ES2237408T3 - Antiandrogenos y procedimientos para tratar una enfermedad. - Google Patents
Antiandrogenos y procedimientos para tratar una enfermedad.Info
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Abstract
El uso de un antagonista del receptor de NK-3 seleccionado de, (S)-(-)-N-(á-Etilbencil)-3-hidroxi-2- fenilquinolin-4-carboxamida; (S)-(-)-N-(á-Etilbencil)-3-[3- [4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]propoxi]-2-fenilquinolin-4- carboxamida; (+)-(R)-3-[3-(4-Fenil-4-N- metilacetamidopiperidin-1-il)propil]-3-(3, 4-diclorofenil)-1- benzoilpiperidina; (S)-(-)-N-(á-Etilbencil)-3-(3- carboxi)propoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; y (S)-(-)-N- (á-Etilbencil)-3-carboximetoxi-2-fenilquinolin-4- carboxamida; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de hiperplasia prostática benigna, carcinoma prostático metastásico, cáncer testicular, acné dependiente de andrógeno, calvicie de patrón masculino, pubertad precoz en muchachos, hiperandrogenismo, hirsutismo, virilización, síndrome del ovario poliquístico, síndrome de hiperandrogenismo, resistencia a la insulina y acantosis nigricans, hipertecosis ovárica, detención de la maduración folicular, atresia, anovulación, dismenorrea, hemorragia uterina disfuncional, infertilidad y tumores producidos por andrógeno.
Description
Antiandrógenos y procedimientos para tratar una
enfermedad.
Esta invención se refiere a un método de
tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, en un mamífero, por el
que se desea la supresión de gonadotropina y/o la supresión de
andrógeno. La supresión de gonadotropina se consigue según esta
invención por administración de un antagonista del receptor de
neuroquinina-3 (NK-3). Más en
concreto, esta invención se refiere a un método de supresión de
gonadotropina, por ejemplo, bajando los niveles en sangre de
lutropina (LH) administrando a un mamífero que lo necesita, una
cantidad eficaz de un antagonista del receptor de
NK-3. Concurrente o alternativamente con la
supresión de gonadotropina, esta invención también se refiere a la
supresión de la producción de andrógeno con antagonistas del
receptor de NK-3. Los antagonistas del receptor de
NK-3 adecuados útiles en esta invención están
representados por los compuestos descritos en la presente
memoria.
Las gonadotropinas, incluyendo la LH y la
folitropina (FSH), se liberan por la hipófisis y estimulan la
producción de hormonas esteroideas por las gónadas. Los andrógenos,
siendo el principal la testosterona, se segregan principalmente por
los testículos y, en menor grado, por la corteza suprarrenal y el
ovario. En los varones, están implicadas en el desarrollo y
mantenimiento de las características sexuales secundarias y varias
funciones fisiológicas, tales como reproducción normal, capacidad de
funcionamiento sexual, y crecimiento y desarrollo del esqueleto y
el músculo esquelético durante la pubertad. En las hembras,
estimulan el crecimiento del vello púbico y probablemente la
líbido, así como que actúan como precursores de estrógeno. Los
antiandrógenos son fármacos que antagonizan los efectos de los
andrógenos. Se sabe que los antiandrógenos son útiles para tratar la
hiperplasia prostática benigna (BPH), acné dependiente de
andrógeno, y cáncer prostático. Korolkovas, A., Essentials Of
Medicinal Chemistry, Segunda Edición, pp.
1009-1015 (1988).
Las hormonas esteroideas, incluyendo la
testosterona, no solo juegan un papel importante en regular el
crecimiento, la diferenciación y función de órganos tales como las
gónadas, hipófisis y órganos sexuales, sino también, están
implicadas en mediar la BPH, y muchos cánceres, incluyendo los de
la próstata, por ejemplo, el carcinoma prostático metastásico, de
mama, de testículos y de endometrio. H. Vanden Bossche, J.
Steroid Biochem. Molec. Biol., Vol. 43, Nº 8, pp.
1003-1021 (1992).
La BPH es una enfermedad en la cual la próstata
reanuda el crecimiento de forma tardía. El desequilibrio hormonal
juega un papel importante entre los factores etiológicos de la BPH
(Sciarra et al., Antiandrogens: clinical applications, J.
Steroid Biochem. Molec. Biol., Vol. 37, pp.
349-362 (1990)). Se conoce el impacto de los
andrógenos sobre el carcinoma prostático, al igual que el
tratamiento del cáncer de próstata por privación de andrógeno,
incluyendo el bloqueo de andrógeno y la inhibición de la síntesis de
andrógeno (Huggins et al., Archs. Surg., Vol. 43, pp.
209-223 (1941)).
Además, las hormonas esteroideas se utilizan
ampliamente como anticonceptivos. Los agentes antiespermatógenos
son anticonceptivos masculinos que inhiben la espermatogenia,
conduciendo el proceso a espermatozoides maduros. Los fármacos que
interfieren en este proceso incluyen andrógenos y antiandrógenos.
Puesto que los efectos andrógenos de los compuestos reivindicados
en la presente memoria son reversibles, los compuestos pueden ser
útiles como un agente anticonceptivo masculino. Korolkovas, A.,
Essentials Of Medicinal Chemistry, Segunda Edición, pp. 1032
(1988).
El hiperandrogenismo (exceso de producción y
secreción de andrógenos y precursores) es una endocrinopatía
frecuente y a veces grave para las mujeres en edad de procreación.
El exceso de andrógenos y precursores que se origina a partir de
las glándulas suprarrenales en diversas proporciones y se manifiesta
en efectos que varían dependiendo de la cantidad de andrógeno en
exceso. Las manifestaciones clínicas se extienden desde el
hirsutismo (crecimiento de vello excesivo de patrón masculino,
algunas veces acompañado por acné) a la virilización
(clitoromegalia, calvicie temporal, profundización de la voz, o
hipertrofia de la musculatura). El hiperandrogenismo ocurre como
parte de un amplio espectro de manifestaciones de la enfermedad,
que incluyen el síndrome del ovario poliquístico (PCOS) que es una
combinación variable de hirsutismo, infertilidad, obesidad,
resistencia a la insulina y ovarios poliquísticos, el síndrome
HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistencia a la
insulina y acantosis nigricans), la hipertecosis ovárica
(HAIR-AN con hiperplasia de las células
luteinizadas de la teca en el estroma ovárico), y otras
manifestaciones de las altas concentraciones intraováricas de
andrógeno (por ejemplo, detención de la maduración folicular,
atresia, anovulación, dismenorrea, hemorragia uterina disfuncional,
infertilidad), tumores producidos por andrógeno (tumores
virilizantes ováricos y suprarrenales).
Los tratamientos médicos actuales para mujeres se
dirigen contra las glándulas suprarrenales, los ovarios o el
receptor de andrógeno. El tratamiento con glucocorticoides se dirige
contra las glándulas suprarrenales pero está limitado, en algunos
casos, por la supresión indeseada de la síntesis del cortisol. El
tratamiento con GnRH se dirige contra los ovarios, pero es caro, y
sus efectos a largo plazo son desconocidos. Además, el tratamiento
que usa anticonceptivos orales puede ser inadecuado porque la
mayoría contiene progestágenos con actividad andrógena.
Debido a que la producción anormal de andrógenos
está implicada en el curso de muchas enfermedades y/o trastornos
para los que no hay tratamientos aceptables, existe una necesidad
para encontrar moléculas pequeñas para inhibir la producción de
gonadotropinas y/o andrógenos en mamíferos para su tratamiento y/o
profilaxis. La invención actual enseña que los antagonistas del
receptor de NK-3 en términos generales, y los
compuestos descritos en la presente memoria específicamente,
suprimen la producción de gonadotropina y/o la producción/secreción
de andrógeno, y por lo tanto, son útiles en el tratamiento y/o
profilaxis de enfermedades o trastornos en los que se desea la
disminución de los niveles de andrógenos.
En hombres estas enfermedades o trastornos,
incluyen, pero no se limitan a, BPH, hiperplasia prostática,
carcinoma prostático metastásico, cáncer testicular, acné
dependiente de andrógeno, calvicie de patrón masculino y pubertad
precoz en muchachos. Además, según esta invención, los antagonistas
del receptor de NK-3 y los compuestos en la presente
memoria serían útiles como anticonceptivos masculinos y para inhibir
el impulso sexual en delincuentes sexuales masculinos.
En mujeres, los síndromes anteriormente
mencionados manifiestan el exceso de producción/secreción de
andrógeno. Por lo tanto, la administración de un antagonista del
receptor de NK-3 según esta invención sería un
tratamiento eficaz de estos síndromes. Además, la administración de
un antagonista del receptor de NK-3 según esta
invención sería útil en la supresión de aumento repentino de la LH
preovulatoria en las tecnologías de reproducción asistida, y en el
tratamiento o prevención de la endometriosis, los cánceres
dependiente de estrógeno (o positivos), y los liomiomas (fibromas)
uterinos.
La presente invención es el uso novedoso de
antagonistas del receptor de NK-3 para lograr la
supresión de gonadotropina y/o andrógeno en mamíferos. Según esta
invención, los antagonistas del receptor NK-3 se
administran para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que
están causadas por niveles anormales de andrógenos, particularmente
testosterona. Los compuestos descritos en la presente memoria como
referencia son particularmente útiles según esta invención.
Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que los
antagonistas del receptor de NK-3 son eficaces en
la supresión reversible de la producción/secreción de gonadotropina
y/o andrógeno, específicamente la producción de LH y/o testosterona
en mamíferos. Así, la presente invención es un método de
tratamiento y/o profilaxis de condiciones patológicas o trastornos
que están afectados, o exacerbados por, niveles elevados y/o
anormales de gonadotropinas y/o andrógenos. Específicamente, la
invención se refiere a un método de suprimir los niveles sanguíneos
de gonadotropina y/o andrógeno administrando una cantidad eficaz de
un antagonista del receptor de NK-3. Los compuestos
definidos en la presente memoria exhiben la capacidad de suprimir
la producción de gonadotropina y/o andrógeno, y en particular, son
eficaces en la reducción reversible de los niveles sanguíneos de LH
y del andrógeno testosterona.
El término "andrógeno" se utiliza en la
presente memoria para querer decir esteroides que fomentan el
desarrollo de características del sexo masculino e incluyen los
derivados esteroideos de androstano que incluyen, testosterona,
androstendiona y análogos.
Como se utiliza en la presente memoria, una
condición o trastorno patológico caracterizado por "dependencia
andrógena" es una condición patológica que se exacerba por, o se
causa por, la producción de andrógeno insuficiente, excesiva,
inapropiada o no regulada. Los ejemplos de tales enfermedades en
hombres incluyen, pero no se limitan a, BPH, carcinoma prostático
metastásico, cáncer testicular, acné dependiente de andrógeno,
calvicie de patrón masculino y pubertad precoz en muchachos. Los
ejemplos de tales enfermedades en mujeres incluyen,
hiperandrogenismo, hirsutismo, virilización, PCOS, síndrome
HAIR-AN, hipertecosis ovárica, detención de la
maduración folicular, atresia, anovulación, dismenorrea, hemorragia
uterina disfuncional, infertilidad, tumores producidos por
andrógeno.
andrógeno.
Como se utiliza en la presente memoria,
"inhibición de andrógeno" se refiere a una cantidad eficaz de
un antagonista del receptor de NK-3 u otro compuesto
definido en la presente memoria, que causará una disminución en los
niveles in vivo del andrógeno hasta niveles normales o
sub-normales, cuando se da a un paciente para la
profilaxis o tratamiento de una condición patológica que se exacerba
por, o se causa por, la producción de andrógeno excesiva o no
regulada. Sin estar unido a una teoría particular de esta
invención, los descubrimientos actuales indican que la actividad
antiandrógena de los antagonistas del receptor de
NK-3 descritos en la presente memoria implica una
inhibición directa de la síntesis testicular de testosterona y/o una
supresión de la liberación de LH de la hipófisis.
Los compuestos para el uso en la presente memoria
incluyen los antagonistas del receptor de NK-3 como
los descritos en, y fabricados según, los documentos WO 95/32948,
publicado el 7 de diciembre de 1995, por Farina et al.; WO
96/02509, publicado el 1 de febrero de 1996, por Farina et
al.; WO 97/19926, publicado el 5 de junio de 1997, por Giardina
et al.; WO 97/21680, publicado el 19 de junio de 1997, por
Giardina et al.; WO 98/52942, publicado el 26 de noviembre de
1998, por Giardina et al., WO 98/05640, publicado el 12 de
febrero de 1998, por Grugni et al., y EP0673928, publicado
el 27 de septiembre de 1995, por Bichon et al..
Los compuestos particularmente preferidos para el
uso en la presente memoria son como sigue:
((S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida);
(S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-[3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]propoxi]-2-fenilquinolin-4-carboxamida;
(+)-(R)-3-[3-(4-Fenil-4-N-metilacetamidopiperidin-1-il)propil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-benzoilpiperidina;
(S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-(3-carboxi)propoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida;
y
(S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-carboximetoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida.
Los métodos para preparar los compuestos
descritos anteriormente como útiles en esta invención se describen
en los documentos WO 95/32948, publicado el 7 de diciembre de 1995,
por Farina et al.; WO 96/02509, publicado el 1 de febrero de
1996, por Farina et al.; WO 97/19926, publicado el 5 de junio
de 1997, por Giardina et al.; WO 97/21680, publicado el 19
de junio de 1997, por Giardina et al.; WO 98/52942,
publicado el 26 de noviembre de 1998, por Giardina et al., y
WO 98/05640, publicado el 12 de febrero de 1998, por Grugni et
al..
La presente invención proporciona además una
composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor
de NK-3 o un compuesto descrito más arriba, o una
de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona el uso
de un antagonista del receptor de NK-3 o un
compuesto como los descritos en la presente memoria, o una de sus
sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades
en que se desea niveles modificados de andrógenos, que incluyen,
pero no se limitan a, BPH, carcinoma prostático metastásico, cáncer
testicular, acné dependiente de andrógeno, calvicie de patrón
masculino, pubertad precoz en muchachos, hiperandrogenismo,
hirsutismo, virilización, PCOS, síndrome HAIR-AN,
hipertecosis ovárica, detención de la maduración folicular, atresia,
anovulación, dismenorrea, hemorragia uterina disfuncional,
infertilidad, tumores producidos por andrógeno.
Tal medicamento, y composición de esta invención,
se puede preparar por mezcla de un compuesto de esta invención con
un vehículo apropiado. Puede contener un diluyente, aglutinante,
material de carga, disgregante, agente aromatizante, agente
colorante, lubricante o conservante de la manera convencional.
Estos excipientes convencionales se pueden
emplear por ejemplo como en la preparación de composiciones de
agentes conocidos para tratar las enfermedades.
Preferentemente, una composición farmacéutica de
la invención está en forma de presentación unitaria y en una forma
adaptada par el uso en los campos médico y veterinario. Por ejemplo,
tales preparaciones pueden estar en forma de envase acompañado por
instrucciones escritas o impresas para el uso como agente en el
tratamiento de las enfermedades.
El intervalo de administración adecuado para los
compuestos de la invención depende del compuesto a ser empleado y
de la enfermedad del paciente. También dependerá, entre otras cosas,
de la relación de potencia a capacidad de absorción y de la
frecuencia y ruta de administración.
El compuesto o composición de la invención se
puede formular para la administración por cualquier ruta, y
preferentemente está en forma de presentación unitaria o en una
forma que un paciente humano pueda administrársela el mismo en una
dosificación única. Ventajosamente, la composición es adecuada para
administración oral, rectal, tópica, parenteral, intravenosa o
intramuscular. Las preparaciones se pueden diseñar para dar
liberación lenta del principio activo.
Las composiciones pueden, por ejemplo, estar en
forma de comprimidos, cápsulas, sobrecitos, viales, polvos,
gránulos, pastillas, polvos reconstituibles, o preparaciones
líquidas, por ejemplo disoluciones o suspensiones, o
supositorios.
Las composiciones, por ejemplo las adecuadas para
administración oral, pueden contener excipientes convencionales
tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga,
gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; materiales
de carga, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de
calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para comprimir, por ejemplo
estearato magnésico; disgregantes, por ejemplo almidón,
polivinilpirrolidona, almidón glicolato de sodio o celulosa
microcristalina; o endurecedores farmacéuticamente aceptables tales
como el lauril sulfato de sodio.
Las composiciones sólidas se pueden obtener por
métodos convencionales de mezclar, cargar, comprimir y similares.
Las operaciones de mezcla repetidas se pueden utilizar para
distribuir el principio activo por todas las composiciones que
emplean grandes cantidades de materiales de carga. Cuando la
composición esta en forma de un comprimido, polvo, o pastilla, se
puede utilizar cualquier vehículo adecuado para la formulación de
composiciones sólidas farmacéuticas, siendo los ejemplos estearato
magnésico, almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, harina de arroz o
creta. Los comprimidos se pueden recubrir según métodos bien
conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un
recubrimiento entérico. La composición también puede estar en forma
de una cápsula ingerible, por ejemplo de gelatina que contiene el
compuesto, si se desea con un vehículo u otros excipientes.
Las composiciones para administración oral como
líquidos pueden estar en forma de, por ejemplo, emulsiones,
jarabes, o elixires, o se pueden presentar como un producto seco
para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del
uso. Tales composiciones líquidas pueden contener aditivos
convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo
sorbitol, jarabe, metil-celulosa, gelatina,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de
aluminio, grasas alimenticias hidrogenadas; agentes emulsionantes,
por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitano, o goma arábiga;
vehículos acuosos o no acuosos, que incluyen aceites alimenticios,
por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres
oleosos, por ejemplo ésteres de glicerina, o propilenglicol, o
alcohol etílico, glicerina, agua o solución salina normal;
conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de
metilo o propilo o ácido sórbico; y si se desea aromatizantes y
colorantes convencionales.
Los compuestos de esta invención también se
pueden administrar por una ruta no oral. De acuerdo con el
procedimiento farmacéutico rutinario, las composiciones se pueden
formular, por ejemplo para administración rectal como un
supositorio. También se pueden formular para presentación en forma
inyectable en una disolución acuosa o no acuosa, suspensión o
emulsión en un líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua
estéril libre de pirógenos o aceite o mezcla de líquidos
parenteralmente aceptable. El líquido puede contener agentes
bacteriostáticos, antioxidantes u otros conservantes, tampones o
solutos para hacer la disolución isotónica con la sangre, agentes
espesantes, agentes de suspensión u otros aditivos
farmacéuticamente aceptables. Tales formas se presentarán en forma
de dosis unitaria tal como ampollas o dispositivos de inyección
desechables o en formas de dosis múltiples tales como un frasco del
cual se puede retirar la dosis apropiada o una forma sólida o
concentrada que se puede utilizar para preparar una formulación
inyectable.
Los compuestos de esta invención también se
pueden administrar por inhalación, vía las rutas nasal u oral. Tal
administración se puede llevar a cabo con una formulación de
pulverización que comprende un compuesto de la invención y un
vehículo adecuado, suspendido opcionalmente en, por ejemplo, un
propelente de hidrocarburo.
Las formulaciones de pulverización preferidas
comprenden partículas de compuestos micronizadas en combinación con
un tensioactivo, disolvente o agente dispersante para evitar la
sedimentación de las partículas suspendidas. Preferentemente, el
tamaño de partícula del compuesto es de aproximadamente 2 a 10
\mum.
Un modo adicional de administración de los
compuestos de la invención comprende la administración transdérmica
utilizando una formulación de parche epidérmico. Una formulación
preferida comprende un compuesto de la invención dispersado en un
adhesivo sensible a la presión que se adhiere a la piel, permitiendo
de ese modo al compuesto difundirse desde el adhesivo a través de
la piel para la administración al paciente. Para una velocidad
constante de absorción percutánea, se pueden utilizar adhesivos
sensibles a la presión conocidos en la técnica tales como el caucho
natural o la silicona.
Según lo mencionado anteriormente, la dosis
eficaz de compuesto depende del compuesto particular empleado, la
enfermedad del paciente y de la frecuencia y ruta de
administración. Una dosis unitaria generalmente contendrá de 20 a
1.000 mg y preferentemente contendrá de 30 a 500 mg, en particular
100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, o 500 mg. La composición se
puede administrar una vez o más veces en un día por ejemplo 2, 3 o 4
veces al día, y la dosis diaria total para un adulto de 70 kg
normalmente estará en el intervalo 100 a 3.000 mg. Alternativamente
la dosis unitaria contendrá de 2 a 20 mg del principio activo y se
administra en múltiplos, si se desea, para dar la dosis diaria
precedente.
No se espera ningún efecto toxicológico
inaceptable con los compuestos de la invención cuando se administran
de acuerdo con la invención.
Los efectos antiandrógenos de los compuestos
útiles en la presente memoria se determinan mediante el siguiente
compendio que demuestra los efectos del órgano genital y la
testosterona.
La administración oral una vez al día de
((S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida)
durante 1 mes a perros beagle macho sexualmente maduros (12 - 16
meses de edad) produjo disminución en el tamaño y/o peso de
testículos y próstata. La evaluación histológica de estos tejidos
reveló degeneración del epitelio seminífero de los testículos con
depleción de las espermatogonias, espermatocitos y espermátides y
atrofia difusa de la glándula prostática. La incidencia y gravedad
de estos cambios se relacionaron con la dosis con 1 de 3, 2 de 3, 2
de 3, 6 de 6 y 3 de 3 perros machos afectados a dosis de 0,3, 3, 30,
300 y 1.000 mg/kg por día, respectivamente. También se ha
demostrado la reversibilidad de estos cambios.
La administración oral una vez al día de de
((S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida)
durante 1 mes a ratas macho o durante 2 semanas a ratones macho no
tuvo ningún efecto sobre los pesos y/o la apariencia histológica de
los órganos genitales. Las dosis diarias se extendieron desde 0,1 a
1.000 mg/kg por día.
Los cambios dependientes de
((S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida)
en los testículos y la próstata de los perros macho se asociaron
con reducciones en la concentración sérica de testosterona. Las
concentraciones de testosterona se redujeron después de una dosis
oral única de 300 mg/kg (3 de 3 perros) o de 25 dosis orales diarias
de 0,3 (1 de 3 perros), 3 (2 de 3 perros) o 300 mg/kg de
((S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida)
(3 de 3 perros). La testosterona sérica se midió en muestras de
sangre obtenidas cada 2 horas durante 24 horas después de la dosis
única y cada 20 minutos durante 4 horas comenzando aproximadamente
2 horas después de la última de las 25 dosis diarias. Las
reducciones en testosterona sérica observadas después de una o 25
dosis diarias de 300 mg/kg de
((S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida)
fueron reversibles en todos los perros (6 de 6) en el plazo de una
semana después de la cesación de la dosificación.
El crecimiento y mantenimiento de los testículos
y la próstata son dependientes de andrógeno. Consecuentemente, la
degeneración testicular y la atrofia prostática observada en los
perros administrados con
((S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida)
parecen estar asociadas con la reducción de la concentración sérica
de testosterona. Además, porque la testosterona se produce en los
testículos (células de Leydig), la ocurrencia de degeneración
testicular indica que la reducción en la testosterona sérica se
debe a una inhibición de la síntesis, y no a una eliminación
potenciada de la testosterona circulante.
Una dosis oral única de 300 mg/kg de
(S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
produjo una rápida y marcada disminución en la concentración sérica
de testosterona en perros macho que duraron por lo menos 24 horas
después de la inyección. Este efecto fue reversible y se asoció con
una reducción en la concentración sérica de lutropina (LH). Esta
dosis de
(S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
también redujo la concentración plasmática de androstendiona, pero
no tuvo efecto sobre las concentraciones plasmáticas de estradiol o
cortisol en perros macho. Una dosis intravenosa única de 10 mg/kg
(aproximadamente \mumoles/kg) de
(S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
también redujo la concentración plasmática de testosterona en
perros macho. Los derivados de quinolina
(S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-[3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]propoxi]-2-fenilquinolin-4-carboxamida
y
(S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-carboximetoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida,
que poseen actividad antagonista del receptor de
NK-3, redujeron la concentración plasmática de
testosterona en perros macho cuando se administran de manera
intravenosa en una dosis de aproximadamente 26 \mumoles/kg. Un
derivado de piperidina que posee actividad antagonista del receptor
de NK-3
(+)-(R)-3-[3-(4-Fenil-4-N-metilacetamidopiperidin-1-il)propil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-benzoilpiperidina
también redujo la testosterona plasmática de perros macho cuando se
administra de manera intravenosa en una dosis de aproximadamente 26
\mumoles/kg. Las dosis intravenosas únicas de
(+)-(R)-3-[3-(4-Fenil-4-N-metilacetamidopiperidin-1-il)propil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-benzoilpiperidina
y
(S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-[3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]propoxi]-2-fenilquinolin-4-carboxamida
que redujeron la testosterona plasmática en perros macho no tuvieron
ningún efecto sobre la concentración plasmática de estradiol y no
bajaron la concentración plasmática de cortisol.
Cuatro dosis orales diarias de \geq 100 mg/kg
de
(S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-(3-carboxi)propoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
o
(S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-carboximetoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
redujeron la concentración plasmática de testosterona de ratas macho
cuando se midió en 4 horas después de la última dosis. Cuatro dosis
orales diarias de 300 mg/kg de
(S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-carboximetoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
también redujo la concentración plasmática de LH en ratas macho
cuando se midió en 4 horas después de la última dosis. La reducción
en la testosterona plasmática también ocurrió en ratas macho a
continuación de dosis orales únicas de 30 a 1.000 mg/kg de
(S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-carboximetoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida.
La estimulación de la producción de testosterona in vivo por
un agonista de LH (gonadotropina coriónica humana) no se bloqueó por
una dosis oral única de 1.000 mg/kg de
(S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-carboximetoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
en ratas
macho.
macho.
Los estudios in vitro utilizando cultivos
primarios de células de Leydig aisladas de los testículos de perros
demostraron que la
(S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
y la
(+)-(R)-3-[3-(4-Fenil-4-N-metilacetamidopiperidin-1-il)propil]-3-(3,4-
diclorofenil)-1-benzoilpiperidina
son capaces de inhibir directamente la síntesis testicular de
testosterona en perros macho. Este efecto ocurrió a concentraciones
de incubación entre 10 y 100 \muM. Además, utilizando células de
Leydig de perro lisadas, se demostró que la inhibición de la
síntesis de testosterona por
(S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
implica la inhibición de la enzima (CYP17A1) en la ruta sintética
de la testosterona. La
(S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-carboximetoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
no inhibe la síntesis de la testosterona en células se Leydig de
perro a las concentraciones de incubación más altas probadas (100
\muM). Ni la
(S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-carboximetoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
ni la
(S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-(3-carboxi)propoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
inhibieron la síntesis de testosterona en las células de Leydig
aisladas de los testículos de ratas a las dosis de incubación más
altas probadas (300 \muM). En contraste, la
(+)-(R)-3-[3-(4-Fenil-4-N-metilacetamidopiperidin-1-il)propil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-benzoilpiperidina,
y la
(S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-[(4-metilpiperazin-1-il]metil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida
inhibieron la síntesis de testosterona de células de Leydig de rata
aisladas a concentraciones de incubación entre 3 y 300
\muM.
\muM.
Los estudios utilizando células de Leydig
aisladas demostraron que los antagonistas del receptor de
NK-3
(S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida,
(+)-(R)-3-[3-(4-Fenil-4-N-metilacetamidopiperidin-1-il)propil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-benzoilpiperidina,
y
(S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-[(4-metilpiperazin-1-il]metil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida
y pueden inhibir directamente la síntesis de testosterona en el
testículo. En contraste, el antagonista del receptor de
NK-3
(S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-carboximetoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
no fue capaz de inhibir la síntesis de testosterona por las células
de Leydig in vitro o de bloquear la síntesis in vivo
de testosterona inducida con agonista de LH. Sin embargo, este
compuesto fue capaz de bajar las concentraciones plasmáticas de LH
y testosterona. Ya que la síntesis de testosterona en machos
requiere la estimulación por LH, la actividad andrógena de este
compuesto parece ser debida a su supresión selectiva de la
liberación de LH. Finalmente, el antagonista del receptor de
NK-3
(S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
produjo su actividad antiandrógena tanto suprimiendo la liberación
de LH como inhibiendo directamente la síntesis de testosterona.
Claims (2)
1. El uso de un antagonista del receptor de
NK-3 seleccionado de,
(S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida;
(S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-[3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]propoxi]-2-fenilquinolin-4-carboxamida;
(+)-(R)-3-[3-(4-Fenil-4-N-metilacetamidopiperidin-1-il)propil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-benzoilpiperidina;
(S)-
(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-(3-carboxi)propoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; y (S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-carboximetoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de hiperplasia prostática benigna, carcinoma prostático metastásico, cáncer testicular, acné dependiente de andrógeno, calvicie de patrón masculino, pubertad precoz en muchachos, hiperandrogenismo, hirsutismo, virilización, síndrome del ovario poliquístico, síndrome de hiperandrogenismo, resistencia a la insulina y acantosis nigricans, hipertecosis ovárica, detención de la maduración folicular, atresia, anovulación, dismenorrea, hemorragia uterina disfuncional, infertilidad y tumores producidos por andrógeno.
(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-(3-carboxi)propoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; y (S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-carboximetoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de hiperplasia prostática benigna, carcinoma prostático metastásico, cáncer testicular, acné dependiente de andrógeno, calvicie de patrón masculino, pubertad precoz en muchachos, hiperandrogenismo, hirsutismo, virilización, síndrome del ovario poliquístico, síndrome de hiperandrogenismo, resistencia a la insulina y acantosis nigricans, hipertecosis ovárica, detención de la maduración folicular, atresia, anovulación, dismenorrea, hemorragia uterina disfuncional, infertilidad y tumores producidos por andrógeno.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que el
antagonista del receptor de NK-3 es
(S)-(-)-N-(\alpha-Etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida.
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