AT353800B - Verfahren zur herstellung von neuen piperazin- derivaten des dithiepino (1,4)(2,3-c)pyrrols und von deren saeureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen piperazin- derivaten des dithiepino (1,4)(2,3-c)pyrrols und von deren saeureadditionssalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten des Dithiepino- [1, 4][2, 3-c]pyrrols der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher
A einen Phenyl-, Pyridyl-2-, Chinolyl-2-oder l, 8-Naphthyridin-2-yl-restbedeutet, wobei diese Reste gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine
Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Cyano- oder Nitrogruppe substituiert sind, und
R WasserstoffodereineAlkylgruppemitl bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Koh- lenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und von deren Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Piperazin der allgemeinen Formel
EMI1.2
in welcher
R die obige Bedeutung hat,
mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel
EMI1.3
EMI1.4
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
in welcher
A die obige Bedeutung hat, umsetzt und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz hievon überführt.
! Im allgemeinen wird die Reaktion in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen 0 und 500C durchgeführt.
Das gemischte Carbonat der allgemeinen Formel (ill) kann durch Einwirkung eines Chlorameisensäure- esters der allgemeinen Formel CI-CO-O-Ar, (VI) in welcher
Ar die obige Bedeutung hat, auf eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2
in welcher
A die obige Bedeutung hat, erhalten werden.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, oder in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels durchgeführt.
Gemäss der Erfindung können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R eine Alkanoylgruppedarstelltgegebenenfallshergestellt werden durch Einwirkung einer Säure der allgemeinen Formel (IV) oder eines reaktionsfähigen Derivats dieser Säure, wie eines Halogenids, vorzugsweise des Chlorids, eines Anhydrids, gemischten Anhydrids, Amids oder Azids, auf eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher R Wasserstoff bedeutet, d. i. eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.3
in welcher
A die obige Bedeutung hat.
Wenn man eine Säure der allgemeinen Formel (IV) verwendet, so wird die Umsetzung im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Methylenehlorid, Dimethylformamid oder Äthylacetat in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder N, N-Carbonyldiimidazol,
<Desc/Clms Page number 3>
bei einer Temperatur zwischen 20 und 600C durchgeführt.
Wenn man ein Halogenid der Säure der allgemeinen Formel (IV), vorzugsweise das Chlorid, verwendet, so wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Pyridin oder Triäthylamin, bei einer Temperatur zwischen 0 und 300C durchgeführt.
Wenn man das Anhydrid der Säure der allgemeinen Formel (IV) oder ein gemischtes Anhydridverwendet, so wird die Reaktion im allgemeinen durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 30 und 1000C durchgeführt.
Wenn man das Amid der Säure der allgemeinen Formel (IV) verwendet, so wird die Reaktion im allgemeinen durch Erhitzen auf eine Temperatur oberhalb 100 C, gegebenenfalls in einem organischen Lösungmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff und vorzugsweise in Gegenwart von Jod durchgeführt.
Wenn man das Azid der Säure der allgemeinen Formel (IV) verwendet, so wird die Reaktion im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, in Gegenwart von Magnesiumoxyd bei einer Temperatur zwischen 25 und 600C durchgeführt.
Das Dithiepino[1, 4][2, 3-c]pyrrol-derivat der allgemeinen Formel (VII) kann durch partielle Reduktion eines Imids der allgemeinen Formel
EMI3.1
EMI3.2
<Desc/Clms Page number 4>
oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet, können in Additionssalze mit Säuren überführt werden. Die Additionssalze können durch Einwirkung der neuen Verbindungen auf Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Ketone, Äther oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengung, aus seiner Lösung aus i und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die neuen erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen und gegebenenfalls ihre Säureadditionssalze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie haben sich besonders wirksam als Tranquillizer, Antikonvulsiva, kontrakturlösende Mittel und hypnogene Mittel gezeigt.
Im Tierversuch (Maus) haben sie sich in Dosen zwischen 1 und 100 mg/kg p. o., insbesondere bei den folgenden Tests als wirksam erwiesen : - elektrischer Kampftest nach einer Technik ähnlich wie von Tedeshi u. Mitarb., J. Pharmacol., 125, 28 (1959), - Konvulsion mit Pentetrazol nach einer Technik ähnlich derjenigen von Everett und Richards, J. Pharmacol., 81,402 (1944), i-Supramaximaler Elektroschock nach der Technik von Swinyard und Mitarb., J. Pharmacol., 106,319 (1952), - Mortalität mit Strychnin nach einer Technik ähnlich derjenigen von F. Barzaghi u. Mitarb., Arzneimittel-Forschung, 23,683 (1973) und - lokomotorische Aktivitätnach der Technik von Courvoisier, Congrès des Médecines Aliénistes et Neurologistes, Tours-8.-13. 6. 1959, und Julou, Bulletin de la Société de Pharmacie de Lille, Nr. 2, Jänner 1967, S. 7.
Im übrigen haben die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine sehr niedrige Toxizität ; ihre LD p. o. (Maus) liegt im allgemeinen höher als 900 mg/kg.
Von ganz besonderem Interesse sind jene Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A einen Pyridyl-2- oder 1, 8-Naphthyridin-2-yl-rest bedeutet, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Bei der medizinischen Anwendung werden die neuen Verbindungen entweder als Base oder als Additionssalz mit pharmazeutisch zulässigen Säuren, d. h. Säuren, die bei den angewendeten Dosen nicht toxisch sind, verwendet.
Als Beispiele für pharmazeutisch zulässige Additionssalze kann man die Salze von Mineralsäuren (z. B.
Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder organischen Säuren (z. B. Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthaleinate, Methylen-bis-ss-oxynaphthoate) oder von Substitutionsderivaten dieser Verbindungen nennen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
EMI4.1
l : ZueinerSuspensionvonl, 6g {7- (5-Chlorpyridyl-2)-8-oxo-3, 4, 7, 8-tetrahydro-'2H, 6H-di-lenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wird mit 40 ems n-Natronlauge gewaschen und zweimal mit insgesamt 200 ems einer wässerigen 0, 1 n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten wässerigen sauren Extrakte werden mit etwa 10 n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich bildende Öl wird zweimal mit insgesamt 80 cm Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird zweimal mit insgesamt 100 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das erhaltene Produkt (1, 6 g ; Fp. 1530C) wird in 4 cm siedendem Acetonitril gelöst, und man gibt 14 cms siedendes Äthanol zu. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 20C während 2h werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, mit 5 ems eisgekühltem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0, 3 mbar) getrocknet. Man erhält so 0, 7 g 7- (5-Chlorpyridyl-2)-6- (4-methylpiperazin-1-yl)-earbonyloxy-8-oxo- -3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol, Fp. 1560C.
EMI4.2
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
<Desc/Clms Page number 6>
hergestellt.
Beispiel 17 : Wenn man wie in Beispiel 16 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 7, 1 g
EMI6.1
8-naphthyridin-2-yl)-8-oxo-6- (piperazin-1-yl)-earbonyloxy-3, 4, 7, 8-tetrahydro-2H, 6H-di-thiepino[1 ; 4J[2, 3-c]pyrrol, 4, 75 g Dicyclohexylcarbodiimid und 1, 75 ems Propansäure in 150 cm wasserfreiem Methylenchlorid, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von 100 crn Acetonitril und 20 cm3 Dimethylformamid 5, 3 g 7-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-8-oxo-6-(4-propionyl-piper- azin-l-yl) -carbonyloxy-3, 4, 7, 8-tetrahydro-2H, 6H-dithiepino[1, 4][2, 3-c]pyrrol, Fp. 2460C.
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten des Dithiepino [1, 4][2, 3-c]pyrrols der allgemeinen Formel EMI6.2 in welcher A einen Phenyl-, Pyridyl-2-, Chinolyl-2- oder 1,8-Naphthyridin-2-yl-rest bedeutet, worin diese Reste gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alk- oxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Cyano- oder Nitrogruppe substituiert sind, i und EMI6.3 nen Formel EMI6.4 in welcher R die obige Bedeutung hat, mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel EMI6.5 in welcher A die obige Bedeutung hat und Ar einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe substituierten Phenylrest darstellt,umsetzt und daraufhin gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher R für Wasserstoff steht, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher R für eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, überführt, indem man eine Säure der allgemeinen Formel R-COOH, (IV) <Desc/Clms Page number 7> in welcher R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein reaktives Derivatwie ein Halogenid, vorzugsweise das Chlorid, ein Anhydrid, gemischtes Anhydrid, Amid oder Azid dieser Säure mit einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (1), in welcher R für Wasserstoff steht, d. i.eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.1 in welcher A die obige Bedeutung hat, umsetztund/odergewtinschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz hievon überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher A einen Phenyl-, Pyridyl-2-, Chinolyl-2- oder 1, 8-Naphthyridin-2-yl-rest bedeutet, wobei diese Reste gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Cyano- oder Nitrogruppe substituiert sind, und :R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 oder4 Kohlenstoffatomen darstellt und von deren Additionssalzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Piperazin der allgemeinen Formel EMI7.2 mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel EMI7.3 in welcher Formel A und R die hier angegebene Bedeutung haben und Ar einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Nitro- gruppe substituierten Phenylrest bedeutet, umsetzt.3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher EMI7.4 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R für Wasserstoff steht, d. i. die Verbindung der allgemeinen Formel (V), mit einer Säure der allgemeinen Formel R1 -COOH, (IV) in welcher R1 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, oder einem reaktiven Derivat wie einem Halogenid, vorzugsweise dem Chlorid, einem Anhydrid, gemischten Anhydrid, Amid oder Azid dieser Säure umsetzt.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7604713A FR2341312A1 (fr) | 1976-02-20 | 1976-02-20 | Nouveaux derives du dithiepinno (1,4) (2,3-c) pyrrolle, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR7635096A FR2371198A2 (fr) | 1976-11-22 | 1976-11-22 | Nouveaux derives du dithiepinno (1,4)(2,3-c) pyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| AT109977A AT350577B (de) | 1976-02-20 | 1977-02-18 | Verfahren zur herstellung von neuen piperazin- derivaten des dithiepino (1,4) (2,3-c)pyrrols und von deren saeureadditionssalzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA586278A ATA586278A (de) | 1979-05-15 |
| AT353800B true AT353800B (de) | 1979-12-10 |
Family
ID=27147098
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT586278A AT353800B (de) | 1976-02-20 | 1978-08-11 | Verfahren zur herstellung von neuen piperazin- derivaten des dithiepino (1,4)(2,3-c)pyrrols und von deren saeureadditionssalzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT353800B (de) |
-
1978
- 1978-08-11 AT AT586278A patent/AT353800B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA586278A (de) | 1979-05-15 |
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