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Gebiet der
Erfindung
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Diese
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung
von Krankheiten bei einem Säuger,
wobei Gonadotropinunterdrückung und/oder
Androgenunterdrückung
erwünscht
ist. Gonadotropinunterdrückung
wird gemäß dieser
Erfindung durch Verabreichung eines Neurokinin-3 (NK-3)-Rezeptorantagonisten
erreicht. Insbesondere betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur
Gonadotropinunterdrückung,
z. B. durch Absenken der Blutpegel des Luteinisierungshormons (LH)
durch Verabreichen einer wirksamen Menge eines NK3-Rezeptorantagonisten
an einen Säuger
mit Bedarf. Gleichzeitig oder alternativ zur Gonadotropinunterdrückung betrifft
diese Erfindung auch die Unterdrückung
der Androgenproduktion mit NK3-Rezeptorantagonisten. Geeignete NK3-Rezeptorantagonisten,
die bei dieser Erfindung verwendbar sind, werden durch die hier beschriebenen
Verbindungen dargestellt.
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Hintergrund
der Erfindung
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Gonadotropine,
einschließlich
LH und follikelstimulierendes Hormon (FSH), werden von der Hirnanhangdrüse ausgeschüttet und
regen die Produktion von Steroidhormonen durch die Geschlechtsdrüsen an.
Androgene, deren Hauptvertreter Testosteron ist, werden hauptsächlich von
den Hoden und zu einem geringeren Grad von der Nebennierenrinde und
den Ovarien abgesondert. Bei männlichen
Säugern
sind sie bei der Entwicklung und der Aufrechterhaltung von sekundären Geschlechtsmerkmalen
und bei mehreren physiologischen Funktionen beteiligt, wie z. B.
normale Fortpflanzung, sexuelle Leistungsfähigkeit und Skelett- und Skelettmuskelwachstum und
-entwicklung während
der Pubertät.
Bei weiblichen Säugern
regen sie das Wachstum von Schamhaar und vermutlich die Libido an,
und wirken auch als Östrogenvorläufer. Anti-Androgene
sind Arzneistoffe, die den Wirkungen von Androgenen entgegenwirken.
Anti-Androgene sind als beim Behandeln von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH),
androgenabhängiger
Akne und Prostatakarzinom verwendbar bekannt. Korolkovas, A., Essentials
of Medicinal Chemistry, zweite Auflage, Seiten 1009–1015 (1988).
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Steroidhormone,
einschließlich
Testosteron, spielen nicht nur beim Regulieren von Wachstum, Differenzierung
und Funktion von Organen wie z. B. den Geschlechtsdrüsen, der
Hirnanhangdrüse
und den Geschlechtsorganen eine wichtige Rolle, sondern sie sind
auch beim Vermitteln von BPH und vielen Krebsen, einschließlich denen
der Prostata, wie z. B. metastasierendes Prostatakarzinom, der Brust, der
Hoden und der Gebärmutterschleimhaut
beteiligt. H. Van den Bossche, J. Steroid Biochem. Molec. Biol.,
Band 43, Nr. 8, Seiten 1003–1021
(1992).
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Bei
BPH handelt es sich um eine Krankheit, bei der die Prostata spät im Leben
wieder Wachstum aufnimmt. Unter den ursächlichen Faktoren von BPH spielt
hormonelles Ungleichgewicht eine wichtige Rolle (Sciarra et al.,
Antiandrogens: clinical applications, J. Steroid Biochem. Molec.
Biol., Band 37, Seiten 349–362
(1990)). Der Einfluss von Androgenen auf Prostatakarzinome ist bekannt,
ebenso wie die Behandlung von Prostatakrebs durch Androgenentzug,
einschließlich
Androgenblockade und Hemmung der Androgensynthese (Huggins et al.,
Archs. Surg., Band 43, Seiten 209–223 (1941)).
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Außerdem werden
Steroidhormone als Empfängnisverhütungsmittel
breit verwendet. Antispermatogene Mittel sind für männliche Säuger Verhütungsmittel, die die Spermatogenese,
den zu reifen Spermien führenden
Vorgang, hemmen. Arzneistoffe, die in diesen Vorgang eingreifen,
schließen
Androgene und Anti-Androgene ein. Da die anti-androgenen Wirkungen
der hier beanspruchten Verbindungen reversibel sind, können die
Verbindungen als ein Verhütungsmittel
für männliche
Säuger
verwendbar sein. Korolkovas, A., Essentials Of Medicinal Chemistry,
zweite Auflage, Seite 1032 (1988).
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Hyperandrogenismus
(Überproduktion
und Übersekretion
von Androgenen und Vorläufern)
ist eine häufige
und manchmal ernste Endokrinopathie von Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter.
Die überschüssigen Androgene
und Vorläufer
stammen mit verschiedenen Verhältnissen
aus den Nebennierendrüsen
und den Ovarien und zeigen sich mit verschiedenen Wirkungen in Abhängigkeit
der Menge an überschüssigem Androgen.
Klinische Erscheinungen liegen im Bereich von Hirsutismus (übermäßiger Haarwuchs
nach männlichem
Muster, manchmal von Akne begleitet) bis zu Virilisierung (Klitorisvergrößerung,
Kahlwerden der Schläfen,
Tiefwerden der Stimme und verstärkte
Muskulatur). Hyperandrogenismus tritt als Teil eines breiten Spektrums
von Krankheitserscheinungen auf, einschließlich das Stein-Leventhal-Syndrom
(Syndrom der polyzystischen Ovarien, PCOS), bei dem es sich um eine
veränderliche Kombination
von Hirsutismus, Unfruchtbarkeit, Obesitas, Insulinresistenz und
polyzystischen Ovarien handelt, das HAIR-AN-Syndrom (Hyperandrogenismus,
Insulinresistenz und Acanthosis nigricans), die Ovarialhyperthekosis
(HAIR-AN mit Hyperplasie der luteinisierten Thekazellen im Ovarialstroma)
und andere Erscheinungen von hohen intraovariellen Androgenkonzentrationen
(z. B. Follikelreifungshemmung, Atresia, fehlende Ovulation, Dysmenorrhoe, dysfunktionelle
Uterusblutung, Unfruchtbarkeit), und Androgen produzierende Tumoren
(virilisierende Ovarial- und Nebennierentumoren).
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Gegenwärtige medizinische
Therapien für Frauen
richten sich auf die Nebennieren, die Ovarien oder den Androgenrezeptor.
Die Glucocorticoidtherapie ist auf die Nebennierendrüsen gerichtet,
ist aber in manchen Fällen
durch unerwünschte
Unterdrückung
der Cortisolsynthese beschränkt.
Die GnRH-Therapie ist auf die Ovarien gerichtet, ist aber kostspielig
und ihre Langzeitwirkungen sind nicht bekannt. Ferner kann die Therapie
unter Verwendung von oralen Empfängnisverhütungsmitteln
ungeeignet sein, da die meisten davon Progestine mit androgener
Aktivität
enthalten.
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Da
die anomale Produktion von Androgenen im Verlauf vieler Krankheiten
und/oder Störungen,
für die
es keine annehmbare Behandlungen gibt, beteiligt ist, besteht ein
Bedarf, kleine Moleküle
zum Hemmen der Produktion von Gonadotropinen und/oder Androgenen
bei Säugern
zu deren Behandlung und/oder Vorbeugung zu finden. Die vorliegende
Erfindung lehrt, dass NK3-Rezeptorantagonisten
die Gonadotropinproduktion und/oder die Androgenproduktion/sekretion
breit unterdrücken,
und die hier beschriebenen Verbindungen die Gonadotropinproduktion
und/oder die Androgenproduktion/sekretion spezifisch unterdrücken, und
dass sie daher bei der Behandlung und/oder der Vorbeugung von Krankheiten oder
Störungen,
bei denen verringerte Androgenpegel erwünscht sind, verwendbar sind.
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Bei
Männern
schließen
diese Krankheiten und Störungen
BPH, Prostatahyperplasie, metastasierendes Prostatakarzinom, Hodenkrebs,
androgenabhängige
Akne, Kahlheit nach männlichem
Muster und vorzeitige Pubertät
bei Jungen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Zusätzlich wären gemäß dieser Erfindung NK-3-Rezeptorantagonisten
und die hier genannten Verbindungen als Empfängnisverhütungsmittel für Männer und
zum Hemmen des Geschlechtstriebs von männlichen Sexualtätern verwendbar.
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Bei
Frauen stammen die vorstehend genannten Syndrome aus überschüssiger Androgenproduktion/sekretion.
Die Verabreichung eines NK-3-Rezeptorantagonisten gemäß dieser
Erfindung wäre
daher eine wirksame Behandlung dieser Syndrome. Zusätzlich wäre die Verabreichung
eines NK-3-Rezeptorantagonisten gemäß dieser Erfindung beim Unterdrücken von
präovulatorischen
LH-Schüben
bei unterstützten
Reproduktionstechniken und beim Behandeln oder Vorbeugen von Endometriose, östrogenabhängigem (oder
positivem) Brustkrebs und von Uterusleiomyomen (Fibroleiomyomen)
verwendbar.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die neue Verwendung von Antagonisten
des NK-3-Rezeptors, um Gonadotropin- und/oder Androgenunterdrückung bei
Säugern
zu erreichen. Gemäß dieser
Erfindung werden NK-3-Rezeptorantagonisten zur Behandlung und/oder
Vorbeugung von Krankheiten, die durch anomale Pegel von Androgenen,
insbesondere Testosteron, verursacht sind, verabreicht. Die hier
durch Bezugnahme beschriebenen Verbindungen sind gemäß dieser
Erfindung besonders verwendbar.
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Ausführliche
Beschreibung der Erfindung
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Es
wurde überraschenderweise
gefunden, dass NK-3-Rezeptorantagonisten beim reversiblen Unterdrücken der
Gonadotropin- und/oder Androgenproduktion/sekretion, insbesondere
der Produktion von LH und/oder Testosteron bei Säugern, wirksam sind. Unterdrückung von
Gonadotropinproduktion/sekretion führt zu Unterdrückung der
Androgenproduktion/sekretion. Daher betrifft diese Erfindung ein
Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Krankheitszuständen oder
Störungen,
die von erhöhten
und/oder anomalen Pegeln von Gonadotropinen und/oder Androgenen
bewirkt oder verschlimmert werden. Insbesondere betrifft die Erfindung
ein Verfahren zum Unterdrücken
der Gonadotropin- und/oder Androgen-Blutpegel durch Verabreichen
einer wirksamen Menge eines NK-3-Rezeptorantagonisten. Die hier
definierten Verbindungen weisen die Fähigkeit zum Unterdrücken der
Gonadotropin- und/oder Androgenproduktion auf und sind insbesondere
beim reversiblen Absenken der Blutpegel von LH und des Androgens
Testosteron wirksam.
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Der
Begriff „Androgen" wird hier so verwendet,
dass er Steroide, die die Entwicklung männlicher Geschlechtsmerkmale
fördern,
bedeutet, und die Steroidderivate von Androstan, einschließlich Testosteron,
Anstrostendion und Analoga, einschließt.
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Wie
hier verwendet, handelt es sich bei einem Krankheitszustand oder
einer Störung,
die durch „Androgenabhängigkeit" gekennzeichnet ist, um
einen Krankheitszustand, der durch ungenügende, übermäßige, unangemessene oder unregulierte Androgenproduktion
verschlimmert oder verursacht wird. Beispiele solcher Krankheiten
bei Männern schließen BPH,
metastasierendes Prostatakarzinom, Hodenkrebs, androgenabhängige Akne,
Kahlheit nach männlichem
Muster und vorzeitige Pubertät
bei Jungen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Beispiele solcher Krankheiten
bei Frauen schließen
Hyperandrogenismus, Hirsutismus, Virilisierung, POCS, HAIR-AN-Syndrom,
Ovarialhyperthekosis, Follikelreifungshemmung, Atresia, fehlende
Ovulation, Dysmenorrhoe, dysfunktionelle Uterusblutung, Unfruchtbarkeit,
Androgen produzierende Tumoren ein.
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Wie
hier verwendet, bezieht sich „Gonadotropinunterdrückung" auf die Verringerung
der Produktion oder Synthese eines oder mehrerer natürlich vorkommender
Gonadotropine, einschließlich
das Luteinisierungshormon und das follikelstimulierende Hormon.
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Wie
hier verwendet, bezieht sich „androgenhemmend" auf eine wirksame
Menge eines NK-3-Rezeptorantagonisten
oder einer anderen hier definierten Verbindung, die ein Absenken
der in vivo-Pegel des Androgens auf normale oder subnormale Pegel verursachen
wird, wenn sie einem Patienten zur Vorbeugung oder Behandlung eines
Krankheitszustands, der durch übermäßige oder
unregulierte Androgenproduktion verschlimmert oder verursacht wird,
verabreicht wird. Ohne Bindung an eine bestimmte Theorie dieser
Erfindung zeigen die gegenwärtigen
Entdeckungen, dass die anti-androgene Aktivität der hier beschriebenen NK-3-Rezeptorantagonisten
eine direkte Hemmung der testikulären Synthese von Testosteron
und/oder eine Unterdrückung der
LH-Freisetzung aus der Hirnanhangdrüse beteiligt.
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Verbindungen
zur hier dargelegten Verwendung schließen die NK-3-Rezeptorantagonisten
ein, die in WO 95/32948, am 7. Dezember 1995 als Farina et al. veröffentlicht;
WO 96/02509, am 1. Februar 1996 als Farina et al. veröffentlicht;
WO 97/19926, am 5. Juni 1997 als Giardina et al. veröffentlicht;
WO 97/21680, am 19. Juni 1997 als Giardina et al. veröffentlicht;
WO 98/52942, am 26. November 1998 als Giardina et al. veröffentlicht,
WO 98/05640, am 12. Februar 1998 als Grugni et al. veröffentlicht
und
EP 0673928 , am 27.
September 1995 als Bichon et al. veröffentlicht, beschrieben sind
und gemäß diesen hergestellt
sind.
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Besonders
bevorzugte Verbindungen zur hier dargelegten Verwendung sind wie
folgt:
(S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid;
(S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propoxy]-2-phenylchinolin-4-carboxamid;
(+)-(R)-3-[3-(4-Phenyl-4-N-methylacetamidopiperidin-1-yl)propyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)-1-benzoylpiperidin;
(S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(3-carboxy)propoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid;
und
(S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-carboxymethoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid.
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Verfahren
zur Herstellung der vorstehend beschriebenen Verbindungen, die bei
dieser Erfindung verwendbar sind, werden in WO 95/32948, am 7. Dezember
1995 als Farina et al. veröffentlicht;
WO 96/02509, am 1. Februar 1996 als Farina et al. veröffentlicht;
WO 97/19926, am 5. Juni 1997 als Giardina et al. veröffentlicht;
WO 97/21680, am 19. Juni 1997 als Giardina et al. veröffentlicht;
WO 98/52942, am 26. November 1998 als Giardina et al. veröffentlicht, und
WO 98/05640, am 12. Februar 1998 als Grugni et al. veröffentlicht,
beschrieben.
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Die
vorliegende Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die einen NK-3-Rezeptorantagonisten
oder eine vorstehend beschriebene Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger
umfasst, bereit.
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Die
vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung eines NK-3-Rezeptorantagonisten
oder einer hier beschriebenen Verbindung oder eines pharmazeutisch
verträglichen
Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Medikaments
zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen veränderte Pegel
von Androgenen erwünscht sind,
einschließlich
BPH, metastasierendes Prostatakarzinom, Hodenkrebs, androgenabhängige Akne, Kahlheit
nach männlichem
Muster, vorzeitige Pubertät
bei Jungen, Hyperandrogenismus, Hirsutismus, Virilisierung, POCS,
HAIR-AN-Syndrom, Ovarialhyperthekosis, Follikelreifungshemmung, Atresia,
fehlende Ovulation, Dysmenorrhoe, dysfunktionelle Uterusblutung,
Unfruchtbarkeit, Androgen produzierende Tumoren, aber nicht darauf
beschränkt,
bereit.
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Ein
solches Medikament und eine Zusammensetzung dieser Erfindung können durch
Mischen einer Verbindung der Erfindung mit einem geeigneten Träger hergestellt
werden. Es kann ein Verdünnungsmittel,
ein Bindemittel, einen Füllstoff,
ein Sprengmittel, einen Geschmacksstoff, ein Farbmittel, ein Gleitmittel
und ein Konservierungsmittel in herkömmlicher Weise enthalten.
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Die
herkömmlichen
Exzipienten können
beispielsweise wie bei der Herstellung von Zusammensetzungen bekannter
Mittel zur Behandlung der Zustände
verwendet werden.
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Vorzugsweise
liegt ein Arzneimittel der Erfindung in der Form von Einheitsdosierung
und in einer Form, die zur Verwendung in den medizinischen oder veterinärmedizinischen
Gebieten angepasst ist, vor. Beispielsweise können solche Zubereitungen in
einer Packungsform vorliegen, die von geschriebenen oder gedruckten
Anweisungen zum Gebrauch als ein Mittel bei der Behandlung der Zustände begleitet
ist.
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Der
geeignete Dosierungsbereich für
die Verbindungen der Erfindung hängt
von der zu verwendenden Verbindung und vom Zustand des Patienten
ab. Er wird unter Anderem auch vom Verhältnis der Wirksamkeit zur Absorbierbarkeit
und von der Häufigkeit
und dem Weg der Verabreichung abhängen.
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Die
Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung kann für jeden
Verabreichungsweg formuliert sein, und liegt vorzugsweise in Form
von Einheitsdosierung oder in einer Form, die sich ein menschlicher
Patient in einer Einzeldosis selbst verabreichen kann, vor. Vorteilhafterweise
ist die Zusammensetzung für
orale, rektale, topische, parenterale, intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung geeignet.
Zubereitungen können
so entworfen werden, dass sie langsames Freisetzen des Wirkstoffs ergeben.
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Zusammensetzungen
können
beispielsweise in der Form von Tabletten, Kapseln, Päckchen, Fläschchen,
Pulvern, Granulatkörnern,
Pastillen, rekonstituierbaren Pulvern oder flüssigen Zubereitungen, wie z.
B. Lösungen
oder Suspensionen, oder von Zäpfchen
vorliegen.
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Die
Zusammensetzungen, beispielsweise die zur oralen Verabreichung geeigneten,
können herkömmliche
Exzipienten wie Bindemittel, wie z. B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine,
Sorbitol, Tragant und Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, wie z. B. Lactose, Zucker,
Maisstärke,
Calciumphosphat, Sorbitol und Glycin; Tablettierungsgleitmittel,
wie z. B. Magnesiumstearat; Sprengmittel, wie z. B. Stärke, Polyvinylpyrrolidon,
Natrium-Stärkeglycolat
und mikrokristalline Cellulose; und pharmazeutisch verträgliche Härtungsmittel
wie z. B. Natriumlaurylsulfat enthalten.
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Feste
Zusammensetzungen können
mit herkömmlichen
Verfahren zum Mischen, Füllen
Tablettieren und dergleichen erhalten werden. Wiederholte Mischvorgänge können verwendet
werden, um den Wirkstoff in jenen Zusammensetzungen, die große Mengen
an Füllstoff
aufweisen, zu verteilen. Wenn die Zusammensetzung in der Form einer
Tablette, eines Pulvers oder einer Pastille vorliegt, kann jeder zur
Formulierung fester pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignete
Träger
verwendet werden, mit den Beispielen Magnesiumstearat, Stärke, Glucose,
Lactose, Saccharose, Reismehl und Kreide. Tabletten können gemäß in der
normalen pharmazeutischen Praxis bekannten Verfahren beschichtet sein,
insbesondere mit einer enterischen Beschichtung. Die Zusammensetzung
kann auch in Form einer Ingestitionskapsel, wie z. B. die Verbindung
enthaltende Gelatine, vorliegen, wenn gewünscht mit einem Träger oder
anderen Exzipienten.
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Zusammensetzungen
zur oralen Verabreichung als Flüssigkeiten
können
in der Form von beispielsweise Emulsionen, Sirupen oder Elixieren
vorliegen, oder können
als Trockenprodukt zur Rekonstituierung mit Wasser oder einem anderen
geeigneten Träger
vor der Verwendung vorgelegt werden. Solche flüssige Zusammensetzungen können herkömmliche
Zusatzstoffe wie Suspensionsmittel, wie z. B. Sorbitol, Sirup, Methylcellulose,
Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminumstearat-Gel,
hydrierte essbare Fette; Emulgierungsmittel, wie z. B. Lecithin,
Sorbitmonooleat oder Gummi arabicum; wässrige oder nichtwässrige Träger, die
essbare Öle,
wie z. B. Mandelöl,
fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester,
wie z. B. Ester von Glycerin, oder Propylenglycol, oder Ethylalkohol,
Glyerin, Wasser oder normale Kochsalzlösung einschließen; Konservierungsmittel,
wie z. B. Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoat
oder Sorbinsäure;
und wenn gewünscht
herkömmliche
aromatisierende oder färbende
Mittel enthalten.
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Die
Verbindungen dieser Erfindung können auch
auf einem nicht-oralen Weg verabreicht werden. Gemäß üblichen
pharmazeutischen Verfahren können
die Zusammensetzungen beispielsweise als Zäpfchen zur rektalen Verabreichung
formuliert werden. Sie können
auch zum Vorlegen in einer injizierbaren Form in einer wässrigen
oder nicht-wässrigen Lösung, Suspension
oder Emulsion in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit, wie z. B. sterilem pyrogenfreiem
Wasser oder einem parenteral verträglichen Öl oder einer Mischung von Flüssigkeiten formuliert
werden. Die Flüssigkeit
kann bakteriostatische Mittel, Antioxidationsmittel oder andere
Konservierungsmittel, Puffer oder gelöste Stoffe, um die Lösung mit
dem Blut isotonisch zu machen, Verdickungsmittel, Suspensionsmittel
oder andere pharmazeutisch verträgliche
Zusatzstoffe enthalten. Solche Formen werden in der Form von Einheitsdosen vorgelegt
werden, wie z. B. Ampullen oder Einweg-Injektionsvorrichtungen,
oder in Form von Mehrfachdosen, wie z. B. einer Flasche, aus der
die angemessene Dosis entnommen werden kann, oder in einer festen
Form oder einem Konzentrat, das verwendet werden kann, um eine injizierbare
Formulierung herzustellen.
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Die
Verbindungen dieser Erfindung können auch
durch Inhalation über
die Nasen- oder Oralwege verabreicht werden. Eine solche Verabreichung kann
mit einer Sprayformulierung, die eine Verbindung der Erfindung und
einen geeigneten Träger
umfasst und gegebenenfalls in beispielsweise einem Kohlenwasserstoff-Treibmittel
suspendiert ist, durchgeführt
werden.
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Bevorzugte
Sprayformulierungen umfassen mikronisierte Teilchen der Verbindung
in Kombination mit einem grenzflächenaktiven
Mittel, einem Lösungsmittel
oder einem Dispersionsmittel, um die Sedimentation von suspendierten
Teilchen zu verhindern. Vorzugsweise beträgt die Teilchengröße der Verbindung
von etwa 2 bis 10 μm.
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Eine
weitere Verabreichungsweise der Verbindungen der Erfindung umfasst
transdermale Verabreichung unter Verwendung einer Hautpflaster-Formulierung.
Eine bevorzugte Formulierung umfasst eine Verbindung der Erfindung,
die in einem druckempfindlichen Klebstoff, der an der Haut haftet, dispergiert
ist, wodurch es der Verbindung ermöglicht ist, aus dem Klebstoff
durch die Haut zur Verabreichung an den Patienten zu diffundieren.
Für eine konstante
perkutane Absorptionsrate können
im Stand der Technik bekannte druckempfindliche Klebstoffe, wie
z. B. natürlicher
Gummi oder Silikon, verwendet werden.
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Wie
vorstehend erwähnt,
hängt die
wirksame Dosis einer Verbindung von der speziellen Verbindung, die
angewendet wird, dem Zustand des Patienten und von der Häufigkeit
und dem Weg der Verabreichung ab. Eine Einheitsdosis wird im Allgemeinen von
20 bis 1000 mg enthalten, und wird vorzugsweise von 30 bis 500 mg
enthalten, insbesondere 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450
oder 500 mg. Die Zusammensetzung kann einmal oder mehrmals täglich verabreicht
werden, beispielsweise 2, 3 oder 4-mal täglich, und die tägliche Gesamtdosis
für einen Erwachsenen
von 70 kg wird üblicherweise
im Bereich von 100 bis 3000 mg liegen. In einer anderen Ausführungsform
wird die Einheitsdosis von 2 bis 20 mg Wirkstoff enthalten und wird,
wenn gewünscht,
in Mehrfachen verabreicht, um die vorstehend genannte tägliche Dosis
zu ergeben.
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Von
den Verbindungen der Erfindung werden keine unverträglichen
toxikologischen Wirkungen erwartet, wenn sie gemäß der Erfindung verabreicht werden.
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Biologische
Daten
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Die
anti-androgenen Wirkungen der hier verwendbaren Verbindungen sind
durch die folgende Zusammenfassung bestimmt, die Wirkungen auf die Fortpflanzungsorgane
und auf Testosteron bezogen zeigt.
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Einmal
tägliche
Verabreichung von (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid an geschlechtsreife
männliche
Beagle-Hunde (12–16
Monate alt) über
1 Monat führte
zu Abnahme der Größe und/oder
dem Gewicht von Hoden und Prostata. Histologische Auswertung dieser Gewebe
zeigte Degeneration des seminiferen Epithels der Hoden mit einem
Verlust an Spermatogonien, Spermatozyten und Spermatiden, und diffuse
Atropie der Prostatadrüse.
Das Auftreten und die Schwere dieser Veränderungen waren dosisabhängig, wobei
1 von 3, 2 von 3, 2 von 3, 6 von 6 und 3 von 3 männlichen Hunden bei Dosen von
0,3, 3, 30, 300 bzw. 1000 mg/kg pro Tag betroffen waren. Die Reversibilität dieser
Veränderungen
wurde ebenfalls gezeigt.
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Einmal
tägliche
Verabreichung von (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid an männliche
Ratten über
1 Monat und an männliche
Mäuse über 2 Wochen
hatte keine Wirkung auf das Gewicht und/oder das histologische Bild
der Fortpflanzungsorgane. Die täglichen
Dosen lagen im Bereich von 0,1 bis 1000 mg/kg pro Tag.
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Die
von (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid
abhängenden Veränderungen
von Hoden und Prostata von männlichen
Hunden standen mit Verringerungen der Serumkonzentration von Testosteron
in Zusammenhang. Die Testosteronkonzentrationen waren nach entweder
einer oralen Einzeldosis von 300 mg/kg (3 von 3 Hunden) oder 25
täglichen
oralen Dosen von 0,3 (1 von 3 Hunden), 3 (2 von 3 Hunden) oder 300 mg/kg
(S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid
(3 von 3 Hunden) verringert. Das Serumtestosteron wurde an Blutproben
gemessen, die nach der oralen Einzeldosis 24 Stunden lang alle 2
Stunden erhalten wurden, bzw. die 4 Stunden lang alle 20 Minuten
etwa 2 Stunden nach der letzten der 25 täglichen Dosen beginnend erhalten
wurden. Die nach einer bzw. 25 täglichen
Dosen von 300 mg/kg (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid beobachteten
Verringerungen des Serumtestosterons waren bei allen Hunden (6 von
6) innerhalb einer Woche nach Beenden der Dosierung reversibel.
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Das
Wachstum und das Aufrechterhalten der Hoden und der Prostata sind
androgenabhängig.
Daher scheint die testikuläre
Degeneration und die Prostataatropie, die bei Hunden, denen (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid
verabreicht wurde, beobachtet wird, mit der verringerten Serumkonzentration
von Testosteron verbunden zu sein. Da ferner Testosteron in den
Hoden produziert wird (Leydigsche Zellen), zeigt das Auftreten von
testikulärer
Degeneration, dass die Verringerung des Serumtestosterons eine Folge
einer Hemmung der Synthese und nicht einer verstärkten Eliminierung von zirkulierendem
Testosteron ist.
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Eine
orale Einzeldosis von 300 mg/kg (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid verursachte
bei männlichen
Hunden eine schnelle und ausgeprägte
Abnahme der Serumkonzentration von Testosteron, die mindestens 24
Stunden nach der Dosierung anhielt. Diese Wirkung war reversibel
und war mit einer Abnahme der Serumkonzentration des Luteinisierungshormons (LH)
verbunden. Diese Dosis von (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid verringerte
auch die Plasmakonzentration von Androstendion, hatte aber keine
Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Östradiol und Cortisol von männlichen
Hunden. Eine intravenöse
Einzeldosis von 10 mg/kg (etwa 26 μmol/kg) (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid verringerte
ebenfalls die Plasmakonzentration von Testosteron von männlichen
Hunden. Die Chinolinderivate (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propoxy]-2-phenylchinolin-4- carboxamid und (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-carboxymethoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid,
die NK-3-Rezeptor-antagonistische Wirkung aufweisen, verringerten
bei männlichen
Hunden die Plasmakonzentration von Testosteron, wenn sie intravenös mit einer
Dosis von etwa 26 μmol/kg
verabreicht wurden. Ein Piperidinderivat mit NK-3-Rezeptor-antagonistischer
Wirkung ((+)-(R)-3-[3-(4-Phenyl-4-N-methylacetamidopiperidin-1-yl)propyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)-1-benzoylpiperidin)
verringerte ebenfalls das Plasmatestosteron von männlichen
Hunden, wenn es intravenös
mit einer Dosis von etwa 26 μmol/kg
verabreicht wurde. Die intravenösen
Einzeldosen von (+)-(R)-3-[3-(4-Phenyl-4-N-methylacetamidopiperidin-1-yl)propyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)-1-benzoylpiperidin
und (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propoxy]-2-phenylchinolin-4-carboxamid,
die bei männlichen
Hunden das Plasmatestosteron verringerten, hatten keine Wirkung
auf die Plasmakonzentration von Östradiol
und senkten die Plasmakonzentration von Cortisol nicht ab.
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Vier
tägliche
Oraldosen ≥ 100
mg/kg (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(3-carboxy)propoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid
oder (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-carboxymethoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid
verringerten die Plasmakonzentration von Testosteron von männlichen
Ratten bei Messung 4 Stunden nach der letzten Dosis. Vier tägliche Oraldosen
von 300 mg/kg (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-carboxymethoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid
verringerten auch die Plasmakonzentration von LH von männlichen
Ratten bei Messung 4 Stunden nach der letzten Dosis. Verringerungen
des Plasmatestosterons traten bei männlichen Ratten auch nach oralen
Einzeldosen von 30 bis 1000 mg/kg (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-carboxymethoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid
auf. Anregung der Testosteronproduktion in vivo durch einen LH-Agonisten
(humanem Choriongonadotropin) wurde bei männlichen Ratten durch eine
orale Einzeldosis von 1000 mg/kg (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-carboxymethoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid
nicht blockiert.
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In
vitro-Untersuchungen unter Verwendung von Primärkulturen von Leydigschen Zellen,
die aus den Hoden von Hunden isoliert waren, zeigten, dass (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid
und (+)-(R)-3-[3-(4-Phenyl-4-N-methylacetamidopiperidin-1-yl)propyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)-1-benzoylpiperidin
fähig sind,
bei männlichen
Hunden die testikuläre
Synthese von Testosteron direkt zu hemmen. Diese Wirkung trat bei
Inkubationskonzentrationen zwischen 10 und 100 μM auf. Ferner wurde unter Verwendung
von lysierten Leydigschen Zellen vom Hund gezeigt, dass die Inhibierung
der Testosteronsynthese durch (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylqchnolin-4-carboxamid
die Hemmung des Enzyms (CYP17A1) im Testosteronsyntheseweg beteiligt. (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-carboxymethoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid
hemmte die Testosteronsynthese in Leydigschen Zellen vom Hund bei
der höchsten
getesteten Inkubationskonzentration (100 μM) nicht. Weder (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-carboxymethoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid
noch (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(3-carboxy)propoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid
hemmten die Testosteronsynthese in aus Rattenhoden isolierten Leydigschen
Zellen bei der höchsten
getesteten Inkubationskonzentration (300 μM). Im Gegensatz dazu hemmten
(+)-(R)-3-[3-(4-Phenyl-4-N-methylacetamidopiperidin-1-yl)propyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)-1-benzoylpiperidin
und (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid
die Testosteronsynthese von isolierten Leydigschen Zellen von Ratten
bei Inkubationskonzentrationen zwischen 3 und 300 μM.
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Die
Untersuchungen unter Verwendung von isolierten Leydigschen Zellen
zeigten, dass die NK-3-Rezeptorantagonisten
(S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid, (+)-(R)-3-[3-(4-Phenyl-4-N-methylacetamidopiperidin-1-yl)propyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)-1-benzoylpiperidin
und (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid
die Testosteronsynthese in den Hoden direkt hemmen können. Im
Gegensatz dazu war der NK-3-Rezeptorantagonist (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-carboxymethoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid
nicht fähig,
die Testosteronsynthese durch Leydigsche Zellen in vitro zu hemmen,
oder die LH-Agonisten-induzierte Testosteronsynthese in vivo zu
blockieren. Diese Verbindung war jedoch fähig, die Plasmakonzentrationen sowohl
von LH als auch von Testosteron zu verringern. Da die Testosteronsynthese
bei männlichen Säugern die
Anregung durch LH benötigt,
scheint die anti-androgene Aktivität dieser Verbindung in selektiver
Unterdrückung
der LH-Freisetzung begründet
zu sein. Schließlich
erzielte der NK-3-Rezeptorantagonist
(S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid
seine anti-androgene Aktivität sowohl
durch Unterdrücken
der LH-Freisetzung als auch durch direktes Hemmen der Testosteronsynthese.