CH621543A5 - Process for the preparation of 3-phenylpyridazone. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylpyridazonen, die als Zwischenprodukte für die Synthese von Pharmazeutika und Pflanzenschutzmittel eingesetzt werden können.

Es ist bereist bekannt, 3-Phenylpyridazon-(6) aus dem entsprechenden 4,5-Dihydroprodukt durch Oxydation mit elementarem Brom zu gewinnen (J. Am. Chem. Soc. 75, Seite 1117, Ber. 32, Seite 399). Auf analoge Art können auch die p-Cl-, p-Br- und p-J-Phenylpyridazone hergestellt werden. Weiters ist bekannt, Aminophenylpyridazone durch Oxydation der entsprechenden 4,5-Dihydropyridazone-(6) mittels Nitro-benzolsulfonsäure zu gewinnen (DE-OS 1 670 043). Diese Herstellungsmethoden sind jedoch umständlich und gehen meist von dem relativ teuren Bernsteinsäureanhydrid aus. Auch sind die eingesetzten Oxydationsmittel (Brom oder Nitrobenzolsulfonsäure) teuer und schlecht zu handhaben.

Es ist weiterhin bekannt, 3-(p-MethylphenyI)-pyridazon-(6) durch Umsetzung von p-Methylbenzoylacrylsäure mit Hydrazin herzustellen. Dieses Verfahren ist aber unbefriedi55

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R1

in der R und R', die gleich oder verschieden sein können, ein 20 Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis zu 5 C-Atomen, einen Cycloalkylrest, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine O-Alkylgruppe mit 1—4 C-Atomen, eine OCF3-Gruppe, eine Phenoxygruppe, eine -S-CH3—Gruppe, eine Aminogruppe oder R und R' gemeinsam eine Alky-25 lengruppierung mit 4 C-Atomen bedeuten, auf einfache Weise gewonnen werden können, wenn man bei der Umsetzung von einem Ester einer 3-Benzoylacrylsäure der Formel

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in der X einen Alkylrest mit 1-8 C-Atomen darstellt, ausgeht und diesen Ester mit mehr als 1 Mol Hydrazin pro Mol Verbindung der Formel II umsetzt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein 40 Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylpyridazon-(6) der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen 3-Benzoylacrylsäureester der Formel II mit mehr als 1 Mol Hydrazin pro Mol Verbindung der Formel II umsetzt und das resultierende Reaktionsgemisch oder das isolierte Zwischen-45 produkt einer Säurebehandlung bei erhöhter Temperatur unterzieht.

Unter Halogen in der Definition R und R' sind insbesondere Chlor, Brom und Fluor zu verstehen.

Die erfindungsgemässe Umsetzung mit Ringschluss zum so Pyridazon ist deshalb besonders überraschend, weil bekannt ist, dass Benzoylacrylsäure in der trans-Form vorliegt, (Lutz, J. Am. Chem. Soc. 1930, Seite 3424) und trans-l,4-Carbonyl-verbindungen im allgemeinen mit Hydrazin keinen Ringschluss zu einem Pyridazinring ergeben.

Die Veresterung der 3-Benzoylacrylsäure kann direkt unter Verwendung eines Überschusses an entsprechendem Alkohol durch Erhitzen, gegebenfalls unter azeotroper Abtreibung des bei der Reaktion gebildeten Wassers erfolgen.

Es ist aber auch möglich, zur besseren Austreibung des Reaktionswassers ein inertes Lösungsmittel, z. B. Benzol, einzusetzen.

Eine bevorzugte Ausführung der Veresterung, insbesondere bei Verwendung von Alkoholen bis zu 3 C-Atomen, besteht darin, dass man die rohe Benzoylacrylsäure in benzolischer Lösung, gegebenfalls nach Entfernung des noch vorhandenen Wassers, mit einem Überschuss an Alkohol versetzt, die Mischung unter Rückfluss kocht und nach dem Abkühlen das sich abscheidende Wasser als untere Schicht abtrennt. Die

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Veresterung wird zweckmässig nach Zusatz einer weiteren Menge an Alkohol durch azeotrope Austreibung des Reaktionswassers zu Ende geführt. Nach Abtreiben des Lösungsmittels bleibt der Ester der Formel II zurück, der direkt für die weitere Umsetzung eingesetzt werden kann.

In den meisten Fällen genügt ein geringer aus der Friedel-Crafts-Reaktion zur Herstellung der Benzoylacrylsäure noch vorhandener Anteil an HCl als Veresterungskatalysator. Man kann jedoch auch die üblichen Veresterungskatalysatoren anwenden.

Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, dass man die Umsetzung vorerst im alkalischen Reaktionsbereich bis zu einem Zwischenprodukt führt, das aus der Reaktionsmischung abgetrennt werden kann. Dieses Zwischenprodukt reagiert nun nach Ansäuern beim Anwärmen schnell zu dem gewünschten Pyridazon der Formel I. Es ist möglich und in manchen Fällen vorteilhaft, das oben genannte Zwischenprodukt abzutrennen und so eine Reinigungsoperation durchzuführen.

Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird ein Hydra-zinüberschuss gegenüber der zur Pyridazinbildung theoretisch erforderlichen Menge angewendet. Mindestens sollen beispielsweise 1,5 Mol Hydrazin, vorzugsweise aber 2—4 Mol Hydrazin, pro Mol ursprünglich vorhandener Verbindung der Formel II zum Einsatz kommen.

Es ist nun möglich, nach dem Abtrennen des Phenylpyrida-zons der Formel I in der Mutterlauge das überschüssige Hydrazin durch Zugabe von Alkali in Freiheit zu setzen und nach Ergänzung des verbrauchten Hydrazins die Umsetzung mit dem Benzoylacrylsäureveresterungsprodukt erneut durchzuführen. Mann kann aber auch das Hydrazin aus der Mutterlauge, z. B. durch Bildung eines schwerlöslichen Salzes, abtrennen undfür eine erneute Umsetzung benützen.

Im allgemeinen ist es vorteilhaft, als Reaktionsmedium Wasser, einen Alkohol oder ein Gemisch davon einzusetzen. Es ist jedoch auch möglich, andere organische Lösungsmittel einzusetzen, die für die Reaktionspartner eine gewisse Löslichkeit aufweisen und gegenüber diesen inert sind.

Die Abscheidung des gewonnenen Phenylpyridazons der Formel I, das normalerweise in guter Reinheit anfällt, ist meist einfach, da es nur eine sehr geringe Löslichkeit aufweist und gut kristallisiert. Falls eine besonders hohe Reinheit benötigt wird, können Verbindungen der Formel I leicht durch Umkri-stallisation aus meist polaren Lösungsmitteln oder durch Umfällen über die Alkalisalze gereinigt werden.

Die auf die erfindungsgemässe Art gewinnbaren Phenylpy-ridazone stellen kristallisierte Verbindungen dar, die im Wasser schwer löslich sind und Schmelzpunkte über 100° C aufweisen.

Die nachstehenden prozentualen Konzentrationsangaben sind Gew. %.

Beispiel 1

Eine rohe, benzolische Benzoylacrylsäurelösung, erhalten durch Umsetzung von 10 kg Maleinsäureanhydrid mit 65 1 techn. reinem Benzol unter Anwendung von 21 kg pulverisiertem wasserfreiem A1C13 als Katalysator nach Friedel Crafts, und Zersetzung mit verdünnter Salzsäure, wird von dem noch gelösten Wasser durch azeotrope Destillation befreit. Nach Abkühlen wurden 120 g konz. H2S04 und 8 I Methanol zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang am Rückflusskühler gekocht, über Nacht stehengelassen, die am Boden abgeschiedene wässrige Schichte abgetrennt, weitere 5 1 Methanol zugegeben und 3 Stunden lang gekocht. Nach neuerlichem Abkühlen wurden die Schichten abgetrennt und anschliessend das überschüssige Methanol mit dem Benzol bei Normaldruck bis zu einer Sumpftemperatur von 91° C abdestilliert. Der verbliebene Rückstand hatte eine Säurezahl von 12 mg KOH/g Rohester.

Bei 20° C wurden dem Rohester 50 1 24%ige wässrige Hydrazinhydratlösung zugesetzt und eine Stunde lang gerührt. Dabei stieg die Temperatur des Gemisches auf 70° C an. Nach Abdestiilieren von restlichen Benzolmengen und freigesetztem Methanol wurde das Gemisch auf 40° C abgekühlt, 24 1 konz. Salzsäure wurde zugesetzt, das Gemisch wieder auf Siedetemperatur gebracht und 3 Stunden lang am Rückflusskühler kochen gelassen. Nun wird etwas abgekühlt und das Kristalli-sat abzentrifugiert, mit Wasser nachgewaschen, das Filtrat entfernt und aufbewahrt. Das Kristallisat wird nochmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen ergaben sich 17,0 kg 3-Phenylpyridazon-(6) mit Fp = 192-196°C das noch 3% anorganische Verunreinigungen enthielt. Dies entspricht einer Reinausbeute von 16,5 kg Phenylpyridazon-(6) oder 94% der Theorie, auf eingesetztes Maleinsäurenanhydrid bezogen.

Die nach dem Abzentrifugieren zurückbleibende Mutterlauge enthält Hydrazin als Hydrochlorid. Nach Aufkonzentrieren und Alkalisieren kann diese Lösung in den Prozess zurückgeführt werden.

Beispiel 2

200 g p-Methylbenzoylacrylsäureäthylester wurden mit 530 ml 24%iger Hydrazinhydratlösung und 400 ml Wasser verrührt, dann eine Stunde lang gekocht und abgekühlt. 250 ml konz. HCl wurden zugetropft und dann weitere 30 Minuten lang am Rückflusskühler gekocht. Das dabei gebildete Kristallisat wurde bei 20° C abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 150 g Ausbeute an 3-(p-Methylphe-nyl)-pyridazon-(6) entsprechend 88,2% der Theorie auf ein-ges. Ester bezogen. Fp = 224—227° C.

ber.: C 70,95 H 5,41 N 15,04 O 8,59%

gef.: C 70,8 H 5,4 N 15,0 O 8,9 %

Die Herstellung des Ausgangsmaterials gelingt beispielsweise wie folgt: 185 g p-Methylbenzoylacrylsäure wurden in 11 Benzol gelöst und über einen Wasserabscheider am Rückflusskühler gekocht. Aus einem Tropftrichter wurden 200 ml Äthanol, in dem 20 g HCl gelöst waren, zugetropft und gekocht, bis keine wässrige Phase mehr abgetrennt wurde. Dann wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Feinvakuum destilliert. Es wurden 201,5 g p-Methylbenzoylacrylsäureäthyl-ester, entsprechend einer Ausbeute von 95 % der Theorie, erhalten.

Sdpo, 1 mm = 129-131 °C nD20 = 1,5476 ber.: C 71,54 H 6,47 O 21,99%

gef.: C 71,9 H 6,9 0 21,5 %

Beispiel 3

246 g p-Chlorbenzoylacrylsäureäthylester wurden mit 570 ml 24%iger Hydrazinhydratlösung und 400 ml Wasser verrührt, 1 Stunde lang gekocht, dann bei ca. 50° C mit 270 ml konz. HCl angesäuert und weitere 30 Minuten lang gekocht. Das gebildete Kristallisat wurde bei Zimmertemperatur abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 190 g an 3-(p-ChlorphenyI)-pyridazon-(6), entsprechend einer 89%igen Ausbeute bezogen auf eingesetzten Ester. Fp = 263-264° C.

ber.: C 58,12 H 3,41 N 13,56 Cl 17,16 O 7,74% gef.: C 57,7 H 3,6 N 13,4 Cl 17,0 O 8,4 %

251 g p-Chlorbenzoylacrylsäure wurden mit einem Gemisch von 11 Benzol und 200 ml Äthanol, das 20 g HCl enthielt, bis zur beendeten Wasserabscheidung über einen Wasserabscheider am Rückflusskühler gekocht. Dann wurde das Benzol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand im Feinvakuum destilliert. Es wurden 266 g p-Chlorbenzoylacrylsäu-reäthylester entsprechend einer Ausbeute von 94% der Theorie gewonnen.

Sdpo, 15 mm = 143-144°C Fp = 61-64° C ber.: C 60,3 H 4,7 Cl 14,9 0 20,1%

gef.: C 60,7 H 4,6 Cl 14,8 O 19,8%

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Beispiel 4

210 g 3.4-Dichlorbenzoylacrylsäureäthylester wurden mit 500 ml 24%iger Hydrazinhydratlösung und 400 ml Wasser vermengt und 1 Stunde lang gekocht, dann wurden 250 ml konz. HCl zugegeben und eine Stunde lang bei Siedehitze weiterreagieren gelassen. Das dabei gebildete Kristallisat wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 160 g 3-(3',4'-Dichlorphenyl)-pyridazon-(6) entsprechend 86,1 % der Theorie, bezogen auf eingesetzten Ester, erhalten. Fp = 243-246° C.

ber.: C49,82 H 2,51 N 11,62 Cl 29,42 0 6,63% gef.: C 49,8 H 2,7 N 11,1 C129,l 0 7,0 %

227 g 3,4-Dichlorbenzoylacrylsäure wurden mit einer Mischung bestehend aus 11 Benzol und 200 ml Äthanol, das 20 g HCl enthielt, vermengt und über einen Wasserabscheider am Rückflusskühler gekocht. Nachdem die Veresterung beendet war, wurde das Benzol abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert.

240 g Ausbeute an 3,4-DichlorbenzoylacryIsäureäthylester entsprechen 95 % der Theorie.

Sdpo 5 mm = 165-168 ° C Fp = 49-54 ° C

Beispiel 5

190 g 98%iges Hydrazinhydrat wurden mit 400 ml Äthanol verdünnt und unter Rühren wurden 300 g des rohen p-Meth-oxybenzoylacrylsäureisobutylesters im Laufe von 5 Minuten zugetropft und 1 Stunde lang gekocht. Dann wurde abgekühlt, das Kristallisat abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser verrührt, das Kristallisat abgesaugt, mit dem Erstkristallisat vereinigt und getrocknet.

Von den 280 g an so erhaltenem Zwischenprodukt wurden 180 g in 500 ml Wasser suspendiert. 100 ml konz. HCl wurden zugegeben, wobei erst eine klare Lösung entstand. Nach lstün-digem Kochen wurde das gefällte Kristallisat bei 20° C abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert.

Es wurden 138 g 3-(4'-Methoxphenyl)-pyridazon-(6) mit Fp = 189-190° C erhalten. Dies entspricht einer Ausbeute von 93% der Theorie, auf die für die jeweiligen Stufen zum Einsatz gelangte p-Methoxybenzoylacrylsäure bezogen.

260 g p-Methoxybenzoylacrylsäure wurden mit 400 ml Isobutanol über einen Wasserabscheider bis zur beendeten H20-Abscheidung gekocht. Das überschüssige Isobutanol wurde am Rotationsverdampfer im Vakuum total abdestilliert.

Als Rückstand erhielt man 330 g rohen p-Methoxybenzoyl-acrylsäure-isobutylester in Form eines hellgelben Öls. Eine Probe, im Vakuum destilliert, zeigt einen Siedepunkt von 195-197° C bei 0,04 mm Hg, nD25 = 1,5460.

ber.: C 68,7 H 6,9 0 24,4%

gef.: C 68,4 H 7,2 0 24,7%

Analog zu Beispiel 5 wurden hergestellt das 3-(p-Methylmercaptophenyl)-pyridazon-6 mit Schmelzpunkt 208-211 ° C.

f. C„H10N2OS

her.: C 60,53 H 4,62 N 12,83 S 14,69%

gef.: C 59,9 H 4,8 N 13,3 S 14,0 %

das 3-(p-n-Butoxyphenyl)-pyridazon-6 mit Schmelzpunkt 178-181 °C.

f. c14h16n,o2

ber.: C 68,83 H 6,60 N 11,47 0 13,10%

gef.: C 68,6 H 6,6 Nll,4 O 13,4 %

und das 3-(p-Phenoxyphenyl)-pyridazon-6 mit Schmelzpunkt 177-179° C.

f. ci6h,2n2o2

ber.: C72,71 H 4,58 N 10,60 O 12,11%

gef.: C 72,5 H 5,0 N 10,5 O 12,3 %

Beispiel 6

Im Laufe von 10 Minuten wurden 450 g p-Isopropylben-zoylacrylsäureisobutylester zu einer Mischung von 250 g 98%igem Hydrazinhydrat und 500 ml Äthanol gegeben und

2 Stunden lang gekocht. Dann wurde gekühlt, das Kristallisat abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser verrührt, abgesaugt und die beiden gewonnenen Kristallisate vereinigt und getrocknet. Von den 380 g an so gewonnenem Zwischenprodukt wurden 280 g in 500 ml Wasser suspendiert, mit 150 ml konz. HCl angesäuert und 3 Stunden lang am Rückflusskühler gekocht. Das dabei gebildete Kristallisat wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 210 g 3-(p-Isopropylphenyl)-pyridazon-(6). Dies entspricht einer Ausbeute von 80% der Theorie auf die für die jeweilige Stufe zum Einsatz gelangte p-Isopropylbenzoylacrylsäure bezogen. Fp = 203-205 °C

ber.: C 72,87 H 6,59 N 13,07 0 7,47%

gef.: C 73,0 H 6,7 N 13,2 O 7,10 %

370 g p-Isopropylbenzoylacrylsäure wurden mit 500 ml Isobutylalkohol verestert und 460 g Ester entsprechend 99% der Theorie erhalten.

Sdpo, 1 mm = 195-200° C nD25 = 1,5170 ber.: C 74,7 H 8,05 O 17,5%

gef.: C 73,4 H 8,4 O 18,2%

Beispiel 7

600 g roher ß -2-Tetroyl-acrylsäureisobutylester wurden im Laufe von 10 Minuten in eine Mischung bestehend aus 250 g 98%igem Hydrazinhydrat und 600 ml Äthanol fliessen gelassen und dann 2 Stunden lang gekocht. Dann wurde abgekühlt und das gebildete Kristallisat bei 10° C abgesaugt, mit Wasser und Äthanol nachgewaschen und getrocknet. Es wurden 290 g eines hellgelben Kristallisates mit Fp = 146-200° C erhalten.

290 g des so erhaltenen Unsetzungsproduktes von/S-2-Te-troyl-acrylsäureisobutylester mit Hydrazinhydrat wurden in 500 ml Wasser suspendiert, 150 ml konz. HCl zugegeben und

3 Stunden lang gekocht. Aus der zu Beginn fast klaren Lösung wurde bald ein Kristallisat gefällt. Dieses wurde bei 20° C abgesaugt, mit Wasser gewaschen, aus Alkohol umkristallisiert und getrocknet. Man erhielt 180 g an 3-()3-Tetroyl)-pyrida-zon-(6) entsprechend 40% der Theorie auf eingesetztes Maleinsäureanhydrid oder Tetralin bezogen. Fp = 215—216° C ber.: C 74,31 H 6,24 N 12,38 0 7,07%

gef.: C 74,8 H 6,2 N 12,5 O 6,9 %

In 800 ml 1,1,2,2-Tetrachloräthan wurden 400 g wasserfreies, pulverisiertes A1C13 suspendiert, 200 g Maleinsäureanhydrid zugegeben, 10 Minuten lang gerührt und aus einem Tropftrichter 264 g Tetralin im Laufe von 10 Minuten zugetropft. Dann wurde 2 Stunden lang gerührt und die dunkelrote viskose Lösung in 3 1 Wasser eingerührt. Anschliessend wurde die wässrige Phase abgetrennt, die organische Phase nochmals mit 500 ml Wasser ausgeschüttelt und dann das Tetrachlor-äthanim Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde mit To-luol verrührt und das Kristallisat abgesaugt. Es ergaben sich 530 g feuchteß-Tetroyl-acrylsäure mit Fp = 147—148° C.

530 g der oben erhaltenen rohen ß-Tetroylacrylsäure wurden mit 500 ml Isobutanol durch Rückflusskochen über einen Wasserabscheider verestert. Das überschüssige Isobutanol wurde im Vakuum abdestilliert. Als Rückstand fielen 603 g braun gefärbter Rohester an, der im Vakuum nicht destillierbar war.

Beispiel 8

400 g 3,4-DimethyIbenzoylacrylsäure wurden mit 11 n-Bu-tanol und 2 g p-Toluolsulfonsäure verestert, und dann wurde im Vakuum das überschüssige n-Butanol abdestilliert. Der Rohester wurde dann in eine Mischung bestehend aus 300 g 98%igem Hydrazin und 800 ml Äthanol einfliessen gelassen.

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2 Stunden gekocht und anschliessend auf 20° C abgekühlt. Das Kristallisat wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so gewonnene Zwischenprodukt wurde in 11 Wasser suspendiert, 200 ml konz. HCl wurden zugegeben und die entstandene Lösung 3 Stunden lang am Rückflusskühler gekocht. Das im Verlauf dieser Zeit gebildete Kristallisat wurde nach Abkühlen auf 20° C abgesaugt, mit Wasser gewaschen, aus Alkohol umkristallisiert und getrocknet.

Es ergaben sich 295 g 3-(3',4'-Dimethylphenyl)-pyrida-zon-(6), entsprechend einer Ausbeute von 78% der Theorie, bezogen auf eingesetzte 3,4-Dimethylbenzoylacrylsäure. Fp = 255-256° C.

ber.: C 71,98 H 6,04 N 13,99 O 7,99%

gef.: C 72,1 H 6,0 N 14,0 O 7,8 %

Beispiel 9

176 g (1 Mol) Benzoylacrylsäure wurden in 264 ml Buta-nol gelöst. Nach Zusatz von 10 ml konzentrierter Salzsäure als Katalysator wurde unter Auskreisen von Wasser 21/2 Stunden lang verestert. Zu der auf 40° C gekühlten Reaktionslösung wurden 156 g 80%iges Hydrazinhydrat (2,5 Mol) zugetropft, eine Stunde lang wurde am Rückfluss gekocht und auf rund 70° C gekühlt. Anschliessend wurden 150 ml konzentrierte Salzsäure und 150 ml Wasser innerhalb 15 Minuten zugesetzt und das Butanol vollständig abdestilliert. Das entnommene Destillat wurde laufend durch Wasser ersetzt. Der anfallende Kristallbrei wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 159,5 g 3-Phenylpyridazon-(6) das sind 93% der Theorie.

Beispiel 10

88 g (0,5 Mol) Benzoylacrylsäure wurden in 200 ml n-Oc-tanol und 200 ml Toluol gelöst und nach Zugabe von 5 ml konzentrierter Salzsäure als Katalysator 2 Stunden lang bei Siedetemperatur verestert. Es wurden hiebei 11 ml Wasser ausgekreist. Nach Kühlen der Lösung auf 70° C wurden 150 g 50%iges Hydrazinhydrat (1,5 Mol) zugefügt und unter Auskreisen von Wasser 3 Stunden lang auf Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wurde mit 400 ml 9%iger Salzsäure versetzt, und innert 1V2 Stunden wurden 100 ml Wasser und 240 ml organische Phase abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und die Kristalle filtriert, auf der Nutsche mit Wasser und Petroläther gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 70,5 g an 3-Penylpyridazon-(6), das sind 82% der Theorie.

Beispiel 11

106 g 3-(3'-Nitro-4'-methoxybenzoyI)-acrylsäuremethyl-ester (0,40 Mol) mit Fp: 153-154,4° C, hergestellt durch Veresterung in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure gemäss Beispiel 8, wurden in Anteilen zu einer Lösung von 80 g Hydrazinhydrat (1,6 Mol) in Methanol (600 ml) eingetragen. Unter Erwärmung auf etwa 40° C entstand eine braune Lösung, die weitere zwei Stunden lang auf Rückflusstemperatur gebracht wurde. Anschliessend wurde eingeengt, gut gekühlt, das anfallende Festprodukt isoliert und letzteres mit Wasser gewaschen. Dieses Zwischenprodukt wurde unter Rühren in Wasser suspendiert (325 ml), Salzsäure wurde zugefügt (konz. 175 ml) und eine Stunde lang auf Rückflusstemperatur gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das anfallende orangefarbene Festprodukt isoliert, gewaschen und getrocknet. 76 g = 0,31 Mol (77% der Theorie) an 3-(3'-Nitro-4'-methoxy-phenyl)-pyridazon-6, das aus Dioxan umkristallisiert einen Fp von 277—280° C zeigte.

f. C11H9NO4

ber.: C 53,44 H 3,67 N 17,00%

gef.: C 53,1 H 3,8 N 17,1 %

Die für den Einsatzester benötigte 3-(3'-Nitro-4'-meth-oxybenzoyl)-acrylsäure wurde durch Nitrierung von 3-(p-Methoxybenzoyl)-acrylsäure erhalten.

Beispiel 12

582 g p-Fluorbenzoylacrylsäure mit Fp 134-137° C, (3 Mol) wurden in Äthanol (wasserfrei 3,3 1) gelöst und unter Zusatz von p-Toluolsulfonsäure (23 g) und 4 ml konz. Schwefelsäure unter wasserfreien Bedingungen 18 Stunden lang rückflussgekocht.

Die Mineralsäure wurde durch Zusatz von wasserfreiem Natriumbicarbonat abgestumpft, und die anorganischen Salze wurden abfiltriert. Zur alkoholischen Lösung des Veresterungsproduktes wurden unter Rühren 6 Mol Hydrazin (gelöst in 700 ml Wasser) zugetropft und drei Stunden lang zum Rückfluss erwärmt. Das abgeschiedene Produkt wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und in Wasser suspendiert. Bei 40° C wurden unter Rühren 700 ml konz. Salzsäure zugetropft. Nach 2stündigem Erwärmen auf Rückflusstemperatur wurde abgekühlt, das sich abscheidende 3-(p-Fluorphenyl)-pyridazon-6 isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 390 g (2,05 Mol), 68% der Theorie). Es ist ein gelbliches Festprodukt mit Fp: 266-269° C.

f. C10H7FN2O

ber.: C63,16 H3,71 N 14,73%

gef.: C 63,2 H 3,8 N 14,8 %

Durch Umkristallisation aus Dioxan wurde ein fast farbloses Produkt erhalten, das ab etwa 170° C in breite Kristalle umsublimiert und bei 269-270,5° C schmilzt.

Beispiel 13

400 g 3-(m-Nitrobenzoyl)-acrylsäure (1,8 Mol) wurden durch 18stündiges Kochen unter Rückfluss in Methanol (4,2 1) unter Zusatz von p-Toluolsulfonsäure (30 g) verestert. Es wurde eingeengt (2 1 Destillat), bei gutem Rühren Hydrazinhydrat (300 ml, 6 Mol) zugetropft und das Reaktionsgemisch drei Stunden lang rückflussgekocht. Unter kontinuierlichem Zusatz von Wasser (3 1) wurde das Methanol abdestilliert, konzentrierte Salzsäure (1,2 1) zugegeben und weitere drei Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Kristallisat isoliert, gewaschen und getrocknet. Das anfallende beigefarbene, mikrokristalline Festprodukt, 286 g (entsprechend 73 % der Theorie) 3-(m-Nitrophenyl)-pyridazon-6 (Fp

269-274° C) schmilzt nach Umkristallisieren aus Dioxan bei 277-280° C.

f. C10H7N3O3

ber.: C 55,30 H 3,25 N 19,35 0 22,10%

gef.: C 54,6 H 3,5 N 19,2 O 22,9 %

Beispiel 14

40 g 3-(3'-Nitro-4'-chlorbenzoyl)-acrylsäuremethylester, Fp: 139-142° C, hergestellt gemäss Beispiel 8, wurden in Anteilen zu Hydrazinhydrat (33 g) in Methanol (160 ml) zugegeben und zwei Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Es wurde im Vakuum eingeengt, gekühlt, das anfallende Festprodukt isoliert und mit Wasser gewaschen. Zur Suspension dieses Festproduktes in Wasser ( 100 ml) wurde unter Rühren konz. Salzsäure (50 ml) zugefügt und zwei Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und das anfallende 3-(3'-Nitro-4'-chlorphenyl)-pyridazon-6 isoliert, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 26 g, das sind 69% der Theorie. Aus Dimethylformamid umgelöst schmilzt es bei

270-272° C.

f. CI0H6CIN3O3

ber.: C 47,73 H 2,40 N 16,70 Cl 14,09%

gef.: C 48,2 H 2,7 N 16,3 Cl 14,1 %

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Die für diesen Versuch benötigte 3-(3'-Nitro-4'-chlorben-zoyl)-acrylsäure wurde beispielsweise durch Nitrierung von 3-(p-Chlorbenzoyl)-acrylsäure erhalten.

Beispiel 15

1400 g 3-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-acrylsäure (5,7 Mol) wurden mit Äthanol (71) unter Zusatz von p-Toluolsulfon-säure (35 g) und konzentrierter Schwefelsäure (10 ml) 10 Stunden lang verestert, wobei das gebildete Wasser durch Benzin kontinuierlich abdestilliert wurde. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird das Veresterungsprodukt zu einer kräftig gerührten Lösung von Hydrazinhydrat (1,2 1, 24 Mol) in Wasser (3,51) innerhalb von 20 Minuten bei 60° C zugefügt. Es wird weitere 3 Stunden lang auf 95° C gehalten, gekühlt und das anfallende Produkt isoliert und mit Wasser gewaschen. Zur weiteren Umsetzung wurde das nutschenfeuchte Produkt unter kräftiger mechanischer Rührung in Wasser suspendiert, Salzsäure zugefügt und zwei Stunden lang unter leichtem Rückfluss gehalten. Nach Abkühlung wird das anfallende Produkt isoliert. Das erhaltene 3-(2',4'-Dichlorphe-nyl)-pyridazon-6 wurde mit Wasser und verdünnter Natrium-bicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1094 g, mit Fp: 200—204° C, entsprechend einer 79%igen Ausbeute, bezogen auf eingesetzte 3-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-acrylsäure.

f. C10H6Cl2N2O

ber.: C 49,83 H 2,50 N 11,62 Cl 29,42%

gef.: C 50,2 H 2,7 N 11,1 Cl 29,4 %

Beispiel 16

200 g 3-(2',4'-Dimethylbenzoyl)-acrylsäure wurden in Methanol (2 1) gelöst, p-Toluolsulfonsäure (11g) zugesetzt und das Gemisch 13 Stunden lang unter Rückfluss verestert. Nach Behandeln mit Aktivkohle wird das Methanol im Vakuum entfernt. Dieses Veresterungsprodukt wurde einer kräftig gerührten Hydrazinlösung (1 1, 25%ig) zugefügt und eine Stunde lang bei 75-90° C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das anfallende Festprodukt isoliert und gewaschen, im Wasser suspendiert (700 ml) und dem Reaktionsgemisch konzentrierte Salzsäure (300 ml) zugefügt. Nachdem eine Stunde lang auf 90° C erwärmt worden war, wurde das ausfallende 3-(2',4'-Dimethylphenyl)-pyridazon-6 isoliert, gewaschen und getrocknet.

Fp von 138—141° C, Ausbeute 111g, das sind 57% der Theorie.

f. C12H12NiO

ber.: C 71,98 H 6,04 N 13,99%

gef.: C 72,2 H 6,0 N 13,9 %

Beispiel 17

1025 g 3-(2',5'-Dimethylbenzoyl)-acrylsäure (5 Mol) wurden mit Äthanol (11) unter Zusatz von konzentrierter Schwefelsäure (6 ml) verestert, wobei das Reaktionswasser mit Benzol (41) durch azeotrope Destillation abgeschieden wurde. Die Reaktionslösung wurde mit Aktivkohle behandelt und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Dieses Veresterungsprodukt wurde innerhalb von 10 Minuten zu einer wässrigen Hydrazinlösung (41, 25 %ig) zugefügt und weitere zwei Stunden lang unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Zwischenprodukt isoliert und gewaschen. Es wurde in Wasser (61) suspendiert, konzentrierte Salzsäure (1,2 1) wurde zugesetzt und das Gemisch am Wasserbad langsam auf 95° C erwärmt. Nach zwei Stunden wurde das anfallende Kristallisat isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 664 g 3-(2',5'-methylphenyl)-pyridazon-6 mit Fp:

176-179° C, entsprechend einer Ausbeute von 66% der Theorie, erhalten. Aus Äthanol umgelöst schmilzt die Substanz bei 182-184° C.

f. ci2h12n2o ber.: C 71,98 H 6,04 N 13,99%

gef.: C 71,8 H 6,3 N 14,0 %

Beispiel 18

1046 g 3-(p-Äthylbenzoyl)-acrylsäureäthylester, hergestellt nach den Vorschriften der vorhergehenden Beispiele, wurden bei 35° C zu einer Lösung von Hydrazinhydrat (1050 g) in Wasser (3250 ml) innerhalb einer halben Stunde zugetropft. Sodann wurde noch 3 Stunden lang nachgerührt. Das anfallende Festprodukt wurde isoliert und mit Wasser gewaschen. Das nutschenfeuchte Produkt wurde in Wasser suspendiert (6 1), konzentrierte Salzsäure (1,61) zugefügt und zwei Stunden lang rückflussgekocht. Das anfallende 3-(p-Äthylphe-nyl)-pyridazon-6 wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, Ausbeute 613 g mit Schmelzpunkt 185-187° C, das sind 68% der Theorie.

f. c12h12n2o ber.: C 71,98 H 6,04 N 13,99%

gef.: C 71,2 H 6,3 N 14,2 %

In analoger Weise wurde auch 3-(p-t-Butylphenyl)-pyrida-zon-6 mit Fp: 218—224° C erhalten.

f. c14h16n2o ber.: C 73,65 H 7,07 N 12,27%

gef.: C 73,7 H 7,2 N 11,8 %

Beispiel 19

325 g 3-(p-Cyclohexylbenzoyl)-acrylsäure wurden in Benzol (1,5 1) gelöst, konzentrierte Schwefelsäure (3 ml)

wurde zugesetzt und langsam Äthanol (250 g) in dem Ausmasse zugetropft, als sich aus der kochenden Lösung das gebildete Veresterungswasser durch azeotrope Destillation abschied. Die anorganische Säure wurde durch Zusatz von festem Natriumbicarbonat abgestumpft, die anorganischen Salze durch Filtration entfernt und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende rohe Veresterungsprodukt wurde zu einer Lösung von Hydrazinhydrat (230 g) in Äthanol (11) gefügt und weitere 5 Stunden lang gerührt. Das Gemenge wurde im Vakuum eingeengt, gekühlt, das anfallende Festprodukt isoliert und mit Wasser gewaschen. Zur weiteren Verarbeitung wurde es in Wasser (1,3 1) suspendiert, auf etwa 30° C gebracht, konzentrierte Salzsäure (370 ml) zugetropft und weitere zwei Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das 3-(p-Cyclohexylphenyl)-pyridazon-6 scheidet sich als hellgelbes Festprodukt ab und wurde isoliert, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 255 g mit Fp: 229—234° C, das sind 80% der Theorie. Einmalige Umkristallisation aus Dioxan brachte den Schmelzpunkt auf 240—244° C.

f. c16h18n2o ber.: C 75,56 H 7,13 N 11,02%

gef.: C 74,6 H 7,2 N 10,7 %

Beispiel 20

30 g 3-(3'-Nitro-4'-methylbenzoyl)-acrylsäuremethylester von Fp: 81—83 ° C, hergestellt gemäss den vorhergehenden Beispielen, wurden in Anteilen zu einer mechanisch gerührten Lösung von Hydrazinhydrat (25 g) in Methanol (150 ml) gegeben.

Unter Rückfluss wurde das Gemisch zwei Stunden lang gekocht. Es wurde im Vakuum eingeengt, gut gekühlt, das anfallende Festprodukt isoliert und mit Wasser gewaschen. Das nutschenfeuchte Produkt wurde in Wasser suspendiert (100 ml), konzentrierte Salzsäure (60 ml) zugesetzt und 1,5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das anfallende 3-(3'-Nitro-4'-methylphe-nyl)-pyridazon-6 isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 18 g mit Fp: 266—269° C, das sind 65% der Theorie.

s io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

621 543

f. c„h9n3o3

her.: C 57,14 H 3,93 N 18,17 0 20,76%

gef.: C 56,7 H 3,6 N 18,4 0 21,2 %

Die als Ausgangsmaterial benötigte 3-(3'-Nitro-4'-methyl-benzoyl)-acrylsäure wurde beispielsweise durch Nitrieren von 5 3-(4'-Methylbenzoyl)-acrylsäure (Fp: 141-144° C) erhalten, f. CnH9N05

ber.: C 56,17 H 3,86 N 5,96%

gef.: C 56,6 H 3,9 N 6,0 %

Daraus erhält man durch Veresterung mit Methanol und 10 p-Toluolsulfonsäure den eingesetzten Methylester der 3-(3'-Nitro-4'-methylbenzoyl)-acrylsäure mit Fp 81-83° C.

Beispiel 21

7 g 3-(m-Nitrobenzoyl)-acrylsäure-methylester (Fp 15

107-109° C) wurde in Äthanol (120 ml) gelöst, 1,5 g Pd-Kohle (5,4% Pd enthaltend) wurden zugesetzt, worauf unter Rühren Hydrazinhydrat (35 ml) zugetropft wurden. Nach fünfstündigem Kochen unter Rückfluss wurde vom Katalysator abfiltriert, der Rückstand mit Äthanol extrahiert und das 20 Lösungsmittel weitgehend im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (80 ml) suspendiert, konzentrierte Salzsäure (20 ml) wurde zugefügt und die entstehende Lösung eine Stunde lang rückflussgekocht. Die Lösung wurde sodann im Vakuum so weit eingeengt, bis sich die ersten Kristalle abzu- 25 scheiden begannen, die durch Wasserzusatz wieder in Lösung gebracht wurden. Mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung wurde die Lösung auf pH-Wert 7 gebracht, im Vakuum auf die Hälfte des Volumens eingeengt, der anfallende Feststoff isoliert, mit Wasser gewaschen und aus 50%igem wässrigem 30

Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene 6-(m-Aminophenyl)-pyridazon-6 (Ausbeute 2,9 g, entsprechend 52% der Theorie) zeigte Fp 206-208° C.

f. C10H9N3O

ber.: C 64,14 H 4,84 N 22,45%

gef.: C 64,3 H 4,9 N 22,7 %

Beispiel 22

255 g 3-(p-Brombenzoyl)-acrylsäure wurden in 3 1 Methanol suspendiert und 25 g p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde 40 Stunden lang auf Rückfluss gekocht. Man destillierte Methanol (1,5 1) ab, tropfte innerhalb von 20 Minuten Hydrazinhydrat zu (250 ml) und brachte 7 Stunden lang auf Rückflusstemperatur. Die Reaktionslösung schied ein Festprodukt ab.

Man entfernte destillativ das Methanol, wobei durch gleichmässigen Zusatz von Wasser (3 1) das Reaktionsvolumen konstant gehalten wurde, setzte weiteres Wasser (2 1) und sodann konzentrierte Salzsäure (11) zu und brachte zur Vervollständigung der Reaktion fünf Stunden lang auf Rückflusstemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das anfallende 3-(p-Bromphenyl)-pyridazon-6 isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 232 g (92% der Theorie), die bei 238° C zu sintern beginnen und bei 250° C durchschmelzen.

f. C10H7BrN2O

ber.: C47,83 H2,81 N 11,16 B 31,83%

gef.: C 47,8 H 2,9 N 11,0 B31,5 %

Aus Methanol umgelöst schmilzt die Verbindung bei 251-253 °C.

Claims (4)

1. 621 543
2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Ester der Formel II mit mindestens 1,5 Mol Hydrazin pro Mol Verbindung der Formel II umgesetzt wird.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3-Pehyl-pyridazon-(6) der Formel

   =0 , (I)

   in der R und R', die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis zu 5 C-Atomen, einen Cycloalkylrest, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe,

   eine Hydroxygruppe, eine O-Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine OCF3-Gruppe, eine Phenoxygruppe, eine -S-CH3-Gruppe, eine Aminogruppe oder R und R' gemeinsam eine Alkylengruppierung mit 4 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der 3-BenzoyI-acrylsäure der Formel

   —CO—CH= CH—COOX , (II)

   gend, da die erhaltene Ausbeute nur 16% beträgt und das gewünschte Produkt durch andere Verbindungen stark verunreinigt ist (J. Chem. Soc. 1965, Seite 3347). Nach S. Gabriel u. J. Coiman — Ber. 32, Sèite 396 gelingt die Umsetzung von s Benzoylacrylsäure und Hydrazin zu 3-Phenylpyridazon-(6) nicht, es bildet sich dagegen das Hydrazon der angewandten Säure.

   Es konnte nun gefunden werden, dass 3-Phenylpyridazon-(6) der Formel

   10

   15

   in der X einen Alkylrest mit 1-8 C-Atomen darstellt, mit mehr als 1 Mol Hydrazin pro Mol Verbindung der Formel II umsetzt und das resultierende Reaktionsgemisch oder das isolierte Zwischenprodukt einer Säurebehandlung bei erhöhter Temperatur unterzieht.
3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Ester der Formel II mit 2-4 Mol Hydrazin pro Mol Verbindung der Formel II umgesetzt wird.
4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Zwischenprodukt der Umsetzung mit Hydrazin vor der Säurebehandlung isoliert wird.