versuchsansatz

Mindestens 3 verschiedene Tumoren werden Tieren der Stammerhaltung entnommen, in Stücke von 2 mm Kantenlänge geschnitten und wie oben beschrieben implantiert. Die Ratten werden zu Gruppen von 7-10 Tieren randomisiert. Eine Gruppe wird zur Kontrolle der Androgenabhängigkeit zu Therapiebeginn kastriert. Das Tumorwachstum wird durch Ermittlung der Tumorfläche mittels einer Schiebelehre bestimmt. Die Tumor fläche errechnet sich aus dem Produkt des längsten und des darauf senkrecht stehenden Durchmessers des Tumors. Zu Versuchsende werden die Tiere getötet, die Tumoren, Prostata, Samenblasen und Hoden herauspräpariert und gewogen.

Auswertung

Mittelwerte ±SE von Tumorflächen, Tumorgewichten und gegebenenfalls Organ gewichten werden ermittelt. Der Wachstumsverlauf der Tumoren wird graphisch dargestellt.

Die statistische Auswertung erfolgt mit dem Dunnett-Test.

Die beobachtete Tumorwachstumshemmung bzw. Remission der Tumoren bei Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Mittel ist derjenigen der Summe aus den jeweiligen Mono therapien mit AA und PA überlegen.

Claims

1. Mittel enthaltend mindestens eine Verbindung mit antiandrogener (AA) sowie mindestens eine Verbindung mit kompetitiver, progesteronantagonistischer (PA) Wirkung.

2. Mittel nach Anspruch 1 zur Prophylaxe und zur Behandlung des Prostata karzinoms.

3. Mittel nach Anspruch 1 zur Prophylaxe und zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH).

4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß AA und PA in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 40 bis 25 : 1 stehen.

5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß AA und PA in getrennten Dosiseinheiten vorliegen.

6. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß AA und PA in einer gemeinsamen Dosiseinheit vorliegen.

7. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es
6-Chlor-17-hydroxy-1a,2a-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion-acetat,
6-Chlor-17-hydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-acetat;
(5α,17α)-1′-(Methylsulfonyl)-1′H-pregn-20-yno-(3,2-c)-pyrazol-17-ol;
4,17α-Dimethyl-1′-mesyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]-pyrazol-17β-ol;
1′-Mesyl-17α-methyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]-pyrazol-17β-ol;
6,6-Ethylen-1′-mesyl-17c:-methyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]-pyrazol-17-β-ol;
7α,′17α-Dimethyl-1′-mesyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]-pyrazol-17β-ol;
2′-Mesyl-17α-methyl-2′H-triazolo[4′,5′:2,3]-androsta-4,15-dien-17β-ol;
2-Methyl-N-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)-phenyl]-propionamid;
5,5-Dimethyl-3-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)-phenyl]-2,4-imidazoliden-dion;
5-[(3-Chlorophenyl)-(1H-imidazol-1-yl)-methyl]-H-benzimidazol; Hydrochlorid,
(RS)-4′-Cyano-3-[(4-fluorophenyl)-sulfonyl]-2-hydroxy-2-methyl-3′- (trifluoromethyl)-propionanilid
als antiandrogen wirksame Verbindung enthält.

8. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es
11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17α-hydroxy-17α3-hydroxy-propyl)-13α-methyl- 4,9(10)-gonadien-3-on (Onapriston; EP-A-0 129 499);
11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-propinyl-4,9(10)- estradien-3-on. (RU-38486);
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,9(10)-estradien-3-on (EP-A 0 190 759)
als Verbindung mit kompetitiver, progesteronantagonistischer Wirkung enthält.

9. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 50 bis 500 mg Cyproteronacetat oder eine wirkäquivalente Menge einer anderen Verbindung mit androgener Wirkung (AA) als tägliche Dosiseinheit enthält.

10. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 20 bis 200 mg Onapriston (11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl) 18α-methyl-4,9(10)-gonadien-3-on oder eine wirkäquivalente Menge einer anderen Verbindung mit kompetitiver, progesteronantagonistischer Wirkung (PA) als tägliche Dosiseinheit enthält.

11. Verwendung des Mittels gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und zur Behandlung des Prostatakarzinoms.

12. Verwendung des Mittels gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH).

13. Kombinierte Verwendung mindestens einer Verbindung mit antiandrogen (AA) sowie mindestens einer Verbindung mit kompetitiver, progesteronantagonistischer (PA) Wirkung zur Herstellung von Arzneimitteln.

14. Kombinierte Verwendung von AA sowie PA nach Anspruch 13 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und zur Behandlung des Prostatakarzinoms.

15. Kombinierte Verwendung von AA sowie PA nach Anspruch 13 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und zur Behandlung der benignen Prostata hyperplasie (BPH).

16. Verwendung mindestens einer Verbindung mit kompetitiver, progesteronanta gonistischer (PA) Wirkung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH).