DE4039561A1 - Verwendung von antigestagenen zur herstellung von arzneimitteln - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Antigestagenen (kompetitiven Progesteronantagonisten) zur Herstellung von Arzneimitteln zur Kontrolle der männlichen Fertilität und/oder zur Behandlung andrologischer Krankheitsbilder.

RU 486 (11β-[4-N,N-(Dimethylamino)phenyl]-17β-hydroxy-17α-propinyl-estra-4,9(10)-dien-3-on; EP-A 00 57 115 und andere 11β-aryl- oder 11β,19-arylen-substituierte Steroide sind Substanzen, die Progesteron und Glucocorticoide von ihren jeweiligen Rezeptoren verdrängen können. Pharmakologisch zeichnen sich diese Substanzen durch starke Progesteron- und Glucocorticoid-antagonistische Wirkungen aus. Diese Eigenschaften bestimmen die bisher praktizierte therapeutische Anwendung. RU 486 wird z. B. als Progesteronantagonist zum therapeutischen Abbruch von Schwangerschaften, aber auch als Glucocorticoidantagonist zur Behandlung des Cushing-Syndroms im Gefolge einer pathologisch erhöhten sekretorischen Aktivität der Nebennierenrinde eingesetzt.

Es wurde nunmehr gefunden, daß Antigestagene (kompetitive Progesteronantagonisten) verschiedene Parameter der männlichen Sexualfunktionen in einer Weise beeinflussen, die eine reversible Hemmung der männlichen Fruchtbarkeit bewirken. Aus den erhobenen Befunden ergibt sich ferner, daß Antigestagene (unter den gewählten Versuchsbedingungen) eine starke selektive Suppression männlicher akzessorischer Geschlechtsorgane bewirken. Dies wird belegt durch unveränderte Konzentrationen des hypophysären Hormons FSH im Blut, das neben LH die Funktion des Hodens aufrecht erhält. Unter der Behandlung wurde eine unveränderte Größe der Hoden sowie ein unveränderter Blutspiegel der wichtigsten männlichen Sexualhormone Testosteron und 5α-Dihydrotestosteron, die vom Hoden sezerniert werden, festgestellt.

Die Anwesenheit letzterer Hormone in unveränderten Konzentrationen ist die Voraussetzung für die Erhaltung einer normalen Libido.

Die vorstehend beschriebenen Eigenschaften von Antigestagenen ergeben sich aus Versuchen, die mit RU 486 (11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-propinyl-4,9(10)-estradien-3-on) an adulten Bonnet-Makaken (Makaka radiata) durchgeführt wurden. RU 486 gilt als Standardverbindung für die Wirkstoffklasse der Antigestagene.

Das Versuchsdesign und die Ergebnisse gehen aus der nachstehenden Aufstellung hervor.

Bonnet-Makaken
erwachsene männliche Tiere
Mit RU 486 behandelte Gruppe (N=4):	1 mg/Tag in 0,2 ml Vehikel, subcutan auf öliger Basis (Benzylbenzoat : Rizinusöl 1 : 10)
Vehikelkontrolle (N=3):	0,2 ml Vehikel 1× täglich
Behandlungsdauer:	75 Tage
Sammlung von Blutproben:	Jeden fünften Tag, vor, während und nach der Behandlungsdauer. Es wurden am jeweiligen Tag der Blutentnahme zwei Proben (10 Uhr und 22 Uhr) entnommen
Sammlung der Spermien und -proben:	Jeden 10. Tag durch pineale Elektroejakulation
Hormonbestimmungen:	Bestimmung von Testosteron, Dihydrotestosteron und FSH nach der Radioimmunoassay-Methode

Beobachtungen bezüglich der Spermieneigenschaften und der Hormonspiegel:

• 1. Abnahme des Ejakulationsgewichtes bei allen 4 Tieren
• 2. Abnahme der Spermienanzahl pro Ejakulat
• 3. Abnahme der Beweglichkeit der Spermien
• 4. Morphologische Anomalitäten wie spiralförmige Schwänze und defekte Köpfe der Spermien
• 5. Verlust/Beeinträchtigung der Akrosomen geht aus FITC-Anfärbung und der Ultrastruktur der Spermatozoen hervor
• 6. Keine signifikante Änderung der Serumspiegel von Testosteron, Didhydrotestosteron und FSH. Der diurnale Rhythmus der Spiegel von Testosteron und Dihydrotestosteron wird nicht beeinträchtigt
• 7. Vollständige Rückbildung der beschriebenen Spermieneigenschaften in der behandelten Gruppe innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der Behandlung.

Ejakulatvolumen, Ejakulatgewicht, Spermienkonzentrationen je Ejakulat, Volumenkonzentration der Spermien und die Beweglichkeit der Spermien der Tiere in der behandelten und in der Kontrollgruppe sind in den folgenden Tabellen 1-6 wiedergegeben.

Tabelle 1

Spermienanalyse in Bonnet-Affen #111 Kontrolle

Tabelle 2

Spermienanalyse in Bonnet-Affen #113 Kontrolle

Tabelle 3

Spermienanalyse in Bonnet-Affen #103 behandelt

Tabelle 4

Spermienanalyse in Bonnet-Affen #107 behandelt

Tabelle 5

Spermienanalyse in Bonnet-Affen #109 behandelt

Tabelle 6

Spermienanalyse in Bonnet-Affen #115 behandelt

Die beschriebenen Beobachtungen zeigen eindeutig, daß Antigestagene zur Herstellung von Arzneimitteln zur Kontrolle der männlichen Fertilität geeignet sind. Sie sollten außerdem zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung andrologischer Krankheitsbilder wie der benignen Prostatahypertrophie und des Prostatakarzinoms geeignet sein; die beobachteten Phänomene sind nur durch inhibitorische Effekte in den akzessorischen Geschlechtsdrüsen zu erklären, zu denen auch die Prostata gehört.

Entscheidend ist, daß mit Antigestagenen bei sehr niedrigen Dosierungen (bezogen auf Dosierungen, die bei Makaken die Menstruation auslösen) eine reversible Hemmung der männlichen Fertilität erreicht wird.

Als Anitgestagene kommen alle Verbindungen infrage, die eine starke Affinität zum Gestagenrezeptor (Progesteronrezeptor) besitzen und dabei keine eigene gestagene Aktivität zeigen. Als kompetitive Progesteronantagonisten kommen beispielsweise folgende Steroide infrage:
11β-[4-N,N-Dimetylamino)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-propinyl-4,9(10)-estradien-3-on Ru-38486),
11β[(4-N,N-Dimetylamino)-phenyl]-17β-hydroxy-18-methyl-17α-propinyl-4,9(10)-estradien-3-on und
11β-[(4-N,N-Dimetylamino)-phenyl]-17aβ-hydroxy-17aα-propinyl-D-homo-4,9(10),16-estratrien-3-on (alle EP-A 00 57 115);
ferner
11β-p-Methoxyphenyl-17β-hydroxy-17α-ethinyl-4,9(10)-estradien-3-on (Steroids 37 (1981), 361-382),
11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-methyl-4,9-gonadien-3-on (EP-A 01 29 499),
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,9(10)-estradien-3-on (EP-A 01 90 759) sowie
die in der EP-A 02 77 676 beschriebenen 11β-Aryl-14β-estradiene und -triene, die 19,11β-überbrückten Steroide, die Gegenstand der EP-A 02 83 428 sind, die aus der EP-A 02 89 073 hervorgehende 11β-Aryl-6-alkyl (bzw. 6-alkenyl oder 6-alkinyl)-estradiene und -pregnadiene und die aus der EP-A 03 21 010 bekannten 11β-Aryl-7-methyl (bzw. 7-ethyl)-estradiene. Diese Aufzählung ist nicht abschließend; auch andere in den genannten Veröffentlichungen beschriebenen Antigestagene sowie solche aus hier nicht genannten Veröffentlichungen sind geeignet.

Die Antigestagene können dabei nach unterschiedlichen Behandlungsschemata angewendet werden.

Anwendung zur reversiblen Unterdrückung der männlichen Fertilität

1. Intermittierende Behandlung

• a) Tägliche orale Behandlung über 4-12 Wochen bis zur Ausbildung einer Azoospermie. Dann: Behandlungsfreies Intervall von 3-5 Monaten. Erneute Behandlung usw.
• b) Intermittierende Applikation eines Depotpräparates (Wirkstoff-Release über 2-6 Moante) ca. 6-12monatige Applikationsintervalle.

2. Die Behandlung erfolgt kontinuierlich

• a) Durch tägliche orale Applikation,
• b) durch orale Applikation in zwei- oder mehrtägigen Intervallen oder
• c) durch die Applikation von Depotformulierungen in regelmäßigen Abständen (z. B. 1× pro Monat, 1× pro Quartal usw.)

Anwendung zu andrologischen Störungen

a) Die Behandlung erfolgt kontinuierlich durch orale Applikation wie unter Punkt 2a-c aufgeführt.

Für die unterschiedlichen Indikationen werden die nachstehenden Dosierungen gewählt:

Männliche Fertilitätskontrolle:
Täglich 0,1-10,0 mg/d p. o. oder 1× 1,0-300 mg als Depotinjektion (Formulierung: Microkristallsuspension, ölige Lösung, wirkstoffhaltige Träger oder andere geeignete Applikationssysteme)

Andrologische Krankheitsbilder:
Täglich 1-1000 mg/d p.o. oder Depotformulierungen in regelmäßigen Intervallen, die auch für die männliche Fertilitätskontrolle sinnvoll erscheinen.

Claims (4)

1. Verwendung von Antigestagenen (kompetitiven Progesteronantagonisten) zur Herstellung von Arzneimitteln zur Kontrolle der männlichen Fertilität und/oder zur Behandlung andrologischer Krankheitsbilder.

2. Verwendung von Antigestagenen nach Anspruch 1 zur Behandlung der benignen Prostatahypertrophie.

3. Verwendung von Antigestagenen nach Anspruch 1 zur Behandlung des Prostatakarzinoms.

4. Verwendung von 11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-propinyl-4,9(10)-estradien-3-on nach Anspruch 1, 2 oder 3.