WO1994027610A1 - Mittel, enthaltend eine verbindung mit antiandrogener sowie eine verbindung mit kompetitiver, progesteronantagonistischer wirkung - Google Patents
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- WO1994027610A1 WO1994027610A1 PCT/EP1994/001756 EP9401756W WO9427610A1 WO 1994027610 A1 WO1994027610 A1 WO 1994027610A1 EP 9401756 W EP9401756 W EP 9401756W WO 9427610 A1 WO9427610 A1 WO 9427610A1
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
Definitions
- the present invention relates to agents containing at least one compound with anti-androgenic (AA) and at least one compound with competitive, progesterone-gonistic (PA) activity. It relates in particular to agents of the specified type for the prophylaxis and treatment of prostate cancer and benign prostatic hyperplasia (BPH).
- AA anti-androgenic
- PA progesterone-gonistic
- Prostatic hyperplasia is a benign enlargement of the prostate that begins with the so-called “inner” prostate.
- the complaints are mainly due to the occurring obstructions of the urethra.
- the emptying of the bladder is difficult and residual ham retardations occur. Without surgery, urea poisoning can occur.
- the interstitium (stroma) and epithelium are involved to varying degrees in the enlargement of the prostate.
- a shift in the estrogen / androgen ratio in favor of the estrogens can be regarded as the cause.
- Various studies have shown that serum testosterone concentrations drop in older men; at the same time, the proportion of SHBG (sex hormone binding globuline, specific transport protein for steroids) increases, so that the bioavailability of androgens decreases even further.
- Combinations of various anti-hormones or hormone synthesis inhibitors also belong to the prior art for the treatment of prostate hyperplasia, for example combination of an aromatase inhibitor with an anti-androgen (DE-A-31 21 152), an anti-estrogen with an anti-androgenic substance (DE-A- 28 17 157) or an aromatase inhibitor with a 5 ⁇ -reductase inhibitor (WO87 / 05216; WO91 / 00731; WO92 / 18132).
- the object of the present invention is to provide medicaments which enable effective therapy of prostate carcinomas and, in general, also those which have become androgen-independent. At the same time, it would be desirable if such an agent were also suitable for the prophylaxis and therapy of benign prostatic hyperplasia.
- Such drugs are provided by the present invention.
- the agent according to the invention therefore has a synergistic effect for the indicated indications.
- a (pharmaceutically active) combination containing AA and PA was not previously known.
- the present invention also relates to the use of at least one compound with antiandrogenic (AA) and at least one compound with competitive, progesterone-antagonistic (PA) activity for the production of medicaments.
- AA antiandrogenic
- PA progesterone-antagonistic
- the invention relates to the use of the abovementioned compounds for the production of medicaments for the prophylaxis and for the treatment of prostate carcinoma and for the prophylaxis and for the therapy of benign prostatic hyperplasia (BPH).
- BPH benign prostatic hyperplasia
- PA progesterone-antagonistic
- the present invention therefore also relates to the use of at least one compound having a competitive, progesterone-antagonistic (PA) effect for the production of
- PA progesterone-antagonistic
- the weight ratio of the two components of the agent according to the invention can be varied within wide limits when used for the two indications described.
- AA and PA are used together, separately, simultaneously and / or chronologically, in a weight ratio of 1:40 to 25: 1, preferably 1: 1 to 5: 1, and in particular 1: 1 to 2: 1. Co-administration is preferred.
- Sequential treatment with the two components AA and PA of the combination according to the invention is also possible.
- the component given as the second component can be given at any time after the component applied first, as long as it becomes bioavailable in the patient to be treated at the same time as an effective amount of the component applied first.
- the antiandrogenic component can be given first and then the PA component.
- the treatment regimen for a patient suffering from prostate cancer or BPH can also be such that monotherapy with an antiandrogen is carried out as the first treatment measure, over a period of several weeks until no further growth inhibition of prostate cancer is achieved. This is followed by treatment with PA alone or AA and PA in combination, simultaneously or sequentially.
- AA and PA are administered in one dose unit or in separate dose units.
- All compounds which act as competitive antiandrogens i.e. those that mediate their AA effect through strong affinity for the androgen receptor.
- These AA-acting compounds can be of both steroidal origin and non-steroids.
- Suitable steroids are the compounds of the general formulas I and II:
- Rl and R ⁇ each like a hydrogen atom or both: »m another carbon-carbon bond or the methyl group ⁇ : - .
- R-3 is the acyl radical of an acid customary in steroid chemistry
- Y is an oxygen atom or the group H, OR4 with R ⁇ in the meaning of hydrogen, acyl or alkyl,
- Xl is a hydrogen or chlorine atom
- X2 is a hydrogen, fluorine or chlorine atom
- R * and R ⁇ each stand for hydrogen or both together the methylene group, X hydrogen, fluorine or chlorine and
- R 3 and R 4 represent the residue of an acid customary in steroid chemistry.
- acyl residue should be understood to mean the residues of the acids customary in steroid chemistry for the esterification of secondary and tertiary hydroxyl groups.
- Aliphatic carboxylic acids having 1 to 8 carbon atoms are preferred, such as, for example, acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, isovaleric acid, caproic acid, oenanthic acid, etc.
- the esters of acetic acid are particularly preferred.
- Alkyl is to be understood as meaning lower alkyl groups with 1-5 carbon atoms, the methyl group being preferred.
- Typical compounds of general formula I are the 17-esters of, for example
- Typical compounds of the general formula II are, for example, 6-chloro-17ass-acetoxy-17a ⁇ -methyl-1,2, 2-methylene-D-homo-4,6-androstadiene-3J7-dione and 6-chloro-17 ⁇ -acetoxy-17ß -methyl-l, 2 ⁇ -methylene-D-homo-4,6-androstadiene-3J7a-dione.
- nonsteroidal antiandrogens are the compounds 2-methyl-N- [4-nitro-3- (trifluoromethyl) phenyl] propionamide (flutamide)
- 5 ⁇ -reductase inhibitors which prevent the conversion of testosterone into dihydrotestosterone are also suitable according to the invention as a compound with an AA effect.
- the compounds with antiandrogenic activity are administered in amounts of about 1 to 500 mg of cyproterone acetate, preferably 50 to 500 mg, per day or an equivalent amount of another antiandrogen.
- the dosage of the compounds with a competitive progesterone-antagonistic effect for the indications prostate cancer and benign prostatic hyperplasia is 20 - 200 mg onapristone per day or an equivalent amount of another compound with PA effect.
- the active ingredients can be processed with the additives, carrier substances and / or taste correctives customary in pharmaceutical pharmacy to methods customary in conventional methods.
- Tablets, coated tablets, capsules, pills, suspensions or solutions are particularly suitable for the preferred oral application.
- Oily solutions such as sesame oil or castor oil solutions are suitable for parenteral, in particular intramuscular, application.
- Solubilizers such as, for example, benzyl benzoate or benzyl alcohol, can be added to increase the solubility.
- the medicinal products formulated as above preferably contain 10 mg to 100 mg of onapristone and 50 mg to 100 mg of cyproterone acetate, or in each case the equivalent doses of another competitive progesterone antagonist and antiandrogen.
- composition of an AA tablet for oral administration Composition of an AA tablet for oral administration
- composition of a PA tablet for oral administration Composition of a PA tablet for oral administration
- composition of an AA / PA tablet for oral administration Composition of an AA / PA tablet for oral administration
- a tablet press is manufactured. If appropriate, the active compounds according to the invention, each with half of the additives indicated above, can also be pressed separately into a two-layer tablet.
- the tumor-inhibiting effect of the agent according to the invention is checked on the androgen-dependent R3327H prostate carcinoma of the rat:
- the R3327H prostate carcinoma was found as a spontaneous tumor in the dorsal prostate of a Copenhagen (Cop) rat and further transplanted.
- the tumor is androgen dependent, i.e. Castration of animals with established tumors almost completely inhibits tumor growth. After a few months, however, there is renewed growth (so-called "relapse").
- the R3327H tumor contains androgen and estrogen receptors as well as 5 ⁇ -reductase. It is very similar in its response to antiandrogens, estrogens or LHRH analogues and histologically to human prostate carcinoma and is therefore an almost ideal tumor model for the development of new prostate carcinoma therapeutics.
- test substances are dissolved in benzyl benzoate + castor oil (1 + 4) and the single dose in a volume of 0J ml / 100 body weight s.c. or p.o. applied.
- test substance is suspended in a carrier liquid (85 mg myrj in 100 ml 0.9% w / v NaCl solution) and the daily dose is administered in a volume of 0J mg / 100 g body weight.
- a carrier liquid 85 mg myrj in 100 ml 0.9% w / v NaCl solution
- the daily dose is administered in a volume of 0J mg / 100 g body weight.
- Therapy is started with a tumor size of 10 - 25 mm ⁇ (approx. 8 to 10 weeks after implantation) and carried out 6 times a week for 6 to 8 weeks.
- Tumor fragments with an edge length of 2 mm are implanted inguinal sc on both sides of intact rats. Depending on the growth of the tumor, new strain maintenance is started every 4-6 months.
- At least 3 different tumors are removed from the pedigree, cut into pieces with an edge length of 2 mm and implanted as described above.
- the rats are randomized to groups of 7-10 animals. One group is castrated to control androgen dependence at the start of therapy. Tumor growth is determined by determining the area of the tumor using a caliper. The tumor area is calculated from the product of the longest and the perpendicular diameter of the tumor.
- the animals are killed, the tumors. Prostate, seminal vesicles and testicles prepared and weighed.
- Average values + SE of tumor areas, tumor weights and possibly organ weights are determined. The growth course of the tumors is shown graphically.
- the statistical evaluation is carried out using the Dunnett test.
- the observed tumor growth inhibition or remission of the tumors when treated with the agent according to the invention is superior to that of the sum of the respective monotherapy with AA and PA.
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Abstract
Die Erfindung betrifft Mittel enthaltend mindestens eine Verbindung mit antiandrogener (AA) sowie mindestens eine Verbindung mit kompetitiver, progesteronantagonistischer (PA) Wirkung. Diese Mittel sind zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und zur Behandlung des Prostatakarzinoms sowie der benignen Prostatahyperplasie (BPH) geeignet. Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung mindestens einer Verbindung mit PA-Wirkung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und zur Behandlung der BPH.
Description
Mittel, enthaltend eine Verbindung mit antiandrogener sowie eine Verbindung mit kompetitiver, progesteronantagonistischer Wirkung
Die vorliegende Erfindung betrifft Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung mit anti¬ androgener (AA) sowie mindestens eine Verbindung mit kompetitiver, progesteronanta¬ gonistischer (PA) Wirkung. Sie betrifft insbesondere Mittel der angegebenen Art zur Prophylaxe und zur Behandlung des Prostatakarzinoms sowie der benignen Prostata¬ hyperplasie (BPH).
Bereits bevor brauchbare Antiandrogene zur Verfügung standen, wurde von Dorfman postuliert, daß systemisch wirksame Antiandrogene von großem Nutzen in der Therapie von androgenabhängigen Tumoren der Prostata sein könnten. Durch eine multizentrische kontrollierte Studie Ende der 70er Jahre wurde unter Beachtung rationaler Einschlu߬ kriterien und differenzierter Verlaufsuntersuchungen (das Prostatakarzinom ist nur zeit¬ weise und partiell androgenabhängig) klar bestätigt, daß die Therapie mit Cyproteron- acetat, welches als Standardantiandrogen gilt, eine gute und vorteilhafte Alternative zu anderen palliativen Verfahren in der Therapie des inoperablen metastasierten Prostata¬ karzinoms darstellt.
Bei der Prostatahyperplasie handelt es sich um eine gutartige Vergrößerung der Prostata, die von der sogenannten "inneren" Prostata ihren Ausgang nimmt. Die Beschwerden sind vor allem auf die auftretenden Obstruktionen der Harnröhre zurückzuführen. Die Blasen¬ entleerung ist erschwert, und es kommt zu Resthamretentionen. Ohne operativen Eingriff kann es zu Harnstoffvergiftungen kommen.
Bei der Vergrößerung der Prostata sind in wechselndem Ausmaß Interstitium (Stroma) und Epithel beteiligt. Als Ursache kann u.a. eine Verschiebung des Östrogen/Androgen-Ver- hältnisses zugunsten der Östrogene angesehen werden. In verschiedenen Untersuchungen hat sich gezeigt, daß bei älteren Männern die Serumtestosteronkonzentrationen abfallen; gleichzeitig nimmt der Anteil an SHBG (sex hormone binding globuline, spezifisches Transportprotein für Steroide) zu, so daß die biologische Verfügbarkeit an Androgenen noch weiter abnimmt.
Auch für die Behandlung der Prostatahype lasie ist die Verwendung der gestagen und antiandrogen wirksamen Ester des 6-Chlor-17-hydroxy-lα,2α-methylen-pregna-4,6-dien- 3,20-dions (Cyproteronester, u.a. Cyproteronacetat) schon beschrieben (US-A-3,423,507). Es hat sich jedoch gezeigt, daß unter dieser Behandlung nur eine teilweise Rückbildung der Hyperplasie eintritt.
Auch Kombinationen verschiedener Antihormone bzw. Hormonsynthesehemmer gehören zur Behandlung der Prostatahyperplasie zum Stand der Technik, beispielsweise Kombi¬ nation eines Aromatasehemmers mit einem Antiandrogen (DE-A-31 21 152), eines Anti- östrogens mit einer antiandrogen wirkenden Substanz (DE-A-28 17 157) oder eines Aromatasehemmers mit einem 5α-Reduktasehemmer (WO87/05216; WO91/00731; WO92/18132).
In bestimmten Modellen zur Untersuchung des Prostatakarzinoms wurde bei alleiniger Gabe eines kompetitiven Progesteronantagonisten eine wirksame Hemmung des Tumor¬ wachstums beobachtet [Betty Mobbs, I. Johnson, J. of Steroid. Biochem. Mol. Biol., 39, S. 713-722, 1991; Tumormodell: R3327H; Testsubstanz: llß-[(4-N,N-Dimethylamino)- phenyl]-17ß-hydroxy-17α-propinyl-4,9(10)-estradien-3-on (RU-486, EP-A-0 057 115)].
Es existieren androgen-unabhängige Prostatakarzinomsubtypen, die auf die alleinige Gabe eines Antiandrogens nicht ansprechen. Die Monotherapie von Prostatakarzinomen ist deshalb nicht zufriedenstellend.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Arzneimittel bereitzustellen, die eine effektive Therapie von Prostatakarzinomen und überhaupt auch solcher, die androgen-unabhängig geworden sind, ermöglichen. Gleichzeitig wäre es wünschenswert, wenn ein solches Mittel auch zur Prophylaxe und Therapie der benignen Prostatahyperplasie geeignet wäre.
Derartige Arzneimittel werden durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt.
Es wurde nunmehr gefunden, daß bei einer Behandlung eines Prostatakarzinoms mit einer Kombination mindestens einer Verbindung mit antiandrogener und mindestens einer Ver¬ bindung mit kompetitiver, progesteronantagonistischer Wirkung das Tumorwachstum des - auch androgen-unabhängig gewordenen - Prostatakarzinoms stärker gehemmt wird als es der Summe der Einzelwirkungen von AA und PA entsprechen würde.
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Bei der Behandlung der Prostatahyperplasie (BPH) mit dem erfindungsgemäßen Mittel tritt eine stärkere Reduzierung der Größe der hyperplastisch vergrößerten Prostata ein als bei der Monotherapie mit einem Antiandrogen.
Das erfindungsgemäße Mittel verfügt also bei den angegebenen Indikationen über einen synergistischen Effekt. Eine (pharmazeutisch wirksame) Kombination enthaltend AA und PA war bisher noch nicht bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung mindestens einer Verbindung mit antiandrogener (AA) sowie mindestens einer Verbindung mit kompetitiver, progesteron¬ antagonistischer (PA) Wirkung zur Herstellung von Arzneimitteln.
Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung vorstehend genannter Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und zur Behandlung des Prostata¬ karzinoms und zur Prophylaxe und zur Therapie der benignen Prostatahyperplasie (BPH).
Die alleinige Verwendung einer Verbindung mit kompetitiver, progesteronantagonistischer (PA) Wirkung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH) ist bisher nicht bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch die Verwendung mindestens einer Ver¬ bindung mit kompetitiver, progesteronantagonistischer (PA) Wirkung zur Herstellung von
Arzneimitteln zur Prophylaxe und Behandlung der BPH. v
Für die alleinige Verwendung mindestens einer Verbindung mit PA- Wirkung zur Her¬ stellung eines derartigen Arzneimittels gelten alle die bei der Kombination gemachten Angaben für diese Einzelkomponente, insbesondere bezüglich Dosis, beispielhafter Verbindungen und Formulierungsmöglichkeiten.
Das Gewichtsverhältnis beider Komponenten des erfindungsgemäßen Mittels kann bei der Anwendung für die beiden beschriebenen Indikationen in weiten Grenzen variiert werden.
So können sowohl gleiche Mengen AA und PA als auch ein Überschuß einer der beiden Komponenten in dem Mittel vorhanden sein. AA und PA werden gemeinsam, getrennt, gleichzeitig und/oder zeitlich abgestuft, in einem Gewichtsverhältnis von 1:40 bis 25:1, vorzugsweise 1:1 bis 5:1, und insbesondere 1:1 bis 2:1 verwendet. Die gleichzeitige Gabe ist bevorzugt.
Auch eine sequentielle Behandlung mit den beiden Komponenten AA und PA der erfindungsgemäßen Kombination ist möglich. Die als zweite gegebene Komponente kann dabei zu jeder Zeit nach Gabe der zuerst applizierten Komponente gegeben werden, solange sie noch im zu behandelnden Patienten gleichzeitig mit einer wirksamen Menge der zuerst applizierten Komponente bioverfügbar wird. Beispielsweise kann zuerst die antiandrogene Komponente und dann die PA-Komponente gegeben werden.
Das Behandlungsschema für einen an einem Prostatakarzinom oder an BPH leidenden -Patienten kann auch so aussehen, daß als .erste Behandlungsmaßnahme eine Monotherapie mit einem Antiandrogen durchgeführt wird, und zwar über einen Zeitraum von mehreren Wochen, bis keine weitere Wachstumshemmung des Prostatakarzinoms mehr erzielt wird. Daran anschließend erfolgt die Behandlung mit PA alleine oder AA und PA in Kombi¬ nation, gleichzeitig oder sequentiell.
Die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Kombination erfolgt so lange, bis wiederum keine weitere Wachstumshemmung mehr beobachtet wird.
Bei der gleichzeitigen Behandlung werden AA und PA in einer Dosiseinheit oder in getrennten Dosiseinheiten appliziert.
Als Verbindung mit antiandrogener Wirkung kommen alle Verbindungen infrage, die als kompetitive Antiandrogene wirken, d.h. solche, die ihre AA-Wirkung durch starke Affinität zum Androgenrezeptor vermitteln. Diese Verbindungen mit AA-Wirkung können sowohl steroidalen Ursprungs als auch Nichtsteroide sein.
Als Steroide kommen beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II in Betracht:
Rl und R^ jedes für sich ein Wasserstoffatom oder beide gerne: » m eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder die Methylgrupr ■■:-.
R-3 den Acylrest einer in der Steroidchemie gebräuchlichen Säure,
Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppe H, OR4 mit R^ in der Bedeutung von Wasserstoff, Acyl oder Alkyl,
Xl ein Wasserstoff- oder Chloratom und
X2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom
bedeuten.
woπn
R* und R^ jedes für sich Wasserstoff oder beide gemeinsam die Methylengruppe, X Wasserstoff, Fluor oder Chlor und
A-B
wobei
R3 und R4 den Acvlrest einer in der Steroidchemie gebräuchlichen Säure darstellen.
bedeuten.
Unter der Bezeichnung Acylrest sollen die Reste der in der Steroidchemie zur Veresterung sekundärer und tertiärer Hydroxygruppen gebräuchlichen Säuren verstanden werden. Bevorzugt sind aliphatische Carbonsäuren mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure usw. Die Ester der Essigsäure sind besonders bevorzugt.
Unter Alkyl sollen niedere Alkylgruppen mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen verstanden werden, wobei die Methylgruppe bevorzugt ist.
Typische Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die 17-Ester von zum Beispiel
6-Chlor-17-hydroxy-l ,2α-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
6-Chlor-17-hydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
6-Chlor-17-hydroxy-pregna-l,4,6-trien-3,20-dion;
6-Chlor-3|J7-dihydroxy-l ,2α-methylen-pregna-4,6-dien-20-on;
6-Chlor-3|-methoxy-17-hydroxy-lα,2 -methylen-pregna-4,6-dien-20-on;
6-Fluor-17-hydroxy-lα,2α-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-Hydroxy-lα,2 -methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion und
4,6-Dichlor-17-hydroxy-lα,2α-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind
6-Chlor-17-hydroxy-lα,2α-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion-acetat (Cyproteronacetat) und
6-Chlor-17-hydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-acetat (Chlormadinonacetat).
Typische Verbindungen der allgemeinen Formel II sind zum Beispiel 6-Chlor-17aß-acetoxy-17aα-methyl-l ,2 -methylen-D-homo-4,6-androstadien-3J7-dion und 6-Chlor-17α-acetoxy-17ß-methyl-l ,2α-methylen-D-homo-4,6-androstadien-3J7a-dion.
Ebenso kommen die in den Patentanmeldungen EP-A-0 207 375 und WO-A-92/00992 beschriebenen Steroidopyrazole und -triazole in Betracht, beispielsweise, das
(5αJ7α)-l'-(Methylsulfonyl)-l'H-ρregn-20-yno-(3,2-c)-pyrazol-17-ol;
4J7 -Dimethyl-l'-mesyl-l'H-androst-4-eno[3,2-c]-pyrazol-17ß-ol; l'-Mesyl-17 -methyl-lΗ-androsta-4J5-dieno[3,2-c]-pyrazol-17ß-ol;
6,6-Ethylen-l'-mesyl-17 -methyl-lΗ-androst-4-eno[3,2-c]-pyrazol-17ß-ol;
7 J7α-Dimethyl-l'-mesyl-lΗ-androst-4-eno[3,2-c]-pyrazol-17ß-ol;
2,-Mesyl-17α-methyl-2Η-triazolo[4',5':2,3]-androsta-4J5-dien-17ß-ol.
Als nichtsteroidale Antiandrogene kommen beispielsweise die Verbindungen 2-Methyl-N- [4-nitro-3-(trifluoromethyl)-phenyl]-propionamid (Flutamid)
2-Hydroxy-2-methyl-N-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)-phenyl]-propionamid
2-Methyl-4-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)-phenyl]-5,6-dihydro-2H-l,2,4-oxadiazin-3-on
5,5-Dimethyl-3-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)-phenyl]-2,4-imidazolidendion; 5-[(3-Chlorophenyl)-(lH-imidazol-l-yl)-methyl]-H-benzimidazol; Hydrochlorid, (RS)-4'-Cyano-3-[(4-fluorophenyl)-sulfonyl]-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluoromethyl)- propionanilid
infrage.
Diese Aufzählun •Όg der Antiandrogene ist nicht abschließend.
Auch 5α-Reduktasehemmer, die die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron unterbinden, kommen erfindungsgemäß als Verbindung mit AA-Wirkung in Betracht.
Die Verbindungen mit antiandrogener Wirksamkeit werden in Mengen von etwa 1 bis 500 mg Cyproteronacetat, vorzugsweise 50 bis 500 mg, pro Tag oder einer wirk¬ äquivalenten Menge eines anderen Antiandrogens verabreicht.
Als Verbindungen mit kompetitiver, progesteron-antagonistischer Wirkung (PA) kommen alle Verbindungen infrage, die eine starke Affinität zum Progesteronrezeptor besitzen und keine eigene (Gestagenrezeptor) gestagene Aktivität zeigen. Als kompetitive Progesteron- antagonisten kommen beispielsweise folgende Steroide infrage:
llß-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17α-hydroxy-17-(3-hydroxy-propyl)-13α-methyl- 4,9(10)-gonadien-3-on (Onapriston; EP-A-0 129 499); llß-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17ß-hydroxy-17α-propinyl-4,9(10)-estradien-3-on (RU-38486); llß-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17ß-hydroxy-18-methyl-17 -ρropinyl-4,9(10)- estradien-3-on und llß-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17aß-hydroxy-17aα-propinyl-D-homo-4,9(10), 16-estratrien-3-on (alle EP-A-0 057 115); ferner llß-p-(Methoxyphenyl-17ß-hydroxy-17α-ethinyl-4,9(10)-estradien-3-on [Steroids 37 (1981), 361-382]; llß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(prop-l-inyl)-4,9(10)-estradien-3-on (EP-A 0 190 759) sowie die in der EP-A 0 277 676 beschriebenen llß-Aryl-14ß-estradiene und -triene, die 19Jlß-überbrückten sowie die 19Jlß-überbrückten 8,9-En-Steroide, die Gegenstand der EP-A 0 283 428 bzw. WO 92/09618 sind, das in DE-A 42 16 003 beschriebene llßJ9-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)- 4-androsten-3-on und llßJ9-[4-(3-Pyridinyl)-o-phenylen]-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)- 4-androsten-3-on, die aus der EP-A 0 289 073 hervorgehenden llß-Aryl-6-alkyl (bzw. 6-alkenyl oder 6- alkinyl)-estradiene und -pregnadiene und die aus der EP-A 0 321 010 bekannten llß-Aryl- 7-methyl (bzw. 7-ethyl)-estradiene sowie die lOß-H-Steroide der EP-A 0 404 283. Diese Aufzählung ist nicht abschließend; auch andere in den genannten Veröffent¬ lichungen beschriebene kompetitive Progesteronantagonisten sowie solche aus hier nicht genannten Veröffentlichungen sind geeignet.
Die Dosierung der Verbindungen mit kompetitiver, progesteron-antagonistischer Wirkung liegt bei den Indikationen Prostatakarzinom und benigne Prostatahyperplasie bei 20 - 200 mg Onapriston pro Tag oder einer wirkäquivalenten Menge einer anderen Verbindung mit PA-Wirkung.
Die Wirkstoffe können mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Träger¬ substanzen und/oder Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Applikationsformen verarbeitet werden.
Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen infrage.
Für die parenterale, insbesondere intramuskuläre Applikation sind ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl- oder Rizinusöllösungen, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden.
Die wie oben angegeben formulierten Arzneimittel enthalten für die orale Applikation vorzugsweise 10 mg bis 100 mg Onapriston und 50 mg bis 100 mg Cyproteronacetat bzw. jeweils die wirkäquivalenten Dosen eines anderen kompetitiven Progesteronantagonisten und Antiandrogens.
Beispiel 1
Zusammensetzung einer AA-Tablette zur oralen Applikation
50,0 mg Cyproteronacetat
120,0 mg Laktose
50,0 mg Maisstärke
2,5 mg Polyvinylpyrrolidon 25
2,0 mg Aerosil
0,5 mg M agnesiumstearat
225,0 mg Gesamtgewicht
Beispiel 2
Zusammensetzung einer PA -Tablette zur oralen Applikation
50,0 mg Onapriston
115,0 mg Laktose
55,0 mg Maisstärke
2,5 mg Polyvinylpyrrolidon 25
2,0 mg Aerosil
0,5 mg Magnesiumstearat
225,0 mg Gesamtgewicht
Beispiel 3
Zusammensetzung einer AA-/PA-Tablette zur oralen Applikation
50,0 mg Cyproteronacetat
50,0 mg Onapriston
110,0 mg Laktose
50,0 mg Maisstärke
2,5 mg Polyvinylpyrrolidon 25
2,0 mg Aerosil
0.5 mg Magnesiumstearat
264,0 mg Gesamtgewicht der Tablette, die in üblicher Weise auf
======== einer Tablettenpresse hergestellt wird. Gegebenenfalls können auch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit jeweils der Hälfte der oben angegebenen Zusätze getrennt zu einer Zweischichttablette gepreßt werden.
Beispiel 4
Zusammensetzung einer öligen AA-/PA-Lösung
50,0 mg Cyproteronacetat
50,0 mg Onapriston
353,4 mg Rizinusöl
618,6 mg Benzylbenzoat
1072,0 mg = 1 ml
I
Die tumorhemmende Wirkung des erfindungsgemäßen Mittels wird am androgen¬ abhängigen R3327H-Prostatacarcinom der Ratte überprüft:
Das R3327H-Prostatacarcinom wurde als spontaner Tumor in der dorsalen Prostata einer Copenhagen (Cop)-Ratte aufgefunden und seriell weitertransplantiert. Der Tumor ist androgenabhängig, d.h. Kastration von Tieren mit etablierten Tumoren hemmt das Tumor¬ wachstum nahezu vollständig. Nach einigen Monaten tritt allerdings erneutes Wachstum ein (sog. "relapse"). Der R3327H-Tumor enthält Androgen- und Östrogenrezeptoren sowie 5α-Reduktase. Er ist von seinem Ansprechen auf Antiandrogene, Östrogene oder LHRH-Analoga sowie histologisch dem menschlichen Prostatacarcinom sehr ähnlich und daher ein nahezu ideales Tumormodell zur Entwicklung neuer Prostatacarcinomthera- peutika.
Versuchsdurchführung
Tiermaterial
7 bis 10 Wochen alte männliche Cop oder Cop-Fischer-Ratten:
Standardhaltungsbedingungen
Formulierung und Applikation der Testsubstanz
Die Testsubstanzen werden in Benzylbenzoat + Rizinusöl (1 + 4) gelöst und die einmalige Dosis in einem Volumen von 0J ml/100 Köφergewicht s.c. oder p.o. appliziert. Bei oraler Anwendung wird die Testsubstanz in einer Trägerflüssigkeit (85 mg Myrj in 100 ml 0,9 % w/v NaCl-Lösung) suspendiert und die Tagesdosis in einem Volumen 0J mg/100 g Köφergewicht verabreicht. Die Therapie wird bei einer Tumorgröße von 10 - 25 mm^ (ca. 8 bis 10 Wochen nach Implantation) begonnen und über 6 bis 8 Wochen 6 mal wöchentlich durchgeführt.
Tumorstammerhaltung
Tumorfragmente von 2 mm Kantenlänge werden intakten Ratten beidseitig inguinal s.c. implantiert. Je nach Wachstum des Tumors wird alle 4 - 6 Monate eine neue Stamm¬ erhaltung begonnen.
Versuchsansatz
Mindestens 3 verschiedene Tumoren werden Tieren der Stammerhaltung entnommen, in Stücke von 2 mm Kantenlänge geschnitten und wie oben beschrieben implantiert. Die Ratten werden zu Gruppen von 7 - 10 Tieren randomisiert. Eine Gruppe wird zur Kontrolle der Androgenabhängigkeit zu Therapiebeginn kastriert. Das Tumorwachstum wird durch Ermittlung der Tumorfläche mittels einer Schiebelehre bestimmt. Die Tumor¬ fläche errechnet sich aus dem Produkt des längsten und des darauf senkrecht stehenden Durchmessers des Tumors. Zu Versuchsende werden die Tiere getötet, die Tumoren. Prostata, Samenblasen und Hoden herauspräpariert und gewogen.
Auswertung
Mittelwerte + SE von Tumorflächen, Tumorgewichten und gegebenenfalls Organ¬ gewichten werden ermittelt. Der Wachstumsverlauf der Tumoren wird graphisch dargestellt.
Die statistische Auswertung erfolgt mit dem Dunnett-Test.
Die beobachtete Tumorwachstumshemmung bzw. Remission der Tumoren bei Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Mittel ist derjenigen der Summe aus den jeweiligen Mono- therapien mit AA und PA überlegen.
Claims
1.) Mittel enthaltend mindestens eine Verbindung mit antiandrogener (AA) sowie mindestens eine Verbindung mit kompetitiver, progesteronantagonistischer (PA) Wirkung.
2.) Mittel nach Anspruch 1 zur Prophylaxe und zur Behandlung des Prostata¬ karzinoms.
3.) Mittel nach Anspruch 1 zur Prophylaxe und zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH).
4.) Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß AA und PA in einem Gewichtsverhältnis von 1:40 bis 25:1 stehen.
5.) Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß AA und PA in getrennten Dosiseinheiten vorliegen.
6.) Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß AA und PA in einer gemeinsamen Dosiseinheit vorliegen.
7.) Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es
6-Chlor-17-hydroxy-lα,2α-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion-acetat
6-Chlor-17-hydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-acetat;
(5αJ7α)-l'-(Methylsulfonyl)-lΗ-pregn-20-yno-(3,2-c)-pyrazol-17-ol;
4J7α-Dimethyl-l'-mesyl-l'H-androst-4-eno[3,2-c]-pyrazol-17ß-ol; l'-Mesyl-17α-methyl-lΗ-androsta-4J5-dieno[3,2-c]-pyrazol-17ß-ol;
6,6-Ethylen-l'-mesyl-17α-methyl-l'H-androst-4-eno[3,2-c]-pyrazol-17ß-ol;
7αJ7α-Dimethyl-l'-mesyl-lΗ-androst-4-eno[3,2-c]-pyrazol-17ß-ol;
2,-Mesyl-17α-methyl-2'H-triazolo[4,,5,:2,3]-androsta-4J5-dien-17ß-ol;
2-Methyl-N-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)-phenyl]-propionamid;
5,5-Dimethyl-3-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)-phenyl]-2,4-imidazolidendion;
5-[(3-Chlorophenyl)-(lH-imidazol-l-yl)-methyl]-H-benzimidazol; Hydrochlorid,
(RS)-4'-Cyano-3-[(4-fluorophenyl)-sulfonyl]-2-hydroxy-2-methyl-3'-
(trifluoromethyl)-propionanilid als antiandrogen wirksame Verbindung enthält.
8.) Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es llß-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17α-hydroxy-17-(3-hydroxy-proρyl)-13α- methyl-4,9(10)-gonadien-3-on (Onapriston; EP-A-0 129 499); llß-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17ß-hydroxy-17α-propinyl-4,9(10)- estradien-3-on. (RU-38486); llß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(prop-l-inyl)-4,9(10)-estradien-3-on
(EP-A 0 190 759); llß,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-l(Z)- enyl)-4-androsten-3-on;
HßJ9-[4-(3-Pyridinyl)-o-phenylen]-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-l(Z)- enyl)-4-androsten-3-on als Verbindung mit kompetitiver, progesteronantagonistischer Wirkung enthält.
9.) Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 50 bis 500 mg
Cyproteronacetat oder eine wirkäquivalente Menge einer anderen Verbindung mit androgener Wirkung (AA) als tägliche Dosiseinheit enthält.
10 Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 20 bis 200 mg Onapriston (llß-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17α-hydroxy-17ß-(3-hydroxypropyl)- 18α-methyl-4,9(10)-gonadien-3-on oder eine wirkäquivalente Menge einer anderen Verbindung mit kompetitiver, progesteronantagonistischer Wirkung (PA) als tägliche Dosiseinheit enthält.
11.) Verwendung des Mittels gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und zur Behandlung des Prostatakarzinoms.
12.) Verwendung des Mittels gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und zur Behandlung der benignen Prostatahypeφlasie (BPH).
13.) Kombinierte Verwendung mindestens einer Verbindung mit antiandrogen (AA) sowie mindestens einer Verbindung mit kompetitiver, progesteronantagonistischer (PA) Wirkung zur Herstellung von Arzneimitteln.
14.) Kombinierte Verwendung von AA sowie PA nach Anspruch 13 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und zur Behandlung des Prostatakarzinoms.
15.) Kombinierte Verwendung von AA sowie PA nach Anspruch 13 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und zur Behandlung der benignen Prostata- hypeφlasie (BPH).
16.) Verwendung mindestens einer Verbindung mit kompetitiver, progesteronanta¬ gonistischer (PA) Wirkung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und zur Behandlung der benignen Prostatahypeφlasie (BPH).
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