ES2276910T3 - Uso de la darifenacina en el tratamiento de micciones apremiantes inducidas por una vejiga hiperactiva. - Google Patents
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Abstract
El uso de la darifenacina, o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para la reducción de micciones apremiantes en pacientes que sufren de vejiga hiperactiva seca.
Description
Uso de la darifenacina en el tratamiento de
micciones apremiantes inducidas por una vejiga hiperactiva.
Esta invención se relaciona con un nuevo uso de
la darifenacina y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
La Darifenacina es la
(S)-2-{1-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida
y es revelada en la Patente Europea No. 0388054, ejemplos 1B y 8.
Está allí referida como
3-(S)-(-)-(1-carbamoil-1,1-difenilmetil)-1-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)etil]pirrolidina.
Está indicada para el tratamiento de incontinencia urinaria y
síndrome del intestino irritable y tiene la siguiente
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los síntomas de la vejiga hiperactiva
<Overactive Bladder> (OAB) incluyen frecuencia urinaria
y micción apremiante, con o sin incontinencia bajo ausencia de una
condición local patológica o sistémica. La urgencia se describe en
el borrador ICS Terminology Report [Terminology Report of the
International Continence Society; Draft 6, 15^{th} August 2001]
como el irresistible deseo repentino de orinar, que es difícil de
controlar.
Chapple CR (Urology, (Mayo 2000) 55 (5 A Suppl)
33-46 revela el "Receptor muscarínico antagonista
en el tratamiento de la vejiga hiperactiva" y enseña que la
darifenacina puede ser usada para tratar la incontinencia.
Dmochowski Roger et al. (Urology. Vol 56. No. 6A Suplemento,
December 2000 (200-12), páginas
41-49) revela el "avance en el manejo
farmacológico de la vejiga hiperactiva" y enseña sobre "el
estado del tratamiento médico de la vejiga hiperactiva".
Recientemente, los términos OAB Wet y
OAB Dry han sido propuestos para describir pacientes que
sufren de OAB con o sin incontinencia respectivamente. La
prevalencia global de OAB Wet y OAB Dry es similar en
hombres y mujeres con un índice de prevalencia en los Estados
Unidos de 16.6% [Stewart et al, Prevalence of overactive
bladder in the United States: Results from the NOBLE Program;
resumen presentado en el 2^{nd} International Consultation on
Incontinence, Julio 2001, París, Francia]. Hasta hace poco, se creyó
que el síntoma cardinal de la OAB era la incontinencia. Sin
embargo, con la llegada de nuevos términos claramente esto es no
significativo para el gran número de personas aquejadas que no son
incontinentes (es decir, pacientes OAB Dry). De este modo,
un estudio reciente de Liberman et al [Health Related Quality
of Life Among Adults with Symptoms of Overactive Bladder: Results
From A US Community-Based Survey; Urology 57 (6),
1044-1050, 2001] examinó el impacto de todos los
síntomas OAB sobre la calidad de vida en una muestra de una
comunidad de la población de los Estados Unidos. Este estudio
demostró que los individuos que sufren de OAB sin ninguna pérdida
demostrable de orina tienen una deteriorada calidad de vida cuando
se compara con los controles y adicionalmente los individuos que
tienen solamente urgencia tienen una deteriorada calidad de vida
cuando se compara con los
controles.
controles.
Así, se cree actualmente que la urgencia es el
síntoma principal de la OAB, pero hasta la fecha no ha sido
evaluado de forma cuantificada en los estudios clínicos.
En la actualidad se ha encontrado que la
darifenacina y sus derivados farmacéuticamente aceptables, es útil
en la reducción de la urgencia en pacientes que sufren de vejiga
hiperactiva.
Este hallazgo es sorprendente porque no se
podría haber pronosticado que un compuesto conocido por ser útil en
el tratamiento de la incontinencia (es decir, el no deseado y a
menudo inconsciente escape de orina) sería capaz de reducir la
sensación de urgencia (es decir, el irresistible deseo repentino de
orinar). Es aún más sorprendente que la darifenacina y sus
derivados farmacéuticamente aceptables, sea capaz de reducir la
sensación de urgencia en pacientes que no son incontinentes (es
decir pacientes OAB Dry).
De esta forma, de acuerdo con la presente
invención, se proporciona el uso de la darifenacina, o uno de sus
derivados farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un
medicamento para la reducción de la urgencia en pacientes que
sufren de vejiga hiperactiva (OAB).
Los derivados farmacéuticamente aceptables de la
darifenacina incluyen solvatos y sales, particularmente sales de
adición de ácido tal como la sal de hidrobromuro.
Los pacientes que van a ser tratados pueden
estar sufriendo de vejiga hiperactiva seca (OAB Dry).
La darifenacina, o uno de sus derivados
farmacéuticamente aceptables, puede ser administrada sola o en
cualquier presentación farmacéutica conveniente, que incluyen las
mencionadas en la Patente Europea No. 388054. Se prefiere la
administración oral. En la presente indicación, una posología
adecuada de darifenacina o de la fracción de la darifenacina activa
en uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, para una
persona de 70 kilos, está en el rango de 3.75-40 mg
diarios, por ejemplo 7.5-30 mg diarios. La posología
puede ser administrada en, por ejemplo, 3 dosificaciones divididas
o en una formulación sencilla de liberación controlada.
Sin embargo, se prefiere que la darifenacina, o
uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables sea administrada
en una forma de dosis que se adapte para liberar al menos el 10% de
la darifenacina, o uno de sus derivados farmacéuticamente
aceptables en el tracto gastro-intestinal inferior
del paciente. Tales formulaciones se describen en la Patente US No.
6,106,864. Tal formulación preferida es un comprimido de matriz de
liberación lenta (ver particularmente el Ejemplo 3 de la Patente US
No. 6,106,864).
La invención se ilustra por los siguientes
ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron dos métodos novedosos para la
valoración de la urgencia. El primero fue para su uso en un ensayo
clínico a gran escala y el segundo fue para su uso en estudios de
laboratorio clínico.
En ambos estudios, la darifenacina fue
administrada en forma de su sal de hidrobromuro. Fue presentada en
comprimidos de matriz de liberación lenta del tipo descrito en la
Patente US No 6,106,864, particularmente en el ejemplo 3. Los
comprimidos fueron administrados una vez al día (o.d).
\vskip1.000000\baselineskip
Estudio Clínico
1
En este estudio, pacientes OAB wet
registraron en un diario cada episodio de urgencia por día y la
severidad global de la urgencia para cada día. La severidad de la
urgencia fue registrada mediante el uso de una escala análoga
visual (VAS) en donde los puntos marcadores de interés fueron suaves
y severos.
La darifenacina (como sal de hidrobromuro; 7.5
mg, 15 mg y 30 mg de la fracción activa, o.d) y el placebo fueron
evaluados en individuos diagnosticados con vejiga hiperactiva en un
experimento multicentro y los síntomas de urgencia fueron evaluados
usando la VAS en la línea del inicio y al final del estudio (12
semanas de trata-
miento).
miento).
Ciento ocho pacientes (14 hombres, 94 mujeres)
recibieron 7.5 mg; 107 pacientes (15 hombres, 92 mujeres)
recibieron 15 mg; 114 pacientes (16 hombres, 98 mujeres) recibieron
30 mg y 108 pacientes (18 hombres, 90 mujeres) recibieron el
placebo.
\vskip1.000000\baselineskip
La Darifenacina (7.5 - 30 mg) produjo una
reducción referida a la dosificación en el número de casos de
urgencia y en la severidad global de la urgencia experimentada por
los individuos OAB en el estudio clínico. El efecto fue
significativamente más grande que el producido por el placebo. Los
datos son presentados abajo en las Tablas
I y 2.
I y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estudio clínico
2
Este estudio empleó un método novedoso para
medir el tiempo entre el primer impulso de la urgencia y la
necesidad de orinar, que es conocido como "tiempo de
advertencia". Un reloj con la señal de parada modificada que
requería que el individuo presionara un botón al comienzo del
apremio y un segundo botón cuando sentían la necesidad de
orinar.
La Darifenacina (como sal de hidrobromuro; 30 mg
o.d) y el placebo se evaluaron en individuos con síntomas de
urgencia. Los individuos componían una combinación de pacientes
OAB Wet y OAB Dry. El "tiempo de advertencia" se
evaluó en la línea base y siguiendo dos semanas de tratamiento
usando el reloj con señal de parada modificada.
Treinta y seis pacientes (29 mujeres, 7 hombres)
recibieron darifenacina y 36 pacientes (22 mujeres, 14 hombres)
recibieron el placebo.
El tratamiento con darifenacina en los
individuos con urgencia produjeron un incremento significativo en el
tiempo de advertencia cuando se compararon con individuos tratados
con placebo. Los datos se presentan en la Tabla 3.
Debería señalarse que los individuos OAB
Wet y OAB Dry respondieron al tratamiento.
Diferencia de la mediana del placebo 4.3
minutos.
Los resultados muestran que la darifenacina
produjo una atenuación clínicamente significativa del síntoma de
urgencia en individuos con vejiga hiperactiva.
Claims (4)
1. El uso de la darifenacina, o una de sus sales
de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, en la
fabricación de un medicamento para la reducción de micciones
apremiantes en pacientes que sufren de vejiga hiperactiva seca.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el cual la darifenacina está bajo la forma de su sal de
hidrobromuro.
3. El uso de acuerdo con cualquiera de la
reivindicaciones precedentes en el cual la darifenacina, o uno de
sus derivados farmacéuticamente aceptables, se administra en una
dosis que se adapta a la liberación de al menos el 10% de la
darifenacina o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, en
el tracto gastrointestinal inferior del paciente.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en
el cual la forma de dosis es un comprimido de matriz de liberación
lenta.
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