Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen ss -Amino8 -phenyl-propionsäuren, -estern und -amiden der Formel I
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worin Ph eine durch mindestens eine Niederalkoxygruppe und/oder Methylendioxygruppe und gegebenenfalls durch Amino, Nitro, niederes Alkyl, Trifluormethyl und/oder Halogen substituierten Phenylrest, R1 eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, und jeder der Reste R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, einen Niederalkylrest oder Wasserstoff bedeuten, und ihrer Salze.
Von diesen Verbindungen sind die DLss-Aminoss- (2-, -(3- oder -(4-methoxyphenyl)-propionsäure, die DL8 -Amino ss -(3 ,4 -methylendioxyphenyl) -propionsäure, die DL-8 -Amino rss -(3 P-dimethoxyphenyl) -propionsäure, die DL8 -Amino8 -(3 -fluor-4 -methoxyphenyl)-propion- saure, die DL -AminoR -(2 -chlor-3 -dimethoxyphenyl- propionsäure, die DLss -Amino8 -(3,5 -difluor-4-methoxyphenyl)-propionsäure,
die DLe-Methyl-, DLe-Äthyl- ss -amino8 -(3,4-methylendioxyphenyl)-propionsäure, der DL8 -Amino ss -(3 -methoxyphenyl) -propionsäureäthylester sowie Verbindungen der Formel II
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worin Pho für den 4-Methoxy- oder 4-Äthoxyphenylrest steht, R1 obige Bedeutungen hat und R4a für einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylrest steht, oder Salze davon, bereits beschrieben worden (vgl. Chemical Abstracts 30, 2968; 47, 10501g; 52, 2748d; 52, 19966i; 53, 2106d; 58, 3501f; Journ. Amer. Chem. Soc. 51, 841-7 (1929); Journ. Amer. Chem. Soc. 79, 4356-70 (1957); Arch. der Pharmazie 753 (1968); Schweizer Patent 439 302), jedoch ist bis jetzt noch nichts über eine pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen bekanntgeworden.
Die Herstellung der bekannten Verbindungen bildet keinen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel I, deren Herstellung den Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
In den neuen Verbindungen sind Niederalkoxyreste insbesondere solche, die die unten genannten niederen Alkylreste enthalten, wie insbesondere Äthoxy- und Propoxyreste und ganz besonders Methoxyreste. Beispiele für Reste Ph sind 2-, 3- und 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3- und 4-Äthoxyphenyl-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- und 3,4- und 3,5-Dimethoxyphenyl-, 2,3- und 3,4-Methylendioxyphenyl-, 2,3,4-, 3,4,5- und 2,4,6-Trimethoxyphenylreste, die gegebenenfalls wie oben genannt weiter substituiert sein können. Aminogruppen sind gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, und Halogenatome sind vor allem solche mit einem Molekulargewicht bis zu 80. Ein Rest Ph kann dabei zwei oder auch mehrere, insbesondere aber einen dieser zusätzlichen Substituenten enthalten, weist aber vor allem keinen dieser zusätzlichen Substituenten auf.
Gegebenenfalls substituierte Aminogruppen sind insbesondere freie Aminogruppen sowie ferner Aminogruppen, die durch einen oder zwei Niederalkylreste, wie die unten genannten, substituiert sind, wie beispielsweise Methylamino-, Äthylamino, Dimethylamino- und Diäthylaminogruppen.
Eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe R1 ist insbesondere eine freie Carboxylgruppe, sowie ferner eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe.
Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit einem Alkohol der Formel RxOH verestert sind, worin Rx Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl oder Phenylniederalkyl ist, insbesondere solche, die mit einem niederen Alkanol, wie einem den unten genannten niederen Alkylresten entsprechenden niederen Alkanol, z. B. Methanol und Äthanol, versetzt sind.
Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propylund Isopropylreste, gerade und verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- und Hexylreste. Niedere Alkenylreste sind z. B. Vinyl-, Allyl- und Methallylreste.
Cycloalkylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Reste mit 3-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern.
wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylreste.
Cycloalkylniederalkylreste sind z. B. Cyclopentylmethyl-, 2 -Cyclohexyl -äthyl- und Cycloheptyl-methyl -reste.
Phenylniederalkylreste sind z. B. Phenyläthyl- und Benzyl-reste.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf.
So zeigen sie insbesondere antihypertensive Effekte, wie sich im Tierversuch, z. B. an renal hypertonischen Ratten und Hunden, in Dosen von etwa 30 bis etwa 300 mg/kg s. c.
zeigen lässt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit in erster Linie als Antihypertensiva verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind Amine der Formel I, worin Ph obige Bedeutung hat. R1 eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist, einer der Reste R2 und R3 für Niederalkyl, wie Methyl, steht und der andere obige Bedeutung hat, insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, steht, und R4 für Wasserstoff steht. Vorzugsweise steht dabei Ph für einen Tri- und insbesondere einen Mono- oder Di-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkoxyteile insbesondere Methoxyreste darstellen, oder einen Methylendioxyphenylrest, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind.
Ferner sind insbesondere Amine der Formel I geeignet, worin Ph für einen Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkoxyteile insbesondere Methoxyreste darstellen, oder einen 2,3-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Tri fluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, R1 für eine veresterte oder amidierte, vor allem aber freie Carboxylgruppe steht, einer der Reste R2 und R3 für Niederalkyl, wie Methyl steht und der andere obige Bedeutungen hat, insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl.
steht, und R, für Wasserstoff steht.
Besonders hervorzuheben sind ferner Amine der Formel I, worin Ph für einen 2- oder 3-Mononiederalkoxy phenylrest, einen Di- oder Triniederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkylteile insbesondere Methoxyreste sind, oder für einen 2,3- oder 3,4-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chloroder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, oder für einen mindestens einen weiteren der genannten Substituenten aufweisenden 4-Mono-niederalkoxyphenylrest steht, R1, R2 und R3 obige Bedeutungen haben, wobei R1 insbesondere für eine veresterte oder amidierte, vor allem aber freie Carboxylgruppe steht,
und R2 und R3 jeweils insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, stehen, und R4 einen Niederalkylrest, wie Methylrest, bedeutet.
Besonders hervorzuheben sind ferner Amine der Formel I, worin Ph für einen Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkylteile mindestens und vorzugsweise zwei C-Atome aufweisen, oder einen 2,3 -Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, R1, R2 und R3 obige Bedeutungen haben, wobei R1 insbesondere für eine veresterte oder amidierte, vor allem aber freie Carboxylgruppe steht, und R2 und R3 jeweils insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, stehen, und R4 für Wasserstoff steht.
Besonders hervorzuheben sind ferner Amine der Formel I, worin Ph für einen Mono-. Di- oder Tri-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkylteile insbesondere Methoxyreste darstellen, oder einen 2,3 -Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, R1 für eine funktionell abgewandelte, insbesondere eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe steht, R2 und R3 obige Bedeutungen haben, insbesondere jeweils für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, stehen, und R4 Wasserstoff bedeutet.
Besonders hervorzuheben sind insbesondere Amine der Formel, worin Ph für einen 2-, 3- oder 4-Chlor- oder -Brom- oder 2- oder 4-Fluor-mononiederalkoxyphenylrest, einen 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlor- oder -Dibrom- oder 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,4-Difluormononiederalkoxyphenylrest, einen gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,5-Diniederalkoxyphenylrest, einen 3,4-Diniederalkoxy-5- oder -6-fluor-, -chlor- oder -bromphenylrest, einen 3 ,4-Diniederalkoxy-2 -fluor- oder -bromphenylrest, einen difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten 3,4-Diniederalkoxyphenylrest, einen gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten Triniederalkoxyphenylrest,
einen gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten Methylendioxyphenylrest oder einen mono- oder diniederalkylsubstituierten und gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten Mono- oder Diniederalkoxy- oder Methylendioxyphenylrest bedeutet, R1 für eine freie Carboxylgruppe steht und R2, R3 und R4 Wasserstoff ist, wobei Niederalkoxyreste insbesondere Methoxyreste und Niederalkylreste insbesondere Methylreste sind.
Von den hervorgehobenen Aminen sind insbesondere zu erwähnen die ss -Aminoss -(3 -brom-4 -methoxy-phenyl)propionsäure sowie ganz besonders die a-Methyl-ss-amino- ss -(3 ,4-dirnethoxy-phenyl) -propionsäure, die im Tierversuch, z. B. an der renal hypertonischen Ratte und am renal hypertonischen Hund, bei subcutaner Verabreichung in Dosen von 100 mg/kg eine ausgezeichnete blutdrucksenkende Wirkung zeigt.
Die neuen Verbindungen werden dadurch erhalten, dass man in einer Verbindung der Formel III
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worin Ph, R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutungen haben und X ein durch Reduktion oder Solvolyse abspaltbarer Rest ist, X durch Reduktion oder Solvolyse abspaltet.
Reduktiv abspaltbare Reste X sind z. B. a -Arylalkylreste, wie Benzylreste oder Tritylreste. Die Reduktion kann in üblicher Weise, insbesondere durch Hydrogenolyse, z. B.
durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. Palladium oder Platin, durchgeführt werden.
Weitere geeignete derartige Reste X sind ss -Halogen-äthoxy- carbonylreste, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylreste, 2,2,2-Tribromäthoxycarbonylreste oder 2 -Jodäthoxycarbonyl- reste. Die Reduktion kann in üblicher Weise, insbesondere durch metallische Reduktion (sog. naszierenden Wasserstoff) erfolgen. Naszierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Metall-Legierungen auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Reduktion von ss -Halogenäthoxycarbonyl- resten kann vorzugsweise durch Chrom-II-verbindungen, wie Chrom-II-chlorid oder -acetat erfolgen.
Geeignete durch Solvolyse abspaltbare Reste X sind insbesondere durch Hydrolyse oder Hydrazinolyse abspaltbare Reste.
Hydrolytisch abspaltbare, in die Aminogruppe überführbare Reste sind beispielsweise Reste, die mit der Aminogruppe Isocyanato- und Isothiocyanatograuppen, acylierte Aminogruppen, sowie N-substituierte, mit der Carboxylgruppe R1 verbundene Aminogruppen bilden.
Acylierte Aminogruppen sind beispielsweise solche, worin die Acylreste Oxycarbonylreste, wie Alkoxycarbonylreste, z. B. tert.-Butoxycarbonylreste, Aralkoxycarbonylreste, z. B. Carbobenzoxyreste, und insbesondere niedere Alkanoylreste oder Aryloylreste, z. B. Acetylreste, Benzoylreste oder Phthaloylreste, sind.
N-Substituierte, mit der Carboxylgruppe R1 verbundene Aminogruppen sind insbesondere solche, die zusammen mit den die Reste R1 und R13 tragenden Kohlenstoffatomen und mit der Carboxylgruppe R1 einen 4,5-Dihydro-1,3-oxazin6 -on- oder 2,3,4,5-Tetrahydro-1,3-oxazin-6-on-ring oder einen Azetidin-2-on-ring, wie ein 1-Chlorsulfonyl- oder 1 -H-2 -oxo-3 -R2 -4 -R4 -4-Ph-azetidin, bilden.
Die Hydrolyse erfolgt in üblicher Weise durch hydrolysierende Mittel und beispielsweise in Gegenwart basischer Mittel, oder, insbesondere bei Verwendung von 4,5-Dihydro- bzw. 2,3,4,5 -Tetrahydro-1,3 -oxazin-6-onen sowie ferner auch bei Azetidin-2-onen als Ausgangsmaterial, saurer Mittel. Geeignete basische Mittel sind z. B. Alkali hydroxyde, wie Natriumhydroxyd. Geeignete saure Mittel sind z. B. verdünnte anorganische Säuren, wie Schwefelsäure oder eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor- oder Brom wasserstoffsäure. Ein tert. -Butoxycarbonyl-amino-rest kann jedoch auch unter wasserfreien Bedingungen, z. B. durch
Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, in die Aminogruppe überführt werden.
Hydrazinolytisch abspaltbare, in eine Aminogruppe über führbare Reste sind z. B. Reste, die zusammen mit der
Aminogruppe Phthalimidoreste darstellen, die in üblicher
Weise, z. B. durch Behandeln mit Hydrazin, gegebenenfalls in Form des Hydrates, in die Aminogruppe überführt werden können.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen Reste R1 ineinander umwandeln.
Eine veresterte Carboxylgruppe und eine amidierte Carboxylgruppe, d. h. Carbamylgruppe, kann in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z. B. den oben genannten, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse einer Carbamylgruppe Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.
Die freie oder eine veresterte Carboxylgruppe lässt sich auch in üblicher Weise in eine Carbamylgruppe überführen, z. B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzes. So kann man z. B. die freie Carboxylgruppe mit Dimethylformamid in Gegenwart von P2O5, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, umsetzen.
Die freie Carboxylgruppe lässt sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chiorwasser- stoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan.
Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure, z. B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z. B. einem Halogenid, wie einem Chlorid, durchgeführt werden.
Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, worin R2 und/oder R3 Wasserstoffatome bedeuten, Substituenten R2 bzw. R3 einführen. Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung, vor allem einen Ester oder ein Amid, in das a-Metallsalz überführen, z. B. durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden, -hydride oder -kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Phenyl- oder Butyllithium, und dann dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z. B. eines Alkohols der Formel R20H bzw. R30H umsetzen.
Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäure, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
Die nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden. Bei den einzelnen Operationen, insbesondere bei Reduktionen, ist darauf zu achten, dass andere funktionelle Gruppen nicht angegriffen werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches unter den Reaktionsbedingungen oder in Form eines Salzes und/oder Racemates oder opti schen Antipoden verwendet.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnli cher oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls im ge schlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmo sphäre durchgeführt. Falls erforderlich, können funktionelle
Gruppen während der Durchführung einer der genannten
Reaktionen geschützt werden. So können insbesondere
Aminogruppen z. B. durch Acylierung, z. B. als Phthalimido reste, geschützt werden, vor allem bei Oxydationsreaktionen, worauf die Aminogruppe anschliessend wieder freigesetzt wird, insbesondere wie oben beschrieben.
Die neuen Verbindungen können als Racemate oder in
Form der Antipoden vorliegen, bei geeigneter Substitution können die Verbindungen auch in Form von Diastereoiso meren oder Gemischen davon vorliegen. Die Racemate las sen sich in üblicher Weise in die Antipoden zerlegen.
Die Auftrennung von erhaltenen Isomerengemischen in die reinen Isomeren kann in an sich bekannter Weise vor sich gehen. Erhaltene Racemate können z. B. in Salze, vorzugs weise in Salze mit optisch aktiven Basen wie optisch aktivem a -Phenyläthylamin, o -(1 -Naphthyl)-äthylamin, Chinin, Cinchonidin oder Bruch, sowie auch in Säureadditionssalze mit geeigneten optisch aktiven Säuren übergeführt werden; die erhaltenen Gemische von diastereoisomeren Salzen werden auf Grund von physikalisch-chemischen Unterschieden, z. B. der Löslichkeit, der Kristallisationsfähigkeit usw., in die einzelnen Salze aufgetrennt und die optisch aktiven Antipoden aus den Salzen freigesetzt.
Ferner kann man ein erhaltenes Racemat in Salzform mit einem optisch aktiven Metall Komplexsalz oder ein erhaltenes Racemat in freier Form mit einem optisch aktiven Metall-Komplex-Hydroxyd umsetzen und das geringer lösliche Produkt abtrennen und die Verbindung der Formel I freisetzen. Geeignete optisch aktive Metallkomplexe sind z. B. optisch aktive Kobaltnitrat-Kom plexverbindungen. Man kann ferner erhaltene Racemate auch durch fraktioniertes Kristallisieren, gegebenenfalls aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dünnschichtchromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial in die optisch aktiven Antipoden auftrennen. Gemische von diastereoisomeren Verbindungen werden in üblicher Weise auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede, wie solchen der Löslichkeit, der Siedepunkte usw., z.
B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder Destillieren, in die reinen isomeren Verbindungen aufgetrennt. Dabei isoliert man vorteilhafterweise das pharmakologisch wirksamere reine Isomere, insbesondere den wirksameren optisch aktiven Antipoden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze.
Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Säureadditionssalze z. B.
durch Reaktion mit einem basischen Mittel, Metall- oder Ammoniumsalze durch Reaktion mit sauren Mitteln; diese Austauschreaktionen können auch in Ionenaustauschern (in fester Form an Säulen oder in flüssiger Form durch Gegenstromverteilung) vorgenommen werden.
Anderseits können erhaltene freie Verbindungen mit anorganischen oder organischen.Säuren oder mit Metallen, wie Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, sowie Ammoniak oder geeigneten Aminen, Salze, vorzugsweise nichttoxische, pharmazeutisch verwendbare Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können insbesondere anorganische Säuren, z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino -benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, N-Cyclohexyl-sulfaminsäure oder Sulfanilsäure, sowie Ascorbinsäure,
zur Herstellung von Metall- oder Ammonium- z. B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcarbonate, -hydrogencarbonate oder -hydroxyde, oder entsprechende Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumverbindungen, oder Ammoniak, sowie Amine, wie aliphatische, z. B. Niederalkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin, verwendet werden. Aluminiumsalze, z. B. Salze aus zwei Mol Aminosäure (I) und einem Mol Aluminiumhydroxyd, sind ebenfalls geeignet, insbesondere wegen ihrer langsameren Resorption, Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen.
Salze, wie z. B. Säureadditionssalze, mit den obgenannten, sowie anderen Säuren, wie Metallsäuren oder sauren Nitroverbindungen, können auch zu Reinigungszwecken, indem man Salze aus Reaktionsgemischen abtrennt und aus ihnen die freie Verbindung erhält, verwendet werden. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- oder zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die neuen pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt, üblicherweise, indem man den Wirkstoff mit phramrazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Verabreichung geeignet sind, mischt.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
3,59 g ss -(3 ,4-Dimethoxyphenyüss -(benzyloxycarbonylamino)-propionsäure, vom F. 155" gelöst in 360 ml Methanol, werden mit 400 mg 10toiger Palladiumkohle unter Kohlendioxydabsorption hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff nutscht man den Katalysator ab und dampft zur Trockne ein. Den Rückstand kristallisiert man aus 30 ml Wasser um. Man erhält so diess-(3,4-Di methoxyphenyl)ç-aminopropionsäure der Formel
EMI4.1
<tb> <SEP> CH30
<tb> - <SEP> OH <SEP> - <SEP> COOH
<tb> <SEP> 2
<tb> <SEP> Nil
<tb> vom <SEP> F. <SEP> 230-231 <SEP> (Zers.). <SEP> 2
<tb>
Beispiel 2
27,7 gss-Acetylaminoss-(3,4-dimethoxyphenyl)-pro- pionsäure werden in 280 ml 1n Salzsäure 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen extrahiert man mit Methylenchlorid. Die wässrige saure Phase wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat dampft man im Wasserstrahlvakuum bei etwa 30" zur Trockne ein. Den Rückstand kristallisiert man aus 95%igem Äthanol-Äther um. Man erhält so das Hydrochlorid derss-Aminoss- (3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure der Formel
EMI4.2
Beispiel 3
In analoger Weise erhält man:
: a -Methylss -aminoss -(3,4 -dimethoxy-phenyl)-propion- säure-hydrochlorid, F. 240 -243 ", ss -Amino ss -(3 -brom-4-methoxy-phenyl)-propionsäure, F. 224-225 0, ss -Amino ss -(3 -methyl-4-methoxy-phenyl)-propionsäure, F.
198-199 , ss -Amino 8 -(3 -methoxy-4-äthoxy-phenyl) -propionsäure, F. 2132140, ss -Amino8 -(3 ,4-di-n-propoxy-phenyl) -propionsäure, F. 229-230 , ss -Amino8 -(3,4 -(3,4 -diäthoxy-phenyl) -propionsäure, F.240-241", ss -Aminoss -(2,5 -dimethoxy-phenyl)-propionsäurehydrochlorid, F. 200 -202 (Zers.), ss -Amino8 -(2,3 -dimethoxy-phenyl)-propionsäure, F. 217-218 (Zers.), ss -Amino ss -(3,5 -dimethoxy-phenyl)-propionsäure- methylester-hydrochlorid,
F. 192-194", ss Amine 7c -Amino8 -(3,4,5 -trimethoxy-phenyl)-propionsäure, F. 214-215" (Zers.), ss-Amino8 -(2,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure, F. 226-227 (Zers.), ss -Aminoss -(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäureamid, F. 97-98 , ss -Aminoss -methylss -(3,4,5 -trimethoxy-phenyl)- propionsäure-hydrochlorid, F. 226-228 (Zers.), ss -Amino8 -methyl -(3,4-dimethoxy-phenyl)-propion- säure-hydrochlorid, F. 198-199 (Zers.).
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von,l-Amino-phenyl- propionsäuren, -estern und -amiden der Formel I
EMI4.3
worin Ph einen durch mindestens eine Niederalkoxygruppe und/oder Methylendioxygruppe und gegebenenfalls durch Aminogruppen, Nitrogruppen, niedere Alkylgruppen, Tri fluormethylgruppen und/oder Halogenatome substituierten Phenylrest, R4 eine gegebenenfalls veresterte oder ami
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
The invention relates to a process for the preparation of new ß-amino8-phenyl-propionic acids, esters and amides of the formula I.
EMI1.1
wherein Ph is a phenyl radical substituted by at least one lower alkoxy group and / or methylenedioxy group and optionally by amino, nitro, lower alkyl, trifluoromethyl and / or halogen, R1 is an optionally esterified or amidated carboxyl group, and each of the radicals R2, R3 and R4, which are the same or can be different, mean a lower alkyl radical or hydrogen, and their salts.
Of these compounds are the DLss-Aminoss- (2-, - (3- or - (4-methoxyphenyl) -propionic acid, the DL8-amino ss - (3,4-methylenedioxyphenyl) -propionic acid, the DL-8 -amino rss - (3 P-dimethoxyphenyl) -propionic acid, the DL8-amino8 - (3 -fluoro-4-methoxyphenyl) -propionic acid, the DL -aminoR - (2-chloro-3 -dimethoxyphenyl-propionic acid, the DLss -Amino8 - (3,5-difluoro-4-methoxyphenyl) propionic acid,
the DLe-methyl-, DLe-ethyl- ss -amino8 - (3,4-methylenedioxyphenyl) -propionic acid, the DL8 -amino ss - (3-methoxyphenyl) -propionic acid ethyl ester as well as compounds of the formula II
EMI1.2
where Pho stands for the 4-methoxy or 4-ethoxyphenyl radical, R1 has the above meanings and R4a stands for a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl radical, or salts thereof, have already been described ( See Chemical Abstracts 30, 2968; 47, 10501g; 52, 2748d; 52, 19966i; 53, 2106d; 58, 3501f; Journ. Amer. Chem. Soc. 51, 841-7 (1929); Journ. Amer. Chem Soc. 79, 4356-70 (1957); Arch. Der Pharmazie 753 (1968); Swiss Patent 439 302), but nothing has yet become known about a pharmacological effect of these compounds.
The preparation of the known compounds does not form part of the present invention.
It has now surprisingly been found that the new compounds of the formula I, the preparation of which relates to the subject of the present invention, have valuable pharmacological properties.
In the new compounds, lower alkoxy radicals are in particular those which contain the lower alkyl radicals mentioned below, such as, in particular, ethoxy and propoxy radicals and very particularly methoxy radicals. Examples of radicals Ph are 2-, 3- and 4-methoxyphenyl-, 2-, 3- and 4-ethoxyphenyl-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- and 3,4 - And 3,5-dimethoxyphenyl, 2,3- and 3,4-methylenedioxyphenyl, 2,3,4-, 3,4,5- and 2,4,6-trimethoxyphenyl radicals, which are optionally further substituted as mentioned above could be. Amino groups are optionally substituted amino groups, and halogen atoms are primarily those with a molecular weight of up to 80. A radical Ph can contain two or more, but especially one of these additional substituents, but above all has none of these additional substituents.
Optionally substituted amino groups are, in particular, free amino groups and also amino groups which are substituted by one or two lower alkyl radicals, such as those mentioned below, such as methylamino, ethylamino, dimethylamino and diethylamino groups.
An optionally functionally modified carboxyl group R1 is in particular a free carboxyl group, and also an esterified or amidated carboxyl group.
Esterified carboxyl groups are in particular those which are esterified with an alcohol of the formula RxOH, where Rx is lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, cycloalkyl lower alkyl or phenyl lower alkyl, especially those which are formed with a lower alkanol, such as a lower alkanol corresponding to the lower alkyl radicals mentioned below, e.g. . B. methanol and ethanol are added.
Lower alkyl radicals are e.g. B. methyl, ethyl, propyl and isopropyl radicals, straight and branched butyl, pentyl and hexyl radicals attached in any position. Lower alkenyl radicals are z. B. vinyl, allyl and methallyl residues.
Cycloalkyl radicals are, for example, optionally lower alkylated radicals with 3-7, in particular 5-7, ring members.
such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl radicals.
Cycloalkyl lower alkyl radicals are, for. B. Cyclopentylmethyl, 2-cyclohexyl ethyl and cycloheptyl methyl radicals.
Phenyl lower alkyl radicals are, for. B. Phenylethyl and benzyl residues.
The compounds of the present invention have valuable pharmacological properties.
In particular, they show antihypertensive effects, as shown in animal experiments, e.g. B. on renal hypertensive rats and dogs, in doses of about 30 to about 300 mg / kg s. c.
shows. The compounds of the present invention can thus be used primarily as antihypertensive agents. However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmaceutically active compounds.
Particularly noteworthy are amines of the formula I in which Ph has the above meaning. R1 is a functionally modified carboxyl group, one of the radicals R2 and R3 stands for lower alkyl, such as methyl, and the other has the above meaning, in particular for hydrogen or lower alkyl, such as methyl, and R4 stands for hydrogen. Ph is preferably a tri- and, in particular, a mono- or di-lower alkoxyphenyl radical, in which the lower alkoxy parts are in particular methoxy radicals, or a methylenedioxyphenyl radical, these phenyl radicals optionally being replaced by one or two fluorine, chlorine or bromine atoms or lower alkyl radicals, in particular methyl radicals, substituted, but above all unsubstituted.
Also particularly suitable are amines of the formula I in which Ph is a mono-, di- or tri-lower alkoxyphenyl radical, in which the lower alkoxy parts are in particular methoxy radicals, or a 2,3-methylenedioxyphenyl radical, these phenyl radicals optionally being replaced by one or two free, mono - Or di-lower alkylated amino groups, such as methylamino and dimethylamino groups, nitro groups, trifluoromethyl groups, and in particular fluorine, chlorine or bromine atoms or lower alkyl radicals, especially methyl radicals, are substituted, but above all unsubstituted, R1 for an esterified or amidated, but especially free Carboxyl group, one of the radicals R2 and R3 stands for lower alkyl, such as methyl, and the other has the above meanings, in particular for hydrogen or lower alkyl, such as methyl.
and R, represents hydrogen.
Also particularly noteworthy are amines of the formula I in which Ph is a 2- or 3-mono-lower alkoxy phenyl radical, a di- or tri-lower alkoxyphenyl radical, in which the lower alkyl moieties are in particular methoxy radicals, or a 2,3- or 3,4-methylenedioxyphenyl radical, where these phenyl radicals are optionally substituted by one or two free, mono- or di-lower alkylated amino groups, such as methylamino and dimethylamino groups, nitro groups, trifluoromethyl groups, and in particular fluorine, chlorine or bromine atoms or lower alkyl radicals, in particular methyl radicals, but above all are unsubstituted, or at least one a further 4-mono-lower alkoxyphenyl radical having said substituents, R1, R2 and R3 have the above meanings, where R1 in particular stands for an esterified or amidated, but above all free carboxyl group,
and R2 and R3 each in particular represent hydrogen or lower alkyl, such as methyl, and R4 denotes a lower alkyl radical, such as methyl radical.
Also particularly noteworthy are amines of the formula I in which Ph is a mono-, di- or tri-lower alkoxyphenyl radical, in which the lower alkyl moieties have at least and preferably two carbon atoms, or a 2,3-methylenedioxyphenyl radical, these phenyl radicals optionally being replaced by a or two free, mono- or di-lower alkylated amino groups, such as methylamino and dimethylamino groups, nitro groups, trifluoromethyl groups, and in particular fluorine, chlorine or bromine atoms or lower alkyl radicals, especially methyl radicals, substituted, but above all unsubstituted, R1, R2 and R3 have the above meanings where R1 in particular stands for an esterified or amidated, but above all free carboxyl group, and R2 and R3 each in particular stand for hydrogen or lower alkyl, such as methyl, and R4 stands for hydrogen.
Particularly noteworthy are also amines of the formula I, in which Ph is a mono-. Di- or tri-lower alkoxyphenyl radical, in which the lower alkyl parts are in particular methoxy radicals, or a 2,3-methylenedioxyphenyl radical, these phenyl radicals optionally being replaced by one or two free, mono- or di-lower alkylated amino groups, such as methylamino and dimethylamino groups, nitro groups, trifluoromethyl groups, and in particular fluorine, chlorine or bromine atoms or lower alkyl radicals, especially methyl radicals, are substituted, but above all unsubstituted, R1 stands for a functionally modified, in particular an esterified or amidated carboxyl group, R2 and R3 have the above meanings, in particular each for hydrogen or lower alkyl, such as methyl, and R4 is hydrogen.
Particularly noteworthy are amines of the formula in which Ph is a 2-, 3- or 4-chloro or bromine or 2- or 4-fluoro-mono-lower alkoxyphenyl radical, a 2,3-, 2,4-, 2,5 -, 2,6-, 3,4- or 3,5-dichloro- or -dibromo- or 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- or 3,4-difluoromono-lower alkoxyphenyl radical, a optionally mono- or difluoro, chloro or bromo substituted 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- or 3,5-di-lower alkoxyphenyl radical, a 3,4-di-lower alkoxy-5- or - 6-fluoro, chloro or bromophenyl radical, a 3, 4-di-lower alkoxy-2-fluorine or bromophenyl radical, a difluoro, chloro or bromo-substituted 3,4-di-lower alkoxyphenyl radical, an optionally mono- or difluoro- , -chloro- or -bromo-substituted tri-lower alkoxyphenyl radical,
denotes an optionally mono- or difluoro, chloro or bromine-substituted methylenedioxyphenyl radical or a mono- or di-lower alkyl-substituted and optionally mono- or difluoro, chloro or bromine-substituted mono- or di-lower alkoxy or methylenedioxyphenyl radical, R1 represents a free carboxyl group and R2, R3 and R4 are hydrogen, lower alkoxy radicals in particular being methoxy radicals and lower alkyl radicals being in particular methyl radicals.
Of the amines highlighted, particular mention should be made of the ß-aminoss - (3-bromo-4-methoxy-phenyl) propionic acid and especially the α-methyl-ss-amino-ss - (3, 4-dirnethoxyphenyl) -propionic acid , which in animal experiments, z. B. in the renal hypertonic rat and in the renal hypertonic dog, shows an excellent antihypertensive effect when administered subcutaneously in doses of 100 mg / kg.
The new compounds are obtained by in a compound of the formula III
EMI2.1
where Ph, R1, R2, R3 and R4 have the above meanings and X is a radical which can be split off by reduction or solvolysis, X is split off by reduction or solvolysis.
Reductively split off radicals X are z. B. a -arylalkyl radicals, such as benzyl radicals or trityl radicals. The reduction can be carried out in a conventional manner, in particular by hydrogenolysis, e.g. B.
by hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, e.g. B. palladium or platinum can be carried out.
Further suitable radicals X of this type are ß-halo-ethoxy carbonyl radicals, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl radicals, 2,2,2-tribromethoxycarbonyl radicals or 2-iodoethoxycarbonyl radicals. The reduction can take place in the usual way, in particular by metallic reduction (so-called nascent hydrogen). Nascent hydrogen can be obtained by the action of metal or metal alloys on hydrogen-supplying agents, such as carboxylic acids, alcohols or water, zinc or zinc alloys in particular being considered together with acetic acid. The reduction of β-haloethoxycarbonyl residues can preferably be carried out by means of chromium-II compounds, such as chromium-II chloride or acetate.
Suitable radicals X which can be split off by solvolysis are, in particular, radicals which can be split off by hydrolysis or hydrazinolysis.
Residues which can be hydrolytically split off and converted into the amino group are, for example, radicals which form isocyanato and isothiocyanato groups, acylated amino groups and N-substituted amino groups linked to the carboxyl group R1 with the amino group.
Acylated amino groups are, for example, those in which the acyl radicals are oxycarbonyl radicals, such as alkoxycarbonyl radicals, e.g. B. tert-butoxycarbonyl radicals, aralkoxycarbonyl radicals, e.g. B. carbobenzoxy radicals, and in particular lower alkanoyl radicals or aryloyl radicals, e.g. B. acetyl residues, benzoyl residues or phthaloyl residues are.
N-substituted amino groups connected to the carboxyl group R1 are in particular those which, together with the carbon atoms carrying the radicals R1 and R13 and with the carboxyl group R1, form a 4,5-dihydro-1,3-oxazin6-one or 2,3, 4,5-tetrahydro-1,3-oxazin-6-one ring or an azetidin-2-one ring, such as a 1-chlorosulfonyl or 1 -H-2 -oxo-3 -R2 -4 -R4 - 4-Ph-azetidine.
The hydrolysis is carried out in the usual way by hydrolyzing agents and, for example, in the presence of basic agents, or, in particular when using 4,5-dihydro- or 2,3,4,5-tetrahydro-1,3-oxazin-6-ones as well also with azetidin-2-ones as starting material, acidic agents. Suitable basic agents are e.g. B. Alkali hydroxide, such as sodium hydroxide. Suitable acidic agents are e.g. B. dilute inorganic acids such as sulfuric acid or a hydrohalic acid such as hydrochloric or hydrobromic acid. A tert. -Butoxycarbonyl-amino residue can, however, also under anhydrous conditions, e.g. B. by
Treating with a suitable acid, such as trifluoroacetic acid, can be converted into the amino group.
Hydrazinolytically cleavable residues which can be converted into an amino group are, for. B. Leftovers that come along with the
Amino group represent phthalimido radicals, which in usual
Way, e.g. B. by treatment with hydrazine, optionally in the form of the hydrate, can be converted into the amino group.
In the compounds obtained, in the context of the definition of the end products, substituents can be introduced, modified or split off.
For example, radicals R1 in the compounds obtained can be converted into one another.
An esterified carboxyl group and an amidated carboxyl group, i.e. H. Carbamyl group can in the usual way, for. B. by hydrolysis, preferably in the presence of strong bases or strong acids, e.g. B. the above, can be converted into the free carboxyl group. If desired, oxidizing agents such as nitrous acid can be added to the hydrolysis of a carbamyl group.
The free or an esterified carboxyl group can also be converted into a carbamyl group in a conventional manner, e.g. B. by reacting with ammonia or amines containing at least one hydrogen atom on the nitrogen atom and optionally dehydrating the ammonium salt formed as an intermediate. So you can z. B. implement the free carboxyl group with dimethylformamide in the presence of P2O5, preferably at elevated temperature.
The free carboxyl group can be esterified in the usual way, for example by reacting with a corresponding alcohol, advantageously in the presence of an acid such as a mineral acid, e.g. B. sulfuric acid or hydrochloric acid, or in the presence of a water-binding agent such as dicyclohexylcarbodiimide, or by reacting with a corresponding diazo compound, z. B. a diazoalkane.
The esterification can also be carried out by reacting a salt of the acid, e.g. B. the sodium salt with a reactive esterified alcohol, e.g. B. a halide, such as a chloride.
In addition, in compounds obtained in which R2 and / or R3 denote hydrogen atoms, substituents R2 or R3 can be introduced. For example, a corresponding compound, especially an ester or an amide, can be converted into the α-metal salt, e.g. B. by reacting with strong bases such as alkali metal amides, hydrides or hydrocarbon compounds such as sodium amide, hydride or phenyl or butyllithium, and then this, preferably without isolation, with a reactive ester of a corresponding alcohol, e.g. B. implement an alcohol of the formula R20H or R30H.
Reactive esters are particularly those with strong inorganic or organic acids, preferably with hydrohalic acids such as chlorine, hydrobromic or hydroiodic acid, sulfuric acid or with arylsulfonic acid such as benzene, p-bromobenzene or p-toluenesulfonic acid.
The subsequent conversions can be carried out individually or in combination and in any order. In the individual operations, especially in the case of reductions, it must be ensured that other functional groups are not attacked.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions under the reaction conditions or in the form of a salt and / or racemate or optical antipodes.
The reactions mentioned are carried out in the customary manner in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at reduced, customary or elevated temperature and, if appropriate, in a closed vessel and / or under an inert gas atmosphere. If necessary, can be functional
Groups while performing any of the above
Reactions are protected. So in particular
Amino groups e.g. By acylation, e.g. B. as phthalimido residues are protected, especially in oxidation reactions, whereupon the amino group is then released again, in particular as described above.
The new compounds can be used as racemates or in
In the form of the antipodes, with suitable substitution the compounds can also be in the form of diastereoisomers or mixtures thereof. The racemates can be broken down into the antipodes in the usual way.
The isomer mixtures obtained can be separated into the pure isomers in a manner known per se. Racemates obtained can e.g. B. in salts, preferably in salts with optically active bases such as optically active α-phenylethylamine, o - (1-naphthyl) ethylamine, quinine, cinchonidine or fraction, as well as in acid addition salts with suitable optically active acids; the resulting mixtures of diastereoisomeric salts are based on physico-chemical differences, e.g. B. solubility, crystallizability, etc., separated into the individual salts and the optically active antipodes released from the salts.
Furthermore, a racemate obtained in salt form can be reacted with an optically active metal complex salt or a racemate obtained in free form with an optically active metal complex hydroxide and the less soluble product can be separated off and the compound of the formula I can be released. Suitable optically active metal complexes are, for. B. optically active cobalt nitrate complex compounds. Racemates obtained can also be separated into the optically active antipodes by fractional crystallization, if appropriate from an optically active solvent, or by chromatography, in particular thin-layer chromatography, on an optically active support material. Mixtures of diastereoisomeric compounds are used in the usual way on the basis of their physico-chemical differences, such as those of solubility, boiling points, etc., e.g.
B. by fractional crystallization or distillation, separated into the pure isomeric compounds. It is advantageous to isolate the pharmacologically more active pure isomer, in particular the more active optically active antipode.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention.
Salts can be converted into the free compounds in a manner known per se, acid addition salts z. B.
by reaction with a basic agent, metal or ammonium salts by reaction with acidic agents; These exchange reactions can also be carried out in ion exchangers (in solid form on columns or in liquid form by countercurrent distribution).
On the other hand, the free compounds obtained can form salts, preferably non-toxic, pharmaceutically acceptable salts, with inorganic or organic acids or with metals such as alkali metals or alkaline earth metals, as well as ammonia or suitable amines. For the preparation of acid addition salts, in particular inorganic acids such. B.
Hydrogen halides, such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, perchloric acid, nitric acid or thiocyanic acid, sulfuric or phosphoric acids, or organic carboxylic or sulfonic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, Tartaric acid, citric acid, hydroxymaleic acid, dihydroxymaleic acid, benzoic acid, phenylacetic acid, 4-amino-benzoic acid, 4-hydroxy-benzoic acid, anthranilic acid, cinnamic acid, mandelic acid, salicylic acid, 4-amino-salicylic acid, 2-phenoxy-benzoic acid, 2-acetoxy-benzoic acid, 2-acetoxy-benzoic acid Isonicotinic acid, emboxylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, N-cyclohexylsulfamic acid or sulfanilic acid, as well as ascorbic acid,
for the production of metal or ammonium z. B. alkali metal, such as sodium or potassium carbonates, hydrogen carbonates or hydroxides, or corresponding alkaline earth metal, such as calcium or magnesium compounds, or ammonia, and amines, such as aliphatic, z. B. lower alkylamines, such as trimethylamine or triethylamine, can be used. Aluminum salts, e.g. B. salts of two moles of amino acid (I) and one mole of aluminum hydroxide are also suitable, in particular because of their slower absorption, odorlessness and low gastrointestinal disturbances.
Salts such as B. acid addition salts with the above, as well as other acids, such as metal acids or acidic nitro compounds, can also be used for cleaning purposes by separating salts from reaction mixtures and obtaining the free compound from them. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free compounds or salts are to be understood, meaningfully or appropriately, also the corresponding salts or free compounds.
The new pharmaceutical preparations are produced in a manner known per se, usually by mixing the active ingredient with phramrazeutic, organic or inorganic, solid or liquid carriers which are suitable for enteral, e.g. B. oral, or parenteral administration are suitable, mixes.
The invention is described in more detail in the following examples; Temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
3.59 g of ss - (3,4-dimethoxyphenyuss - (benzyloxycarbonylamino) propionic acid, with a melting point of 155 ", dissolved in 360 ml of methanol, are hydrogenated with 400 mg of 10-carbon palladium with absorption of carbon dioxide. After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is suction filtered The residue is recrystallized from 30 ml of water, giving diess- (3,4-dimethoxyphenyl) ç-aminopropionic acid of the formula
EMI4.1
<tb> <SEP> CH30
<tb> - <SEP> OH <SEP> - <SEP> COOH
<tb> <SEP> 2
<tb> <SEP> Nile
<tb> vom <SEP> F. <SEP> 230-231 <SEP> (decomp.). <SEP> 2
<tb>
Example 2
27.7 gss acetylaminos (3,4-dimethoxyphenyl) propionic acid are refluxed in 280 ml of 1N hydrochloric acid for 6 hours.
After cooling, it is extracted with methylene chloride. The aqueous acidic phase is treated with activated charcoal and filtered. The filtrate is evaporated to dryness in a water jet vacuum at about 30 ". The residue is recrystallized from 95% ethanol-ether. This gives the hydrochloride derss-Aminoss- (3,4-dimethoxyphenyl) propionic acid of the formula
EMI4.2
Example 3
In an analogous way one obtains:
: a -Methylss -aminoss - (3,4 -dimethoxyphenyl) -propionic acid hydrochloride, F. 240-243 ", ss -Amino ss - (3-bromo-4-methoxyphenyl) -propionic acid, F. 224-225 0, ss-amino ss - (3 -methyl-4-methoxyphenyl) propionic acid, F.
198-199, ss -Amino 8 - (3-methoxy-4-ethoxy-phenyl) -propionic acid, F. 2132140, ss -Amino8 - (3, 4-di-n-propoxyphenyl) -propionic acid, F. 229 -230, ss -Amino8 - (3,4 - (3,4-diethoxyphenyl) propionic acid, F. 240-241 ", ss -Aminoss - (2,5-dimethoxyphenyl) propionic acid hydrochloride, F. 200 -202 (decomp.), Ss -amino8 - (2,3 -dimethoxyphenyl) -propionic acid, m.p. 217-218 (decomp.), Ss -amino ss - (3,5 -dimethoxyphenyl) -propionic acid- methyl ester hydrochloride,
F. 192-194 ", ss Amine 7c -Amino8 - (3,4,5 -trimethoxyphenyl) -propionic acid, m.p. 214-215" (dec.), Ss-Amino8 - (2,4-dimethoxyphenyl ) -propionic acid, F. 226-227 (dec.), ss -Aminoss - (3,4-dimethoxyphenyl) -propionic acid amide, F. 97-98, ss -Aminoss -methylss - (3,4,5 -trimethoxy -phenyl) -propionic acid hydrochloride, m.p. 226-228 (decomp.), ss -Amino8 -methyl - (3,4-dimethoxyphenyl) -propionic acid hydrochloride, m.p. 198-199 (decomp.).
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of 1-amino-phenyl-propionic acids, esters and amides of the formula I.
EMI4.3
where Ph is a phenyl radical substituted by at least one lower alkoxy group and / or methylenedioxy group and optionally by amino groups, nitro groups, lower alkyl groups, trifluoromethyl groups and / or halogen atoms, R4 is an optionally esterified or ami
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