KR100889086B1 - 치료 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 유도체의, 과민성 방광으로 고통받는 환자의 요급 (urgency)을 감소시키는 의약 제조에서의 용도를 제공한다.
다리페나신, 요급, 과민성 방광

Description

치료 방법 {Method of Treatment}
본 발명은 다리페나신 및 그의 제약학적으로 허용되는 유도체의 신규한 용도에 관한 것이다.
다리페나신은 (S)-2-{1-[2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에틸]-3-피롤리디닐}-2,2-디페닐-아세트아미드이며, 유럽특허 제0388054호의 실시예 1B 및 8에 개시되어 있다. 다리페나신은 상기 특허에서 3-(S)-(-)-(1-카르바모일-1,1-디페닐메틸)-1-[2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에틸]피롤리딘으로서 언급되어 있다. 다리페나신은 요실금 및 과민성 대장 증상의 치료와 관련되며, 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112004025206586-pct00001
과민성 방광 (OAB) 증상에는 국소 병리적 또는 전신성 조건 없이, 요실금이 있거나 없는 빈뇨 (frequency) 및 요급 (urgency)이 포함된다. 문헌[the draft ICS Terminology Report; Terminology Report of the International Continence Society; Draft 6, 15th August 2001]에서 요급은 제어하기 어려운, 갑작스럽고 강 제적인 배뇨 욕구로서 기재되어 있다.
최근에, 습성 (Wet) OAB 및 건성 (Dry) OAB라는 용어는 각각 요실금이 있거나 없는 OAB 환자들을 기재하기 위해 제안되었다. 습성 OAB 및 건성 OAB의 전체 발병률은 미국의 경우 16.6 %로 남녀 유사하다 [Stewart et al, Prevalence of Overactive Bladder in the United States: Results from the NOBLE Program; Abstract Presented at the 2nd International Consultation on Incontinence, July, 2001, Paris, France]. 최근까지, OAB의 중요한 증상은 요실금이라 여겨진다. 그러나, 이것은 요실금이 없는 다수의 환자 (즉, 건성 OAB 환자)에게 확실히 의미가 없으며, 새로운 용어 출현을 야기한다. 따라서, 리버만 (Liberman) 등의 최근 연구 [Health Related Quality of Life Among Adults with Symptoms of Overactive Bladder: Results From A US Community-Based Survey; Urology 57(6), 1044-1050, 2001]는 미국 인구의 지역 기반 표본의 삶의 질에 대한 모든 OAB 증상의 영향을 조사하였다. 이 연구로 임의 명백한 뇨 누출 없이 OAB로 고통받는 환자들은 대조군과 비교하여 삶의 질이 손상되었음이 증명되었다. 또한, 요급만이 있는 환자들도 대조군과 비교하여 삶의 질이 손상되었음이 증명되었다.
따라서, 오늘날 요급은 OAB의 주요 증상으로 여겨지지만, 최근까지 임상 연구에서 정량적인 방법으로 평가되지 못하였다.
본 발명에 이르러, 다리페나신 및 그의 제약학적으로 허용되는 유도체가 과민성 방광으로 고통받는 환자의 요급을 감소시키는데 유용하다는 것이 밝혀졌다.
요실금 (즉, 원치않는 빈번한 무의식적 뇨 누출)의 치료에 유용하다고 알려진 화합물이 요급 (즉, 갑작스럽고 강제적인 배뇨 욕구)을 감소시킬 수 있는 것으로 예측될 수 없었기 때문에 이러한 발견은 놀라운 것이다. 다리페나신 및 그의 제약학적으로 허용되는 유도체는 요실금이 없는 환자 (즉, 건성 OAB 환자)의 요급을 감소시킬 수 있어 더욱더 놀라운 것이다.
따라서, 본 발명에 따라, 다리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 유도체의, 과민성 방광 (OAB)으로 고통받는 환자의 요급을 감소시키는 의약 제조에서의 용도가 제공된다.
다리페나신의 제약학적으로 허용되는 유도체에는 용매화물 및 염, 특히 브롬화수소산염과 같은 산 부가염이 포함된다.
치료되는 환자는 습성 과민성 방광 (OAB Wet) 또는 건성 과민성 방광 (OAB Dry)으로 고통받고 있을 수 있다.
다리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 유도체는 단독으로 또는 유럽특허 제388054호에서 언급된 것을 포함한 임의의 편리한 제약학적 투여방식으로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 본원에서, 다리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 유도체 중 활성 다리페나신 성분의 적합한 투여량은, 70 kg인 사람의 경우 일일 3.75 내지 40 ㎎의 범위로, 예를 들어 일일 7.5 내지 30 ㎎ 범위일 수 있다. 투여량은 3회 분할 또는 단독 제어 방출 제형으로 투여될 수 있다.
그러나, 다리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 유도체는 환자의 하부 위장관에서 10 % 이상의 다리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 유도체를 방 출하도록 조절된 투여 형태로 투여된다. 그러한 제형은 미국특허 제6,106,864호 (그의 교시는 본원에 참고로 인용됨)에 기재되어 있다. 그러한 바람직한 제형은 서방형 매트릭스 정제 (특히 미국특허 제6,106,864호의 실시예 3 참조)이다.
또한, 본 발명은 과민성 방광으로 고통받는 환자의 요급을 감소시키는데 사용하기 위한 다리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 유도체를 제공한다.
또한, 본 발명은 다리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 유도체를 과민성 방광의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 과민성 방광으로 고통받는 환자의 요급을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 실시예에서 예시된다.
과민성 방광이 있는 환자에서의 요급 임상 조사
요급을 평가하기 위해 신규한 2개 방법을 사용하였다. 첫번째는 대규모 임상 실험에서의 용도를 위한 것이고, 두번째는 임상적 실험실 연구에서의 용도를 위한 것이었다.
상기 연구 둘 다, 다리페나신을 브롬화수소산염으로서 투여하였다. 이는 미국특허 제6,106,864호, 특히 실시예 3에 기재된 유형의 서방형 매트릭스 정제로 주어졌다. 정제를 하루에 한 번 투여하였다 (o.d.).
임상 연구 1
이 연구에서, 습성 OAB 환자들은 매일의 각 요급 발생 및 매일의 요급의 전체 심각도를 일지에 기록하였다. 닻점 (anchor point)이 경증 또는 중증을 가리키 는 시각 통증 등급 (visual analogue scale (VAS))을 사용하여 요급의 심각도를 기록하였다.
다리페나신 (브롬화수소산염; 7.5 ㎎, 15 ㎎ 및 30 ㎎의 활성 성분, o. d.) 및 위약을 다중심 실험에서 과민성 방광으로 진단된 환자에 대해 평가하고, 요급 증상을 연구 (12 주 치료)의 기준점 및 종말점의 시각 통증 등급을 사용하여 평가하였다.
108 명의 환자들 (남성 14 명, 여성 94 명)에게 7.5 ㎎을 투여하고, 107 명의 환자들 (남성 15 명, 여성 92 명)에게 15 ㎎을 투여하고, 114 명의 환자들 (남성 16 명, 여성 98 명)에게 30 ㎎을 투여하고, 108 명의 환자들 (남성 18 명, 여성 90 명)에게 위약을 투여하였다.
결과
다리페나신 (7.5 내지 30 ㎎)은 임상 연구에서 OAB 환자들이 겪는 요급의 발생수 및 요급의 전체 심각도를 투여량에 따라 감소시켰다. 효과는 위약에 의한 것보다 상당히 컸다. 데이타는 하기 표 1 및 2에 나타내었다.
OAB 환자들의 요급의 빈도 및 심각도에 대한 다리페나신 및 위약의 효과
요급의 발생수/일 위약 7.5 ㎎ l5 ㎎ 30 ㎎
기준점 8.1 8.5 8.6 8.4
기준점으로부터 중간값 변화 -1.2 -1.8 -2.3* -3***
기준점으로부터 중간값 % 변화 -15.7 -29.2 -26.9 -33.1
요급의 심각도/일 위약 7.5 ㎎ 15 ㎎ 30 ㎎
기준점 53.5 53.2 56.2 53.5
기준점으로부터 중간값 변화 -3.9 -7 -7* -9.4*
기준점으로부터 중간값 % 변화 -8.0 -14.2 -11.6 -19.9
*P<0.05, **P < 0.01, ***P<0.001
위약에 대해 보정된 OAB 환자들의 요급의 빈도 및 심각도에 대한 다리페나신의 효과
요급의 발생수/일 7.5 ㎎ l5 ㎎ 30 ㎎
기준점 8.5 8.6 8.4
위약의 중간값 차이 -0.5 -1.1* -1.4***
요급의 심각도/일 7.5 ㎎ l5 ㎎ 30 ㎎
기준점 53.2 56.2 53.5
위약의 중간값 차이 -2.5 -3.8* -5.5*
*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001
임상 연구 2
이 연구에서 "경고 시간 (warning time)"으로 알려진, 요급의 개시 및 배뇨 필요성 사이의 시간을 측정하는 신규한 방법을 사용하였다. 변형된 스톱워치를 사용하여, 환자가 요급 개시시 한 단추를 누르고, 배뇨가 필요함을 느끼는 경우 다른 버튼을 누르도록 하였다.
다리페나신 (브롬화수소산염; 30 ㎎ o.d.) 및 위약을 요급 증상이 있는 환자에서 평가하였다. 대상은 습성 OAB 및 건성 OAB 환자들이었다. "경고 시간"은 변형된 스톱왓치를 사용하여 기준점 및 치료 2 주 후에 평가하였다.
36명의 환자들 (여성 29 명, 남성 7 명)에게 다리페나신을 투여하고, 36 명의 환자들 (22 명의 여성, 14 명의 남성)에게 위약을 투여하였다.
결과
요급이 있는 환자를 다리페나신으로 치료한 경우, 위약으로 치료받은 환자에 비해 경고 시간이 상당히 증가하였다. 데이타는 하기 표 3에 나타내었다.
습성 OAB 및 건성 OAB 환자 둘 다 치료에 반응한 것을 기록해야 한다.
요급 및 빈뇨가 있는 환자들의 경고 시간에 대한 다리페나신 및 위약의 효과
경고 시간 (분) 다리페나신 위약
기준점 (중간값) 4.7 9.4
2 주 (중간값) 8.4** 4.1
*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001
위약과 중간값 차이는 4.3 분이었다.
결론
상기 결과는 과민성 방광이 있는 환자의 요급이 임상적으로 상당히 감소함을 보여준다.

Claims (11)

  1. 다리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 산 부가염을 포함하는, 건성 (dry) 과민성 방광으로 고통받는 환자의 요급 (urgency)을 감소시키는 제약 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 다리페나신이 그의 브롬화수소산염 형태인 제약 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서, 다리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 산 부가염이 환자의 하부 위장관에서 10 % 이상의 다리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 산 부가염을 방출하도록 조절된 투여 형태로 투여되는 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 투여 형태가 서방형 매트릭스 정제인 제약 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
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