JP2013199506A - 処置方法 - Google Patents

Abstract

【課題】過活動膀胱に罹患している患者において、特に、尿意切迫を軽減する医薬を製造する。
【解決手段】過活動膀胱(ＯＡＢ)に罹患している患者において、尿意切迫を軽減する医薬の製造における、ダリフェナシンまたはその薬学的に許容される誘導体の新規使用を提供する。尿失禁を伴わない過活動膀胱(ＯＡＢ Dry)に罹患している患者において、ダリフェナシンおよびその薬学的に許容される誘導体は、尿意切迫の感覚を軽減し得る。
【選択図】なし

Description

本発明は、ダリフェナシンおよびその薬学的に許容される誘導体の新規使用に関する。

ダリフェナシンは、(Ｓ)−２−｛１−[２−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)エチル]−３−ピロリジニル｝−２,２−ジフェニル−アセトアミドであり、欧州特許第 0388054 号の実施例１Ｂおよび８に開示されている。その明細書中では、３−（Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−［２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］ピロリジンとして記載されている。それは、尿失禁および過敏性腸症候群の処置に適応とされており、下記：

の構造を有している。

過活動膀胱 (ＯＡＢ；Overactive bladder)の症候は、尿失禁を伴い または伴わず、局所の病理状態または全身性状態のない、尿頻度および尿意切迫(urinary urgency)を含む。尿意切迫は、the draft ICS Terminology Report [Terminology Report of the International Continence Society; Draft 6, 15th August 2001]において、突然の抗しがたい尿意であって制御が難しいものとして記載されている。

近年、ＯＡＢ Wet およびＯＡＢ Dry という用語が、尿失禁を伴う または伴わないＯＡＢ患者を記載するために提案されている。ＯＡＢ Wet および Dry の全体的な罹患率は、男性と女性で同程度であり、米国における罹患率で１６.６％である [Stewart et al., Prevalence of Overactive Bladder in the United States: Results from the NOBLE Program; Abstract Presented at the 2nd International Consultation on Incontinence, July 2001, Paris, France]。近年まで、ＯＡＢの主な症候は、尿失禁であると信じられていた。しかし、新規の用語の出現に伴い、これは、多くの尿失禁のない患者(すなわちＯＡＢ Dry の患者)にとって、明らかに意味がない。これに伴い、Liberman et al の近年の研究 [Health Related Quality of Life Among Adults with Symptoms of Overactive Bladder: Results From A US Community-Based Survey; Urology 57 (6), 1044-1050, 2001] は、米国のグループ単位のサンプルで、全てのＯＡＢの症候のクオリティー・オブ・ライフ(quality of life)に対する影響を調べた。この研究は、尿の明らかな逸失がないＯＡＢ患者で、コントロールと比較した場合にクオリティー・オブ・ライフが損なわれていることを示している。さらに、尿意切迫のみの個人も、コントロールに比べてクオリティー・オブ・ライフが損なわれていた。

従って、尿意切迫がＯＡＢの主要な症候であると信じられるが、現在それは臨床的な研究において量的な方法で評価されていない。
ダリフェナシン およびその薬学的に許容される誘導体は、過活動膀胱に罹患している患者において、尿意切迫の減少に有用であることが、今回見出された。

尿失禁(すなわち望ましくない および頻度の高い無自覚の尿もれ)の処置に有用な既知の化合物が、尿意切迫の感覚を軽減し得ることは、予測され得なかったことから、この知見は驚くべき事である。尿失禁のない患者(すなわちＯＡＢ Dryの患者)において、ダリフェナシンおよびその薬学的に許容される誘導体が、尿意切迫の感覚を軽減し得ることは、さらに驚くべき事である。

従って、本発明によると、過活動膀胱(ＯＡＢ)に罹患している患者における、尿意切迫を軽減するための医薬の製造における、ダリフェナシンまたはその薬学的に許容される誘導体の使用を提供する。

ダリフェナシンの薬学的に許容される誘導体は、溶媒和物および塩を含み、特に酸付加塩、例えば臭化水素酸塩である。
処置すべき患者は、Wet 過活動膀胱(ＯＡＢ Wet)に罹患していても、Dry 過活動膀胱(ＯＡＢ Dry)に罹患していてもよい。

ダリフェナシンまたは薬学的に許容される誘導体は、単独で、または欧州特許第 388054 号に記載されたものを含む、何れかの慣用の医薬製剤で投与され得る。経口投与が望ましい。本適用において、ダリフェナシン または薬学的に許容される誘導体中の活性なダリフェナシン部分の適切な用量は、体重７０ｋｇのヒトにおいて、１日当たり３.７５−４０mg、例えば１日当たり７.５−３０mgの範囲である。この用量は、例えば３回に分けて、または１個の制御放出製剤で投与され得る。

しかしながら、ダリフェナシンまたはその薬学的に許容される誘導体は、少なくとも１０％のダリフェナシンまたはその薬学的に許容される誘導体を、患者の胃腸管下部で放出するよう適合させた投与形で投与されるのが好ましい。該製剤は、米国特許第 6,106,864 号(その教示は言及することによって本明細書中に組み込まれる)に記載されている。望ましい該製剤は、徐放性マトリックス錠剤である(特に米国特許第 6,106,864 号の実施例３を参照のこと)。

本発明は、さらに、過活動膀胱に罹患している患者において、尿意切迫の軽減に使用するための、ダリフェナシン またはその薬学的に許容される誘導体を提供する。
本発明は、さらに、過活動膀胱に罹患している患者において、尿意切迫を軽減する方法であって、ダリフェナシンまたはその薬学的に許容される誘導体を、該処置が必要な患者に投与することを含む方法を提供する。

本発明は、下記の実施例に例示される。
実施例
過活動膀胱を有する患者における尿意切迫の臨床試験
尿意切迫の評価のための、２つの新規の方法を用いた。第１は大スケールでの臨床試験、そして第２は研究室規模の臨床試験に使用するための試験である。
これらの試験の両方で、ダリフェナシンを臭化水素酸塩として投与した。それは、米国特許第 6,106,864 号、特に実施例３に記載されたタイプの徐放性マトリックス錠剤で示された。錠剤を１日１回(o.d.)投与した。

臨床試験１
この試験において、ＯＡＢ Wet の患者は、日記に、１日当たりのそれぞれの尿意切迫の発現と、それぞれの日の尿意切迫の全体的な重症度を記録した。尿意切迫の重症度は、visual analogue scale (VAS) によって、アンカー・ポイントが軽い(mild)および重い(severe)として記録した。

ダリフェナシン(臭化水素酸塩として；７.５mg、１５mg、および３０mgの活性な部分、１日１回)およびプラセボを、多施設治験で過活動膀胱の診断を受け、尿意切迫の症候を有する患者で、ベースラインと試験(１２週の処置)の終点でのＶＡＳを用いて評価した。

１０８人の患者(男性１４人、女性９４人)に７.５ｍｇ；１０７人の患者(男性１５人、女性９２人)に１５ｍｇ；１１４人の患者(男性１６人、女性９８人)に３０ｍｇ；および１０８人の患者(男性１８人、女性９０人)にプラセボを投与した。

結果
臨床試験において、ＯＡＢの患者が経験した尿意切迫の発現数と尿意切迫の全体的な重症度の両方において、ダリフェナシン(７.５−３０mg)は、用量依存的減少を示した。この効果は、プラセボによって生じた効果よりも有意に大きい。データを以下の表１と２に示す。

*：P < 0.05, **：P < 0.01, ***：P < 0.001

*：P < 0.05, **：P < 0.01, ***：P < 0.001

臨床試験２
この試験では、“警告時間”として知られている、尿意切迫の開始(first on-set)と排尿必要時の間の時間を測定する新規の方法を用いた。修飾されたストップウォッチを用い、患者は、尿意の始まりでボタンを押し、そして排尿する必要があると感じた際に第２のボタンを押すことが要請される。

ダリフェナシン(臭化水素酸塩として；１日１回, ３０mg)とプラセボを、尿意切迫の症候を有する患者において評価した。患者は、ＯＡＢ Wet と ＯＡＢ Dry の患者の混合であった。“警告時間”は、修飾されたストップ・ウォッチを用いて、ベースラインと２週目で評価された。
３６人の患者(女性２９人、男性７人)に、ダリフェナシンを投与し、３６人の患者(女性２２人、男性１４人)にプラセボを投与した。

結果
プラセボで処置した患者と比較した場合に、尿意切迫を有する患者のダリフェナシンでの処置は、警告時間の有意な増大を示した。データは、表３に示されている。
ＯＡＢ Wet、およびＯＡＢ Dry の両方の患者が、処置に応答したことが注目される。

*：P < 0.05, **：P < 0.01, ***：P < 0.001
プラセボとの違いの中央値は、４.３分である。

結論
この結果は、ダリフェナシンが、過活動膀胱を有する患者において、尿意切迫の症候の、臨床的に有意な減退を生じることを示している。

Claims (7)

1. ダリフェナシンまたはその薬学的に許容される誘導体を含む、過活動膀胱に罹患している患者において尿意切迫を軽減するための医薬。
2. ダリフェナシンが薬学的に許容される酸付加塩の形態である、請求項１に記載の医薬。
3. ダリフェナシンが臭化水素酸塩の形態である、請求項１に記載の医薬。
4. 該患者がＯＡＢ Wet(尿失禁を伴う過活動膀胱)に罹患している、請求項１から３の何れか１項に記載の医薬。
5. 該患者がＯＡＢ Dry(尿失禁を伴わない過活動膀胱)に罹患している、請求項１から３の何れか１項に記載の医薬。
6. ダリフェナシンまたはその薬学的に許容される誘導体を、患者の胃腸管下部で、少なくとも１０％のダリフェナシンまたはその薬学的に許容される誘導体を放出するよう適合させた投与形である、請求項１から５の何れか１項に記載の医薬。
7. 徐放性マトリックス錠剤である、請求項６に記載の医薬。