Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen -Amino-p-phenyl-propionsäuren, -estern und -amiden der Formel I
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worin Ph eine durch mindestens eine Niederalkoxygruppe und/oder Methylendioxygruppe und gegebenenfalls durch Amino, Nitro, niederes Alkyl, Trifluormethyl und/oder Halogen substituierten Phenylrest, R1 eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, und jeder der Reste Re und R4, die gleich oder verschieden sind, einen Niederalkylrest oder Wasserstoff bedeuten, und ihrer Salze.
Von diesen Verbindungen sind die DL-Amino-?-(2-, -(3 -oder -(4-methoxyphenyl)-propionsäure, die DL-p-Amino -43-(3,4-methylendioxyphenyl)-propionsäure, die DL-z8-Amino- -,5-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure, die DLa-Amino-P-O- -fluor-4-methoxyphenyl)-propionsäure, die DL-p-Amino-p-(2- -chlor-3,4-dimethoxyphenyl-propionsäure, die DL-p-Amino -p-(3 ,5-difluor-4-methoxyphenyl) -propionsäure, die DL- -Me- thyl-, DL-cc-Äthyl-p-amino-p-(3,4-methylendioxyphenyl)-pro- pionsäure,
der DL-3-Amino-p-(3-methoxyphenyl)-propion- säureäthylester sowie Verbindungen der Formel II
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worin Pho für den 4-Methoxy- oder 4-Äthoxyphenylrest steht, R, obige Bedeutungen hat und R4a für einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylrest steht, oder Salze davon bereits beschrieben worden (vgl. Chemical Abstracts 30, 2968; 47, 10501g; 52, 2748d; 52, 1966i; 53, 2106d; 58, 3501f; Journ. Amer. Chem. Soc. 51, 841-7 (1929); Journ.
Amer. Chem. Soc. 79, 4356-70 (1957); Arch. der Pharmacie 753 (1968); Schweiz. Pat. 439 302), jedoch ist bis jetzt noch nichts über eine pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen bekannt geworden. Die Herstellung der bekannten Verbindungen bildet keinen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel I, deren Herstellung den Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
In den neuen Verbindungen sind Niederalkoxyreste insbesondere solche, die die unten genannten niederen Alkylreste enthalten, wie insbesondere Äthoxy- und Propoxyreste und ganz besonders Methoxyreste. Beispiele für Reste Ph sind 2-, 3- und 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3-, und 4-Äthoxyphenyl-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- und 3,4- und 3,5-Dimethoxyphenyl-, 2,3- und 3,4-Methylendioxyphenyl-, 2,3,4-, 3,4,5,- und 2,4,6-Trimethoxyphenylreste, die gegebenenfalls wie oben genannt weiter substituiert sein können. Aminogruppen sind gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, und Halogenatome sind vor allem solche mit einem Molekulargewicht bis zu 80. Ein Rest Ph kann dabei zwei oder auch mehrere, insbesondere aber einen dieser zusätzlichen Substituenten enthalten, weist aber vor allem keinen dieser zusätzlichen Substituenten auf.
Gegebenenfalls substituierte Aminogruppen sind insbesondere freie Aminogruppen sowie ferner Aminogruppen, die durch einen oder zwei Niederalkylreste, wie die unten genannten, substituiert sind, wie beispielsweise Methylamino-, Äthylamino, Dimethylamino- und Diäthylaminogruppen.
Eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe R1 ist insbesondere eine freie Carboxylgruppe, sowie ferner eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe.
Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche die mit einem Alkohol der Formel RXOH verestert sind, worin R, Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl oder Phenylniederalkyl ist, insbesondere solche die mit einem niederen Alkanol, wie einem den unten genannten niederen Alkylestern entsprechenden niederen Alkanol, z.B.
Methanol und Äthanol, versetzt sind.
Niedere Alkylreste sind z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylreste, gerade und verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- und Hexylreste. Niedere Alkenylreste sind z.B. Vinyl-, Allyl- und Methallylreste.
Cycloalkylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Reste mit 3-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylreste.
Cycloalkylniederalkylreste sind z.B. Cyclopentyl-methyl-, 2-Cyclohexyl-äthyl- und Cycloheptyl-methyl-reste.
Phenylniederalkylreste sind z.B. Phenyläthyl- und Benzylreste.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf.
So zeigen sie insbesondere antihypertensive Effekte, wie sich im Tierversuch, z.B. an renal hypertonischen Ratten und Hunden, in Dosen von etwa 30 bis etwa 300 mg/kg s.c. zeigen lässt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit in erster Linie als Antihypertensiva verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind Amine der Formel I, worin Ph obige Bedeutung hat, Rl eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist, R3 für Niederalkyl, wie Methyl, oder insbesondere für Wasserstoff steht und R4 für Wasserstoff steht. Vorzugsweise steht dabei Ph für einen Tri- und insbesondere einen Mono- oder Di-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkoxyteile insbesondere Methoxyreste darstellen, oder einen Methylendioxyphenylrest, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind.
Ferner sind insbesondere Amine der Formel I geeignet, worin Ph für einen Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkoxyteile insbesondere Methoxyreste darstellen, oder einen 2,3-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Tri fluormethylgruppen, und insbesondere fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, R1 für eine veresterte oder amidierte, vor allem aber freie Carboxylgruppe steht, R3 für Niederalkyl, wie Methyl steht oder insbesonders für Wasserstoff steht, und R4 für Wasserstoff steht.
Besonders hervorzuheben sind ferner Amine der Formel 1, worin Ph für einen 2- oder 3-Mononiederalkoxyphenyfrest, einen Di- oder Triniederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkylteile insbesondere Methoxyreste sind, oder für einen 2,3 oder 3,4-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, monooder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylaminound Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, oder für einen mindestens einen weiteren der genannten Substituenten aufweisenden 4-Mono-niederalkoxyphenylrest steht, R1 und R, obige Bedeutungen haben, wobei R1 insbesondere für eine veresterte oder amidierte,
vor allem aber freie Carboxylgruppe steht, und R3 insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, steht, und R4 einen Niederalkylrest, wie Methylrest, bedeutet.
Besonders hervorzuheben sind ferner Amine der Formel I, worin Ph für einen Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkylteile mindestens und vorzugsweise zwei C-Atome aufweisen, oder einen 2,3-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, und insbesondere fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, R1 und R3 obige Bedeutungen haben, wobei R1 insbesondere für eine veresterte oder amidierte, vor allem aber freie Carboxylgruppe steht, und R3 insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, steht,
und R4 für Wasserstoff steht.
Besonders hervorzuheben sind ferner Amine der Formel I, worin Ph für einen Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkylteile insbesondere Methoxyreste darstellen, oder einen 2,3-M-ethylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Tri fiuormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, R1 für eine funktionell abgewandelte, insbesondere eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe steht, R3 obige Bedeutungen hat, insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, steht, und R4 Wasserstoff bedeutet.
Besonders hervorzuheben sind insbesondere Amine der Formel I, worin Ph für einen 2-, 3- oder 4-Chlor- oder -Bromoder 2- oder 4-Fluor-mononiederalkoxyphenylrest, einen 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlor- oder -Dibrom- oder 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,4-Difluormononiederalkoxyphenylrest, einen gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,5-Diniederalkoxyphenylrest, einen 3,4- Diniederalkoxy-5- oder -6-fluor-, -chloroder -bromphenylrest, einen 3,4-Diniederalkoxy-2-fluor- oder -bromphenylrest, einen difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten 3,4-Diniederalkoxyphenylrest, einen gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten Triniederalkoxyphenylrest, einen gegebenenfalls mono- oder difluor-,
-chlor- oder -bromsubstituierten Methylendioxyphenylrest oder einen mono- oder diniederalkylsubstituierten und gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten Mono- oder Diniederalkoxy- oder Methylendioxyphenylrest bedeutet, R1 für eine freie Carboxylgruppe steht und R, und R4 Wasserstoff ist, wobei Niederalkoxyreste insbesondere Methoxyreste und Niederalkylreste insbesondere Methylreste sind.
Von den hervorgehobenen Aminen sind insbesondere zu erwähnen die p-Amino--(3 -brom-4-methoxy-phenyl)-pro- pionsäure sowie ganz besonders die a-Methyl-p-amino-,3-(3,4- rdimethoxy-phenyl)-propionsäure, die im Tierversuch, z.B.
an der renal hypertonischen Ratte und am renal hypertonischen Hund, bei subcutaner Verabreichung in Dosen von 100 mg/kg eine ausgezeichnete blutdrucksenkende Wirkung zeigt.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden dadurch erhalten, dass man in einer Verbindung der Formel III
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worin Ph, R1, R3 und R4 obige Bedeutungen haben und R5 eine Hydroxygruppe bedeutet, die Gruppe -COR8, thermisch abspaltet.
Die Abspaltung einer freien Carboxylgruppe -COR8 erfolgt durch gelindes Erwärmen oder Erhitzen.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen Reste R1 ineinander umwandeln.
Veresterte Carboxylgruppen und amidierte Carboxylgruppen d.h. Carbamylgruppen, können in üblicher Weise, z.B.
durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z.B. den oben genannten, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.
Freie oder veresterte Carboxylgruppen lassen sich auch in üblicher Weise in Carbamylgruppen überführen, z.B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammo niumsalzes. So kann man z.B. freie Carboxylgruppen mit Di methylformamid in Gegenwart von P2O5, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, umsetzen.
Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z.B. einem Diazoalkan. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure, z.B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähüg veresterten Alkohol, z.B. einem Halogenid, wie einem Chlorid durchgeführt werden.
Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, woring R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, Substituenten Rs einführen.
Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung, vor allem einen Ester oder ein Amid, in das zx-Metallsalz überführen, z.B. durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden, -hydriden oder Kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Phenyl- oder Butyllithium, und dann dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z.B. eines Alkohols der Formel R,OH umsetzen. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff säure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäure, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
Die nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden. Bei den einzelnen Operationen, insbesondere bei Reduktionen, ist darauf zu achten, dass andere funktionelle Gruppen nicht angegriffen werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.
So kann man Verbindungen der Formel Ph-C(R4) 0 mit Ammoniak oder Ammoniumsalzen, z.B. Ammoniumacetat und Malonsäure oder einem Halbester davon oder einer durch R3 substituierten Malonsäure bzw. Halbester umsetzen, wobei intermediär Verbindungen der Formel III erhalten werden, worin -COR5 für die Carboxylgruppe steht, welche dann erfindungsgemäss zu Verbindungen der Formel I decarboxyliert werden. Statt von Verbindungen der Formel Ph-C(R4) = 0 und z.B. Ammoniak kann man auch von Iminoverbindungen der Formel Ph-C(R4) = NH ausgehen und diese wie angegebene mit Malonsäure oder einem Halbester, die durch R3 substituiert sein können, umsetzen.
Die genannten Reaktionen werden üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt. Falls erforderlich können funktionelle Gruppen während der Durchführung einer der genannten Reaktionen geschützt werden. So können insbesondere Aminogruppen z.B.
durch Acylierung, z.B. als Phthalimidoreste, geschützt werden, vor allem bei Oxydationsreaktionen, worauf die Aminogruppe anschliessend wieder freigesetzt wird, insbesondere wie oben beschrieben.
Die neuen Verbindungen können als Racemate oder in Form der Antipoden vorliegen, bei geeigneter Substitution können die Verbindungen auch in Form von Diastereoisome- ren oder Gemischen davon vorliegen. Die Racemate lassen sich in üblicher Weise in die Antipoden zerlegen.
Die Auftrennung von erhaltenen Isomerengemischen in die reinen Isomeren kann in an sich bekannter Weise vor sich gehen. Erhaltene Racemate können z.B. in Salze, vorzugsweise in Salze mit optisch aktiven Basen wie optisch aktivem 0C-Phenyläthylamin, a-(l-Naphthyl)-äthylamin, Chinin, Cinchonidin oder Brucin, sowie auch in Säureadditionssalze mit geeigneten optisch aktiven Säuren übergeführt werden; die erhaltenen Gemische von diastereoisomeren Salzen werden aufgrund von physikalisch-chemischen Unterschieden, z.B. der Löslichkeit, der Kristallisationsfähigkeit usw., in die einzelnen Salze aufgetrennt und die optisch aktiven Antipoden aus den Salzen freigesetzt.
Ferner kann man ein erhaltenes Racemat in Salzform mit einem optisch aktiven Metall-Komplexsalz oder ein erhaltenes Racemat in freier Form mit einem optisch aktiven Metall-Komplex-Hydroxyd umsetzen und das geringer lösliche Produkt abtrennen und die Verbindung der Formel I freisetzen. Geeignete optisch aktive Metallkomplexe sind z.B. optisch aktive Kobaltnitrat-Komplexverbindungen.
Man kann ferner erhaltene Racemate auch durch fraktioniertes Kristallisieren, gegebenenfalls aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dünnschichtchromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial in die optisch aktiven Antipoden auftrennen.
Gemische von diastereoisomeren Verbindungen werden in üblicher Weise aufgrund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede, wie solchen der Löslichkeit, der Siedepunkte usw., zB. durch fraktioniertes Kristallisieren oder Destillieren, in die reinen isomeren Verbindungen aufgetrennt Dabei isoliert man vorteilhafterweise das pharmakologisch wirksamere reine Isomere, insbesondere den wirksameren optisch aktiven Antipoden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze.
Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Säureadditionssalze z.B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, Metall- oder Ammoniumsalze durch Reaktion mit sauren Mitteln; diese Austauschreaktionen können auch in Ionenaustauschern (in fester Form an Säulen oder in flüssiger Form durch Gegenstromverteilung) vorgenommen werden.
Andererseits können erhaltene freie Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren oder mit Metallen, wie Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, sowie Ammoniak oder geeigneten Aminen, Salze, vorzugsweise nicht-toxische, pharmazeutisch verwendbare Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können insbesondere anorganische Säuren, z.B.
Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Ami no-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, N-Cyclohexyl-sulfaminsäure oder Sulfanilsäure, sowie Ascorbinsäure,
zur Herstellung von Metall- oder Ammonium- z.B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcarbonate, -hydrogencarbonate oder -hydroxyde, oder entsprechende Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumverbindungen, oder Ammoniak, sowie Amine, wie aliphatische, z.B. Niederalkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin, verwendet werden. Aluminiumsalze, z.B. Salze aus zwei Mol Aminosäure (I) und einem Mol Aluminiumhydroxyd, sind ebenfalls geeignet, insbesondere wegen ihrer langsameren Resorption, Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen.
Salze, wie z.B. Säureadditionssalze, mit den obgenannten, sowie anderen Säuren, wie Metallsäuren oder sauren Nitroverbindungen, können auch zu Reinigungszwecken, indem man Salze aus Reaktionsgemischen abtrennt und aus ihnen die freie Verbindung erhält, verwendet werden. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen u. nachfolgenden unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- oder zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die neuen pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt, üblicherweise, indem man den Wirkstoff mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z.B. orale, oder parenterale Verabreichung geeignet sind, mischt.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
16,6 g Veratrumaldehyd, 15 g Methylmalonsäure, 31 g Ammonacetat und 60 g Essigsäure werden gut vermischt und während 12 Stunden bei 100-.105 gehalten. Nach dem Abkühlen wird zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 100 ml 2-n. Salzsäure und schüttelt die salzsaure Lösung mit Äther aus. Die wässrige Phase wird mit 2-n. Natronlauge auf pH = 6 gestellt und eingedampft. Den Rückstand kocht man mit 500 ml absolutem Äthanol auf, filtriert die alkoholische Lösung und dampft sie anschliessend auf die Hälfte ihres Volumens ein. Das ausgefallene Material wird abfiltriert und das Filtrat auf ca. 100 ml eingeengt. Dabei fallen Kristalle aus, die abgenutscht werden. Man löst sie in möglichst wenig absolutem Äthanol und setzt äthanolische Salzsäure bis zur stark sauren Reaktion zu.
Auf Zusatz von Äther setzt Kristallisation ein. Man erhält so das a-Methyl-P-ami- no-aB-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure-hydrochlorid der Formel
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vomF. 240-243".
Beispiel 2
10,4 g Malonsäure, 16 g Ammoniumacetat und 21,5 g 3-Brom-4-methoxy-benzaldehyd werden in 25 ml absolutem Äthanol während 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und aus Dimethylformamid-Äther umkristallisiert. Man erhält so diep-Amino-l3-(3-brom-4-methoxy-phe nyl)-propionsäure der Formel
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vom F. 224-225".
Beispiel 3
59,3 3-Methoxy-4-allyloxy-benzaldehyd, 32,1 g Malonsäure und 49,5 g Ammoniumacetat werden in 75 ml Äthanol unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und mit Wasser und Äthanol gewaschen. Die so erhaltenen Kristalle versetzt man mit 2-n.
Salzsäure, trennt den ungelösten Teil ab und neutralisiert das Filtrat mit 2-n. Natronlauge. Dabei fällt die P-Amino-13-(3- -methoxy-4-allyloxy-phenyl) -propionsäure der Formel
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vom F. 223.2240 aus.
33,3 g dieser Aminosäure werden in 500 ml 95%igem Äthanol aufgeschlemmt und mit 32 ml 4,2-n. äthanolischer Salzsäure versetzt. Man filtriert von wenig Ungelöstem ab und versetzt das Filtrat mit Äther. Dabei kristallisiert das Hydrochlorid der IP-Amino-p-(3 -methoxy-4-allyloxy-phenyl)- -propionsäure vom F. 190-1920 aus.
Beispiel 4
36,2 g 3-Methyl-4-methoxy-benzaldehyd, 25,1 g Malonsäure und 38,6 g Ammoniumacetat in 60 ml abs. Äthanol werden unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0" werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und mit Wasser und Äthanol gewaschen. Die so erhaltenen Kristalle werden mit 130 ml l-n. Salzsäure versetzt. Man filtriert von wenig Ungelöstem ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus 95%igem Äthanol unter Zusatz von Äther um. Man erhält so das Hydrochlorid der ,B-Amino-p-(3-methyl-4-methoxy-phenyl)-propionsäure der Formel
EMI4.4
vom F. 198-199".
Beispiel 5
18 g 3-Methoxy-4-äthoxy-benzaldehyd, 10,4 g Malonsäure und 16 g Ammoniumacetat in 25 ml abs. Äthanol werden unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen nutscht man die ausgefallenen. Kristalle ab, wäscht mit Wasser und Äthanol nach und versetzt die Kristalle mit 70 ml l-n. Salzsäure. Das wenige Ungelöste wird abfiltriert. Das Filtrat dampft man im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Äthanol-Äther um. Man erhält so das Hydrochlorid der -Amino-s-(3-methoxy-4-äthoxy-phenyl)-pro- pionsäure der Formel
EMI4.5
vom F. 213-214".
Beispiel 6
18,7 g 3,4-Di-n-propoxy-benzaldehyd, 13,5 g Ammoniumacetat und 8,8 g Malonsäure in 25 ml abs. Äthanol werden unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen nutscht man die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht mit Wasser und Äthanol und löst die Kristalle in 200 ml 2-n. Salzsäure und 100 ml Äthanol. Nach dem Filtrieren neutralisiert man das Filtrat mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, wobei die B-Ami- no-s-(3,4-di-n-propoxy-phenyl)-propionsäure der Formel
EMI5.1
vom F. 229-230" ausfällt.
Beispiel 7
19,4 g 3,4-Diäthoxy-benzaldehyd, 16 g Ammoniumacetat und 10,4 g Malonsäure in 25 ml abs. Äthanol werden unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Reaktion kühlt man ab, nutscht die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht mit Wasser und Äthanol. Die so erhaltenen Kristalle werden mit 1-n. Salzsäure bis zur stark sauren Reaktion versetzt. Man filtriert von Ungelöstem ab und neutralisiert das Filtrat mit Natriumhydrogencarbonatlösung. Dabei fällt die p-Amino-fi-(3,4-di- äthoxyphenyl)-propionsäure der Formel
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vom F. 240-241" aus.
Beispiel 8
16,6 g 2,5-Dimethoxy-benzaldehyd, 16 g Ammoniumacetat und 10,4 g Malonsäure in 25 ml abs. Äthanol werden unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen nutscht man die ausgefallenen Kristalle ab, versetzt sie mit .1-n. Salzsäure bis zur stark sauren Reaktion und filtriert vom Ungelösten ab. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid der -Amino-B-(2,5-dimethoxy-phenyl)-propionsäure der Formel
EMI5.3
<tb> <SEP> OCH3
<tb> <SEP> ACTIC;I2COOH
<tb> CH30 <SEP> NDI2 <SEP> 'EIC1
<tb> <SEP> .}IC1
<tb> vom F. 200.2020 (Zers.).
Beispiel 9
16,6 g 2,3-Dimethoxy-benzaldehyd, 16 g Ammonacetat und 10,4 g Malonsäure in 25 ml abs. Äthanol werden unter Rühren 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen nutscht man die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht gut mit Äthanol. Die so erhaltenen p-Amino-,8-(2,3-dimethoxy-phenyl)-propionsäure der Formel
EMI5.4
schmilzt bei 217-218" (Zers.).
225 mg der obigen Säure werden in 1 ml 1-n. Salzsäure gelöst. Man dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol-Petroläther um, wobei man das Hydrochlorid der p-Amino-p-(2,3-dimethoxy-phenyl)-propion- säure vom F. 175-177" (Zers.) erhält.
Beispiel 10
16,6 g 3,5-Dimethoxy-benzaldehyd, 16 g Ammonacrtat und 10,4 g Malonsäure in 25 ml abs. Äthanol werden unter Rühren 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 50 ml abs. Äthanol. Nach Anreiben setzt Kristallisation ein. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht. 9,1 g der so er haltenen Kristalle werden mit 40,4 ml l-n. Salzsäure versetzt.
Den unlöslichen Anteil nutscht man ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 120 ml abs.
Äthanol und 1 ml Wasser. Auf Zusatz von Äther kristallisiert das Hydrochlorid der p-Amino-p-(3,5-dimethoxy-phenyl)-pro- pionsäure der Formel
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vom F. 217-220" (Zers.).
Beispiel 11
19,6 g 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd, 16 g Ammonacetat und 10,4 g Malonsäure in 25 ml abs. Äthanol werden unter Rühren 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man weitere 25 ml abs.
Äthanol zu und rührt 24 Stunden bei 20"C. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und gut mit Athanol gewaschen. Man erhält so die p-Amino-p-(3,4,5-trimethoxy-phe- nyl-propionsäure der Formel
EMI5.6
vom F. 214-215" (Zers.).
255 mg dieser Aminosäure werden in 1 ml l-n. Salzsäure gelöst. Man dampft die Lösung zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol-Äther um. Man erhält so das Hydrochlorid der i3-Amino-A-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- -propionsäure vom F. 214-215".
Beispiel 12
30 g p-Amino-p-(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure werden mit 500 ml 11-n. methanolischer Salzsäure 60 Minuten am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit Aktiv kohle behandelt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol-Äther um. Man erhält das Hydrochlorid des ,8-Amino-3-(3,4-dimethoxy-phe- nyl)-propionsäure-methylesters der Formel
EMI6.1
vom F. 183-185 (Zers.).
Beispiel 13 2 g -Amino-p-(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäuremethylester werden mit 50 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Methanol in einem geschlossenen Gefäss 12 Stunden auf 50 erhitzt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit Methylenchlorid, filtriert vom Ungelösten ab und engt das Filtrat stark ein. Auf Zusatz von Äther kristallisiert das ss-Amino-lS-(3,4- -dimethoxy-phenyl)-propionsäureamid der Formel
EMI6.2
vom F. 97-98 .
Beispiel 14
In analoger Weise erhält man: p-Amino-p-(2,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure, F. 226-2270 (Zers.), p-Amino-ss-methyl-ss-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-propionsäure- hydrochlorid, F. 226-228" (Zers.), B-Amino -p-methyl-p- (3 ,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure- -hydrochlorid, F. 198-199 (Zers.).
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von p-Amino-p-phenylpropion- säuren, -estern und -amiden der Formel I
EMI6.3
worin Ph einen durch mindestens eine Niederalkoxygruppe und/oder Methylendioxygruppe und gegebenenfalls durch Aminogruppen, Nitrogruppen, niedere Alkylgruppen, Trifluormethylgruppen und/oder Halogenatome substituierten Phenylrest, R3 eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, und jeder der Reste R3 und R4, die gleich oder verschieden sind einen Niederalkylrest oder Wasserstoff bedeutet, soweit sie noch neu sind, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel III
EMI6.4
worin Ph, R1, R3 und R4 obige Bedeutungen haben und Rs eine Hydroxygruppe bedeutet,
die Gruppe -COR8 thermisch abspaltet und erhaltene Endstoffe in Form der Salze oder der freien Verbindungen gewinnt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die freie oder veresterte Carboxylgruppen enthalten, diese mit amidierenden Mitteln in Carbamylgruppen überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die freie Carboxylgruppen enthalten, diese mit veresternden Mitteln verestert.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.
4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen aus einer Verbindung der Formel Ph-C(R4) = 0 und Ammoniak oder Ammoniumsalzen und Malonsäure oder einem Halbester davon oder einer durch Rs substituierten Malonsäure bzw. Halbester erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder aus einer Verbindung der Formel Ph-C(R4) = NH und Malonsäure oder einem Halbester davon oder einer durch R3 substituierten Malonsäure bzw.
Halbester erhältlichen rohen Reaktionsgemisches verwendet.
5. Verfahren nach Patentanspruch I, oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die -Amino-fi-(3-brom-4-methoxyphenyl)-propionsäure herstellt.
6. Verfahren nach Patentanspruch I, oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die a- -Methylss-amino-.ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure herstellt.
7. Verfahren nach Patentanspruch I, oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in ihrer rechtsdrehenden Form herstellt.
8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in ihrer linksdrehenden Form herstellt.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung einer nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R, Wasserstoff ist zur Überführung in eine Verbindung der Formel 1, worin R3 Niederalkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass m, an entsprechende Verbindungen am a C-Atom niederalkyliert.
Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum:
Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
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The invention relates to a process for the preparation of new -amino-p-phenyl-propionic acids, -esters and -amides of the formula I.
EMI1.1
wherein Ph is a phenyl radical substituted by at least one lower alkoxy group and / or methylenedioxy group and optionally by amino, nitro, lower alkyl, trifluoromethyl and / or halogen, R1 is an optionally esterified or amidated carboxyl group, and each of the radicals Re and R4, which are identical or different , represent a lower alkyl radical or hydrogen, and their salts.
Of these compounds are the DL-amino -? - (2-, - (3 - or - (4-methoxyphenyl) propionic acid, the DL-p-amino -43- (3,4-methylenedioxyphenyl) propionic acid, the DL -z8-amino-, 5- (3,4-dimethoxyphenyl) -propionic acid, the DLa-amino-PO- -fluoro-4-methoxyphenyl) -propionic acid, the DL-p-amino-p- (2- chlor -3,4-dimethoxyphenyl-propionic acid, the DL-p-amino-p- (3, 5-difluoro-4-methoxyphenyl) -propionic acid, the DL- -methyl-, DL-cc-ethyl-p-amino -p- (3,4-methylenedioxyphenyl) propionic acid,
the DL-3-amino-p- (3-methoxyphenyl) propionic acid ethyl ester and compounds of the formula II
EMI1.2
where Pho stands for the 4-methoxy or 4-ethoxyphenyl radical, R, has the above meanings and R4a stands for a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl radical, or salts thereof have already been described ( See Chemical Abstracts 30, 2968; 47, 10501g; 52, 2748d; 52, 1966i; 53, 2106d; 58, 3501f; Journ. Amer. Chem. Soc. 51, 841-7 (1929); Journ.
Amer. Chem. Soc. 79: 4356-70 (1957); Arch. Der Pharmacie 753 (1968); Switzerland. Pat. 439 302), but so far nothing has been known about a pharmacological effect of these compounds. The preparation of the known compounds does not form part of the present invention.
It has now surprisingly been found that the new compounds of the formula I, the preparation of which relates to the subject of the present invention, have valuable pharmacological properties.
In the new compounds, lower alkoxy radicals are in particular those which contain the lower alkyl radicals mentioned below, such as, in particular, ethoxy and propoxy radicals and very particularly methoxy radicals. Examples of radicals Ph are 2-, 3- and 4-methoxyphenyl-, 2-, 3- and 4-ethoxyphenyl-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- and 3, 4- and 3,5-dimethoxyphenyl, 2,3- and 3,4-methylenedioxyphenyl, 2,3,4-, 3,4,5, - and 2,4,6-trimethoxyphenyl radicals, optionally as mentioned above can be further substituted. Amino groups are optionally substituted amino groups, and halogen atoms are primarily those with a molecular weight of up to 80. A radical Ph can contain two or more, but especially one of these additional substituents, but above all has none of these additional substituents.
Optionally substituted amino groups are, in particular, free amino groups and also amino groups which are substituted by one or two lower alkyl radicals, such as those mentioned below, such as methylamino, ethylamino, dimethylamino and diethylamino groups.
An optionally functionally modified carboxyl group R1 is in particular a free carboxyl group, and also an esterified or amidated carboxyl group.
Esterified carboxyl groups are in particular those which are esterified with an alcohol of the formula RXOH, in which R is lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, cycloalkyl lower alkyl or phenyl lower alkyl, in particular those which are formed with a lower alkanol, such as a lower alkanol corresponding to the lower alkyl esters mentioned below, e.g.
Methanol and ethanol are added.
Lower alkyl radicals are e.g. Methyl, ethyl, propyl and isopropyl radicals, straight and branched, butyl, pentyl and hexyl radicals attached in any position. Lower alkenyl radicals are e.g. Vinyl, allyl and methallyl residues.
Cycloalkyl radicals are, for example, optionally lower alkylated radicals with 3-7, in particular 5-7 ring members, such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl radicals.
Cycloalkyl lower alkyl radicals are e.g. Cyclopentyl-methyl, 2-cyclohexyl-ethyl and cycloheptyl-methyl residues.
Phenyl lower alkyl radicals are e.g. Phenylethyl and benzyl radicals.
The compounds of the present invention have valuable pharmacological properties.
In particular, they show antihypertensive effects, as shown in animal experiments, e.g. on renal hypertensive rats and dogs, at doses of about 30 to about 300 mg / kg s.c. shows. The compounds of the present invention can thus be used primarily as antihypertensive agents. However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmaceutically active compounds.
Particularly noteworthy are amines of the formula I in which Ph has the above meaning, Rl is a functionally modified carboxyl group, R3 stands for lower alkyl, such as methyl, or in particular for hydrogen and R4 for hydrogen. Ph is preferably a tri- and, in particular, a mono- or di-lower alkoxyphenyl radical, in which the lower alkoxy parts are in particular methoxy radicals, or a methylenedioxyphenyl radical, these phenyl radicals optionally being replaced by one or two fluorine, chlorine or bromine atoms or lower alkyl radicals, in particular methyl radicals, substituted, but above all unsubstituted.
Also particularly suitable are amines of the formula I in which Ph is a mono-, di- or tri-lower alkoxyphenyl radical, in which the lower alkoxy parts are in particular methoxy radicals, or a 2,3-methylenedioxyphenyl radical, these phenyl radicals optionally being replaced by one or two free, mono - Or di-lower alkylated amino groups, such as methylamino and dimethylamino groups, nitro groups, trifluoromethyl groups, and in particular fluorine, chlorine or bromine atoms or lower alkyl radicals, especially methyl radicals, are substituted, but above all unsubstituted, R1 for an esterified or amidated, but especially free Carboxyl group, R3 stands for lower alkyl, such as methyl or in particular stands for hydrogen, and R4 stands for hydrogen.
Particularly noteworthy are also amines of the formula 1 in which Ph is a 2- or 3-mono-lower alkoxyphenyl radical, a di- or tri-lower alkoxyphenyl radical, in which the lower alkyl moieties are in particular methoxy radicals, or a 2,3 or 3,4-methylenedioxyphenyl radical, these being phenyl radicals optionally substituted by one or two free, mono- or di-lower alkylated amino groups, such as methylamino and dimethylamino groups, nitro groups, trifluoromethyl groups, and in particular fluorine, chlorine or bromine atoms or lower alkyl radicals, in particular methyl radicals, but especially unsubstituted, or for at least one other of the mentioned Substituents having 4-mono-lower alkoxyphenyl radical, R1 and R, have the above meanings, where R1 is in particular an esterified or amidated,
but above all is a free carboxyl group, and R3 is in particular hydrogen or lower alkyl, such as methyl, and R4 is a lower alkyl radical, such as methyl radical.
Particularly noteworthy are also amines of the formula I in which Ph is a mono-, di- or tri-lower alkoxyphenyl radical, in which the lower alkyl moieties have at least and preferably two carbon atoms, or a 2,3-methylenedioxyphenyl radical, these phenyl radicals optionally being replaced by a or two free, mono- or di-lower alkylated amino groups, such as methylamino and dimethylamino groups, nitro groups, trifluoromethyl groups, and in particular fluorine, chlorine or bromine atoms or lower alkyl radicals, in particular methyl radicals, substituted, but above all unsubstituted, R1 and R3 have the above meanings, where R1 in particular stands for an esterified or amidated, but above all free carboxyl group, and R3 in particular for hydrogen or lower alkyl, such as methyl,
and R4 is hydrogen.
Also particularly noteworthy are amines of the formula I in which Ph is a mono-, di- or tri-lower alkoxyphenyl radical, in which the lower alkyl moieties are in particular methoxy radicals, or a 2,3-M-ethylenedioxyphenyl radical, these phenyl radicals optionally being replaced by one or two free radicals , mono- or di-lower alkylated amino groups such as methylamino and dimethylamino groups, nitro groups, trifluoromethyl groups, and especially fluorine, chlorine or bromine atoms or lower alkyl radicals, especially methyl radicals, are substituted, but especially unsubstituted, R1 for a functionally modified, especially an esterified one or amidated carboxyl group, R3 has the above meanings, in particular is hydrogen or lower alkyl, such as methyl, and R4 is hydrogen.
Particularly noteworthy are amines of the formula I in which Ph is a 2-, 3- or 4-chloro or bromine or 2- or 4-fluoro-mono-lower alkoxyphenyl radical, a 2,3-, 2,4-, 2,5- , 2,6-, 3,4- or 3,5-dichloro- or -dibromo- or 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- or 3,4-difluoromono-lower alkoxyphenyl radical, optionally one 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- or 3,5-di-lower alkoxyphenyl radical, a 3,4-di-lower alkoxy-5- or -6, mono- or difluoro-, chloro- or -bromo-substituted -fluoro, chloro or bromophenyl radical, a 3,4-di-lower alkoxy-2-fluoro or -bromophenyl radical, a difluoro, chloro or bromine-substituted 3,4-di-lower alkoxyphenyl radical, an optionally mono- or difluoro- or -chloro - or -bromo-substituted tri-lower alkoxyphenyl radical, an optionally mono- or difluoro-,
-chloro- or -bromo-substituted methylenedioxyphenyl radical or a mono- or di-lower alkyl-substituted and optionally mono- or difluoro-, chloro- or -bromo-substituted mono- or di-lower alkoxy or methylenedioxyphenyl radical, R1 stands for a free carboxyl group and R, and R4 is hydrogen, wherein lower alkoxy radicals are in particular methoxy radicals and lower alkyl radicals are in particular methyl radicals.
Of the amines highlighted, particular mention should be made of p-amino (3-bromo-4-methoxyphenyl) propionic acid and, very particularly, a-methyl-p-amino, 3- (3,4-dimethoxy) -phenyl) -propionic acid, which in animal experiments, e.g.
in the renal hypertonic rat and in the renal hypertonic dog, when administered subcutaneously in doses of 100 mg / kg, shows an excellent antihypertensive effect.
The new compounds are obtained by methods known per se by converting a compound of the formula III
EMI2.1
in which Ph, R1, R3 and R4 have the above meanings and R5 is a hydroxyl group which thermally cleaves off the group -COR8.
A free carboxyl group -COR8 is split off by gentle warming or heating.
In the compounds obtained, in the context of the definition of the end products, substituents can be introduced, modified or split off.
For example, radicals R1 in the compounds obtained can be converted into one another.
Esterified carboxyl groups and amidated carboxyl groups i.e. Carbamyl groups can be added in a conventional manner, e.g.
by hydrolysis, preferably in the presence of strong bases or strong acids, e.g. those mentioned above are converted into free carboxyl groups. If desired, oxidizing agents such as nitrous acid can be added during the hydrolysis of carbamyl groups.
Free or esterified carboxyl groups can also be converted into carbamyl groups in the usual way, e.g. by reaction with ammonia or amines containing at least one hydrogen atom on the nitrogen atom and optionally dehydration of the ammonium salt formed as an intermediate. So you can e.g. React free carboxyl groups with dimethylformamide in the presence of P2O5, preferably at elevated temperature.
Free carboxyl groups can be esterified in the usual way, for example by reaction with an appropriate alcohol, advantageously in the presence of an acid such as a mineral acid, e.g. Sulfuric acid or hydrochloric acid, or in the presence of a water-binding agent such as dicyclohexylcarbodiimide, or by reaction with a corresponding diazo compound, e.g. a diazoalkane. The esterification can also be carried out by reacting a salt of the acid, e.g. of the sodium salt with a reactive esterified alcohol, e.g. a halide such as a chloride.
In addition, in compounds obtained in which R3 denotes a hydrogen atom, substituents Rs can be introduced.
For example, a corresponding compound, especially an ester or an amide, can be converted into the zx metal salt, e.g. by reaction with strong bases such as alkali metal amides, hydrides or hydrocarbon compounds such as sodium amide, hydride or phenyl or butyllithium, and then this, preferably without isolation, with a reactive ester of a corresponding alcohol, e.g. of an alcohol of the formula R, OH. Reactive esters are especially those with strong inorganic or organic acids, preferably with hydrohalic acids such as chlorine, bromine or hydroiodic acid, sulfuric acid or with arylsulfonic acid such as benzene, p-bromobenzene or p-toluenesulfonic acid.
The subsequent conversions can be carried out individually or in combination and in any order. In the individual operations, especially in the case of reductions, it must be ensured that other functional groups are not attacked.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of a salt and / or racemate or optical antipode.
Thus, compounds of the formula Ph-C (R4) 0 can be mixed with ammonia or ammonium salts, e.g. React ammonium acetate and malonic acid or a half ester thereof or a malonic acid or half ester substituted by R3, compounds of the formula III being obtained as intermediates, in which -COR5 stands for the carboxyl group, which are then decarboxylated according to the invention to give compounds of the formula I. Instead of compounds of the formula Ph-C (R4) = 0 and e.g. Ammonia can also be started from imino compounds of the formula Ph-C (R4) = NH and these can be reacted as indicated with malonic acid or a half ester, which may be substituted by R3.
The reactions mentioned are usually carried out in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at reduced, normal or elevated temperature and, if appropriate, in a closed vessel and / or under an inert gas atmosphere. If necessary, functional groups can be protected during one of the reactions mentioned. In particular, amino groups can e.g.
by acylation, e.g. as phthalimido residues, are protected, especially in oxidation reactions, whereupon the amino group is subsequently released again, in particular as described above.
The new compounds can be present as racemates or in the form of the antipodes; with suitable substitution, the compounds can also be present in the form of diastereoisomers or mixtures thereof. The racemates can be broken down into the antipodes in the usual way.
The isomer mixtures obtained can be separated into the pure isomers in a manner known per se. Racemates obtained can e.g. be converted into salts, preferably into salts with optically active bases such as optically active 0C-phenylethylamine, α- (l-naphthyl) ethylamine, quinine, cinchonidine or brucine, and also into acid addition salts with suitable optically active acids; the mixtures of diastereoisomeric salts obtained are determined on the basis of physico-chemical differences, e.g. solubility, crystallizability, etc., separated into the individual salts and the optically active antipodes released from the salts.
Furthermore, a racemate obtained in salt form can be reacted with an optically active metal complex salt or a racemate obtained in free form with an optically active metal complex hydroxide and the less soluble product can be separated off and the compound of the formula I can be released. Suitable optically active metal complexes are e.g. optically active cobalt nitrate complex compounds.
Racemates obtained can also be separated into the optically active antipodes by fractional crystallization, if appropriate from an optically active solvent, or by chromatography, in particular thin-layer chromatography, on an optically active support material.
Mixtures of diastereoisomeric compounds are used in the usual way due to their physico-chemical differences, such as those of solubility, boiling points, etc., for example. separated into the pure isomeric compounds by fractional crystallization or distillation. The pharmacologically more active pure isomer, in particular the more active optically active antipode, is advantageously isolated.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention.
Salts can be converted into the free compounds in a manner known per se, acid addition salts e.g. by reaction with a basic agent, metal or ammonium salts by reaction with acidic agents; These exchange reactions can also be carried out in ion exchangers (in solid form on columns or in liquid form by countercurrent distribution).
On the other hand, the free compounds obtained can form salts, preferably non-toxic, pharmaceutically acceptable salts, with inorganic or organic acids or with metals such as alkali metals or alkaline earth metals, as well as ammonia or suitable amines. For the preparation of acid addition salts, inorganic acids, e.g.
Hydrohalic acids, such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, perchloric acid, nitric acid or thiocyanic acid, sulfuric or phosphoric acids, or organic carboxylic or sulfonic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, Tartaric acid, citric acid, hydroxymaleic acid, dihydroxymaleic acid, benzoic acid, phenylacetic acid, 4-amino-benzoic acid, 4-hydroxy-benzoic acid, anthranilic acid, cinnamic acid, mandelic acid, salicylic acid, 4-amino-salicylic acid, 2-phenoxy-benzoic acid, 2-acetone , Nicotinic acid, isonicotinic acid, emboxylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, N-cyclohexylsulfamic acid or sulfanilic acid, as well as ascorbic acid,
for the production of metal or ammonium e.g. Alkali metal, such as sodium or potassium carbonates, hydrogen carbonates or hydroxides, or corresponding alkaline earth metal, such as calcium or magnesium compounds, or ammonia, and amines, such as aliphatic, e.g. Lower alkylamines, such as trimethylamine or triethylamine, can be used. Aluminum salts, e.g. Salts of two moles of amino acid (I) and one mole of aluminum hydroxide are also suitable, in particular because of their slower absorption, odorlessness and low gastrointestinal disturbances.
Salts, e.g. Acid addition salts with the abovementioned and other acids, such as metal acids or acidic nitro compounds, can also be used for purification purposes by separating salts from reaction mixtures and obtaining the free compound from them. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the preceding u. below under the free compounds or the salts meaningfully or appropriately, optionally also the corresponding salts or free compounds.
The new pharmaceutical preparations are produced in a manner known per se, usually by combining the active ingredient with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carriers suitable for enteral, e.g. oral, or parenteral administration are suitable, mixes.
The invention is described in more detail in the following examples; Temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
16.6 g veratrumaldehyde, 15 g methylmalonic acid, 31 g ammonium acetate and 60 g acetic acid are mixed well and kept at 100-105 for 12 hours. After cooling, it is evaporated to dryness. The residue is dissolved in 100 ml of 2-n. Hydrochloric acid and shake out the hydrochloric acid solution with ether. The aqueous phase is with 2-n. Sodium hydroxide solution adjusted to pH = 6 and evaporated. The residue is boiled with 500 ml of absolute ethanol, the alcoholic solution is filtered and then evaporated to half its volume. The precipitated material is filtered off and the filtrate is concentrated to about 100 ml. Crystals precipitate and are sucked off. They are dissolved in as little absolute ethanol as possible and ethanolic hydrochloric acid is added until the reaction is strongly acidic.
Crystallization sets in with the addition of ether. The α-methyl-P-amino-aB- (3,4-dimethoxyphenyl) propionic acid hydrochloride of the formula is obtained in this way
EMI4.1
vomF. 240-243 ".
Example 2
10.4 g of malonic acid, 16 g of ammonium acetate and 21.5 g of 3-bromo-4-methoxy-benzaldehyde are refluxed in 25 ml of absolute ethanol for 4 hours while stirring. After cooling, the precipitated crystals are filtered off with suction and recrystallized from dimethylformamide ether. This gives the p-amino-13- (3-bromo-4-methoxy-phenyl) propionic acid of the formula
EMI4.2
from F. 224-225 ".
Example 3
59.3 of 3-methoxy-4-allyloxy-benzaldehyde, 32.1 g of malonic acid and 49.5 g of ammonium acetate are refluxed in 75 ml of ethanol under a nitrogen atmosphere for 4 hours while stirring. After cooling, the precipitated crystals are suction filtered and washed with water and ethanol. The crystals thus obtained are mixed with 2-n.
Hydrochloric acid, separates the undissolved part and neutralizes the filtrate with 2-n. Caustic soda. The P-amino-13- (3--methoxy-4-allyloxyphenyl) -propionic acid of the formula falls
EMI4.3
from F. 223.2240.
33.3 g of this amino acid are suspended in 500 ml of 95% ethanol and 32 ml of 4.2-n. ethanolic hydrochloric acid added. A little undissolved material is filtered off and ether is added to the filtrate. The hydrochloride of IP-amino-p- (3-methoxy-4-allyloxyphenyl) -propionic acid crystallizes out from 190-1920.
Example 4
36.2 g of 3-methyl-4-methoxy-benzaldehyde, 25.1 g of malonic acid and 38.6 g of ammonium acetate in 60 ml of abs. Ethanol are refluxed for 4 hours with stirring under a nitrogen atmosphere. After cooling to 0 ", the precipitated crystals are filtered off with suction and washed with water and ethanol. 130 ml of 1N hydrochloric acid are added to the crystals obtained. A little undissolved material is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness and the residue obtained is crystallized 95% ethanol with the addition of ether, giving the hydrochloride of B-amino-p- (3-methyl-4-methoxyphenyl) propionic acid of the formula
EMI4.4
from F. 198-199 ".
Example 5
18 g of 3-methoxy-4-ethoxy-benzaldehyde, 10.4 g of malonic acid and 16 g of ammonium acetate in 25 ml of abs. Ethanol are refluxed for 4 hours with stirring under a nitrogen atmosphere. After cooling down, you suck up the failed ones. Crystals from, washed with water and ethanol and treated the crystals with 70 ml of l-n. Hydrochloric acid. The little undissolved is filtered off. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo and the residue obtained is recrystallized from ethanol-ether. This gives the hydrochloride of -amino-s- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) propionic acid of the formula
EMI4.5
from F. 213-214 ".
Example 6
18.7 g of 3,4-di-n-propoxy-benzaldehyde, 13.5 g of ammonium acetate and 8.8 g of malonic acid in 25 ml of abs. Ethanol are refluxed for 4 hours with stirring under a nitrogen atmosphere. After cooling, the precipitated crystals are filtered off with suction, washed with water and ethanol and the crystals are dissolved in 200 ml of 2-n. Hydrochloric acid and 100 ml of ethanol. After filtering, the filtrate is neutralized with saturated sodium hydrogen carbonate solution, the B-amino-s- (3,4-di-n-propoxyphenyl) propionic acid of the formula
EMI5.1
vom F. 229-230 "fails.
Example 7
19.4 g of 3,4-diethoxy-benzaldehyde, 16 g of ammonium acetate and 10.4 g of malonic acid in 25 ml of abs. Ethanol are refluxed for 4 hours with stirring under a nitrogen atmosphere. When the reaction has ended, it is cooled, the precipitated crystals are filtered off with suction and washed with water and ethanol. The crystals thus obtained are denoted with 1-n. Hydrochloric acid is added until it becomes strongly acidic. Undissolved material is filtered off and the filtrate is neutralized with sodium hydrogen carbonate solution. The p-amino-fi (3,4-diethoxyphenyl) propionic acid of the formula falls here
EMI5.2
from F. 240-241 "from.
Example 8
16.6 g of 2,5-dimethoxy-benzaldehyde, 16 g of ammonium acetate and 10.4 g of malonic acid in 25 ml of abs. Ethanol are refluxed for 4 hours with stirring under a nitrogen atmosphere. After cooling, the precipitated crystals are filtered off with suction and .1-n is added to them. Hydrochloric acid to a strongly acidic reaction and the undissolved material is filtered off. The filtrate is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from ethanol-ether. The hydrochloride of -amino-B- (2,5-dimethoxyphenyl) propionic acid of the formula is obtained in this way
EMI5.3
<tb> <SEP> OCH3
<tb> <SEP> ACTIC; I2COOH
<tb> CH30 <SEP> NDI2 <SEP> 'EIC1
<tb> <SEP>.} IC1
<tb> from F. 200.2020 (decomp.).
Example 9
16.6 g of 2,3-dimethoxy-benzaldehyde, 16 g of ammonium acetate and 10.4 g of malonic acid in 25 ml of abs. Ethanol is refluxed with stirring under a nitrogen atmosphere for 4 hours. After cooling, the precipitated crystals are filtered off with suction and washed well with ethanol. The p-amino-, 8- (2,3-dimethoxyphenyl) propionic acid of the formula obtained in this way
EMI5.4
melts at 217-218 "(dec.).
225 mg of the above acid are in 1 ml of 1-n. Dissolved hydrochloric acid. It is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from ethanol-petroleum ether, the hydrochloride of p-amino-p- (2,3-dimethoxyphenyl) propionic acid having a melting point of 175-177 "(decomp.) receives.
Example 10
16.6 g of 3,5-dimethoxy-benzaldehyde, 16 g of ammonium acetate and 10.4 g of malonic acid in 25 ml of abs. Ethanol is refluxed with stirring under a nitrogen atmosphere for 4 hours. After cooling, it is diluted with 50 ml of abs. Ethanol. Crystallization sets in after grinding. The precipitated crystals are suction filtered. 9.1 g of the crystals thus obtained are l-n with 40.4 ml. Hydrochloric acid added.
The insoluble fraction is filtered off with suction and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dissolved in 120 ml of abs.
Ethanol and 1 ml of water. Upon addition of ether, the hydrochloride of p-amino-p- (3,5-dimethoxyphenyl) -propionic acid of the formula crystallizes
EMI5.5
vom F. 217-220 "(dec.).
Example 11
19.6 g of 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyde, 16 g of ammonium acetate and 10.4 g of malonic acid in 25 ml of abs. Ethanol is refluxed with stirring under a nitrogen atmosphere for 4 hours. After cooling, a further 25 ml of abs are added.
Ethanol is added and the mixture is stirred for 24 hours at 20 ° C. The crystals which have precipitated out are suction filtered and washed thoroughly with ethanol. This gives p-amino-p- (3,4,5-trimethoxy-phenyl-propionic acid of the formula
EMI5.6
vom F. 214-215 "(dec.).
255 mg of this amino acid are in 1 ml of l-n. Dissolved hydrochloric acid. The solution is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from ethanol-ether. The hydrochloride of i3-amino-A- (3,4,5-trimethoxyphenyl) propionic acid with a melting point of 214-215 "is obtained in this way.
Example 12
30 g of p-amino-p- (3, 4-dimethoxyphenyl) propionic acid are mixed with 500 ml of 11-n. methanolic hydrochloric acid heated to reflux for 60 minutes. The reaction solution is treated with activated charcoal, filtered and the filtrate is evaporated. The residue is recrystallized from methanol-ether. The hydrochloride of 8-amino-3- (3,4-dimethoxyphenyl) propionic acid methyl ester of the formula is obtained
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from F. 183-185 (decomp.).
Example 13 2 g of -amino-p- (3,4-dimethoxyphenyl) propionic acid methyl ester are heated to 50 for 12 hours with 50 ml of a saturated solution of ammonia in methanol in a closed vessel. The reaction solution is evaporated in vacuo. Methylene chloride is added to the residue, the undissolved material is filtered off and the filtrate is concentrated strongly. Upon addition of ether, the ß-amino-IS- (3,4- -dimethoxyphenyl) -propionamide of the formula crystallizes
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from F. 97-98.
Example 14
In an analogous manner one obtains: p-Amino-p- (2,4-dimethoxyphenyl) -propionic acid, mp 226-2270 (dec.), P-Amino-ss-methyl-ss- (3,4,5 -trimethoxyphenyl) -propionic acid hydrochloride, F. 226-228 "(dec.), B-amino-p-methyl-p- (3,4-dimethoxyphenyl) propionic acid hydrochloride, F. 198- 199 (dec.).
PATENT CLAIM I
Process for the preparation of p-amino-p-phenylpropionic acids, esters and amides of the formula I.
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where Ph is a phenyl radical substituted by at least one lower alkoxy group and / or methylenedioxy group and optionally by amino groups, nitro groups, lower alkyl groups, trifluoromethyl groups and / or halogen atoms, R3 is an optionally esterified or amidated carboxyl group, and each of the radicals R3 and R4, which are identical or different means a lower alkyl radical or hydrogen, if they are still new, characterized in that in a compound of the formula III
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wherein Ph, R1, R3 and R4 have the above meanings and Rs is a hydroxyl group,
the group -COR8 thermally splits off and obtained end products in the form of the salts or the free compounds.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that in compounds obtained which contain free or esterified carboxyl groups, these are converted into carbamyl groups with amidating agents.
2. The method according to claim I, characterized in that in compounds obtained which contain free carboxyl groups, these are esterified with esterifying agents.
3. The method according to claim I, characterized in that a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of a salt and / or racemate or optical antipode.
4. The method according to dependent claim 3, characterized in that a starting material in the form of a compound of formula Ph-C (R4) = 0 and ammonia or ammonium salts and malonic acid or a half ester thereof or a substituted by Rs malonic acid or under the reaction conditions Half-ester obtainable crude reaction mixture or from a compound of the formula Ph-C (R4) = NH and malonic acid or a half-ester thereof or a malonic acid substituted by R3 or
Half-ester available crude reaction mixture used.
5. The method according to claim I, or one of the dependent claims 1-4, characterized in that the -amino-fi- (3-bromo-4-methoxyphenyl) propionic acid is prepared.
6. The method according to claim I, or one of the dependent claims 1-4, characterized in that the a- -Methylss-amino-.ss- (3,4-dimethoxyphenyl) propionic acid is prepared.
7. The method according to claim I, or one of the subclaims 1-4, characterized in that the compounds are produced in their clockwise form.
8. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-4, characterized in that the compounds are produced in their left-handed form.
PATENT CLAIM II
Use of a compound of the formula I obtained by the process according to claim I, in which R 1 is hydrogen, for conversion into a compound of the formula 1 in which R 3 is lower alkyl, characterized in that m, is lower alkylated on corresponding compounds at the a carbon atom.
Note from the Federal Office for Intellectual Property:
If parts of the description are not in accordance with the definition of the invention given in the patent claim, it should be remembered that according to Art. 51 of the Patent Act, the patent claim is decisive for the material scope of the patent.
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