DE2500692A1

DE2500692A1 - Neue biphenyloxy-derivate

Info

Publication number: DE2500692A1
Application number: DE19752500692
Authority: DE
Inventors: Bernhard Dipl Chem Dr Eisele; Wolfgang Dipl Chem Dr Grell; Gerhard Dipl Chem Dr Griss; Rudolf Dipl Chem Dr Hurnaus; Robert Dipl Chem Dr Sauter
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1975-01-09
Filing date: 1975-01-09
Publication date: 1976-07-15
Also published as: SU584760A3; ZA76101B; BE837403A; DE2500692B2

Description

Neue Biphenyloxy-Derivate Es ist bekannt, daß 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäureäthylester (siehe Britisches Patent 860 303), 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]phenoxy}-propionsäureäthylester (siehe Deutsche Offenlegungsschrift 2 149 070), 2-/4-(4-Chlorphenyl)-phenoxy/-2-methyl-propionsäuremethylester und 2-/4-(4-Chlorphenyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäureäthylester (siehe Britisches Patent 1 121 722) Cholesterin- und Triglycerid-senkende Eigenschaften besitzen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, toter durch 1 oder 2 Halogenatome, durch 1 oder 2 Alkyl-oder Alkoxyreste, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, substituiert sein kann, einen Aralkyl-, Aralkenyl-, Pyridyl-, Isoxazolyl- oder Pyrazolylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 eine Hydroxymethyl- oder Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkoxycarbonylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkoxycarbonylgruppe mit 8 bis 9 Kohlenstoffatomen, A die -CO-NH-Gruppe oder Gruppe und n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, und deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls R3 die Carboxylgruppe darstellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere Cholesterin-und Triglycerid-senkende Eigenschaften, besitzen die denen der eingangs erwähnten Verbindungen überlegen sind Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R1> A und n wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in d.er R2 und R; wie eingangs definiert sind und 3 X ein Halogenatom bedeutet, und gewünschtenfalls anschließende Hydrolyse oder Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methyl-äthylketon, Dimethylformamid, Glykoldimethyläther und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Kaliumkarbonat oder Natriumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die nachträgliche Hydrolyse erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Wasser/Dioxan, Wasser/Äthanol oder Wasser/Methyläthylketon vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natronlauge oder Kalilauge und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels,und die nachträgliche Reduktion wird in einem Lösungsmittel wie äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 die Carboxylgruppe darstellt, lassen sich in ihre physiologischen ;salze mit anorganischen oder organischen Basen überführen. Als Basen kommen hierfür beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Cyclohexylamin in Betracht.
pie als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind ebenfalls neu und lassen sich nach folgendem Ver-'fahren herstellen: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der n wie eingangs definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V, R1 - CO - Y (V) in der R1 wie eingangs definiert ist und Y eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, oder Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der n wie eingangs definiert ist, oder dessen Halogenid oder Anhydrid mit einem entsprechenden Amin der Formel R1NH2.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dioxan, Wasser/Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumkarbonat, Natriumhydroxid, Triäthylamin oder Pyridin und gegebenenfalls in Gegenwart eines säureaktivierenden Mittels wie Cyclohexylcar',odiimid oder Thionylchlorid bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C durchgef:ihrt.
Die hierfür benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen (siehe Beispiele A bis H).
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III sind literaturbekannt oder lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen durch Halogenierung herstellen.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere Cholesterin- und Triglycerid-senkende, die denen der in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 149 070, sowie in den britischen Patentschriften 860 303 und 1 121 722 beschriebenen Verbindungen überlegen sind.
Beispielsweise wurde die Verbindung A = 2-Methyl-2- E 4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamixo)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy} -propionsäureäthylester im Vergleich zu den bekannten Ve.-bindungen B = 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäureäthylester, C = 2-/4-(4-Chlorphenyl)-phenoxgl-2-methyl-propionsäureäthylester, D=2-[4-(4-Chlorphenyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäuremethylester und E = 2-Methyl-2- £ 4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-phenoxy3 -propionsäureäthylester hinsichtlich ihrer lipidsenkenden Eigenschaften untersucht: 1. Lipidsenkende Wirkung: Die zu untersuchenden Substanzen wurden männlichen normolipämischem, 250-300 g schweren Ratten zweimal im Abstand von 20 Stunden per Schlundsonde appliziert. Bei Versuchsbeginn wurde den Tieren das Futter entzogen, Trinkwasser stand ad libitum zur Verfügung. 28 und 44 Stunden nach Versuchsbeginn wurden die Serumcholesterin- und Triglycerid-Spiegel bestimmt. Die Messung von Cholesterin und Triglyciden erfolgte simultan am Autoanalyser; die prozentuale Senkung wurde gegen eine mit Placebo behandelte Kontrollgruppe berechnet.

Durch Regressionsanalyse wurden die Dosen bestimmt, die den Cholesterinspiegel im Serum um 15 % (ED15) bzw. um 20 % (ED20) senken:

Zeit nach Dosisbe- ED15 (95%ige Ver- ED20 (95%ige Ver

Substanz Versuchs- reich trauensgrenze) trauensgrenze)

beginn (mg/kg) (mg/kg)

(Stunden) (mg/kg)

A 28 1 - 10 2,1 (1,2 - 5,4) 3,9 (2,7 - 4,2)

44 1 - 10 1,9 (1,5 - 2,5) 3,1 (2,4 - 4,0)

B 28 25 - 100 15 22

44 25 - 100 25 32 ( 27 - 38)

c 28 5 - 20 6,2 (4,8 - 7,9) 8,2 (6,6 - 10)

44 1 - 20 2,0 (1,5 - 2,7) 3,0 (2,3 - 4,0)

D 28 1-- 10 6,9 (3,9 - 12) 11 (5,7 - 21)

44 1 - 10 4,4 (3,5 - 5,5) 5,6 (4,4 - 7,2)

E 28 1 - 25 3,6 (2,9 - 4,3) 5,0 (4,2-6,0)

44 1 - 50 3,6(3,0 - 4,3 5,0 (4,3 - 5,9)

2. Akute Toxizität: Die orietierende Toxizität wurde an Gruppen von je 5 bzw. 6 weißen Basen nach Gabe einer Dosis von 5 g/kg oder 10 g/kg p.o. Tier bestimmt (Beobachtungszeit: 14 Tage):

Substanz Toxizität (DL50)

A >10 g/kg (0 von 5 Tieren gestorben)

B 1 700 mg/kg (siehe Therapie 27, 385 (1972)

C

D # 5 g/kg (3 von 5 Tieren gestorben)

E 2,5 g/kg (3 von 6 Tieren gestorben)

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemt ir Formel I lassen sich gegebenenfalls in Kombination ullt anderen Wirkstoffen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, kapseln, Surpositorien oder Lösungen einarbeiten, die Einzeldosis beträgt hierbei 5 bis 100 mg, vorzugsweise jedoch 5 bis 30 mg und die Tagesdosis 10 bis 300 mg, vorzugsweise 15 bis 90 mg.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Vorbemerkung: Bei den Verbindungen der nachfolgenden Beispiele handelt es sich zum Teil um sehr langsam und nur sehr schwierig zur Kristallisation zu bringenden Öle. Zur physikalischen Charakterisierung wurde daher M + H in einem Finnigan Massenspektrometer 3300 mit chemischer Ionisation bei Verwendung von Isobutan als Reaktantgas gemessen.
Beispiel A 4-t2-Amino-äthyl2-4'-hydroxy-biphenyl Zu einer Suspension von 131 g (540 mMol) 2-/4-Methoxy-biphenyl-(4')-yl/essigsäure (Schmelzpunkt: 1840C) in 540 ml absolutem Äthanol werden bei OOC 77 ml (1080 mMol) Thionylchlorid langsam zugetropft. Nach 30 Minuten Erhitzen auf Siedetemperatur wird im Rotationsverdampfer Äthanol abdestilliert. Der Abdampfrückstand wird in 2 Liter Äther gelöst, mit Wasser säurefrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und'nach Abdestillieren des Äthers aus wenig Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 86 g (59 % der Theorie) /4-Methoxy-biphenyl-(4')-yl/-essigsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 660C.
44 g (163 mMol).dieses Esters werden in 1,8 1 Äther mit 3,4 g (89 mMol) Lithiwualuminiumhydrid zum 2-/4-Methoxy-biphenyl-(4' )-yl/ -äthanol reduziert.
Ausbeute: 33 g (89 % der Theorie), Schmelzpunkt: 133°C 17,6 g (77 mMol) 2-[4-Methoxy-biphenyl-(4')-yl]-äthanol werden portionsweise zu 81 ml Thionylchlorid zugesetzt und 5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Der Abdampfrückstand wird in Chloroform gelöst und über eine Kieselgelsäule filtriert. Nach Abdestillieren des Chloroforms werden 11 g (60 % der Theorie) 2-/4-Methoxybiphenyl-(4')-yl/äthylchlorid erhalten.
Schmelzpurixt: < 200C.
Zur Herstellung von 2-[4-Methoxy-biphenyl-(4')-yl]-äthylphtahlimid werden 80 g (326 mMol) der vorstehend erhaltenen Chlorverbindung in 1,4 Liter absolutem Dimethylformamid mit 61 g (330 mMol) Phthalimidkalium 9 Stunden auf 140 0C erhitzt. Nach der Aufarbeitung werden 73,5 g (63 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 18900 erhalten.
Die gleichzeitige Ätherspaltung und hydrolytische Spaltung des erhaltenen Phthalimids wird durch 48 bis 72 stündiges Erhitzen in einem Gemisch von 48%iger wässriger Bromwasserstoffsäure und ßisessig (3:1) vorgenommen. Das Rohprodukt wird bei pH 8,0 ausgefällt getrocknet und aus wenig absolutem Dimethylformamid umkristallisiert. Das 4-[2-Amino-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl wird in einer Ausbeute von 65 % der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt:>350°C.
M + H = 214 Mber = 213,27 Ber.: C 78,88 H 7,10 N 6,57 Gef.: 78,30 7,20 6,83 Beispiel B 4-Aminomethyl-4 r -hydroxy-biphenyl [4-Methoxy-biphenyl-(4')-yl]-essigsäure-äthylester (siehe Beispiel A) werden mit Hydrazinhydrat in das Hydrazid überführt.
Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 210°C.
Das 4-Methoxy-4 t -methoxycarbonylamidomethyl-biphenyl wird durch Curtiusabbau des Hydrazids (siehe R. Robinson u. W.M. Todd in Chem. Soc. 1939, 1744) in einer Ausbeute von 65 % der Theorie und einem Schmelzpunkt von 176°C erhalten.
Zur Ätherspaltung und Hydrolyse des Urethans wird das 4-Methoxy-4'-methoxycarbonylamidomethyl-biphenyl 6 Stunden in einem Gemisch von 40%iger wässriger Bromwasserstoffsäure und Eisessig 3:1 zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren der Lösungsmittel wird in Natronlauge gelöst, das Rohprodukt durch Einstellen des pH auf 7-8 ausgefällt, getrocknet und aus wenig absolutem Dimethylformamid umkristallisiert.
Ausbeute: 69 % der Theorie, Schmelzpunkt: 16500 (Zersetzung) Beispiel C 4-[3-Aminopropyl]-4'-hyroxy-biphenyl 4-[2-Cyanäthyl]-4'-methoxy-biphenyl: Hergestellt aus 4-/2-Chloräthyl7-4'-methoxy-biphenyl (siehe Beispiel A) durch 78-stündiges Kochen mit Kaliumeyanid in wässrigem Äthanol.
Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 105 - 10700 4-!3-Aminopropyl7-4'-methoxy-biphenyl-hydrochlorid: Hergestellt aus 4-L2-Cyanäthy17-4' -methoxy-biphenyl durch Hydrierung in methanolischem Ammoniak bei 50 at und Raney-Nickel als Katalysator.
Ausbeute: 80 % der Theorie Schmelzpunkt: 315 - 31700 4-[3-Aminopropyl-4-hydroxy-biphenyl: Hergestellt aus 4-[3-Aminopropyll-4-methoxy-biphenyl durch Spaltung mit wässriger Bromwasserstoffsäure.
Ausbeute: 60 % der Theorie Schmelzpunkt: 30000 Beispiel D 4-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl 43 g (20,1 mMol) 4-[2-Amino-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl, gelöst in einer Mischung von 8,5 g (21,3 mf4ol) Natriumhydroxyd in 270 ml Wasser und 100 ml Dioxan, werden mit 41,5 g (20,1 mMol) 2-Methoxy-5-chlor-benzoylchlorid bei 0°C acyliert. Nach zweistündigem @ähren bei Raumtemperatur wird mit Chloroform ausgeschüttelt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Beim Abdestillieren des Extraktionsmittels erhält man 72 g (94 % der Theorie) eines hellgelben Öls. Dieses Öl hat eine sehr geringe Kristallisationsneigung, es ist dünnschichtchromatographisch (Kieselgel, Laufmittel: Benzol/Essigester = 7:2) einheitlich. Nach einer säulenchromatograpischen Reinigung über Kieselgel mit Benzol: Essigester als Laufmittel kristallisiert das Öl langsam.
Schmelzpunkt: 169 0C Ber.: C 69,20 H 5,29 N 3,68 Gef.: 69,30 5,31 3,74 Beispiel E 4-E2-Methoxy-5-chlor-benzamido-methy17-4 -hydroxy-biphenyl Hergestellt durch Acylierung von 4-Amino-methyl-4'-hydroxy-biphenyl (siehe Beispiel B) in Pyridin mit äquivalenten Mengen von 2-Methoxy-5-chlor-benzoylchlorid bei 50-60°C. Nach Ausfällen mit Wasser wird das Rohprodukt an einer Kieselgelsäule mit dem Laufmittel Benzol:Essigester = 7,5 : 2,5 gereinigt.
Ausbeute: 60 % der Theorie, Schmelzpunkt: 14400 Die Acylierung kann auch mit 2 Äquivalenten Säurechlorid erfolgen.
Das gebildete 4-[2-Methoxy-5-chlor-benzamido-methyl]-4'-[2-methoxy-5-chlor-benzoyloxy7-biphenyl wird roh isoliert und bei Raumtemperatur mit Natronlauge hydrolysiert. Die weitere Reinigung erfolgt wie vorstehend beschrieben.
Beispiel F 4-[3-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-propyl]-4'-hydroxy-biphenyl Hergestellt aus 4-/3-AminopropyU-4'-hydroxy-biphenyl durch Acylierung mit 2-Methoxy- 5- chlor-benzoy lchlorid in Dioxan/Natronlauge analog Beispiel E.
Ausbeute: 70 % der Theorie Schmelzpunkt: <20°C Beispiel G 4-(5-Chlor-2-methoxy-anilino-carbonyl-methyl)-4'-hydroxybiphenyl 10 g (44 mMol) 4-Hydroxy-4'-biphenyl-essigsäure (siehe W.H. Linnel und H.J. Smith; J. Chem. Soc. 1959, 557), gelöst in einer Mischung von 33 ml Tetrahydrofuran und 162 ml absolutem Dioxan, werden bei 0°C mit einer Lösung von 4,63 g (29,4 mMol) 2-Methoxy-5-chloranilin (Schmelzpunkt: 83 - 850C) in 40 ml absolutem Dioxan und anschließend mit einer Lösung von 9,1 g (44 mMol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Dioxan versetzt. Nach 20-stündiger Reaktion bei OOC wird Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in 700 ml Chloroform gelöst, mehrfach mit 2n Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und die organische Phase im Vakuum eingeengt. Das rohe hellbraune viskose Rohprodukt wird an einer Kieselgelsäule mit Toluol/Essigsäure (4:1) als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: 165-168°C Ber.: C 68,50 H 4,92 N 3,80 Gef.: 68,50 5,04 3,92 Beispiel H 4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-anilino-carbonyl)-äthyl]-4'-hydroxybiphenyl 3-[4-Hydroxy-biphenyl(4')-yl]-propionsäure (Schmelzpunkt: 200 bis 2040C, hergestellt analog der Vorschrift W. H. Linnell und H. J.
Smith J. Chem. Soc. 1959> 557) wird wie im Beispiel G beschrieben in das 4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-anilino-carbonxyl)-äthyl]-4'-hydroxybiphenyl in 70%iger Ausbeute überführt.
Schmelzpunkt: 145-150 0C.
Ber.: C 69,20 H 5,23 N 3,66 Gef.: 69,20 5,46 3,65 Beispiel 1 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester 5g (13mMol) 4-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzymido)-äthyl]-4'-hydroxybiphenyl (hergestellt nach Beispiel D) werden in 50 ml absolutem Dimethylformamid mit 700 mg (16,6 mMol) 55/oiger Natriumhydrid/Öldispersion in das Natriumsalz überführt und mit 3,24 g (16,6 mMol) 2-Brom-2-methylpropionsäure-äthylester während 16 Stunden bei Rauriitemperatur umgesetzt. Nach Abdestillieren des Dimethylformamids wird der Abdampfrückstand in Aceton gelöst, filtriert und nach Abdestillieren des Acetons über eine Rieselgelsäule mit dem Laufmittel Toluol: Essigester = 9 : 1 gereinigt. Die Fraktionen werden vereinigt und die Lösungsmittel abdestilliert. titan erhält so 3,6 g (56 % der Theorie) eines hellgelben Öls.
Schmelzpunkt: 58 - 60°C; M + H = 496 Mber = 495,98 Ber.: C ó7,80 H 6,10 N 2,82 Gef.: 67,90 6,31 2,60 Beispiel 2 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]biphenyl-4'-oxy}-propionsäureäthylester 72 g (189 mMol) 4-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl (hergestellt gemäß Beispiel D) werden in 1 Liter Methyläthylketon mit 32,8 g (238 mMol) Kaliumkarbonat zum Sieden erhitzt. 59,5 g (284 mI4ol) 2-Brom-2-methyl-propionsäureäthylester werden langsam zugetropft. Nach 4 Stunden werden weitere ló,4 g (119 mMol) Kaliumkarbonat und nochmals 30 g (142 miol) 2-Brom-2-methyl-propionsäureatthylester zugesetzt. Nach 12-stündigem Erhitzen wird abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Die weitere Reinigung erfolgt analog Beispiel 1.
Ausbeute: 27 g (29 % der Theorie, Schmelzpunkt: 58-60°C) M + H = 496 Mber = 495,98 Ber.: C 67,80 H 6,10 N 2,82 Gef.: 67,70 6,19 2,77 Beispiel 3 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]biphenyl 4'-oxyX propionsäuremethylester Hergestellt aus 4-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl und 2-3rom-2-metyl-propionsäuremethylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 19 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C M + H = 482 Mber = 481,96 Ber.: C 67,4 H 5,86 N 2,9 Gef.: 67,6 6,00 2,7 Beispiel 4 2-Methyl-12-{4-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-butylester Herstellt aus 4-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido-äthyl]-4'-hydroxy biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäurebutylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 21 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C M + H = 524 Mber=524,04 Ber.: C 68,8 H 6,54 N 2,68 Gef.: 67,2 6,41 2,48 Beispiel 5 2-Methyl-2- t 4-/2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyf7-biphenyl-4'-oxy} -propionsäure-cyclohexylester Herstellt aus 4-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäurecyclohexyles analog Beispiel 1.
Ausbeute: 22% der Theorie, Schmelzpunkt:<200C M + H = 550 Mber = 550,08 Ber.: C 69,9 H 6,6 N 2,55 Gef.: 69,8 6,71 2,52 Beispiel 6 2-{4-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester Herstellt aus 4-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 26 % der Theorie, Schmelzpunkt: ( 20°C M + H = 482 Mber = 481,96 Ber.: C 67,4 H 5,86 N 2,9 Gef.: 67,3 5,98 2,8 Beispiel 7 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]biphenyl-4 I-oxy -propionsäure Hergestellt durch Hydrolyse der gemäß Beispiel 1, 2, 3, 4 und 5 hergestellten Ester mit Kalilauge in Wasser-Dioxan Mischung 1 : 9 bei Raumtemperatur.
Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 18400 M + H = 468 Mber = 467,96 Ber.: C 66,75 H 5,60 N 2,99 Gef.: 66,60 6,00 2,85 Beispiel 8 2-{4-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure Hergestellt aus dem entsprechenden gemäß Beispiel 6 erhaltenen Äthylester durch alkalische Hydrolyse mit Kaliumhydroxyd in Wasser-Dioxan-Mischung = 1 : 9 bei Raumtemperatur.
Ausbeute: 66 % der Theorie, Schmelzpunkt: 14500 Ber.: C 66,25 H 5,33 N 3,04 Gef.: 66,10 5,46 3,14 Beispiel 9 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy) -propanol 3,5 g (7mMol) 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl/-biphenyl-4'-oxyX -propionsäureäthylester werden in 30 ml absolutem Äther mit 0,27 g (7 mMol) Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Nach vorsichtiger Zugabe von 8 ml Wasser wird abfiltriert, der Filterrückstand mit Äther und Chloroform gewaschen, die Äther- und Chloroformphase mit dem Filtrat vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Ab destillieren der Lösungsmittel wird das zurückbleibende Öl aus wenig Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 1,2 g (38 % der Theorie), Schalelzpunkt: 1150C M + H = 454 Mber = 453,9 Ber.: C 68,80 H 6,22 N 3,09 Gef.: 68,80 6,26 3,15 Beispiel 10 S4-[2-benzamido-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäureäthylester Hergestellt aus 4-(2-Benzamido-äthyl)-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 15 der Theorie Schmelzpunkt: 1000C M + H = 432 Mber = 431,54 Beispiel 11 2-Methyl-2-{4-[2-(3-chlorbenzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester Herstellt aus 4-[2-(3-Chlorbenzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 32 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1900C M + H = 466 Mber = 465,98 Beispiel 12 2-Methyl-2-{4-[2-(4-chlorbenzamido)-äthyl]-bipenyl-4'-oxy}-propionsäureäthyles ter Herstellt aus 4-[2-(4-Chlorbenzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphe nyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 21 % der Theorie -Schmelzpunkt: 150 0C M + H = 466 Mber = 465,98 Beispiel 13 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxybenzamido)-äthyl]-bipenyl-4'-oxy}-propionsäureäthylester Hergestellt aus {4-[2-(2-Methoxybenzamido)-äthyl]-4'-hydroxy biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 11 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C M + H = 462 Mber = 461,57 ber Beispiel 14 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methyl-benzamido)-äthyl]-bipenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester Herstellt aus 4-[2-(4-Methylbenzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäureäthylester gemäß Beispiel 1.
Ausbeute: 17 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2140C M + H = 446 Mber = 445,57 beispiel 15 2-Methyl-2- 4-[2-(4-fluor-benzamido)-äthyl]-bipenyl-4'-oxy}- -propionsäure-äthylester Herstellt aus 4-[2-(4-Fluor-benzamido)-äthyl]-4'-hyroxybiphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäureäthylester gemäß Beispiel 1.
Ausbeute: 20 % der Theorie Schmelzpunkt: 135°C Beispiel 16 2-Methyl-2-{4-[2-(3-methyl-benzamido)-äthyl]-bipenyl-4'-oxy}-propionsäureäthylester Hergestellt aus 4-[2-(3-Methyl-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 19 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 20°C M + H = 446 Mber = 445,57 Beispiel 17 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methyl-benzamido)-äthyl]-bipenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester Herstellt aus 4-[2-(2-Methyl-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxybiphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt: < <20°C M + H = 446 zur er = 445,52 Beispiel 18 2-Methyl-2-{4-[2-(4-brom-benzamido)-äthyl]-bipenyl-4'-oxy}-propionsäureät1iylester Hergest.ellt aus 4-i-2- (4-Brom-benzami do )-äthylj-4 T -hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 32 % der Theorie, Schmelzpunkt: ( 200C M + H = 511 Mber = 510,41 Beispiel 19 2-Methyl-2-{4-[2-(phenylacetamido)-äthyl]-bipenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester Herstellt aus 4-[2-(Phenylacetamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 26 % der Theorie Schmelzpunkt: <20°C M + H = 446 Mber = 445,54 Beispiel 20 2-Methyl-2-{4-[2-(cinnamoylamido)-äthyl]-bipenyl-4'-oxy}-propionsäureäthylester Hergestellt aus 4-[2-(Cinnamoylamido)-äthyl]-4'-hyroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 16 % der Theorie Schmelzpunkt: 1400C Ber.: C 76,1 H 6,82 N 3,06 Gef.: 76,7 6,65 3,39 Beispiel 21 2-Methyl-2-{4-[2-(cyclohexylcarbonyl-amido)-äthyl]-bipenyl 4'-oxy}-propionsäure-äthylester Hergestellt aus 4-[2-(Cyclohexylcarbonyl-amido)-äthyl]-4'-hydroxybiphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1..
Ausbeute: 24 % der Theorie Schmelzpunkt:<20°C M + H = 438 Mber = 457,56 Beispiel 22 2-Methyl-2-[4-(2-acetamido-äthyl)-bipenyl-4'-oxy]-propionsäureäthylester Hergestellt aus 4-(2-Acetamido-äthyl)-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäureäthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 20 g der Theorie Schmelzpunkt: <20°C M + H = 370 Mber : 369,115 Beispiel 23 2-Methyl-2-/4-(2-capronylamido-äthyl)-biphenyl-4'-oxJ/-propionsäureäthylester Hergestellt aus 4-(2-Capronylamido-äthyl)-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäureäthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 24% der Theorie, Schmelzpunkt: 120°C M + H = 426 Mber = 425,55 Ber. C 73,4 H 8,20 N 3,29 Gef.: 73,7 8,32 3,47 Beispiel 24 2-Methyl-2-{4-[2-(2-phenyl-propionylamido)-äthyl)-bipenyl-4'-oxy]-propionsäure-äthylester Hergestellt aus [4-[2-(2-Phenyl-propionylamido)-äthyl)-4'-hydroxybiphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester.
Ausbeute: 14 % der Theorie Schmelzpunkt: <20°C M + H = 460 Mber = 459,56 Beispiel 25 2-Methyl-2-{4-[2-nikotinoylamido-äthyl)-bipenyl-4'-oxy}-propionsaureäthylester Hergestellt aus 4-[2-Nikotinoylamido-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäureäthylester.
Ausbeute: 8 % der Theorie Schmelzpunkt: <20°C M + X = 433 Mber = 432,5 Beispiel 26 2-Methyl-2-{4-[2-methoxy-5-chlor-benzamido-methyl]-bipenyl-4'-oxy]-propionsäure-äthylester 2,7 g (7,55 mMol) 4-[2-Methoxy-5-chlor-benzamido-methyl]-4'-hydroxy-biphenyl werden in 30 ml Methyl-äthyl-keton mit 1,26 g (9,2 mMol) Kaliumkarbonat 1 bis 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und 2,23 g (11 mMol) 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester zugetropft. Nach 3 Stunden werden zur Vervollständigung der Reaktion nochmals 0,63 g (4,6 mMol) Kaliunk-rbonat und 0,46 g (2,2 mMol) 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester zugesetzt und 3 bis 4 Stunden nacherhitzt. Nach dem Erkalten, Filtrieren-und Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule mit Benzol: Essigester = 9 : 1 als Laufmittel chromatogrphiert. Die Auswertung der Säulenchromatogrphie erfolgt dünnschichtchromatograDhisch. Nach Vereiningung der Fraktionen und Abdestillieren der Lösungsmittel werden 1,8 g (51 % der Theorie) eines leicht gelben Öls erhalten.
Schmelzpunkt: <20°C M + H = 482 Mber = 481,97 Ber.: C 67,29 H 5,86 N 2,91 Gef.: 67,50 5,85 2,49 Beispiel 27 2-Methyl-2-{4-(2-methoxy-5-chlor-benzamido-methyl]-bipenyl-4'-oxy]-propionsäure Hergestellt durch alkalische Hydrolyse von methoxy-5-chlor-benzamido)-methyl-bipenyl-4'-oxy}-propionsäureäthylester im In Kalilauge und Dioxan (1:5) bei Raumtemperatur.
Ausbeute: 72 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1040C Ber.: C 66,16 H 5,34 N 3,09 Gef.: 66,50 5,31 3,13 Beispiel 28 2-Methyl-2-{4-[(2-methoxy-5-chlor-benzamido-methyl]-bipenyl-4'-.oxy ) -propanol 1,8 g (3,74 mMol) 2-Methyl-2- f4-i2-methoxy-5-chlor-benzamido)-methyl7biphenyl-4'-oxy} -propionsäureäthylester werden in 50 ml Äther mit 0,1 g (3,8 mMol) Lithiumaluminiumhydrid bei Siedetemperatur des Lösungsmittels innerhalb von 15 Minuten zum Alkohol reduziert. Nach Zersetzen mit Wasser, Trocknen der Ätherphase über Natriumsulfat und nach Abdestillieren des Äthers wird der Alkohol an einer Kieselgelsäule mit Benzol:Essigester = 6:4 als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 0,5 g (30 % der Theorie, Schmelzpunkt: 109°C) Ber.: C 68,25 H 5,96 N 3,18 Gef.: 68,10 5,96 3,05 Beispiel 29 2-Methyl-2-{4-[3-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-propyl]-bipenyl-4'-oxy) -propionsäure-äthylester Herstellt aus 4-[3-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-propyl]-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäureäthylester analog Beispiel 2.
Ausbeute: 15 % der Theorie Schmelzpunkt: <20°C M + H = 510 Mber = 510,01 Beispiel 30 2-Methyl-2-[4'-(5-chlor-2-methoxy-anilinocarbonyl-methyl)-bipenyl-4'-oxy]-propionsäure-äthylester 2,57 g (58,8 mMol) 55%iges Natriumhydrid (in öl) werden mit absolutem iither ölfrei gewaschen und in 60 ml absolutem Dimethylformamid suspendiert. Dazu wird bei 20°C unter Rühren und unter Stickstoff zügig die Lösung von 10,8 g (ca. 29,4 mMol) rohem 4-(5- Chlor-2-mehtoxy-anilinocarbonyl-methoxy)-4'-hyroxy-biphenyl in 40 ml absolutem Dimethylformamid getropft. Es wird nach 1 1/2 Stunden im Bad von 80°C gerührt. Nach Zugabe von 11,5 g (58,8 mMol) 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester wird 3 Stunden bei 100°C gerührt. Nach Eindampfen im Vakuum wird mit Wasser versetzt und mit einem Essigester/Ather (2:1)-Gemisch extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der dunkelbraune viskose Eindampfrückstand wird an Kieselgel (Toluol/ Essigester = 4:1) säulenchromatographisch gereinigt. Die einheitlichen Fraktionen ergeben nach Eindampfen sowie Trocknen bei 80°C/ 0,1 Torr 1,7 g des hellroten viskosen Esters.
Ausbeute: 12 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 20°C M + H = 482 Mber = 481,9 Ber.: C 67,25 H 5,85 N 2,91 Gef.: 67,20 5,98 2,81 Beispiel 31 2-Methyl-2-{4-[2-(5-chlor-2-methoxy-anilinocarbonyl)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester Herstellt aus 4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-anilino-carbonyl)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylesteanalog Beispiel 30.
Ausbeute: 17 % der Theorie) Schmelzpunkt: ( 20°C.
M + H = 496 Mber = 495,98 Ber.: C 67,60 H 6,08 N 2,82 67,40 6,03 2,96 Beispiel 32 Suppositorien zu 30 mg 2-Methyl-2- { 4-/2-(2-methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäureäthylester Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 0,030 g Witepsol W 45 1,336 g Witepsol E 75 0,334 g 1,700 g Herstellung: Der gemahlene Wirkstoff wird unter Rühren in das auf 400C temperierte aufgeschmolzene Gemisch der Witepsolmassen eingetragen und die Schmelze in gekühlte Gießformen ausgegossen. Nach dem völligen Erstarren werden die Suppositorien den Formen entnommen und in geeigneter Weise verpackt.
Beispiel 33 Gelatine-Steckkapseln zu 5 mg 2-Methyl-2- 2 4-t2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäureäthylester 1 Kapsel enthält: Wirkoubstanz 5,0 mg Maisstärke getr. 100,0 mg Maisstärke pulv. 93,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 200,0 mg Herstellung: Wirkstoff und Hilfsstoffe werden gemischt, durch Sieb der Mas-chenweite 0,75 mm gegeben und in geeignetem Mischer homogen verteilt.
Das Pulver wird auf einem Kapselfüll- und Schließautomaten in Hartgelatine-Steckkapseln der Größe 3 (Parke Davis) abgefüllt.
Beispiel 34 Tabletten zu 25 mg 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyll-biphenyl-42-oxy} -propionsäureäthylester 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 25,0 mg Milchzucker 35,0 mg Maisstärke 15,0 mg Kollidon 30 4,5 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 80,0 mg Herstellung: Der Wirkstoff wird mit Milchzucker und Stärke gemischt und danach mit der wäßrigen Kollidon-Lösung gleichmäßig befeuchtet.
Feuchtsiebung: 1,5 mm-Maschenweite Trocknung: Umluftschrank bei 450C Trockensiebung; 1,0 mm-Mascshenweite ,Das trockene Granulat wird nach Zumischung des Schmiermittels zu Tabletten verpreßt.
Tabletten: 6 mm , beidseitige Facette, einseitige Teilkerbe, biplan.
Beispiel 35 Dragees zu 25 mg 2-Methyl-2- t 4-/2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-Sthyl/-biphenyl-4'-oxy! -propionsäureäthylester Herstellung der preßfertigen Mischung analog Beispiel 34.
Verpressung zu bikonvexen Drageekernen von 80,0 mg Gewicht, 6 mm und Wölbungsradius 5 mm.
Die Kerne werden mit einer praxisüblichen Zuckerdragiersuspension auf ein Gewicht von -110 mg im Dragierkessel dragiert und anschließend mit einer Poliersuspension poliert.

Claims

P a t e n t a

1. Neue Biphenyloxy-Derivate der allgemeinen Formel I, in der R1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, der durch 1 oder 2 Halogenatome, durch 1 oder 2 Alkyl- oder Alkoxyreste, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, substituiert sein kann, einen Aralkyl-, Aralkenyl-, Pyridyl-, Isoxazolyl- oder Pyrazolylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 eine Hydroxymethyl- oder Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkoxycarbonylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkoxycarbonylgruppe mit 8 bis 9 Kohlenstoffatomen, A die -CO-NH- oder die NH-CO-Gruppe und n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, und falls R3 die Carboxylgruppe darstellt, deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

2. 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphe nyl-4'-oxyX -propionsäureäthylester.

3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen.

4. Verfahren zur Herstellung von neuen Biphenyloxy-Derivaten der allgemeinen Formel I, in der R1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, der durch 1 oder 2 Halogenatome, durch 1 oder 2 Alkyl- oder Alkoxyreste, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, substituiert sein kann, einen Aralkyl-, Aralkenyl-, Pyridyl-, Isoxazolyl- oder Pyrazolylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 biz 4 Kohlenstoffatomen, R3 eine Hydroxymethyl- oder Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkoxycarbonylgruppe mit 14 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkoxycarbonylgruppe mit 8 bis 9 Kohlenstoffatomen, A die -CO-NH- oder die -NH-CO-Gruppe und n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, sowie falls R3 die Carboxylgruppe darstellt, von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R1, A und n wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind und X ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließend hydrolysiert oder mit einem komplexen Metallhydrid reduziert wird und, falls eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der R3 die Carboxylgruppe darstellt, diese Verbindung gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen Ubergeführt wird.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen O und 2000C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird.

6. Verfahren gemäß Anspruch 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Base wie Kaliumkarbonat oder Natriumhydrid durchgeführt wird.

7. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R1, A und n wie im Anspruch 1 definiert sind.

8. Neue Verbindungen der allgemeintn Formel IV, in der n wie im Anspruch 1 definiert ist.

9. 3-/4-Hydroxy-biphenylyl-(4')/propionsäure.