DE3121152C2 - - Google Patents

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DE3121152C2
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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Aromatasehemmern und Antiandrogenen zur Prophylaxe und Therapie der Prostatahyperplasie.
Bei der Prostatahyperplasie handelt es sich um eine gutartige Vergrößerung der Prostata, die von der sogenannten "inneren" Prostata ihren Ausgang nimmt. Die Beschwerden sind vor allem auf die auftretenden Obstruktionen der Harnröhre zurückzuführen. Die Blasenentleerung ist erschwert, und es kommt zur Restharnretentionen. Ohne operativen Eingriff kann es zu Harnstoffvergiftungen kommen.
Bislang ist eine medikamentöse Behandlung dieser sehr häufigen Erkrankung bei älteren Männern kaum möglich. Die für diesen Zweck benutzten Phyto-Präparate, wie zum Beispiel β-Sitosterin, Mischungen aus verschiedenen Pflanzenextrakten und Kombinationen aus Pflanzenextrakten mit dem neurotropen Spasmolytikum Azoniaspirochlorid erwiesen sich in einer einjährigen Studie als unwirksam. Zwar empfanden die Patienten unter der Therapie eine Besserung der Miktionssymptomatik, eine Rückbildung der hyperplastischen Prostata wurde jedoch nicht erzielt.
Auch Hormone finden Anwendung bei der Behandlung der Prostatahyperplasie; von diesen Substanzen ist insbesondere das Depot-Gestagen Gestonoroncapronat zu nennen. Im Vergleich mit den Phyto-Präparaten wird mit Gestonoroncapronat eine bessere Wirkung erzielt. Die vor der Behandlung verlängerte Miktionsdauer wird deutlich verkürzt und der maximale Flowwert (Urinfluß in der Zeiteinheit) verbessert. Eine deutliche Reduktion der Adenomgröße ist aber auch hier nicht festzustellen.
In der US-Patentschrift 34 23 507 wird die Behandlung der Prostatahypertrophie mit den gestagen und antiandrogen wirkenden Estern des 6-Chlor-17-hydroxy-1α, 2α-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dions (Cyproteronestern) beschrieben. Es hat sich jedoch gezeigt, daß auch unter dieser Behandlung nur eine teilweise Rückbildung der Hyperplasie eintritt.
In der DE-OS 28 17 157 wird zur Prophylaxe und Therapie der Prostatahyperplasie die Verwendung von Antiöstrogenen in Kombination mit antiandrogen wirkenden Substanzen vorgeschlagen. Doch die Anwendung von Antiöstrogenen ist nur in einem bestimmten Dosisbereich möglich, da bei höheren Dosen auch Antiöstrogene agonistisch (als Östrogene) wirken.
Bei der Prostatahyperplasie handelt es sich um eine gutartige Vergrößerung der Prostata, wobei in wechselndem Ausmaß Interstitium (Stroma) und Epithel beteiligt sind. Als Ursache kann u. a. eine Verschiebung des Östrogen/ Androgen-Verhältnisses zugunsten der Östrogene angesehen werden. In verschiedenen Untersuchungen hat sich gezeigt, daß bei älteren Männern die Serumtestosteronkonzentrationen abfallen; gleichzeitig nimmt der Anteil an SHBG (sex hormone binding globuline, spezifisches Transportprotein für Steroide) zu, so daß die biologische Verfügbarkeit an Androgenen noch weiter abnimmt.
Die beim Manne vorhandenen Östrogene stammen vorwiegend aus der peripheren Aromatisierung von androgenen Hormonen und nicht aus der testikulären Biosynthese (H. U. Schweikert: "Befunde zum Androgenmetabolismus" in "Androgenisierungserscheinungen bei der Frau", Herausgeber: J. Hammerstein, U. Lachnit-Fixson, F. Neumann und G. Plewig, S. 42-50, Excerpta Medica (1979), Amsterdam, Oxford, Princeton; MacDonald, P. C., Rombaut, R. P. und P. K. Siiteri (1967): "Plasma precursors of estrogen. I. Extent of conversion of plasma Δ⁴-androstenedione to estrone in normal males and nonpregnant normal, castrate and adrenalectomized females". J. Clin. Endocrinol. Metab. 27, 1103-1111; Weinstein, R. L., Kelch R. P., Jenner, M. R., Kaplan, S. L. und M. M. Grumbach (1974): "Secretion of unconjugated androgens and estrogens by the normal and abnormal testis before and after human chorionic gonadotropin". J. Clin. Invest. 53, 1-6).
Außerdem wurde gefunden, daß Östrogene auch in der Prostata selbst durch Aromatisierung von Androgenen entstehen, wobei festgestellt wurde, daß Fibroblasten- Kulturen aus menschlichem Prostatahyperplasiegewebe Testosteron stärker zu Östrogenen aromatisieren als Fibroblasten-Kulturen, die aus gesundem Prostatagewebe stammen (H. U. Schweikert [1979]: "Conversion of androstenedione to estrone in human fibroblasts cultured from prostate, genital and nongenital skin". Horm. Metab. Res. 11, 635-640; Schweikert, H. U., Hein, H. J. und F. H. Schröder: "Androgen metabolism in fibroblasts from human benign prostatic hyperplasia, prostatic carcinoma and nongenital skin" in "Steroid receptors, metabolism and prostatic cancer". Herausgeber: F. H. Schröder und H. J. de Voogt, S. 126-133, Excerpta Medica [1980], International Congress Series No. 494, Amsterdam, Oxford, Princeton).
Da die Prostata des Mannes Östrogenrezeptoren besitzt und das Interstitium (Stroma) Zielorgan für Östrogene ist, kommt es durch Östrogene zur Stimulierung des fibromuskulären Gewebes. Daraus folgt, daß beim Menschen die Prostatahyperplasie vorwiegend eine durch Östrogene stimulierte Erkrankung des fibromuskulären Interstitium (Stroma) ist.
Diese Befunde werden auch gestützt durch Untersuchungen am Hund. Es konnte gezeigt werden, daß Östrogenbehandlung zu einer Stimulation des Interstitiums, Androgenbehandlung aber zu einer Stimulation des Drüsenepithels (Parenchym) führt (Tunn, U. W., Schüring, B., Senge, Th., Neumann, F., Schweikert, H. U. und H. P. Rohr (1981): "Morphometric analysis of prostates in castrated dogs after treatment with androstanediol, estradiol und cyproterone acetate", Invest. Urol. 18: 289-292).
Auch in autoradiographischen Studien an menschlichem Prostatahyperplasiegewebe konnte gezeigt werden, daß nur das Drüsenepithel (Parenchym) ein Zielorgan für Androgene ist, nicht aber das Interstitium. Außerdem wurde gefunden, daß Fibroblasten-Kulturen aus menschlichem Prostatahyperplasiegewebe Testosteron stärker zu Östrogenen aromatisieren als Fibroblasten-Kulturen, die aus gesundem Prostatagewebe stammen.
Es ist die Aufgabe der Erfindung, ein Mittel für den Mann zu entwickeln, das zu einer Rückbildung sowohl des epithelialen als auch des fibromuskulären Anteils der Prostata führt.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß Aromatasehemmer, deren Aromatisierungsprodukte keine hormonelle Wirkung besitzen, und Antiandrogene in einem Gewichtsverhältnis von Aromatasehemmer zu Antiandrogen von 20 : 1 bis 1 : 1 zur Prophylaxe und Therapie der Prostatahyperplasie verwendet wird. Vorzugsweise wird ein Gewichtsverhältnis von Aromatasehemmer zu Antiandrogen von 10 : 1 bis 4 : 1 verwendet.
Aromatasehemmer und Antiandrogen können sowohl kombiniert in einer einheitlichen Applikationsform als auch getrennt in zwei verschiedenen Applikationsformen angewendet werden. Durch die Anwendung eines Aromatasehemmers wird die Bildung von biologisch wirksamen Östrogenen verhindert. Damit wird die Stimulation des fibromuskulären Gewebes unterbunden, und es kommt zu einer Rückbildung mit Größenabnahme und damit zur erwünschten Besserung der klinischen Symptomatik (Miktionsbeschwerden).
Darüber hinaus führt das Antiandrogen zu einer Rückbildung des epithelialen Anteils der Prostata. Durch die Behandlung mit einer Kombination eines Aromatasehemmers und eines Antiandrogens werden somit beide Gewebearten der Prostata, die für die Entstehung des Krankheitsbildes verantwortlich sind, im Wachstum gehemmt.
Für die erfindungsgemäße Anwendung sind alle Stoffe geeignet, die als Aromatasehemmer wirken, d. h. die als Substrat für die Aromatase in Frage kommen, ohne nach der Aromatisierung östrogene oder andere hormonelle Wirkungen zu besitzen, wie beispielsweise Testolacton (17a-Oxa-D-homoandrost-1,4-dien-3,17-dion).
Die Testung der erfindungsgemäß zu verwendenden Substanzen auf nicht-vorhandene östrogene oder andere hormonelle Restwirkungen erfolgt nach dem Fachmann vertrauten Routinemethoden.
Es werden täglich 20 mg bis 400 mg, vorzugsweise 50 mg bis 250 mg Testolacton (17a-Oxa-D-homoandrosta- 1,4-dien-3,17-dion) bzw. biologisch äquivalente Dosen von anderen Aromatasehemmern angewendet.
Als Antiandrogene gemäß vorliegender Erfindung sollen sowohl Steroidverbindungen als auch nichtsteroidale Verbindungen verstanden werden. Als Steroide kommen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und II in Frage:
worin
R¹ und R² jedes für sich ein Wasserstoffatom oder beide gemeinsam eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder die Methylengruppe,
R³ den Acylrest einer in der Steroidchemie gebräuchlichen Säure,
Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppe H,OR⁴ mit R⁴ in der Bedeutung von Wasserstoff, Acyl oder Alkyl,
X₁ ein Wasserstoff- oder Chloratom und
X₂ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom
bedeuten.
worin
R¹ und R² jedes für sich Wasserstoff oder beide gemeinsam die Methylengruppe, X Wasserstoff, Fluor oder Chlor und
wobei
R³ und R⁴ den Acylrest einer in der Steroidchemie gebräuchlichen Säure darstellen,
bedeuten.
Unter der Bezeichnung Acylrest sollen die Reste der in der Steroidchemie zur Veresterung sekundärer und tertiärer Hydroxygruppen gebräuchlichen Säuren verstanden werden. Bevorzugt sind aliphatische Carbonsäuren mit 1-8 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure usw. Die Ester der Essigsäure sind besonders bevorzugt.
Unter Alkyl sollen niedere Alkylgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen verstanden werden, wobei die Methylgruppe bevorzugt ist.
Typische Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die 17-Ester von zum Beispiel
6-Chlor-17-hydroxy-1α,2α-methylen-pregna-4,6-dien-3,20- dion,
6-Chlor-17-hydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion,
6-Chlor-17-hydroxy-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion,
6-Chlor-3ξ,17-dihydroxy-1α,2α-methylen-pregna-4,6-dien- 20-on,
6-Chlor-3ξ-methoxy-17-hydroxy-1α,2α-methylen-pregna-4,6- dien-20-on,
6-Fluor-17-hydroxy-1α,2α-methylen-pregna-4,6-dien-3,20- dion,
17-Hydroxy-1α,2α-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion und
4,6-Dichlor-17-hydroxy-1α,2α-methylen-pregna-4,6-dien- 3,20-dion.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind
6-Chlor-17-hydroxy-1α,2α-methylen-pregna-4,6-dien-3,20- dion-acetat (Cyproteronacetat) und
6-Chlor-17-hydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-acetat (Chlormadinonacetat).
Typische Verbindungen der allgemeinen Formel II sind zum Beispiel
6-Chlor-17aβ-acetoxy-17aα-methyl-1α,2α-methylen-D-homo- 4,6-androstadien-3,17-dion und
6-Chlor-17α-acetoxy-17β-methyl-1α,2α-methylen-D-homo- 4,6-androstadien-3,17a-dion.
Als nichtsteroidale Antiandrogene kommen die Verbindungen 2-Methyl-N-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)-phenyl]-propionamid (Flutamid)
2-Hydroxy-2-methyl-N-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)-phenyl]- propionamid
und
2-Methyl-4-[4-nitro-3-trifluoromethyl)-phenyl]-5,6-dihydro- 2H-1,2,4-oxadiazin-3-on
in Frage.
Die Antiandrogene werden in Mengen von etwa 5 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 40 mg, pro Tag verabreicht.
Die Wirkstoffe können mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und/oder Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Applikationsformen verarbeitet werden.
Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale, insbesondere intramuskuläre Applikation sind ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl- oder Rizinusöllösungen, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden.
Die wie oben angegeben formulierten Arzneimittel enthalten für die orale Applikation vorzugsweise 10 mg bis 100 mg Testolacton und 1 mg bis 50 mg Cyproteronacetat und für die parenterale Applikation 20 mg bis 200 mg Testolacton und 5 mg bis 100 mg Cyproteronacetat bzw. jeweils die biologisch äquivalenten Dosen eines anderen Aromatasehemmers und Antiandrogens.
Beispiel 1
50,0 mg
17a-Oxa-D-homoandrosta-1,4-dien-3,17-dion (Testolacton)
5,0 mg 6-Chlor-17-hydroxy-1α,2α-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion-acetat (Cyproteronacetat)
115,0 mg Lactose
50,0 mg Maisstärke
2,5 mg Poly-N-Vinylpyrrolidon 25
2,0 mg Aerosil
0,5 mg Magnesiumstearat
225,0 mg Gesamtgewicht der Tablette, die in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt wird. Gegebenenfalls können auch Testolacton und Cyproteronacetat mit jeweils der Hälfte der oben angegebenen Zusätze getrennt zu einer Zweischichtentablette gepreßt werden.
Beispiel 2
20,0 mg
17a-Oxa-D-homoandrosta-1,4-dien-3,17-dion (Testolacton)
5,0 mg 6-Chlor-17-hydroxy-1α,2α-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion-acetat (Cyproteronacetat)
135,0 mg Lactose
60,0 mg Maisstärke
2,5 mg Poly-N-Vinylpyrrolidon 25
2,0 mg Aerosil
0,5 mg Magnesiumstearat
225,0 mg Gesamtgewicht der Tablette, die in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt wird. Gegebenenfalls können auch Testolacton und Cyproteronacetat mit jeweils der Hälfte der oben angegebenen Zusätze getrennt zu einer Zweischichtentablette gepreßt werden.
Beispiel 3
Zusammensetzung einer öligen Lösung
100,0 mg
Testolacton
20,0 mg Cyproteronacetat
343,4 mg Rizinusöl
608,6 mg Benzylbenzoat
1072,0 mg 1 ml
Die Lösung wird in eine Ampulle gefüllt. Testolacton und Cyproteronacetat können auch mit jeweils der Hälfte der oben angegebenen Zusätze getrennt in zwei Kammern abgefüllt werden.
Nachgereichtes Beispiel 4
Der Einfluß von Androstendion allein und in Kombination mit dem Aromatasehemmer 1-Methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion(1-Methyl-ADD) sowie dem Antiandrogen Cyproteronacetat (CPA) auf das Gewicht der Prostata kastrierter Beagle-Hunde.
28 männliche kastrierte Beagle-Hunde (ca. 1 Jahr alt) wurden randomisiert auf 6 Gruppen verteilt. Die Behandlung entsprechend dem nachstehenden Schema erfolgte 3× wöchentlich subkutan. Der Behandlungszeitraum umfaßte insgesamt 6 Monate. Nach Beendigung der Behandlung wurden die Prostatae sofort entnommen, gewogen und histologisch untersucht.
Behandlungsschema
Gruppe I: Kastrierte Kontrolle
Gruppe II: Androstendion (ZK 5155), 5 mg/kg, 6 Monate
Gruppe III: Androstendion, 5 mg/kg, 3 Monate + Androstendion, 5 mg/kg, plus 1-Methyl-ADD (ZK 95 639), 20 mg/kg für weitere 3 Monate
Gruppe IV: Androstendion, 5 mg/kg, 3 Monate + Androstendion, 5 mg/kg, plus 1-Methyl-ADD, 20 mg/kg + CPA (ZK 9471), 20 mg/kg für weitere 3 Monate
Gruppe V: Androstendion, 5 mg/kg, plus CPA, 5 mg/kg, 6 Monate
Gruppe VI: Androstendion, 5 mg/kg, plus CPA, 5 mg/kg, 3 Monate + Androstendion, 5 mg/kg, CPA, 5 mg/kg, und 1-Methyl-ADD, 20 mg/kg für weitere 3 Monate
Ergebnisse
Die Behandlung mit Androstendion resultierte in einer deutlichen, wenn auch nicht durchgehenden Stimulierung des Stromas, inklusive der glatten Muskulatur sowie einer Stimulierung des Epithels. Die nach 3 Monaten zusätzliche Behandlung mit 1-Methyl-ADD bewirkte nicht nur eine Antagonisierung und Stimulierung des Stromas sowie der glatten Muskulator, sondern auch in sehr auffälliger Weise eine Hemmung der epithelialen Strukturen. Cyproteronacetat hatte einen ganz offensichtlichen synergistisch hemmenden Effekt hinsichtlich des Epithels: Das Bild entsprach unter diesen Voraussetzungen dem der kastrierten Kontrolle. Auch quantitativ - bezogen auf das Prostatagewicht - kamen die unterschiedlichen Auswirkungen der verschiedenen Behandlungen signifikant zum Tragen: Androstendion bewirkte eine signifikante Zunahme der Prostatagewichte im Vergleich zur kastrierten Kontrolle, die durch 1-Methyl-ADD signifikant antagonisiert wurde. Die zusätzliche Bindung mit CPA rief eine weitere Reduzierung der Prostatagewichte hervor.
Die gemessenen Prostatagewichte sind in nachfolgender Tabelle zusammengefaßt (S. E. = Standard Error) und in der dazugehörigen graphischen Darstellung einander vergleichend gegenübergestellt.
Tabelle

Claims (6)

1. Verwendung von Aromatasehemmern, deren Aromatisierungsprodukte keine hormonelle Wirkung besitzen und Antiandrogenen in einem Gewichtsverhältnis von Aromatasehemmer zu Antiandrogen von 20 : 1 bis 1 : 1, zur Prophylaxe und Therapie der Prostatahyperplasie.
2. Verwendung nach Anspruch 1 von täglich 20 bis 400 mg eines Aromatasehemmers und 5 bis 100 mg eines Antiandrogens.
3. Verwendung von Testolacton (17a-Oxa-D-homoandrosta- 1,4-dien-3,17-dion) als Aromatasehemmer nach Anspruch 1.
4. Verwendung einer Verbindung gemäß Formel I worin
R¹ und R² jedes für sich ein Wasserstoffatom oder beide gemeinsam eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder die Methylengruppe,
R³ den Acylrest einer in der Steroidchemie gebräuchlichen Säure,
Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppe H,OR⁴ mit R⁴ in der Bedeutung von Wasserstoff, Acyl oder Alkyl,
X₁ ein Wasserstoff- oder Chloratom und
X₂ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom
bedeuten,
oder gemäß Formel II worin
R¹ und R² jedes für sich Wasserstoff oder beide gemeinsam die Methylengruppe, X Wasserstoff, Fluor oder Chlor und wobei
R³ und R⁴ den Acylrest einer in der Steroidchemie gebräuchlichen Säure darstellen,
bedeuten,
als Antiandrogen nach Anspruch 1.
5. Verwendung von Cyproteronacetat als Antiandrogen nach Anspruch 1.
6. Verwendung von Chlormadinonacetat als Antiandrogen nach Anspruch 1.
DE19813121152 1981-05-22 1981-05-22 "verwendung der kombination eines aromatase-hemmers mit einem antiandrogen zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie" Granted DE3121152A1 (de)

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