PT1458376E - Darifenacina para utilização no tratamento da urgência urinária induzida por bexiga hiperactiva - Google Patents

Description

ΡΕ1458376 1 DESCRIÇÃO "DARIFENACINA PARA UTILIZAÇÃO NO TRATAMENTO DA URGÊNCIA URINÁRIA INDUZIDA POR BEXIGA HIPERACTIVA"

Este invento relaciona-se com um novo uso de darifenacina, e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis. A darifenacina é (S)-2-{l-[2-(2,3-di-hidroben-zofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida e é revelada na Patente Europeia N° 0388054, Exemplos 1B e 8. É referido aqui como 3-(S)-(-)-(1-carbamoí1-1,1-difenil- metil)-1-[2-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)etilpirrolidina. Está indicado no tratamento de incontinência urinária e síndroma do cólon irritável e tem a estrutura seguinte:

Os sintomas de bexiga hiperactiva (SBH) incluiem frequência e urgência urinárias, com ou sem incontinência na ausência de estado patológico local ou sistémico. A urgência urinária é descrita no esboço do ICS Terminology 2 ΡΕ1458376

Report [Terminology Report of the International Continence Society; Esboço 6, 15 de Agosto de 2001] como um desejo compulsivo de urinar, que é difícil de controlar.

Cheapple CR (urology, (Maio 2000) 55 (Supl. 5A ) 33-46 revela "Muscarinic receptor antagonist in the treatment of overactive bladder" e ensina que a darifenacina pode ser usada para tratar a incontinência.

Dmochowski Roger et al. (Urology, vol 56, Suplemento 6A, Dezembro 2000 (200-12), página 41-49) revela "avanço na gestão farmacológica da bexiga hiperactiva" e explica o "estado do tratamento médico da bexiga hiperactiva" .

Recentemente, os termos SBH com perda de urina e SBH sem perda de urina foram propostos para descrever doentes com ou sem incontinência urinária, respectivamente. A prevalência global de SBH com perda de urina e sem perda de urina é semelhante em homens e mulheres com uma taxa de prevalência nos EUA de 16,6% [Stewart e tal, Prevalence of Overactive Bladder in the United States: Results from the NOBLE Program; Resumo apresentado na "2nd International Consultation on Incontinence", Julho 2001, Paris, França].Até recentemente, acreditava-se que o sintoma cardinal de SBH era a incontinência. Contudo, com o advento de novos termos isto não tem claramente significado para um grande número de sofredores que não são incontinentes (i.e 3 ΡΕ1458376 doentes SBH sem perda de urina). Assim, um estudo recente de Liberman et al [Health [Health Related Quality of Life Among Adults with Symptoms of Overactive Bladder: Results From a US Community-Based Survey; Urology 57(6), 1044-1050, 2001] examinou o impacto de todos os sintomas SBH na qualidade de vida de uma amostra da população dos EUA baseada na comunidade. Este estudo demonstrou que os indivíduos que sofrem de SBH sem perda demonstrável de urina têm uma qualidade de vida diminuída comparada com os controlos. Além disso, os indivíduos apenas com urgência urinária têm uma qualidade de vida diminuída comparada com os controlos.

Assim, pensa-se que a urgência urinária seja o sintoma primário de SBH, mas até à data não foi avaliada de modo quantificado em ensaios clínicos.

Verificou-se agora que a darifenacina, e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, é útil na redução da urgência urinária em doentes que sofrem de bexiga hiperactiva.

Esta descoberta é surpreendente porque não poderia ser previsto que um composto conhecido como sendo útil no tratamento de incontinência (i.e. a perda de urina não desejada e frequentemente inconsciente) pudesse ser capaz de reduzir a sensação de urgência urinária em doentes que não são incontinentes (i.e. doentes SBH sem perda de urina) . 4 ΡΕ1458376

Assim, de acordo com o presente invento, é providenciado o uso de darifenacina, ou de um derivado farma-ceuticamente aceitável deste, na manufactura de um medicamento para a redução de urgência urinária em doentes que sofrem de bexiga hiperactiva (SBH).

Derivados farmaceuticamente aceitáveis de darife-nacina incluem solvatos e sais, particularmente sais de adição ácida tais como sal bromidrato.

Os doentes a serem tratados podem sofrer de bexiga hiperactiva sem perda de urina (SBH sem perda de urina). A darifenacina, ou um derivado farmaceuticamente aceitável desta, pode ser administrada sozinha ou em qualquer apresentação farmacêutica conveniente, incluindo aquelas mencionadas na Patente Europeia N° 388054. É preferida a administração oral. Na presente indicação, uma dosagem adequada de darifenacina, ou da parte darifenacina activa num derivado farmaceuticamente aceitável desta, para um indivíduo de 70 kg, está no intervalo de 3, 75-40 mg diariamente, por exemplo, 7,5-30 mg diariamente. A dosagem pode ser administrada em, digamos, 3 doses divididas ou numa formulação de libertação controlada única.

Contudo, é preferível que a darifenacina, ou um derivado desta farmaceuticamente aceitável, seja adminis- 5 ΡΕ1458376 trada numa forma de dosagem que esteja adaptada à libertação de pelo menos 10% de darifenacina, ou de um derivado farmaceuticamente aceitável desta, no tracto gastrointestinal inferior do doente. Tais formulações estão descritas na Patente EUA N° 6 106 864. Tal formulação preferida é um comprimido do tipo matriz de libertação lenta (ver particularmente Exemplo 3 da Patente EUA N° 6 106 864) . O invento está ilustrado pelos exemplos seguintes.

Exemplos

Investigações clínicas de urgência urinária em indivíduos com bexiga hiperactiva

Foram usados dois novos métodos para a avaliação de urgência urinária. O primeiro era para usar num ensaio clínico em grande escala, e o segundo para usar em estudos clínicos laboratoriais.

Em ambos os estudos, a darifenacina foi administrada como o seu sal bromidrato. Estava apresentada como comprimidos do tipo matriz de libertação lenta do tipo descrito na Patente EUA N° 6 106 864, particularmente Exemplo 3. Os comprimidos foram administrados uma vez por dia (o.d.).

Estudo clínico 1

Neste estudo, os doentes com SBH com perda de 6 ΡΕ1458376 urina registaram num diário cada episódio de urgência urinária por dia e a gravidade global de urgência urinária para cada dia. A gravidade da urgência urinária foi registada pelo uso de uma escala visual de analogia (VAS) onde os pontos âncora eram suave e grave.

Darifenacina (como sal bromidrato; 7,5 mg, 15 mg e 30 mg da parte activa, o.d.) e placebo foram avaliados em indivíduos com um diagnóstico de bexiga hiperactiva num ensaio multicêntrico e os sintomas de urgência urinária foram avaliados usando VAS na linha base e no fim do estudo (12 semanas de tratamento). 108 doentes (14 machos, 94 fêmeas) receberam 7,5 mg; 107 doentes (15 machos, 92 fêmeas) receberam 15 mg; 114 doentes (16 machos, 98 fêmeas) receberam 30 mg; e 108 doentes (18 machos, 90 fêmeas) receberam placebo.

Resultados A darifenacina (7,5-30 mg) produziu uma redução relacionada com a dose no número de episódios de urgência urinária e na gravidade global de urgência urinária sentida pelo indivíduo SHB no estudo clínico. O efeito foi significativamente maior do que o produzido pelo placebo. Os dados estão apresentados nas Tabelas 1 e 2. ΡΕ1458376 7

Tabela 1

Efeito da Darifenacina e Placebo na Frequência e Gravidade da Urgência Urinária em Indivíduos SHB N° de episódios de urgência urinária/dia Placebo 7,5 mg 15 mg 3 0 mg Linha base 8,1 8,5 8,6 8,4 Variação na mediana relativa à linha base -1,2 -1,8 -2,3* _3 * * * % da variação da mediana relativa à linha base -15, 7 -29,2 -26,9 -33,1 Gravidade da urgência urinária Placebo 7,5 mg 15 mg 3 0 mg Linha base 53,5 53,2 56,2 53,5 Variação na mediana relativa à linha base -3,9 -7 -7* -9, 4* % da variação da mediana relativa à linha base -8,0 -14,2 -11,6 -19,9 *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001

Tabela 2

Efeito da Darifenacina na Frequência e Gravidade da Urgência urinária em indivíduos com SHB corrigidos para o placebo N° de episódios de urgência urinária/dia 7,5 mg 15 mg 3 0 mg Linha base 8,5 8,6 8,4 N° de episódios de urgência urinária/dia 7,5 mg 15 mg 3 0 mg Diferença na mediana relativa ao placebo -0,5 -1,1* _ 1 4 * * * Gravidade da imperiosodade/dia 7,5 mg 15 mg 3 0 mg Linha base 53,2 56,2 53,5 Diferença na mediana relativa ao placebo -2,5 -3,8* -5,5* *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001 ΡΕ1458376

Estudo clinico 2

Este estudo usou um novo método para medir o tempo entre o início da urgência urinária e a necessidade de micção, o qual é conhecido como o "sinal de aviso". Foi usado um cronómetro modificado o qual requeria que o indivíduo pressionasse um botão no início do ímpeto e um segundo botão quando sentiram necessidade de urinar. A darifenacina (como sal bromohidrato; 30 mg o.d.) e placebo foi avaliada em indivíduos com sintomas de urgência urinária. Os indivíduos foram uma mistura de sofredores de SHB com perda de urina e de SHB sem perda de urina. O "sinal de aviso" foi avaliado na linha base e depois de 2 semanas de tratamento usando um cronómetro modificado. 36 doentes (29 fêmeas, 7 machos) recebeu darifenacina; e 36 doentes (22 fêmeas, 14 machos) receberam placebo .

Resultados O tratamento com darifenacina de indivíduos com urgência urinária produziu um aumento significativo no sinal de aviso quando comparado com indivíduos tratados com placebo. Os dados estão apresentados na Tabela 3. 9 ΡΕ1458376

Deve ser notado que ambos os indivíduos com SHB com perda de urina e SHB sem perda de urina responderam ao tratamento.

Tabela 3

Efeito da Darifenacina e Placebo no Sinal de Aviso em Indivíduos com Urgência urinária e Frequência Tempo de aviso (min) Darifencina Placebo Linha base (mediana) 4,7 9,4 Semana 2 (mediana) 8, 4** 4,1 *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001

Diferença na mediana relativa ao placebo 4,3 minutos

Conclusões

Os resultados mostram que a darifenacina produziu uma atenuação clinicamente significativa do sintoma de urgência urinária em indivíduos com bexiga hiperactiva.

Lisboa, 6 de Dezembro de 2006

Claims (4)

1. ΡΕ1458376 1 REIVINDICAÇÕES 1. 0 uso de darifenacina, ou um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável desta, na manufactura de um medicamento para a redução da urgência urinária em doentes sofrendo de bexiga hiperactiva sem perda de urina.
2. 2. 0 uso como reivindicado na reivindicação 1, em que a darifenacina está na forma do seu sal bromidrato.
3. 3. 0 uso como reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a darifenacina, ou um derivado farmaceuticamente aceitável desta, é administrado numa forma de dosagem que está adapatada para libertar pelo menos 10% de darifenacina, ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste, no tracto gastrointestinal do doente.
4. 4. O uso como reivindicado na reivindicação 3, em que a forma de dosagem é um comprimido do tipo matriz de libertação lenta. Lisboa, 6 de Dezembro de 2006