DE2115763A1 - Neue Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2115763A1
DE2115763A1 DE19712115763 DE2115763A DE2115763A1 DE 2115763 A1 DE2115763 A1 DE 2115763A1 DE 19712115763 DE19712115763 DE 19712115763 DE 2115763 A DE2115763 A DE 2115763A DE 2115763 A1 DE2115763 A1 DE 2115763A1
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propionic acid
radicals
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DE19712115763
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C Egli
K Eichenberger
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Description

Case 7007/I-3
Deutschland
Neue Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Amine der Formel I
NH. R.
Ph-C-C-R1 (I) ,
R4 R3
worin Ph'einen durch mindestens eine aliphatisch verätherte Hydroxylgruppe und gegebenenfalls durch Aminogruppen, Nitrogruppen, niedere Alkylgruppen, Trifluormethylgruppen und/oder Halogenatome substituierten Phenyl-
ί 44/1942
rest, R, eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, und jeder der Reste Rp, R-, und R^, die gleich oder verschieden sein können, einen niederen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters oder Wasserstoff bedeutet, mit Ausnahme der DL-ß-Amino-ß-(2-, -(3~ oder -(4-methoxyphenyl)-propionsäure, der DL-ß-Amino-β-(3,4-methylendioxyphenyl)-propionsäure, der DL-ß-Aiflino-ß-(3j4-dimethoxyphenyl)-propionsäure, der DL-ß-Araino-ß-(3-fluor-4-methoxyphenyl) -propionsäure, der DL-ß-Amino-ß-(2-chlor-3,4-dimethoxyphenyl) -propionsäure, der DL-ß-Amino-ß-(3j4-difluor-4-methoxyphenyl)-propionsäure, der DL-a-Methyl-, DL-a-Aethyl- und DL-a-Benzyl - ß-amino -ß-(3,4-rne t hy lend ioxy phenyl) -propionsäure sowie DL-Verbindungen der Formel II
0 - 0 - CH2 - R1 (II) ,
« I
R.
4a
worin PhQ für den .4-Methoxy- oder ^-Äethoxyphenylrest steht, R1 obige Bedeutungen hat und R^. für einen Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest steht, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Ein durch mindestens eine aliphatisch verätherte Hydroxylgruppe substituierter Phenylrest Ph ist beispielsweise ein einen, zwei oder auch mehrere Niederalkoxyrest(e), Niederalkenyloxyrest(e), wie Allyloxy- und Methallyloxy-r-^r.t-o, und/oder einen Methylendioxyrest aufweisender und gegebent/i-
109J44/tS42
falls viie oben genannt weiter substituierter Phenylrest, wobei als niedereIkoxyreste insbesondere solche in Betracht komn.cn, die die unten genannten niederen Alkylreste enthalten, viie insbesondere Aethoxy- und Propoxyreste und ganz besonders Methoxyreste. Beispiele für derartige Reste Ph sind 2-, 3- und -Ί-Kethoxy phenyl-, 2-, 3- und 4-Aethoxyphenyl-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- und 3,2I- und 3,5-Dimethoxyphenyl-, 2,3- und 3.,4-MetJhylendioxyphenyl-, 2,3,4-,3,4,5- und 2,4,6-T-"imethoxypLenylreste, 3- und 4-Allyloxyphenylreste und 3- und 4-Methai lylexy-jihenylreste, die gegebenenfalls wie oben genannt weiter substituiert sein können. Aminogruppen sind gege· benenfalls substiutierte Aminogruppen, und Halogenatome sind vor allem solche nait einem Molekulargeviieht bis zu 80. Ein Rect Ph kann dabei swei oder auch mehrere, insbesondere aber einen dieser zusätzlichen Substituenten enthalten, weist aber vor allem keinen dieser zusätzlichen Substituenten auf.
Gegebenenfalls substituierte Aminogruppen sind insbesondere freie Aminogruppen sowie ferner Aminogruppen, die durch einen oder zwei Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, v;ie die unten genannten, insbesondere Niederalkylreste, v;ie die unten genannten, substituiert sind, wie beispielsweise Methylamine-, Aethylamino-, Dimethylamino- und Diäthy!aminogruppen.
Eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte
Carboxylgruppe R1 ist insbesondere eine freie Carboxylgruppe, sowie ferner eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe. Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere
11942 BAD ORIGINAL
solche die mit einem Alkohol der Formel R OH verestert sind, worin R ein Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters ist, insbesondere solche die mit.einem nie-' deren Alkanöl, '-vie einem den unten genannten niederen Alkylresten entsprechenden niederen Alkanol, z.B. Metha-' nol und Aethanol, verestert sind.
Ein Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters ist ein. solcher, dessen freie Bindung von einem C-Atom ausgeht, welches nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Niedere Reste sind solche, die bis zu 6 C-Atome, im Falle von cyclischen oder cyclisch substituierten Resten bis zu 12 C-Atome, aufweisen.
Niedere KohlenwasserStoffreste aliphatischen Charakters sind beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische Kohlenwasserstoffreste.
Aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind beispielsweise niedere Alkylreste, wie Methyl-, Aethyl-, Propyl- und Isopropylreste, gerade und verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- und Hexylreste, sowie niedere Alkenylreste, wie Vinyl-, Allyl- und Methallylreste.
Cycloaliphatische Kohlenviasserstoffreste und cycloaliphatische Teile von cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffresten sind beispielsweise gegebenenfalls
'. 109844/1942
BAD ORJGINAL
niederalkylierte Reste mit 3-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylreste.
Aliphatische Teile von cycloaliphatisch-aliphatischen und araliphatischen KohlenwasserStoffresten sind, insbesondere niedere Alkylreste, wie die oben genannten. Beispiele für cycloaliphatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind Cyclopentyl-methyl-, 2-Cyclohexyl-äthyl- und Cycloheptyl-methyl-reste.
Araliphatische Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere Phenylniederalkylreste, wie Phenyläthyl- und Benzyl-reste.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf.
So zeigen sie insbesondere antihypertensive Effekte, wie sich im Tierversuch, z.B. an renal hypertonischen Ratten und Hunden, in Dosen von etwa 10 bis etwa 400 mg/kg s.c. oder p.o. zeigen lässt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit in erster Linie als Antihypertensiva verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind Amine der Formel
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I,worin Ph obige Bedeutung hat, R, eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe ist, einer der Reste R2 und R^. für einen niederen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, steht und der andere obige Bedeutung hat, insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, steht, und R2. für Wasserstoff steht. Vorzugsweise steht dabei Ph für einen Tri- und insbesondere einen Mono- oder Di-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkoxyteile insbesondere Methoxyreste darstellen, oder einen Methylendioxyphenylrest, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind.
Ferner sind insbesondere Amine der Formel I geeignet, worin Ph für einen Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkoxyteile insbesondere Methoxyreste darstellen, oder einen 2,3-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zx\rei freie,mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamine- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbensondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, R, für eine veresterte oder amidierte,
109844/1. 942-"
vor allern aber freie Carboxylgruppe steht, einer der Reste Rp und R, für einen niederen Kohlenv/asserstoffrest aliphatischen Charakters, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl steht und der andere obige Bedeutungen hat, insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl,steht, und Rj, für Viasserstoff steht.
Besonders hervorzuheben sind ferner Amine der Formel I, worin Ph für einen 2- oder 3-Mononiederalkoxyphenylrest, einen Di- oder Trin.iederalkoxyphenylrest, worin die Niedoralkylteile insbesondere Methoxyreste sind, oder für einen 2,5- oder 3i^-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und ßimethylamino^ruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chloroder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, oder für einen mindestens einen weiteren der genannten Substituenten aufweisenden ^-Mono-niederalkoxyphenylrest steht, R1, R0 und R-, obige Bedeutungen haben, wobei R1 insbeson-
JL CL J/ ■!·
dere für eine veresterte oder amidierte, vor allem aber freie Carboxylgruppe steht, und Rg und R, jeweils insber sondere für Viasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, stehen, lind R2, einen niederen Kohlenwasser stoff rest aliphatischen Charakters, insbesondere einen Niederalkylrest, wie Methylrest, bedeutet.
Besonderes hervorzuheben sind ferner Amine der
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Formel I, worin Ph für einen Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkylteile mindestens und Vorzugspreise zwei C-Atome aufweisen, oder einen 2,3-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, R,, R~ und R^, obige Bedeutungen haben, wobei FL insbesondere für eine ver-·. esterte oder amidierte, vor allem aber freie Carboxylgruppe steht, und Rp und R-, jeweils insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, stehen, und Rj, für Wasserstoff steht.
Besonders hervorzuheben sind ferner Amine der Formel I, worin Ph für einen Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkylteile insbesondere Methoxyreste darstellen, oder einen Methylendioxy-phenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chlor- oder Broma'tome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber
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BAD ORIGINAL
unsubstituiert .sind, R, für eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe steht, R^ und R^ obige Bedeutungen haben, insbesondere jeweils für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, stehen, und Ru Wasserstoff bedeutet.
Besonders hervorzuheben sind insbesondere Amine der Formel I, worin Ph für einen 2-·, 3- oder 4-Chloroder -Brom- oder 2- oder 4-Fluor-mononiederalkoxyphenylrest, einen 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlor- oder -Dibrom- oder 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,4-Difluormononiederalkoxyphenylrest, einen gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,5-Diniederalkoxyphenylrest, einen 3,4-Diniederalkoxy-5- oder -6-fluor-, -chlor- oder -bromphenylrest, einen 3,4-Diniederalkoxy-2-fluor- oder -bromphenylrest, einen difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten 3,4-Diniederalkoxyphenylrest, einen gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten Triniederalkoxyphenylrest, einen gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten 2,3-Methylendioxyphenylrest, einen mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten 3,4-Methylendioxyphenylrest oder einen mono- oder diniederalkylsubstituierten und gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten Mono- oder Diniederalkoxy- oder Methylendioxy-phenylrest bedeutet, R-, für eine freie Carboxylgruppe steht und R„, R., und R, Wasserstoff
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ist, wobei Niederalkoxyreste insbesondere Methoxyreste und Niederalkylreste insbesondere Methylreste sind.
Insbesonderegeeignet sind Verbindungen der Formel IHa
!H-CH2-COO-R5 (HIa) ,
worin R Niederalkyl ist, Rg Niederalkoxy ist, R„ Niederalkyl ist, η 1 oder 2 ist, m 0,1 oder 2 ist und Reste Rg in J5-, 4- und/oder 5-Stellung gebunden sind.
Von den Verbindungen der Formel IHa sind vor allem solche hervorzuheben, worin R1- Methyl ist, R/- Methoxy ist, R7 Methyl ist, n.l oder 2 isc, ra 0 oder 1 ist und Reste Rg in J>- und/oder 4-Stellung gebunden sind.
Hervorzuheben sind vor allem auoh Verbindungen der Formel IHb
COO—EU (IHb) ,
worin R,-, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, Rg Niederalkoxy ist, R„ Niederalkyl ist, η 1 oder 2 ist, und Reste Rg in 3-, 4- und/oder 5-Steilung gebunden sind.
Von den Verbindungen der Formel IHb sind vor- allem
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solche hervorzuheben, worin R1-, Wasserstoff oder Methyl ist, R/r Methoxy ist, R7 Methyl ist, und 1 oder 2 ist und Reste R^ in 3- und/oder 4-Stellung gebunden sind.
Insbesondere zu erwähnen sind die ß-Amino-ß-(3-brom-4-methoxy-phenyl)-propionsäure, die ß-Amino-ß-methylß-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure, das ß-Amino-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäureamid, die ß-Amino-ß-(2,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure, die (+)- und die (-)-ß-Amino-ß-(3,4-me thy 1 end i oxy phenyl) -propionsäure, die ß-Arnino-ß-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propionsäure, die ß-Amino-ß-(2,3-dlmethoxyphenyl)-propionsäure, die ß-Amino-ß-methyl-ß-(3,4,5-trirnethoxyphenyl) -propionsäure, die ß-Amino-ß-(2,5-dimethoxy-phenyl)-propionsäure, die ß-Amino-ß-(3,4-diäthoxyphenyl)-propionsäure, die ß-Amino-ß-(3,4-di-n-propoxyphenyl)-propionsäure, dje ß-Amino-ß-(3-methoxy-4-äthoxyphenyl)-propionsäure und die ß-Amino-ß-(3-methoxy-1l-allyloxyphenyl)-propionsäure. Ganz besonders zu nennen sind der ß-Amino-ß-(3j4-dimethoxyphenyl)-propionsäure-methylester, die ß-Aminc-ß-(3i5-difnethoxyphenyl)-propionsäure, die ß-Amino-ß-(3-rnethyl-4-methoxyphenyl)-propionsäure, die a-Methyl-ß-amino-ß-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure, die (+)-ß-Amino-ß-(3- und -(4-methoxyphenyl)-propionsäure und die (-)-ß-Amino-ß-(3- und -(4-~methoxyphenyl)-propionsäure, die im Tierversuch, z.B. an der renal hypertonischen Ratte und am renal hypertonischen Hund, bei subcutaner oder oraler Verabreichung in Dosen von 10 bis 300 mg/kg eine ausgezeichnete blutdrucksenkende Wirkung zeigen.
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Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.
So kann man die neuen Verbindungen z.B. dadurch erhalten, dass .man in einer Verbindung der Formel
?8
Ph-G-O-R1 . (IV),
E4 E3
worin Ph, PL, FU und Rj, obige Bedeutungen haben und Rg einen abspaltbaren Rest bedeutet, den Rest Rg abspaltet.
. ' Ein abspalt.barer Rest Rg ist beispielsweise ein Acylrest, wie eine freie Carboxylgruppe oder ein Niederalkanoylrest. Die Abspaltung einer freien Carboxylgruppe kann in üblicher Weise durch Decarboxylierung vorgenommen v/erden, z.B. durch gelindes Erwärmen oder
Erhitzen.
Die Abspaltung eines Niederalkanoylrestes, insbesondere eines Acetylrestes, kann in üblicher Weise,, wie. für die Spaltung von ß-Ketoestern bekannt, erfolgen, insbesondere durch Einwirkung starker Basen, wie z.B. Alkalihydroxyd, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder-Alkalialkoholat, z.B. Natriumäthylat, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und in einem inerten Lösungsmittel. Die.se Verfahrensweise ist insbesondere für Ausgangsstoffe geeignet in denen R, für eine veresterte Carboxylgruppe steht.
1 09844/194?
BAD ORIGINAL
Ferner kann man.die neuen Verbindungen dadurch, erhalten, dass man in einer Verbindung der Formel V
Ph - C - -C - R. ■ (V),
ι J-
R14 R3
worin Ph, R , R2 und R-, obige Bedeutungen haben, R12, für Rj, und R-j-z für einen" in die Aminogruppe überführbaren Rest, oder R, -, und R,^ zusammen für einen in die Aminogruppe überführbaren Rest stehen , oder in einem Tautomeren davon, den Rest R,-, bzw. den von R,., und R,h zusammen gebildeten Rest in die Aminogruppe überführt.
Derartige Reste R.-, bzw. R1-, und R1^ sind' insbesondere durch Reduktion oder Solvolyse in die Aminogruppe überführbare Reste.
Geeignete durch Reduktion in die Aminogruppe
überführbare Reste R1-, sind insbesondere einwertige Reste, deren freie Valenz von einem Stickstoffatom ausgeht, und insbesondere Hydroxy!aminogruppen, sowie zusätzlich mit der Carboxylgruppe R-, verbundene Reste. Ausgehend von optisch aktiven Ausgangsstoffen erhält man dabei optisch aktive Verbindungen.
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Reste, deren freie Valenz von einem Stickstoffatom ausgeht und die zusätzlich mit der Carboxylgruppe R, verbunden sind, sind z.B. Reste, die zusammen mit den den Rest R1^ und die Carboxylgruppe R, tragenden Kohlenstoffatomen und dem Rest R, einen Isoxazolin-5-on- oder Isoxazοlidin-5-on-ring bilden. Ausgehend von optisch aktiven Isoxazolidin-5-onen erhält man dabei optisch aktive Verbindungen.
Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise. So kann man die Hydroxylaminogruppe beispielsweise durch metallische Reduktion, z.B. mit Aluminiumamalgam in einem geeigneten Lösungsmitte, wie Wasser oder insbesondere feuchtem Aether oder einem Alkohol, wie Methanol und Aethanol, mit Eisen in Wasser und Salzsäure, oder auch durch katalytisch erregten Viasserstoff, z.B. durch Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney.-Nickel, z.B. Raney-Nickel in einem Alkohol, wie Aethanol, reduzieren. Hydroxylaminogruppen können ferner" durch weitere reduktiv wirkende Mittel, wie Hydroxylamin, reduziert werden.
Reste, deren freie Valenz von einem Stickstoffatom ausgeht und die zusätzlich mit der Carboxylgruppe R, verbunden sind, insbesondere die oben genannten Isoxazolin-5-on- -und Isoxazolidin-5-on-ringe, können beispielsweise durch Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Wickel-, z.B. Raney-Niekel-, Palladium- oder
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Platinkatalysators, reduziert werden.
Einwertige, reduktiv überführbare Reste, deren freie Valenz von einem Stickstoffatom ausgeht, sind ferner z.B. Aminogruppen, die an der Aminogruppe als Substituenten einen durch Reduktion abspaltbaren Rest, z.B. einen a-Arylalkylrest, wie Benzylrest, oder einen a-Aralkoxyearbonylrest, wie Benzyloxycarbonylrest tragen. Die Reduktion kann in üblicher V/eise, insbesondere durch Hydrogenolyse, z.B. durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. Palladium oder Platin, durchgeführt werden.'Weitere geeignete derartige Reste sind ferner z.B. Aminogruppen, die beispielsweise durch einen ß-Halogen-äthoxycarbonylrest, wie den 2,2,2-Triehloräthoxycarbonylrest, den 2,2,2-Tribrornäthoxycarbonylrest, den 2-Bromäthoxycarbonylrest3den 2-Jodäthoxycarbonylrest, oder durch den Benzoylmethoxycarbonylrest substituiert sind. Die Reduktion kann in üblicher V/eise, insbesondere durch metallische Reduktion (sog. naszierenden Wasserstoff) erfolgen. Naszierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Metall-Legierungen auf Viasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder VJasser erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Reduktion von ß-Halogenäthoxycarbonylreste enthaltenden Resten kann vorzugsweise durch Chrom-II-verbindungen, wie Chrom-II-chlorid oder -acetat erfol-
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BAD ORIGINAL
gen. Ausgehend von optisch aktiven Ausgangsstoffen erhält man dabei optisch aktive Verbindungen.
Geeignete durch Reduktion in die Arninogruppe überführbare Reste R,·* und R,j, sind insbesondere zweiwertige Reste, deren freie Valenzen von einem Stickstoffatom ausgehen, wie Hydroxyimino- und Iminoreste.
Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z.B. mittels komplexer Metallhydride,wie L'ithium- oder Natrium-.borhydride mittels Wasserstoff in'Gegenwart eines Katalysators, wie Platin oder Raney-Nickel, oder auch im Fall von Kydroxyiminogruppen mittels metallischer Reduktion, wie mit Natrium in einem Alkohol, wie Methanol und Aethanol, oder auch mit Zinn-II-chlorid in Salzsäure.
Hydroxyimino- und Imino-verbindungen können auch in Form ihrer Tautomeren vorliegen, falls R^, für Wasserstoff und einer, der Reste Rp und R-* für Wasserstoff steht, Solche Tautomeren haben z.B. die Formel VI bzw. VII
Ph - C = C - R1 (VI)
NHOH R_
I I2
Ph - C = C - R (VII) ,
worin Ph, R1 und R2 obige Bedeutungen haben.
Derartige Tautomere können in üblicher Weise reduziert werden, wie mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katal3rsators, z.B.· Platin cder Raney-Nickel.
Geeignete durch Solvolyse in die Aminogruppe 109844/1942
BAD ORIGINAL
überführbare Reste R, -^ sind insbesondere einwertige, durch Hydrolyse, Ammonolyse oder Hydrazinolyse in die Aminogruppe überführbare Reste. Ausgehend von optisch aktiven Ausgangsstoffen erhält man dabei optisch aktive Verbindungen.
Hydrolytisch in die Aminogruppe überführbare Reste sind beispielsweise acylierte Aminogruppen.
Acylierte Aminogruppen sind beispielsweise solche, worin die Acylreste Oxycarbonylreste, wie Alkoxycarbonylreste, z.B. tert.-Butoxycarbonylreste, Aralkoxycarbonylreste, z.B. Carbobenzoxyreste, und insbesondere niedere Alkanoylreste oder Aryloylreste, z.B. Acetylreste, Benzoylreste oder Phthaloylreste, sind.
Die Hydrolyse erfolgt in üblicher Weise durch
hydrolysierende Mittel, insbesondere in Gegenwart saurer Mittel. Geeignete saure Mittel sind z.B.■verdünnte anorganische Säuren, wie Schwefelsäure oder eine Halogenwasserstoff säure, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure. Ein tert.-Butoxycarbonyl-amino-rest kann jedoch auch unter wasserfreien Bedingungen, z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, in die Aminogruppe überführt werden.
Ammonolytisch in die Aminogruppe überführbare Reste sind z.B. freie und insbesondere reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppen, wie eine mit Chlorwasserstoffsäure veresterte Hydroxylgruppe (ein Chloratom), oder insbesondere eine mit Brom- oder Jodwasserstoffsäure veresterte Hydroxylgruppe (ein Brom- bzw. Jodatom), oder auch eina=organische Sulfonyloxygruppe, wie eine alipha-
10984 4/1942
tische Sulfonyloxy-, z.B. Methylsulfonyloxy-, Aethylsulfonyloxy- oder 2-Hydroxy-athyIsulfonyloxygruppe, oder eine aromatische Sulfonyloxy-, z.B. p-Toluolsulfonyloxy-, p-Brombenzolsulfonyloxy- oder m- oder p-Nitrobenzolsulfonyloxygruppe. Reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppen sind dabei auch solche, die mit der Carboxylgruppe R, intramolekular verestert sind, wie sie in entsprechenden 4-Ring-Lactonen vorliegen.
Die Ammonolyse erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Ammoniak, einem Ammoniak abgebenden Mittel, z.B. Harnstoff oder Hexamethylentetramin, oder einem· Metallamid, wie Alkalimetall-, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumamid.
Hydrazinolytisch in eine Aminogruppe überführbare Reste sind z.B. Phthalimidoreste, die in üblicher V/eise, z.B. durch Behandeln mit Hydrazin, gegebenenfalls in Form des Hydrats s in die Aminogruppe überführt werden können.
Ferner kann man die neuen Verbindungen dadurch erhalten, dass man in einer Verbindung der Formel VIII
[I
Ph - σ - G - Rn (VIII)
a j , 1
worin R,, Rg, R-, und R1J obige Bedeutungen haben und PhQ einen in einen durch mindestens eine aliphatisch veräthert
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Hydroxylgruppe substituierten Phenylrest Ph überfUhrbaren Rest darstellt, Ph in einen solchen Rest überführt. Aus-
gehend von optisch aktiven Ausgangsstoffen erhält man dabei optisch aktive Verbindungen.
Ein in einen Rest Ph überführbarer Rest Ph ist
beispielsweise ein gegebenenfalls wie oben angegeben substituierter Phenylrest, der anstelle von aliphatisch verätherten Hydroxylgruppen mindestens eine freie Hydroxylgruppe enthält. Die Ueberführung von derartigen Hydroxyphenyl resten in Phenylreste Ph wird in üblicher Weise, insbesondere durch Umsetzung des Hydroxyphenylrestes mit einem reaktionsfähig veresterte Alkohol, insbesondere Niederalkanol, oder einem Diazoniederalkan, wie Diazomethan, durchgeführt. Geeignete reaktionsfähig veresterte Alkohole sind insbesondere wie oben angegeben verestert, z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor- und Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure. Insbesondere geeignet sind z.B. Diniederalkylester der Schwefelsäure, wie Dimethyl- und Diäthylsulfat. Dabei können, insbesondere bei der Verwendung eines Diazoniederalkans, freie Carboxylgruppen gleichzeitig verestert werden. Vorteilhaft setzt man bei obigen Umsetzungen mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol ein Kondensationsmittel, insbesondere ein alkalisches Kondensationsmittel, wie ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat, z.B. Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, zu. Ein Diazoniederalkan wird vorzugsweise in einem geeigneten
109844 M 9 4"?
Lösungsmittel, wie Aether, Aethariol oder Benzol, verwendet. Gegebenenfalls wird bei diesen Reaktionen die Aminogruppe, insbesondere wie unten angegeben, geschützt.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen Reste R, ineinander umwandeln.
Veresterte Carboxylgruppen und amidierte Carboxylgruppen d.h. Carbarnylgruppen, können in üblicher V/eise, z.B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z.B. den oben genannten, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppcn Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.
Freie oder veresterte Carboxylgruppen lassen sich auch in üblicher V/eise in Carbamylgruppen überführen, ζ'.D, durch Umsetzen mit Ammoniak öder am Stickstoffatom mindestens ein VJasserstoffa torn aufweisenden Aminen und gegebenenfalls · Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzen. So kann man z.B. freie Carboxylgruppen mit Dimethylformamid in Gegenwart von PpO^, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, umsetzen.
Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher V/eise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Saure, wie
10984Λ/ 1 9/. 2
einer Mineralsäure,ζ.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiirr.id, oder durch Umsetzen mit einer entsprochenden Diazoverbindung, z.B. einem Diazoalkan» Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure, z.B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z.B. einem Halogenid., wie. einem Chlorid durchgeführt werden.
Freie Carboxylgruppen können z.B. auch in übIi-
eher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z.B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentaehlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurchalogeniden, wie Chlarameisensäureestern. Die Säureanhydridoder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise,, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht; in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen' oder anorganischen Basen, oder mit Ammoniak in verestert Carboxylgruppen bzw. Carba.-nylgruppen übergeführt werden,
Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, v/orin R und/oder R, Wasserstoffatome-bedeuten, Substituenten R2 bzw. R^ einführen. Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung, .vor allem einen Ester oder ein Amid,in das a-Ketallsalz überführen, z.B. durch Umsetzen mit »Uirknn Basen, wie- Alkallmotallamidon, -hydriden
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oder -kohlenwasserstoffvorbindungen, wie Natriu:r.o;iiid, -hydri'd oder Phenyl- oder Eutyllithiuin, und dann dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Esbei» eines entsprechenden Alkohols, z.B. eines Alkohols der Formel-
•R OH bzw. R OH umsetzen. Reaktionsfähige Ester sind insbo- ■ 2.3
sondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäure, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
In erhaltenen Verbindungen, die aliphatisch^ C-C-
Doppelbindungen enthalten, kann man diese zu C-C-Einfachbindungen hydrieren, insbesondere durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. Nickel, Platin oder Palladium, wie Raney-Nickel, Platinschwarz oder Palladium auf Aktivkohle. Cegebenenfalls wird die Wasserstof faufriahme volumetrisch verfolgt und die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abgebrochen.
Die nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen v/erden. Bei den einzelnen Operationen, insbesondere bei Reduktionen, ist darauf zu achten, dass andere funktioneile Gruppen nicht angegriffen v/erden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens bei denen man das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer
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auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhaltlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reakticnsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.
So kann man Verbindungen der Formel Ph-C(Rj, )-0 mit Ammoniak oder Ammoniumsalzen, z.B. Ammoniumacetat und Malonsäure oder einem Halbester davon oder einer durch R-. substituierten Malonsäure bzw. Halbcster umsetzen, wobei intermediär Verbindungen der Formel IV erhalten v/erden, worin
R0 für die Carboxylgruppe steht, welche dann erfindungsgeo
mäss zu Verbindungen der Formel I decaboxyliert werden. Statt von Verbindungen der Formel Ph-C(I-U)-O und z.B. Ammoniak kann man auch von Irninoverbindungen der Formel Ph-C(Rj.)-KH ausgehen und diese wie angegeben mit Malonsäure oder einem Halbester, die durch R-, substituiert sein können, umsetzen.
Ferner kann man besonders zweckmässig von einer Verbindung der Formel IX
- Ph - C = C - R1 (ix) ,
R4 R2
worin Ph, R,, R^ und Rj. obige Bedeutungen haben, ausgehen und diese mit einem Ueberschuss an Hydroxylamin umsetzen, wobei intermediär Verbindungen der Formel V
1 O 9 8 4 4 / 1 S L2
BAD ORIGINAL
erhalten werden, worin R1, für Hydroxylamino steht, welche dann erfindungsgeinäss durch Hydroxylamin zu Verbindungen der Formel I reduziert werden.
Ferner kann man eine Verbindung der Formel X
0 R
Il I2
Ph-C-C-R (X),.
worin Ph, R^, R3 und IU obige Bedeutungen haben, mit Ammoniak unter reduzierenden Bedingungen umsetzen, wobei intermediär eine Verbindung der Formel V erhalten wird, worin R, -* und Rj^ zusammen für die Iminogruppe stehen, die dann erfindungsgemäss zur Aminogruppe reduziert wird.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensation- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatomosphäre durchgeführt. Falls erforderlich können funktionelle Gruppen während der Durchführung einer der genannten Reaktionen geschützt v/erden. So können insbesondere .Aminogruppen z.B. durch Acylierung, z.B. als Phthalimidoreste, geschützt v/erden, vor allem bei Oxydationsreaktionen, worauf die Aminogruppe anschliessend wieder freigesetzt wird, insbesondere wie oben beschrieben.
Je nach der Zahl der asymmetrischen C-Atome und
der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die
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BAD ORIGINAL
erfindungsgemässen Verbindungen als Isomerengemische, als Racemate oder, wenn erwünscht oder erforderlich, als optische Antipoden vorliegen.
Isomerengemische können aufgrund der physikalischchemischen Unterschiede in an sich bekannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt v/erden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Die Auftrennung von erhaltenen reinen Racematen in die optischen Antipoden kann in an sich bekannter V/eise vor sich gehen. Erhaltene Racemate können z.B. in Salze, vorzugsweise in Salze mit optisch aktiven Basen wie optisch aktivem α-Phenyläthylamin, a-(l-Naphthyl)--äthylamin, Chinin, Cinchonidin oder Brucin, sowie auch in Säureadditicnssalze mit geeigneten'optisch aktiven Säuren übergeführt werden; die erhaltenen Gemische von diastereoisomeren Salzen werden auf Grund von physikalisch-chc-rr.ischen Unterschieden, z.B. der Löslichkeit, der Kristallisationsfähigkeit etc., in die einzelnen Salze aufgetrennt und die optisch aktiven Antipoden aus den Salzen freigesetzt. Ferner kann man ein erhaltenes Racemat in Salzform mit einem optisch aktiven Metall-Kornplexsalz oder ein erhaltenes Racemat in freier Form mit einem optisch aktiven Metall-Komplex-Hydroxyd umsetzen und das geringer lösliche Produkt abtrennen und die Verbindung der Formel I freisetzen. Geeignete optisch aktive Metallkomplexe sind z.B. optisch aktive Kobaltnitrat-Koinplexverbindungen.
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BAD CRtQINAL
- 2ο -
Man kann ferner erhaltene Racemate auch durch fraktioniertes Kristallisieren., gegebenenfalls aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dünn-Echichtchromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial oder mit Hilfe 'von Mikroorganismen in die optisch aktiven Antipoden auftrennen. Gemische von diastereoisomeren Verbindungen werden in üblicher Weise auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede, wie solchen der Löslichkeit, der Siedepunkte etc., z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder Destillieren, in die reinen isomeren Verbindungen aufgetrennt. Dabei isoliert man vorteilhafterweise das pharrnakologisch. wirksamere reine Isomere, insbesondere den wirksameren bzw. weniger toxischen optisch aktiven Antipoden.
Man kann aber auch z.B. aus einer Lösung des Racernats durch Umsetzung mit geeigneten optisch aktiven Basen oder Säuren, wie den oben genannten, den unerwünschten Antipoden der Aminosäure als Salz ausfällen, abtrennen und aus der Mutterlauge den gewünschten Antipoden gewinnen.
Bei den genannten Reaktionen ändert sich die absolute Konfiguration nicht.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
So kann man Ausgangsstoffe der Formel VII, worin R,^ für Rj. steht und R-, -, ein einwertiger, reduktiv oder solvolytisch in die Aminogruppe überführbarer Rest ist, insbesondere ein a-Arylalkylaminorfifit, ein a-Aralko.x.ycarl-onylarninorcr.t oder
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~?Ί~ 211*763
ein Phthalimidorest, dadurch erhalten, dass man eine Verbin dung der Formel XI
Ph-C-C- CHN (χι)
Rl1 0
worin Ph, R1^ und R^ die oben gegebene Bedeutung haben, unter Solvolyse umlagert. Ausgehend von optisch aktiven Ausgangsstoffen erhält man dabei optisch aktive Verbindungen.
Die Umlagerung unter Soivolyso wird in üblicher Weise durchgeführt, insbesondere in Gegenwart von Metallkatalysatoren, wie Silber, vor allem kolloidalem Silber. Als Solvolysemedium kommen V/asser, ein Alkohol oder Ammoniak bzw. ein mindestens ein Wasserstoff aufweisendes Amin in Betracht, wobei man jeweils freie Säuren, Ester bzw. Amide erhält. Geeignete Alkohole sind.insbesondere niedere Alkanole, wie Methanol und Aethanol, und geeignete Amine insbesondere niederalkylierte Amine. Die Umlagerung wird insbesondere nach der von Arndt-Eistert beschriebenen Methode durchgeführt;
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemassen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer
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BAD ORIGINAL
Salze.
• Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Säureadditionssalze z.B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, Salze mit Basen z.B. durch Reaktion mit sauren Mitteln; diese Austauschreaktionen können auch in lonen-'austauschern (in fester Form an Säulen oder in flüssiger Form durch Gegenstromverteilung) vorgenommen werden.
Anderseits können erhaltene freie Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren oder Metallsalze., wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, mit Ammoniak oder geeigneten Aminen, Salze, vorzugsweise nicht-toxische, pharmazeutisch verwendbare Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können insbesondere anorganische Säuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasser-.
stoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansaure,-Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, GIykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Aepfelsäure., Weinsäure, Zitronensäure, Kydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 2f-Amino-benzoesäure, H-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, ^-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetöxy-benzoesäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Embon-
säure, Methansulfonsäure, Aethanr.ulfonsäure, Hydroxyäthan-
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'"' " ' ' BAD ORIGINAL
- PQ -
sulfonsäure, Benzolsulfonsäuren p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäuren N-Cyclohexylsulfaminsäure oder Sulfanilsäure, sowie Ascorbinsäure,zur Herstellung von Salzen mit Basen z.B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcarbonate, -hydrogencarbonate oder -hydroxyde^oder entsprechende Erdalkalimetall-, wie Calcium- 'oder Magnesiumverbindungen,oder Ammoniak, " sov/ie Amine, wie aliphatische, z.B. Niederalkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin, verwendet werden. Aluminiumsalze, z.B. Salze aus zwei Mol Aminosäure (I) und einem Mol Aluminiumhydroxyd, sind ebenfalls geeignet, insbesondere wegen ihrer langsameren Resorption, Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen.
Salze, wie z.B. Säureadditionssalze, mit den obgenannteii, sowie anderen Säuren, wip Mineralsäuren oder sauren Nitroverbindungen, können auch zu Reinigungszwecken, indem man Salze aus Reaktionsgemischen abtrennt und aus ihnen die freie Verbindung erhält, verwendet werden. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- oder zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze
-* bzw. freien Verbindungen zu verstehen. ο
co Die Erfindung umfasst ebenfalls pharmazeutische
*- Präparate, enthaltend ein Amin der Formel I
-R1 (I),
BAD OHlGlNAt
- 30 -
worin Ph einen durch mindestens eine aliphatisch verätherte Hydroxylgruppe und gegebenenfalls durch Aminogruppen, Nitrogruppen, niedere Alkylgruppen, Trifluormethylgruppen und/ oder Halogenatome substituierten Phenylrest, z.B. einen der bevorzugt genannten, R1 eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, z.B. eine der bevorzugt genannten, und jeder der Reste Rp, R-, und Rj., die gleich oder verschieden sein können, einen niederen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, wie insbesondere Methyl, oder Wasserstoff bedeutet, oder eine der bevorzugt genannten Verbindungen, mit Ausnahme der DL-ß-Amino-ß-(2-methoxyphenyl)-propionsäure, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial. Insbesondere geeignet sind auch solche pharmazeutische Präparate, die einen Ester, vrie einen Niederalkylester, oder ein Amid der ß-Amino-ß- (3,2t-dimethoxyphenyl)-propionsäure in racemischer oder optisch aktiver Form enthalten.
Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls die Behandlung von Hypertonie durch Verabreichung von Verbindungen der Formel I
NH_ R9
Il
Ph-C-C-R1 (I) ,
I 1 x
R4 R3
worin Ph einen durch mindestens eine aliphatisch verätherte Hydroxylgruppe und gegebenenfalls durch Aminogruppen, Nitrogruppen, niedere Alkylgruppen, Trifluormethylgruppen und/ oder Halogenatome substituierten Phenylrest, R1 eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, und : jeder der Reste R2, R-j und R^, die gleich oder verschieden
BAD ORIGINAL
sein können, einen niederen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters oder Viasserstoff bedeutet, oder eine der bevorzugt genannten Verbindungen , insbesondere auch von einem Ester oder Amid der ß-Amino-ß-(3i^-dimethoxyphenyl)-propionsäure in racemischer oder optisch aktiver Form in Form pharmazeutischer Präparate; in dieser Behandlung verwendet man täglich Dosen von etwa 0,5 g bis etwa 5,0 g, vorzugsweise etwa 1,5 g bis etwa 3 g des pharmakologisch aktiven Wirkstoffes.
Die neuen pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter V/eise hergestellt, üblicherweise, indem man den Wirkstoff mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z.B. orale, odsr parenterale Verabreichung geeignet sind, mischt. Als Trägerstcffe kommen solche in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Zucker, wie Milchzucker oder Glukose, Stärken, viio Weizen-, Mais- oder Reisstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Calcium- oder Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können gegebenenfalls sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer, enthalten.
Ausser den obgenannten, pharmakologisch wirksamen ·
Verbindungen können die erfindungsgemassen pharmazeutischen
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BAD ORIQtNAL
Präparate andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten, wie z.B.. andere antihypertensive Mittel, besonders Rauwolfiaalkaloide, wie Reserpin, Rescinnamin oder Deserpidin, und ähnliche Verbindungen, wie Syrosingopin, Verätrum-Alkaloide, wie Germin oder Protoveratrin, oder vor allem synthetische, antihypertensiv und/oder diuretisch wirkende Mittel, wie·Chlorthiazid, Hydrochlorthiasid, Cyclopenthiazid oder analoge Verbindungen, 3-.(3-Sulfamyl-^-chlcr-phenyl)-3-hydrcxy-isoindolin~l-on, Hydralazin, Dihydralazin, Guanethidin, oder Ganglien-Blocker, wie Chlorisondamln.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
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BAD ORIGINAL
Beispiel 1 ;
ΐβj6 g Veratrumaldehyd, 15 g Methylmalonsäure, J51 g Ammonacetat und 60 g Essigsäure werden gut vermischt und während 12 Stunden bei 100-105 gehalten. Nach dem Abkühlen wird zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 100 nil 2-n. Salzsäure und schüttelt die salzsaure Lösung mit Aether aus. Die wässrige Phase wird mit 2-n. Natronlauge auf pH = 6 gestellt und eingedampft. Den Rückstand kocht man mit 500 ml absolutem Aethanol auf, filtriert die alkoholische Lösung und dampft sie ansehliessend auf die Hälfte ihres Volumens ein. Das ausgefallene Material wird abfiltriert und das Filtrat auf ca. 100 ml eingeengt. Dabei fallen Kristalle aus, die abgenutscht werden. Man löst sie in möglichst wenig absolutem Aethanol und setzt äthanolische Salzsäure bis zur stark saiiren Reaktion zu. Auf Zusatz von Aether setzt Kristallisation ein. Man erhält so das a-Methyl-ß-amino-/3-(3,^-dimethoxyphenyL )-propiorisäure-hydrochiorid der Formel
CH..0 CH..
-> 3
CH - GH - COOH · HGl
vom F. 2^0-
103 8-4 4/
8AD ORIGINAL
Beispiel 2 :
10,4 g Malonsäure, ΐβ g Ammoniurnacetat und 21,5 S 3-Brom-4-methoxy-benzaldehyd werden in 25 ml- absolutem Aethanol während 4 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Mach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und aus Dimethylformamid-Aether umkristallisiert» Man erhält so die jS-Amino-ß-(3-brom-4-methoxy-pheriyl)· propionsäure der Formel
Br
- CH - COOH
-y \ χ γ- -"o
NH2
vom P. 224-225°.
T09B44/I942
. . BAD ORIGINAL
Beispiel 3 :
59,3 3-Methoxy-4-allyloxy-benzaldehydi 32,1 g Malonsäure und 49,5 g Ammoniumacetat werden in 75 ml Aethanol unter Stickstoi'fatmosphäre 4 Stunden unter Rüliren und Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und mit Wasser und Aethanol gewaschen. Die so erhaltenen Kristalle versetzt man mit 2-n. Salzsäure, trennt den ungelösten Teil ab und neutralisiert das Fiι trat mit 2-n. Natronlauge. Dabei fällt die ß-Amino-ß-(3-methoxy-4-allyloxy-phenyl)-propionsäure der Formel
CH ,0
CH0=CH-CH0O if x> CH-CH0-COOH
ti c \ X ι (L
vom F. 223-224° aus.
33,3 C djeser Aminosäure werden in 500 ml Aethanol aufgeschlemmt und mit 32 ml 4,2-n. äthanolischer Salzsäure versetzt. Man filtriert von wenig Ungelöstem ab und versetzt das Filtrat mit Aether. Dabei kristallisiert das Hydrochlorid der ß-Amino-ß-(3-methoxy-4-allyloxy-phenyl)-propionsäure vom F. 190-192 aus.
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Beispiel 1I :
%,2 g 5-Methyl-4-methoxy-bcnzaldehyd, 25,1 g Malonsäure und ^8,6 g Ammoniumacetat in 60 ml abs. Aethanol werden unter Stickstoffatmosphäre 4 .Stunden unter Rühren und -Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0° v/erden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und mit Wasser und Aethanol gewaschen. Die so erhaltenen Kristalle v/erden mit 1^0 ml 1-n. Salzsäure versetzt. Man filtriert von wenig Ungelöstem ^b, dampft das Filtrat zur Trockne ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus 95^iSern Aethanol unter Zusatz von Aether um. Man erhält so das Hydrochlorid der ß-Arnino-ß-{3-rnethyl—4-methoxy-phenyl) -propionsäure der Formel
CH—CH0—COOH
I 2
UH0
2 -HCl
vom F. 198-199°·
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BAD ORIGiNAU
Beispiel 5 ·
l8 g jJ-Methoxy-Jf-äthoxy-benzaldehyd, 10,4 g Malonsäure und l6 g Ammonl urna ee tat in 25 ml abs. Aethanol werden unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen nutscht man die aus gefallenen. Kristalle ab, wäscht mit Wasser und Aethanol nach und versetzt die Kristalle mit 70 ml 1-n. Salzsäure. Das wenige Ungelöste wird abflltriert. Das Piltrat dampft man im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Aethanol-Aether um. Man erhält so das Hydrochloric! der ß-Amino-ß- O-methoxy-4-äthoxy-phenyl) -propionsäure der Formel
OH,0
GJL-O <- "'<> OH—GfL-GOOH
2 J ^^ l
NH · -HGl
vom I'1. 21>2l4°.
9 /: ■>
Beispiel 6 :
18j7 g 3,^-Di-n-propoxy-benzaldehyd, 13,5 S Ammoniumacetat und 8,8 g Malonsäure in 25 ml abs. Aethanol werden unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen nutscht man die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht mit V/asser und Aethanol und löst die Kristalle in 200 ml 2-n. Salzsäure und 100 ml Aethanol. Nach dem Filtrieren neutralisiert man das Filtrat mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, wobei die ß-Amino-ß-(3i4-di-n-propoxy-phenyl)-propionsäure der Formel
OH-CH2-COOH
vom F. 229-230° ausfällt.
109844/ H
Beispiel 7 ■
19*4 g J5*4-Diäthoxy-benzaldehyd, l6 g Ammoniurnae^tat und 10,4 g Malonsäure in 23 ml abs. Aethanol werden unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Reaktion kühlt man ab, nutscht die ausgefallenen Kristalle ab -und wäscht mit Wasser und Aethanol. Die so erhaltenen Kristalle werden mit 1-n. Salzsäure bis zur stark sauren Reaktion versetzt. Man filtriert von Ungelöstem ab und neutralisiert das Filtrat mit Natriurnhydrogencarbonatlösung. Dabei fällt die ß-Amino-ß-(3,4-diäthoxyphenyl)-propionsäure der Formel
2 vom F. 240-2^1° aus.
GH—CH.-.-COOH
I NIL
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BAD ORIGINAL
Beispiel 8 ;
l6,6 g 2,5-Dimethoxy-benzaldehyd, ΐβ g Ammoniumacetat und 10,4 g Malonsäure in 25 ml abs. Aethanol werden unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen nutscht man die ausgefallenen Kristalle ab, versetzt sie mit 1-n. Salzsäure bis zur stark sauren Reaktion und filtriert vom Ungelösten ab. Das Piltrat ward zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aethanol-Aether umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid der ß-Amino-ß-(2,5-dimethoxy-phenyl)-propionsäure
der Formel
<f ^> CH-CH0-COOH
O m2 -HCl
vom P. 200-202° (Zers.).
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Beispiel 9 :
l6,6 g 2,3-Dimethoxy-benzaldehyd, l6 g Ammonacetat und 10,4 g Malonsäure in 25 ml abs. Aethanol werden unter Rühren 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen nutscht man die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht gut mit Aethanol. Die so erhaltenen ß-Amino-ß-(2,3-dimethoxy-phenyl)-propionsäure der Formel
CH—CH —COOH
schmilzt bei 217-218° (Zers.).
225 mg der obigen Säure werden in 1 ml 1-n. Salzsäure gelöst. Man dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Aethanol-Petroläther um, wobei man das Hydrochlorid der ß-Amino-ß-(2,5-dimethoxy-phenyl)-propionsäure vom P. 175-177° (Zers.) erhält. .
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Beispiel 10 ;
Ιβ,β g ^^-Dimethoxy-benzaldehyd, l6 g Ammonacetat und 10,4 g Malonsäure in 25 ml abs. Aethanol werden unter Rühren 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 50 ml abs. Aethanol, Nach Anreiben setzt Kristallisation ein. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutsoht. 9,1 g der so erhaltenen Kristalle werden mit 40,4 ml 1-n. Salzsäure versetzt. Den •inlöslichen Anteil nutscht man ab und dampft das Piltrat zur Trockne ein.Den Rückstand löst man in 120 ml abs. Aethanol und 1 ml Wasser. Auf Zusatz von Aether kristallisiert das Hydrochlorid der ß-Amino-ß-(3,5-dimethoxy-phenyl)-propionsäure der Formel
H—CH—COOH
.HCl
vom F. 217-220° (Zers.).
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Beispiel 11 ;
19,6 g 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd, 16 g Ammonacetat und 10,4 g Malonsäure in 25 ml abs. Aethanol werden unter Rühren 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man weitere 25 ml abs. Aethanol zu und rührt 24 Stunden bei 20 C. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und gut mit Aethanol gewaschen. Man erhält so die ß-Amino-ß-(3,4,5-trimethoxy-phenyl."-propionsäure der Formel
CH-CH2-COOH
vom P. 214-215° (Zers.).
255 mg dieser Aminosäure werden in 1 ml 1-n. Salzsäure gelöst. Man dampft die Lösung zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Aethanol-Aether um. Man erhält so das Hydrochlorid der ß-Amino-ß-(3*4,5-trimethoxyphenyl)-propionsäure vom P. 214-215°.
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Beispiel 12 :
Zu einer Lösung von 2,6 g Natrium in 70 ml abs. Aethanol gibt man 7*4 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 7 nil Wasser. Man trennt das ausgefallene Kochsalz ab und erhitzt das Filtrat mit 8,55 g 2,4-Dimethoxyzimtsäure 7 Stunden unter Rühren und Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird das Aethanol •dekantiert. Die zurückbleibenden Kristalle werden mit Wasser aufgerührt und abgenutscht. Man erhält so die ß-Amino-ß-(2,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure der Formel
OCH,
CH—CH —COOH
vom F. 226-227° (Zers.).
2,1· g dieser'Aminosäure werden in 9*4 ml 1-n. Salzsäure gelöst. Man filtriert die Lösung und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Aethanol-Aether um. Man erhält so das Hydrochlorid der ß-Amino-ß-(2,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure vom F. l89-19Ov' (Zers.).
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Beispiel 13 :
30 g ß-Amino-ß-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure werden mit 500 ml 11-n. methanol!scher Salzsäure 60 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Piltrat eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol-Aether um. Man erhält das Hydrochlorid des ß-.Amino-ß<-(3,if-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-methylesters der Formel
GH-CH2—COOGH .HCl
vom P. 183-185° (Zers.).
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Beispiel l4 ; ·
2 g ß-Amino-ß-(5i4-dimethoxy-phenyl)-propionsäuremethylester werden mit 50 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Methanol in einem geschlossenen Gefäss 12 Stunden auf 50 erhitzt. Die Reaktionslösung v/ird im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit Methylenchlorid, filtriert vom Ungelösten ab und engt das Piltrat stark ein. Auf Zusatz von Aether kristallisiert das ß-Amino-ß-(3,^-dimethoxyphenyl)-propionsäureamid der Formel
CH 3°. -CH-CH2CONH2
CH3O- <
\
S.
\-~
—/
vom P. 97-98°,
109844/194
Beispiel 15 :
21 g Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 20 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wird eine heisse Lösung von 6,8 g Natrium in 200 ml Aethanol gegeben. Die resultierende Suspension wird gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit 20 g ß-Methyl-5*^*5-trimethoxyzimtsäure 20 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird eingedampft. Der Rückstand wird mit 5N Salzsäure versetzt, worauf das Hydrochlorid der 0-Amino-0-methyl-j3-(3,4,5-fcriniethoxyphenyl)-propionsäure der Formel
HCl
vom F. 226-228°C (Zers.) ausfällt.
Umkristallisieren des Hydrochlorids aus 5N Salzsäure erhöht den Schmelzpunkt auf 237-258°C (Zers.).
109844/1942
Beispiel Ιό :
56 g Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 50 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit einer heissen Lösung von 11,7 g Natrium in 500 ml Aethanol versetzt. Die resultierende Suspension wird gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit 52 g 0-Methyl-5,4-dimethoxyzimtsäure 50 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol suspendiert und unter Einleiten von Chlorwasserstoff 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Aether extrahiert» Die wässrige Phase wird dann mit 2N Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in I50 ml 1 N Salzsäure gelöst und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Aether extrahiert und die wässrige Phase zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol-Isopropyläther kristallisiert. Das so erhaltene Hydrochlorid der 0-Amino-/3-methyl-j3-(5,i<dimeth'oxyphenyl) -propionsäure der Formel
GH2COOH . HCl
schmilzt roh bei 197-199°C (Zers.) und nach Umkristallisieren aus Methanol-Isopropyläther bei I98-I99 (Zers.).
109844/1942
Beispiel 17 :
Tabletten, enthalten 0,5 g des Wirkstoffs, werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 101OOO Tabletten):.
α-Methyl-ß-amino-ß-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-hydrochlorid 5000 g
Milchzucker ■ 600 g
Weizenstärke . ' 200 g
Kolloidale Kieselsäure ' 200 g
Mikrokristalline Cellulose 670 g
Talk . 500 g
Magnesiumstearat % 20 g
Ein Gemisch des a~Methyl-ß-amino-ß-(3,^!-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-hydrochlorids, des Milchzuckers, der Weizenstärke und der kolloidalen Kieselsäure wird'durch ein Sieb getrieben und mit einem Aethanol-Wasser-Gemisch granuliert. Das getrocknete und gesiebte Granulat wird mit der mikrokristallinen Celluolse, dem Talk und dem Magnesiutns.tearat homogen vermischt und das Gemisch' in Tabletten von OJ g ■ Gewicht mit Kreuzikerbe verarbeitet.
108*44/194
Beispiel 18· :
Tabletten, enthaltend 0,4 g des Wirkstoffes,
werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 2000 Tabletten):
ß-Amino-ß-(3-methoxy-
phenyl)-propionsäure 800 g
Milchzucker - 120 g
Weizenstärke . 1IOg
Kolloidale Kieselsäure . kO g
Mikrokristalline Cellulose . IJk g
Talk 6O g
Magnesiumstearat · 6g Tabletten von 0,6 g Gewicht werden nach dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren hergestellt.
1Q9844/T942
Beispiel 19 :
Tabletten, enthaltend 0,4 g des Wirkstoffs,
werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 2000 Tabletten):
ß-Amino-ß-(3,4-dimethoxy-
phenyl)-propionsäure-methylester 800 g
Milchzucker 120 g
Weizenstärke 40 g
Kolloidale Kieselsäure 4o g
Mikrokristalline Cellulose 134 g
Talk 60 g
Magnesiumstearat 6 g
Tabletten von 0,6 g Gewicht werden nach dem in Beispiel
17 beschriebenen Verfahren hergestellt.
109844/1942
Beispiel 20 ;
Tabletten enthaltend 0,4 g des Wirkstoffs
werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 2000 Tabletten):
ß-Amino-ß-(4-methoxy-phenyl)-
propionsäure 800 g
Milchzucker 120 g
Weizenzucker 4o g
Kolloidale Kieselsäure 4o g
Mikrokristalline Cellulose lj>k g
Talk 60 g
Magnesiumstearat 6 g Tabletten von 0,6 g Gewicht werden nach dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren hergestellt.
1098U/1942
Beispiel 21 :
Tabletten enthaltend O,^l g des Wirkstoffes
werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 2000 Tabletten):
ß-Amino-ß-(3i5-dimethoxy-
phenyl)-propionsäure 800 g
Milchzucker . 120 g
Weizenzucker " 40 g
Kolloidale Kieselsäure 40 g
Mikrokristalline Cellulose . 134 g
Talk 60 g
Magnesiumstearat - 6g Tabletten von 0,6 g Gewicht werden nach dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren hergestellt.
109844/1942
Beispiel 22 ;*
Tabletten enthaltend 0,4 g des Wirkstoffes werden wie folgt hergestellt:
Zusarnmeηsetζung (für 2000 Tabletten):
ß-Amino-ß-(>-methyl~4-methoxyphenyl)-propionsäure
Milchzucker
Weizenzucker
Kolloidale Kieselsäure Mikrokristalline Cellulose Talk
Magnesiumstearat
Tabletten von 0,6 g Gewicht werden nach dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren hergestellt»
800 g
120
40 g
134 g
60 g
6 g
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Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung neuer Amine der Formel I
    I 2 I2
    Ph-C-C-Rn (I) , I I X R4 R3
    worin Ph einen durch mindestens eine aliphatisch verätherte Hydroxylgruppe und gegebenenfalls durch Aminogruppen, Nitrogruppen, niedere Alkylgruppen, Trifluormetnylgruppen und/ oder Halogenatome substituierten Phenylrest, R, eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, und jeder der Reste Rp, R-, und Rj., die gleich oder verschieden sein können, einen niederen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters oder Wasserstoff bedeutet, mit Ausnahme der DL-ß-Amino-ß-(2-, -(3- oder -(4-methoxyphenyl)-propionsäure, der DL-ß-Amino-ß-C^^-methylendioxyphenyl)-propionsäure, der DL-ß-Amino-ß~(j5,^-dimethoxyphenyl)-propion säure, der DL-ß-Amino-ß-(j5-fluor-4-inethoxyphenyl)-propionsäure, der DL-ß-Amino-ß-(2-chlor-3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure, der DL- ß-Amino-ß-(j5f S-difluor-^l -me thoxyphenyl )-propionsäure, der DL-α-Methyl-, DL-a-Aethyl- und DL-a-Benzyl-ß-amino-ß-(3,4-methylendioxyphenyl)-propionsäure .sowie DL-Verbindungen der Formel II
    1098U/1942
    Ph0-G- CH2 - R1 (II) ,
    4a
    worin Ph für den 4-Methoxy- oder 4-Aethoxyphenylrest steht, R1 obige Bedeutungen hat und R2, für einen Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-,· Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest steht, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) in einer Verbindung der Formel IV
    j 2 ,
    Ph-C- C-R1 (IV) ,
    ; R4 R3
    worin Ph, R1,-R, und R^ obige Bedeutungen haben und Rg einen abspaltbaren Rest bedeutet, den Rest Rg abspaltet, oder
    b) in einer Verbindung der Formel V
    113 |2
    Ph-C-C-R1 (γ) t
    worin Ph, R, ,, R? und R, obige Bedeutungen haben, R1^. für. Ru und R«-, für einen in die Aminogruppe überführbaren Rest, oder R, -, und R,^ zusammen für einen in die Aminogruppe überführbaren Rest stehen, oder in einem Tautomeren davon, den Res't R1^ bzw. den von R1x und R1 k zu-
    .109344/1942
    sammen gebildeten Rest in die Aminogruppe überführt, oder c) in einer Verbindung der Formel "VIII
    Ph - C - G - R1 (VIII) aii 1
    worin R, Λ R2, R^ und Rj. obige Bedeutungen haben und Ph ■ einen in einen durch mindestens eine aliphatisch verätherte Hydroxylgruppe substituierten Phenylrest Ph überführbaren Rest darstellt, Ph in einen solchen Rest überführt, und, wenn erwünscht oder erforderlich, erhaltene Racemate aufspaltet und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder die freien Verbindungen in-ihre Salze überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Rest Rg einen Acylrest verwendet.
    5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylrest eine freie Carboxylgruppe oder einen Niederalkanoylrest verwendet.
    4. Verfahren nach Anspruch J>, dadurch gekennzeichnet, dass man eine freie Carboxylgruppe durch Erhitzen decarboxyliert.
    5· Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Niederalkanoalrest mittels einer ßtarken Base abspaltj^Q 8 U / τ g 4 2
    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reste R,- bzw. R1-, und R^ durch Reduktion oder Solvolyse in die Aminogruppe überführbare Reste verwendet.
    7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als durch Reduktion überführbare Reste R,-z solche verwendet, deren freie Valenz von einem Stickstoffatom ausgeht.
    8. Verfahren nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxylamxnogruppen oder zusätzlich mit der Carboxylgruppe R, verbundene Reste reduziert.
    9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reste die zusätzlich mit der Carboxylgruppe R-, verbunden sind,, solche verwendet, die zusammen mit den den Rest R,-* und die Carboxylgruppe R, tragenden Kohlenstoffatomen und dem Rest R-, einen Isoxazolin-5-on- oder Isoxazolidin-5-on-ring bilden.
    10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxylaminogruppen durch metallische Reduktion oder durch katalytisch erregten Wasserstoff reduziert.
    109844/1942
    11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxylaminogruppen mit Hydroxylamin reduziert.
    12. Verfahren nach Anspruch 8 oder -9, dadurch gekennzeichnet, dass Reste die zusätzlich mit der Carboxylgruppe R, verbunden sind, durch Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators reduziert.
    IJ. Verfahren nach Anspruch J3 dadurch gekennzeichnet, dass man Aminogruppen reduziert, die einen a-Arylalkylrest tragen.
    14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators reduziert.
    15. Verfahren nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, dass man Aminogruppen reduziert, die einen a-Aralkoxycarbonylrest tragen.
    16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators 'reduziert.
    109844/1942
    17· Verfahren nach Anspruch J, dadurch gekennzeichnet, dass man Aminogruppen reduziert, die einen ß-Halogenäthoxycarbonylrest tragen. · ·
    l8. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man durch metallische Reduktion oder Chrom-II-verbindungen reduziert.
    19* Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als durch Reduktion überführbare Reste R,-, und R-.j,, solche verwendet, deren freie Valenz von einem Stickstoffatom ausgeht.
    20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxyimino- oder Iminoreste reduziert.
    21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man mittels komplexer Metallhydride oder Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators reduziert.
    22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxyiminoreste mittels metallischer Reduktion reduziert.
    23. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxyimino- oder Iminoreste in Form ihrer Tautomeren reduzier^ fc
    g g u , ., g
    24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man Tautomere der Formel VI bzw. VII
    Ph - C= C - R1 - (VI)
    MHOH R0
    I I2
    Ph-C = C - R (VII)
    reduziert, worin.Ph, R-. und Rp obige Bedeutungen haben.
    25. ' Verfahren nach Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass man mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators reduziert.
    26. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als durch Solvolyse überführbare Reste R, -* einwertige, durch Hydrolyse, Ammonolyse oder Hydrazinolyse überführbare Reste verwendet.
    27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man als hydrolytisch überführbare Reste acylierte Aminogruppen verwendet.
    28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man als acylierte Aminogruppen solche verwendet, worin die Acylreste Oxyearbonylreste, niedere Alkanoylreste oder Aryloylreste sind.
    109844/194 2
    29. Verfahren nach Anspruch '28, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart saurer Mittel durchführt.
    30. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man als amrnonolytisch überführbare Reste freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppen verwendet.
    31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppen mit Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure veresterte Hydroxylgruppen, organische Sulfonyloxygruppen oder mit der Carboxylgruppe FL intramolekular veresterte Hydroxylgruppen verwendet. . '
    32. Verfahren nach Anspruch 30 oder 31, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ammonolyse mit Ammoniak, einem Ammoniak abgebenden Mittel oder einem Metallamid durchführt .
    33. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man als hydrazinolytisch überführbare Reste Phthalimidoreste verwendet.
    34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeich-
    109844/1942
    net, dass man die Hydrazinolyse mit Hydrazin oder seinem Hydrat durchführt.
    Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-
    net, dass man als Rest Ph0 einen gegebenenfalls substl-
    tuierten Phenylrest verwendet, der anstelle von verätherten Hydroxylgruppen Hydroxylgruppen enthält und diese veräthert.
    36. Verfahren nach Anspruch 35* dadurch gekennzeichnet, dass man die Veretherung mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol oder einer Diazoverbindung durchführt.
    37· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die veresterte oder amidierte Carboxylgruppen enthalten, diese in freie Carboxylgruppen überführt.
    38. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die freie oder veresterte Carboxylgruppen enthalten, diese in Carbamylgruppen überführt.
    39· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die freie Carboxylgruppen enthalten, diese verestert.
    1098U/1942
    40. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-%, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die Säuröhalogenid- oder -anhydridgruppierungen enthalten, diese in veresterte oder amidierte Carboxylgruppen überführt. '
    41. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die als R2 und/oder R-, Wasserstoff enthalten, Substituenten R- bzw. R., einführt.
    42. Verfahren nach einem der Ansprüche l-4l, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder von einer auf. irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder einer. Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet. .
    · Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ph-C(R^)=O mit Ammoniak oder Ammoniumslazen und Malonsäure oder einem Halbester davon oder einer durch R-, substituierten Malonsäure bzw. Halbester umsetzt und decarboxyliert.
    109844/1942
    44. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ph-C(R^)=NH mit Malonsäure oder einem Halbester davon oder einer durch .R^, substituierten Malonsäure bzw. Halbester umsetzt und decarboxyliert.
    45. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IX
    Ph - C = C - R1 ■ (IX)
    worin Ph, R,, ~RO und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Be deutungen haben, mit :einem Ueberschuss an Hydroxylamin umsetzt.
    46. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel X
    0 R2
    worin Ph, R-^j Rg und R-x die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Ammoniak unter reduzierenden Bedingungen umsetzt.
    109844/194 2
    47· Verfahren nach einem der Ansprüche l-l4 und 17-46, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel I herstellt, worin Ph die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R^ eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe ist, einer der Reste Rp und R-, für einen niederen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters steht und der andere die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und R^ für Wasserstoff steht.
    48. Verfahren nach einem der Ansprüche l-l4 und 17-46, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel I herstellt, worin Ph einen gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluor-, Chlor-? oder Bromatome oder Methylreste substituierten Mono-, Di- oder Trimethoxy- oder Methylendioxyphenylrest bedeutet^ R, für eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, Rp für Methyl, R^ für wasserstoff·oder Methyl und Rj, für Wasserstoff steht.
    49. Verfahren nach einem der Ansprüche l-l4 und 17-46, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel I herstellt, worin Ph einen gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste substituierten Mono-, Di- oder Triniederalkoxy- oder 2,3-Methylendioxyphenylrest bedeutet, R, eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe ist,
    109844/1942
    einer der Reste R2 und R., für einen niederen Kohlenwasserstoff rest aliphatischen Charakters steht und der andere' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, und IU für Wasserstoff steht.
    50. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14 und 17-46, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel I herstellt, worin Ph für einen 2- oder 3-Mononiederalkoxyphenylrest, einen Di- oder Triniederalkoxyphenylrest, oder für einen 2,3- oder 3*4-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste substituiert oder für einen mindestens einen weiteren der genannten Substituenten aufweisenden 4-Mono-niederalkoxyphenylrest steht, R-,; Rp und R., die in Anspruch' 1 gegebenen Bedeutungen haben, und Rj, einen niederen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeutet.
    51. Verfahren nach einem der Ansprüche l-l4 und 17-46, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel I herstellt, worin Ph die in Anspruch 50 gegebenen Bedeutungen hat, R, für eine veresterte oder freie Carboxylgruppe steht und R? und R-, jeweils Wasserstoff oder einen Niederalkylrest bedeuten und R14 Niederalkyl 1st.
    109844/1942
    52. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14 und 17-46, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel I herstellt, worin Ph für einen Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphenylrest, worin' die Niederalkylteile mindestens zwei C-Atome aufweisen, oder einen 2,3-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder di-niederalkylierte Aminogruppen, Nitrogruppen, Trifluorroethylgruppen, Fluor-, Chloroder Bromatome oder Niederalkylreste substituiert sind, R1, R2 und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und Rj, für Wasserstoff steht. · r
    53· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14 und 17-46, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel I herstellt, worin Ph"die in Anspruch 52 gegebenen Bedeutungen hat, R, für eine veresterte oder freie Carboxylgruppe steht, R2 und R^ jeweils für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen und Rj, für Wasserstoff steht.
    54. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14 und 17-46, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel I herstellt, worin Ph für einen Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphenylrest oder einen Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niedej'aLkg-lreste substituiert sind, R, für
    eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe steht, R und R, die in Anspruch 1· gegebenen Bedeutungen haben und R2, Wasserstoff bedeutet.
    55· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14 und 17-46, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel I herstellt, worin Ph die in Anspruch 54 gegebenen Bedeutungen hat, R- für eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe steht, Rp und R-, jeweils für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen und R^, Wasserstoff bedeutet.
    56. Verfahren nach einem der Ansprüche l-l4 und 17-46, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel I herstellt, worin Ph für einen 2-, 3- oder 4-Chlor- oder -Brom- oder 2- oder 4-Fluor-mononiederalkoxyphenylrest, einen 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlor- oder -Dibrom- oder 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,4-Difluormononiederalkoxyphenylrest, einen gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,5-Diniederalkoxyphenylrest, einen 3,4-Diniederalkoxy-5- oder -6-fluor-, -chlor- oder -bromphenylrest, einen 3,4-Diniederalkoxy-2-fluor- oder -bromphenylrest, einen difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten 3,4-Diniederalkoxyphenylrest, einen gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten Trinlederalkoxyphonylrest, einen gegebenenfalls mono- oder difluor-,
    109844/1942
    -chlor- oder -bromsubstituierten 2,3-Methylendioxyphenylrest, einen mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten 3,4-Methylendioxyphenylrest oder einen mono- oder diniederalkylsubstituierten und gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten Mono- oder Diniederalkoxy- oder Methylendioxyphenylrest bedeutet, R, für eine freie Carboxylgruppe steht und Rp, R^, und Rk Wasserstoff ist.
    57· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14 und 17-46, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel I herste 11t„ worin Ph, R,, Rp, R-, und Rw die in Anspruch 56 angegebenen Bedeutungen haben; wobei Niederalkoxyreste Methoxyreste und Niederalkylreste Methylreste bedeuten.
    58. Verfahren nach einem der Ansprüche l-l4 und 17-46, dadurch gekennzeichnet, dass man die ß-Amino-ß-£5-brom-4-methoxypheny1)-propionsäure oder die a-Methyl-ß-amino-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure herstellt.
    59· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-46, dadurch gekennzeichnet, dass man die (+)-ß-Amino-ß -(3- oder -{4-methoxyphenyl)-propionsäure, die (-)-ß-Amino-ß -(3- oder -(4-methoxyphenyl)-propionsäure, die (+)-ß-Amino-ß-(3,4-methylendioxyphenyl)-propionsäure oder die (-)-ß-Amino-ß-(3,4-methylendioxyphenyl)-propionsäure herstellt.
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    60. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-46, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IHa her-
    CH-CH2—COO—R (IHa) ,
    worin FL· Niederalkyl ist, Rg Niederalkoxy ist, R„ Niederalkyl ist, η 1 oder 2 ist, m 0,1 oder 2 ist und Reste Rg in 3-, 4- und/oder 5-Steilung gebunden sind.
    61. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-46, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IHa gemäss Anspruch 60 herstellt, worin R^ Methyl ist, Rg Methoxy ist, R7 Methyl ist, η 1 oder 2 ist, m 0 oder 1 ist und Reste Rg in J5- und/oder 4-Stellung gebunden sind.
    62. Verfahren nach einem der Ansprüche" 1-46, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IHb herstellt
    CH- CH2- COO—R5 (IHb)
    worin R , Wasserstoff oder Niederalkyl ist, Rg Niederalkoxy ist, R„ Niederalkyl ist, η 1 oder 2 ist, und Reste Rg in 5-4- und/oder 5-Stellung gebunden sind.
    109844/1942
    63· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-46, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IHb gemäss Anspruch 62 herstellt, worin R Wasserstoff oder Methyl ist, Rg Methoxy ist, R„ Methyl ist, und 1 oder 2 ist und Reste R^ in 3- und/oder 4-Stellung gebunden sind.
    64. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-46, dadurch gekennzeichnet, dass man die ß-Amino-ß-methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure, das ß-Amino-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäureamid, die ß-Amino-ß-(2,4-dimethoxyphe.nyl)-propionsäure, die (+)- und die (-)-ß-Amino-ß-(3,4-methylendioxyphenyl)-propionsäure, die ß-Amino-ß-(3*4,5-trimethoxyphenyl)-propionsäure, die ß-Amino-ß-(2,3-dimethoxyphenyl)-propionsäure, die ß-Amino-ß-methyl-ß-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propionsäure, die ß-Amino-ß-(2,5-dimethoxyphenyl)-propionsäure, die ß-Amino-ß-(3,4-diäthoxyphenyl)-propionsäure, die ß-Amino-ß-(3., 4-di-n-propoxyphenyl)-propionsäure, die ß-Aminoß-(3-methoxy-4-äthoxyphenyl)-propionsäure oder die ß-Aminoß-(3-meth'oxy-4-allyloxyphenyl)'-propionsäure herstellt.
    65· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-46, dadurch gekennzeichnet, dass man den ß-Amino-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure-methylester, die ß-Amino-ß-(3*5-dimethoxyphenyl)-· propionsäure, die ß-Amino-ß-(3-rnethyl-4-methoxyphenyl-propionsäure herstellt.
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    66. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, 17-58, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in Form der Racemate oder Racematgemische herstellt.
    67· Verfahren nach einem der Ansprüche l-l4, 17-58, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in Form der Antipoden oder Diastereomeren herstellt. .
    68. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, 17-58, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in ihrer rechtsdrehenden Form herstellt. .
    69. Verfahren nach einem der Ansprüche l-l4, 17-58, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in ihrer linksdrehenden Form herstellt.
    70. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, 17-69, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in freier Form herstellt.
    71. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, I7-69, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.
    72. Verfahren nach einem der Ansprüche l-l4, I7-69, da durch gekennzeichnet, das i man die Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze herstellt.
    109 0 44/1942
    73· Verfahren nach einem der Ansprüche 15, l6, 59, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in Form der Racemate oder Racematgemische herstellt.
    JH. Verfahren nach einem der Ansprüche 15, lö, 59, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in Form der Antipoden oder Dxastereomeren herstellt.
    75- Verfahren nach einem der Ansprüche 15, ΐβ, 59, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in ihrer rechtsdrehenden Form herstellt.
    76. Verfahren nach einem der Ansprüche 15, l6, 59, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in ihrer linksdrehenden Form herstellt.
    77. Verfahren nach einem der Ansprüche 15, l6, 59, 73-76, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in freier Form herstellt.
    78. Verfahren nach einem der Ansprüche 15, l6, 59, 73-76, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.
    79· Verfahren nach einem der Ansprüche 15, l6, 59, 73-76, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in Form
    109844/1942
    ihrer therapeutisch verwendbaren Salze herstellt.
    80. Verfahren nach einem der Ansprüche 60-65, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in Form der Racemate oder Racematgemische herstellt.
    81. Verfahren nach einem der Ansprüche 6O-65, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in Form der Antipoden oder Diastereomeren herstellt.
    82. Verfahren nach einem der Ansprüche 6O-65, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in ihrer rechtsdrehenden Form herstellt.
    85. Verfahren nach einem der Ansprüche 6O-65, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in ihrer linksdrehenden Form herstellt.
    84. Verfahren nach einem der Ansprüche 6O-65, 8O-83, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in freier Form herstellt.
    85. Verfahren nach einem der Ansprüche 6O-65, 8O-83, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.
    1G9844/1942
    86. Verfahren nach einem der Ansprüche 60-65* 80-8^, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze herstellt.
    87. Amine der Formel I
    R0
    2
    -R1 (I),
    R4 R3
    worin Ph einen durch mindestens eine aliphatisch verätherte Hydroxylgruppe und gegebenenfalls durch Aminogruppen, Nitrogruppen, niedere Alkylgruppen, Trifluormethylgruppen und/ oder Halogenatome substituierten Phenylrest, PL eine gegebenenfalls veresterte oder amidierre Carboxylgruppe, und jeder der Reste Rp, R-, und R2,, die gleich oder verschieden sein können, einen niederen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters oder Wasserstoff bedeutet, mit aliphatischen Charakters oder Wasserstoff bedeutet, mit Ausnahme der DL-ß-Amino-ß-(2-, -(3- oder -(4-methoxyphenyl)-propionsäure, der DL-ß-Amino-ß- (3,4-methylendioxyphenyl)-propionsäure, der DL-ß-Amino-ß-(3i i*-dimethoxyphenyl)-propionsäure, der DL-ß-Amino-ß-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-propionsäure, der DL-ß-Amino-ß-(2-chlor-3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure, der DL-ß-Amino-ß-(3,5-difluor-4-methoxyphenyl)-propionsäure, der DL-a-Methyl-, DL-a-' Aethyl- und DL-a-Benzyl-ß-amino-ß-C^^-methylendioxyphenyl)-propionsäure sowie DL-Verbindungen der Formel II
    1098ΛΑ/ 1942
    Pho - ? - CH2 ~ Rl
    R. 4a
    worin PhQ für den 4-Methoxy- oder 4-Aethoxyphenylrest steht, FL obige Bedeutungen hat und R^. für einen Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest steht.
    88. Amine der Formel I, worin Ph die in Anspruch 87 angegebene Bedeutung hat, R, eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe ist, einer der Reste R2 und R^ für einen niederen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters steht und der andere die in Anspruch 87 angegebene Bedeutung hat. und Rh für Wasserstoff steht.
    89. Amine der Formel I, worin Ph einen gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Methylreste substituierten Mono-, Di- oder Trimethoxypder Methylendioxyphenylrest bedeutet, R, für eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, R2 für Methyl, R-, für Wasserstoff oder. Methyl und R^ für Wasserstoff steht.
    90. Amine der Formel I, worin Ph einen gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, Fluor-, Chlor-
    . 109844/1942
    oder Bromatome oder Niederalkylreste substituierten Mono-, Di- oder Triniederalkoxy- oder 2,3-Methylendioxyphenylrest bedeutet, R, eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe ist, einer der Reste R„ und R4 für einen niederen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters steht und der andere die in Anspruch 87 angegebenen Bedeutungen hat, und Ru für Wasserstoff steht.
    91. Amine der Formel I, worin Ph für einen 2- oder 3-Mononiederalkoxyphenylrest, einen Di- oder Triniederalkoxyphenylrest oder für einen 2,j5- oder 3,4-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei .freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste substituiert sind, oder für einen mindestens einen weiteren der genannten Substituenten auf v/eisenden ^f-Mono-niederalkoxyphenylrest steht, R,, R3 und R^ die in Ansprud 87 gegebenen Ber deutungen haben und R1, einen niederen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeutet.
    92. Amine der Formel I, worin Ph die in Anspruch
    91 gegebenen Bedeutungen hat, R, für eine veresterte oder freie Carboxylgruppe steht und Rp und R-, jeweils Wasserstoff oder einen Niederalkylrest bedeuten und R^ Niederalkyl ist.
    109844/1942
    95. Amine der Formel I, worin Ph für einen Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkylteile mindestens zwei C-Atome aufweisen, oder einen 2,3-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste ge-, gebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, Fluor-, Chlor-t oder Bromatome oder Niederalkylreste substituiert sind, R-, , Rp und R-, die in Anspruch 87 angegebenen Bedeutungen haben, und Rj^ für Wasserstoff steht.
    9^. Amine der Formel I, worin Ph die in Anspruch gegebenen Bedeutungen^ hat, R-, für eine veresterte oder freie Carboxylgruppe steht, Rp und R-, jeweils für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen und Rj. für Wasserstoff steht.
    95· Amine der'Formel I, worin Ph für einen Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphenylrest oder einen Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Pheny.lreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste substituiert sind, R, für eine veresterte oder amidierte delte Carboxylgruppe steht,.R3 und R~ die in Anspruch gegebenen Bedeutungen haben und R2. Wasserstoff bedeutet.
    10984A/1942 '
    - 8ο -
    96. Amine der Formel I, worin Ph die in Anspruch 94 gegebenen Bedeutungen hat., R-, für eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe steht,- PU und PU jeweils für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen und R1. Wasserstoff bedeutet.
    97· Amine der Formel I, worin Ph für einen 2-, J>- oder 4-Chlor- oder -Brom- oder 2- oder 4-Fluor-mononiederalkoxyphenylrest, einen 2,3-, 2,4-, 2,5-.» 2,6-, ~5,]\- oder 3,5-Diehlor- oder -Dibrom- oder 2,5-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder j5,4-Difluormononiederalkoxyphenylrest, einen gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten 2,3-i 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,5-Diniederalkoxyphenylrest, einen j5j4-Diniederalkoxy-5- oder -6-fluor-, -chlor- oder -bromphenylrest, einen ~5,4-Diniederalkoxy-2-fluor- oder -bromphenylrest, einen difluor-,.-chlor- oder -bromsubstituierten j5i4-Diniederalkoxyphenylrest, einen gegebenenfalls mono-.oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten Triniederalkoxyphenylrest, einen gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten 2,3-Methylendioxyphenylrest, einen mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten 3.,4-Methylendioxyphenylrest oder einen mono- oder dlniederalkylsubstituierten und gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten Mono- oder Diniederalkoxy- oder Methylendioxyphenyirest bedeutet, R, für eine freie Carboxylgruppe steht und R2, r_ und R^ Wasserstoff ist. -
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    98. Amine der Formel I, worin Ph, FL, R3, FU und R2. die im Anspruch 96 angegebenen Bedeutungen haben, wobei Niederalkoxyreste Methoxyreste und Niederalkylreste Methylreste bedeuten.
    99· Amine der Formel IHa
    GH-CH0—COO-R^ (HIa) ,
    worin R1- Niederalkyl ist, Py- Niederalkoxy ist, R„ Niederalkyl ist, η 1 oder 2 ist, m 0,1 oder 2 ist und Reste Rg in j5-3 ^- und/oder 5-Stellung gebunden sind.
    100. Amine der Formel IHa laut Anspruch 99, worin R1-Methyl ist, R^ Methoxy ist, R7 Methyl ist, η 1 oder 2 ist, m 0 oder 1 ist und Reste R^ in J5- und/oder 4-Stellung gebunden sind.
    101. Amine der Formel IHb
    NH,
    CH-CH0-COO-R1-, (HIl)) ,
    worin R^ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, Rg Niederalkoxy ist, R7 Niederalkyl ist, η 1 oder 2 ist, und Reste Rg in 3-,
    4- und/oder 5-Stellung gebunden sind.
    102. Amine der Formel IHb laut Anspruch 101., worin R(-b Wasserstoff oder Methyl ist, Rg Methoxy ist, R17 Methyl ist, und 1 oder 2 ist und Reste Rg in J5- und/oder 4-Stellung gebunden sind.
    103. Die ß-Amino-ß-(3-brom-4-methoxy-phenyl)-propionsäure oder die a-Methyl-ß-amino-ß-(j5,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure.
    104. Die ( + )-ß-Amino-ß ~{j>- oder -(4-methoxyphenyl)-propionsäure, die (-)-ß-Amino-ß -(3- oder -(4-methoxyphenyl) propionsäure, die ( + )-ß-Amino-ß-(j5j4-methylendioxyphenyl^- propionsäure oder die (-)-ß-Amino-ß-(3*4-methylendioxyphenyl)-propionsäure.
    105. Die ß-Amino-ß-methyl-ß-(^,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure, das ß-Amino-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäureamid, die ß-Amino-ß-(2,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure, die (+)- und die (-)-ß-Amino-ß-(3,4-methylendioxyphenyl)-propion säure, die ß-Amino-ß-(^,4,5-trimethoxyphenyl)-propionsäure, die ß-Amino-ß-(2,3-dimethoxyphenyl)-propionsäure, die ß-Amino-ß-methyl-ß-(3i4,5-trimethoxyphenyl)-propionsäure, die ß-Amino-ß-(2,5-dimethoxyphenyl)-propionsäure, die ß-Amino-ß-{J>} 4-diäthoxyphenyl)-propionsäure, die ß-Amino-ß-(3,4-di-n-
    109844/1942
    propoxyphenyl)-propionsäure, die ß-Amino-ß-(3-methoxy-4-äthoxyphenyl)-propionsäure und die ß-Amino-ß-(3-methoxy-4-alIyIoxyphenyl)-propionsäure.
    106. Der ß-Amino-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäuremethylester, die ß-Amino-ß-(3,5-dimethoxyphenyl)-propionsäure, die ß-Amino-ß-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-propionsäure.
    107« Die in einem der Ansprüche 87-98, 103 beanspruchten Verbindungen in Form der Racemate oder Racematgemische.
    108. Die in einem der Ansprüche 87-98,103 beanspruchten Verbindungen in Form der Antipoden oder Diastereomeren.
    109. Die in einem der Ansprüche 87-98, 103 beanspruchten Verbindungen in ihrer rechtsdrehenden Form.
    110. Die in einem der Ansprüche 87-98, 103 beanspruchten Verbindungen in ihrer linksdrehenden Form.
    111. Die in einem der Ansprüche 87-98, 103, 107-110 beanspruchten Verbindungen in freier Form.
    112. Die in einem der Ansprüche 87-98, 103, 107-110 beanspruchten Verbindungen in Form ihrer Salze.
    113. Die in einem der Ansprüche 87-98, 103, 107-110 be-
    109844/1942
    spruchten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.
    114.- Die im Anspruch 104 beanspruchten Verbindungen in freier Form.
    115. Die im Anspruch 104 beanspruchten Verbindungen in Form ihrer Salze.
    116. Die im Anspruch 104 beanspruchten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.
    117. Die in einem der Ansprüche 99-102, I05, 106 beanspruchten Verbindungen in Form der Racemate oder Racematgemische.
    118. Die.in einem der Ansprüche 99-102, 105, 106 beanspruchten Verbindungen in Form der Antipoden oder Diastereomeren.
    119. Die in einem der Ansprüche 99-102, 105, 106 beanspruchten Verbindungen in ihrer rechtsdrehenden Form.
    120. Die in ,einem der Ansprüche 99-102, 105, IO6 beanspruchten Verbindungen in ihrer linksdrehenden Form.
    109844/1942
    121. Die in einem der Ansprüche 99-102, 105, 106, 117-120 beanspruchten Verbindungen in freier Form.
    122. Die in einem der Ansprüche 99-102, 105, 106, 117-120 beanspruchten Verbindungen in Form ihrer Salze.
    Die in einem der Ansprüche 99-102, 105, 10β, 117-120 beanspruchten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.
    124. Pharmazeutische Präparate, enthaltend ein Amin der Formel I
    worin Ph einen durch mindestens eine aliphatisch verätherte Hydroxylgruppe und gegebenenfalls durch Aminogruppen, Nitrogruppen, niedere Alkylgruppen, Trifluormethylgruppen und/ oder Halogenatome substituierten Phenylrest, R1 eine gege-
    JL.
    benenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, jeder ' der Reste Rp, R, und R^,,' die gleich oder verschieden sein können, einen niederen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters oder V/asserstoff bedeutet, oder eine der in einem der Ansprüche 87-98, 103, 107-111,113 genannten Verbindungen mit Ausnahme der DL-ß-Amino-ß-(2-methoxyphenyl)-propionsäure zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial
    109844/1942
    125. Pharmazeutische Präparate, enthaltend ein Amin
    der Formel I . '
    I2I2
    Ph-C-C-R1 (I),
    R. R_
    4 3
    worin Ph einen durch mindestens eine aliphatisch verätherte Hydroxylgruppe und gegebenenfalls durch Aminogruppen, Nitrogruppen, niedere Alkylgruppen, Trifluormethylgruppen und/ oder Halogenatome substituierten Phenylrest, R. eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, jeder der Reste Rp, R7 und Rk/ die gleich oder verschieden sein ' können, einen niederen Kohlenv;asserstoffrest aliphatischen Charakters oder Wasserstoff bedeutet, oder eine der in einem der Ansprüche 104, Il4, 116 genannten Verbindungen mit Ausnahme der DL-ß-Amino-ß-(2-methoxyphenyl)-propionsäure zusamnen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.
    126. Pharmazeutische Präparate enthalten einen Ester oder ein Amid der ß-Amino-ß-O,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure· in racemischer oder optisch aktiver Form zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.
    127. Pharmazeutische Präparate, enthaltend ein Amin der Formel I
    109844/1942
    COPY
    Ph-C-C-R1 (I)/
    R. R_
    4 3
    worin Ph einen durch mindestens eine aliphatisch verätherte Hydroxylgruppe und gegebenenfalls durch Aminogruppen, Nitrogruppen, niedere Alkylgruppen, Trifluormethylgruppen und/ 'oder Halogenatome substituierten Phenylrest, R, eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, jeder der Reste Rp, R7 und R2,,'die gleich oder verschieden sein können, einen niederen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters oder Wasserstoff bedeutet, oder eine der in
    einem der Ansprüche 99-102, 105, ΙΟβ, 117-121, 123 genannten Verbindungen mit Ausnahme der DL-ß-Amino-ß-(2-methoxyphenyl)-propionsäure zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.
    COPY
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