Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen -Amino-p-phenyl-propionsäuren, -estern und -amiden der Formel I
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worin Ph eine durch mindestens eine Niederalkoxygruppe und/oder Methylendioxygruppe und gegebenenfalls durch Amino, Nitro, niederes Alkyl, Trifluormethyl und/oder Halogen substituierten Phenylrest, R1 eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, und jeder der Reste Re und R4, die gleich oder verschieden sind, einen Niederalkylrest oder Wasserstoff bedeuten, und ihrer Salze.
Von diesen Verbindungen sind die DL-Amino-?-(2-, -(3 -oder -(4-methoxyphenyl)-propionsäure, die DL-p-Amino -43-(3,4-methylendioxyphenyl)-propionsäure, die DL-z8-Amino- -,5-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure, die DLa-Amino-P-O- -fluor-4-methoxyphenyl)-propionsäure, die DL-p-Amino-p-(2- -chlor-3,4-dimethoxyphenyl-propionsäure, die DL-p-Amino -p-(3 ,5-difluor-4-methoxyphenyl) -propionsäure, die DL- -Me- thyl-, DL-cc-Äthyl-p-amino-p-(3,4-methylendioxyphenyl)-pro- pionsäure,
der DL-3-Amino-p-(3-methoxyphenyl)-propion- säureäthylester sowie Verbindungen der Formel II
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worin Pho für den 4-Methoxy- oder 4-Äthoxyphenylrest steht, R, obige Bedeutungen hat und R4a für einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylrest steht, oder Salze davon bereits beschrieben worden (vgl. Chemical Abstracts 30, 2968; 47, 10501g; 52, 2748d; 52, 1966i; 53, 2106d; 58, 3501f; Journ. Amer. Chem. Soc. 51, 841-7 (1929); Journ.
Amer. Chem. Soc. 79, 4356-70 (1957); Arch. der Pharmacie 753 (1968); Schweiz. Pat. 439 302), jedoch ist bis jetzt noch nichts über eine pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen bekannt geworden. Die Herstellung der bekannten Verbindungen bildet keinen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel I, deren Herstellung den Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
In den neuen Verbindungen sind Niederalkoxyreste insbesondere solche, die die unten genannten niederen Alkylreste enthalten, wie insbesondere Äthoxy- und Propoxyreste und ganz besonders Methoxyreste. Beispiele für Reste Ph sind 2-, 3- und 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3-, und 4-Äthoxyphenyl-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- und 3,4- und 3,5-Dimethoxyphenyl-, 2,3- und 3,4-Methylendioxyphenyl-, 2,3,4-, 3,4,5,- und 2,4,6-Trimethoxyphenylreste, die gegebenenfalls wie oben genannt weiter substituiert sein können. Aminogruppen sind gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, und Halogenatome sind vor allem solche mit einem Molekulargewicht bis zu 80. Ein Rest Ph kann dabei zwei oder auch mehrere, insbesondere aber einen dieser zusätzlichen Substituenten enthalten, weist aber vor allem keinen dieser zusätzlichen Substituenten auf.
Gegebenenfalls substituierte Aminogruppen sind insbesondere freie Aminogruppen sowie ferner Aminogruppen, die durch einen oder zwei Niederalkylreste, wie die unten genannten, substituiert sind, wie beispielsweise Methylamino-, Äthylamino, Dimethylamino- und Diäthylaminogruppen.
Eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe R1 ist insbesondere eine freie Carboxylgruppe, sowie ferner eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe.
Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche die mit einem Alkohol der Formel RXOH verestert sind, worin R, Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl oder Phenylniederalkyl ist, insbesondere solche die mit einem niederen Alkanol, wie einem den unten genannten niederen Alkylestern entsprechenden niederen Alkanol, z.B.
Methanol und Äthanol, versetzt sind.
Niedere Alkylreste sind z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylreste, gerade und verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- und Hexylreste. Niedere Alkenylreste sind z.B. Vinyl-, Allyl- und Methallylreste.
Cycloalkylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Reste mit 3-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylreste.
Cycloalkylniederalkylreste sind z.B. Cyclopentyl-methyl-, 2-Cyclohexyl-äthyl- und Cycloheptyl-methyl-reste.
Phenylniederalkylreste sind z.B. Phenyläthyl- und Benzylreste.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf.
So zeigen sie insbesondere antihypertensive Effekte, wie sich im Tierversuch, z.B. an renal hypertonischen Ratten und Hunden, in Dosen von etwa 30 bis etwa 300 mg/kg s.c. zeigen lässt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit in erster Linie als Antihypertensiva verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind Amine der Formel I, worin Ph obige Bedeutung hat, Rl eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist, R3 für Niederalkyl, wie Methyl, oder insbesondere für Wasserstoff steht und R4 für Wasserstoff steht. Vorzugsweise steht dabei Ph für einen Tri- und insbesondere einen Mono- oder Di-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkoxyteile insbesondere Methoxyreste darstellen, oder einen Methylendioxyphenylrest, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind.
Ferner sind insbesondere Amine der Formel I geeignet, worin Ph für einen Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkoxyteile insbesondere Methoxyreste darstellen, oder einen 2,3-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Tri fluormethylgruppen, und insbesondere fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, R1 für eine veresterte oder amidierte, vor allem aber freie Carboxylgruppe steht, R3 für Niederalkyl, wie Methyl steht oder insbesonders für Wasserstoff steht, und R4 für Wasserstoff steht.
Besonders hervorzuheben sind ferner Amine der Formel 1, worin Ph für einen 2- oder 3-Mononiederalkoxyphenyfrest, einen Di- oder Triniederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkylteile insbesondere Methoxyreste sind, oder für einen 2,3 oder 3,4-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, monooder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylaminound Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, oder für einen mindestens einen weiteren der genannten Substituenten aufweisenden 4-Mono-niederalkoxyphenylrest steht, R1 und R, obige Bedeutungen haben, wobei R1 insbesondere für eine veresterte oder amidierte,
vor allem aber freie Carboxylgruppe steht, und R3 insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, steht, und R4 einen Niederalkylrest, wie Methylrest, bedeutet.
Besonders hervorzuheben sind ferner Amine der Formel I, worin Ph für einen Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkylteile mindestens und vorzugsweise zwei C-Atome aufweisen, oder einen 2,3-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, und insbesondere fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, R1 und R3 obige Bedeutungen haben, wobei R1 insbesondere für eine veresterte oder amidierte, vor allem aber freie Carboxylgruppe steht, und R3 insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, steht,
und R4 für Wasserstoff steht.
Besonders hervorzuheben sind ferner Amine der Formel I, worin Ph für einen Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkylteile insbesondere Methoxyreste darstellen, oder einen 2,3-M-ethylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Tri fiuormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, R1 für eine funktionell abgewandelte, insbesondere eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe steht, R3 obige Bedeutungen hat, insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, steht, und R4 Wasserstoff bedeutet.
Besonders hervorzuheben sind insbesondere Amine der Formel I, worin Ph für einen 2-, 3- oder 4-Chlor- oder -Bromoder 2- oder 4-Fluor-mononiederalkoxyphenylrest, einen 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlor- oder -Dibrom- oder 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,4-Difluormononiederalkoxyphenylrest, einen gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,5-Diniederalkoxyphenylrest, einen 3,4- Diniederalkoxy-5- oder -6-fluor-, -chloroder -bromphenylrest, einen 3,4-Diniederalkoxy-2-fluor- oder -bromphenylrest, einen difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten 3,4-Diniederalkoxyphenylrest, einen gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten Triniederalkoxyphenylrest, einen gegebenenfalls mono- oder difluor-,
-chlor- oder -bromsubstituierten Methylendioxyphenylrest oder einen mono- oder diniederalkylsubstituierten und gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten Mono- oder Diniederalkoxy- oder Methylendioxyphenylrest bedeutet, R1 für eine freie Carboxylgruppe steht und R, und R4 Wasserstoff ist, wobei Niederalkoxyreste insbesondere Methoxyreste und Niederalkylreste insbesondere Methylreste sind.
Von den hervorgehobenen Aminen sind insbesondere zu erwähnen die p-Amino--(3 -brom-4-methoxy-phenyl)-pro- pionsäure sowie ganz besonders die a-Methyl-p-amino-,3-(3,4- rdimethoxy-phenyl)-propionsäure, die im Tierversuch, z.B.
an der renal hypertonischen Ratte und am renal hypertonischen Hund, bei subcutaner Verabreichung in Dosen von 100 mg/kg eine ausgezeichnete blutdrucksenkende Wirkung zeigt.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden dadurch erhalten, dass man in einer Verbindung der Formel III
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worin Ph, R1, R3 und R4 obige Bedeutungen haben und R5 eine Hydroxygruppe bedeutet, die Gruppe -COR8, thermisch abspaltet.
Die Abspaltung einer freien Carboxylgruppe -COR8 erfolgt durch gelindes Erwärmen oder Erhitzen.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen Reste R1 ineinander umwandeln.
Veresterte Carboxylgruppen und amidierte Carboxylgruppen d.h. Carbamylgruppen, können in üblicher Weise, z.B.
durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z.B. den oben genannten, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.
Freie oder veresterte Carboxylgruppen lassen sich auch in üblicher Weise in Carbamylgruppen überführen, z.B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammo niumsalzes. So kann man z.B. freie Carboxylgruppen mit Di methylformamid in Gegenwart von P2O5, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, umsetzen.
Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z.B. einem Diazoalkan. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure, z.B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähüg veresterten Alkohol, z.B. einem Halogenid, wie einem Chlorid durchgeführt werden.
Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, woring R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, Substituenten Rs einführen.
Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung, vor allem einen Ester oder ein Amid, in das zx-Metallsalz überführen, z.B. durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden, -hydriden oder Kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Phenyl- oder Butyllithium, und dann dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z.B. eines Alkohols der Formel R,OH umsetzen. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff säure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäure, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
Die nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden. Bei den einzelnen Operationen, insbesondere bei Reduktionen, ist darauf zu achten, dass andere funktionelle Gruppen nicht angegriffen werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.
So kann man Verbindungen der Formel Ph-C(R4) 0 mit Ammoniak oder Ammoniumsalzen, z.B. Ammoniumacetat und Malonsäure oder einem Halbester davon oder einer durch R3 substituierten Malonsäure bzw. Halbester umsetzen, wobei intermediär Verbindungen der Formel III erhalten werden, worin -COR5 für die Carboxylgruppe steht, welche dann erfindungsgemäss zu Verbindungen der Formel I decarboxyliert werden. Statt von Verbindungen der Formel Ph-C(R4) = 0 und z.B. Ammoniak kann man auch von Iminoverbindungen der Formel Ph-C(R4) = NH ausgehen und diese wie angegebene mit Malonsäure oder einem Halbester, die durch R3 substituiert sein können, umsetzen.
Die genannten Reaktionen werden üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt. Falls erforderlich können funktionelle Gruppen während der Durchführung einer der genannten Reaktionen geschützt werden. So können insbesondere Aminogruppen z.B.
durch Acylierung, z.B. als Phthalimidoreste, geschützt werden, vor allem bei Oxydationsreaktionen, worauf die Aminogruppe anschliessend wieder freigesetzt wird, insbesondere wie oben beschrieben.
Die neuen Verbindungen können als Racemate oder in Form der Antipoden vorliegen, bei geeigneter Substitution können die Verbindungen auch in Form von Diastereoisome- ren oder Gemischen davon vorliegen. Die Racemate lassen sich in üblicher Weise in die Antipoden zerlegen.
Die Auftrennung von erhaltenen Isomerengemischen in die reinen Isomeren kann in an sich bekannter Weise vor sich gehen. Erhaltene Racemate können z.B. in Salze, vorzugsweise in Salze mit optisch aktiven Basen wie optisch aktivem 0C-Phenyläthylamin, a-(l-Naphthyl)-äthylamin, Chinin, Cinchonidin oder Brucin, sowie auch in Säureadditionssalze mit geeigneten optisch aktiven Säuren übergeführt werden; die erhaltenen Gemische von diastereoisomeren Salzen werden aufgrund von physikalisch-chemischen Unterschieden, z.B. der Löslichkeit, der Kristallisationsfähigkeit usw., in die einzelnen Salze aufgetrennt und die optisch aktiven Antipoden aus den Salzen freigesetzt.
Ferner kann man ein erhaltenes Racemat in Salzform mit einem optisch aktiven Metall-Komplexsalz oder ein erhaltenes Racemat in freier Form mit einem optisch aktiven Metall-Komplex-Hydroxyd umsetzen und das geringer lösliche Produkt abtrennen und die Verbindung der Formel I freisetzen. Geeignete optisch aktive Metallkomplexe sind z.B. optisch aktive Kobaltnitrat-Komplexverbindungen.
Man kann ferner erhaltene Racemate auch durch fraktioniertes Kristallisieren, gegebenenfalls aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dünnschichtchromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial in die optisch aktiven Antipoden auftrennen.
Gemische von diastereoisomeren Verbindungen werden in üblicher Weise aufgrund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede, wie solchen der Löslichkeit, der Siedepunkte usw., zB. durch fraktioniertes Kristallisieren oder Destillieren, in die reinen isomeren Verbindungen aufgetrennt Dabei isoliert man vorteilhafterweise das pharmakologisch wirksamere reine Isomere, insbesondere den wirksameren optisch aktiven Antipoden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze.
Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Säureadditionssalze z.B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, Metall- oder Ammoniumsalze durch Reaktion mit sauren Mitteln; diese Austauschreaktionen können auch in Ionenaustauschern (in fester Form an Säulen oder in flüssiger Form durch Gegenstromverteilung) vorgenommen werden.
Andererseits können erhaltene freie Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren oder mit Metallen, wie Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, sowie Ammoniak oder geeigneten Aminen, Salze, vorzugsweise nicht-toxische, pharmazeutisch verwendbare Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können insbesondere anorganische Säuren, z.B.
Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Ami no-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, N-Cyclohexyl-sulfaminsäure oder Sulfanilsäure, sowie Ascorbinsäure,
zur Herstellung von Metall- oder Ammonium- z.B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcarbonate, -hydrogencarbonate oder -hydroxyde, oder entsprechende Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumverbindungen, oder Ammoniak, sowie Amine, wie aliphatische, z.B. Niederalkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin, verwendet werden. Aluminiumsalze, z.B. Salze aus zwei Mol Aminosäure (I) und einem Mol Aluminiumhydroxyd, sind ebenfalls geeignet, insbesondere wegen ihrer langsameren Resorption, Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen.
Salze, wie z.B. Säureadditionssalze, mit den obgenannten, sowie anderen Säuren, wie Metallsäuren oder sauren Nitroverbindungen, können auch zu Reinigungszwecken, indem man Salze aus Reaktionsgemischen abtrennt und aus ihnen die freie Verbindung erhält, verwendet werden. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen u. nachfolgenden unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- oder zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die neuen pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt, üblicherweise, indem man den Wirkstoff mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z.B. orale, oder parenterale Verabreichung geeignet sind, mischt.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
16,6 g Veratrumaldehyd, 15 g Methylmalonsäure, 31 g Ammonacetat und 60 g Essigsäure werden gut vermischt und während 12 Stunden bei 100-.105 gehalten. Nach dem Abkühlen wird zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 100 ml 2-n. Salzsäure und schüttelt die salzsaure Lösung mit Äther aus. Die wässrige Phase wird mit 2-n. Natronlauge auf pH = 6 gestellt und eingedampft. Den Rückstand kocht man mit 500 ml absolutem Äthanol auf, filtriert die alkoholische Lösung und dampft sie anschliessend auf die Hälfte ihres Volumens ein. Das ausgefallene Material wird abfiltriert und das Filtrat auf ca. 100 ml eingeengt. Dabei fallen Kristalle aus, die abgenutscht werden. Man löst sie in möglichst wenig absolutem Äthanol und setzt äthanolische Salzsäure bis zur stark sauren Reaktion zu.
Auf Zusatz von Äther setzt Kristallisation ein. Man erhält so das a-Methyl-P-ami- no-aB-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure-hydrochlorid der Formel
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vomF. 240-243".
Beispiel 2
10,4 g Malonsäure, 16 g Ammoniumacetat und 21,5 g 3-Brom-4-methoxy-benzaldehyd werden in 25 ml absolutem Äthanol während 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und aus Dimethylformamid-Äther umkristallisiert. Man erhält so diep-Amino-l3-(3-brom-4-methoxy-phe nyl)-propionsäure der Formel
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vom F. 224-225".
Beispiel 3
59,3 3-Methoxy-4-allyloxy-benzaldehyd, 32,1 g Malonsäure und 49,5 g Ammoniumacetat werden in 75 ml Äthanol unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und mit Wasser und Äthanol gewaschen. Die so erhaltenen Kristalle versetzt man mit 2-n.
Salzsäure, trennt den ungelösten Teil ab und neutralisiert das Filtrat mit 2-n. Natronlauge. Dabei fällt die P-Amino-13-(3- -methoxy-4-allyloxy-phenyl) -propionsäure der Formel
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vom F. 223.2240 aus.
33,3 g dieser Aminosäure werden in 500 ml 95%igem Äthanol aufgeschlemmt und mit 32 ml 4,2-n. äthanolischer Salzsäure versetzt. Man filtriert von wenig Ungelöstem ab und versetzt das Filtrat mit Äther. Dabei kristallisiert das Hydrochlorid der IP-Amino-p-(3 -methoxy-4-allyloxy-phenyl)- -propionsäure vom F. 190-1920 aus.
Beispiel 4
36,2 g 3-Methyl-4-methoxy-benzaldehyd, 25,1 g Malonsäure und 38,6 g Ammoniumacetat in 60 ml abs. Äthanol werden unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0" werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und mit Wasser und Äthanol gewaschen. Die so erhaltenen Kristalle werden mit 130 ml l-n. Salzsäure versetzt. Man filtriert von wenig Ungelöstem ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus 95%igem Äthanol unter Zusatz von Äther um. Man erhält so das Hydrochlorid der ,B-Amino-p-(3-methyl-4-methoxy-phenyl)-propionsäure der Formel
EMI4.4
vom F. 198-199".
Beispiel 5
18 g 3-Methoxy-4-äthoxy-benzaldehyd, 10,4 g Malonsäure und 16 g Ammoniumacetat in 25 ml abs. Äthanol werden unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen nutscht man die ausgefallenen. Kristalle ab, wäscht mit Wasser und Äthanol nach und versetzt die Kristalle mit 70 ml l-n. Salzsäure. Das wenige Ungelöste wird abfiltriert. Das Filtrat dampft man im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Äthanol-Äther um. Man erhält so das Hydrochlorid der -Amino-s-(3-methoxy-4-äthoxy-phenyl)-pro- pionsäure der Formel
EMI4.5
vom F. 213-214".
Beispiel 6
18,7 g 3,4-Di-n-propoxy-benzaldehyd, 13,5 g Ammoniumacetat und 8,8 g Malonsäure in 25 ml abs. Äthanol werden unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen nutscht man die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht mit Wasser und Äthanol und löst die Kristalle in 200 ml 2-n. Salzsäure und 100 ml Äthanol. Nach dem Filtrieren neutralisiert man das Filtrat mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, wobei die B-Ami- no-s-(3,4-di-n-propoxy-phenyl)-propionsäure der Formel
EMI5.1
vom F. 229-230" ausfällt.
Beispiel 7
19,4 g 3,4-Diäthoxy-benzaldehyd, 16 g Ammoniumacetat und 10,4 g Malonsäure in 25 ml abs. Äthanol werden unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Reaktion kühlt man ab, nutscht die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht mit Wasser und Äthanol. Die so erhaltenen Kristalle werden mit 1-n. Salzsäure bis zur stark sauren Reaktion versetzt. Man filtriert von Ungelöstem ab und neutralisiert das Filtrat mit Natriumhydrogencarbonatlösung. Dabei fällt die p-Amino-fi-(3,4-di- äthoxyphenyl)-propionsäure der Formel
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vom F. 240-241" aus.
Beispiel 8
16,6 g 2,5-Dimethoxy-benzaldehyd, 16 g Ammoniumacetat und 10,4 g Malonsäure in 25 ml abs. Äthanol werden unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen nutscht man die ausgefallenen Kristalle ab, versetzt sie mit .1-n. Salzsäure bis zur stark sauren Reaktion und filtriert vom Ungelösten ab. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid der -Amino-B-(2,5-dimethoxy-phenyl)-propionsäure der Formel
EMI5.3
<tb> <SEP> OCH3
<tb> <SEP> ACTIC;I2COOH
<tb> CH30 <SEP> NDI2 <SEP> 'EIC1
<tb> <SEP> .}IC1
<tb> vom F. 200.2020 (Zers.).
Beispiel 9
16,6 g 2,3-Dimethoxy-benzaldehyd, 16 g Ammonacetat und 10,4 g Malonsäure in 25 ml abs. Äthanol werden unter Rühren 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen nutscht man die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht gut mit Äthanol. Die so erhaltenen p-Amino-,8-(2,3-dimethoxy-phenyl)-propionsäure der Formel
EMI5.4
schmilzt bei 217-218" (Zers.).
225 mg der obigen Säure werden in 1 ml 1-n. Salzsäure gelöst. Man dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol-Petroläther um, wobei man das Hydrochlorid der p-Amino-p-(2,3-dimethoxy-phenyl)-propion- säure vom F. 175-177" (Zers.) erhält.
Beispiel 10
16,6 g 3,5-Dimethoxy-benzaldehyd, 16 g Ammonacrtat und 10,4 g Malonsäure in 25 ml abs. Äthanol werden unter Rühren 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 50 ml abs. Äthanol. Nach Anreiben setzt Kristallisation ein. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht. 9,1 g der so er haltenen Kristalle werden mit 40,4 ml l-n. Salzsäure versetzt.
Den unlöslichen Anteil nutscht man ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 120 ml abs.
Äthanol und 1 ml Wasser. Auf Zusatz von Äther kristallisiert das Hydrochlorid der p-Amino-p-(3,5-dimethoxy-phenyl)-pro- pionsäure der Formel
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vom F. 217-220" (Zers.).
Beispiel 11
19,6 g 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd, 16 g Ammonacetat und 10,4 g Malonsäure in 25 ml abs. Äthanol werden unter Rühren 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man weitere 25 ml abs.
Äthanol zu und rührt 24 Stunden bei 20"C. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und gut mit Athanol gewaschen. Man erhält so die p-Amino-p-(3,4,5-trimethoxy-phe- nyl-propionsäure der Formel
EMI5.6
vom F. 214-215" (Zers.).
255 mg dieser Aminosäure werden in 1 ml l-n. Salzsäure gelöst. Man dampft die Lösung zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol-Äther um. Man erhält so das Hydrochlorid der i3-Amino-A-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- -propionsäure vom F. 214-215".
Beispiel 12
30 g p-Amino-p-(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure werden mit 500 ml 11-n. methanolischer Salzsäure 60 Minuten am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit Aktiv kohle behandelt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol-Äther um. Man erhält das Hydrochlorid des ,8-Amino-3-(3,4-dimethoxy-phe- nyl)-propionsäure-methylesters der Formel
EMI6.1
vom F. 183-185 (Zers.).
Beispiel 13 2 g -Amino-p-(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäuremethylester werden mit 50 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Methanol in einem geschlossenen Gefäss 12 Stunden auf 50 erhitzt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit Methylenchlorid, filtriert vom Ungelösten ab und engt das Filtrat stark ein. Auf Zusatz von Äther kristallisiert das ss-Amino-lS-(3,4- -dimethoxy-phenyl)-propionsäureamid der Formel
EMI6.2
vom F. 97-98 .
Beispiel 14
In analoger Weise erhält man: p-Amino-p-(2,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure, F. 226-2270 (Zers.), p-Amino-ss-methyl-ss-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-propionsäure- hydrochlorid, F. 226-228" (Zers.), B-Amino -p-methyl-p- (3 ,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure- -hydrochlorid, F. 198-199 (Zers.).
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von p-Amino-p-phenylpropion- säuren, -estern und -amiden der Formel I
EMI6.3
worin Ph einen durch mindestens eine Niederalkoxygruppe und/oder Methylendioxygruppe und gegebenenfalls durch Aminogruppen, Nitrogruppen, niedere Alkylgruppen, Trifluormethylgruppen und/oder Halogenatome substituierten Phenylrest, R3 eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, und jeder der Reste R3 und R4, die gleich oder verschieden sind einen Niederalkylrest oder Wasserstoff bedeutet, soweit sie noch neu sind, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel III
EMI6.4
worin Ph, R1, R3 und R4 obige Bedeutungen haben und Rs eine Hydroxygruppe bedeutet,
die Gruppe -COR8 thermisch abspaltet und erhaltene Endstoffe in Form der Salze oder der freien Verbindungen gewinnt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die freie oder veresterte Carboxylgruppen enthalten, diese mit amidierenden Mitteln in Carbamylgruppen überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die freie Carboxylgruppen enthalten, diese mit veresternden Mitteln verestert.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.
4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen aus einer Verbindung der Formel Ph-C(R4) = 0 und Ammoniak oder Ammoniumsalzen und Malonsäure oder einem Halbester davon oder einer durch Rs substituierten Malonsäure bzw. Halbester erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder aus einer Verbindung der Formel Ph-C(R4) = NH und Malonsäure oder einem Halbester davon oder einer durch R3 substituierten Malonsäure bzw.
Halbester erhältlichen rohen Reaktionsgemisches verwendet.
5. Verfahren nach Patentanspruch I, oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die -Amino-fi-(3-brom-4-methoxyphenyl)-propionsäure herstellt.
6. Verfahren nach Patentanspruch I, oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die a- -Methylss-amino-.ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure herstellt.
7. Verfahren nach Patentanspruch I, oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in ihrer rechtsdrehenden Form herstellt.
8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in ihrer linksdrehenden Form herstellt.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung einer nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R, Wasserstoff ist zur Überführung in eine Verbindung der Formel 1, worin R3 Niederalkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass m, an entsprechende Verbindungen am a C-Atom niederalkyliert.
Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum:
Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
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