CZ301283B6 - Lécivo s obsahem darifenacinu pro ošetrování nucení na mocení souvisejícího s hyperaktivním mechýrem - Google Patents

Abstract

Použití darifenacinu nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli nebo solvátu k príprave léciva pro zmírnování urgence, tj. nucení na mocení, u pacientu trpících hyperaktivním mechýrem.

Description

Léčivo s obsahem darífenacinu pro ošetřování nucení na močení souvisejícího s hyperaktivním měchýřem

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nového použití darífenacinu a jeho farmaceuticky přijatelných derivátů.

io

Dosavadní stav techniky

Darifenacin je (S)—2—{l-[2-<2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]-3-pyrrolidinyl}-2,2-difenylacetamid a je popsán v evropském patentu 0388 054, v příkladech IB a 8. Je zde označován jako

3-(S)-(-H 1-karbamoyl-l, l-difenylmethyl)-l-[2-(2,3-di-hydrobenzofuran-5-yl)ethyl]pyrolidin. Je indikován pro léčení inkontinence moči a syndromu dráždivého tračníku a má následující strukturu:

K symptomům hyperaktivního měchýře (OAB) patří frekvence a urgence (nucení na močení) moči, a to s či bez inkontinence za absence lokálního patologického či systémového stavu. Urgence se popisuje v draftu ICS Terminology Report [Terminology Report of the International Continence Society; Draft 6, 15. srpna 2001] jako náhlá nepřekonatelná potřeba močit, která se obtížně kontroluje.

Nedávno byly k popisu OAB pacientů s, respektive bez inkontinence, navrženy termíny OAB Wet (vlhká forma OAB) a OAB Dry (suchá forma OAB), Celková prevalence vlhké a suché formy OAB je u mužů a žen podobná, s mírou prevalence v USA ve výši 16,6 % [Stewart a kol..

Prevalence of Overactive Bladder in the United States: Results from the NOBLE Program; abstrakt prezentovaný na 2*“* International Consultation on Incontinence, červenec 2001, Paříž, Francie]. Donedávna byla za hlavní symptom OAB považována inkontinence. Avšak s objevením se nových okolností se toto nezdá smysluplné u rozsáhlého počtu pacientů, kteří nejsou inkontinentní (tj. u pacientů se suchým OAB). Proto nedávná studie Liberman a kot. [Health

Related Quality of Life Among Adults with Symptoms of Overactive Bladder: Results From A US Community-Based Survey; Urology 57(6), 1044-1050, 2001] zkoumá vliv všech symptomů OAB na kvalitu života veřejném vzorku populace USA. Tato studie ukázala, že jedinci trpící OAB bez jakéhokoliv prokazatelného úniku moči mají, v porovnání s kontrolami, narušenou kvalitu života. Rovněž jedinci se samotnou urgencí mají, v porovnání s kontrolami, narušenou kva40 litu života.

Proto se nyní za primární symptom OAB považuje urgence, avšak toto dodnes nebylo kvalifikovaně zhodnoceno v rámci klinických studií.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že lze darifenacin a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty použít při zmírňování urgence u pacientů trpících hyperaktivním měchýřem.

Toto zjištění je překvapivé, neboť nemohlo být předvídáno, že by sloučenina, o níž je známo, že je použitelná při léčení inkontinence (tj. nežádoucího a častého nevědomého úniku moči), byla schopna zmírňovat pocit urgence (tj. náhlé nepřekonatelné potřeby močit). Ještě překvapivější je, že darifenacin ajeho farmaceuticky přijatelné deriváty jsou schopné zmírňovat pocit urgence u pacientů, kteří nejsou inkontinentní (tj. pacientů se suchým OAB).

V souladu s tím předkládaný vynález poskytuje použití darifenacinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo sol vátu k přípravě léčiva pro zmírňování urgence u pacientů trpících hyper10 aktivním měchýřem (OAB).

K farmaceuticky přijatelným derivátům darifenacinu patří sol váty a soli, zejména adiční soli s kyselinou, jako je hydrobromidová sůl.

Ošetřovaní pacienti mohou trpět vlhkou formou hyperaktivního měchýře (vlhkým OAB) nebo suchou formou hyperaktivního měchýře (suchým OAB).

Darifenacin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát lze podávat samotné nebo v libovolném vhodném farmaceutickém provedení, včetně provedení uvedených v evropském patentu č. 388054. Výhodné je perorální podávání. U předmětné indikace se vhodná dávka darifenacinu nebo účinného podílu darifenacinu v jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro 70 kg osobu pohybuje v rozmezí 3,75 až 40 mg denně, například 7,5 až 30 mg denně. Dávku lze podávat ve třech oddělených dávkách nebo v jediném přípravku s kontrolovaným uvolňováním.

Je však výhodné, když se darifenacin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát podává v dávkové formě, která je uzpůsobena k uvolňování alespoň 10 % darifenacinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu v dolním gastrointestinálním traktu pacienta. Takové přípravky jsou popsány v patentu US 6 106 864 (jehož obsah je zde zahrnut zmínkou). Výhodným takovým přípravkem je matrixová tableta s pomalým uvolňováním (viz zejména příklad 3 patentu

US 6 106 864).

Vynález je dokreslen následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Klinické studie urgence u jedinců s hyperaktivním měchýřem

Pro hodnocení urgence byly použity dvě nové metody. První byla použita v rámci rozsáhlé kli40 nické studie a druhá byla použita v rámci klinických laboratorních studií.

V rámci obou těchto studií byl darifenacin podáván v podobě jeho hydrobromidové soli. Byl předkládán v matrixové tabletě s pomalým uvolňováním typu popisovaného v patentu US 6 106 864, zejména v příkladu 3. Tablety byly podávány jednou denně (o.d.).

Klinická studie 1

V rámci této studie byl pacienty s vlhkým OAB do diáře zaznamenáván každý záchvat urgence za den a celková závažnost urgence za každý den. Závažnost urgence byla zaznamenávána pomocí vizuální analogové stupnice (VAS), jejíž krajními body byly lehká a závažná.

Darifenacin (v podobě hydrobromidové soli; 7,5 mg, 15 mg a 30 mg účinného podílu, o.d.) a placebo byly hodnoceny u jedinců s diagnózou hyperaktivního měchýře v rámci studie s více centry a symptomy urgence byly hodnoceny pomocí VAS na počátku a na konci studie (12 týdnů ošetřování).

-2CZ 3U1Z83 B6

108 pacientů (14 mužů, 94 žen) užívalo 7,5 mg; 107 pacientů (15 mužů, 92 žen) užívalo 15 mg; 114 pacientů (16 mužů, 98 žen) užívalo 30 mg; a 108 pacientů (18 mužů, 90 žen) užívalo placebo.

Výsledky

Darifenacin (7,5 až 30 mg) vyvolával v rámci klinické studie na dávce závislé snížení jak počtu záchvatů urgence, tak celkové závažnosti urgence pociťované jedinci s OAB. Účinek byl výzio namně vyšší než účinek vyvolávaný placebem. Dat jsou shrnuta níže v tabulkách 1 a 2.

Tabulka 1

Účinek darifenacinu a placeba na frekvenci a závažnost urgence u jedinců s OAB

Počet záchvatů urgence /den	Placebo	7,5 mg	15 mg	30 mg
Na počátku	8,1	8,5	8,6	8,4
Střední změna od počátku	-1,2	-1,8	-2,3*	-3***
Střední % změna od počátku	-15,7	-29,2	-26,9	“33,1
Závažnost urgence/den	Placebo	7,5 mg	15 mg	30 mg
Na počátku	53,5	53,2	56,2	53,5
Střední změna od počátku	-3,9	-7	-7*	-9,4
Střední % změna od počátku	-8,0	-14,2	-11,6	-19,9

* P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001

Tabulka 2

Účinek darifenacinu na frekvenci a závažnost urgence u jedinců s OAB, přepočteno pro placebo

Počet záchvatů urgence /den	7,5 mg	15 mg	30 mg
Na počátku	8,5	8, 6	8,4
Střední odchylka od placeba	-0,5	-1,1*	-1,4***
Závažnost urgence/den	7,5 mg	15 mg	30 mg
Na počátku	53,2	56,2	53,5
Střední odchylka od placeba	-2,5	-3,8*	-5,5*

* P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001

Klinická studie 2

V rámci této studie byla použita nová metoda měření doby mezi prvním objevem urgence a nutnosti močit, která je známa jako „doba varování“. Byly použity upravené stopky, které vyžadovaly, aby jedinec stiskl tlačítko při objevu urgence a druhé tlačítko v okamžiku, kdy pociťoval, že je močení nevyhnutné.

-3CZ 301283 B6

Darifenacin (v podobě hydrobromidové soli; 30 mg o,d.) a placebo byly hodnoceny u jedinců se symptomy urgence. Jedinci byly směsí pacientů s vlhkým OAB a suchým OAB. „Doba varování“ byla hodnocena na počátku a po 2 týdnech ošetřování za použití upravených stopek.

36 pacientů (29 žen, 7 mužů) užívalo darifenacin; a 36 pacientů (22 žen, 14 mužů) užívalo placebo.

Výsledky io Ošetřování jedinců trpících urgencí darifenacinem vedlo, v porovnání s jedinci ošetřovanými placebem, k významnému prodloužení doby varování. Data jsou shrnuta v tabulce 3.

Je nutno poznamenat, že na léčbu odpovídali jak jedinci s vlhkým OAB, tak pacienti se suchým OAB.

Tabulka 3

Účinek darifenacinu a placeba na dobu varování u pacientů s urgencí a frekvencí

Doba varování (min)	Darifenacin	Placebo
Na počátku (střední)	4,7	9,4
2. týden (střední)	8,4**	4,1

* P < 0,05, ** P < 0,01, **♦ P < 0,001

Střední odchylka od placeba: 4,3 minut.

Závěr

Výsledky ukazují, že darifenacin vyvolává klinicky významné zmírnění symptomů urgence u jedinců s hyperaktivním měchýřem.

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití darifenacinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu k přípravě léčiva pro zmírňování urgence u pacientů trpících hyperaktivním měchýřem.

   40
2. 2. Použití podle nároku 1, při němž je darifenacin ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
3. 3. Použití podle nároku 1, při němž je darifenacin ve formě jeho hydrobromidové soli.

   45
4. 4. Použití podle libovolného z nároků I až 3, při němž ošetřovaní pacienti trpí vlhkou formou hyperaktivního měchýře.
5. 5. Použití podle libovolného z nároků 1 až 3, při němž ošetřovaní pacienti trpí suchou formou hyperaktivního měchýře.
6. 6. Použití podle libovolného z nároků 1 až 5, při němž se darifenacin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát podávají v dávkové formě, která je uzpůsobena pro uvolňování alespoň 10 % darifenacinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu v dolním gastrointestinalním traktu pacienta.
7. 7. Použití podle nároku 6, při němž je dávkovou formou matrixová tableta s pomalým uvolňováním.