WO2023066634A1 - Medikationen für die therapeutische und/oder die prophylaktische behandlung von juckreiz - Google Patents

Medikationen für die therapeutische und/oder die prophylaktische behandlung von juckreiz Download PDF

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WO2023066634A1
WO2023066634A1 PCT/EP2022/077129 EP2022077129W WO2023066634A1 WO 2023066634 A1 WO2023066634 A1 WO 2023066634A1 EP 2022077129 W EP2022077129 W EP 2022077129W WO 2023066634 A1 WO2023066634 A1 WO 2023066634A1
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tibolone
use according
skin
isomer
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PCT/EP2022/077129
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Inventor
Heinrich Wieland
Original Assignee
Hanke, Bernhard
Müller, Christian
Vanscheidt, Wolfgang
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics

Definitions

  • the present invention relates to medications for the therapeutic and/or prophylactic treatment of pruritus.
  • Itching provokes scratching with fingernails or other tools.
  • pruritus Although it is not easy to define pruritus, since a number of characteristic parameters can be used (e.g. severity, location, frequency, duration) and uniform physical characteristics are missing, pruritus can now be better classified.
  • the International Forum for the Study of Itch (I FSI) has divided pruritus into acute (less than 6 weeks) and chronic (lasting 6 weeks or more) itching. The latter is associated with many diseases, most commonly chronic renal failure, atopic dermatitis, and cholestatic liver disease. According to the IFSI, patients can be divided into two groups.
  • the first group is based on the clinical picture and history and allows a patient to be assigned to one of three groups, Group I for itching on diseased (inflamed) skin, Group II for pruritus on non-diseased (non-inflamed) skin, and Group III stands for pruritus with severe chronic secondary scratching lesions.
  • the itching is classified according to the cause.
  • Four of these categories are assigned to dermatological, systemic (including pregnancy and drug-induced), neurological and psychiatric diseases. Patients with multiple causes of pruritus are classified as mixed, and patients with no identified underlying disease are classified as "other". The latter category is also known as "pruritus of unknown cause”.
  • Pruritus is the most common skin problem; almost a third of the residents of a retirement home confirmed this. The skin problem is exacerbated when pruritus occurs in connection with dry skin. In older patients with dry skin, the itchy skin of old age means a sharp deterioration in the quality of life and a serious disturbance of sleep.
  • itching can also be related to the intake of medication. This itching may be secondary to a skin reaction to the drug (eg, urticaria); on the other hand, medicines can also cause itching without signs of skin irritation. For example, itching occurs in 10-50% of patients receiving intravenous opioids, as well as in 20-100% of patients receiving intraspinal or epidural opioid injections. It is estimated that 5-27% of patients in palliative care suffer from pruritus; the etiology is complex and may be due in part to drug use. So far, chronic pruritus has been treated in different ways. Treating itchy skin focuses on eliminating the cause of the itching.
  • active ingredient medications some of which require a prescription, or other non-drug treatments can be considered.
  • Options include: corticosteroid creams and ointments; if necessary, the treated skin areas can be covered with a damp cloth.
  • Other topical preparations include calcineurin inhibitors such as tacrolimus and pimecrolimus. For example, tacrolimus is recommended in co-occurring atopic dermatitis because an immunological background is suspected. Both circulation-enhancing substances (capsaicin) and sedatives (doxepin) can provide some relief.
  • the orally administered drugs used to date are antidepressants, so-called selective serotonin reuptake inhibitors such as fluoxetine (Prozac) and sertraline (Zoloft), as well as tricyclic antidepressants such as doxepin. Giving these drugs may help some types of chronic itching, with benefits often not appearing until 8 to 12 weeks after starting treatment.
  • Phototherapy involves exposing the skin to a specific type of light. This can be an option for people who cannot take oral medication. Multiple phototherapy sessions are usually required before the itching is controlled.
  • estradiol and progesterone can be considered.
  • the positive effects of estradiol on the skin and its appendages such as hair follicles and sweat glands are explained by slowing down skin aging, preventing the formation of wrinkles, increasing collagen content and skin thickness, and increasing water content (Thornton MJ., Review : Estrogen functions in skin and skin appendages, Expert Opinion Ther Targets 2005 Jun;9(3):617-29, PMID: 15948678); (Verdier-Sevrain S., et al., Review Biology of estrogens in skin: implications for skin aging, Exp Dermatol.
  • estrogens promote the proliferation of keratinocytes (Perzel'ovä et al., Pharmacological activation of estrogen receptors-a and -ß differentially modulates keratinocyte differentiation with functional impact on wound healing, Int J Mol Med. 2015, PMID: 26397183).
  • the effects of estradiol on the skin are mediated via the estrogen receptors ERalpha and ERbeta, with the latter being by far predominant in the skin (Pelletier and Ren, Review "Localization of sex steroid receptors in human skin", Histol Histopathol. 2004 Apr;19(2 ):629-36 PMID: 15024720).
  • estradiol undergoes inactivation in the epidermis by oxidation of the 17beta-hydroxyl group to form estrone (17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type II), so that unnecessarily high doses are required for efficacy.
  • progesterone also has a beneficial effect on the skin. It increases cornification, increases the proliferation of keratinocytes and inhibits collagen breakdown in the skin by reducing the expression of matrix metalloproteinases (Huber and Gruber, Review "Immunological and dermatological impact of progesterone.
  • the focus and accordingly the object of the present invention is to provide an effective treatment against itching.
  • the 3-hydroxy group can be in the ⁇ -position or in the ⁇ -position (respective stereoisomer alone or as a racemate). Studies have shown that ß-tibolol in particular is preferentially formed in vivo.
  • analogues esterified at respective OH groups of tibolone, tibolol, the tibolone A4 isomer and the 3-hydroxy tibolone A4 isomer means such substances of the group with the respective formulas (1) to (7) meaning in which one or more of the OH groups shown above are each replaced by an ester group, i.e. at C-17 of tibolone or the tibolone A4 isomer, at C-17 and/or C-3 of tibolol or the 3 -Hydroxy-tibolone A4 isomer.
  • the ester groups can be hydrolyzed hydrolytically to give the OH groups shown above; in particular, they can be metabolized in vivo by hydrolases in the form of prodrugs, in order ultimately to form the respective active substance in turn.
  • Examples of possible ester groups are alkyl esters with alkyl groups from C1 to C24, preferably from C2 to C18, in particular with C4 to C12 in the alkyl carboxyl group.
  • the alkyl group can be cyclic but is preferably linear. In addition, it may also include aromatic rings or substituents, but is preferably non-aromatic and unsubstituted.
  • the analogues with ester group(s) can ensure better permeation when applied topically.
  • Tibolone has been known as a steroid since the late 1960s. It has been available on the European market since 1988 and has been approved in Germany since 1999 (trade names include Livial, it is manufactured by the Organon company). It is now in over ninety countries authorized. However, the previous application is far removed from the present invention, namely in the treatment of menopausal symptoms and in the prophylaxis of osteoporosis caused by estrogen deficiency. Oral administration of at least 1.25 mg/day prevents the reduction in bone density in the spine or thighs in postmenopausal women. The excretion of hydroxyproline and calcium in the urine decreases significantly. Tibolone is therefore approved for osteoporosis prophylaxis.
  • tibolone is mentioned as one of numerous possible hormones for a formulation in order to generally propose a route of administration for hormones to be applied topically.
  • tibolone is not mentioned as a correspondingly effective compound.
  • conventional anti-inflammatory agents such as the usual glucocorticoids (hydrocortisone and related compounds) is mentioned for the treatment of itching or related dermatological diseases (skin rash/rasp and dermatitis).
  • oestrogen- and progesterone-like mechanisms of action can be ascribed to tibolone and its active metabolite derivatives, these substances do not have a systemic effect after topical application and are not subject to rapid local metabolism into inactive metabolite variants or metabolite variants formed for elimination from the body.
  • the ethynyl group at C17 protects the 17-beta-hydroxyl group from oxidation and greatly reduces androgenic effects. It also supports the activation of the progesterone receptor.
  • the 7alpha-methyl group prevents the molecule from being reduced by 5alpha-reductase.
  • tibolone undergoes intracellular metabolism to produce effects. Active metabolism occurs through isomerization of the double bond to form an A4 double bond to form the A4 isomer (also referred to as 7alpha-methylnorethisterone, or MeNET for short).
  • the double bond of the tibolone can also be retained during metabolism.
  • the keto group at C3 is reduced by cytosolic aldo-ketoreductases (AKRs) and the two 3-hydroxy compounds 3alpha-hydroxytibolone and/or 3beta-hydroxytibolone are formed.
  • the 3-hydroxy-tibolone-A4 isomer (3-hydroxy-MeNET), in particular its 3-beta-hydroxy form, is formed via corresponding local enzymes. From these considerations, not only the activity of tibolone itself, but also the formation and effectiveness of the other claimed compounds of the substance group mentioned can be explained. Thus, the substances of the group of compounds can also be considered as original pharmaceutically active substances. Optionally, there is a technical connection in that the corresponding prodrug variants are only converted into the respective substance in the form of an active metabolite when they are administered.
  • the AKR1C4 would be specific for a 3alpha reduction. It is only found in the liver, so the 3beta-hydroxymetabolite is produced in other tissues. Other isoenzymes are specific for this, AKR1C1, AKR1C2 and AKR1C3.
  • the AKR1C2 is the more common enzyme. Only with tibolone and with norethynodrel does it catalyze the 3beta reduction, otherwise it is specific for the 3alpha reduction of e.g. dihydrotestosterone (DHT) to the 3alpha-adiol.
  • DHT dihydrotestosterone
  • the 17alpha-ethynyl group appears to be responsible for the reversal of selectivity. This protects the 17beta-hydroxyl group, which is necessary for the interaction with hormone receptors, from oxidation and greatly reduces the affinity of e.g. 7alpha-methyl-nortestosterone for the androgen
  • a topical application is particularly effective for the mode of action in the skin.
  • the lower limit represents an amount with which an effective active ingredient concentration can be achieved.
  • An upper limit advantageously avoids systemic effects.
  • Tibolone has tissue-specific estrogenic, progestogenic, and androgenic hormone effects. As a prodrug, it is based on the formation of the metabolites active in the skin, which are primarily formed in the skin when applied topically, in particular the tibolone A4 isomer and tibolol, in particular 3beta-hydroxy-tibolone (3beta-tibolol). 3beta-Hydroxy-Tibolone does not bind very tightly to either estrogen receptor but is able to activate them. The EC50 is 100 nmol/L. The tibolone A4 isomer is a stronger progesterone than itself. All cells used in the corresponding reporter gene assays probably express AKR1C2, which catalyzes the formation of 3beta-hydroxytibolone.
  • SARM Selective Androgen Receptor Modulator
  • AKR1C2 is primarily responsible for the formation of the reduced ß-form of tibolone and optionally also the reduced ß-form of the tibolone A4 isomer.
  • the direct therapeutic effects of the substances used according to the invention can, alternatively or in combination with other mechanisms, be based on their activation of the ERbeta receptor, since comparisons with other steroid substances, which in turn activate the ERbeta receptor, alleviate pain after sunburn and itching of various origins (itching skin of old age, insect bites and atopic dermatitis) have been documented and impressive positive observations have been made according to the invention for tibolone.
  • ERbeta is found in the skin while ERalpha is not.
  • corticosteroids which do not sufficiently counteract itching and also weaken the structure of the skin, tibolone and other active substances tend to increase the collagen content of the skin, which is important for long-term therapy.
  • the 3beta-hydroxy metabolites inhibit the glucocorticoid receptor.
  • the substance is applied to skin areas whose skin tissue has enzymes and/or receptors selected from the group consisting of AKR1C1, AKR1C2, AKR1C3 and ERbeta. Since active substances are made available in the skin through the metabolism of the tibolone or through the application of other substances which can be used according to the invention, a relatively high local availability of the active substance is achieved at the target sites which are relevant for achieving the therapeutic effect.
  • the itching is treated prophylactically and/or therapeutically if it was triggered by diseases or is associated with other conditions.
  • diseases or is associated with other conditions include, in particular, kidney diseases such as renal insufficiency, chronic kidney failure in dialysis patients, cholestatic liver diseases, especially cholestasis, chronic hepatitis C infection and primary biliary cirrhosis, autoimmune diseases, urticaria, psoriasis, dermatoses, atopic dermatitis, dry skin and other skin diseases with accompanying itching, as well as patients under the influence of certain medications such as opioid injection and patients in palliative care.
  • kidney diseases such as renal insufficiency, chronic kidney failure in dialysis patients
  • autoimmune diseases urticaria, psoriasis, dermatoses, atopic dermatitis, dry skin and other
  • the treatment of humans is intended as the primary treatment group.
  • the substance is particularly effective for treating people who have moderate to severe itching, with a Pruritus Intensity Scale (PIS) ranging from 5 to 10.
  • PIS Pruritus Intensity Scale
  • the treatment is carried out on an animal, in particular on a mammal. Itching and scratching caused by the itch is a phenomenon found not only in humans but also in all other mammals.
  • the cause can be parasites such as fleas or mosquitoes, food composition and allergic reactions. In dogs and cats in particular, there are also allergic causes of itching in addition to parasites such as flea bites.
  • Livestock such as cattle and cows also have problems with itching, primarily caused by parasites such as lice, ticks, mites, pasture and stable flies and biting lice Horses have an allergic reaction to mosquito bites, primarily the Culicoides mosquito.
  • a bite from this species of mosquito can cause eczema to develop, causing intense itching.
  • the corresponding disease is known as summer eczema and affects around 20% of domestic horses. It is particularly common in Icelandic ponies. Other breeds are also affected such as English Thoroughbred, Arabian, Friesian, Trait Breton, Shire Horse, Connemara, Shetland Pony, Welsh Pony.
  • the diseased horses tend to chafing to the point of self-mutilation.
  • the mammal treated is preferably selected from the group consisting of dogs, cats, horses and livestock such as cattle and cows.
  • the substance for the treatment is applied topically.
  • the target areas of the skin are addressed directly and systemic effects are minimized or even completely eliminated.
  • the substance is preferably used in a formulation that is particularly suitable for topical application, for example in the form of an ointment, a cream, a lotion, a gel, an emulsion and other topical forms of application.
  • the substance can be used in a suitable amount in the formulation, especially in a topical application form.
  • the substance is applied to an affected patient in a suitable amount which is effective against itching. Due to the direct mode of action, relatively small amounts of the substance are sufficient, at the same time systemic effects are reduced or minimized or even completely excluded with topical application.
  • the advantageous preferred amount ranges, given here in each case as w/v% with the proportion by weight of the active ingredient to the volume of the formulation are at least 0.001% by weight/volume (w/v%) and/or at most 5% by weight. volume -%, preferably at least 0.01 w/v. -% and/or at most 1 w/v -%, more preferably at least 0.05 w/v. -% and/or at most
  • the substance can be used in application forms with the respective customary auxiliaries. If a topical form of application is chosen, the substance can be introduced in appropriate base formulations.
  • Suitable non-active ingredients include, for example, but are not limited to:
  • Water, humectants and moisture regulators such as urea, lactic acid or lactate, amino acids, hyaluronic acid and others, vegetable fats and oils such as cocoa butter, almond oil, peanut oil, avocado oil, olive oil and others, waxes such as wool wax, beeswax and other chemically modified oils such as hydrogenated castor oil , hydrogenated soybean oil and others, glycerol, stearic acid, isopropyl palmitates, glycol stearates, glyceryl stearates, PEG stearates, paraffins (n-paraffins and low branched /so-paraffins), petrolatum, olefins, silicones (e.g.
  • cetyl alcohol cetyl alcohol
  • hyaluronic acid Phenoxyethanol
  • methylparaben propylparaben acrylates
  • C10-30 alkyl acrylates triethanolamine
  • emulsifiers such as polysorbates, soaps, polyglycerols, eucerite, macrogolether, fatty alcohol sulfates, sugar esters, lecithin and others for O/W type creams, as well as wool wax alcohols, sorbitan fatty acid esters, monoglycerides and others for W/O type creams, consistency improvers, spreading improvers.
  • scaffolding agents such as gelatin, cellulose derivatives and polyacrylates can be added for anhydrous oleogels, oil-free hydrogels or oil/water gels.
  • Other possible components are functional additives such as skin permeation-promoting substances such as saponins, laureth-9 (surfactant), bile acids and their salts; Oleic acid, caprylate, laurate and other fatty acids, chelating agents such as EDTA or salicylic acid, phospholipids and others, preservatives such as sorbic acid, parabens and others (especially creams with a high water content), fragrances, antioxidants such as butylated hydroxytoluene, a-tocopherol and others, zinc oxide and pigments such as titanium oxide or iron oxide.
  • known or commercially available, ready-to-use topical formulations can be used as the base formulation.
  • tibolone-containing cream In the following case studies, patients were treated with a tibolone-containing cream.
  • the topical formulation contained 70 mg of tibolone suspended in a 50 ml volume of a conventional, otherwise drug-free base cream, resulting in a 0.14% tibolone cream.
  • Ash base cream was used as an example base cream, which contains the following non-active ingredients or auxiliary substances: Benzyl alcohol, stearyl alcohol, D-limonene, edetate disodium, linalool, perfume, paraffin and 7-hydroxy-3,7-dimethyloctanal.
  • a patient with a prurigo nodularis achieved a practically complete elimination of the itching after a few applications of the Tibolon cream on the affected skin region.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Tibolon, Tibolol, dem Tibolon-Δ4-Isomer, dem 3-Hydroxy-Tibolon-Δ4-Isomer und den an jeweiligen OH-Gruppen von Tibolon, Tibolol, dem Tibolon-Δ4-Isomer und dem 3-Hydroxy-Tibolon-Δ4-Isomer veresterten Analoga besteht, zur Verwendung für die therapeutische und/oder die prophylaktische Behandlung von Juckreiz.

Description

Medikationen für die therapeutische und/oder die prophylaktische Behandlung von Juckreiz
Die vorliegende Erfindung betrifft Medikationen für die therapeutische und/oder die prophylaktische Behandlung von Juckreiz.
Juckreiz (Pruritus) provoziert ein Kratzen mit den Fingernägeln oder anderen Hilfsmitteln. Obgleich es nicht einfach ist, Pruritus zu definieren, da grundsätzlich eine Reihe von charakteristischen Parametern herangezogen werden können (z. B. Schweregrad, Ort, Häufigkeit, Dauer) und einheitliche körperliche Besonderheiten fehlen, ist Pruritus inzwischen besser klassifizierbar. Das Internationale Forum zur Erforschung des Juckreizes ("International Forum for the Study of Itch" = I FSI) hat Pruritus demnach in akuten (weniger als 6 Wochen) und chronischen (6 Wochen oder länger andauernd) Juckreiz unterteilt. Letzterer ist verbunden mit vielen Krankheiten, am häufigsten mit chronischem Nierenversagen, atopischer Dermatitis und cholestatischen Lebererkrankungen. Laut IFSI lassen sich die Patienten in zwei Gruppen einteilen. Die erste Gruppe basiert auf dem klinischen Bild und der Anamnese und erlaubt die Zuordnung eines Patienten zu einer von drei Gruppen, wobei Gruppe I für Juckreiz auf kranker (entzündeter) Haut, Gruppe II für Pruritus auf nicht erkrankter (nicht entzündeter) Haut und Gruppe III für Pruritus mit schweren chronischen sekundären Kratzläsionen steht. Bei der zweiten Gruppe wird der Juckreiz nach der Ursache eingeteilt. Vier dieser Kategorien werden dermatologischen, systemischen (einschließlich Schwangerschaft und medikamentös induziert), neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen zugeordnet. Patienten mit mehreren Ursachen für Pruritus werden als gemischt eingestuft, und Patienten ohne identifizierte Grunderkrankung kommen in die Kategorie "Sonstige". Die letztgenannte Kategorie wird auch als "Pruritus unklarer Ursache" bezeichnet.
In einer Untersuchung der Häufigkeit chronischen Juckreizes in der Bevölkerung in Europa machten entsprechende Hautkrankheiten, die einer medizinischen Behandlung bedurften, 22,5 % der Bevölkerung aus. Die häufigste Krankheit war Ekzem mit einer Häufigkeit von 6, 1 %. Aus diesen Daten konnte geschätzt werden, dass in der untersuchten Population 28,5% der Patienten juckende Hautsensationen hatten, von denen 15,6 % als mittelgradig bis schwer bezeichnet wurden. In einer anderen, groß angelegten Untersuchung in Europa kam man zu vergleichbaren Ergebnissen: 86,8 % der Population gaben an, seit Geburt Hautprobleme zu haben; 43,2 % hatten Hautprobleme innerhalb der letzten 24 Monate, und 28,7 % gaben an, die Hautprobleme würden den Alltag beeinträchtigen. Bei 42 % dieser Fälle wurde chronischer Juckreiz diagnostiziert. Es berichteten also 12 % der Population über störenden chronischen Juckreiz. Eine Querschnittsstudie in einem anderen europäischen Land ergab, dass 8,4 % der Befragten in jüngster Zeit Hautjucken hatten. In einer späteren Untersuchung an der gleichen Population fand man heraus, dass z.B. in der letzten Woche 27 % der Personen Juckreiz hatten. Bei einer in einem anderen europäischen Land groß angelegten Querschnittsstudie fand sich chronischer Juckreiz bei 16,8 %, wobei die Häufigkeit mit dem Alter anstieg: 12,3 % bei den 16- bis 30-jährigen und 20,3 % bei den 61- bis 70-jährigen. Ein Viertel der Personen litt unter Juckreiz schon länger als 1 ,5 Jahre. Die Hälfte hat deswegen noch keinen Arzt aufgesucht; 94 % blieben ohne jegliche medizinische Behandlung. Daraus ist insgesamt auf eine geschätzte Rate von 15 % der Bevölkerung zu schließen, die unter chronischem Juckreiz leiden. Das Problem ist umso drängender, je älter die Patienten sind. In einer umfangreichen Untersuchung in den USA wurde festgestellt, dass ein Viertel der ambulanten Patienten 65 Jahre und älter ist. Pruritus ist das häufigste Hautproblem; fast ein Drittel der Bewohner eines Altersheims bestätigte dies. Verstärkt wird das Hautproblem, wenn Pruritus in Verbindung mit trockener Haut auftritt. Bei älteren Patienten mit trockener Haut bedeutet die juckende Altershaut eine starke Verschlechterung der Lebensqualität und eine schwerwiegende Störung des Schlafs.
Bisher wird chronischer Pruritus häufig behandelt ohne die Ursachen zu hinterfragen. Er ist jedoch auch bei einigen Erkrankungen eine lästige Begleiterscheinung. Zum Beispiel ist Juckreiz ein relevantes Symptom bei vielen Hautkrankheiten. Zu den Krankheiten, die mit Pruritus auftreten, gehören Autoimmunerkrankungen, genetische, infektiöse, entzündliche, neoplastische und schwangerschaftsbedingte Dermatosen, atopische Dermatitis, Urtikaria, Psoriasis, Nierenerkrankungen, insbesondere Niereninsuffizienz bei mit Dialysepatienten, Lebererkrankungen, im Besonderen bei Cholestase, chronischer Hepatitis-C-Infektion, primär biliäre Zirrhose.
Die Entstehung von Juckreiz kann auch im Zusammenhang stehen mit der Einnahme von Medikamenten. Dieser Juckreiz kann sekundär zu einer Hautreaktion auf das Medikament (z. B. Urtikaria) sein; hingegen können Arzneimittel auch Juckreiz ohne Anzeichen einer Hautreizung auslösen. Zum Beispiel tritt bei 10-50 % der Patienten, die intravenöse Opioide erhalten, Juckreiz auf, ebenso bei 20-100 % der Patienten, die intraspinale oder epidurale Opioid-Injektionen erhalten. Schätzungen zufolge leiden 5-27 % der Patienten in der Palliativmedizin unter Pruritus; die Ätiologie ist komplex und möglicherweise zum Teil auf die Einnahme von Medikamenten zurückzuführen. Bisher wird chronischer Pruritus unterschiedlich therapiert. Die Behandlung juckender Haut konzentriert sich auf die Beseitigung der Ursache des Juckreizes. Wenn Hausmittel den Juckreiz nicht lindern, kommen wirkstoffhaltige, teilweise verschreibungspflichtige Medikamente oder andere nicht medikamentöse Behandlungen in Betracht. Zu den Optionen gehören: Kortikosteroid-haltige Cremes und Salben; gegebenenfalls können die behandelten Hautstellen mit einem feuchten Tuch abgedeckt werden. Andere topische Zubereitungen enthalten Calcineurin-Inhibitoren wie Tacrolimus und Pimecrolimus. Tacrolimus zum Beispiel wird bei gleichzeitig auftretender atopischer Dermatitis empfohlen, weil ein immunologischer Hintergrund vermutet wird. Sowohl durchblutungsfördernde Stoffe (Capsaicin) als auch und Sedationsmittel (Doxepin) können eine gewisse Linderung verschaffen. Bei den bisher eingesetzten oral applizierten Medikamenten handelt es sich um Antidepressiva, sogenannte selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wie Fluoxetin (Prozac) und Sertralin (Zoloft), sowie trizyklische Antidepressiva wie Doxepin. Die Gabe dieser Arzneimittel kann bei einigen Arten von chronischem Juckreiz hilfreich sein, wobei ein Nutzen häufig erst 8 bis 12 Wochen nach Beginn der Behandlung eintritt. Bei der Phototherapie wird die Haut einer bestimmten Art von Licht ausgesetzt. Dies kann eine Option für Menschen sein, die keine oralen Medikamente einnehmen können. Üblicherweise sind mehrere Phototherapiesitzungen erforderlich, bis der Juckreiz unter Kontrolle ist.
Um mittels hormonartiger Substanzen günstig auf die Haut einzuwirken, können Östradiol und Progesteron in Betracht kommen. Die positiven Wirkungen von Östradiol auf die Haut und ihre Anhangsgebilde wie Haarfollikel und Schweißdrüsen erklären sich durch eine Verlangsamung der Alterung der Haut, eine Vorbeugung gegen Faltenbildung, eine Steigerung des Kollagengehalts und der Dicke der Haut und eine Erhöhung des Wassergehalts (Thornton MJ., Review: Oestrogen functions in skin and skin appendages, Expert Opin Ther Targets. 2005 Jun;9(3):617-29, PMID: 15948678); (Verdier-Sevrain S., et al., Review Biology of estrogens in skin: implications for skin aging, Exp Dermatol. 2006 Feb;15(2):83-94, PMID: 16433679). Darüber hinaus fördern Östrogene die Proliferation von Keratinozyten (Perzel’ovä et al., Pharmacological activation of estrogen receptors-a and -ß differentially modulates keratinocyte differentiation with functional impact on wound healing, Int J Mol Med. 2015, PMID: 26397183). Die Wirkungen von Östradiol auf die Haut werden über die Östrogenrezeptoren ERalpha und ERbeta vermittelt, wobei letzterer in der Haut bei weitem überwiegt (Pelletier und Ren, Review "Localization of sex steroid receptors in human skin", Histol Histopathol. 2004 Apr;19(2):629-36 PMID: 15024720). Die Rezeptoren sind in Keratinozyten, Fibroblasten und Melanozyten exprimiert. Östradiol unterliegt in der Epidermis jedoch einer Inaktivierung durch Oxidation der 17beta- Hydroxylgruppe, wobei Östron entsteht (17beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ II), so dass unnötig hohe Dosen für die Wirksamkeit notwendig sind. Neben Östradiol hat grundsätzlich auch Progesteron eine günstige Wirkung auf die Haut. Es verstärkt die Verhornung, steigert die Proliferation von Keratinozyten und hemmt den Kollagenabbau in der Haut durch Verminderung der Expression von Matrix-Metalloproteinasen (Huber und Gruber, Review "Immunological and dermatological impact of progesterone. Gynecol Endocrinol", 2001 Dec; 15 Suppl 6:18-21 (PMID: 12227882); Kanda und Watanabe, Review "Regulatory roles of sex hormones in cutaneous biology and immunology', J Dermatol Sei. 2005 Apr;38(1):1-7, PMID: 15795118). Progesteron wird in der Haut jedoch sehr schnell durch die 5alpha Reduktase metabolisiert und damit unwirksam. Somit haben Östradiol und Progesteron einzeln oder in Kombination die Nachteile, dass sie systemisch wirken und in der Haut relativ schnell zu inaktiven Substanzen verstoffwechselt werden.
Vor diesem Hintergrund liegt der Fokus und entsprechend die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, eine effektive Behandlung gegen Juckreiz zur Verfügung zu stellen.
Es wurde festgestellt, dass eine Substanz zur therapeutischen Behandlung von Juckreiz wirksam ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Tibolon, Tibolol (3-Hydroxytibolon), dem Tibolon-A4-Isomer, dem 3-Hydroxy-Tibolon-A4-lsomer und den an jeweiligen OH-Gruppen von Tibolon, Tibolol, dem Tibolon-A4-Isomer und dem 3-Hydroxy-Tibolon-A4-lsomer veresterten Analoga besteht. Auch eine prophylaktische Behandlung ist möglich und sinnvoll. Die Wirkung tritt überraschend schnell ein, weshalb eine direkte Wirkung unabhängig von verschiedenen Ursachen unterstellt werden kann und einen signifikanten Vorteil gegenüber herkömmlichen Behandlungen darstellt.
Strukturen der erfindungsgemäß verwendbaren Substanzen sind nachfolgend wiedergegeben:
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
a-Tibolol- A4-Isomer
(7) sowie mögliche Mono- und Dieester der Verbindungen (1) bis (7).
Im Fall des Tibolols (3-Hydroxytibolon) und des 3-Hydroxy-Tibolon-A4-lsomers kann die 3- Hydroxygruppe in a-Stellung oder in ß-Stellung sein (jeweiliges Stereoisomer allein oder als Racemat). Studien haben gezeigt, dass in-vivo insbesondere ß-Tibolol bevorzugt gebildet wird.
Figure imgf000007_0001
Auch im Fall des 3-Hydroxy-Tibolon-A4-lsomers tritt die 3- Hydroxygruppe bevorzugt in ß-Stellung auf.
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ß-Tibolol- A4-Isomer
(6)
Mit dem Ausdruck "an jeweiligen OH-Gruppen von Tibolon, Tibolol, dem Tibolon-A4-Isomer und dem 3-Hydroxy-Tibolon-A4-lsomer veresterten Analoga" sind solche Substanzen der Gruppe mit den jeweiligen Formeln (1) bis (7) gemeint, bei denen eine oder mehrere der oben gezeigten OH-Gruppen jeweils durch eine Estergruppe ersetzt sind, d.h. an C-17 des Tibolons oder des Tibolon-A4-Isomers, an C-17 und/der C-3 des Tibolols oder des 3-Hydroxy-Tibolon-A4-lsomers. Die Estergruppen können hydrolytisch zu den oben jeweils gezeigten OH-Gruppen hydrolysieren, insbesondere können sie, in Form von Prodrugs, in vivo durch Hydrolasen metabolisiert werden, um letztlich wiederum die jeweils aktive Substanz zu bilden. Beispiele von möglichen Estergruppen sind Alkylester mit Alkylgruppen von C1 bis C24, vorzugsweise von 02 bis C18, insbesondere mit 04 bis C12 in der Alkylcarboxylgruppe. Die Alkylgruppe kann cyclisch sein, ist aber bevorzugt linear. Darüber hinaus kann sie auch aromatische Ringe oder Substituenten umfassen, ist aber bevorzugt nicht-aromatisch und nicht substituiert. Die Analoga mit Estergruppe(n) können bei topischer Applikation für eine bessere Permeation sorgen.
Tibolon ist als Steroid schon seit den späten 1960er Jahren bekannt Auf dem europäischen Markt ist es seit 1988 erhältlich und in Deutschland seit 1999 zugelassen (Handelsname u.a. Liviella, hergestellt wird es von der Firma Organon). Inzwischen ist es in über neunzig Ländern zugelassen. Die bisherige Anwendung liegt jedoch weit ab von der vorliegenden Erfindung, nämlich in der Behandlung klimakterischer Beschwerden und in der Prophylaxe der östrogenmangelbedingten Osteoporose. Die orale Gabe von mindestens 1 ,25 mg/Tag verhindert bei postmenopausalen Frauen die Verminderung der Knochendichte in Wirbelsäule oder Oberschenkel. Die Ausscheidung von Hydroxyprolin und Calcium im Urin geht deutlich zurück. Daher ist Tibolon zur Osteoporoseprophylaxe zugelassen.
In der US 2013/0224268 A1 wird Tibolon als einem von zahlreichen möglichen Hormonen für eine Formulierung erwähnt, um allgemein einen Verabreichungsweg für topisch zu applizierende Hormone vorzuschlagen. Soweit die US 2013/0224268 A1 die Behandlung von Juckreiz erwähnt, wird jedoch Tibolon gerade nicht als entsprechend wirksame Verbindung genannt. Vielmehr wird zur Behandlung von Juckreiz (Itching) oder verwandten dermatologischen Erkrankungen (Hautauschlag/ras/? und Dermatitis) nur der Einsatz herkömmlicher entzündungshemmender Wirkstoffe wie den üblichen Glucokortikoiden (Hydrocortison und verwandte Verbindungen) erwähnt.
Obgleich die Erfindung nicht auf eine bestimmte Theorie oder Wirkungsweise beschränkt werden soll, könnte die besonders signifikante Wirkung auf der Basis nachfolgender Überlegungen erklärt werden.
Dem Tibolon und dessen aktiven Metabolit-Abkömmlingen können zwar Östrogen- und progesteronartige Wirkmechanismen zugeschrieben werden, allerdings wirken diese Substanzen nach topischer Applikation nicht systemisch und unterliegen lokal keiner schnellen Verstoffwechslung zu inaktiven oder zur Ausscheidung aus dem Körper gebildeten Metabolitvarianten.
Die Ethinylgruppe an C17 schützt die 17-beta-Hydroxylgruppe vor der Oxidation und schwächt die androgene Wirkung stark ab. Zudem unterstützt sie die Aktivierung des Progesteronrezeptors. Die 7alpha-Methylgruppe verhindert, dass das Molekül von der 5alpha- Reduktase reduziert wird. Diese beiden Strukturmerkmale verhindern also bedeutende Abbauschritte des Ursprungsmoleküls 19-Nortestosteron und verleihen dem Tibolon und den anderen Verbindungen der beanspruchten Substanzgruppe eine gewisse metabolische Stabilität.
Besondere strukturelle Merkmale des Tibolons sind das Fehlen des an sich für Östrogene typischen aromatischen Ring A, und das Vorliegen der vertikalen Doppelbindung zwischen Ring A und Ring B (C5-C10). Tibolon unterliegt zur Entfaltung von Wirkungen einer intrazellulären Metaboi isierung. Aktive Metabolisierungen erfolgen durch Isomerisierung der Doppelbindung unter Bildung einer A4 Doppelbindung zur Bildung des A4-Isomers (auch als 7alpha- Methylnorethisteron oder kurz MeNET bezeichnet). Die Doppelbindung des Tibolons kann beim Stoffwechsel auch erhalten bleiben. Durch zytosolische Aldo-Ketoreduktasen (AKRs) wird die Ketogruppe an C3 reduziert und es bilden sich die beiden 3-Hydroxy-Verbindungen 3alpha- Hydroxytibolon oder/und 3beta-Hydroxy-Tibolon. Es ist davon auszugehen, dass sich das 3-Hydroxy-Tibolon-A4-lsomer (3-Hydroxy-MeNET), insbesondere dessen 3-beta-Hydroxy- Form, über entsprechende lokale Enzyme bildet. Aus diesen Überlegungen lassen sich nicht nur die Aktivität von Tibolon selbst, sondern auch die Bildung und die Wirksamkeit der weiteren beanspruchten Verbindungen der genannten Substanzgruppe erklären. Somit kommen die Substanzen der Verbindungsgruppe auch als originäre pharmazeutisch aktive Substanzen an sich in Betracht. Optional besteht ein technischer Zusammenhang dadurch, dass sich entsprechende Prodrug-Varianten erst durch die Applikation in die jeweilige Substanz in Form eines aktiven Metaboliten umwandeln.
Für eine 3alpha-Reduktion wäre die AKR1C4 spezifisch. Sie kommt nur in der Leber vor, daher entsteht in anderen Geweben der 3beta-Hydroxymetabolit. Hierfür sind weitere Isoenzyme spezifisch, AKR1C1 , AKR1C2 und AKR1C3. Die AKR1C2 ist das stärker verbreitete Enzym. Nur beim Tibolon und beim Norethynodrel katalysiert sie die 3beta-Reduktion, sonst ist sie für die 3alpha-Reduktion von z.B. Dihydrotestosteron (DHT) zum 3alpha-Adiol spezifisch. Für die Selektivitätsumkehr ist anscheinend die 17alpha-Ethinylgruppe verantwortlich. Diese schützt die 17beta-Hydroxylgruppe, die für die Interaktion mit Hormonrezeptoren notwendig ist, vor der Oxidation und vermindert stark die Affinität von z.B. 7alpha-Methyl-Nortestosteron zum Androgenrezeptor.
Eine topische Applikation ist für die Wirkungsweise in der Haut besonders effektiv. Die untere Grenze stellt eine Menge dar, mit der eine effektive Wirkstoffkonzentration erreicht werden kann. Durch eine obere Begrenzung werden systemische Wirkungen vorteilhaft vermieden.
Tibolon hat gewebsspezifische Östrogene, gestagene und androgene Hormonwirkungen. Als Prodrug beruht es auf der Bildung der in der Haut aktiven Metaboliten, die vor allem bei topischer Applikation in der Haut entstehen, insbesondere des Tibolon-A4-Isomers und des Tibolols, insbesondere des 3beta-Hydroxy-Tibolons (3beta-Tibolols). 3beta-Hydroxy-Tibolon bindet nicht sehr stark an beide Östrogenrezeptoren, ist aber in der Lage, diese zu aktivieren. Die EC50 liegt bei 100 nmol/L. Das Tibolon-A4-Isomer ist ein stärkeres Progesteron als dieses selbst. Wohl alle Zellen, die bei den entsprechenden Reportergenassays verwendet werden, exprimieren AKR1C2, welche die Entstehung des 3beta-hydroxytibolons katalysiert.
Für das Wirkspektrum des Tibolons und damit der weiteren Verbindungen der Substanzgruppe für die erfindungsgemäße Anwendung wirkt sich positiv aus, dass Tibolon im Hershberger- Assay zu einer geringfügigen Zunahme des Gewichtes der Prostata und zu einer deutlichen Zunahme des m. levator ani führt, was auf Eigenschaften hindeutet, die man als SARM (Selective Androgen Receptor Modulator) bezeichnen kann. SARMs sollen anabol wirken (m. levator ani) ohne gleichzeitig stark androgen zu wirken (Prostata und Samenblase). Die Interaktion von Metaboliten des Tibolons mit dem Androgenrezeptor scheint sich auf anabole Wirkungen zu beschränken.
Bei der topischen Applikation können aktive Verbindungen innerhalb der Keratinozyten gebildet werden. In den Keratinozyten ist vor allem AKR1C2 dafür verantwortlich, dass die reduzierte ß- Form des Tibolons und optional auch die reduzierte ß-Form des Tibolon-A4-Isomer entstehen.
Die direkten therapeutischen Wirkungen der erfindungsgemäß verwendeten Substanzen können, alternativ oder in Kombination mit anderen Mechanismen, auf deren Aktivierung des ERbeta-Rezeptors beruhen, da aus Vergleichen mit anderen Steroidsubstanzen, die ihrerseits eine Aktivierung des ERbeta-Rezeptors bewirken, die Linderung von Schmerzen nach Sonnenbrand und Juckreiz verschiedener Genese (juckende Altershaut, Insektenstiche und atopische Dermatitis) belegt sind und erfindungsgemäß für Tibolon eindrucksvolle positive Beobachtungen gemacht wurden. ERbeta kommt in der Haut vor, ERalpha nicht. Im Gegensatz zu Corticosteroiden, die gegen Juckreiz nicht ausreichend wirken und zudem die Struktur der Haut schwächen, werden Tibolon und die weiteren aktiven Substanzen den Kollagengehalt der Haut eher vermehren, was für eine Langzeittherapie wichtig ist. Die 3beta-Hydroxy-Metabolite hemmen den Glukokortikoidrezeptor.
Aufgrund dieser beschriebenen Wirkungsweisen ist es für eine gezielte Therapie vorteilhaft, wenn die Substanz an Hautstellen appliziert wird, deren Hautgewebe Enzyme und/oder Rezeptoren aufweist, die aus der Gruppe bestehend aus AKR1C1 , AKR1C2, AKR1C3 und ERbeta ausgewählt sind. Da durch die Verstoffwechslung des Tibolons, oder durch die Applikation von weiteren erfindungsgemäß verwendbaren Substanzen selbst, aktive Wirksubstanzen in der Haut bereitgestellt werden, wird an den Zielstellen, die zum Erzielen der therapeutischen Wirkung relevant sind, eine relativ hohe lokale Verfügbarkeit der aktiven Substanz erreicht.
In besonderen Ausführungsformen wird erfindungsgemäß der Juckreiz prophylaktisch und/oder therapeutisch behandelt, wenn er durch Erkrankungen ausgelöst wurde oder in Verbindung mit weiteren Zuständen steht. Dazu gehören insbesondere Nierenerkrankungen wie Niereninsuffizienz, chronisches Nierenversagen bei Dialysepatienten, cholestatischen Lebererkrankungen, insbesondere bei Cholestase, chronischer Hepatitis-C-Infektion und primär biliäre Zirrhose, Autoimmunerkrankungen, Urtikaria, Psoriasis, Dermatosen, atopische Dermatitis, Trockenhaut und anderen Hauterkrankungen mit Juckreiz als Begleiterscheinung, sowie Patienten unter bestimmtem Medikamenteneinfluss wie Opioid-Injektion und Patienten der Palliativmedizin. Es ist ein besonderer Vorteil der vorliegenden Erfindung, dass der Juckreiz als unangenehme Begleiterscheinung dieser Primärerkrankungen unabhängig von den ursächlichen Krankheiten oder Zuständen behandelt werden kann.
Als primärer Behandlungskreis ist die Behandlung am Menschen vorgesehen.
Anhand praktischer Tests wurde herausgefunden, dass die Substanz zur Behandlung von Personen von 65 Jahren oder älter sehr wirksam ist, d.h. einer Patientengruppe, die für Juckreiz besonders empfänglich ist.
Die Substanz ist insbesondere zur Behandlung von Personen sehr wirksam, die einen mittelstarken bis schwersten Juckreiz aufweisen, mit Pruritus Intensity Scale (PIS) im Bereich von 5 bis 10.
In einem weiteren besonderen Aspekt der Erfindung erfolgt die Behandlung an einem Tier, insbesondere an einem Säugetier. Juckreiz und ein durch den Juckreiz verursachtes Kratzen ist ein Phänomen, das sich nicht nur beim Menschen findet, sondern auch bei allen anderen Säugtieren. Die Ursache können Parasiten wie Flöhe oder Mücken, Nahrungszusammensetzung und allergische Reaktionen sein. Vor allem beim Hund und bei Katzen gibt es neben Parasiten wie Flohstichen auch allergische Ursachen des Juckreizes.
Bei Viehtieren wie Rindern und Kühen treten ebenfalls Probleme mit Juckreiz auf, in erster Linie verursacht durch Parasiten wie Läusen, Zecken, Milben, Weide- und Stallfliegen und Haarlingen. Beim Pferd gibt es eine allergische Reaktion auf den Stich von Mücken, vor allem durch die Mücke Culicoides. Ein Stich dieser Mückenart kann die Ursache für die Bildung von Ekzemen sein, wodurch starker Juckreiz ausgelöst wird. Die entsprechende Krankheit wird als Sommerekzem bezeichnet und betrifft etwa 20 % der heimischen Pferde. Besonders häufig ist sie bei Island-Ponys. Weitere Rassen sind ebenfalls betroffen, wie englisches Vollblut, Araber, Friese, Trait Bretone, Shire Horse, Connemara, Shetland Pony, Welsh Pony. Die erkrankten Pferde neigen zum Scheuern bis hin zur Selbstverstümmelung. Fellverluste und teilweise großflächige nässende Bereiche der Haut sind die Folge. Die Haut wird dick (Lichenifikation) und das Fell wächst nicht mehr nach. Es bilden sich Hautfalten aufgrund der Keratinisierung. Die Erkrankung ist rezidivierend, d.h. bei erneuten Insektenstichen kehrt die Erkrankung mit ihren Symptomen zurück. Häufig wird die Erkrankung begleitet oder sogar verstärkt von Hypersensibilität und Allergie, da z.B. beim Absaugen des Bluts durch die Mücke Substanzen in die Haut gelangen, die allergische Reaktionen hervorrufen können, was wiederum zu juckenden Pusteln führt.
Aus diesen Gründen ist das behandelte Säugetier bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hunden, Katzen, Pferden und Viehtieren wie Rindern und Kühen besteht.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Substanz für die Behandlung topisch appliziert. Dadurch werden die Zielstellen der Haut direkt angesprochen, und systemische Effekte werden minimiert oder sogar gänzlich ausgeschlossen.
Entsprechend wird die Substanz vorzugsweise in einer Formulierung eingesetzt, die zur topischen Applikation besonders geeignet ist, beispielweise in Form einer Salbe, einer Creme, einer Lotio, eines Gels, einer Emulsion und anderen topischen Applikationsformen.
Die Substanz kann in geeigneter Menge in der Formulierung, speziell in einer topischen Applikationsform, eingesetzt werden. Zur Behandlung wird die Substanz erfindungsgemäß einem betroffenen Patienten in einer geeigneten Menge appliziert, die gegen Juckreiz wirksam ist. Wegen der direkten Wirkungsweise reichen schon relativ geringe Mengen der Substanz aus, gleichzeitig werden bei topischer Applikation systemische Wirkungen reduziert oder minimiert oder sogar gänzlich ausgeschlossen. So sind die vorteilhaften bevorzugten Mengenbereiche, hier jeweils angegeben als w/v-% mit dem Gewichtsanteil des Wirkstoffs auf das Volumen der Formulierung, mindestens 0,001 Gew./Vol -% (w/v-%) und/oder höchstens 5 Gew./Vol. -%, vorzugsweise mindestens 0,01 Gew./Vol. -% und/oder höchstens 1 Gew./Vol. -%, weiter bevorzugt mindestens 0,05 Gew./Vol. -% und/oder höchstens
0,5 Gew./Vol. -%. Die Substanz kann erfindungsgemäß in Applikationsformen mit den jeweils üblichen Hilfsstoffen verwendet werden. Wird eine topische Applikationsform gewählt, kann die Substanz in entsprechenden Basisformulierungen eingebracht werden. Geeignete nichtaktive Bestandteile schließen beispielsweise ein, ohne darauf beschränkt zu werden:
Wasser, Feuchthaltemittel und Feuchtigkeitsregulatoren wie Harnstoff, Milchsäure bzw. Lactat, Aminosäuren, Hyaluronsäure und andere, pflanzliche Fette und Öle wie Kakaobutter, Mandelöl, Erdnussöl, Avocadoöl, Olivenöl und andere, Wachse wie Wollwachs, Bienenwachs und andere, chemisch modifizierte Öle wie hydriertes Rizinusöl, hydriertes Sojaöl und andere, Glycerin, Stearinsäure, Isopropylpalmitate, Glykolstearate, Glycerylstearate, PEG-Stearate, Paraffine (n- Paraffine und wenig verzweigte /so-Paraffine), Petrolatum, Olefine, Silikone (z.B. Methicon oder Dimethicon), Cetylalcohol, Hyaluronsäure, Phenoxyethanol, Methylparaben, Propylparaben Acrylate, C10-30 Alkylacrylate, Triethanolamin, Emulgatoren wie Polysorbate, Seifen, Polyglycerole, Eucerit, Macrogolether, Fettalkoholsulfate, Zuckerester, Lecithin und andere für Cremes vom O/W-Typ sowie Wollwachsalkohole, Sorbitanfettsäureester, Monoglyceride und andere für Cremes vom W/O-Typ, Konsistenzverbesserer, Spreitverbesserer. Für Gele können Gerüstbildner wie Gelatine, Cellulose-Derivate und Polyacrylate für wasserfreie Oleogele, ölfreie Hydrogele oder Öl/Wasser-Gele beigemischt werden. Weitere mögliche Bestandteile sind funktionelle Additive wie zum Beispiel Hautpermeation fördernde Stoffe wie Saponine, Laureth-9 (oberflächenaktiver Stoff), Gallensäuren und deren Salze; Ölsäure, Caprylat, Laurat und andere Fettsäuren, Chelatoren wie EDTA oder Salicylsäure, Phospholipide und andere, Konservierungsstoffe wie Sorbinsäure, Parabene und andere (insbesondere Cremes mit hohem Wasseranteil), Duftstoffe, Antioxidantien wie Butylhydroxytoluol, a-Tocopherol und andere, Zinkoxid und Pigmente wie Titanoxid oder Eisenoxid. Als Basisformulierung können grundsätzlich bekannte oder kommerziell erhältliche, gebrauchsfertige topische Formulierungen verwendet werden.
In den nachfolgenden Fallbeispielen wurden an Patienten Behandlungen mit einer Tibolon- haltigen Creme durchgeführt. Die topische Formulierung enthielt 70 mg Tibolon suspendiert in 50 ml Volumen einer herkömmlichen, ansonsten wirkstofffreien Basiscreme, so dass eine 0,14%ige Tibolon-Creme erhalten wurde. Als exemplarische Basiscreme wurde Asche- Basiscreme verwendet, die folgende nichtaktive Bestandteile bzw. Hilfsstoffe enthält: Benzylalkohol, Stearylalkohol, D-Limonen, Dinatriumedetat, Linalool, Parfüm, Paraffin und 7- Hydroxy-3,7- dimethyloctanal.
Die an den Tests beteiligten Patienten bewerteten den Schweregrad des Juckreizes anhand der Pruritus Intensity Scales auf der Skala von 0 (kein Juckreiz) bis 10 (schwerster Juckreiz).
Beispiel 1
Ein 57 Jahre alter männlicher Patient, der über sehr schweren Juckreiz (zwischen 9 und 10) und demzufolge an Schlafmangel litt (Diagnose Skabies), trug die Tibolon-Creme täglich einmal auf die betroffene Hautregion auf. Bereits nach zwei lokalen Applikationen der wirkstoffhaltigen Creme reduzierte sich der Juckreiz auf 1-2 in der Skala.
Beispiel 2
Ein 89 Jahre alter männlicher Patient litt seit Jahren unter einem chronischen Juckreiz am Rücken (Skala 7-8; Diagnose Exsikkationsekzematid), der durch die bisher bekannten Lokaltherapeutica nicht beeinflussbar war. Bereits nach zwei Applikationen der Tibolon-Creme auf die betroffene Hautregion reduzierte sich der Juckreiz auf null.
Beispiel 3
Ein 83 Jahre alter männlicher Patient (Diagnose: vertebragener Pruritus) testete alle verschriebenen Rezepturen des Juckreizzentrums in Münster; diese herkömmlichen Therapien blieben ohne Erfolg. Nach zweimaliger Applikation der Tibolon-Creme auf die betroffene Hautregion, wurde erstmals ein praktisch komplettes Verschwinden des Juckreizes erzielt (von 7 auf 1-2).
Beispiel 4
Eine Patientin mit einer Prurigo nodularis erzielte eine praktisch komplette Elimination des Juckreizes nach wenigen Applikationen der Tibolon-Creme auf die jeweils betroffene Hautregion.
Beispiel 5
Eine weibliche Patientin (57 Jahre) mit der Diagnose Prurigo nodularis war aufgrund der Erkrankung durch den Juckreiz berufsunfähig. Konventionelle Behandlungen u.a. durch das Kompetenzzentrum chronischer Pruritus (KCP) in Münster waren erfolglos.
Nach bereits einer Applikation auf die großflächig betroffenen Hautbereiche reduzierte sich der Juckreiz von 8 auf 2 in der Skala.

Claims

Patentansprüche Substanz ausgewählt aus der Gruppe, die aus Tibolon, Tibolol, dem Tibolon-A4-Isomer, dem 3-Hydroxy-Tibolon-A4-lsomer und den an jeweiligen OH-Gruppen von Tibolon, Tibolol, dem Tibolon-A4-Isomer und dem 3-Hydroxy-Tibolon-A4-lsomer veresterten Analoga besteht, zur Verwendung für die therapeutische und/oder die prophylaktische Behandlung von Juckreiz. Substanz zur Verwendung gemäß Anspruch 1 , wobei die Substanz ausgewählt ist aus Tibolon, ß-Tibolol und dem Tibolon-A4-Isomer. Substanz zur Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei der Juckreiz prophylaktisch und/oder therapeutisch behandelt wird, wenn der Juckreiz ausgelöst wurde durch, oder in Verbindung steht mit, weiteren Zuständen oder Erkrankungen wie Nierenerkrankungen, insbesondere Niereninsuffizienz, chronischem Nierenversagen bei der Dialyse unterliegende Patienten; cholestatischen Lebererkrankungen, insbesondere bei Cholestase, chronischer Hepatitis-C-Infektion, primär biliärer Zirrhose; Autoimmunerkrankungen, Urtikaria, Patienten, denen eine Medikation verabreicht wird, insbesondere nach einer Opioid-Injektion, und Patienten der Palliativmedizin; Psoriasis, Dermatosen, atopischer Dermatitis, Trockenhaut, und anderen Hauterkrankungen mit Juckreiz als Begleiterscheinung. Substanz zur Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Behandlung topisch erfolgt. Substanz zur Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Substanz in einer Formulierung verwendet wird, die aus einer Salbe, einer Creme, einer Lotio, eines Gels, einer Emulsion oder anderen topischen Applikationsformen ausgewählt ist. Substanz zur Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Substanz in einer Menge von mindestens 0,001 Gew./Vol.-% und/oder von höchstens 5 Gew. /Vol.-% appliziert wird. Substanz zur Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Substanz in einer topischen Applikationsform in einer Menge von mindestens 0,01 Gew./Vol.-% und/oder von höchstens 1 Gew./Vol.-% enthalten ist. Substanz zur Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Behandlung topisch an Hautstellen appliziert wird, deren Hautgewebe Enzyme aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus AKR1C1 , AKR1C2, AKR1C3. Substanz zur Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Behandlung topisch an Hautstellen appliziert wird, deren Hautgewebe den Rezeptor ERbeta exprimieren. Substanz zur Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Behandlung am Menschen erfolgt. Substanz zur Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die behandelte Person einen mittelstarken bis schwersten Juckreiz aufweist mit Pruritus Intensity Scale im Bereich von 5 bis 10. Substanz zur Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die behandelte Person 65 Jahre oder älter ist. Substanz zur Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Behandlung an einem Säugetier erfolgt, wobei bevorzugt das behandelte Säugetier ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Hunden, Katzen, Pferden und Viehtieren besteht.
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