MXPA04005760A - Metodo de tratamiento. - Google Patents

Abstract

La invencion proporciona el uso de darifenacina, o un derivado farmaceuticamente aceptable de la misma, en la fabricacion de un medicamento para la reduccion de urgencia en paciente que sufren de vejiga superactiva.

Description

METODO DE TRATAMIENTO DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se refiere a un nuevo uso de darifenacina, y sus derivados farmacéuticamente aceptables. La darifenacina es (S)-2-{1 -[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenil-acetamida y se describe en la patente Europea No. 0388054, Ejemplos 1B y 8. Se denomina ahí como 3-(S)-(-)-(1 - carbamoil-1 , 1 -d ¡fen i I meti I)- 1 -[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)etil]pirrolidina. Se indica en el tratamiento de incontinencia urinaria y síndrome irritable del intestino y tiene la siguiente estructura: Los síntomas de vejiga superactiva (OAB) incluyen frecuencia y urgencia urinaria, con o sin incontinencia en ausencia de una condición patológica o sistémica local. La urgencia se describe en el reporte ICS Terminology Report [Terminology Report of the International Continence Society; Draft 6, 15 de agosto 2001] como el deseo obligado de pasar orina, lo cual es difícil de controlar. Recientemente, se han propuesto los términos OAB húmeda y OAB seca para describir pacientes con OAB con o sin incontinencia, respectivamente. La prevalencia total de OAB húmeda y seca es similar en hombres y mujeres con régimen de prevalencia en los Estados Unidos del 16.6% [Stewart y otros, Prevalence of Overactive Bladder in the United States: Results from the NOBLE Program; Abstract Presented at the 2o. International Consultation on Incontinence, julio 2001, París, France]. Solo recientemente, el síntoma cardinal de OAB se creía que era la incontinencia. Sin embargo, con la llegada de nuevos términos, esto es claramente no importante para el gran número de pacientes quienes no son incontinentes (es decir, pacientes con OAB seca). De esta manera, un estudio reciente de Liberman y otros [Health Related Quality of Life Among Adults with Symptoms of Overactive Bladder: Results From A US Community-Based Survey; Urology 57(6), 1044-1050, 2001] examinó el impacto de todos los síntoma de OAB en la calidad de vida de una muestra a base de comunidad de la población de Estados Unidos. Este estudio demostró que los individuos que padecen o OAB sin ninguna pérdida demostrable de orina tienen una calidad dañada de vida cuando se compara con controles. Además, los individuos con urgencia solo tienen una calidad de vida dañada comparada con los controles. De esta manera, ahora se cree que la urgencia es un síntoma primario de OAB, pero hasta la fecha no ha sido evaluada en una forma cuantificada en estudios clínicos. Ahora se ha encontrado que la darifenacina, y sus derivados farmacéuticamente aceptables, es útil en la reducción de urgencia en pacientes que presentan vejiga superactiva. Este hallazgo es sorprendente ya que no se había pronosticado que hubiera un compuesto conocido útil en el tratamiento de incontinencia (es decir, la fuga de orina no deseada y por lo regular inconsciente) que podría ser capaz de reducir la sensación de urgencia (es decir, el deseo repentino obligado para pasar orina). Aún más ha sido sorprendente que la darifenacina, y sus derivados farmacéuticamente aceptables, sea capaz de reducir la sensación de urgencia en pacientes quienes no son incontinentes (es decir, pacientes con OAB seca). De esta manera, de acuerdo con la presente invención, se proporciona el uso de darifenacina, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para la reducción de urgencia en pacientes que presentan vejiga superactiva (OAB). Los derivados farmacéuticamente aceptables de darifenacina incluyen solvatos y sales, particularmente sales de adición de ácido tales como la sal de bromhidrato. Los pacientes que serán tratados pueden presentar vejiga superactiva (OAB húmeda) o vejiga superactiva seca (OAB seca). La darifenacina, o su derivado farmacéuticamente aceptable, puede ser administrada sola en cualquier presentación farmacéutica conveniente, incluyendo aquellas mencionadas en la patente Europea No. 388054. Se prefiere la administración oral. En la presente indicación, una dosis adecuada de darifenacina, o la porción activa de darifenacina en un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, para una persona de 70 kg, está en la escala de 3.75-40 mg diariamente, por ejemplo, 7.5-30 mg diariamente. La dosis puede ser administrada en 3 dosis divididas o en una sola formulación de liberación controlada. Sin embargo, se prefiere que la darifenacina, o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, se administre en una forma de dosis que está adaptada para liberar por lo menos 10% de la darifenacina, o su derivado farmacéuticamente aceptable, en el tracto gastrointestinal inferior del paciente. Dichas formulaciones se describen en la patente de E. U. A. No. 6,106,864 (las enseñanzas de la cual se incorporan aquí por referencia). La formulación preferida es una tableta de matriz de liberación lenta (ver particularmente, Ejemplo 3 de la patente de E. U. A. No. 6,106,864). La invención además proporciona darifenacina, o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, para utilizarse en la reducción de urgencia en pacientes que presentan vejiga superactiva. La invención además proporciona un método para reducir urgencia en pacientes que sufren de vejiga superactiva, que comprende administrar darifenacina, o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento. La invención se ilustra a través de los siguientes ejemplos.

EJEMPLOS Investigaciones Clínicas de Urgencia en Sujetos con Vejiga Superactiva Se utilizaron dos métodos novedosos para la determinación de urgencia. El primero fue para utilizarse en un ensayo clínico a gran escala, y el segundo fue para utilizarse en estudios de laboratorio clínicos. En ambos estudios, se administro darifenacina como su sal de bromhídrato. Se presentó en tabletas de matriz de liberación lenta del tipo descrito en la patente de E.U.A. No. 6,106,864, particularmente Ejemplo 3. Las tabletas se administraron una vez al día (o.d.).

Estudio Clínico 1 En este estudio, los pacientes con OAB húmeda registraron cada episodio de urgencia por día y la severidad total de urgencia para cada día en un diario. La severidad de urgencia se registró a través del uso de una escala análoga visual (VAS), en donde los puntos de anclaje fueron moderado y severo. La darifenacina (como sal de bromhídrato; 7.5 mg, 15 mg y 30 mg de la porción activa, o.d.) y placebo se evaluaron en sujetos con el diagnóstico de vejiga superactiva en un ensayo de centros múltiples y se determinaron los síntomas de urgencia utilizando la escala análoga visual en la base de línea y al final del estudio (12 semanas de tratamiento). Ciento ocho pacientes (14 hombres, 94 mujeres) recibieron 7,5 mg¡ 107 pacientes (15 hombres, 92 mujeres) recibieron 15 mg; 115 pacientes (16 hombres, 98 mujeres) recibieron 30 mg; y 108 pacientes (18 hombres, 90 mujeres) recibieron placebo.

Resultados La darifenacina (7.5-30 mg) produjo una reducción relacionada con dosis en ambos números de episodios tanto de urgencia como de severidad total de indulgencia experimentadas por el sujeto OAB en el estudio clínico. El efecto fue significativamente mayor que el producido por placebo. Los datos se presentan en el Cuadro 1 y 2 a continuación.

CUADRO 1 Efecto de Darifenacina y Placebo sobre la Frecuencia y Severidad de Urgencia en Sujetos con OAB Ningún episodio de Placebo 7.5 mg 15 mg 30 mg urgencia/día Línea de base 8.1 8.5 8.6 8.4 Cambio medio de línea de -1.2 -1.8 -2.3* •-3*** base % medio de cambio a partir de -15.7 -29.2 -26.9 -33.1 línea de base Severidad de Urgencia/Día Placebo 7.5 mg 15 mg 30 mg Línea de base 53.5 53.2 56.2 53.5 Cambio medio a partir de la -3.9 -7 -7* -9.4+* línea de base % medio de cambio a partir -8.0 -14.2 -11.6 -19.9 de línea de base * P<0.05, ** P<0.01. ***P<0.001 CUADRO 2 Efecto de Dariferacina Sobre la Frecuencia y Severidad de Urgencia en Suietos con OAB Corregidos para Placebo * P<0.05, ** P<0.01. ***P<0.001 Estudio Clínico 2 Este estudio utilizó un método novedoso para medir el tiempo entre el primer inicio de urgencia y la necesidad de orinar, que es conocido como el tiempo de "precaución". Se utilizó un reloj de detención que requirió que el sujeto oprimiera un botón al inicio de la urgencia y un segundo botón cuando sintió la necesidad de orinar.

Se evaluaron la darifenacina (como la sal de bromhidrato; 30 mg o.d.) y placebo en sujetos con síntomas de urgencia. Los sujetos fueron una mezcla de pacientes con OAB seca y con OAB húmeda. El "tiempo de precaución" se determinó en la línea de base y después de las dos semanas de tratamiento utilizando el reloj modificado. Treinta y seis pacientes (29 mujeres, 7 hombres) recibieron darifenacina; y 36 pacientes (22 mujeres, 14 hombres) recibieron placebo.

Resultados El tratamiento con darifenacina de sujetos con urgencia produjo un incremento importante en el tiempo de precaución cuando se comparó con sujetos tratados con placebo. Los datos se presentan en el Cuadro 3. Se debe observar que los sujetos tanto con OAB húmeda con OAB seca respondieron al tratamiento.

CUADRO 3 Efecto de Darifenacina y Placebo con Respecto al Tiempo de Precaución en Sujetos con Urgencia y Frecuencia P<0.05, ** P<0.01. ***P<0.001 La diferencia media a partir del placebo, 4.3 minutos.

Conclusiones Los resultados muestran que la darifenacina produjo una atenuación clínicamente importante del síntoma de urgencia con vejiga superactiva.

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. - El uso de darifenacina, o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, en la fabricación de un medicamento para la reducción de urgencia en pacientes que sufren de vejiga superactiva.

2. - El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la darifenacina está en la forma de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

3. - El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la darifenacina está en la forma de su sal de bromhidrato.

4. - El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde los pacientes que serán tratados sufren de vejiga superactiva húmeda.

5. - El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde los pacientes que serán tratados sufren de vejiga superactiva seca.

6. - El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la darifenacina, o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en una forma de dosis que está adaptada para liberar por lo menos 10% de la darifenacina, o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, en el tracto gastrointestinal inferior del paciente.

7. - El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la forma de dosis es una tableta de matriz de liberación lenta. 8.- Darifenacina, o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, para utilizarse en la reducción de urgencia en pacientes que presentan vejiga superactiva. 9.- Un método para reducir urgencia en pacientes que presentan vejiga superactiva, el cual comprende administrar darifenacina, o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento.