DE2500692B2 - Derivate des 4-amidoalkylen-4'- oxydiphenyls - Google Patents

Derivate des 4-amidoalkylen-4'- oxydiphenyls

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DE2500692B2 DE19752500692 DE2500692A DE2500692B2 DE 2500692 B2 DE2500692 B2 DE 2500692B2 DE 19752500692 DE19752500692 DE 19752500692 DE 2500692 A DE2500692 A DE 2500692A DE 2500692 B2 DE2500692 B2 DE 2500692B2
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Description

Es ist bekannt, dass
2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäureäthylester (siehe britisches Patent
8 60 303), 2-Methyl-2-4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-propionsäure-äthylester (siehe deutsche Offenlegungsschrift 21 49 070), 2-[4-(4-Chlorphenyl]-phenoxy]-2-methyl-propionsäure-methylester und 2-[4-(4-Chlorphenyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäure-methylester
(siehe britisches Patent 11 21 722)
Cholesterin und Triglycerid-senkende Eigenschaften besitzen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Derivate des 4-Amidoalkylen-4´-oxydiphjenyls der allgemeinen Formel I in der
R[tief]1 einen Phenylrest, der durch ein Halogenatom, eine Methoxy- und/oder Methylgruppe mono- oder disubstituiert sein kann, einen Pyridyl- oder Cinnamoylrest,
R[tief]3 eine Hydroxymethyl- oder Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexyloxycarbonylgruppe und die Zahl 1,2 oder 3 bedeutet,
und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls R[tief]3 die Carboxylgruppe darstellt,
wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere Cholesterin- und Triglycerid-senkende Eigenschaften, besitzen, die denen der eingangs erwähnten Verbindungen überlegen sind.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I lassen sich nach
folgendem Verfahren herstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II in der
R[tief]1 und n wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel III
In der Gebrauchsmusterlöschungssache
R[tief]3 wie eingangs definiert ist und
X ein Halogenatom bedeutet, und gewünschtenfalls anschließende Hydrolyse oder
Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methyl-
äthylketon. Dimethylformamid, Glykoldimethyläther und vorzugsweise in Gegenwart
einer Base wie Kaliumkarbonat oder Natriumhydrid bei Temperaturen zwischen 0
Grad und 200 Grad C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des
verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne
Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die nachträgliche Hydrolyse erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie
Wasser/Dioxan, Wasser/Äthanol und Wasser/Methyläthylketon vorzugsweise in
Gegenwart einer Base wie Natronlauge oder Kalilauge und bei Temperaturen bis zur
Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, und die
nachträgliche Reduktion wird in einem Lösungsmittel wie Äther, Tetrahydrofuran oder
Dioxan mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid bei
Temperaturen zwischen 20 und 60 Grad C durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R[tief]3 die
Carboxylgruppe darstellt, lassen sich in ihre physiologischen Salze mit
anorganischen oder organischen Basen überführen. Als Basen kommen hierfür
beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Cyclotheylamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind
ebenfalls neu und lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in der
n wie eingangs definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V in der
R[tief]1 wie eingangs definiert ist und
Y eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dioxan, Wasser/Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumkarbonat, Natriumhydroxid, Triäthylamin oder Pyridin und gegebenenfalls in Gegenwart eines säureaktivierenden Mittels wie Cyclohexylcarbodiimid oder Thionylchloried bei Temperaturen zwischen 0 und 100 Grad C durchgeführt.
Die hierfür benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen (siehe Beispiel A bis F).
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III sind literaturbekannt oder lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen durch Halogenierung herstellen.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere Cholesterin- und Triglycerid-senkende, die denen der in der deutschen Offenlegungsschrift 21 49 070, sowie in der britischen Patentschriften 8 60 303 und 11 21 722 beschriebenen Verbindungen überlegen sind.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 2-Methyl-2-{4-[2-metoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4´-oxy}-
E = 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure-äthylester,
F = 2-[-4-(4-Chlorphenyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäure-äthylester,
G = 2-[4-(4-Chlorphenyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäure-methylester,
H = 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl}-phenoxy]-propionsäure-äthylester
und die Verbindungen
I = 2-Methyl-2-{4-[(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-methyl]-biphenyl-4´-oxyl-propionsäure,
J = 2-Methyl-2-{4-[3-(2-methoxy-5-chlor-benz-amido)-propyl]-piphenyl-4´-oxyl}-propionsäure-äthylester,
K = 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4´-oxyl}-propanol,
L = 2-Methyl-2-{4-[2-(3-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4´-oxyl}-propionsäure-äthylester,
M = 2-Methyl-2-{4-[2-(3-methyl-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4´-oxyl}-propionsäure-äthylester,
N = 2-Methyl-2-{4-[2-benzamido-äthyl]-biphenyl-4´-oxy}-propionsäure-äthylester,
O = 2-Methyl-2{4-[2-cinnamoylamido-äthyl]-biphenyl 4´-oxy}-propionsäure-äthylester,
P = 2-Methyl-2-{4-[2-nicotinoylamino-äthyl]-biphenyl-4´-oxy}-propionsäure-äthylester,
Q = 2-Methyl-2-{4-[2-(4-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4´-oxyl}
-propionsäure,
R = 2-Methyl-2-{4-[2-(3-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4´-oxyl-propionsäure,
S = 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-piphenyl-4´-oxy}- propionsäure-methylester,
T = 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4´-oxy}-propionsäure-butylester
und
U = 2-Methyl-2-{4-[2-(3-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4´-oxy}-propionsäure-cyclohexylester
nach einer Gabe von 5 mg/kg p.o. bzw. 20 mg/kg p.o. hinsichtlich ihrer lipidsenkenen Eigenschaften untersucht.
1. Lipidsenkende Wirkung
Die zu untersuchenden Substanzen wurden männlichen normalipämischen, 250 - 300 g schweren Ratten zweimal im Abstand von 20 Stunden per Schlundsonde appliziert. Bei Versuchsbeginn wurde den Tieren das Futter entzogen, Trinkwasser stand ad libium zur Verfügung. 28 und 44 Stunden nach Versuchsbeginn wurden die Serumcholesterin- und Triglycerid-Spiegel bestimmt. Die Messung von Cholesterin und Triglyciden erfolgte simultan am Autoanalyser; die prozentuale Senkung wurde gegen eine mit Placebo behandelte Kontrollgruppe berechnet.
Es wurde die cholesterinsenkende Wirkung der zu untersuchenden Substanzen nach oraler Applikation einer Dosis bzw. nach oraler Applikation von verschiedenen Dosen bestimmt und durch Regressions- analyse auf die Dosis interpoliert, die den Cholesterinspiegel im Serum um 15% (ED[tief]15) bzw. um 20 % (ED[tief]20) senkt:
Substanz Zeit nach Dosis Cholesterin-
Versuchs- senkende
beginn Wirkung
(Stunden) (mg/kg) (%)
I 48 5 - 14
J 48 20 - 23
K 48 20 - 28
L 48 5 - 22
M 48 5 - 8
N 48 5 - 14
O 48 5 - 20
P 48 5 - 8
Q 48 5 -22
R 48 5 -24
S 48 5 - 17
T 48 5 - 17
U 48 5 - 18
2. Akute Toxizität
Die orientierende Toxizität wurde an Gruppen von je 5 bzw. 6 weißen Mäusen nach Gabe einer Dosis von 2,5 g/kg, 5 g/kg oder 10 g/kg p.o. bestimmt (Beobachtungszeit: 14 Tage):
Substanz Toxizität (DL[tief]50)
A > 10g/kg (0 von 5 Tieren gestorben)
B > 10 g/kg (0 von 5 Tieren gestorben)
C > 10 g/kg (0 von 5 Tieren gestorben)
D > 2,5 g/kg (1 von 5 Tieren gestorben)
E 1700 mg/kg (siehe Terapie 27, 385 (1972)
F
G ~ 5 g/kg (3 von 5 Tieren gestorben)
H ~ 2,5 g/kg (3 von 6 Tieren gestorben)
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien oder Lösungen einer breiten, die Einzeldosis beträgt hierbei 5 bis 100 mg, vorzugsweise jedoch 5 bis 30 mg, und die Tagesdosis 10 bis 300 mg, vorzugsweise 15 bis 90 mg.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und IV lassen sich wie nachfolgend beschrieben, herstellen.
Bei diesen Verbindungen handelt es sich zum Teil um sehr langsam und nur sehr schwierig zur Kristallisation zu bringenden Öle. Zur physikalischen Charakterisierung wurde daher M + H in einem Finnigan-Massenspektrometer-3300 mit chemischer Ionisation bei Verwendung von Isobutan als Reaktantgas gemessen.
Versuch A
4-[2-Amino-äthyl]-4´-hydroxy-biphenyl
Zu einer Suspension von 131 g (540 mMol) 2-[-4-Methoxy-biphenyl-(4´)-yl]essigsäure (Schmelzpunkt: 184 Grad C) in 540 ml abolutem Äthanol werden bei 0 Grad C 77 ml (1080 mMol) Thionylchlorid langsam zugetropft. Nach 30 Minuten Erhitzen auf Siedetemperatur wird im Rotationsverdampfer Äthanol abdestilliert. Der Abdampfrückstand wird in 2 Liter Äther gelöst, mit Wasser säurefrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Abdestillieren des Äthers aus wenig Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 86 g (59 % der Theorie) [4-Methoxy-biphenyl-(4´)-yl]-essigsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 66 Grad C.
44 g (163 mMol) dieses Esters werden in 1,8 l Äther mit 3,4 g (89 mMol) Lithiumaluminiumhydrid zum 2-[4-Methoxy-biphenyl-(4´)-yl]-äthanol reduziert.
Ausbeute: 33 g (89 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 133 Grad C.
17,6 g (77 mMol) 2-[4-Methoxy-biphenyl-(4´)-yl]-äthanol werden portionsweise zu 81 ml Thionylchloric zugesetzt und 5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Der Abdampfrückstand wird in Chloroform gelöst und über eine Kieselgelsäule filtriert. Nach Abdestillieren des Chloroforms werden 11 g (60% der Theorie) 2-[4-Methoxy-biphenyl-(4´)-yl]äthylchlorid erhalten.
Schmelzpunkt: <20 Grad C.
Zur Herstellung von 2-[4-Methoxy-biphenyl-(4´)-yl]-äthylphtalimid werden 80 g (326 mMol= der vorstehend erhaltenen Chlorverbindung in 1,4 Liter absolutem Dimethylformamid mit 61 g(3300 mMol) Phithalimidkalium 9 Stunden auf 140 Grad C erhitzt. Nach der Aufarbeitung werden 73,5 g (63% der Theorie) vom Schmelzpunkt 189 Grad C erhalten.
Die gleichzeitige Ätherspaltung und hydrolytische Spaltung des erhaltenen Phthalimids wird durch 48- bis 72stündiges Erhitzen in einem Gemisch von 48%iger wässriger Bromwasserstoffsäure und Eisessig (3 : 1) vorgenommen. Das Rohprodukt wird bei pH 8,0 ausgefällt, getrocknet und aus wenig absolutem Dimethylformamid umkristallisiert. Das 4-[2-Aminoäthyl]-4´-hydroxy-biphenyl wird in einer Ausbeute von 65 % der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: > 350 Grad C.
M + H = 214.
M[tief]ber = 213,27.
Ber.: C 78,88, H 7,10, N 6,57;
gef.: C 78,30, H 7,20, N 6,83.
Versuch B
4-Aminomethyl-4´-hydroxy-biphenyl
[4-Methoxy-biphenyl-(4´)-yl]-essigsäure-äthylester (siehe Beispiel A) wird mit Hydrazinhydrat in das Hydrazid überführt.
Ausbeute: 88 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 210 Grad C.
Das 4-Methoxy-4´-methoxycarbonylamidomethyl-biphenyl wird durch Curtiusabbau des Hydrazids (siehe R. Robinson und W.M. Todd in Chem. Cos. 1939, 1744) in einer Ausbeute von 65 Grad der Theorie und einem Schmelzpunkt von 176 Grad C erhalten.
Zur Ätherspaltung und Hydrolyse des Urethans wird das 4-Methoxy-4´-methoxycarbonylamidomethyl-biphenyl 6 Stunden in einem Gemisch von 40%iger wässriger Bromwasserstoffsäure und Eisessig 3 : 1 zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren der Lösungsmittel wird in Natronlauge gelöst, das Rohrprodukt durch Einstellen des pH auf 7-8 ausgefällt, getrocknet und aus wenig absolutem Dimethylformamid umkristallisiert.
Ausbeute: 69% der Theorie,
Schmelzpunkt: 165 Grad C (Zersetzung).
Versuch C
4-[3-Aminopropyl]-4´-hydroxy-biphenyl
4-[2-Cyanäthyl]-4´-methoxy-biphenyl: Hergestellt aus 4-[2-Chloräthyl]-4´-methoxy-biphenyl (siehe Versuch A) durch 78stündiges Kochen mit Kaliumcyanid in wässrigem Äthanol.
Ausbeute: 52% der Theorie,
Schmelzpunkt: 105 - 107 Grad C.
4-[3-Aminopropyl]-4´-methoxy-biphenyl-hydrochlorid: Hergestellt aus 4-[2-Cyanäthyl]-4´-methoxy-biphenyl durch Hydrierung in methanolischem Ammoniak bei 50 at und Raney-Nickel als Katalysator.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: 315 - 317 Grad C.
4-[3-Aminopropyl]-4-hydroxy-biphenyl: Hergestellt aus 4-[3-Aminopropyl]-4-methoxy-biphenyl durch Spaltung mit wässriger Bromwasserstoffsäure.
Ausbeute: 60% der Theorie,
Schmelzpunkt: 300 Grad C.
Versuch D
4-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-4´-hydroxy-biphenyl
43 g (201 mMol) 4-[2-Amino-äthyl]-4´-hydroxy-biphenyl, gelöst in einer Mischung von 8,5 g (213 mMol) Natriumbydroxyd in 270 ml Wasser und 100 ml Dioxan, werden mit 41,5 g (201 mMol) 2-Methoxy-5-chlor-benzoylchlorid bei 0 Grad C acyliert. Nach zweistüdigem Rühren bei Raumtemperatur wird mit Chloroform ausgeschüttelt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Beim Abdestillieren des Exraktionsmittels erhält man 72 g (94% der Theorie) eines hellgelben Öls. Dieses Öl hat eine sehr geringe Kristallisationsneigung, es ist dünnschichtchromatographisch (Kieselgel, Laufmittel: Benzol/Essigester = 7 : 2) einheitlich. Nach einer säulenchromatographischen Reinigung über Kieselgel mit Benzol: Essigester als Laufmittelkristallisiert das Öl langsam.
Schmelzpunkt: 169 Grad C,
Ber.: C 69,20, H 5,29, NH 3,68:
gef. C 69,30, H 5,31, N 3,74.
Versuch E
4-[2-Methoxy-5-chlor-benzamido-methyl]-4´-hydroxy-biphenyl
Hergestellt durch Acylierung von 4-Amino-methyl-4´-hydroxy-biphenyl (siehe Versuch B) in Pyridin mit äquivalenten Mengen von 2-Methoxy-5-chlor-benzoylchlorid bei 50 - 60 Grad C. Nach Ausfällen mit Wasser wird das Rohprodukt an einer Kieselgelsäule mit dem Laufmittel Benzol zu Essigester = 7,5 : 2,5 gereinigt.
Ausbeute: 60% der Theorie,
Schmelzpunkt: 144 Grad C.
Die Acylierung kann auch mit 2 Äquivalenten Säurechlorid erfolgen. Das gebildete 4-[2-Methoxy-5-chlor-benzamido-methyl]-4´-[2-methoxy-5-chlor-benzoyloxy]-biphenyl wird roh isoliert und bei Raumtemperatur mit Natronlauge hydrolysiert. Die weitere Reinigung erfolgt wie vorstehend beschrieben.
Versuch F
4-[3-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-propyl]-4´hydroxy-biphenyl
Hergestellt aus 4-[3-Aminopropyl]-4´-hydroxy-biphenyl durch Acylierung mit 2-Methoxy-5-chlor-benzoylchlorid in Dioxan/Natronlauge analog Versuch E.
Ausbeute: 70% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20 Grad C.
Beispiel 1
2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4´-oxy}-propionsäure-äthylester
5g (13 mMol) 4-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-4´-hydroxy-biphenyl (hergestellt nach Versuch D) werden in 50 ml absolutem Dimethylformamid mit 700 mg (16,6 mMol) 55%iger Natriumhydrid/Ödispersion in das Natriumsalz überführt, und mit 3,24 g (16,6 m Mol) 2-Brom-2-methylpropionsäure-äthylester während 16 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Abdestillieren des Dimethylformamids wird der Abdampfrückstand in Aceton gelöst, filtriert und nach Abdestillieren des Aceton über eine Kiesegelsäule mit dem Laufmittel Toluol zu Essigester = 9 : 1 gereinigt. Die Fraktionen werden vereinigt und die Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält so 3,6 g (56% der Theorie) eines hellgelben Öls.
Schmelzpunkt: 58 - 60 Grad C
M + H = 496,
M[tief]ber = 495.98,
Ber.: C 67.80, H 6.10, N 2,82;
gef.: C 67,90, H 6.31, N 2,60.
Beispiel 2
2-Methyl-2-{4-[2-(-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]piphenyl-4´-oxy}-propionsäure-äthylester
72 g (189 mMol) 4-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-4´-hydroxy-biphenyl (hergestellt gemäß Versuch D) werden in 1 Liter Methyläthylketon mit 32,8 g (238 mMol) Kaliumkarbonat zum Sieden erhitzt. 59.5 g (284 mMol) 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester werden langsam zugetropft. Nach 4 Stunden werden weitere 16,4 g (119 mMol) Kaliumkarbonat und nochmals 30 g (142 mMol) 2-Brom-2-methyl-propionsäureäthylester zugesetzt. Nach 12stüdigem Erhitzen wird abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert.
Die weitere Reinigung erfolgt analog Beispiel 1.
Ausbeute: 27 g (29% oder Theorie),
Schmelzpunkt: 59 - 60 Grad C.
M + H = 496,
M[tief]ber = 495.98,
Ber.: C 67,80, H 6,10, N 2,82;
gef.: C 67,70, H 6,19, N 2,77.
Beispiel 3
2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]biphenyl-4´-oxy}-propionsäure-methylester
Hergestellt aus 4-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-4´-hyxdroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-methylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 19% der Theorie,
Schmelzpunkt: < 20 Grad C,
M + H = 482,
M[tief]ber = 481,96
Ber.: C 67,4, H 5,86, N 2,9;
gef.: C 67,6, H 6,00, N 2,7.
Beispiel 4
2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4´-oxy}-propionsäure-butylester
Hergestellt aus 4-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido-äthyl]-4´-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-butylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 21 % der Theorie,
Schmelzpunkt: < 20 Grad C,
M + H = 524,
M[tief]ber = 524,04,
Ber.: C 68,8, H 6,54, N 2,68;
gef.: C 67,2, H 6,41, N 2,48.
Beispiel 5
2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4´-oxy}-propionsäure-cyclohexylester
Hergestellt aus 4-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido äthyl]-4´-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-cyclohexylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 22 % der Theorie,
Schmelzpunkt: < 20 Grad C,
M + H = 550.
M[tief]ber = 550.08,
Ber.: C 69,9, H 6,6, N 2,55;
gef.: C 69,8, H 6,71, N 2,52.
Beispiel 6
2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4´-oxy}-propionsäure
Hergestellt durch Hydrolyse der gemäß Beispiel 1, 2 3, 4 und 5 hergestellten Ester mit Kalilauge in Wasser-Dioxan-Mischung 1 : 9 bei Raumtemperatur.
Ausbeute: 75% der Theorie,
Schmelzpunkt: 184 Grad C,
M + H = 468,
M[tief]ber = 467,96.
Ber.: C 66,75, H 5,60, N 2,99;
gef.: C 66,60, H 6,00, N 2,85
Beispiel 7
2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4´-oxy}-propanol
3,5 g (7 mMol) 2-Methyl-2{4-[2-(2-methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-biphenyl-4´-oxy}-propionsäure-äthylester werden in 30 ml absolutem Äther mit 0,27 g (7 mMol) Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Nach vorsichtiger Zugabe von 8 ml Wasser wird abfiltriert der Filterrückstand mit Äther und Chloroform gewaschen, die Ätner- und Chloroformphase mit dem Filtrat vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel wird das zurückbleibende Öl aus wenig Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 1,2 g (38 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 115 Grad C,
M + H = 454,
M[tief]ber = 453,9,
Ber.: C 68,80, H 6,22, N 3,09;
gef.: C 68,80, H 6,26, N 3,15.
Beispiel 8
2-Methyl-2-{4-[2-benzamido-äthyl]-biphenyl-4´-oxy}-propionsäure-äthylester
Hergestellt aus 4-(2-Benzamido-äthyl)-4´-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 16% der Theorie,
Schmelzpunkt: 100 Grad C,
M + H = 4,32,
M[tief]ber = 431,54.
Beispiel 9
2-Methyl-2-{4-[2-(3-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4´-oxy}-propionsäure-äthylester
Hergestellt aus 4-[2-(3-Chlor-benzamido)-äthyl]-4´-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 32% der Theorie,
Schmelzpunkt: 190 Grad C,
M + H = 466,
M[tief]ber = 465,98.
Beipiel 10
2-Methyl-2-{4-[2-(4-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4´-oxy}-propionsäure-äthylester
Hergestellt aus 4-[2-(4-Chlor-benamido)-äthyl]-4´-hydroxy-bihenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 21 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 150 Grad C,
M + H = 466,
M[tief]ber = 465,98.
Beispiel 11
2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4´-oxy}-propionsäure-äthylester
Hergestellt aus 4-[2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl]-4´-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 11 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 74 - 75 Grad C,
M + H = 462,
M[tief]ber = 461,57.
Beispiel 12
2-Methyl-2-{4-[2-(4-methyl-benamido)-äthyl]-biphenyl-4´-oxy}-propionsäure-äthylester
Hergestellt aus 4-[2-(4-Methyl-benzamido)-äthyl]-4´-hydroxy-piphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester gemäß Beispiel 1.
Ausbeute: 17% der Theorie,
Schmelzpunkt: 214 C,
M + H = 446,
M[tief]ber = 445,57
Beispiel 13
2-Methyl-2-{4-[2-(4-Fluor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4´- oxy}-propionsäure-äthylester
Hergestellt aus 4-[2-(4-Fluor-benzamido)-äthyl]-4´-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester gemäß Beispiel 1.
Ausbeute: 20% der Theorie,
Schmelzpunkt: 135 Grad C
Beispiel 14
2-Methyl-2-{4-[2-(3-methyl-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4´-oxy}propionsäure-äthylester
Hergestellt aus 4-[2-(3-Methyl-benzamido)-äthyl]-4´-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 19% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20 Grad C,
M + H = 446
M[tief]ber = 445,57
Beispiel 15
2-Methyl-2{4-[2-(2-methyl-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4´-oxy}-propionsäure-äthylester
Hergestellt aus 4-[2-(Methyl-benzamido)-äthyl]-4´-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 20% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20 Grad C,
M + H = 446,
M[tief]ber = 445,52.
Beispiel 16
2-Methyl-2-{4-[2-(4-brom-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4´-oxy}-propionsäure-äthylester
Hergestellt aus 4-[2-(4-Brom-benzamido)-äthyl]-4´-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 32% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20 Grad C,
M + H = 511,
M[tief]ber = 510,41.
Beispiel 17
2-Methyl-2-{4-[2-(cinnamoylamido)-äthyl]-biphenyl-4´-oxy}-propionsäure-äthylester
Hergestellt aus 4-[42-(Cinnamoylamido)-äthyl]-4´-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 16% der Theorie,
Schmelzpunkt: 140 Grad C.
Ber.: C 76.1, H 6,82, N 3,06;
gef.: C 76,7, H 6,65, N 3,39
Beispiel 18
2-Methyl-2-{4-[2-nikotinoylamido-äthyl]biphenyl-4´-oxy}-propionsäure-äthylester
Hergestellt aus 4-[2-nikotinoylamio-äthyl]-4´-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester.
Ausbeute: 8 % der Theorie,
Schmelzpunkt: <20 Grad C,
M + H = 433,
M[tief]ber = 432,5.
Beispiel 19
2-Methyl-2-{4-[2-methoxy-5-chlor-benzamido-methyl]-biphenyl-4´-oxyl}-propionsäure-äthylester
2,7 g (7,35 mMol) 4-[2-Methoxy-5-chlor-benzamido methyl]-4´-hydroxy-biphenyl werden in 30 ml Methyl-äthyl-keton mit 1,26 g (9,2 mMol) Kaliumkarbonat 1 bis 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und 2,23 (11 mMol) 2-Brem-2-methyl-propionsäure-äthylester zugetropft. Nach 3 Stunden werden zur Vervollständigung der Reaktion nochmals 0,63 g (4,6 mMol) Kaliumkarbonat und 0,46 (2,2 mMol) 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester zugesetzt und 3 bis 4 Stunden nacherhitzt. Nach dem Erkalten, Filtrieren und Abdestilieren des Lösungsmittels wird das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule mit Bezol zu Essigester = 9 : 1 als Laufmittel chromatographiert. Die Auswertung der Säulenchromatographie erfolg dünnschichtchromatographisch. Nach Vereinigung der Fraktionen und
Abdestillieren der Lösungsmittel werden 1,8 g (51 % der Theorie) eines leicht gelben Öls erhalten.
Schmelzpunkt: < 20 Grad C,
M + H = 482,
M[tief]ber = 481,97
Ber.: C 67,29, H 5,86 N 2,91;
gef.: C 67,50, H 5,85, N 2,49.
Beispiel 20
2-Methyl-2-{4-[2-methoxy-5-chlor-benzamido-methyl]-biphenyl-4´-oxy}-propionsäure
Hergestellt durch alkalische Hydrolyse von 2-Methyl-2-{4-[2-methoxy-5-chlor-benzamido-methyl]-biphenyl-4´-oxy}-propionsäure-äthylester in 1 n-Kalilauge und Dioxan (1 : 5) bei Raumtemperatur.
Ausbeute: 72 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 104 Grad C,
Ber.: C 66,16, H 5,34, N 3,09;
gef.: C 66,50, H 5,31, N 3,13.
Beispiel 21
2-Methyl-2-{4-[2-methoxy-5-chlor-benzamido-methyl]-biphenyl-4´-oxy}-propanol
1,8 g (3,74 mMol) 2-Methyl-2-{4-[2-methoxy-5-chlor-benzamido-methyl)-biphenyl-4´-oxy}-propionsäure-äthylester werden in 50 ml Äther mit 0,1 g (3,8 m Mol) Lithiumaluminiumhydrid bei Siedetemperatur des Lösungsmittels innerhalb von 15 Minuten zum Alkohol reduziert. Nach Zersetzten mit Wasser, Trocknen der Ätherphase über Natriumsulfat und nach Abdestillieren des Äther wird der Alkohol an einer Kieselgelsäule mit Benzol zu Essigester = 6 : 4 als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 0,5 g (30% der Theorie),
Schmelzpunkt: 109 Grad C.
Ber.: C 68,25, H 5,96, N 3,18;
gef.: C 68,10, H 5,96, N 3,05
Beispiel 22
2-Methyl-2-{4-[3-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-propyl]-biphenyl-4´-oxy}-propionsäure-äthylester
Hergestellt aus 4-[3-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-propyl]-4´-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 2.
Ausbeute: 15 % der Theorie,
Schmelzpunkt: <20 Grad C
M + H = 510,
M[tief]ber = 510,01.
Beispiel 23
2-Methyl-2-{4-[2-(4-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4´-oxy}-propionsäure-äthylester
Hergestellt aus 4-[2-(4-Methoxy-benzamido)-äthyl]-4´-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 20 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 149 - 150 Grad C,
Ber.: C 72,90, H 6,90, N 3,10;
gef.: C 72,85, H 6,72, N 3,09.
Beispiel 24
2-Methyl-2-{4-[2-(3-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4´-oxy}-propionsäure-äthylester
Hergestellt aus 4-[2-(3-Methoxy-benzamido)-äthyl]-4´-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäureäthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 20% der Theorie,
Schmelzpunkt: 70 Grad C,
Ber.: C 72,90, H 6,90, N 3,10;
gef.: C 72,75, H 6,71, N 3,04.
Beispiel 25
2-Methyl-2-{4-[2-(3-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4´-oxy}-propionsäure
Hergestellt aus dem entsprechenden Äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 6.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: 117 C,
Ber.: C 72,10, H 6,28, N 3,28
gef.: C 71,90, H 6,45, N 3,37.
Beispiel 26
2-Methyl-2-{4-[2-(4-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4´-oxy}-propionsäure
Hergestellt aus dem entsprechenden Äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 6.
Ausbeute: 82 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 180 - 183 Grad C,
M + H = 433,
M[tief]ber = 433,49,
Ber.: C 70,90, H 6,28, N 3,49
gef.: C 71,10, H 6,28, N 3,28.
Beispiel 27
2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4´-oxy}-propionsäure
Hergestellt aus dem entsprechenden Äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 6.
Schmelzpunkt: 133 Grad C,
M + H = 433,
M[tief]ber = 433,50.

Claims (3)

1. Derivate des 4-Amidoalkylen-4´-oxydiphenyls der allgemeinen Formel I in der
R[tief]1 einen Phenylrest, der durch ein Halogenatom, eine Methoxy- und/oder Methylgruppe mono- oder disubstituiert seine kann, einen Pyridyl- oder Cinnamoylrest,
R[tief]3 eine Hydroxymethyl- oder Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexycarbonylgruppe und n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, und, falls R[tief]3 die Carboxylgruppe darstellt, deren physyologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
2. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen.
3. Verfahren zur Herstellung von Biphenyloxy-Derivaten gemäß Anspruch 1 sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen und organischen Basen, falls R[tief]3 eine Carboxylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der
R[tief]1 und n wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in der
R[tief]3 wie eingangs definiert ist und
X ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert oder mit einem komplexen Metallhydrid reduziert wird und, falls eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der R[tief]3 die Carboxylgruppe darstellt, diese Verbindung gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
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