DE4001060A1 - Verwendung einer ungesaettigten fettsaeure oder ihrer derivate in der human- und veterinaermedizin und zur herstellung einer arzneimittelzubereitung - Google Patents

Verwendung einer ungesaettigten fettsaeure oder ihrer derivate in der human- und veterinaermedizin und zur herstellung einer arzneimittelzubereitung

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Description

Diese Erfindung betrifft die Verwendung einer ungesättigten Fettsäure oder ihrer Derivate mit der Formel:
worin R Wasserstoff und R1 Wasserstoff oder eine Niedrigestergruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, in der Human- und Veterinärmedizin sowie zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung.
Maligne oder benigne Geschwulste, deren Zellwachstum durch Sexualhormone gesteuert werden, sind beispielsweise Prostatatumore, benigne Prostatahyperplasie oder Mammakarzinome.
Die benigne Prostatahyperplasie kann durch eine Verminderung der Androgene, was mit einer relativen Erhöhung des Anteils der Östrogene im Hormonhaushalt verbunden ist, bedingt sein.
Aber nicht nur die Verminderung der Androgene, sondern auch eine gesteigerte Östrogenproduktion durch erhöhte Aromatase-Aktivität beim Manne wird heute als Ursache für die benigne Prostatahyperplasie angesehen. Besonders das reichhaltige Bindegewebe der Prostata spricht auf die Ostrogene mit einem aktivierten Wachstum an.
Als Symptome treten hierbei insbesondere Harndrang, Restharn und schließlich akute Harnsperre auf. Es ist daher für die Therapie erforderlich, das Miktionsvolumen zu erhöhen und damit die Restharnmenge zu reduzieren oder zu beseitigen und die durch die Geschwulst erschwerte Miktion eines Patienten zu verbessern.
Die Aromatase spielt bei der normalen Biosynthese des weiblichen Sexualhormons, des Östradiols, eine wesentliche Rolle, da durch sie die Umwandlung des zuerst entstehenden Testosterons in das Östradiol (Aromatisierung) erfolgt. So beträgt die tägliche Testosteronausschüttung bei der Frau aufgrund dieses physiologischen Syntheseweges etwa 0,1 mg.
Durch Aromatase-Inhibitoren wird bei der Frau wie - auf niedrigerem Niveau - auch beim Manne die Umwandlung von Androgenen in Ostrogene inhibiert, so daß eine Senkung des Östrogenspiegels erfolgt. Derartige Aromatasehemmer werden bisher zur Behandlung des Mammakarzinoms und in ersten Versuchen bei benigner Prostatahyperplasie eingesetzt. Da sie noch unverhältnismäßig teuer sind und im Gegensatz zum Karzinom die benigne Prostatahyperplasie einen vergleichsweise geringen Leidenscharakter hat, sind sie am Markt der Prostata-Präparate noch nicht vertreten.
Da die bisher verwendeten Mittel und Substanzen in sehr teueren Syntheseprozessen entstehen, besteht ein Bedürfnis nach gut wirkenden Substanzen der Aromatasehemmung, die für die Behandlung von Mammakarzinomen und Prostatahyperplasie erfolgreich verwendet werden können, dabei aber entweder in der Natur vorkommen oder verhältnismäßig preiswert synthetisiert werden.
Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, einen Stoff anzugeben, der aufgrund seiner Hemmwirkung erfolgreich zur Behandlung von Tumoren und Krankheiten einsetzbar ist, die durch weibliche Sexualhormone gesteuert werden.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß zur Aromatasehemmung eine ungesättigte Fettsäure oder ihre Derivate der eingangs genannten Formel verwendet werden. Diese Fettsäure ist bereits bekannt und wird auch schon in der Medizin verwendet. So wird beispielsweise in der japanischen Offenlegungsschrift JP 62-1 64 620-A1 die Verwendung der ungesättigten Fettsäure als Antihypertensivum genannt, wie ungesättigten Fettsäuren ganz allgemein ein Antiarteriosklerose-Effekt zugeschrieben wird. In einer weiteren Veröffentlichung, der EP 97 059-A1, werden topische Zusammensetzungen, die diese Säure enthalten, zur Hautbehandlung vorgeschlagen.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß eine Fettsäure der eingangs genannten Formel, die vorzugsweise in der Position 10 eine trans-Konfiguration und in der Position 12 eine cis-Konfiguration aufweist, eine wirksame Aromatasehemmung ergibt. Die 9-Hydroxy-10(trans)-12(cis)-octadecadiensäure, die vorzugsweise das genannte cis/trans-Isomer darstellt, ist hierzu besonders gut geeignet. Diese Säure kann aus geeigneten Pflanzenextrakten aber auch halbsynthetisch aus Ölsäure und Linolsäure erzeugt werden. In Pflanzenextrakten kommt die genannte Säure auch als Esterkomponente bei Glyzeriden, Ceramiden und Phospholipiden vor.
Anstelle der Säure kann auch das Esterderivat verwendet werden, da das im Körper vorhandene Enzym Esterase den Ester in die freie Säure umzuwandeln vermag. lnsbesondere sind hierfür die Niedrigester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen geeignet.
Die genannte Fettsäure ist zur Therapie von Östrogenabhängigen Krankheiten beim Mann und bei der Frau, insbesondere zur Behandlung von Mammakarzinomen und benigner Prostatahyperplasie geeignet.
Die Verabreichung des Wirkstoffes kann oral durch Tabletten, Kapseln oder Dragees oder durch Injektionen, insbesondere intramuskulär, erfolgen, wobei die Lösung der Wirksubstanz entweder eine ölige oder verdünnt-ethanolische Lösung darstellen kann.
Eine bevorzugte Arzneimittelzubereitung in Tablettenform enthält 9-Hydroxy-10(trans)-12(cis)-octadecadiensäure sowie weitere Zusatzstoffe, wobei vorzugsweise Lactose oder Maltodextrin sowie Kalzium-carboxymethylzellulose als Hilfsstoffe zugegeben werden.
Die Arzneimittelzubereitung kann in einer Einzeldosis in einer Menge von etwa 50,0 bis 100 mg der Wirksubstanz pro Darreichungsform verabreicht werden, wobei die Tagesdosis bei einem erwachsenen Menschen bei etwa 200 bis 500 mg Wirksubstanz liegen kann.
Die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäss verwendeten Fettsäure wird im folgenden anhand experimenteller Daten der Aromatasehemmung belegt: Die Hemmversuche wurden mit einer Suspension von humanen Plazentamikrosomen (Aromatase) mit dem Substrat Androstendion im kompetitiven Hemmtest durchgeführt. Die Bedingungen sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Tabelle 1
Experimentelle Bedingungen der Enzymhemmung
Volumen des Testansatzes:|500 µl
Enzymquelle: Plazentamikrosomen 40 µg Protein
Substrat: Androstendion (10 nM)
Tracer: ³H
Co-Substrat: NADPH-regenerierendes System (0,5 mM)
Inkubationszeit: 10 Minuten
gemessenes Produkt: H₂O
Detektion: LSC
Die Aromataseaktivität der erfindungsgemäß verwendeten Fettsäure wurde mit der einer Kontrollgruppe ohne Hemmstoffzusatz verglichen.
Die Aromataseaktivität ist in Prozent Umsatz in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2
Die erhaltenen Werte der absoluten Aromataseaktivität stellen Mittelwerte aus jeweils drei Messungen dar, zusätzlich ist noch die Standardabweichung angegeben; der Versuch ohne Hemmstoff stellt einen Mittelwert aus neun Meßwerten dar.

Claims (8)

1. Verwendung einer ungesättigten Fettsäure oder ihrer Derivate der Formel worin R Wasserstoff und R1 Wasserstoff oder eine Niedrigestergruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, zur Aromatasehemmung.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäure eine 9-Hydroxy-10(trans)-12(cis)-octadecadiensäure ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung Östrogenabhängiger Krankheiten.
4. Verwendung nach Anspruch 3 zur Behandlung von Mammakarzinomen.
5. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung von benigner Prostatahyperplasie.
6. Verwendung einer ungesättigten Fettsäure mit der Formel worin R Wasserstoff und R1 Wasserstoff oder eine Niedrigestergruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, nach einem der Ansprüche 1 bis 5, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Aromatasehemmung.
7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel als Fettsäure eine 9-Hydroxy-10(trans)-12(cis)-octadecadiensäure in alkoholischer Lösung enthält.
8. Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel 50 bis 100 mg der Fettsäure oder eine entsprechende Menge von deren Esterderivat enthält.
DE19904001060 1990-01-16 1990-01-16 Verwendung einer ungesaettigten fettsaeure oder ihrer derivate in der human- und veterinaermedizin und zur herstellung einer arzneimittelzubereitung Granted DE4001060A1 (de)

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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3121152A1 (de) * 1981-05-22 1982-12-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen "verwendung der kombination eines aromatase-hemmers mit einem antiandrogen zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie"
EP0097059A2 (de) * 1982-06-16 1983-12-28 Unilever N.V. Hautbehandlungsmittel
JPS62164620A (ja) * 1986-01-13 1987-07-21 Tsumura Juntendo Inc アンジオテンシンｉ転換酵素阻害剤

Patent Citations (3)

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Title
Chemical Abstracts, Vol. 109, 1988, Nr. 22090a, Vol. 103, Nr. 53832z, Vol. 93, 1980, Nr. 202348a *

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