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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten des Dithiepino- [1, 4][2, 3-c]pyrrols der allgemeinen Formel
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in welcher
A einen Phenyl-, Pyridyl-2-, Chinolyl-2-oder l, 8-Naphthyridin-2-yl-restbedeutet, wobei diese Reste gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine
Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Cyano- oder Nitrogruppe substituiert sind, und
R WasserstoffodereineAlkylgruppemitl bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Koh- lenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und von deren Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Piperazin der allgemeinen Formel
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in welcher
R die obige Bedeutung hat,
mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel
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in welcher
A die obige Bedeutung hat, umsetzt und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz hievon überführt.
! Im allgemeinen wird die Reaktion in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen 0 und 500C durchgeführt.
Das gemischte Carbonat der allgemeinen Formel (ill) kann durch Einwirkung eines Chlorameisensäure- esters der allgemeinen Formel CI-CO-O-Ar, (VI) in welcher
Ar die obige Bedeutung hat, auf eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher
A die obige Bedeutung hat, erhalten werden.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, oder in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels durchgeführt.
Gemäss der Erfindung können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R eine Alkanoylgruppedarstelltgegebenenfallshergestellt werden durch Einwirkung einer Säure der allgemeinen Formel (IV) oder eines reaktionsfähigen Derivats dieser Säure, wie eines Halogenids, vorzugsweise des Chlorids, eines Anhydrids, gemischten Anhydrids, Amids oder Azids, auf eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher R Wasserstoff bedeutet, d. i. eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher
A die obige Bedeutung hat.
Wenn man eine Säure der allgemeinen Formel (IV) verwendet, so wird die Umsetzung im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Methylenehlorid, Dimethylformamid oder Äthylacetat in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder N, N-Carbonyldiimidazol,
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bei einer Temperatur zwischen 20 und 600C durchgeführt.
Wenn man ein Halogenid der Säure der allgemeinen Formel (IV), vorzugsweise das Chlorid, verwendet, so wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Pyridin oder Triäthylamin, bei einer Temperatur zwischen 0 und 300C durchgeführt.
Wenn man das Anhydrid der Säure der allgemeinen Formel (IV) oder ein gemischtes Anhydridverwendet, so wird die Reaktion im allgemeinen durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 30 und 1000C durchgeführt.
Wenn man das Amid der Säure der allgemeinen Formel (IV) verwendet, so wird die Reaktion im allgemeinen durch Erhitzen auf eine Temperatur oberhalb 100 C, gegebenenfalls in einem organischen Lösungmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff und vorzugsweise in Gegenwart von Jod durchgeführt.
Wenn man das Azid der Säure der allgemeinen Formel (IV) verwendet, so wird die Reaktion im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, in Gegenwart von Magnesiumoxyd bei einer Temperatur zwischen 25 und 600C durchgeführt.
Das Dithiepino[1, 4][2, 3-c]pyrrol-derivat der allgemeinen Formel (VII) kann durch partielle Reduktion eines Imids der allgemeinen Formel
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oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet, können in Additionssalze mit Säuren überführt werden. Die Additionssalze können durch Einwirkung der neuen Verbindungen auf Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Ketone, Äther oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengung, aus seiner Lösung aus i und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die neuen erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen und gegebenenfalls ihre Säureadditionssalze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie haben sich besonders wirksam als Tranquillizer, Antikonvulsiva, kontrakturlösende Mittel und hypnogene Mittel gezeigt.
Im Tierversuch (Maus) haben sie sich in Dosen zwischen 1 und 100 mg/kg p. o., insbesondere bei den folgenden Tests als wirksam erwiesen : - elektrischer Kampftest nach einer Technik ähnlich wie von Tedeshi u. Mitarb., J. Pharmacol., 125, 28 (1959), - Konvulsion mit Pentetrazol nach einer Technik ähnlich derjenigen von Everett und Richards, J. Pharmacol., 81,402 (1944), i-Supramaximaler Elektroschock nach der Technik von Swinyard und Mitarb., J. Pharmacol., 106,319 (1952), - Mortalität mit Strychnin nach einer Technik ähnlich derjenigen von F. Barzaghi u. Mitarb., Arzneimittel-Forschung, 23,683 (1973) und - lokomotorische Aktivitätnach der Technik von Courvoisier, Congrès des Médecines Aliénistes et Neurologistes, Tours-8.-13. 6. 1959, und Julou, Bulletin de la Société de Pharmacie de Lille, Nr. 2, Jänner 1967, S. 7.
Im übrigen haben die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine sehr niedrige Toxizität ; ihre LD p. o. (Maus) liegt im allgemeinen höher als 900 mg/kg.
Von ganz besonderem Interesse sind jene Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A einen Pyridyl-2- oder 1, 8-Naphthyridin-2-yl-rest bedeutet, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Bei der medizinischen Anwendung werden die neuen Verbindungen entweder als Base oder als Additionssalz mit pharmazeutisch zulässigen Säuren, d. h. Säuren, die bei den angewendeten Dosen nicht toxisch sind, verwendet.
Als Beispiele für pharmazeutisch zulässige Additionssalze kann man die Salze von Mineralsäuren (z. B.
Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder organischen Säuren (z. B. Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthaleinate, Methylen-bis-ss-oxynaphthoate) oder von Substitutionsderivaten dieser Verbindungen nennen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
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l : ZueinerSuspensionvonl, 6g {7- (5-Chlorpyridyl-2)-8-oxo-3, 4, 7, 8-tetrahydro-'2H, 6H-di-lenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wird mit 40 ems n-Natronlauge gewaschen und zweimal mit insgesamt 200 ems einer wässerigen 0, 1 n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten wässerigen sauren Extrakte werden mit etwa 10 n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich bildende Öl wird zweimal mit insgesamt 80 cm Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird zweimal mit insgesamt 100 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das erhaltene Produkt (1, 6 g ; Fp. 1530C) wird in 4 cm siedendem Acetonitril gelöst, und man gibt 14 cms siedendes Äthanol zu. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 20C während 2h werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, mit 5 ems eisgekühltem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0, 3 mbar) getrocknet. Man erhält so 0, 7 g 7- (5-Chlorpyridyl-2)-6- (4-methylpiperazin-1-yl)-earbonyloxy-8-oxo- -3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol, Fp. 1560C.
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hergestellt.
Beispiel 17 : Wenn man wie in Beispiel 16 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 7, 1 g
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8-naphthyridin-2-yl)-8-oxo-6- (piperazin-1-yl)-earbonyloxy-3, 4, 7, 8-tetrahydro-2H, 6H-di-thiepino[1 ; 4J[2, 3-c]pyrrol, 4, 75 g Dicyclohexylcarbodiimid und 1, 75 ems Propansäure in 150 cm wasserfreiem Methylenchlorid, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von 100 crn Acetonitril und 20 cm3 Dimethylformamid 5, 3 g 7-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-8-oxo-6-(4-propionyl-piper- azin-l-yl) -carbonyloxy-3, 4, 7, 8-tetrahydro-2H, 6H-dithiepino[1, 4][2, 3-c]pyrrol, Fp. 2460C.
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