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17a-Mesterolon und dessen Ester Die Erfindung betrifft l7a-Mesterolon
(la-Methyl-5a-androstan-17a-ol-3-on) und dessen Ester der allgemeinen Formel
worin R einen Acylrest bedeutet, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung
als Arzneimittel mit neuropsychotroper Wirkung.
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Diese neuen Arzneimittel zeichnen sich insbesondere durch antdepressive,
stimmungs- und leistungsverbessernde Eigenschaften aus.
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Unter Acylrest sollen Säurereste verstanden werden, die sich von Säuren
ableiten, die in der Steroidchemie üblicherweise für
Veresterungen
angewandt werden. Bevorzugte Säuren sind Carbonsäuren mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen.
Die Carbonsäuren können auch ungesättigt1 verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher
Weise, zum Beispiel durch Hydroxy-, Amino-, Oxogruppen oder Halogen atome, substituiert
sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische
oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert, zum Beispiel
durch Halogenatome, sein können. Als bevorzugte Säuren zur Ausbildung des Acylrestes
seien beispielsweise gc.
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nannt: Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Onanthsäure, Undecylsäure,
Ölsäure, Trimethylessigsäure, Halogenessigsäure, Dichloressigsäure, Cyclopentylpropionsäure,
Cyclohexylessigsäure, Phenylpropionsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyeseigsäure, Dialkylaminoessigsäure,
Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure und andere. Für die Herstellung
wasserlöslicher Präparate sind die Monoester zweibasischer Säuren und ihre Salze
geeignet, wie z.B. das Hemisuccinat-Natriumsalz.
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Es ist bekannt, daß einige Steroide eine dämpfende Wirkung auf das
Zentralnervensystem ausüben und hypnotische bzw. anästhetische Wirkungen besitzen.
Diese Steroide haben jedoch keine Bedeutung als Arzneimittel in den erfindungsgemäßen
Indikationen, da sie z.B. zu einer starken Depression des Zentralnervensystems führen.
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Des weiteren ist bekannt, daß bei Mangel an körpereigenen Sexualhormonen
mit Steroidstruktur, z.B. Androgenmangel, auch die mit dem Defizit verbundenen psychischen
Störungen durch Substitution mit endokrinaktiven Steroiden behoben werden können.
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Für Testosteron wurde weiterhin beschrieben, daß es bei Infusion an
Gesunden einen Leistungsabfall in bestimmten psychologischcn Testverfahren verzögerte
(W. Vogel et als5 Electroenceph. clin. Neurophysiol. 1971 400). Auch diese Wirkungen
haben jedoch für die erfindungsgemäße Anwendung keine Bedeutung, da Testosteron
diese Wirkung nur bei Applikation als alkoholische Infusion zeigt. Hinzu kommt,
daß Testosteron infolge seiner gonadotropin-hemmenden Wirkung zur Hodenatrophie
und Abfall der körpereigenen Androgene führt.
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Androgene mit besserer oraler Wirksamkeit, wie Methyltestosteron,
können darüberhinaus noch zu schweren Leberschädigungen führen.
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Als wirkende Bestandteile in Psychopharmaka mit antidepressiver Wirkung
sind bekannt die sogenannten tricyclischen Antidepressiva wie Amitriptylin, Imipramin
und Desipramin und Monoamino-oxydase-Hemmer, wie Nialamid und Pargylin, sowie Stimulantia
vom Ämphetamin-Typ. Diesen Wirkstoffen ist gemeinsam, daß sie eine hohe Toxizität
besitzen. Weiterhin haben sie den Nachteil, daß die antidepressive Wirkung erst
nach
Wochen eintritt. Diese Nachteile stellen insbesondere bei suicidgefährdeten Personen
ein hohes Risiko dar. Des weiteren haben diese Wirkstoffe eine Reihe von Nebenwirkungen.
Besonders unerwunschte Nebenwirkungen der tricyclischen Antidepressiva sind neurologische
und vegetative Syinptome, wie z.B. Sehstörungen, Herzrythmusstörungen, Mundtrockenheit,
Bewußtseinsveränderungen, sowie in manchen Fällen auch gefährliche Veränderungen
des Blutbildes. Unerlenschte Nebenwirkungen der Monoaminooxydase-Hemmer sind vor
allem Leberschäden und gefährliche Hypertoniekrisen bei Genuß von tyraminhaltigen
Lebensmitteln. Bei Amphetaminen hat die starke zentralstimulierende und abhängigkeitsbildende
Wirkung dieser Substanzen dazu geführt, daß sie praktisch heute nicht mehr als Antidepressiva
verwendet werden.
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Es wurde nun gefunden, daß 17a-Mesterolon und seine Ester eine ausgesprochen
antidepressive Wirkung zeigen. Fernerhin hat 17a-Mesterolon tranquillierende und
sedierende Eigenschaften.
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Dieses Ergebnis ist überraschend, da vom 17a-Hydroxy-Testosteron bekannt
ist, daß dieses endokrin inaktiv ist (Helv. 19, 842 (1936) und J. Pharm.Exp.Therapie
99 38 (1950)).
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Das Verfahren zur Herstellung von 17a-Mesterolon und dessen Estern
ist dadurch gekennzeichnet, daß man Mesterolon in an sich bekannter Weise epimerisiert
und gegebenenfalls mit der letztlich gewünschten Säure verestert.
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Das bekannte Mesterolon (17ß-Hydroxy-la-methyl-5a-androstan-3-on)
wird hierzu beispielsweise in das Mesylat überführt und anschließend in einem aprotischen
Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,mit einem Alkaliacetat in der Wärme behandelt.
Das Rohprodukt wird anschließend unter milden Bedingungen, wie mit wässrigem Kaliumcarbonat,
in Methanol verseift.
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Eine andere Ausführungsform besteht darin, daß man Mesterolon mit
Triphenylphosphin und Ameisensäure in Gegenwart von Azodicarbonsäurediäthylester
zum 17α-Formyloxy-1α-methyl-5α-androstan-3-on umsetzt und dieses
mit methanolischer Kalilauge zum freien 17a-Mesterolon verseift.
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Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung mit der letztlich
gewünschten Säure erfolgt gleichfalls nach an sich bekanten Methoden Eine bevorzugte
Methode ist die Reaktion mit einem reaktionsfähigen Säurederivat in Gegenwart eines
hasischen Reagenzes1 wie z.B. der Umsatz mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid
in Gegenwart von Pyridin.
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17α-Mesterolon und seine Ester wurden im placebo-kontrollierten
Doppelblindversuch durch quantitative Pharmaco-Elektroencephalographie (CEEG) an
Menschen untersucht (T.M. Itil et al.
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?1Quantitative Pharmaco-Electroencephalography (The use of computerized
cerebral biopotentiale in psychotropic drug research)" in Psychotropic Drug and
the human EEG, Moden Problems of Pharmacopsychiatry Series, Basel, New York: S.
Karger, 1974).
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Weiterhin wurden die Wirkungen und Nebenwirkungen durch verschiedene
Rnting Scales, z.B. für neurologische und psychosomatische Symptomatik, durch Self-Rating
Scales für Sedierung, Angst und Depression, sowie durch ärztliche Interviews erfaßt.
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Bei der praktischen Anwendung von 17α-Mesterolon und dessen
Estern tritt die gewünschte Wirkung bereits kurz nach Applikation, nach etwa 2-3
Stunden, ein. Die ist überraschend. da voii endo krinwirksamen Steroiden allgemein
bekannt ist, daß die Wirkung erst nach längerer Behandlungsdauer eintritt, Im Fall
von Nesterolon in seinen bekannten Anwendungen ist bekannt, daß die Wirkung erst
nach Wochen der Behandlung einsetzt.
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Der Vorteil von Arzneimitteln auf der Basis von 17-TIesterolon und
dessen Estern liegt insbesondere darin, daß selbst bei oralen Einzeldosen in der
Größenordnung von 2 g keine neurologischen, vegetativen oder sonstigen Nebenwirkungen
hervorgerufen werden. Eine Überdosierung würde also nicht letzten Endes zum Tode
führen.
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Des weiteren ist es auch von orteil, daß auch bei langandauernder
Anwendung von 17« Mesterolon und dessen Estern keine Abhängigkeit, wie sie bei bekannten
Antidepressiva möglich ist, entsteht.
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Des weiteren betrifft die Erfindung eine Methode zur Behandlung von
Depressionen, Angstzuständen und Nervosität, sowie Störungen von Stimmung, Verhalten
und Leistungsfähigkeit mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln. Hierzu gehören insbesondere
endogene, neurotische und reaktive Depressionen, Altersdepressionen, Klimakteriums-
und Involutionsdepressionen, sowie die den klimakterischen Depressionen verwandte
Zustände mit Veränderungen und Störungen im affelrtiven Bereich, nachlassende Leistung
und Konzentration und vermehrte Reizbarkeit, mit und ohne Mangel körpereigener Hormone.
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Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Arzneimittel auch zur Behandlung
von Konzentrations- und Gedächtnisschwäche, sowie von psychophysiologischen Erkrankungen,
wie Nachlassen der allgemeinen Leistungsfähigkeit, WEdiglceit, Interessenverlust
und bei Schlafstörungen, wie Schlafverlust in der Nacht, bei Müdigkeit am Tage auch
bei jüngeren Patienten ohne Steroidhormonmangel, geeignet. Von besonderem Vorteil
dabei ist, daß der Einfluß von 17a-Mesterolon und seinen Estern. auf den Androgenhaushalt
zu vernachlässigen ist.
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In der medizinischen Praxis können die erfindungsgemäßen Arzreimittel
auf Basis von 17a-Mesterolon und dessen Estern subcutan, intramuskulär oder per
os appliziert werden. Die tägliche Dosis beträgt 0,1 - 1000 mg, vorzugsweise 1 -
100 mg. Die Dosis kann einmalig oder in mehreren Gaben verabfolgt werden.
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Die Formulierung der erfindungsgemäRen Arzneimittel auf Basis von
17α-Mesterolon und dessen Estern erfolgt in an sich bekannter Weise, in dem
das 17a-Mesterolon und dessen Ester, insbesondere solche Ester mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen,
mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Trägersubstanzen, Verdünnungsmitteln,
Geschmackskorrigentien usw. verarbeitet und in der gewünschten Applikationsform
überführt werden, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln1 Lösungen usw. Für Injektionen
kommen insbesonderte ölige Lösungen, wie z.B. Lösungen in Sesam-, Rizinus-und Baumwollsamenöl
infrage. Geaninschtenfalls können zur Steigerung der Löslichkeit noch Verdünnungsmittel
oder Lösungsvermittler, wie z.B. Benzylbenzoat oder Benzylalkohol zugesetzt werden.
Zur Erreichung einer protrahierten Wirkung können Mesterolon und dessen Ester auch
in mikroverkapselter Form eingesetzt werden. Für die orale Applikation sind insbesondere
Tabletten,
Kapseln, Dragees, Pillen, Suspensionen und Lösungen geeignet.
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Die erfindungsgemäße Wirkung des 17a-Mesterolons und seiner Ester
tritt nicht nur bei Injektion, sondern auch bei oraler Applikation gleichermaßen
auf. Die Wirkstoffmenge in den so formulierten Arzneimitteln beträgt 0,1 - 200 mg,
vorzugsweise 1 - 50 mg.
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Nachstehend wird das erfindungsgemäße Verfahren und die Formulierung
einiger Arzneimittelspezialitäten anhand verschiedener Ausführungsbeispiele näher
erläutert:
Beispiel 1 260 g 17ß-Hydroxy-1α-methyl-5α-androstan-3-on
werden in 1,5 1 Pyridin gelöst und unter Eiskühlung werden innerhalb 30 Minuten
250 ml Methansulfonsäurechlorid zugetropft. Es wird dann 3,5 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit
Wasser ausgewaschen. Der Niederschlag wird in Methylenchlorid aufgenominen und über
Natrillmsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird mit
Pentan verrieben und abgesaugt. Es werden 322 g rohes 17ß-Mesyloxy-1α-methyl-5α-androstan-3-on
erhalten.
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322 g roiies 17ß-Mesyloxy-la-methyl-5a-androstan-3-on werden in 2,5
1 Dimethylformamid mit 1,44 kg wasserfreiem Kaliumacetat 16 Stunden unter einem
Stickstoffstrom bei 160 °C Badtemperatur gerührt. Es wird in Eiswasser eingerührt,
mit Äther extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet.
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Der nach dem Eindampfen erhaltene Ritokstalld wird an Silicagel chromatographiert.
Es werden 51,6 g 17a-Acetoxy- bzw. 17aformyloy-la-methyl-Ta-androstan-3-on als l:l-Gemisch
erhalten.
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51,6 g 17a-Acetoxy- bzw. 17α-formyloxy-1α-methyl-5α-androstan-3-on
werden als Gemisch in 510 ml ethanol und 51 ml Wasser
mit 51 g
Kaliumcarbonat versetzt und 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird in Eiswasser
eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen
und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird
an Silicagel chromatographiert. Es werden nach Umkristallisation aus Isopropyläther
20,6 g 17a-Hydroxy-la methyl-5a-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 148 - 149 °C erhalten.
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Beispiel 2 250 mg 17α-Hydroxy-1α-methyl-5α-androstan-3-on
werden in 1 ml Pyridin und 0,5 ml Essigsäureanhydrid 18 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen. Es wird in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abgesaugt, gut
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Aus Isopropyläther uiikristallisiert werden
180 mg 17a-Acetoxy-la-methyl-5a-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 153,5 - 154,5 °C
erhalten.
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Beispiel 3 250 mg 17"Hydroxy-la methyl-5a-androstan-3-on werden in
1 ml Pyridin und 0,5 ml Propionsäureanhydrid 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Es wird analog Beispiel 2 aufgearbeitet. Aus Hexan umkristallisiert werden 160 mg
17a-Propionyloxy-1α-methyl-5α-androstan-3-on-vom Schmelzpunkt 103 -
104 °C erhalten.
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Beispiel 4 250 mg 17α-Hydroxy-1α-methyl-5α-androstan-3-on
werden in 1 ml Pyridin mit 0,5 ml ß-Cyclopentylpropionylchlorid versetzt und 24
Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionslösung wird mit Äther verdünnt,
mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
gotrocknet und zur Trockne eingeengt. Nach Chromatographie an Silicagel werden 150
mg 17α-3'-Cyclopentylpropionyloxy-1α-methyl-5a-androstan-3-oi vom Schmelzpunkt
72-75 °C erhalten.
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Beispiel 5 250 mg 17α-Hydroxy-1α-methyl-5α-androstan-3-on
werden in 1 ml Pyridin mit 0,5 ml Onanthsäureanhydrid versetzt und 24 Stunden bei
Raumtemperatur stehengelassen. Es wird analog Beispiel 4 aufgearbeitet. Nach Chromatographie
an Silicagel werden 130 mg 17α-Heptanoyloxy-1α-methyl-5α-androstan-3-on
als Öl erhalten.
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Beispiel 6 10,0 mg 17α-Hydroxy-1α-methyl-5α-androstan-3-on
mit einer spezifischen äußeren Oberflache von 20 000 cm2/g und einem mittleren Teilchendurchmess
er 'von 7 gm werden mit
36,0 mg Milchzucker (DAB 6; USP XVII),
66,565 mg Maisstärke (USP XVII), 1,4 mg Gelatine (DAB 6, USP XVII), 0,024 mg p-Oxybenzoesäuremethylester
(DAB 6, USP XVII), 0,011 mg p-Oxybenzoesäurepropylester (DAB 6,-USP XVII), 4,8 mg
Talkum (DAB 6, USP XVII) und 1,2 mg Magnesiumstearat (USP XVII) homogen gemischt
und ohne vorherige Granulierung zu Tabletten mit Bruchkerbe von 120 mg Gewicht mit
einem Durchmesser von etwa 7 mm bei einer Höhe von 2,7 bis 2,9 mm gepreßt.
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Beispiel 7 25,0 mg 17α-Mesterolon werden mit 60,5 mg Lactose
(DAB 7, USP XVII), 32,165 mg Maisstärke (DAB 7, USP XVII), 2,0 mg Poly-N-vinylpyrrolidon
25, 0,024 mg p-Hydroxybenzoesäuremethylester (DAB 7, USP XVII), 0,011 mg p-Hydroxybenzoesäurepropylester
(DAB 7, USP XVII) und 0,3 mg Magnesiumstearat (USP XVII) analog Beispiel 6 zu Tabletten
von 120 mg Endgewicht gepreßt.
Beispiel 8 Zur Herstellung einer
Injektionslösung werden 20,0 mg 17a-Mesterolon in 618,6 mg Benzylbenzoat (USP XVII)
und 353,4 mg Rizinusöl (DAB 7, USP XVII) gelöst, die Lösung steril filtriert und
unter aseptischen Bedingungen in 1 ml-Ampullen abgefüllt.
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Beispiel 9 Analog Beispiel 3 werden 25,0 mg 17α-Cyclopentylpropionyloxy-1α-methyl-5α-androstan
3-on (17α-Mesterolon-cipionat) in 152,3 mg Benzylbenzoat und 86,4 mg Rizinusöl
gelöst und als 1 ml Ampullen abgefüllt.
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Beispiel 1Q Je 0,5 mg 17α-Mesterolon (mikronisiert mit einer
Teilchengröße von 2 - 8 µm) werden mit 150 mg Milchzucker (USP XVII) homogen gemischt
und in Hartgelatine-Steckkap3eln (5 x 15 mm) abgefüllt.