DE4216004A1 - Verwendung kompetitiver Progesteronantagonisten - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neuartige Verwendung
kompetitiver Progesteronantagonisten zur Inhibierung der Ent
wicklung von endometrialen Drüsen, deren Funktion für die Im
plantation eines befruchteten Eies im Uterus Voraussetzung
ist.
Durch diese Inhibierung der Entwicklung endometrialer Drüsen
in der Proliferationsphase (follikuläre Phase) und gegebenen
falls zusätzlich durch die Hemmung der Funktion der endome
trialen Drüsen in der Lutealphase wird die Implantation eines
befruchteten Eies im Uterus unmöglich gemacht (Hemmung der
uterinen Rezeptivität). Die erfindungsgemäße Verwendung kom
petitiver Progesteronantagonisten kann somit zur Empfängnis
verhütung für die Frau dienen.
RU 486 (11β-[4-N,N-(Dimethylamino)phenyl]-17β-hydroxy-17α-
propinyl-estra-4,9(10)-dien-3-on;EP-A-0057115) und andere
11β-aryl- oder 11β,19-arylen-substituierte Steroide sind Sub
stanzen, die Progesteron und Glucocorticoide von ihren je
weiligen Rezeptoren verdrängen können. Pharmakologisch zeich
nen sich diese Substanzen durch starke Progesteron- und
Glucocorticoid-antagonistische Wirkungen aus. Diese Eigen
schaften bestimmen die bisher praktizierte therapeutische An
wendung. RU 486 wird z. B. als Progesteronantagonist zum
therapeutischen Abbruch von Schwangerschaften, aber auch als
Glucocorticoidantagonist zur Behandlung des Cushing-Syndroms
im Gefolge einer pathologisch erhöhten sekretorischen Aktivi
tät der Nebennierenrinde eingesetzt. Die abortive Dosis von
RU 486 beträgt 200-600 mg bei der Frau.
Ebenso ist seit längerem bekannt, daß kompetitive
Progesteronantagonisten in der Lage sind, die Ovulation in
verschiedenen Tierspezies und bei der Frau zu hemmen.
(Collins RL, Hodgen GD 1986 Blockade of the spontaneous mid
cycle gonadotropin surge in monkeys by RU 486; A progestrone
antagonist or agonist. J Clin Metab 63:1270-1276;
Croxatto, HB, Salvatierra 1990 Cyclic use of antigestagens for fertility control. IIIrd International Symposium on Contraception, Heidelberg, June 19-23, 1990;
Danford DR, Dubois C, Ulmann C, Baulieu EE, Hodgen GD 1989 Contraceptive potential of RU 486 by ovulation inhibition. III. Preliminary observations on once weekly administration. Contraception 40: 195-200;
Kekkonen R, Alfhan H, Haukkama M, Heikinheimo 0, Luukkainen T, Lähteeenmäki P 1990 Interference with ovulation by sequen tial treatment with the antiprogesterone RU 486 and synthetic progestin. Fertil Steril 53,4747;
Puri CP, Patil RK, Elger W, Vadigoppula AD, Jagan MRP 1989 Gonadal and pituitary responses to progesterone antagonist ZK 98 299 during the follicular phase of the menstrual cycle in bonnet monkeys; Contraception 39, 2: 227-243;
puri CP, Vadigoppula AD, Gopalkrishna K, Katkam RR, Elger W, Patil RK 1990 Contraceptive potential of a progesterone ant agonist ZK 98 734: Effect on folliculogenesis, ovulation and corpus luteum function in bonnet monkeys. In Moudgal, N.R. Yoshinaga, K., Rao AJ, Adiga, PR (eds);
Die Ovulationshemmend wirkende Dosis eines kompetitiven Progesteronantagonisten hängt stark von der betreffenden Spe zies ab und beträgt für RU 486 bei der Frau 50-100 mg. (Croxatto, HB, et al; Kekkonen R, et al; loc. cit.)
Croxatto, HB, Salvatierra 1990 Cyclic use of antigestagens for fertility control. IIIrd International Symposium on Contraception, Heidelberg, June 19-23, 1990;
Danford DR, Dubois C, Ulmann C, Baulieu EE, Hodgen GD 1989 Contraceptive potential of RU 486 by ovulation inhibition. III. Preliminary observations on once weekly administration. Contraception 40: 195-200;
Kekkonen R, Alfhan H, Haukkama M, Heikinheimo 0, Luukkainen T, Lähteeenmäki P 1990 Interference with ovulation by sequen tial treatment with the antiprogesterone RU 486 and synthetic progestin. Fertil Steril 53,4747;
Puri CP, Patil RK, Elger W, Vadigoppula AD, Jagan MRP 1989 Gonadal and pituitary responses to progesterone antagonist ZK 98 299 during the follicular phase of the menstrual cycle in bonnet monkeys; Contraception 39, 2: 227-243;
puri CP, Vadigoppula AD, Gopalkrishna K, Katkam RR, Elger W, Patil RK 1990 Contraceptive potential of a progesterone ant agonist ZK 98 734: Effect on folliculogenesis, ovulation and corpus luteum function in bonnet monkeys. In Moudgal, N.R. Yoshinaga, K., Rao AJ, Adiga, PR (eds);
Die Ovulationshemmend wirkende Dosis eines kompetitiven Progesteronantagonisten hängt stark von der betreffenden Spe zies ab und beträgt für RU 486 bei der Frau 50-100 mg. (Croxatto, HB, et al; Kekkonen R, et al; loc. cit.)
Außerdem wurde auch schon eine "LH+2"-Behandlung zur Implan
tationsinhibierung vorgeschlagen (Swahn ML, Bygdeman M, Cekan
S, Xing S, Masironi B, Johannisson 1990 The effect of RU 486
administration during the early luteal phase on bleeding
pattern, hormonal parameters and endometrium, Human Reproduc
tinn 5,4:402-408): 2 Tage nach dem LH-Peak (LH = Luteinizimg
Hormone) im Menstruationszyklus (Auftreten des LH-Peaks ent
spricht dem Ovulationszeitpunkt) der Frau (d. h. also am Tag
14, 15 oder 16) wird einmalig eine ovulationshemmende Dosis
von RU 486 appliziert. Die wirksame Substanz wird also aus
schließlich nach dem Ovulationszeitpunkt in der Lutealphase
des Menstruationszyklus appliziert (luteale Kontrazeption).
Erst kürzlich wurde berichtet, daß sich eine endometriale
Desynchronisation bei der Frau ohne hormonelle Veränderungen
(Progesteron- und Estradiol-Konzentrationen) durch den kompe
titiven Progesteronantagonisten RU 486 erreichen läßt, wenn
dieser am Tag 5 und Tag 8 nach dem Auftreten des LH-Peaks im
Menstruationszyklus (Dosierung jeweils 10 mg, peroral) verab
reicht wurde (Kettel LM, Greene K, Yen SSC, 1992).
Es wurde nunmehr gefunden, daß kompetitive Progesteronantago
nisten in einer Dosis, die bei einmaliger Gabe zur Ovulati
onshemmung sowie für eine Abortauslösung nicht ausreicht, in
der Lage sind, die Entwicklung endometrialer Drüsen in der
Proliferationsphase sowie die Funktion der Drüsen in der
Lutealphase des Menstruationszyklus zu hemmen, wenn die
Verabreichung der Dosis mindestens einmal vor- sowie nach
Auftreten des LH-Peak erfolgt.
In der Proliferationsphase findet im normalen Menstrua
tionszyklus eine Estrogen-induzierte Entwicklung der sekreto
rischen Drüsen im Endometrium statt, während in der Luteal
phase (wird auch als Sekretionsphase bezeichnet) durch Proge
steron die sekretorische Aktivität der Drüsen induziert wird.
Die beschriebene Wirkung der kompetitiven Progesteronantago
nisten in der Proliferationsphase, d. h. also vor der Ovula
tion, muß also nicht unbedingt auf der Hemmung der Progeste
ronwirkung beruhen, da die Proliferation der endometrialen
Drüsen estrogenabhängig ist. Außerdem sind die Progesteron-
Konzentrationen im Blut in der Proliferationsphase des Men
struationszyklus sehr niedrig. Durch die erfindungsgemäße
Verwendung der kompetitiven Progesteronantagonisten wird eine
selektive Hemmung der uterinen Rezeptivität ohne Beein
flussung des Menstruationszyklus erreicht.
Ein entscheidender Vorteil der hier vorgeschlagenen Verwen
dung besteht in der sehr hohen kontrazeptiven Sicherheit des
entsprechend hergestellten pharmazeutischen Mittels, weil das
Endometrium bei jeweils sehr geringer Dosierung des entspre
chenden kompetitiven Progesteronantagonisten sowohl vor als
auch nach der Ovulation zur Aufnahme eines befruchteten Eies
nicht in der Lage ist. Eine Implantation ist auch in der Pro
liferationsphase des normalen Menstruationszyklus nicht aus
zuschließen. Da die endometrialen Drüsensekrete für eine Im
plantation essentiell sind, ist eine erfolgreiche Implanta
tion bei einer Atrophie der Drüsen ausgeschlossen. Dadurch
würde die kontrazeptive Sicherheit auch bei Frauen mit einem
gestörten Menstruationszyklus gewährleistet sein.
Die vorstehend beschriebene Verwendungsmöglichkeit von kompe
titiven Progesteronantagonisten ergibt sich aus Versuchen,
die mit Onapriston (11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17α-hydroxy-
17β-(3-hydroxypropyl)-13α-methyl-4,9-gonadien-3-on; EP-A-
0129499), einem typischen kompetitiven Progesteronantagoni
sten, an adulten, weiblichen Bonnet-Makaken (Macaca radiata)
durchgeführt werden.
Das Versuchsdesign geht aus der nachstehenden Aufstellung
hervor:
Bonnet-Makaken: | |
erwachsene weibliche Tiere, Körpergewicht 3,5-4,5 kg | |
Mit Onapriston behandelte Gruppen (N=3): | 5 mg und 10 mg je Tier pro Gruppe subcutan auf öliger Basis (Benzylbenzoat/Rizinusöl 1 : 10) |
Behandlungsbeginn und -schema: | Tag 1 des Menstruationszyklus, dann Applikation in einwöchigem Abstand |
Behandlungsdauer: | 2 Zyklen |
Vehikelkontrolle (N=3): | 1 ml |
Sammlung von Blutproben: | 1× täglich für die ersten 10 Tage des jeweiligen menstrualen Zyklus und danach alle 2 Tage; ebenso im Vorbehandlungs- und Nachbehandlungszyklus |
Endometriale Histologie: | Die Biopsien wurden unter Ketamin-Narkose (10 mg/kg Körpergewicht) am Tage 20 des 2. Zyklus vorgenommen, d. h. nach 7maliger Applikation des Progesteronantagonisten |
Hormonbestimmungen: | Progesteron und Estradiol wurde mit einem Radioimmunoassay (RIA) bestimmt |
Beobachtungen bezüglich der Veränderungen des Endometriums
und der Hormonspiegel:
Tab. 1 zeigt, daß sowohl die Länge des Zyklus als auch die
Dauer der Menstruation gegenüber der Kontrollgruppe durch die
erfindungsgemäße Behandlung nicht verändert wird.
Die Estradiol- und Progesteronspiegel zeigen eindeutig, daß
die Follikulogenese und Ovulation bei allen Tieren normal
stattgefunden hat: normaler praeovulatorischer Estradiol-
Peak, normale Progesteronspiegel in der Lutealphase (Abb. 1).
Die Histologie zeigt, daß im Gegensatz zu Kontrolltieren das
Endometrium in den beiden Behandlungsgruppen atrophisiert
war. Besonders betroffen waren die endometrialen Drüsen:
atrophische und inaktive Drüsen mit einer Zunahme des stroma
len Gewebes.
Die beschriebenen Beobachtungen zeigen eindeutig, daß kompeti
tive Progesteronantagonisten zur Herstellung pharmazeutischer
Mittel für die Empfängnisverhütung (Implantationshemmung) ge
eignet sind, und zwar durch Applikation einer nicht-ovulations
hemmenden sowie nicht-abortiv wirkenden Dosis in jeder einzelnen
Dosierungseinheit, wobei die Applikation der Dosierungseinheiten
sowohl vor als auch gegebenenfalls nach der Ovulation innerhalb
eines jeden Menstruationszyklus erfolgt.
Als kompetitive Progesteronantagonisten kommen alle Verbindungen
in Frage, die eine starke Affinität zum Gestagenrezeptor
(Progesteronrezeptor) besitzen und dabei keine eigene gestagene
Aktivität zeigen; beispielsweise kommen folgende Steroide in
Frage:
11β-((4-N,N-Dimethylamino)-phenyl)-17β-hydroxy-17α-propinyl- 4,9(10)-estradien-3-on (RU-38486),
11β-((4-N,N-Dimethylamino)-phenyl)-17β-hydroxy-18-methyl-17α- propinyl-4,9(10)-estradien-3-on und
11β-((4-N,N-Dimethylamino)-phenyl)-17aβ-hydroxy-17aα-propinyl-D- homo-4,9(10),16-estratrien-3-on (alle EP-A-0 057 115), ferner
11β-p-Methoxyphenyl-17β-hydroxy-17α-ethinyl-4,9(10)-estradien-3- on (Steroids 37 (1981), 361-382),
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,9(10) estradien-3-on (EP-A 0 190 759), sowie
die in der EP-A 0 277 676 beschriebenen 11β-Aryl-14β-estradiene und -triene, die 19,11β-überbrückten Steroide, die Gegenstand der EP-A 0 283 428 sind, die aus der EP-A 0 289 073 hervorgehen den 11β-Aryl-6-alkyl (bzw. 6-alkenyl oder 6-alkinyl)-estradiene und -pregnadiene und die aus der EP-A 0 321 010 bekannten 11β- Aryl-7-methyl (bzw. 7-ethyl)-estradiene sowie die 10β-H-Steroide der EP-A-0 404 283.
Diese Aufzählung ist nicht abschließend; auch andere in den ge nannten Veröffentlichungen beschriebene kompetitive Progesteron antagonisten sowie solche aus hier nicht genannten Veröffent lichungen sind geeignet.
11β-((4-N,N-Dimethylamino)-phenyl)-17β-hydroxy-17α-propinyl- 4,9(10)-estradien-3-on (RU-38486),
11β-((4-N,N-Dimethylamino)-phenyl)-17β-hydroxy-18-methyl-17α- propinyl-4,9(10)-estradien-3-on und
11β-((4-N,N-Dimethylamino)-phenyl)-17aβ-hydroxy-17aα-propinyl-D- homo-4,9(10),16-estratrien-3-on (alle EP-A-0 057 115), ferner
11β-p-Methoxyphenyl-17β-hydroxy-17α-ethinyl-4,9(10)-estradien-3- on (Steroids 37 (1981), 361-382),
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,9(10) estradien-3-on (EP-A 0 190 759), sowie
die in der EP-A 0 277 676 beschriebenen 11β-Aryl-14β-estradiene und -triene, die 19,11β-überbrückten Steroide, die Gegenstand der EP-A 0 283 428 sind, die aus der EP-A 0 289 073 hervorgehen den 11β-Aryl-6-alkyl (bzw. 6-alkenyl oder 6-alkinyl)-estradiene und -pregnadiene und die aus der EP-A 0 321 010 bekannten 11β- Aryl-7-methyl (bzw. 7-ethyl)-estradiene sowie die 10β-H-Steroide der EP-A-0 404 283.
Diese Aufzählung ist nicht abschließend; auch andere in den ge nannten Veröffentlichungen beschriebene kompetitive Progesteron antagonisten sowie solche aus hier nicht genannten Veröffent lichungen sind geeignet.
Für die erfindgunsgemäße Verwendung sind insbesondere solche
kompetitiven Progesteronantagonisten geeignet, die peripher
selektiv wirksam sind, d. h. bei denen die endometriale Wirkung
ausgeprägt ist, während bei der betreffenden Dosis keine oder
nur geringe zentrale Wirkung über die hypophysär-ovarielle Achse
beobachtet wird.
Derartige kompetitive Progesteronantagonisten können auch als
dissoziiert bezeichnet werden, da bei einer bestimmten Schwel
lendosis Veränderungen des Endometriums beobachtet werden, wäh
rend die Ovulation (zentrale Wirkung) nicht gehemmt wird. Der
Quotient aus ovulationshemmender und abortiver Dosis
(Dissoziationsfaktor) kann als ein Maß für die Dissoziation die
nen. Er variiert je nach Spezies und sollte für einen erfin
dungsgemäß zu verwendenden dissoziierten kompetitiven Progeste
ronantagonisten (ermittelt an der Ratte nach peroraler Applika
tion) ungefähr bei 30 oder darüber liegen.
Der Vorteil dissoziierter kompetitiver Progesteronantagonisten
für die erfindungsgemäße Verwendung liegt darin, daß sie zur Er
zielung der erforderlichen endometrialen Effekte höher dosiert
werden können, ohne daß die Ovulation gehemmt wird, d. h., es
bleibt beim "normalen" Zyklusverlauf.
Als typische Vertreter erfindungsgemäß zu verwendender, disso
ziierter kompetitiver Progesteronantagonisten seien beispiels
weise genannt:
11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17α-hydroxy-17β(3-hydroxy-propyl)- 13α-methyl-4,9-gonadien-3-on (EP-A-0 129 499);
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)- 4,9(10)-estradien-3-on (EP-A-0 190 759);
11β,19-[4-(Cyanphenyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy prop-l(Z)-enyl)-4-androsten-3-on; und
11β,19-[4-(3-Pyridinyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy prop-1(Z)-enyl)-4-androsten-3-on (beide EP-A-0 283 428).
11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17α-hydroxy-17β(3-hydroxy-propyl)- 13α-methyl-4,9-gonadien-3-on (EP-A-0 129 499);
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)- 4,9(10)-estradien-3-on (EP-A-0 190 759);
11β,19-[4-(Cyanphenyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy prop-l(Z)-enyl)-4-androsten-3-on; und
11β,19-[4-(3-Pyridinyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy prop-1(Z)-enyl)-4-androsten-3-on (beide EP-A-0 283 428).
Die kompetitiven Progesteronantagonisten können zum Beispiel lo
kal, topisch, enteral, transdermal oder parenteral appliziert
werden.
Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tablet
ten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in
Frage, die in üblicher Weise mit den in der Galenik gebräuch
lichen Zusätzen und Trägersubstanzen hergestellt werden können.
Für die lokale oder topische Anwendung kommen beispielsweise
Vaginalzäpfchen, Vaginalgels, Implantate, Vaginalringe oder
transdermale Systeme wie Hautpflaster in Frage.
Eine Dosierungseinheit enthält etwa 0,25 bis 50 mg 11β-[(4-N,N-
Dimethylamino)-phenyl]-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-me
thyl-4,9(10)-gonadien-3-on oder eine biologisch äquivalente
Menge eines anderen kompetitiven Progesteronantagonisten.
Erfolgt die Applikation des erfindungsgemäß hergestellten phar
mazeutischen Mittels durch ein Implantat, einen Vaginalring oder
ein transdermales System, so müssen diese Applikationssysteme
derart ausgebildet sein, daß die durch sie täglich freigesetzte
Dosis des kompetitiven Progesteronantagonisten in diesem Bereich
von 0,25 bis 50 mg liegt.
Die erfindungsgemäß zu applizierende Dosis eines kompetitiven
Progesteronantagonisten liegt im nicht-ovulations- sowie nicht
abortauslösenden Dosisbereich des betreffenden Progesteron
antagonisten.
Im allgemeinen werden 0,25-20 mg pro einmaliger Gabe appli
ziert; insbesondere und zwar bei der Verwendung peripher selek
tiver kompetitiver Progesteronantagonisten können 0,5-50 mg
pro einmaliger Gabe dosiert werden, da die peripher selektiven
Substanzen eine weit höhere Dosierung zulassen, ohne daß es zur
Ovulatonshemmung kommt. Einmalige Gabe soll auch bedeuten, daß
bei Verwendung eines den kompetitiven Progesteronantagonisten
kontinuierlich freisetzenden Applikationssystems 0,25-20 mg
bzw. 0,5-50 mg jeweils pro Tag freigesetzt werden.
Das nachstehende Beispiel soll die galenische Formulierung eines
kompetitiven Progesteronantagonisten erläutern:
10,0 mg | |
11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-methyl-4,9(10)-gonadien-3-on | |
140,5 mg | Laktose |
69,5 mg | Maisstärke |
2,5 mg | Polyvinylpyrrolidon 25 |
2,0 mg | Aerosil |
0,5 mg | Magnesiumstearat |
225,0 mg | Gesamtgewicht |
Für die Anwendung des erfindungsgemäß hergestellten pharmazeuti
schen Mittels ist es entscheidend, daß mindestens eine Dosie
rungseinheit in der follikulären Phase des Menstruationszyklus
(vor der Ovulation) und gegebenenfalls mindestens eine Dosie
rungseinheit in der Lutealphase des Menstruationszyklus (nach
der Ovulation) appliziert wird.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemäß hergestellt pharmazeuti
sche Mittel so verwendet, daß die Applikation der einzelnen Do
sierungseinheiten alle 4 bis alle 10 Tage, beginnend an einem
beliebigen Tag vor dem Ovulationszeitpunkt im ersten Applika
tionszyklus erfolgt.
Die zeitlichen Abstände zwischen den Gaben der einzelnen Dosie
rungseinheiten sollen dabei vorzugsweise konstant sein.
Insbesondere wird das erfindungsgemäß hergestellte pharmazeuti
sche Mittel so verwendet, daß es einmal pro Woche jeweils am
selben Wochentag appliziert wird, beispielsweise an einem Montag
("Montagspille").
Durch den wöchentlichen Applikationsrhythmus zum jeweils selben
Wochentag ist eine hohe Applikationssicherheit gewährleistet.
Es ist auch möglich, täglich, alle 2 oder alle 3 Tage eine Do
sierungseinheit zu applizieren, entweder nur in der follikulären
Phase oder auch zusätzlich in der Lutealphase des Menstruations
zyklus; in diesem Fall ist es auch denkbar, variable Zeiträume
zwischen den Applikationen der einzelnen Dosierungseinheiten des
erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittels vorzusehen.
Claims (5)
1. Verwendung eines kompetitiven Progesteronantagonisten in ei
ner nicht-ovulationshemmenden sowie nicht-abortauslösenden
Dosis in jeder einzelnen Dosierungseinheit zur Herstellung
eines pharmazeutischen Mittels für die Frau für die Inhi
bierung der Entwicklung von endometrialen Drüsen, deren
Funktion für die Implantation eines befruchteten Eies im
Uterus Voraussetzung ist, durch Applikation der Dosierungs
einheiten sowohl in der follikulären Phase (vor der Ovula
tion) als auch gegebenenfalls in der Lutealphase (nach der
Ovulation).
2. Verwendung eines kompetitiven Progesteronantagonisten in ei
ner nicht-ovulationshemmenden sowie nicht-abortauslösenden
Dosis in jeder einzelnen Dosierungseinheit zur Herstellung
eines pharmazeutischen Mittels für die Empfängnisverhütung
(Implantationshemmung) der Frau durch Applikation der Dosie
rungseinheiten sowohl in der follikulären Phase (vor der
Ovulation) als auch gegebenenfalls in der Lutealphase (nach
der Ovulation).
3. Verwendung nach Anpruch 1 oder 2, wobei der kompetitive Pro
gesteronantagonist
11β-[(4-N,N-Dimetylamino)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-propinyl- 4,9(10)-estradien-3-on (RU-38486),
11β-[(4-N,N-Dimetylamino)-phenyl]-17βhydroxy-18-methyl-17α- propinyl-4,9(10)-estradien-3-on und
11β-[(4-N,N-Dimetylamino)-phenyl]-17aβ-hydroxy-17aα-pro pinyl-D-homo-4,9(10),16-estratrien-3-on,
11β-p-Methoxyphenyl-17β-hydroxy-17α-ethinyl-4,9(10)-estra dien-3-on,
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,9(10) estradien-3-on.
11β-[(4-N,N-Dimetylamino)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-propinyl- 4,9(10)-estradien-3-on (RU-38486),
11β-[(4-N,N-Dimetylamino)-phenyl]-17βhydroxy-18-methyl-17α- propinyl-4,9(10)-estradien-3-on und
11β-[(4-N,N-Dimetylamino)-phenyl]-17aβ-hydroxy-17aα-pro pinyl-D-homo-4,9(10),16-estratrien-3-on,
11β-p-Methoxyphenyl-17β-hydroxy-17α-ethinyl-4,9(10)-estra dien-3-on,
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,9(10) estradien-3-on.
4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der kompetitive
Progesteronantagonist
11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxy propyl)-13α-methyl-4,9-gonadien-3-on,
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1-enyl)- 4,9(10)-estradien-3-on,
11β,19-[4-(Cyanphenyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3- hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4-androsten-3-on; und
11β,19-[4-(3-Pyridinyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hy droxyprop-l(Z)-enyl)-4-androsten-3-on
sowie weiterer peripher selektiv wirksamer kompetitiver Pro gesteronantagonisten, bei denen zumindest bei der verwende ten Dosis die endometrialen Effekte im Vergleich zur zentra len Wirkung über die hypophysär-ovarielle Achse ausgeprägt sind.
11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxy propyl)-13α-methyl-4,9-gonadien-3-on,
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1-enyl)- 4,9(10)-estradien-3-on,
11β,19-[4-(Cyanphenyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3- hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4-androsten-3-on; und
11β,19-[4-(3-Pyridinyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hy droxyprop-l(Z)-enyl)-4-androsten-3-on
sowie weiterer peripher selektiv wirksamer kompetitiver Pro gesteronantagonisten, bei denen zumindest bei der verwende ten Dosis die endometrialen Effekte im Vergleich zur zentra len Wirkung über die hypophysär-ovarielle Achse ausgeprägt sind.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, wobei
die Applikation der einzelnen Dosierungseinheiten alle 4 bis
alle 10 Tage, beginnend an einem beliebigen Tag vor dem Ovu
lationszeitpunkt im ersten Applikationszyklus, erfolgt.
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