CS213398B2 - Method of making the 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxide - Google Patents

Method of making the 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxide Download PDF

Info

Publication number
CS213398B2
CS213398B2 CS797272A CS727279A CS213398B2 CS 213398 B2 CS213398 B2 CS 213398B2 CS 797272 A CS797272 A CS 797272A CS 727279 A CS727279 A CS 727279A CS 213398 B2 CS213398 B2 CS 213398B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
diaminopyrimidine
defined above
hal
oxide
Prior art date
Application number
CS797272A
Other languages
English (en)
Inventor
Andras Vedres
Csaba Szantay
Gyula Balogh
Judit Horvath
Tamas Mester
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of CS213398B2 publication Critical patent/CS213398B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká nového způsobu výroby 6-piperidlno-2,4-diaminopyrím!din-3-oxidu vzorce I
NH, tlí.
z 6-hydroxy-2,4r.diaminopyrimidinu vzorce II.
OH. (II)
Sloučenina vzorce I vykazuje vynikající hypotenzívní účinky.
Pro přípravu sloučeniny vzorce, i byly vypracovány některé postupy, avšak- žádný zn nich, neposkytuje ekonomický; způsob; vý№ ; by žádaného' produktu v průmyslovémnměn řítku.
Podle jednoho z těchto známých způsobů (USA patenty č. 3 382 247'a 3 461 4.61) se 2,4-diamino-61-hydroxypyrintídín nechá reagovat s oxychloridemTosforitým, čímž se získá 2,4-diamino-6-chlorpyrimídin v 60% výtěžku, tato sloučenina se podrobí reakcí s fenolem nebo 2,4-díchIor.fenclém, vzniklý 2,4-diamino^fehoxypyrimidiii,;. získaný/ ve 40i%·. vý>těžku,.sc' oxiduje'·.na;.odpovídající;N-oxiď s 21% výtěžketň amakottecišě;íi9; N-oxí d-působí piperídinem,:, čímž se: získá /žádaný; · pro^· duktr V- p&31ednma. reakčhírh· stupni šě.dĎW: huje^výtěžku'. .45 %. Celkový’ výtěžek .postupu, počítáno? na. výchozí' 2,4^diamino-6-hyd- '· roxypyr;:nildin, činí pouze: 2 .až/;2r3.%.
Podle způsobn popsaného v DOSu číslo' 2144 887 se 2,4^1ат1пол6-0Ь1огруг1т1а1п, získaný z odpovídající 6-hydroxysloučetiiny s výtěžkem 63%, oxiduje přímo na N-oxid a vzniklý '2;4-d’amíno--6-chlorpyríiriidin-3· -oxid,; získaný v 45 % výtěžku, se nechá reagovat s piperidinem za vzniku konečného produktu..ve výtěžku 89’ %: Celkový výtěžek tohoto postupu, počítáno na výchozí 2,4-diamino^-hydroxypyrinitdin,: stále ' ještě nepřevyšuje 24 %.
Oba způsoby, mají další nevýhodu, která spočívá v použití 2,4-diam’nO-6-ehIorpyriniidinu jako meziproduktu při syntéze. Tato sloučenina se připravuje chrora®í:6-hydrbKy;; derivátu, oxy ciiloridem.. fosfority my t j. кош-5 zívni substancí, která se musí použít ve velkém přebytku. Získaná 6-chlorsloučenina je dobře rozpustná ve vodě a organických rozpouštědlech, a proto jsou její separace a čištění dost obtížné.
Podle dále známého způsobu (USA patent č. 3 910928) se N-(2-kyanoacetyl)piperidin přemění na odpovídající methylether vzorce VI,
na tuto sloučeninu se působí kyanamidem, získaný dinitril vzorce VII
CN CN
se nechá reagovat s hydroxylaminem a vzniklá sloučenina vzorce VIII
se .-podrobí cyklizaci, čímž se získá, žádaná sloučenina -vzorce I. ..Ačkoliv celkový výtě-. žek·. tohoto. postupu; počítáno: na výchozí .K- (2?kyan.o.acetyl.)p'ipe.ridmi.:. .je ;; není, možno tolipto způsobu použít . pro: výrobu v:, průmyslovém., měřítku, .protože jsou zapotřebí těžce dostupné specifické reakční složky (např-íkla.dtriinethyloxoniumfluorboráVJpro, přípravu methyletheru · vzorce VL Relativně velký počet, reakčních stupňů je další nevýhodou uvedeného postupu.
Účelem vynálezu je .vypracování jednoduchého a ekonomického způsobu výroby 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidín-3-oxidu v průmyslovém béřítku, který by měl málo reakčních stupňů.
Způsob podle vynálezu se . provádí tak, že se 6i-hydroxy-2,4-diaminopyrimidin se nechá reagovat se s.ulfonylhalogenldem obecného vzorce V,
R—SO2—hal (V) kde R znamená C1-4 alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která, má popřípadě až tři Ci_ 4 alkylové substituenty a hal značí halogen, na vzniklý sulfonát obecného vzorce III,
OSO^R (lil) v němž R má shora uvedený význam, se působí oxidačním činidlem v prostředí protického rozpouštědla a získaný N-oxid obecného vzorce IV,
(IV) . kde. R. má výše uvedený význam, se nechá, reagovat přímo s piperidinem, nebo sé nejprve acyluje karbonylhalogenidem obecného vzorce XI,
R‘—CO—hal (XI) kde R‘ znamená Cj_4 alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která má popřípadě jako substituent halogen, a hal znamená halogen, a vzniklá sloučenina obecného vzorce.IX, .
O-ČÓ-R1
OSO R (IX) v němž R a R‘ mají shora definovaný význam, se nechá reagovat s piperidinem.
Podle- výhodného Způsobu sé používá kyseliny m-chlorperbenzoové jako perkarboxylové kyseliny obecného vzorce X a m-chlorbenzoylchloridu jako· karbonylhalogenidu obecného vzorce XI.
6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimídin, použitý jako výchozí látka pro způsob podle vynálezu, je možno připravit známým způsobem reakcí esteru kyseliny kyanoctové s guanidinem [Org. Synth. Coll. Vol. 4, 245 (1963)].
• Při výhodném postupu podle vynálezu se 6-hydroxy-2,4-diaminopyrimidin nechá reagovat přímo, tj. aniž se izoluje zé směsi, v níž vznikl, šé - sulfonylhalogénidem obecného vzorce V, a tak se tedy připraví ester o213398 becného· vzorce III z esteru kyseliny kyanoctové a guanidinu jakoby jednostupňovým postupem. Sloučeniny obecných vzorců III a IV jsou nové látky.
Pro odborníka je velmi překvapující, že 6-hydroxy-2,4-diaminopyrimídin je možno přeměnit jednoduše a téměř kvantitativně ná jeho reaktivní esterový derivát, protože podle údajů literatury · (The Pyrimidines, Interscience Publ., 1962, str. 252) se obecně hydroxypyrimidiny dají obtížně acylovat.
Vynález poskytuje ekonomický způsob výroby 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxidu v průmyslovém měřítku. Jednotlivé reakční stupně jsou lehce proveditelné a vyžadují jen snadno dostupné výchozí látky a reakční složky. Celkový výtěžek postupu, počítáno na 6-hydroxy-2,4-diaminopyrimidin, je 34 až 45 %, a když se výchozí sloučenina z reakční směsi neizoluje, výtěžek je možno zvýšit o dalších 5 %.
Způsob podle vynálezu se dále podrobně objasňuje v příkladech provedení, přičemž však tyto příklady neomezují rozsah vynálezu.
Příklad 1
Příprava 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxidu
1. stupeň:
příprava 6- (p-tolylsulfonyloxy ) -2,4-diaminopyrimidinu
Způsob A:
g (0,5 mol) 6-hydroxy-2,4-diaminopyrimidinu se rozpustí v 250 ml 2,5 N vodného roztoku hydroxidu sodného a 120 g (0,62 molj p-tolylsulfonylchloridu se rozpustí v 250 ml acetonu. Oba roztoky se přidávají po kapkách během 0,5 až 1 hodinu do 100 ml acetonu, jímž je naplněna dvoulitrová baňka, opatřená míchadlem. Roztoky se přidávají při.teplotě místnosti · za míchání a jejich dávkování se upraví . tak, aby pH reakční směsi se udržovalo na hodnotě 7. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, potom se k ní přidá 1000 ml vody a - vyloučená látka se odfiltruje. Získá se 134 g (95· %) 6-(p-tolylsulfonyloxy)-2,4-diaminopyrimidinu s teplotou tání 179 až 181 °C. Analýza pro C11H12O5S (280,32):
vypočteno
47,13% C, 4,312% H, 19,99% N,
11,44% S;
nalezeno
47,56 % C, 4,617% H, 19,51% S,
11,60% S.
UV spektrum: A™0» = 275 nm, logjj = 3,92
IC spektrum: v (KBr) = 3460, 1632, 1605, 1368, 1200 cm’1.
Způsob B:
Do baňky opatřené míchadlem a zpětným chladičem se vloží 23 g krájeného kovového sodíku a přidá se 370· ml absolutního ethanolu. Do vytvořeného roztoku ethoxidu sodného se přidá 48,5 g (0.51 molj vysušeného práškového- guanidinhydrochloridu a směs se refluxuje po dobu 1,5 hodiny. Potom se nechá ochladit na 25 °C, k míchání směsi se při 25 °C přidá 55 ml (0,52 . mol) ethylesteru kyseliny kyanoctové a vzniklá směs se znovu refluxuje 2 hodiny. Ze směsi se potom odpaří 100 až 150 ml ethanolu a zbytek se smísí s 200 ml vody. Ze směsi se oddestilovává vodný ethanol, až teplota par dosáhne 100 °C. V tomto o-kamžiku se destilace přeruší, zbytek se ochladí a přidá se k němu voda na konečný objem 330 ml.
Baňka opatřená míchadlem se naplní 100 mililitry acetonu a uvedený roztok se přikapává za míchání do acetonu spolu s roztokem 99 g (0,52 mol) p-tolylsulfonylchloridu v 250 ml acetonu. Dávkování roztoků se upraví tak, aby pH reakční směsi se udržovalo na hodnotě 7. 'Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, načež se přidá 1000 ml vody a vyloučená látka se odfiltruje. Získá se 125 g (85 %) 6-(p-tolylsulfonyloxy)-2,4-diaminopyrimidinu s teplotou tání 179 až 181 °C.
Způsob C:
Do baňky opatřené míchadlem a zpětným chladičem se vpraví 20 g (0,159 mol] 6-hydroxy-2,4-diaminopyrimidinu a 50 ml absolutního dimethylformamidu. Ke směsi se při teplotě místnosti přidá 6 g (0,25 mol) hydridu sodného. Směs se zahřívá na 100 °C a při této teplotě se míchá po dobu 2 hodin. Potom · se ochladí na 0 °C a po kapkách se k ní přidává roztok 50 g (0.26 mol) p-tolylsulfonylchloridu v 50 ml dimethylformamidu. Tato směs se míchá po dobu 2 hodin při 0* °C a pak dále 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se směs nalije na 400 g ledu a extrahuje se 3krát vždy s 200 ml chloroformu. Chloroformové roztoky se spojí a protřepávají se Ί00 ml vody, načež se vyloučí produkt. Získá se 25 g (57%) 6>-(p-tolylsulfonyloxy)-2,4-diaminopyrimidinu s teplotou tání 179 až 181 °C.
2. stupeň: příprava 6-tosyloxy-2,4-diaminopyrimidin-3-oxidu
Do baňky o objemu 500 ml, opatřené magnetickým míchadlem a vnější chladicí lázní (voda s ledem), se vnese 5,6 g (0,02 mol) 6- (p-tolylsulfonyloxy ] -2,4-diamino-pyrimidinu, 200 ml ethanolu a 25 ml vody. Suspenze se ochladí na 0 až 5 °C a potom se k ní přidá roztok 4,0 g (0,02 mol) 86 % m-chlorperbenzoové kyseliny v 50 ml chlazeného ethanolu. Reakční směs se míchá a nechá zahřát na 28 °C během 3,5 hodiny. Když reak ce skončí (je indikováno tím, že vzorek směsí nevylučuje jod z roztoku jodidu draselného), ethanol se odpaří za sníženého tlaku na parní lázni při teplotě max. 50 °C a zbytek se rozpustí ve 250 ml ethylacetátu. Roztok se pak extrahuje v několika podílech s 2% vodným roztokem hydroxidu sodného. Když je vodná fáze po extrakci mírně alkalická, extrakce se ukončí, vodné roztoky se spojí a extrahují 4krát vždy s 50 ml ethylacetátu. Při reakci vytvořená kyselina m-chlorbenzoová může být regenerována z vodného roztoku a po oxidaci lze ji znovu použít při uvedeném postupu. Ethylacetátové extrakty se spojí, vysuší a odpaří za malý objem, načež se produkt vyloučí v krystalické formě. Krystaly se odfiltrují a promyjí malým objemem ethylacetátu. Získá se 3,9 g (65 %) čistého 6-(p-tolylsulfonyloxy)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxidu s teplotou tání 125 až 130 °C za rozkladu.
Analýza pro C11H12N4O4S:
vypočteno 4,08 O/o H, 18,91 %
44,32 % c, N,
10,8.2 % S;
nalezeno
44,32 % c, 4,47% H, 18,59 % N,
10,42 % S.
UV spektrum: λ£'°χ Η = 285 nm, log£ = 3,75,
IČ spektrum·: v (KBr) = 3420, 1650, 1620, 1400, 1380 cm-i.
3. stupeň: příprava 6-piperidino-2,4-dia.minopyr imidin-3-oxid u
Baňka o objemu 500 ml, opatřená míchadlem a zpětným chladičem, se naplní 140 ml plperidinu. Obsahuje-li piperidin více než 0,5 % vody, přidá se pro odstranění vody ekvivalentní množství kysličníku fosforečného, aluminiumisopropoxidu nebo butylllthla а к takto odvodněnému piperidinu se potom přidá 20 g (0,067 mol) 6-(p-tolylsulfonyloxy) -2,4-diamlnopyrimidin-3-oxidu. Reakční směs se míchá při teplotě 100 °C po dobu 2 hodin a potom se piperidin oddestiluje za sníženého tlaku. Takto regenerovaného piperidinu je možno opět použít při uvedeném postupu. Zbytek se zředí 50 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného, směs se míchá při teplotě místnosti 0,5 hodiny, potom se vyloučené krystaly odfiltrují a promyjí vodou. Krystalická látka se suspenduje v 50 ml benzenu, suspenze se míchá při teplotě místnosti 0,5 hodiny, načež se pevná látka odfiltruje a promyje benzenem. Získá se 7,7 g (55%) čistého 6-piperidlno-2,4-diaminopyrimidin-3-oxidu s teplotou tání 264 až 266 °C.
Analýza pro C9H15N5O: vypočteno
51,66 % C, 7,22 % H, 33,47 % N;
ΠΗΐθΖθΩ O
51,80% C, 7,00% H, 33,42 % N.
UV spektrum: Л^'а°н = 232 nm [log£ = 4,54 • (a 286 nm) logli = 4,09],
IC spektrum: v = 3410, 3420, 3400, 3370, 3260, 1655, 1250, 1210, 1165, 1020 cm'1.
Příklad 2
Příprava 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxidu
1. stupeň: příprava 6-methylsulfonyloxy)-2,4-diaminopyrimidinu
12,6 g (0,1 mol) 6-hydroxy-2,4-diaminopyrimidinu spolu se 4 g (0,1 mol) hydroxidu sodného se rozpustí v 35 ml vody a 9,3 ml (0,12 mol) methylsulfonylchloridu se rozpustí v 50 ml acetonu. Oba roztoky se přidávají po kapkách při teplotě místnosti do 20 mililitrů acetonu, jímž je naplněna 250 ml baňka opatřená míchadlem. Po 3 hodinách míchání se reakční směs zředí 210 ml vody a pH směsi se upraví na hodnotu 9 pomocí 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Vyloučená látka se odfiltruje a získá se 11,1 gramu (54,4%) 6-(methylsulfonyloxy )-,2,4-diaminopyrimidinu s teplotou tání 176 až 180 °C.
Tento meziprodukt se převede na titulní sloučeninu reakcemi popsanými v 2. a 3. stupni příkladu 1.
P ř í к 1 a d 3
Příprava 6-plperidlno-2,4-diaminopyrimidin-3-oxidu
1. stupeň: příprava 6-(fenylsulfonyloxy)-2,4-diaminopyrimidínu
12,6 g (0,1 mol) 6-hydroxy-2,4-diaminopyrlmidinu se spolu se 4 g (0,1 mol) hydroxidu sodného rozpustí v 35 ml vody a 15,4 ml (0,12 mol) fenylsulfonyIchloridu se rozpustí v 50 ml acetonu. Oba roztoky se přidávají po kapkách při teplotě místnosti do 20 ml acetonu, jímž je naplněna 250 ml tříhrdlá baňka opatřená míchadlem. Po 3 hodinách míchání se reakční směs zředí 210 ml vody a pH směsi se upraví na hodnotu 9 pomocí 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Vyloučená látka se odfiltruje a získá se 20,25 g (75,6%) 6-(fenylsulfonyloxy)-2,4-dlaminopyrimldinu s teplotou tání 189 až
19.3 °C.
Potom se postupuje tak, jak je popsáno v
2. a 3. stupni příkladu 1 a získá se titulní sloučenina.
Příklad 4
Příprava 6-piperidino-2,4-dlaminopyrimidm-3-oxidu
1. stupeň: příprava 6-(mešity lensulfonyl-oxy)-2,4-diaminopyrimidinu
6,3 g (0,05 mol) 6-hydroxy-2,4-diaminopyrimidinu spolu se 2 g (0,05 mol) hydroxidu sodného se rozpustí v 17,5 ml vody a 12 g (0,055 mol) mesitylensulfonylchloridu (2,4,6-trimethylfenylsulfonylchlorld) se rozpustí v 25 ml acetonu. Oba roztoky se přidávají po kapkách při teplotě místnosti do 10 ml acetonu za míchání. Po 3 hodinách míchání se reakční směs zředí 100 ml vody a pH směsi se upraví na hodnotu 9 pomocí 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Vyloučená látka se odfiltruje a získá se 11,35 g (73,6 %) 6-(mešitylensulfonyloxy)-2,4-diaminopyrimidinu s teplotou tání 183 až 186 °C. Po rekrystalizaci z 25násobného množství ethanolu se teplota tání zvýší na 187 až 191 °C.
Potom se postupuje tak, jak je popsáno v
2. a 3. stupni příkladu 1 a získá se titulní sloučenina.
Příklad 5
Příprava 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxidu
1. stupeň: příprava 2-imino-3-(3-chlorbenzoy loxy)-4-amino-6- (4-toly lsulf ony loxy) pyrimidinu
11,2 g (0,04 mol) 6-tosyloxy-2,4-diaminopyrimidinu, připraveného postupem popsaným v 1. stupni příkladu 1, a 8 g (0,04 mol) 86% 3-chlorperbenzoové kyseliny se suspenduje v 1000 ml dichlormethanu při teplotě místnosti a suspenze se míchá a refluxuje po dobu 6 hodin. Reakční směs se promyje 35 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a potom 3krát vždy po 25 ml vody, vysuší se a potom odpařuje dokud nezačne krystalizace. Suspenze krystalů se ochladí, krystaly se odfiltrují a promyjí ochlazeným dlchlormethanem. Získá se 6i,8 g (46,2 %) čistého 2-imino-3-(3-chlorbenzoyloxy) -4-amino-6- (4-toluensulfonyloxy) pyrimidinu s teplotou tání 159 až 164 °C.
Analýza pro C13H15N4O5SCI (434,873) vypočteno
49,71 % C, 3,48 % H, 12,88 % N, 7,38 % Cl 8,15 % Cl;
nalezeno
49,54 % C, 3,88% H, 12,80% N, 7,23% S, 8,12% Cl.
UV spektrum: A™11 = 325 nm (logS = 3,73),
IČ spektrum: v = 3430, 1695, 1640, 1575, 1385 cm-1.
Vodně-alkalická promývací voda, získaná při zpracování reakční směsi, se extrahuje ethylacetátem a získá se 2,64 g (22 %) 6-tosyloxy-2,4-diaminopyrimidin-3-oxidu. Tuto sloučeninu je možno nechat zreagovat s piperidinem, postupem popsaným v 3. stupni příkladu 1, čímž se získá titulní sloučenina.
2. stupeň: příprava 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxidu
Do baňky objemu. 500 ml opatřené míchadlem a zpětným chladičem se vlije 130 mililitru piperidinu. Bezvodý piperidin se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a přidá se 21,7 g (0,05 mol) 2-immo-3-(3-chlorbenzoyloxy)-4-amino-6'-(4-tolylsulfonyloxy)pyrimidmu. Reakční směs se míchá při teplotě 0 až 5 °C po dobu 3 hodin a potom při teplotě 100 °C další 3 hodiny, načež se piperidin oddestiluje za sníženého tlaku. Regenerovaného· piperidinu je možno opět použít při postupu podle vynálezu. Ke zbytku se přidá 80 ml 5% vodného hydroxidu sodného, vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 0,5 hodiny, vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí vodou. Potom se krystaly suspendují v 50 ml benzenu, suspenze se míchá při teplotě místnosti 0,5 hodiny, potom se krystaly odfiltrují a promyjí benzenem. Získá se 6,7 g (6i5 %) čistého 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxidu s teplotou tání 264 až 266 °C.

Claims (9)

  1. PŘEDMĚT vynálezu
    1. Způsob výroby 6-piperidino-2,4-diaminopyrimid'n-3-oxidu vzorce I
    II) z 6-hydroxy-2,4-dUímmopyriimdinu vzorce II,
    ОН (II) vyznačující se tím, že se 6-hydroxy-2,4-diaminopyrimidin vzorce II nechá reagovat se sulfonylhalogenidem obecného vzorce V, r—902—hal (Vj kde R znamená Ci_4 alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která má popřípadě až tři Ct_4 alkylové substituenty a hal značí halogen, na vzniklý sulfonát obecného vzorce III, oso^ (lil) v němž R má shora uvedený význam, se působí oxidačním činidlem v prostředí protického rozpouštědla a získaný N-oxid obecného vzorce IV,
    O
    OSO.R (IV) kde R má výše uvedený význam, se nechá reagovat přímo s piperidinem, nebo se nejprve acyluje karbonylhalogenidem obecného vzorce XI,
    R‘—CO—hal kde R‘ znamená Ct_4 alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která má popřípadě jako substituent halogen, a hal znamená halogen, a vzniklá sloučenina obecného vzorce IX,
    O-CQ-R1
    NHZ
    OSO (IX) v němž R a R' mají shora definovaný význam, se nechá reagovat s piperidinem.
  2. 2. Způsob podle bodu. 1 pro výrobu 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxidu vzorce I z 6-hydroxy-2,4-diaminopyrimídinu vzorce II, vyznačující se tím, že se 6-hydroxy-2,4-diaminopyrimidin nechá reagovat se sulfonylhalogenidem. obecného vzorce V, kde R znamená Ci_4 alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která má popřípadě Ct_4 alkylový substituent, a hal značí halogen, na vzniklou sloučeninu obecného vzorce III, kde R má shora uvedený význam, se působí oxidačním činidlem a získaná sloučenina obecného vzorce IV, kde R má výše uvedený význam, se nechá reagovat s piperidinem.
  3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se v sulfonylačním stupni používá 6-hydroxy-2,4-diaminopyrimidinu bez jeho izolace ze směsi vzniklé reakcí esteru kyseliny kyanoctové s guanidinem.
  4. 4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako· sulfonylhalogenidu obecného vzorce V používá p-tolylsulfonylchloriclu.
  5. 5. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako sulfonylhalogenidu obecného vzorce V používá fenylsulfonylchloridu.
    ,
  6. 6. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako sulfonylhalogenidu obecného· vzorce V používá methylsulfonylchloridu.
  7. 7. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako oxidačního činidla používá perkarboxylové kyseliny.
  8. 8. Způsob podle bodu 7, vyznačují se tím, že se jako perkarboxylové kyseliny používá m-chlorperbenzoové kyseliny.
  9. 9. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako karbonylhalogenidu obecného vzorce XI používá m-chlorbenzoylchloridu.
CS797272A 1978-10-27 1979-10-25 Method of making the 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxide CS213398B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU78EE2594A HU177601B (en) 1978-10-27 1978-10-27 New process for preparing 6-piperidino-2,4-diamino-pyrimidine-3-oxide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS213398B2 true CS213398B2 (en) 1982-04-09

Family

ID=10995794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS797272A CS213398B2 (en) 1978-10-27 1979-10-25 Method of making the 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxide

Country Status (14)

Country Link
JP (1) JPS5559172A (cs)
AT (1) AT373246B (cs)
CH (1) CH642365A5 (cs)
CS (1) CS213398B2 (cs)
DE (1) DE2943161A1 (cs)
DK (1) DK454579A (cs)
ES (1) ES485457A1 (cs)
FI (1) FI793307A (cs)
GB (1) GB2032434B (cs)
HU (1) HU177601B (cs)
PL (1) PL119712B1 (cs)
SE (1) SE432596B (cs)
SU (1) SU913942A3 (cs)
YU (1) YU262579A (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1179344A (en) * 1981-07-15 1984-12-11 Jean-Claude Muller Process for the preparation of 6-¬3,6-dihydro-1(2h)- pyridyl| pyrimidine-3-oxides
CH649291A5 (de) * 1982-03-16 1985-05-15 Hoffmann La Roche Dicarbamate.
HU196067B (en) * 1986-07-10 1988-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of 6-amin-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-imino-4-piperidin-piramidin
HU196061B (en) * 1986-07-10 1988-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of pirimidine-derivatives
FI864046A (fi) * 1986-10-07 1988-04-08 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv foerening.
LU86960A1 (fr) * 1987-07-31 1989-03-08 Oreal Procede de preparation de piperidino-6 diamino-2,4 pyrimidine oxyde-3 et composes nouveaux
LU86958A1 (fr) * 1987-07-31 1989-03-08 Oreal Sels d'acide thiamorpholinone carboxylique et de derives de diamino-2,4 pyrimidine,leur utilisation en cosmetique et pharmacie
US4959475A (en) * 1989-01-04 1990-09-25 Lonza Ltd. Process for the production of 2,4-diamino-6-piperidinyl-pyrimidine-3-N-oxide

Also Published As

Publication number Publication date
FI793307A (fi) 1980-04-28
GB2032434B (en) 1982-11-17
DE2943161A1 (de) 1980-05-08
AT373246B (de) 1983-12-27
ES485457A1 (es) 1980-10-01
ATA689879A (de) 1983-05-15
HU177601B (en) 1981-11-28
SE432596B (sv) 1984-04-09
GB2032434A (en) 1980-05-08
JPS5559172A (en) 1980-05-02
YU262579A (en) 1983-01-21
SU913942A3 (en) 1982-03-15
PL219242A1 (cs) 1980-06-16
DK454579A (da) 1980-04-28
CH642365A5 (de) 1984-04-13
PL119712B1 (en) 1982-01-30
SE7908629L (sv) 1980-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS213398B2 (en) Method of making the 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxide
EP0585014B1 (en) Process for the preparation of 2-(un)substituted 4-alkylimidazoles
CS228520B2 (en) Method for the production of 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide
US4288383A (en) Propenimidates, their preparation and rearrangement to pyrimidines
PL171137B1 (pl) N-5-zabezpieczone 2,5-diamino-4,6-dichloropirymidyny oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL
CA1336516C (en) Acyl derivatives of 2-amino-4-substituted-5-hydroxy pyrimidines
SU1227111A3 (ru) Способ получени производных гуанидина или их таутомерных соединений или их солей
US5266697A (en) Process for the production of 2-substituted 4,6-dialkoxypyrimidines
JP4800532B2 (ja) アシル化１，３−ジカルボニル化合物の製法
EP1065202B1 (en) 6-(alpha-fluoroalkyl)-4-pyrimidones and process for producing the same
US6462195B1 (en) Methods for highly selectively o-alkylating amide compounds with the use of copper salts
JP3602796B2 (ja) チオバルビツール酸誘導体の製法
US5286861A (en) Process for preparing uracil derivatives
KR100472976B1 (ko) 치환피리미딘의제조방법
US4837350A (en) Process for the preparation of benzoin sulfonates
SU417945A3 (ru) Способ получения производных хиназолинона-2
IE49932B1 (en) Synthesis of 2-isopropylamino-pyrimidine
CN117550996A (zh) 一种trpv1激动剂及其制备方法
JPH04139170A (ja) 置換ピリジンスルホニルカーバメート系化合物及びその製造方法並びに置換ピリジンスルホンアミド系化合物の製造方法
WO2023160634A1 (zh) 苯并噻唑类化合物、其制备方法及应用
CN103570728B (zh) 一种取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
JP4055246B2 (ja) ５−クロロ−６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドン及びその製法
SU388406A1 (ru) СR,10где Нз — атом галогена, гидроксильна групла, низший алкил с 1—4 атомами углерода, низша алкоксигруппа с 1—4 атомами углерода, трифторметильна группа;R-s — атом водорода, галогена, гидроксильна группа, низший алкил с 1—4 ато.чами углерода, заключающийс в том, что соединение общей формулы II1520Пе(_/Y^>&=" ^Л 11 .iЧхХ-
JPH11209345A (ja) 医薬品の中間体の製造方法
CN102250094A (zh) 2-烷硫基-9-烷氧烷基腺嘌呤化合物及其合成