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Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylpyridazonen Die Erfindung betrifft
ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylpyridazonen, die als Zwischenprodukte
fllr die Synthese von Pharmazeutika und PElanzenschutzmitteln eingesetzt werden
Es ist bereits bekannt, 3-Phenylpyridazon-(6) aus dem entsprechenden 4,5-Dihydroprodukt
durch Oxydation mit elementarem Brom zu gewinnen. (J.Am.Chem. Soc. 75, Seite te
1117, ßer. 32. Seite 399). Auf analoge Art können auch die p-Cl-, p-Br- und p-J-Phenylpyridazone
hergestellt verden. Weiters ist bekannt, Aminophenylpyridazone durch Oxydation der
entsprechenden 4,5-Dihydropyridazone-(6) mittels Nitrobenzolsulfonsäure zu gewinnen.
(DT-OS 1.670.043) Diese Herstellungsmethoden sind jedoch umständlich und gehen meist
von dem relativ teuren Bernsteinsäureanhydrid aus. Auch sind die eingesetzten Oxydationsmittel
(Brom oder Nitrobenzolsulfonskure) teuer und schlecht zu handhaben.
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Es ist weiterhin bekannt, 3-(p-Methylphenyl)-pyridazon-(6) durch Umsetzung
von p-Methylbenzoylacrylsäure mit Hydrazin herzustellen. Dieses Verfahren ist aber
unbefriedigend, da die erhaltene Ausbeute nur 16 % beträgt und das gewünschte Produkt
durch andere Verbindungen stark verunreinigt ist. (J.Chem. Soc. 1965, Seite 3347).
Nach S.
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Gabriel u. J. Colman - Ber.32, Seite 396 gelingt die Umsetzung von
Benzoylacrylsäure und Hydrazin zu 3-Phenylpyridazon-(6) nicht, es bildet sich dagegen
das Hydrazon der angewandten Säure.
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ss konnte nun gefunden werden, dan 3-Phenylpyridazone.(6) der allgemeinen
Formel
in der R und R', die gleich oder verschieden sein können,ein Wasserstoffatom. einen
Alkylrest mit bis zu 5 C-Atomen, einen Cycloalkylrest, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe.
eine Hydroxygruppe. eine O-Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen. eine OCF3-Gruppe, eine
Phenoxygruppe, eine -S-CH3-Gruppe, eine Aminogruppe oder R und R' gemeinsam eine
Alkylengruppierung mit 4 C-Atomen bedeuten
auf einfache Weise gewonnen
werden können, wenn man bei der Umsetzung von einem Ester einer 3--Benzoylacrylsäure
der allgemeinen Formel
in der R und Rt die oben angeführte Bedeutung haben, ausgeht und diesen Ester mit
mehr als 1 Mol Hydrazin umsetzt.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur
Herstellung von 3-Phenylpyridazonen-(6) der allgemeinen Formel K, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man eine 3-Benzoylacrylsäure a allgemeinen Formel II mit einem Alkohol
von 1 bis 8 C-Atomen verestert und das Veresterungsprodukt mit mehr als 1 Mol Hydrazin
umsetzt.
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Unter Halogen ist der Definition R und R' sind insbesondere Chlor,
Brom und Fluor zu verstehen.
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Die -erfindungsgemäße Umsetzung mit Ringschluß zum Pyridazon ist deshalb
besonders überraschend, weil bekannt ist, daß Benzoylacrylsäure in der trans-Form
vorliegt, (Lutz, J.am.chem. Soc. 1930, Seite 3424) und trans 1,4-Carbonylverbindungen
im allgemeinen mit Hydrazin keinen Ringschluß zu einem Pyridazinring geben.
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Die Veresterung der Verbindungen der Formel II nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren kann direkt unter Verwendung eines Überschusses an entsprechendem Alkohol
durch Erhitzen, gegebenenfalls unter azeotroper Abtreibung des bei der Reaktion
gebildeten Wassers erfolgen.
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Es ist aber auch möglich, zur besseren Austreibung des Reaktionswassers
ein inertes Lösungsmittel z.B. Benzol einzusetzen.
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Eine bevorzugte Ausführung der Veresterungen, insbesondere bei Verwendung
von Alkoholen bis zu 3 C-Atomen besteht darin, daß man die rohe Benzoylacrylsäure
in benzolischer Lösung, gegebenenfalls nach Entfernung des noch vorhandenen Wassers,
mit einem Uberschuß an Alkohol versetzt, die Mischung unter Rückfluß kocht und nach
dem Abkühlen das sich abscheidende Wasser als untere Schicht abtrennt. Die Veresterung
wird nach Zusatz einer weiteren Menge an Alkohol durch azeotrope Austreibung des
Reaktionswassers zu Ende geführt. Nach Abtreiben des Lösungsmittels bleibt das Veresterungsprodukt
zurück, das direkt für die weitere Umsetzung eingesetzt werden kann.
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In den meisten Fällen genügt ein geringer aus der Friedl-Crafts-Reaktion
zur Herstellung der lDenzoylacrylsAure der Formel I1 noch vorhandener Anteil an
NCl als Veresterungskatalysator. Man kann jedoch auch die fflblichen Veresterungslcatalysatoren
anwenden.
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Es ist nun möglich. dieses rohe Veresterungsprodukt Mit einem Hydrazinüberschuß
in wäßriger oder alkoholischer
Lösung umzusetzen und so in einer
Stufe zu dem gewünschten Pyridazon zu kommen.
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Eine bevorzugte Ausführungsform besteht jedoch darin, da13 man die
Umsetzung vorerst im alkalischen Reattionsbereich bis zu einem Zwischenprodukt führt,
das aus der Reaktionsmischung abgetrennt werden kann. Dieses Zvischenprodukt reagiert
nun nach Ansauern beim AnaArmen schnell zu dem gewünschten Pyridazon der Formel
I. Es ist möglich und in manchen Fällen vorteilhaft, das oben genannte Zwischenprod't
abzutrennen und so eine Reinigungsoperation durchzuführen.
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Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Hydrazinüberschub gegenüber
der zur Pyridazinbildung theoretisch erforderlichen Menge angewendet. mindestens
sollen 1,5 Mol Hydrazin, vorzugsweise aber 2 bis 4 Mol Hydrazin pro Mol ursprünglich
vorhandener Verbindung der Formel II zum Einsatz kommen.
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Es ist nun möglich, nach dem Abtrennen des Phenylpyridazons der Formel
1 in der Mutterlauge das überschüssige Hydrazin durch Zugabe von Alkali in Freiheit
zu setzen und nach Ergänzung des verbrauchten Hydrazins die Umsetzung mit dem Benzoylacrylsäureveresterungsprodukt
erneut durchzuführen. Man kann aber auch das Hydrazin aus der Mutterlauge z.B. durch
Bildung eines schwerlöslichen Salzes abtrennen und für eine erneute Umsetzung benützen.
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Im allgemeinen ist es vorteilhaft, als Reaktionsmedium Wasser Allcphole
oder Gemische aus diesen einzusetzen.
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Es ist jedoch auch möglich, andere organische Lösungsmittel
einzusetzen,
die für die Reaktionspartner eine gewisse Löslichkeit aufweisen und gegenüber diesen
inert sind.
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Die Abscheidung der gewonnenen Phenylpyridazone der Formel I, die
normalerweise in guter Reinheit anfallen, ist meist einfach, da sie nur eine sehr
geringe Löslichkeit aufweisen und gut kristallisieren. Falls eine besonders hohe
Reinheit benötigt wird, können die Verbindungen leicht durch Umkristallisation aus
meist polaren Lösungsmitteln oder durch Umfällen über die Alkali salze gereinigt
werden.
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Die auf die erfindungsgemäBe Art gewinnbaren Phenylpyri dazone stellen
kristallisierte Verbindngen dar, die im Wasser schwer löslich sind und Schmelzpunkte
über 100Q C aufweisen.
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Beispiel 1: Eine rohe, benzolische Benzoylacrylsäurelösung, erhalten
durch Umsetzung von 10 kg Maleinsäureanhydrid mit 65 1 techn. reinem Benzol unter
Anwendung von 21 kg pulverisiertem wasserfreiem AlCl3 als Katalysator nach Friedel
Crafts, und Zersetzung mit verdünnter Salzsäure, wiird von dem noch gelösten Wasser
durch azeotrope Destillation befreit. ?tach Abkühlen wurden 120 g konz. 112504 und
8 1 Methanol zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden am Rtlckflußkühler gekocht,
über Nacht stehen gelassen, die am Boden abgeschiedene wässrige Schichte abgetrennt,
breitere 5 1 Methanol zugegeben und 3 Stunden gekocht. Nach neuerlichem Abkühlen
wurden die Schichten abgetrennt und anschließend das überschüssige Methanol mit
dem Benzol bei Normaldruck bis zu einer Sumpf temperatur von 91O C abdestilliert.
Der verbliebene Rückstand hatte eine Saurezahl von 12 mg KOH/g Veresterungsprodukt.
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Bei 200 C wurden dem Rohester 50 1 24 %ige wässrige Hydrazinhydraflösung
zugesetzt und eine Stunde gerührt. Dabei stieg die Temperatur des Gemisches aij£
7L'0 C an. Nach Abdestillieren von restlichen Benzolmengen und freigesetztem Methanol
wurde das Gemisch auf 400 C abgekühlt, 24 1 konz.
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Salzsäure wurde zugesetzt, das Gemisch wieder auf Siedetemperatur
gebracht und 3 Stunden an Rückflußkühler kochen gelassen. Nun wird etwas abgekühlt
und das Kristallisat abzentrifugiert, mit Wasser nachgewaschen, das Filtrat entfernt
und aufbewahrt. Das Kristallisat wird nochmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen
ergaben sich 17,0 kg 3-Phenylpyridazon-(6) mit Fp = 192 - 1960 C das noch 3 % anorganische
Verunreinigungen enthielt. Dies entspricht
einer Reinausbeute von
16,5 kg Phenylpyridazon-(6) oder 94 e der Theorie auf eingesetztes Maleinsäureanhydrid
bezogen.
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Die nach dem Abzentrifugieren zuräckbleibende Muterlauge enthält Hydrazin
als Hydrochlorid. Naeh Aufkonzentrieren bwd Alkalisieren kann diese Lösung in den
Prozeß zurückgeführt werden.
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Beispiel 2: a) 185 g p-Methylbenzoylacrylsaure wurden in 1 1 Benzol
gelöst und über einen Wasserbabscheider am Rückflußkühler gekocht. Aus einem Tropftrichter
wurden 200 ml Äthanol, in dem 20 g HCl gelöst waren zugetropft und gekocht bis keine
wässrige Phase mehr abgetrennt wurde. Dann wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand
im Feinvakuum destilliert. Es wurden 201.5 g p-Methylbenzoylacrylsäureäthylester,
entsprechend einer Ausbeute von 95 % der Theorie, erhalten.
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Sdpo, 1 mm = 129 - 1310 C nD20 = 1,5476 C ber 71,54 % H ber 6,47
% 0 ber 21,99 % gef 71,9 % gef 6,9 % gef 21,5 % b) 200 g p-Methylbenzoylacrylsäureäthylester
wurden mit 530 ml 24 %iger Hydrazinhydratlösung und 400 ml Wasser verrührt, dann
eine Stunde gekocht und abgekühlt. 250 ml konz. HCl wurden zugetropft und dann weitere
30 Minuten am Rückflußkühler gekocht. Das dabei gebildete rristallisat wurde bei
200 C abgesaugt mit Wasser gewaschen und getrocknet.
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150 g Ausbeute an 3-(p-Methylphenyl)-pyridazon-(6) entsprechend 88,2
X der Theorie auf einges. Ester bezogen. Fp = 224 - 2270 C C ber 70,95 % H ber 5,41
% N ber 15,04 % 0 ber 8,59 % gef 70,8 % gef 5,4 % gef 15,0 % gef 8,9 % Beispiel
3: a) 251 g p-Chlorbenzoylacrylsäure wurden mit einem Gemisch von 1 1 Benzol und
20 ml Ächanol, das 20 g HCl enthielt, bis zur beendeten Wasserabscheidung über einen
Wasserabscheider am Rückflußkühler gekocht. Dann wurde das Benzol im Vakuum abdestilliert
und der Rückstand im Feinvakuum destilliert. Es wurden 266 g p-Chlorbenzoylacrylsäureäthylester
entsprechenc1 einer Ausbeute von 94 % der Theorie gevonnen.
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Sdpo, 15 mm = 143 - 1440 C Fp = 61 - 640 C C ber 60,3 % H ber 4,7
% Cl ber 14,9 % 0 ber 20,1 % gef 6G,7 % gef 4,6 % gef 14,8 % geE 19,8 % :j) 246
g p-Chlorbenzoylacrylsäureäthylester wurden mit 570 ml 24%iger Hydrazinhydratlösung
und 400 ml Wasser verrührt, 1 Stunde gekocht, dann bei ca. 500 C mit 270 ml konz.
HCl angesäuert und weitere 30 Minuten gekocht. Das gebildete Kristallisat wurde
ei Raumtemperatur abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhalt 190
g an 3-(p-Chlorphenyl) pyridazon-(6), entsprechend einer 89 %igen Ausbeute bezogen
auf eingesetzten Ester. Fp a 263 - 2640 C C ber 58,12 % H ber 3,41 % N ber 13,56
% Cl ber 17,16 % gef 57,7 % gef 3,6 % gef 13,4 % gef 17,0 % O ber 7,74 % gef 8,4
%
Beispiel 4: a) 227 g 3,4-Dichlorbenzoylacrylsäure wurden mit
einer Mischung bestehend aus t 1 Benzol und 200 ml Äthanol, das 20 g HCl enthielt,
vermengt und über einen Wasserabscheider am Rückflußkühler gekocht. Nachdem die
Veresterung beendet war, wurde das Benzol abgedampft und der Rückstand im Vakuum
destilliert.
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240 g Ausbeute an 3,4-Dichlorbenzoylacrylsäureäthylester entsprechen
95 % der Theorie.
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Sdpo, 5 mm = 165 - 168° C FP = 49 - 540 C b) 210 g 3 3,4-Dichlorbenzoylacrylcäureäthylester
wurden mit 500 ml 24%iger Hydrazinhydratlösung und 400 ml Wasser vermengt und 1
Stunde gekocht, dann wurden 250 ml konz. HCl zugegeben und eine Stunde bei Siedehitze
weiterreagieren gelassen. Das dabei gebildete Kristaljiisat wurde abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und getrocknet.
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Es wurden 160 g 3-(3' ,4'-Dichlorphenyl)-pyridazon-(6) entsprechend
86 ,1 % der Theorie, bezogen auf eingesetzten Ester, erhalten. Fp = 243 - 2460 C
C ber 49,82 % H ber 2,51 % N ber 11,62 e/ C1 ber 29,42 % gef 49,8 % gef 2,7 % gef
11,1 % gef 29,1 X 0 ber 6,63 % gef 7,0 % Beispiel 5: a) 260 g p-Methoxybenzoylacrylsäure
wurden mit 400 ml Isobutanol über einen Wasserabscheider bis zur beendeten
H20-Abs«heidung
gekocht. Das überschüssige Isobutanol wurde am Rotationsverdampfer im Vakuum total
abdestilliert.
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Als Rückstand erhielt man 33C g rohen p-Methoxybenzoylacrylsaure-isobutylester
in Form eines hell gelben Öls.
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Eine Probe, im Vakuum destilliert, zeigt einen Siedepunkt von 195
- 1970 C bei 0,04 mm Hg nD25 = 1,5460 C ber 68,7% H ber 6,9% O ber 24,4% ger 68,4%
gef 7,2% gef 24,7% b) 190 g 98 % iges Hydrazinhydrat wurde mit 400 ml Äthanol verdünnt
und unter Rühren wurden 300 g des rohen p-Methoxybenzoylacrylsäureisobutylesteis
im Laufe von 5 Minuten zugetropft und 1 Stunde gekocht. Dann wurde abgekühlt, das
Kristallisat abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde uit 100
ml Wasser verrührt, das Kristallisat abgesaugt, mit dem Brstkristallisat vereinigt
und getrocknet.
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Von den 280 f; arl so erhaltenem Z Zwischenprodukt wurden 180 g in
500 ml Wasser suspendiert. 100 ml konz. HCl wurde zugegeben, wobei erst eine klare
Lösung entstand.
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Nach 1 stündigem Kochen wurde das gefällte Kristallisat bei 200 C
abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert.
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Es wurden 138 g 3-(4'-Methoxyphenyl)-pyridazon-(6) mit Fp = 189 *
1900 C erhalten. Dies entspricht eine Ausbeute von 93 % der Theorie auf die für
die jeweiligen Stufen zum Einsatz gelangte p-Methoxybenzoylacrylsäure bezogen.
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Analog zu Beispiel 5 wurden hergestellt das 3-(p-Methylmercaptophenyl)-pyridazon-6
mit Schmelzpunkt 208 - 211°.
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ber.f.C11H10N2OS: % C, 60,53; % H, 4,62; % N, 12,83; gef. : % C, 59,9
; % H, 4,8 ; % N, 13,3 ; ber.f.C11H10N2OS: % S, 14,69; gef. : % S, 14,0; das 3-(p-n-Butoxyphenyl)-pyridazon-6
mit Schmelzpunkt 178 - 181°.
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ber.f.C14H16N2O2: % C, 68,83; % H, 6,60; % N, 11,47; gef. : % C, 68,6
; % H, 6,6 ; % N, 11,4; ber.f.C11H10N2OS: % 0, 13,10; gef. : % 0, 13,4 ; und das
3-(p-Phenoxyphenyl)-pyridazon-6 mit Schmelzpunkt 177 - 1790 ber.f.C16H12N2O2: %
C, 72,71; % H, 4,58; % N, 10,60; gef : % C, 72,5 ; % H, 5,0 ; % N, 10,5; ber.f.C16H12N2O2:
% 0, 12,11; gef : % 0, 12,3 ; Beispiel 6: a) 370 g p-Isopropylbenzoylacrylsaure
wurden mit 500 ml Isobutylalkohol verestert und 466 g Ester entsprechend 99 % der
Theorie erhalten.
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Sdpo, 1 mm r 195 - 2000 C nD25 o 1,5170
C ber 74,7
s H ber 8,05 % 0 ber 17,5 % gef 73,4 X gef 8,4 % gef 18,2 % b) Im Laufe von 1C Minuten
wurden 450 g p-Isopropylbenzoylacrylsäureisobutylester zu einer Mischung von 250
g 98 igem Hydrazinhydrat und 500 ml Äthanol ge geben und 2 Stunden gekocht. Dann
wurde gekühlt, das Kristallisat abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser verrührt, abgesaugt und die beiden gewonnenen
Kristallisate vereinigt und getrocknet. Von den 380 g an so gewonnenem Zwischenprodukt
wurden 280 g in 500 il Wasser suspendiert, mit 150 ml konz. HCl angesäuert und 3
Stunden am Rückflußkühler gekocht. Das dabei gebildete Kristallisat wurde abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und aus Athanol umkristallisiert. Man erhielt.
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210 g 3-(p-Isopropylphenyl)pyridazon-(6). Dies entspricht einer Ausbeute
von 80 % der Theorie auf die für die jeweilige Stufe zum Einsatz gelangte p-Isopropylbenzoylacrylsaure
bezogen.
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Fp = 203 - 2050 C C ber 72,87 % H ber 6,59 % N ber 13,07 % 0 ber
7,47 % gef 73,0 % gef 6,7 % gef 13,2 % gef 7,10 % Beispiel 7: a) In 800 ml 1,1,2,2,-Tetrachloräthan
wurden 400 g wasserfreies, pulverisiertes AlCl3 suspendiert, 200 g Maleinsäureanhydrid
zugegeben, 10 Minuten gerührt und aus einem Tropftrichter 264 g Tetralin im Laufe
von 10 Minuzugetropft. Dann wurde 2 Stunden gerührt und die
dunkelrote
viskose Lösung in 3 1 Wasser eingerührt.
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Anschließend wurde die wässrige Phase abgetrennt, die organische
Phase nochmals mit 500 ml Wasser ausgeschüttelt und dann das Tetrachloräthan im
Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Toluol verrührt und das Kristallisat
abgesaugt. Es ergaben sich 530 g feuchte ß-Tetrolylacrylsäure mit Fp = 147 - 1480
C.
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b) 530 g der oben erhaltenen rohen ß-Tetrolylacrylsäure wurden mit
500 ml Isobutanol durch Rückflußkochen über einen Wasserabscheider verestert. Das
überschüssige Isobutanol wurde in Vakuum abdestilliert. Als Rückstand fielen 603
g braun gefärbter Rohester an, der im Vakuum nicht destillierbar war.
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c) 600 g roher ß-Tetrolylacrylsäureisobutylester wurden im Laufe von
10 Minuten in eine Mischung bestehend aus 250 g 98 %igem Hydrazinhydrat und 600
ml Äthanol fließc£n gelassen und dann 2 dnds cew?jt Dann ¼ abgekühlt und das gebildete
Kristallisnt bei 10° C abgesaugt, mit Wasser und Äthanol nachgewaschen und getrocknet.
Es wurden 290 g eines hellgelben Kristallisates mit Fp - 146 - 200° C erhalten.
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d) 290 g des so erhaltenen Umsetzungsproduktes von ß-Tetrolylacrylsäureisobutylester
mit Hydrazinhydrat wurden in 500 ml Wasser suspendiert, 150 ml konz. HCl zugegeben
und 3 Stunden gekocht. Aus der zu Beginn fast klaren Lösung wurde bald ein Kristallisat
gefällt. Dieses wurde bei 200 C abgesaugt, mit Wasser gewaschen, aus Alkohol umkristallisiert
und getrocknet. Man erhielt 180 g an 3-(ß.Tetrolyl)-pyridazon-(6) entsprechend
40
% der Theorie auf eingesetztes Maleinsäureanhydrid oder Tetralin bezogen. Fp = 215
- 2160 C C ber 74,31 % H ber 6,24 % N ber 12,38 % 0 ber 7,07 % gef 74,8 % gef 6,2
% gef 12,5 s gef 6,9 % Beispiel 8: 400 g 3,4-Dimethylbenzoylacrylsäure wurden mit
1 1 n-Butanol und 2 g p-Toluolsulfonsäure verestert und dann im Vakuum das überschüssige
n-Butanol abdestilliert. Der Rohester wurde dann in eine Mischung bestehend aus
300 g 98 %igem Hydrazin und 800 ml Äthanol einfließen gelassen 2 Stunden gekocht
und anschließend auf 200 C abgekühlt. Das tristallisat wurde abgesaugt, mit Wasser
gevaschen und getrocknet.
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Das so gewonnene Zwischenprodukt wurde in 1 1 Wasser sus pendiert,
200 ml konz. HCl wurde zugegeben und die entstandene Lösung 3 Stunden am Rückflußkühler
gekocht. Das im Verlauf dieser Zeit gebildete Kristallisat wurde nach Ankühlen auf
200 C abgesaugt, mit Wasser gewaschen, aus Alkohol umkristallisiert und getrocknet,
Es ergaben sich 295 g 3(3' ,4'-Dimethylphenyl)-pyridazon-(6) entsprechend einer
Ausbeute von 78 % der Theorie, bezogen auf eingesetzte 3,4-Dimethylbenzoylacrylsäure.
Fp = 255 - 256°C.
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C ber 71,98 % H ber 6,04 % N ber 13,99 % 0 ber 7,99 % gef 72,1 % gef
6,0 % gef 14,0 % gef 7,8 % Beispiel 9: 176 g (1 Mol) Benzoylacrylsäure wurden in
264 ml Butanol gelöst. Nach Zusatz van 10 ml konzentrierter Salzsäure
als
Katalysator wurde unter Auskreisen von Wasser 2 1/2 Stunden verestert. Zu der auf
400 C gekühlten Reaktionsiösung wurden 156 g 80 %iges Hydrazinhydrat (2,5 Mol) zugetropft,
eine Stunde. am Rückfluß gekocht und auf rund 700 C gekühlt. Anschließend wurden
150 ml konzentrierte Salzsäure und 150 ml Wasser innerhalb 15 Minuten zugesetzt
und das Butanol vollständig abdestilliert. Das entnommene Destillat wurde laufend
durch Wasser ersetzt. Der anfallende Kristallbrei wurde filtriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet.
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Ausbeute: 159,5 g 3-Phenylpyridazon-(6) das sind 93 % der Theorie.
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Beispiel 10: 88 g (0,5 Mol) Benzoylacrylsäure wurden in 200 ml n-Octanol
und 200 ml Toluol gelöst und nach Zugabe von 5 ml konzentrierter Salzsäure als Katalysator
2 Stunden bei Siedetemperatur verestert. Es wurden hiebei 11 ml Wasser ausgekreist.
Nach Kühlen der Lösung auf 700 C wurden 150 g 50 %iges Hydrazinhydrat (1,5 Mol)
zugefügt und unter Auskreisen von Wasser 3 Stunden auf Rückfluf? gekocht. Die Reaktionslösung
wurde mit 400 ml 9 zeiger Salzsäure versetzt und in 1 Stunden 100 ml Wasser und
240 ml organische Phase abdestilliert. Das Reaktionsgemisch vurde abgekühlt und
die Kristalle filtriert, auf der Nutsche mit Wasser und Petroläther gewaschen und
getrocknet.
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Ausbeute: 70,5 g an 3-Phenylpyridazon-(6), das sind 82 % der Theorie.
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Beispiel 11: 106 g 3-(3'-Nitro-4'-methoxybenzoyl)-acrylsäuremethylester
(0,40
Mol) mit Fp: 153 - 154,40, hergestellt durch Veresterung in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure
gemäß Beispiel 8, wurden in Anteilen zu einer Lösung von 80 g Hydrazinhydrat (1,6
Mol) in Methanol (600 ml) eingetragen.
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Unter Erwärmung auf etwa 40°C entstand eine braune Lösung, die weitere
zwei Stunden auf Rückflußtemperatur gebracht wurde. Anschließend wurde eingeengt,
gut gekühlt, das anfallende Festprodukt isoliert und letzteres mit Wasser gewaschen.
Dieses Zwischenprodukt wurde unter Rühren in Wasser suspendiert (325 ml), Salzsäure
wurde zugefügt (konz.
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175 ml) und eine Stunde auf RückfluPtemperatur gebracht Das Reaktionsgemisch
wurde gekühlt und das anFallende orangefarbene Festprodukt isoliert, gevaschen und
getrocknet.
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76 g = 0,31 Mol (77 C/3 der Theorie) an 3-(3'-Nitro-4'-methoxyphenyl)-pyridazon-6,
das aus Dioxan umkristallisiert einen Fp von 277 -- 2800 C zeigte.
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ber.f.C11H9NO4: % C, 53,44; % H, 3,67; % N, 17,00; gef. : % C, 53,1
; % H, 3,8 ; %0 N, 17,1 Die für den einsatzester benötigte 3-(3'-Nitro-4'-methoxybenzoyl)-acrylsäure
wurde durch Nitrierung von 3-(p-Methoxybenzoyl)-acrylsäure erhalten.
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Beispiel 12: 582 g p-Fluorbenzoylacrylsaure mit Fp 134 - 1370 C, (3
Mol) wurden in Äthanol (wasserfrei 3,3 l) gelöst und unter Zusatz von p-Toluolsulfonsäure
(23 g) und 4 ml konz. Schwefelsäure unter wasserfreien Bedingungen 18 Stunden rückflußgekocht.
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Die Mineralsäure wurde durch Zusatz von Wasserfreiem Natriumbicarbonat
abgestumpft und die anorganischen Salze abfiltriert. Zur alkoholischen Lösung des
Veresterungsproduktes wurden unter Rühren 6 Mol Hydrazin (gelöst in
700
ml Wasser) zugetropft und drei Stunden zum Rückfluß erwärmt. Das abgeschiedene Produkt
wurde isoliert.
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mit Wasser gewaschen und in Wasser suspendiert. Bei 40° C wurden unter
Rühren 700 ml konz. Salzsäure zugetropft.
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Nach 2 stündigem Erwärmen auf Rückflußtemperatur wurde abgekühlt,
das sich abscheidende 3-(p-Fluorphenyl)-pyridazon-6 isoliert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Man erhielt 390 g (2,05 Mol, 68% der Theorie Es ist ein gelbliches
Festprodukt mit Fp: 266 -. 2690 C.
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ber.f.C10H7FN2O: % C, 63,16; % H, 3,71; % N, 14,73; gef. : 7o C, 63,2
; % H, 3,8 ; % N, 14,8 Durch Umkristallisation aus Dioxan wurde ein fast farbloses
Produkt erhalten, das ab etJa 170% in breite Kristalle umsublimiert und bei 269
- 270,50Cschmilzt.
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Beispiel 13: 170 g 3-(p-Hydroxybenzoyl)-acrylsäure (Fo 193 - 1960
c) wurden in Methanol (1 (1,7 1) gelöst, p-Toluolsulfonsäure (5 g) wurden zugesetzt
und das Gemisch 15 Stunden rückflußgekocht. Nach Zugabe von verdünnter Natriumbicarbonatlösung
und Ather tritt Schichtentrennung ein, die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Aktivkohle
behandelt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das veresterungsprodukt wurde
in Methanol (500 ml) gelöst, unter Rühren Hydrazinhydrat (165 g, 98 Xig) eingetropft
und 4 Stunden rück@lußgekocht. Das anfallende Reaktionsprodukt wird gekühlt und
isoliert. Man erhält 113 g. Aus der Mutterlauge konnten durch Fällung mit Wasser
(500 ml) weitere 15 g an 3-(p-Hydroxyphenyl)-pyridazon-6 (entsprechend einer Gesamtausbend
einer Gesamtausbeute von 77 % der Theorie) als fast weißes Pulver erhalten werden.
Zur Analyse wurde aus einem Äthanol-Dimethylsulfoxydgemisch
umkristallisiert.
Man erhält weiße Kristalle, die bis 3000 C nicht schmelzen.
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ber.f.C10H8N2O2: % C, 63,83; % H, 4,28; % N, 14,88; % 0, 17,01; gef
: % C, 63,4 ; % H, 4,6 ; % N, 15,1 ; s O, 16,8 Beispiel 14: 400 g 3-(m-Nitrobenzoyl)acrylsAure
(1,8 Mol) wurden durch 18 stündiges Kochen unter Rückfluß in Methanol (4,2 1) unter
Zusatz von p-Toluolsulfonsäure (30 g) verestert. Es wurde eingeengt (2 1 Destillat),
bei guter Rührung Hydrazinhydrat (300 ml, 6 Mol) zugetropft und das Reaktionsgemisch
drei Stunden rückflußgekocht. Unter kontinuierlichem Zusatz von Wasser (3 1) wurde
das Methanol abdestilliert, konzentrierte Salzsäure (1,2 1) zugegeben und weitere
drei Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen vird das Kristallisat isoliert, gewaschen
und getrocknet. Das anfallende beigefarbene, mikrokristalline Festprodukt, 286 g,
(entsprechend 73 % der Theorie) 3-(m-Nitrophenyl)-pyridazon-6 (Fp 269 -2740 c) schmilzt
nach Umkristallisieren aus Dioxan bei 277 - 2800 C.
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ber.f.C10H7N3O3: s C, 55,30; % H, 3,25; X N, 19,35; % 0, 22.10; gef.
: % C, 54,6 ; % H, 3,5 ; % N, 19,2 ; % 0,,22,9 Beispiel 15: 40 g 3-(3'-Nitro-4'-chlorbenzoyl)-acrylsäuremethylester,
Fp: 139 - 1420 C, hergestellt gemB Beispiel 8, wurden in Anteilen zu Hydrazinhydrat
(33 g) in Methanol (160 ml) zugegeben und zvei Stunden unter Rückfluß gekocht. Es
vurde
im Vakuum eingeengt, gekühlt, das anfallende Festprodukt
isoliert und mit Wasser gewaschen. Zur Suspension dieses Festproduktes in Wasser
(100 ml) wurde unter R ren konz. Salzsäure (50 ml) zugefügt und ei Stunden unter
Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde gekählt und das anfallende 3-(3'-Nitro-4'-chlorphenyl)-pyridazon-6
isoliert, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 26 g, das sind 69 % der Theorie. Aus
Dimethyiformamid umgelöst schmilzt es bei 270 - 272° C.
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ber.f.C10H6ClN3O3: % C, 47,73; % H, 2,40; % N, 16,70; gef. : % C,
48,2 ; % H, 2,7 ; s N, 16,3 ber.f.C10H6ClN3O3: % Cl 14,09; gef . : % Cl 14, 1 Die
für diesen Versuch benötigte 3-(3'-Nitro-4'-chlorbenzoyl)-acrylsaure wurde durch
Nitrierung von 3-(p-Chlorbenzoyl)-acrylsäure erhalten.
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BeispieL 16: 1400 g 3-(2' ,4'-Dichlorbenzoyl)-acrylsäure (5,7 Mol)
wurden mit Äthanol (7 1) unter Zusatz von p-Toluolsulfonsäure (35 g) und konzentrierter
Schwefelsäure (10 ml) 10 Stunden lang verestert, wobei das gebildete Wasser durch
Benzin kontinuierlich abdestilliert wurde. Nach EntPernen des Lösung mittels im
Vakuum wird das Veresterungsprodukt zu einer kräftig gerührten Lösung von Hydrazinhydrat
<1 (1,2 1, 24 Mol) in Wasser (3,5 1) innerhalb von 20 Minuten bei 600 C zugefügt.
Es wird weitere 3 Stunden auf 950 C gehalten, gekühlt und das anfallende Produkt
isoliert und mit Wasser
gewaschen. Zur weiteren Umsetzung wurde
das nutschenfeuchte Produkt unter kräftiger mechanischer Rührung in Wasser suspendiert,
Salzsäure zugefügt und zwei Stunden unter leichtem Rückfluß gehalten. Nach Abkühlung
wird das anfallende Produkt isoliert. Das erhaltene 3-(2',4'-Dichlorphenyl)-pyridazon-6
wurde mit Wasser und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 1094 g, mit Fp: 200 - 2040 C, entsprechend einer 79 %igen Ausbeute bezogen
auf eingesetzte 3-(3' ,4"-Dichlorbenzoyl) acryl säure.
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ber.f.C10H6C12N20: % C, 49.83; X H, 2,50; % N, 11,62; gef. : % C,
50,2 : ; % H, 2,7 ; % N, 11,1 ber.f.C10H6C12N20: % Cl, 29,42; gef. : % Cl, 29,4
Beispiel 17: 200 g 3-(2' ,4'-dimethylbenzoyl)-acrylsäure wurden in Methanol (2 l)
gelöst, p-Toluolsulfonsäure (11 g) zugesetzt und das Gemisch 13 Stunden unter Rückfluß
verestert. Nach Behandeln mit Aktivkohle wird das Methanol im Vakuum entfernt. Dieses
Veresterungsprodukt wurde einer kräftig gerührten Hydrazinlösung (1 1, 25 ,ig) zugefügt
und eine Stunde auf 75 - 900 C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das anfallende
Festprodukt sioliert und gewaschen, im Wasser suspendiert (700 ml) und dem Reaktionsgemisch
konzentrierte Salzsäure (300 ml) zugefügt. Nachdem eine Stunde lang auf 900 C ersArmt
worden war, wurde das ausfallende 3-(2' , 4'-dimethylphenyl)-pyridazon-6 isoliert,
gewa schen und getrocknet.
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Fp von 138 - 1410 C, Ausbeute 111 g, das sind 57 % der Theorie.
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ber.f.C12H12N2O: % C, 71,98; % H, 6,04; % N, 13,99; gef. : % C, 72,2
; % H, 6,0 ; % N, 13,9 ; Beispiel 18: 1025 g 3-(2' ,5'-Dimethylbenzoyl)-acrylsäure
(5 Mol) nur den mit Äthanol (1 1) unter Zusatz von konzentrierter Schwe£elsu"ure
(6 ml) verestert, wobei das Reaktionswasser mit Benzol (4 l) durch azeotrope Destillation
abgeschieden wurde. Die Reaktionslösung wurde mit Aktivkohle behandelt und die Lösungsmittel
im Vakuum entEernt. Dieses Veres terungsprodukt wurde innerhalb von 10 Minuten zu
einer wässrigen Hydrazinlösung (4 1, 25 %ig) zugefügt und weitere zwei Stunden unter
Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Zwischenprodukt isoliert und gewaschen.
Ds wurde in asser (6 1) suspendiert, konzen trierte Salzsäure (1,2 l) wurde zugesetzt
und das Gemisch am Wasserbad langsarn auf 950 C erwärmt. Nach zwei Stunden wurde
das anfallende Kristallisat isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden
664 g 3-(2' ,5'-methylphenyl)-pyridazon-6 mit Fp: 176 - 1790 C entsprechend einer
Ausbeute von 66 % der Theorie erhalten. Aus Äthanol ungelöst schmilzt die Substanz
bei 182 - 1840 0.
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ber.f.C12H12N2O: % C, 71,98; % H, 6,04; % N, 13,99; gef. : % C, 71,8
; % H, 6,3 ; % N, 14,0
Beispiel 19: 1046 g 3-(p-Äthylbenzoyl)-acrylsäureäthylester,
hergestellt nach den Vorschriften der vorhergehenden Beispiele, wurden bei 35° C
zu einer Lösung von Hydrazinhydrat (1050 g) in Wasser (3250 ml) innerhalb einer
halben Stunde zugetropft. Sodann wurde noch 3 5 Stunden nachgerührt. Das anfallende
Festprodukt urde isoliert und mit Wasser gewaschen. Das nutschenfeuchte Produkt
wurde in Wasser suspendiert (6 1), konzentrierte Salzsäure (1,6 1) zugefügt und
zwei Stunden rückflußgekocht. Das anfallende 3-(p-sthylphenyl)-pyridazon-6 wurde
isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, Ausbcute 613 g mit Schmelzpunkt 185
- 187° C, das sind 68 % der Theorie.
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ber.f.C12H12N2O: % C, 71,98; % H, 6,04; % N, 13,99; gef. : s C, 71,2
; % H, 6,3 ; % N, 14,2 In analoger Weise wurde auch 3-(p-t-Butylphenyl)-pyridazon-6
mit Fp: 218 - 224° C erhalten.
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ber.f.C14H16N2O: 5 c, 73,65; % H, 7,07; % N, 12,27; gef. : % C, 73,7
; % H, 7,2 ; ,X N, 11,8 Beispiel 20: 325 g 3-(p-Cyclohexylbenzoyl)-acrylsäure wurden
in Benzol (1,5 1) gelöst, konzentrierte Schwefelsäure (3 ml) wurde zugesetzt und
langsam Äthanol (250 g) in den Ausmaße zugetropft, als sich aus der kochenden Lösung
das gebildete Veresterungswasser durch azeotrope Destillation abschied.
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Die anorganische Säure wurde durch Zusatz von festem Natriumbicarbonat
abgestumpft, die anorganischen Salze durch Filtration entfernt und die Losungsmittel
im Vakuum entlernt. Das zurückbleibende rohe Veresterungsprodukt wurde
zu
einer Lösung von Hydrazinhydrat (230 g) in Äthanol (1 1) gefügt und weitere 5 Stunden
gerührt. Das Gemenge wurde im Vakuum eingeengt, gekUhltt das anfallende Festprodukt
isoliert und mit Wasser gewaschen. Zur weiteren Verarbeitung wurde es in Wasser
(1,3 1) suspendiert, auf etwa 300 C gebracht, konzentrierte Salzsäure (370 ml) zugetropft
und weitere zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Das 3-(p-Cyclohexylphenyl)-pyridazon-6
scheidet sich als hellgelbes Festprodukt ab und wurde isoliert, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 255 g mit Fp: 229 - 2340 C, das sind 80 s der Theorie. Einmalige Umkristallisation
aus Dioxan brachte den Schmelzpunkt auf 240 - 2440 C.
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ber.f.C16H18N2O: % C, 75,56; % H, 7,13; % N, 11,02; gef. : % C, 74,6
; % H, 7,2 ; % N, 10,7 ; Beispiel 21: 30 g 3-(3'-Nitro-4'-methylbenzoyl)-acrylsäuremethylester
von FP: 81 - 830 C, hergestellt gemä den vorhergehenden Beispielen, wurden in Anteilen
zu einer mechanisch gerührten Lösung von Hydrazinhydrat (25 g) in Methanol (150
ml) gegeben.
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Unter Rückfluß wurde das Gemisch zwei Stunden gekocht. Es wurde im
Vakuum eingeengt, gut gekühlt, das anfallende Festprodukt isoliert und mit Wasser
gewaschen. Das nutschenfeuchte Produkt wurde in Wasser suspendiert (100 ml), z onzentrierte
Salzsäure (60 ml) zugesetzt und 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch
wurde gekühlt und das anfallende 3-(3'-Nitro-4'-methylphenyl)-pyridazon-6 isoliert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 18 g mit Fp: 266 - 269°. das sind
65 s der Theorie.
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ber.f.C11H9N3O3: % C, 57,14; % H, 3,93; % N, 18,17; gef. : % C, 56,7
; % H, 3,6 ; % N, 18,4 ; ber.f.C11H9N3O3: % O, 20,76; gef. : % O, 21,2 ; Die als
Ausgangsmaterial benötigte 3-(3'-Nitro-4'-methylbenzoyl)-acrylsäure wurde durch
Nitrieren von Methylbenzoyl)acrylsäure (Fp: 141 - 1440) erhalten.
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ber.f.C11H9NO5: % C, 56,17; % H, 3,86; % N, 5,96; gef. % % C, 56,6
; % H, 3,9 ; % N, 6,0 ; Daraus erhält man durch Veresterung mit Methanol und p-Toluolsulfonsäure
den eingesetzten Methylester der 3-(3'-Nitro-4'-methylbenzoyl)-acrylsäure mit Fp
81 - 830.
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Beispiel 22: 7 g 3-(m-Nitrobenzoyl)-acrylsäure-methylester (Fp 107
- 10g°) wurde in Äthanol (120 ml) gelöst, 7,5 g Pd-Kohle (5,4 % Pd enthaltend) wurden
zugesetzt, worauf unter Rühren Hydrazinhydrat (35 ml) zugetropft wurden. Nach f2nfstündigem
Kochen unter Rückfluß wurde vom Katalysator abfiltriert, der Rückstand mit Äthanol
extrahiert und das Lösungsmittel weitgehend im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde
in Wasser (80 ml) suspendiert, konzentrierte Salzsäure (20 ml) wurde zugefügt und
die entstehende Lösung eine Stunde rtckflußgekocht. Die Lösung wurde sodann im Vakuum
soweit eingeengt. bis sich die ersten Kristalle abzuscheiden begannen, die durch
Wasserzusatz wieder in Lösung gebracht
wurden. Mit 5 %iger Natriumbicarbonatlösung
wurde die Lösung auf pH 7 gebracht, im Vakuum auf die Hlfte des Volumens eingeengt,
der anfallende Feststoff isoliert, mit Wasser gewaschen und aus 50 figem wässrigem
Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene 6-(m-Aminophenyl)-pyridazon-6 (Ausbeute
2,9 g, entsprechend 52 % der Theorie) zeigte Fp 206 - 2080 C.
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ber.f.C10H9N3O: % C, 64,14; % H, 4,84; % N, 22,45; gef. : % C, 64,3
; % H, 4,9 ; % N, 22,7 Beispiel 23: 255 g 3-(p-Brombenzoyl)-acrylsAure wurde in
3 1 Methanol suspendiert und 25 g p-Toluolsulfonsäure wurden zu-.
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gesetzt. Das Gemisch wurde 40 Stunden auf Rückfluß gekocht. Man destillierte
Methanol (1,5 1) ab, tropfte innerhalb von 20 Minuten Hydrazinhydrat zu (250 ml)
und brachte 7 Stunden auf Rückflußtemperatur. Die Reaktionslösung schied ein Festprodukt
ab.
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Man entfernte destillativ das Methanol, wobei durch gleichmäßigen
Zusatz von Wasser (3 1) das Reaktionsvolumen konstant gehalten wurde, setzte weiteres
Wasser (2 l) und sodann konzentrierte Salzsäure <1 1) zu und brachte zur Vervollständigung
der Reaktion fünf Stunden auf Rückflußtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt
und das anfallende 3-(p-Bromphenyl)-pyridazon-6 isoliert, mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Ausbeute 232 g (92 % der Theorie) die bei 2380 C zu sintern beginnen
und bei 2500 C durchschmelzen.
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ber.f.C10H7BrN2O: % C, 47,83; % H, 2,81; % N, 11,16; gef. : % C, 47,8
; % H, 2,9 ; % N, 11,0 ber.f.C10H7BrN2O: % B, 31,83; gef. : % B, 31,5 ; Aus Methanol
umgelöst schmilzt die Verbindung bei 251 -253° C.