Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen -Amino-p-phenyl-propionsäuren, -estern und -amiden der Formel 1
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worin Ph eine durch mindestens eine Niederalkoxygruppe und/oder Methylendioxygruppe und gegebenenfalls durch Amino, Nitro, niederes Alkyl, Trifluormethyl und/oder Halogen substituierten Phenylrest, R1 eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, und jeder der Reste R2undR die gleich oder verschieden sein können, einen Niederalkylrest oder Wasserstoff bedeuten, und ihrer Salze.
Von diesen Verbindungen sind die DL-p-Amino-p-(2-, -(3-oder -(4-methoxyphenyl)-propionsäure, die DL-w3-Amino- p-(3 ,4-methylendioxyphenyl)-propionsäure, die DL-p-Amino- -p-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure, die DL-p-Amino-,8- -(3-fluor-4-methoxyphenyl)-propionsäure, die DL-y-Amino- -p-(2-chlor-3,4-dimethoxyphenyl-propionsäure, die DL.p.
-Amino-ss-(3,5-difluor-4-methoxyphenyl)-propionsäure, die DL-5c-Methyl-, DL- -Äthyl-p-amino-(3 ,4-methylendioxy- phenyl)-propionsäure, sowie der DL-lS-Amino-ss-(3-methoxy- phenyl)-propionsäureäthylester bereits beschrieben worden (vgl. Chemical Abstracts 30, 2968; 47, 10501 g; 52, 2748d; 52, 19966i; 53, 2106d; 58, 3501f; Journ. Amer. Chem. Soc.
51, 841-7 (1929); Journ. Amer. Chem. Soc. 79, 4356-70 (1957); Arch. der Pharmacie 753 (1968); Schweiz. Pat. 439 302), jedoch ist bis jetzt noch nichts über eine pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen bekannt geworden. Die Herstellung der bekannten Verbindungen bildet keinen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel I, deren Herstellung den Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
In den neuen Verbindungen sind Niederalkoxyreste insbesondere solche, die die unten genannten niederen Alkylreste enthalten, wie insbesondere Äthoxy- und Propoxyreste und ganz besonders Methoxyreste. Beispiele für Reste Ph sind 2-, 3- und 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3-, und 4-Äthoxyphenyl-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- und 3,4- und 3,5-Dimethoxyphenyl-, 2,3und 3,4-Methylendioxyphenyl-, 2,3,4-, 3,4,5,- und 2,4,6-Trimethoxyphenylreste, die gegebenenfalls wie oben genannt weiter substituiert sein können. Aminogruppen sind gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, und Halogenatome sind vor allem solche mit einem Molekulargewicht bis zu 80. Ein Rest Ph kann dabei zwei bzw auch mehrere, insbesondere aber einen dieser zusätzlichen Substituenten enthalten, weist aber vor allem keinen dieser zusätzlichen Substituenten auf.
Gegebenenfalls substituierte Aminogruppen sind insbesondere freie Aminogruppen sowie ferner Aminogruppen, die durch einen oder zwei Niederalkylreste, wie die unten genannten, substituiert sind, wie beispielsweise Methylamino-, Äthylamino, Dimethylamino- und Diäthylaminogruppen.
Eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe R1 ist insbesondere eine freie Carboxylgruppe, sowie ferner eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe.
Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche die mit einem Alkohol der Formel RXOH verestert sind, worin Rx Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl oder Phenylniederalkyl ist, insbesondere solche die mit einem niederen Alkanol, wie einem den unten genannten niederen Alkylresten entsprechenden niederen Alkanol, z.B. Methanol und Äthanol, versetzt sind.
Niedere Alkylreste sind z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylreste, gerade und verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- und Hexylreste. Niedere Alkenylreste sind z.B. Vinyl-, Allyl- und Methallylreste.
Cycloalkylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Reste mit 3-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl, und Cycloheptylreste.
Cycloalkylniederalkylreste sind z.B. Cyclopentylmethyl-, 2-Cyclohexyl-äthyl- und Cycloheptyl-methyl-reste.
Phenylniederalkylreste sind z.B. Phenyläthyl- und Benzylreste.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf.
So zeigen sie insbesondere antihypertensive Effekte, wie sich im Tierversuch, z.B. an renal hypertonischen Ratten und Hunden, in Dosen von etwa 30 bis etwa 300 mg/kg s.-zeigen lässt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit in erster Linie als Antihypertensiva verwendet werden.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind Amine der Formel I, worin Ph obige Bedeutung hat, R1 eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist, einer der Reste R2 und R3 für Niederalkyl, wie Methyl, steht und der andere obige Bedeutung hat, insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, steht. Vorzugsweise steht dabei Ph für einen Tri- und insbesondere einen Mono- oder Di-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkoxyteile insbesondere Methoxyreste darstellen, oder einen Methylendioxyphenylrest, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind.
Ferner sind insbesondere Amine der Formel I geeignet, worin Ph für einen Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkoxyteile insbesondere Methoxyreste darstellen, oder einen 2,3-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie mono- oder diniedarlkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, Rl für eine veresterte oder amidierte, vor allem aber freie Carboxylgruppe steht, einer der Reste R2 und R3 für Niederalkyl, wie Methyl steht und der andere obige Bedeutungen hat, insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, steht.
Besonders hervorzuheben sind ferner Amine der Formel I, worin Ph für einen 2- oder 3-Mononiederalkoxyphenylrest, einen Di- oder Triniederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkylteile insbesondere Methoxyreste sind, oder für einen 2,3oder 3 ,4-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, oder für einen mindestens einen weiteren der genannten Substituenten aufweisenden 4-Mono -niederalkoxyphenylrest steht, R,, R2 und R3 obige Bedeutungen haben,
wobei Rl insbesondere für eine veresterte oder amidierte, vor allem aber freie Carboxylgruppe steht, und R2 und R3 jeweils insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, stehen, bedeutet.
Besonders hervorzuheben sind ferner Amine der Formel I, worin Ph für einen Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphenyl rest, worin die Niederalkylteile mindestens und vorzugsweise zwei C-Atome aufweisen, oder einen 2,3-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, R1, R2 und R obige Bedeutungen haben, wobei R1 insbesondere für eine veresterte oder amidierte, vor allem aber freie Carboxylgruppe steht, und R2 und Ra, jeweils insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, stehen.
Besonders hervorzuheben sind ferner Amine der Formel I, worin Ph für einen Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkylteile insbesondere Methoxyreste darstellen, oder einen 2,3-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Tri fluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, R1 für eine funktionell abgewandelte, insbesondere eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe steht, R2 und R3 obige Bedeutungen haben, insbesondere jeweils für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, stehen.
Besonders hervorzuheben sind insbesondere Amine der Formel I, worin Ph für einen 2-, 3- oder 4-Chlor- oder -Bromoder 2- oder 4-Fluor-mononiederalkoxyphenylrest, einen 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlor- oder -Dibrom- oder 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,4-Difluormononiederalkoxyphenylrest, einen gegebenenfalls mono oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,5-Diniederalkoxyphenylrest, einen 3,4-Diniederalkoxy-5- oder -6-fluor-, -chloroder -bromphenylrest, einen 3 ,4-Diniederalkoxy-2-fluor- oder -bromphenylrest, einen dilfuor-, -chlor- oder -bromsubstituierten 3,4-Diniederalkoxyphenylrest, einen gegebenenfalls monooder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten Triniederalkoxyphenylrest,
einen gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten Methylendioxyphenylrest oder einen mono- oder diniederalkylsubstituierten und gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten Mono- oder Diniederalkoxy- oder Methylendioxyphenylrest bedeutet, R, für eine freie Carboxylgruppe steht und R2 und RaWasserstoff ist, wobei Niederalkoxyreste insbesondere Methoxyreste und Niederalkylreste insbesondere Methylreste sind.
Von den hervorgehobenen Aminen sind insbesondere zu erwähnen die -Amino-i-(3 -brom-4-methoxy-phenyl)-propion- säure sowie ganz besonders die cc-Methyl-w-amino-i5-(3,4-di- methoxy-phenyl)-propionsäure, die im Tierversuch, z.B. an der renal hypertonischen Ratte und am renal hypertonischen Hund, bei subcutaner Verabreichung in Dosen von 100 mg/ kg eine ausgezeichnete blutdrucksenkende Wirkung zeigt.
Die neuen Verbindungen werden dadurch erhalten, dass man in einer Verbindung der Formel III
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worin Ph, Rt, R2 und Rs obige Bedeutungen haben und X Imino oder Hydroxyimino ist, oder in einem Tautomeren davon, die Imino- bzw. Hydroxyiminogruppe zur Aminogruppe reduziert.
Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z.B. mittels komplexer Metallhydride, wie Lithium- oder Natriumborhydrid, mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Platin oder Raney-Nickel, oder auch im Fall von Hydroxyiminogruppen mittels metallischer Reduktion, wie mit Natrium in einem Alkohol, wie Methanol und Äthanol, oder auch mit Zinn-II-chlorid in Salzsäure.
Hydroxyimino- und Imino-verbindungen können auch in Form ihrer Tautomeren vorliegen, falls einer der Reste R2 und R, für Wasserstoff steht. Solche Tautomeren haben z.B.
die Formel VIII bzw. IX
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worin Ph, R1und R2 obige Bedeutungen haben.
Derartige Tautomere können in üblicher Weise reduziert werden, wie mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Platin oder Raney-Nickel.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen Reste R1 ineinander umwandeln.
Eine veresterte Carboxylgruppe und eine amidierte Carboxylgruppe d.h. Carbamylgruppe, kann in üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z.B. den oben genannten, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse eines Cargamylgruppe Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.
Die freie oder eine veresterte Carboxylgruppe lässt sich auch in üblicher Weise in eine Carbamylgruppe überführen, z.B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzes. So kann man z.B. die freie Carboxylgruppe mit Dimethylformamid in Gegenwart von P2O5, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, umsetzen.
Die freie Carboxylgruppe lässt sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z.B. einem Diazoalkan. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure z.B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z.B. einem Halogenid, wie einem Chlorid durchgeführt werden.
Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, worin R2 und/oder R3 Wasserstoffatome bedeuten, Substituenten R2 bzw. Ra einführen. Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung, vor allem einen Ester oder ein Amid, in das a-Metallsalz überführen, z.B. durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden, -hydriden oder -kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Phenyl- oder Butyllithium, und dann dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z.B. eines Alkohols der Formel R2OH bzw. RaOH umsetzen.
Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäure, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
Die nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden. Bei den einzelnen Operationen, insbesondere bei Reduktionen, ist darauf zu achten, dass andere funktionelle Gruppen nicht angegriffen werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.
So kann man den Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen aus einer Verbindung der Formel XIII
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worin Ph, Rl, R2 und R3 obige Bedeutungen haben und Ammoniak unter reduzierenden Bedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches umsetzen, wobei intermediär eine Verbindung der Formel III erhalten wird, worin X für die Iminogruppe steht, die dann erfindungsgemäss zur Aminogruppe reduziert wird.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt. Falls erforderlich können funktionelle Gruppen während der Durchführung einer der genannten Reaktionen geschützt werden. So können insbesondere Aminogruppen z.B.
durch Acylierung, z.B. als Phthalimidoreste, geschützt werden, vor allem bei Oxydationsreaktionen, worauf die Aminogruppe anschliessend wieder freigesetzt wird, insbesondere wie oben beschrieben.
Die neuen Verbindungen können als Racemate oder in Form der Antipoden vorliegen, bei geeigneter Substitution können die Verbindungen auch in Form von Diastereoisomeren oder Gamischen davon vorliegen. Die Racemate lassen sich in üblicher Weise in die Antipoden zerlegen.
Die Auftrennung von erhaltenen Isomerengemischen in die reinen Isomeren kann in an sich bekannter Weise vor sich gehen. Erhaltene Racemate können z.B. in Salze, vorzugsweise in Salze mit optisch aktiven Basen wie optisch aktivem 0c-Phenyläthylamin, ,a-(l (1 -Naphthyl)-äthylamin, Chi- nin, Cinchonidin oder Brucin, sowie auch in Säureadditionssalze mit geeigneten optisch aktiven Säuren übergeführt werden; die erhaltenen Gemische von diastereoisomeren Salzen werden aufgrund von physikalisch-chemischen Unterschieden, z.B. der Löslichkeit, der Kristallisationsfähigkeit usw., in die einzelnen Salze aufgetrennt und die optisch aktiven Antipoden aus den Salzen freigesetzt.
Ferner kann man ein erhaltenes Racemat in Salzform mit einem optisch aktiven Metall Komplexsalz oder ein erhaltenes Racemat in freier Form mit einem optisch aktiven Metall-Komplex-Hydroxyd umsetzen und das geringer lösliche Produkt abtrennen und die Verbindung der Formel I freisetzen. Geeignete optisch aktive Metallkomplexe sind z.B. optisch aktive Kobaltnitrat-Komplex verbindungen. Man kann ferner erhaltene Racemate auch durch fraktioniertes Kristallisieren, gegebenenfalls aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dünnschichtchromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial in die optisch aktiven Antipoden auf trennen.
Gemische von diastereoisomeren Verbindungen wer den in üblicher Weise aufgrund ihrer physikalisch-chemischen
Unterschiede, wie solchen der Löslichkeit, der Siedepunkte usw., z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder Destillie ren, in die reinen isomeren Verbindungen aufgetrennt. Dabei isoliert man vorteilhafterweise das pharmakologisch wirksamere reine Isomere, insbesondere den wirksameren optisch aktiven Antipoden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze.
Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Säureadditionssalze z.B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, Metall- oder Ammoniumsalze durch Reaktion mit sauren Mitteln; diese Austauschreaktionen können auch in Ionenaustauschern (in fester Form an Säulen oder in flüssiger Form durch Gegenstromverteilung) vorgenommen werden.
Anderseits können erhaltene freie Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren oder mit Metallen, wie Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, sowie Ammoniak oder geeigneten Aminen, Salze, vorzugsweise nicht-toxische, pharmazeutisch verwendbare Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditonssalzen können insbesondere anorganische Säuren, z.B.
Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, N-Cyclohexyl-sulfaminsäure oder Sulfanilsäure, sowie Ascorbinsäure,
zur Herstellung von Metall- oder Ammonium- z.B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcarbonate, -hydrogencarbonate oder -hydroxyde, oder entsprechende Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumverbindungen, oder Ammoniak, sowie Amine, wie aliphatische, z.B. Niederalkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin, verwendet werden.
Aluminiumsalze, z.B. Salze aus zwei Mol Aminosäure (I) und einem Mol Aluminiumhydroxyd, sind ebenfalls geeignet, insbesondere wegen ihrer langsameren Resorption, Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen.
Salze, wie z.B. Säureadditionssalze, mit den obgenannten, sowie anderen Säuren, wie Metallsäuren oder sauren Nitroverbindungen, können auch zu Reinigungszwecken, indem man Salze aus Reaktionsgemischen abtrennt und aus ihnen die freie Verbindung erhält, verwendet werden. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegange nen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- oder zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die neuen pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt, üblicherweise, indem man den Wirkstoff mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z.B. orale, oder parenterale Verabreichung geeignet sind, mischt.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 7,5 g 3,4-Dimethoxybenzoylessigsäureäthylester in 100 ml absolutem Äthanol werden 23 g Ammoniumacetat und 1 g Natriumcyanoborhydrid gefügt.
Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei etwa 25"C gerührt. Die erhaltene Suspension wird zur Trockne eingedampft und mit Eis versetzt. Die wässrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH2 angesäuert und mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Eis versetzt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Die alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet, filtriert und eingedampf'.. Sie liefert als Rückstand den 48-Amino-p-(3,4-dimethoxyphenyl)-propion- säureäthylester der Formel
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als gelbliches Ö1.
Durch Lösen der Base in äthanolischer Salzsäure und versetzen mit Äther wird das Hydrochlorid erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther bei 206-2080 unter Zersetzung schmilzt.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 3,4-Dimethoxybenzoylessigsäureäthylester kann folgendermassen hergestellt werden:
Aus 12 g Acetessigsäureäthylester wird mit Natrium in Äthanol das Natrium-Salz hergestellt. Dieses wird im trocke nem Zustand mit 35 g Veratrumsäureäthylester versetzt und 4 Stunden auf 150"C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit Eis versetzt. Die wässrige Suspension wird mit 50%iger Schwefelsäure sauer gestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Bicarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird direkt weiter verwendet.
Beispiel 2
In analoger Weise erhält man: a-Methyl-,B-amino-ss-(3.4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-hy- drochlorid, F. 240-243 OC, B-Amino-8-(3 -brom-4.methoxy-phenyl).propionsäure, F. 224-225 , p-Amino-.iS-(3 -methyl-4-methoxy-phenyl)-propionsäure, F. 198-1990, p-Amino-p-(3 -methoxy-4-äthoxy-phenyl)-propionsäure F. 213-214".
p-Amino-ss-(3,4-di-n-propoxy-phenyl)-propionsäure, F. 229-230", p.Amino.p.(3 ,4-diäthoxy.phenyl)-propionsäure, F. 240-241".
p-Amino-p-(2,5-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-hydrochlorid, F. 200-2020 (Zers.), -Amino-,8-(2,3 -dimethoxy-phenyl) -propionsäure, F. 217-2180 (Zers.), -Amino -fr(3 ,5-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-hydrochlon.
F. 217-2000 (Zers.)., p.Amino..(3 ,4,5-trimethoxy-phenyl)-propionsäure, F. 214-2150 (Zers.), ,8-Amino-p-(2,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure, F. 226-2270 (Zers.), ,8-Amino-,B-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäureamid, F. 97-980,
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von .o-Amino-p-phenyl-propion- säuren -estern und -amiden der Formel I
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worin Ph einen durch mindestens eine Niederalkoxygruppe und/oder Methylendioxygruppe und gegebenenfalls durch Aminogruppen, Nitrogruppen, niedere Alkylgruppen, Tri fluormethylgruppen und / oder Halogenatome substituierten Phenylrest, R1 eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe,
und jeder der Reste R2 und Rs, die gleich oder verschieden sind, einen Niederalkylrest oder Wasserstoff bedeutet, soweit sie noch neu sind, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel VII
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worin Ph, R1, R2 und R3 obige Bedeutungen haben und X Imino oder Hydroxyimino ist, oder in einem Tautomeren davon, die Imino- bzw. Hydroxyiminogruppe zur Aminogruppe reduziert und erhaltene Verbindungen in Form der Salze oder der freien Verbindungen gewinnt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man mittels komplexer Metallhydride oder mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators reduziert.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxyiminoreste mittels metallischer Reduktion reduziert.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die eine veresterte oder eine amidierte Carboxylgruppe enthalten, diese mit hydrolysierenden Mitteln in die freie Carboxylgruppe überführt.
4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die die freie oder eine veresterte Carboxylgruppe enthalten, diese mit amidierenden Mitteln in eine Carbamylgruppe überführt.
5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die die freie Carboxylgruppe enthalten, diese mit veresternden Mitteln verestert.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
The invention relates to a process for the preparation of new -amino-p-phenyl-propionic acids, -esters and -amides of formula 1
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where Ph is a phenyl radical substituted by at least one lower alkoxy group and / or methylenedioxy group and optionally by amino, nitro, lower alkyl, trifluoromethyl and / or halogen, R1 is an optionally esterified or amidated carboxyl group, and each of the radicals R2 and R, which can be identical or different, a Mean lower alkyl radical or hydrogen, and their salts.
Of these compounds are the DL-p-amino-p- (2-, - (3- or - (4-methoxyphenyl) -propionic acid, the DL-w3-amino-p- (3, 4-methylenedioxyphenyl) -propionic acid, the DL-p-amino- -p- (3,4-dimethoxyphenyl) -propionic acid, the DL-p-amino-, 8- - (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -propionic acid, the DL-y-amino- -p- (2-chloro-3,4-dimethoxyphenyl-propionic acid, the DL.p.
-Amino-ss- (3,5-difluoro-4-methoxyphenyl) -propionic acid, the DL-5c-methyl-, DL- -ethyl-p-amino- (3, 4-methylenedioxyphenyl) -propionic acid, as well as the DL-IS-amino-ss- (3-methoxyphenyl) propionic acid ethyl ester has already been described (cf. Chemical Abstracts 30, 2968; 47, 10501 g; 52, 2748d; 52, 19966i; 53, 2106d; 58, 3501f; Journ. Amer. Chem. Soc.
51: 841-7 (1929); Journ. Amer. Chem. Soc. 79: 4356-70 (1957); Arch. Der Pharmacie 753 (1968); Switzerland. Pat. 439 302), but so far nothing has been known about a pharmacological effect of these compounds. The preparation of the known compounds does not form part of the present invention.
It has now surprisingly been found that the new compounds of the formula I, the preparation of which relates to the subject of the present invention, have valuable pharmacological properties.
In the new compounds, lower alkoxy radicals are in particular those which contain the lower alkyl radicals mentioned below, such as, in particular, ethoxy and propoxy radicals and very particularly methoxy radicals. Examples of radicals Ph are 2-, 3- and 4-methoxyphenyl-, 2-, 3- and 4-ethoxyphenyl-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- and 3, 4- and 3,5-dimethoxyphenyl, 2,3 and 3,4-methylenedioxyphenyl, 2,3,4-, 3,4,5, - and 2,4,6-trimethoxyphenyl radicals, which are optionally further substituted as mentioned above could be. Amino groups are optionally substituted amino groups, and halogen atoms are above all those with a molecular weight of up to 80. A radical Ph can contain two or more, but especially one of these additional substituents, but above all has none of these additional substituents.
Optionally substituted amino groups are, in particular, free amino groups and also amino groups which are substituted by one or two lower alkyl radicals, such as those mentioned below, such as methylamino, ethylamino, dimethylamino and diethylamino groups.
An optionally functionally modified carboxyl group R1 is in particular a free carboxyl group, and also an esterified or amidated carboxyl group.
Esterified carboxyl groups are in particular those which are esterified with an alcohol of the formula RXOH, in which Rx is lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, cycloalkyl lower alkyl or phenyl lower alkyl, in particular those which are formed with a lower alkanol, such as a lower alkanol corresponding to the lower alkyl radicals mentioned below, e.g. Methanol and ethanol are added.
Lower alkyl radicals are e.g. Methyl, ethyl, propyl and isopropyl radicals, straight and branched, butyl, pentyl and hexyl radicals attached in any position. Lower alkenyl radicals are e.g. Vinyl, allyl and methallyl residues.
Cycloalkyl radicals are, for example, optionally lower alkylated radicals with 3-7, in particular 5-7 ring members, such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl radicals.
Cycloalkyl lower alkyl radicals are e.g. Cyclopentylmethyl, 2-cyclohexyl-ethyl and cycloheptyl-methyl residues.
Phenyl lower alkyl radicals are e.g. Phenylethyl and benzyl radicals.
The compounds of the present invention have valuable pharmacological properties.
In particular, they show antihypertensive effects, as shown in animal experiments, e.g. on renally hypertensive rats and dogs, in doses of about 30 to about 300 mg / kg s. The compounds of the present invention can thus be used primarily as antihypertensive agents.
However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmaceutically active compounds.
Particularly noteworthy are amines of the formula I, in which Ph has the above meaning, R1 is a functionally modified carboxyl group, one of the radicals R2 and R3 is lower alkyl, such as methyl, and the other has the above meaning, in particular hydrogen or lower alkyl, such as methyl, stands. Ph is preferably a tri- and in particular a mono- or di-lower alkoxyphenyl radical, in which the lower alkoxy parts are in particular methoxy radicals, or a methylenedioxyphenyl radical, these phenyl radicals optionally being replaced by one or two fluorine, chlorine or bromine atoms or lower alkyl radicals, especially methyl radicals, substituted, but above all unsubstituted.
In addition, amines of the formula I are particularly suitable in which Ph is a mono-, di- or tri-lower alkoxyphenyl radical, in which the lower alkoxy moieties are in particular methoxy radicals, or a 2,3-methylenedioxyphenyl radical, these phenyl radicals optionally being replaced by one or two free mono- or diniedarlkylated amino groups, such as methylamino and dimethylamino groups, nitro groups, trifluoromethyl groups, and in particular fluorine, chlorine or bromine atoms or lower alkyl radicals, especially methyl radicals, are substituted, but above all unsubstituted, Rl represents an esterified or amidated, but above all free carboxyl group , one of the radicals R2 and R3 stands for lower alkyl, such as methyl, and the other has the above meanings, in particular for hydrogen or lower alkyl, such as methyl.
Particularly noteworthy are also amines of the formula I in which Ph is a 2- or 3-mono-lower alkoxyphenyl radical, a di- or tri-lower alkoxyphenyl radical, in which the lower alkyl moieties are in particular methoxy radicals, or a 2,3 or 3,4-methylenedioxyphenyl radical, these phenyl radicals optionally by one or two free, mono- or di-lower alkylated amino groups, such as methylamino and dimethylamino groups, nitro groups, trifluoromethyl groups, and in particular fluorine, chlorine or bromine atoms or lower alkyl radicals, in particular methyl radicals, substituted, but above all unsubstituted, or for at least one further 4-mono-lower alkoxyphenyl radical of the substituents mentioned, R ,, R2 and R3 have the above meanings,
where R1 in particular stands for an esterified or amidated, but above all free carboxyl group, and R2 and R3 in particular each stand for hydrogen or lower alkyl, such as methyl.
Also particularly noteworthy are amines of the formula I in which Ph is a mono-, di- or tri-lower alkoxyphenyl radical, in which the lower alkyl moieties have at least and preferably two carbon atoms, or a 2,3-methylenedioxyphenyl radical, these phenyl radicals optionally being through one or two free, mono- or di-lower alkylated amino groups, such as methylamino and dimethylamino groups, nitro groups, trifluoromethyl groups, and in particular fluorine, chlorine or bromine atoms or lower alkyl radicals, in particular methyl radicals, substituted, but above all unsubstituted, R1, R2 and R above Have meanings, where R1 stands in particular for an esterified or amidated, but above all free carboxyl group, and R2 and Ra, in particular each stand for hydrogen or lower alkyl, such as methyl.
Also particularly noteworthy are amines of the formula I in which Ph is a mono-, di- or tri-lower alkoxyphenyl radical, in which the lower alkyl moieties are in particular methoxy radicals, or a 2,3-methylenedioxyphenyl radical, these phenyl radicals optionally being replaced by one or two free, mono - Or di-lower alkylated amino groups, such as methylamino and dimethylamino groups, nitro groups, trifluoromethyl groups, and in particular fluorine, chlorine or bromine atoms or lower alkyl radicals, especially methyl radicals, are substituted, but above all unsubstituted, R1 for a functionally modified, especially an esterified or amidated one Carboxyl group, R2 and R3 have the above meanings, in particular each represent hydrogen or lower alkyl, such as methyl.
Particularly noteworthy are amines of the formula I in which Ph is a 2-, 3- or 4-chloro or bromine or 2- or 4-fluoro-mono-lower alkoxyphenyl radical, a 2,3-, 2,4-, 2,5- , 2,6-, 3,4- or 3,5-dichloro- or -dibromo- or 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- or 3,4-difluoromono-lower alkoxyphenyl radical, optionally one mono or difluoro, chloro or bromo substituted 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- or 3,5-di-lower alkoxyphenyl radical, a 3,4-di-lower alkoxy-5- or -6- fluorine, chloro or bromophenyl radical, a 3, 4-di-lower alkoxy-2-fluorine or bromophenyl radical, a 3,4-di-fluorine, chlorine or bromine-substituted 3,4-di-lower alkoxyphenyl radical, an optionally mono- or difluoro-, -chlor- or - bromine-substituted tri-lower alkoxyphenyl radical,
an optionally mono- or difluoro, chloro or bromine-substituted methylenedioxyphenyl radical or a mono- or di-lower alkyl-substituted and optionally mono- or difluoro, chloro or bromine-substituted mono- or di-lower alkoxy or methylenedioxyphenyl radical, R represents a free carboxyl group and R2 and Ra are hydrogen, lower alkoxy radicals in particular methoxy radicals and lower alkyl radicals in particular methyl radicals.
Of the amines highlighted, the -amino-i- (3-bromo-4-methoxy-phenyl) -propionic acid and especially the cc-methyl-w-amino-i5- (3,4-di- methoxy-phenyl) -propionic acid, which in animal experiments, e.g. in the renal hypertonic rat and in the renal hypertonic dog, when administered subcutaneously in doses of 100 mg / kg, shows an excellent antihypertensive effect.
The new compounds are obtained by in a compound of the formula III
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where Ph, Rt, R2 and Rs have the above meanings and X is imino or hydroxyimino, or in a tautomer thereof, the imino or hydroxyimino group is reduced to the amino group.
The reduction takes place in the usual way, e.g. by means of complex metal hydrides such as lithium or sodium borohydride, by means of hydrogen in the presence of a catalyst such as platinum or Raney nickel, or in the case of hydroxyimino groups by means of metallic reduction, such as with sodium in an alcohol, such as methanol and ethanol, or with tin -II-chloride in hydrochloric acid.
Hydroxyimino and imino compounds can also be present in the form of their tautomers if one of the radicals R2 and R3 is hydrogen. Such tautomers have e.g.
the formula VIII or IX
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where Ph, R1 and R2 have the above meanings.
Such tautomers can be reduced in a conventional manner, such as by means of hydrogen in the presence of a catalyst, e.g. Platinum or Raney nickel.
In the compounds obtained, in the context of the definition of the end products, substituents can be introduced, modified or split off.
For example, radicals R1 in the compounds obtained can be converted into one another.
An esterified carboxyl group and an amidated carboxyl group i.e. Carbamyl group can be used in a conventional manner, e.g. by hydrolysis, preferably in the presence of strong bases or strong acids, e.g. those mentioned above are converted into the free carboxyl group. If desired, oxidizing agents such as nitrous acid can be added in the hydrolysis of a cargamyl group.
The free or an esterified carboxyl group can also be converted into a carbamyl group in a conventional manner, e.g. by reaction with ammonia or amines containing at least one hydrogen atom on the nitrogen atom and, if appropriate, dehydration of the ammonium salt formed as an intermediate. So you can e.g. react the free carboxyl group with dimethylformamide in the presence of P2O5, preferably at elevated temperature.
The free carboxyl group can be esterified in the usual way, for example by reaction with a corresponding alcohol, advantageously in the presence of an acid such as a mineral acid, e.g. Sulfuric acid or hydrochloric acid, or in the presence of a water-binding agent such as dicyclohexylcarbodiimide, or by reaction with a corresponding diazo compound, e.g. a diazoalkane. The esterification can also be carried out by reacting a salt of the acid e.g. the sodium salt with a reactive esterified alcohol, e.g. a halide such as a chloride.
In addition, in compounds obtained in which R2 and / or R3 denote hydrogen atoms, substituents R2 or Ra can be introduced. For example, a corresponding compound, especially an ester or an amide, can be converted into the α-metal salt, e.g. by reacting with strong bases such as alkali metal amides, hydrides or hydrocarbon compounds such as sodium amide, hydride or phenyl or butyllithium, and then this, preferably without isolation, with a reactive ester of a corresponding alcohol, e.g. an alcohol of the formula R2OH or RaOH.
Reactive esters are especially those with strong inorganic or organic acids, preferably with hydrohalic acids such as chloric, bromic or hydroiodic acid, sulfuric acid or with arylsulfonic acid such as benzene, p-bromobenzene or p-toluenesulfonic acid.
The subsequent conversions can be carried out individually or in combination and in any order. In the individual operations, especially in the case of reductions, it must be ensured that other functional groups are not attacked.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of a salt and / or racemate or optical antipode.
So you can the starting material in the form of a compound of formula XIII under the reaction conditions
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in which Ph, Rl, R2 and R3 have the above meanings and convert ammonia obtainable under reducing conditions crude reaction mixture, a compound of the formula III being obtained as an intermediate in which X stands for the imino group which is then reduced to the amino group according to the invention.
The reactions mentioned are carried out in the usual manner in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature and, if appropriate, in a closed vessel and / or under an inert gas atmosphere. If necessary, functional groups can be protected during one of the reactions mentioned. In particular, amino groups can e.g.
by acylation, e.g. as phthalimido residues, are protected, especially in oxidation reactions, whereupon the amino group is subsequently released again, in particular as described above.
The new compounds can exist as racemates or in the form of the antipodes; with suitable substitution, the compounds can also exist in the form of diastereoisomers or gamics thereof. The racemates can be broken down into the antipodes in the usual way.
The isomer mixtures obtained can be separated into the pure isomers in a manner known per se. Racemates obtained can e.g. be converted into salts, preferably into salts with optically active bases such as optically active α-phenylethylamine, α- (l (1-naphthyl) ethylamine, quinine, cinchonidine or brucine, and also into acid addition salts with suitable optically active acids; the resulting mixtures of diastereoisomeric salts are separated into the individual salts on the basis of physico-chemical differences, for example solubility, crystallizability, etc., and the optically active antipodes are released from the salts.
Furthermore, a racemate obtained in salt form can be reacted with an optically active metal complex salt or a racemate obtained in free form with an optically active metal complex hydroxide and the less soluble product can be separated off and the compound of the formula I can be released. Suitable optically active metal complexes are e.g. optically active cobalt nitrate complex compounds. Racemates obtained can also be separated into the optically active antipodes by fractional crystallization, optionally from an optically active solvent, or by chromatography, in particular thin-layer chromatography, on an optically active support material.
Mixtures of diastereoisomeric compounds who in the usual way due to their physico-chemical
Differences such as solubility, boiling points, etc., e.g. by fractional crystallization or distillation, separated into the pure isomeric compounds. It is advantageous to isolate the pharmacologically more active pure isomer, in particular the more active optically active antipode.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention.
Salts can be converted into the free compounds in a manner known per se, acid addition salts e.g. by reaction with a basic agent, metal or ammonium salts by reaction with acidic agents; These exchange reactions can also be carried out in ion exchangers (in solid form on columns or in liquid form by countercurrent distribution).
On the other hand, the free compounds obtained can form salts, preferably non-toxic, pharmaceutically acceptable salts, with inorganic or organic acids or with metals such as alkali metals or alkaline earth metals, and ammonia or suitable amines. For the preparation of acid addition salts, inorganic acids, e.g.
Hydrohalic acids, such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, perchloric acid, nitric acid or thiocyanic acid, sulfuric or phosphoric acids, or organic carboxylic or sulfonic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, Tartaric acid, citric acid, hydroxymaleic acid, dihydroxymaleic acid, benzoic acid, phenylacetic acid, 4-amino-benzoic acid, 4-hydroxy-benzoic acid, anthranilic acid, cinnamic acid, mandelic acid, salicylic acid, 4-amino-salicylic acid, 2-phenoxy-benzoic acid, 2-acetoxy-benzoic acid, Nicotinic acid, isonicotinic acid, emboxylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, N-cyclohexylsulfamic acid or sulfanilic acid, as well as ascorbic acid,
for the production of metal or ammonium e.g. Alkali metal, such as sodium or potassium carbonates, hydrogen carbonates or hydroxides, or corresponding alkaline earth metal, such as calcium or magnesium compounds, or ammonia, and amines, such as aliphatic, e.g. Lower alkylamines, such as trimethylamine or triethylamine, can be used.
Aluminum salts, e.g. Salts of two moles of amino acid (I) and one mole of aluminum hydroxide are also suitable, in particular because of their slower absorption, odorlessness and low gastrointestinal disturbances.
Salts, e.g. Acid addition salts with the abovementioned and other acids, such as metal acids or acidic nitro compounds, can also be used for purification purposes by separating salts from reaction mixtures and obtaining the free compound from them. As a result of the close relationships between the new compounds in the free form and in the form of their salts, the free compounds or salts are to be understood in the preceding and in the following as meaning, appropriately or appropriately, the corresponding salts or free compounds.
The new pharmaceutical preparations are produced in a manner known per se, usually by combining the active ingredient with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carriers suitable for enteral, e.g. oral, or parenteral administration are suitable, mixes.
The invention is described in more detail in the following examples; Temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
23 g of ammonium acetate and 1 g of sodium cyanoborohydride are added to a solution of 7.5 g of ethyl 3,4-dimethoxybenzoyl acetate in 100 ml of absolute ethanol.
The reaction mixture is stirred for 48 hours at about 25 ° C. The resulting suspension is evaporated to dryness and ice is added. The aqueous solution is acidified to pH 2 with concentrated hydrochloric acid and extracted with ether. The aqueous phase is mixed with ice and concentrated sodium hydroxide solution The alkaline solution is extracted with ether, the ethereal solution is dried, filtered and evaporated. The residue gives the 48-amino-p- (3,4-dimethoxyphenyl) propionic acid ethyl ester of the formula
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as yellowish oil 1.
By dissolving the base in ethanolic hydrochloric acid and adding ether, the hydrochloride is obtained, which after recrystallization from ethanol-ether melts at 206-2080 with decomposition.
The 3,4-dimethoxybenzoyl acetic acid ethyl ester used as starting material can be prepared as follows:
The sodium salt is prepared from 12 g of ethyl acetoacetate with sodium in ethanol. This is mixed in the dry state with 35 g of ethyl veratrate and heated for 4 hours to 150 ° C. The reaction mixture is then cooled and mixed with ice. The aqueous suspension is acidified with 50% sulfuric acid and extracted with ether. The ethereal solution is washed with bicarbonate solution, dried, filtered and evaporated The oily residue is used further directly.
Example 2
In an analogous manner one obtains: a-methyl-, B-amino-ss- (3,4-dimethoxyphenyl) -propionic acid hydrochloride, mp 240-243 OC, B-amino-8- (3-bromo-4 .methoxyphenyl) .propionic acid, F. 224-225, p-Amino-.iS- (3 -methyl-4-methoxyphenyl) propionic acid, F. 198-1990, p-Amino-p- (3 - methoxy-4-ethoxy-phenyl) -propionic acid F. 213-214 ".
p-Amino-ss- (3,4-di-n-propoxyphenyl) -propionic acid, m.p. 229-230 ", p.Amino.p. (3, 4-diethoxy.phenyl) -propionic acid, m.p. 240 -241 ".
p-Amino-p- (2,5-dimethoxyphenyl) propionic acid hydrochloride, F. 200-2020 (decomp.), -Amino-, 8- (2,3-dimethoxyphenyl) -propionic acid, F. 217-2180 (dec.), -Amino -fr (3, 5-dimethoxyphenyl) -propionic acid hydrochloride.
F. 217-2000 (dec.)., P. Amino .. (3, 4,5-trimethoxyphenyl) propionic acid, m. 214-2150 (dec.),, 8-amino-p- (2, 4-dimethoxyphenyl) propionic acid, F. 226-2270 (dec.), 8-Amino-, B- (3,4-dimethoxyphenyl) propionic acid amide, F. 97-980,
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of .o-amino-p-phenyl-propionic acid esters and amides of the formula I.
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where Ph is a phenyl radical substituted by at least one lower alkoxy group and / or methylenedioxy group and optionally by amino groups, nitro groups, lower alkyl groups, trifluoromethyl groups and / or halogen atoms, R1 is an optionally esterified or amidated carboxyl group,
and each of the radicals R2 and Rs, which are identical or different, denotes a lower alkyl radical or hydrogen, insofar as they are still new, characterized in that in a compound of the formula VII
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where Ph, R1, R2 and R3 have the above meanings and X is imino or hydroxyimino, or in a tautomer thereof, the imino or hydroxyimino group is reduced to the amino group and the compounds obtained are obtained in the form of the salts or the free compounds.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that one reduces by means of complex metal hydrides or by means of hydrogen in the presence of a catalyst.
2. The method according to claim I, characterized in that hydroxyimino radicals are reduced by means of metallic reduction.
3. The method according to claim I, characterized in that in compounds obtained which contain an esterified or an amidated carboxyl group, these are converted into the free carboxyl group using hydrolyzing agents.
4. The method according to claim I, characterized in that in compounds obtained which contain the free or an esterified carboxyl group, these are converted into a carbamyl group with amidating agents.
5. The method according to claim I, characterized in that in compounds obtained which contain the free carboxyl group, these are esterified with esterifying agents.
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