CS250250B2 - Method of n-acyl-l-proline's derivatives production - Google Patents

Method of n-acyl-l-proline's derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS250250B2
CS250250B2 CS857466A CS746685A CS250250B2 CS 250250 B2 CS250250 B2 CS 250250B2 CS 857466 A CS857466 A CS 857466A CS 746685 A CS746685 A CS 746685A CS 250250 B2 CS250250 B2 CS 250250B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
proline
carboxylic acid
bromo
pyrrolidine
formula
Prior art date
Application number
CS857466A
Other languages
English (en)
Inventor
Jozsef Reiter
Pal Vago
Ibolya Nyikos
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of CS250250B2 publication Critical patent/CS250250B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Rt a R2 znamenají jak shora uvedeno, R3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, fenyl(nižší)alkylovou skupinu, trifenylalkyl(s 1 až 2 atomy uhlíku Jovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R4CO, v němž R4 znamená nižší alkylovou, fenyl(nižší) alkylovou nebo fenylovou skupinu. Sloučeniny obecného vzorce VI mohou také tvořit symetrické disulfidy. Merkaptoacylproliny obecného vzorce VI mají antihypertensivní účinnost a inhibují enzym, který převádí angiotensin I na angiotensin II.
Pojem „nižší alkylová skupina“ znamená alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, sek.butylová nebo terc.butylová skupina.
Tento vynález se týká přípravy všech možných isomerů, které existují díky asymetrii atomů uhlíku nesoucích substituenty Rt a R2. Prolin má L konfiguraci.
Jsou známy dva možné způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I (NSR vykládací patentový spis 27 03 828).
Podle prvého způsobu se karboxylové kyselina obecného vzorce IV
Ra Ri O
I I y
X—CH—CH—C \ OH (IV) v němž
R1( R2 a X znamenají jak shora uvedeno, nebo její reaktivní derivát zpracuje s L-prolinem vzorce II
CO OH (ll)
V tomto způsobu je velice důležitou skutečností to, že prolin je rozpustný pouze ve vodě, není vsak rozpustný nebo je téměř nerozpustný v organických rozpouštědlech. Proto se reakce prolinu s reaktivním derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce IV, obecně s chloridem kyseliny, musí provádět ve vodném alkalickém prostředí, obvykle reakcemi podle Schotten-Baumanna. Reaktivní deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce IV se snadno v takovém prostředí rozkládají. Tím se však snižuje výtěžek reakce.
Podle jiného známého způsobu se karboxylová kyselina obecného vzorce IV nebo její reaktivní derivát nechá zreagovat s alkylesterem prolinu obecného vzorce VII
v němž
R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a vzniklá sloučenina obecného vzorce VIII
Rž R/J x-ch-ch-c
O
COOR
Vílí v němž
Ri, R2, R4 a X znamenají jak shora uvedeno, se zhydrolysuje kyselinou trifluoroctovou a anisolem nebo alkaliemi za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
V tomto známém způsobu se však ester prolinu obecného vzorce VII musí syntetizovat z L-prolinu odděleně složitou reakční cestou. Také hydrolysa esteru obecného vzorce VIII se musí provést v odděleném reakčním stupni. Důsledkem jsou nižší výtěžky a dlouhé reakční doby.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ri znamená methylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku a X znamená atom halogenu, se připravují podle NSR patentového spisu 30 49 273. Tak prolin vzorce II se acyluje chloridem kyseliny obecného vzorce IX
CH3
X—CH2—CH—COCI (iX) v němž
X znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo bromu, podle Schotten-Baumanna ve vodném alkalickém prostředí. Okyselením vodného roztoku se získá žádaný 1- [ 3-halogen- (2S) -methylpropionyl ] -pyrrolidin-(2S)-karboxylová kyselina jako monohydrát.
Důležitým rysem tohoto způsobu je to, že acylace se provádí chloridem alifatické kyseliny, který je značně citlivý na vodu, ve vodném alkalickém prostředí, z čehož plynou snížené výtěžky.
Bylo nalezeno, že všechny nevýhody známých postupů lze odstranit tak, že se N-acyl-L-prolinový derivát obecného vzorce I připravuje z trimethylsilylesteru prolinu vzorce III hÁ__!. '
VroosiíCHj.)^ (h) tato sloučenina se acyluje reaktivním derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce IV v inertním organickém rozpouštědle za přítomnosti činidla, které váže kyselinu, a vznikne tak sloučenina obecného vzorců V (V)
v němž
Rj, R2 а X znamenají jak shora uvedeno. Tato sloučenina se nakonec zhydrolyzuje vodou.
Trimethylsilylester L-prolinu se připravuje reakcí prolinu vzorce II s trimethylsilyl-halogenidem. Jestliže je to žádoucí, pak se trimethylsilylester L-prolinu bez dalšího dělení acyluje přímo v reakční směsi, v níž byl připraven.
Inertním organickým rozpouštědlem může být jakékoliv organické rozpouštědlo, které neinterferuje s acylační reakcí. S výhodou se používají halogenované alifatické uhlovodíky, jako je například dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chloroform, nebo aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen nebo xylen.
Jako činidlo, které při acylačních reakcích váže kyselinu, se používá organická báze, s výhodou terciární amin, například triethylamin nebo pyridin, nebo anorganická báze, s výhodou uhličitan alkalického kovu, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný.
Hydrolýza sloučeniny obecného vzorce V se s výhodou provádí ve stejné reakční směsi, v níž tato sloučenina vznikla, aniž by se shora uvedená sloučenina z acylační reakční směsi izolovala.
Podle zvláště výhodného uspořádání podle tohoto vynálezu se trimethylsilylester L-prolinu připravený in šitu z L-prolinu a trimethylsilylchloridu acyluje racemickým 3-brom-2-methylpropionyl-chloridem nebo opticky aktivním 3-brom-2-methylpropionylchloridem.
Tímto způsobem se získá 1-[ 3-brom-(2S)-methylpropionyl ] -pyrrolidin- (2S) -karboxylová kyselina, tj. sloučenina obecného vzorce I, v němž R| znamená methylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku а X znamená atom bromu. Tato sloučenina je klíčovým meziproduktem při syntéze l-[3-merkapto- (2S) -methylpropionyl ] -pyrrolidin-(2S)-karboxylové kyseliny, tj. sloučeniny obecného vzorce VI, v němž R( znamená methylovou skupinu a R2 a R;> znamenají atom vodíku.
Způsobem podle vynálezu se ester prolinu obecného vzorce III nemusí připravovat odděleně, ale tvoří se in šitu, jestliže se trimethylsilyl-chlorid přidává ke směsi L-prolinu a inertního rozpouštědla. Reakce probíhá téměř okamžitě za teploty místnosti. Reakci lze snadno kontrolovat přidáváním trimethylsilylchloridu. Během reakce se nerozpustný L-prolin rozpouští ve formě hydrochloridu trimethylsilylesteru L-prolinu, který se může acylovat v bezvodém prostředí. Jelikož se reaktivní deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce IV v nepřítomnosti vody nehydrolyzují, získají se téměř teoretické výtěžky. A jelikož se trimethylsilylkarboxyláty přidáním vody okamžitě hydrolyzují, lze sloučeninu obecného vzorce V, které se tvoří při acylaci, zhydrolyzovat přidáním vody к reakční směsi. Produkt obecného vzorce I pak selektivně zůstává v organické vrstvě a všechny nečistoty včetně trimethylsilylalkoholu (vzniklého při hydrolyse) se převedou do vodná vrstvy.
Postup podle tohoto vynálezu je snadno proveditelný, v malém objemu a v jediném technologickém stupni. Není potřeba žádná zvláštní aparatura.
Vynález je dále objasněn pomocí následujících příkladů, které neomezují jeho rozsah.
Příklad 1
Monohydrát 1- [ 3-brom- (2S) -methylpropionyl ] -pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny
К míchané směsi 11,5 g (0,1 molu) práškovaného prolinu a 80 ml dichlormethanu se za teploty místnosti během asi pěti minut přikape 12,5 ml (10,8 g, 0,1 molu) trimethylsilylchloridu. Po přidání trimethylsilylchloridu se teplota reakční směsi spontánně zvýší na asi 32 CC a L-prolin se rozpustí. Reakční směs se ochladí na 0°C, za teploty 0 až 5 °C se přikape 13,75 ml (10,0 gramů, 0,1 molu) triethylaminu a teplota reakční směsi se sníží na —15 °C. Při teplotě —15 až —10 °C se během půl hodiny prikape 11,6 ml (18,5 g, 0,1 molu) racemického 3-brom-2-methyl-propionylchloridu. Pak se chlazení odstraní, teplota reakční směsi se nechá stoupnout na teplotu místnosti a směs se při této teplotě míchá jednu hodinu. Přidá se 50 ml vody, fáze se oddělí, organický roztok se extrahuje 50 ml vody, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří dosucha. Získá se tak 23,5 g (89,0 %) medovitého produktu, což je směs 1- [ 3-brom- (2S) -methylpropionyl j -pyrrolidin-(2S)-karboxylové kyseliny a l-[3-brom- (2R) -methylpropionyl ] pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny.
К produktu se přidá trochu vody. Směs se naočkuje krystalky žádané l-[ 3-brom250250
- (2S) -methylpropionyl ] -pyrrolidln- (2S ) -karboxylové kyseliny. Stáním se získá 11,1 g (78,7 %] titulní sloučeniny. Teplota tání: 65 až 69 °C.
Příklad 2
Monohydrát 1- [ 3-brom- (2S) -methylpropionyl ]-pyrrolidin- (2S)-karboxylové kyseliny Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 1 až na to, že se místo dichlormethanu použije 80 ml 1,2-dichlorethanu. Získá se 22,1 g (83,7 %) medovitého produktu, což je směs l-( 3-brom-(2S)-methylpropionyl ] -pyrrolidin- (2S j karboxylové kyseliny a 1-[3-brom-(2R)-methylpropionyl] pyrrolidin-(2SJ-karboxylové kyseliny. Přidáním trochu vody směs vykrystaluje.
Krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se tak 10,3 g (73 °/o) monohydrátu l-[3-brom-
- (2S ) -methylpropionyl ] -pyrrolidin- (2S ] -karboxylové kyseliny. Teplota tání: 64 až 69 stupňů Celsia.
Příklad 3
Monohydrát 1- [ 3-brom- (2S) -methylpropionyl ] -pyrrolidin- [ 2S ]-karboxylové kyseliny Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 1 až na to, že se místo dichlormethanu použije 80 ml chloroformu. Získá se 23,0 g (87,1 %) medovitého odparku, což je směs l-[ 3-brom-(2S)-methylpropionyl ]-pyrrolldin-(2S]-karboxylové kyseliny a 1-
- [ 3-brom( 2R ] -methylpropionyl ] -pyrrolidin-(2S)-karboxylové kyseliny.
Přidá se trochu vody. Směs se naočkuje krystalky žádaného isomeru. Stáním se získá 10,8 g (76,6 %) monohydrátu l-[3-brom-
- (2S ] -methylpropionyl-pyrr olidin- (2S ] -karboxylové kyseliny.
Teplota tání: 64 až 68 °C
Příklad 4
Monohydrát 1- [ 3-brom- (2S) -methylpropionyl ]-pyrrolidin-(2S)-karboxylové kyseliny
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 1 až na to, že se místo dichlormethanu používá benzen. Acylace se provádí při teplotě 0 až 5 °C, organická fáze se extrahuje vodou, potom 100 ml IN hydroxidu sodného, vodný alkalický roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a získá se tak 9,8 g (69,5 %) monohydrátu 1- [ 3-brom- (2S) -methylpropionyl ]-pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny.
Teplota tání: 65 až 69 °C.
Příklad 5
Monohydrát 1- [ 3-brom- (2S ] -methylpropionyl ] -pyrrolidin- (2S ] -karboxylové кyseliny
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 1 až na to, že se místo dichlormethanu použije 80 ml toluenu. Acylace se provádí při teplotě —5 až 0 °C. Získá se 21,3 g (80,7 %) medovitého odparku, který je směsí l-[3-brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S (-karboxylové kyseliny a 1- [ 3-brom- (2R ] -methylpropionyl ] -pyrrolidin-(2S)-karboxylové kyseliny. Přidá se trochu vody. Směs se naočkuje krystalky žádaného isomeru. Stáním produkt vykrystaluje. Odfiltrováním a vysušením se získá 10,0 g (70,9 %] titulní sloučeniny. Teplota tání: 64 až 69 °C.
Příklad 6
Monohydrát 1- [ 3-brom- (2S ] -methyl propionyl]-pyrrolidin- (2S)-karboxyJové kyseliny
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 1 s tím, že se místo triethylaminu použije 7,91 g (0,1 molu] pyridinu. Získá se 23,1 g (87,5 °/o] medovitého odparku, který je směsí 1-[3-brom-(2S)-methylpropionyl]pyrrolidin-(2S)-karboxylové kyseliny a 1- [ 3-brom- (2R ] -methylpropionyl ] -pyrrolidin-(2S)-karboxylové kyseliny. Přidá se trochu vody a směs se naočkuje krystalky žádaného isomeru. Stáním produkt vykrystaluje. Získá se tak 11,0 g (78,0 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 64 až 69 °C.
Příklad 7
Monohydrát 1-[ 3-brom-(2S)-methylpropionyl ]-pyrrolidin- (2S ]-karboxylové kyseliny
Ke směsi 11,5 g (0,1 molu) práškovaného L-prolinu a 80 ml dichlormethanu se za teploty místnosti během 5 minut za míchání přikape 12,6 ml (10,8 g, 0,1 molu) trimethylsilylchloridu. Po přidání trimethylsilylchloridu se teplota reakční směsi spontánně zvýší na asi 32 °C a L-prolin se rozpustí. Potom se к reakční směsi přidá najednou 10,6 g (0,1 molu) práškovaného bezvodého uhličitanu sodného. Směs se míchá dalších 30 minut při teplotě 50 °C, pak se ochladí na —15 °C a při teplotě —15 až —10 °C se během půl hodiny přikape 11,6 mililitru (18,5 g, 0,1 molu) racemického 3-brom-2-methylpropionyl-chloridu. Chlazení se odstraní. Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti a v míchání při této teplotě se pokračuje další jednu hodinu. Přidá se 100 ml vody, pH se upraví na hodnotu 1 přidáním1 koncentrované kyseliny chlorovodíkové, organická fáze se oddělí, extrahuje 50 ml vody a rozpouštědlo se oddestiluje.
Získá se tak 19,7 g (74,6 %) medovitého produktu, který je směsí 1-[3-brom-(2SJ-methylproplonyl ] -pyrrolidin- (2S ] -karboxylové kyseliny a l-[ 3-brom-(2R)-methylpropionyl ]-pyrrolidin- (2S )-karboxylové kyseliny. Přidá se trochu vody. Směs se naočku250250 je krystalky žádaného isomerů. Stáním produkt vykrystaluje. Získá se tak 10,0 g (70,9 proč.) monohydrátu l-[ 3-brom-(2S)-methylpropionyl ] -pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny. Teplota tání: 65 až 69 °C.
Příklad 8
Monohydrát 1- [ 3-brom- (2S) -methylpr opionyl ] -pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 7 až na to, že se místo uhličitanu sodného používá 13,8 g (0,1 molu) práškovaného bezvodého uhličitanu draselného. Získá se 20,9 g (79,2 %) medovitého odparku, což je směs l-[3-brom-(2S j-methylpropionyl ]-pyrrolidin-(2S)-karboxylové kyseliny a 1- [ 3-brom- (2R) -methylpropionyl ] -pyrrolidin-(2S (-karboxylové kyseliny. Přidá se trochu vody a směs se naočkuje krystalky žádaného isomerů. Stáním produkt vykrystaluje. Získá se tak 10,4 g (73,4 %) monohydrátu 1- [ 3-brom- (2S) -methylpropionyl ] -pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny. Teplota tání: 64 až 69 °C.
Příklad 9
Monohydrát 1- [ 3-brom- (2S) -methylpropionyl ] -pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny
Ke směsi 11,5 g (0,1 molu) práškovaného L-prolinu a 80 ml dichlormethanu se za teploty místnosti, za míchání a během asi pěti minut po kapkách přidá 12,6 ml (10,8 gramu, 0,1 molu) trimethylsilyl-chloridu. Po přidání trimethylsilylchloridu se teplota reakční směsi spontánně zvýší na 32 °C a L-prolin se rozpustí. Reakční směs se ochladí na 0 °C. Při teplotě 0 až 5 °C se přikape
13,75 ml (10,0 g, 0,1 molu) triethylaminu. Směs se ochladí na —15 °C. Při teplotě —15 až —10 °C se během 30 minut přikape 11,6 ml (18,5 g, 0,1 molu) opticky aktivního 3-brom-(2S )-methylpropionyl-ch.loridu.
Ochlazování se odstraní, teplota reakční směsi se nechá stoupnout na teplotu místnosti, a reakční směs se při této teplotě míchá další hodinu. Přidá se 50 ml vody, fáze se oddělí, organická fáze se extrahuje opět vodou (50 ml) a pak se odpaří dosucha. Získá se 22,8 g (86,4 %) medovité 1[ 3-brom- (2S) -methylpropionyl ] -pyrrolidin-(2S(-karboxylové kyseliny, kterou lze přímo použít pro přípravu l-[3-merkapto-(2S)-methylpropionyl ] -pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny.
K medovitému produktu se přidá trochu vody a směs se naočkuje krystalky titulní sloučeniny. Stáním se získá 22,0 g krystalického monohydrátu l-[ 3-brom-( 2S)-methylpropionyl ] -pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny, teplota tání: 65 až 69 °C.
Příklad 10
Trimethylsilylester 1- [ 3-brom- (2S ] -methylpropionyl ] -pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny a trimethylsilylester 1- [ 3-brom- (2R) -methylpropionyl J -pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 5 až na to, že se po acetylaci reakční směs nezpracuje s 50 ml vody. Místo toho se reakční směs zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého tlaku. Získá se 33,6 g (100 %) medovitého produktu, což je směs trimethylsily lesteru 1- [ 3-brom- (2S) -methylpropionyl ] -pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny a trimethylsilylesteru 1-[3-brom-(2RJ-methylpropionyl j -pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny v poměru 1 : 1.
IČ spektrum: 1 742 a 1614 cm-^1 (C = O), 2 976 cm“J · [Si(CH3)3].
Plynová chromatografie: kolona: 10 % UCC W 982, teplota kolony: 230 °C, teplota detektoru: 300 °C, plamenný ionisační detektor, nosný plyn: argon, rychlost průtoku nosného plynu: 30 cm3/min, retenční doba (tk): 8,1 min.

Claims (6)

1. Způsob výroby N-acyl-L-prolinových derivátů obecného vzorce I
Ro R i x i
X- CH- CH~C II O (!) v němž
R, a R2 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a X znamená atom halogenu, vyznačující se tím, že se trimethylsilylester prolinu vzorce III
COOSi(íC3j3 (!!!) acyluje reaktivním derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce IV
R2 R O I I z v němž X-CH-CH-C \ OH Rb R2 a X znamenají jak shora uvedeno, v inertním organickém rozpouštědle za přítomnosti činidla, které váže kyselinu, a zís(IV) kaná sloučenina obecného vzorce V
R o Rg i i * --
COOSi (ch3)3 (v) v němž
Ri, R2 a X znamenají jak shora uvedeno, s výhodou bez izolace z reakční směsi, hydrolyzuje vodou,
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že L-prolin se nechá zreagovat s trimethylsilylchloridem a získaný trimethylsilylester prolinu vzorce III se acyluje bez izolace z reakční směsi, v níž vznikl.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako inertní organické rozpouštědlo používá chlorovaný alifatický uhlovodík nebo aromatický uhlovodík.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako chlorovaný alifatický uhlovodík používá dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo chloroform.
5. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako aromatický uhlovodík používá organická báze, s výhodou triethylamin nebo pyridin.
7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako činidlo, které váže kyselinu, používá anorganická báze, s výhodou uhličitan alkalického kovu.
CS857466A 1984-10-18 1985-10-18 Method of n-acyl-l-proline's derivatives production CS250250B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU843901A HU196369B (en) 1984-10-18 1984-10-18 New process for producing n-acylized l-prolin derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS250250B2 true CS250250B2 (en) 1987-04-16

Family

ID=10965983

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS857466A CS250250B2 (en) 1984-10-18 1985-10-18 Method of n-acyl-l-proline's derivatives production

Country Status (16)

Country Link
AT (1) AT383345B (cs)
BG (1) BG45852A3 (cs)
CH (1) CH666263A5 (cs)
CS (1) CS250250B2 (cs)
DD (1) DD239200A5 (cs)
DK (1) DK477285A (cs)
ES (1) ES8704151A1 (cs)
FI (1) FI85264C (cs)
GR (1) GR852533B (cs)
HU (1) HU196369B (cs)
NO (1) NO166786C (cs)
PL (1) PL145341B1 (cs)
PT (1) PT81323B (cs)
SE (1) SE466852B (cs)
SU (1) SU1470180A3 (cs)
YU (1) YU44526B (cs)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU509899B2 (en) * 1976-02-13 1980-05-29 E.R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK477285A (da) 1986-04-19
DK477285D0 (da) 1985-10-17
CH666263A5 (de) 1988-07-15
SU1470180A3 (ru) 1989-03-30
PT81323A (en) 1985-11-01
FI85264B (fi) 1991-12-13
NO166786B (no) 1991-05-27
NO166786C (no) 1991-09-04
ES547960A0 (es) 1987-04-01
SE8504824L (sv) 1986-04-19
DD239200A5 (de) 1986-09-17
FI85264C (fi) 1992-03-25
ES8704151A1 (es) 1987-04-01
YU44526B (en) 1990-08-31
BG45852A3 (en) 1989-08-15
PL255810A1 (en) 1986-09-23
PT81323B (pt) 1987-10-20
HUT38903A (en) 1986-07-28
HU196369B (en) 1988-11-28
YU165585A (en) 1987-12-31
FI854055A0 (fi) 1985-10-17
SE8504824D0 (sv) 1985-10-16
PL145341B1 (en) 1988-09-30
GR852533B (cs) 1986-02-19
SE466852B (sv) 1992-04-13
NO854136L (no) 1986-04-21
FI854055L (fi) 1986-04-19
AT383345B (de) 1987-06-25
ATA300585A (de) 1986-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2748026A1 (fr) Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5831086A (en) Production of cefotaxime and new sodium salts
EP1440970B1 (en) Benzenesulfonic acid salt of 1-(6-halogeno-2-benzothiazolyl)ethylamine
EP0819112B1 (en) Oxidative process for preparing narwedine derivatives
CS250250B2 (en) Method of n-acyl-l-proline's derivatives production
EP0657446B1 (en) Process for producing optically active erythro-3-amino-1,2-epoxy compound
KR100481570B1 (ko) 2-이미다졸린-5-온 제조용 중간체
US6028192A (en) Process for the preparation of diacylimides
US6407262B1 (en) Process for the preparation of Ramipril
US4075219A (en) Epimerization process
US5808055A (en) Copper catalyzed process for producing 4-substituted azetidinone derivatives
CH670824A5 (cs)
KR100317425B1 (ko) 할로겐화제 및 수산기의 할로겐화 방법
EP3110791B1 (fr) Procede de preparation de derives d'acide 2,4-diamino-3-hydroxybutyrique
US5202443A (en) Process for preparing 1-(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline
ITAYA et al. The heck reaction of N-protected vinylglycines with 4-iodoanisole
HU211101B (en) Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid
KR100241263B1 (ko) N-알킬옥시카르보닐-베타-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법
FR2758326A1 (fr) Derives de pyridone, leur prepaparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
JP3942674B2 (ja) ７位水酸基が選択的に保護されたエスクレチン誘導体の製造方法
JP3864482B2 (ja) 光学活性インドール誘導体の製造方法
US4977274A (en) 4-hydroxyindole derivatives, the process for preparation thereof and their use
IE57221B1 (en) Process and intermediates for preparation of 4-acetyl-2-substituted imidazoles
CA3214107A1 (en) New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds
KR100212636B1 (ko) 제초성 피리미딜옥시벤조산 옥심에스테르 유도체의 신규한 제조방법