CS250250B2 - Method of n-acyl-l-proline's derivatives production - Google Patents
Method of n-acyl-l-proline's derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS250250B2 CS250250B2 CS857466A CS746685A CS250250B2 CS 250250 B2 CS250250 B2 CS 250250B2 CS 857466 A CS857466 A CS 857466A CS 746685 A CS746685 A CS 746685A CS 250250 B2 CS250250 B2 CS 250250B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- proline
- carboxylic acid
- bromo
- pyrrolidine
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims description 13
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- ZHHOUXSQMHJPRA-ZETCQYMHSA-N trimethylsilyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ZHHOUXSQMHJPRA-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 proline ester Chemical class 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- ZVDKTPOXSAEUQU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound BrCC(C)C(Cl)=O ZVDKTPOXSAEUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQMSTUBQCCIYNK-FJXQXJEOSA-N Cl.C[Si](C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 Chemical compound Cl.C[Si](C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 KQMSTUBQCCIYNK-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- AAPLIUHOKVUFCC-UHFFFAOYSA-N trimethylsilanol Chemical compound C[Si](C)(C)O AAPLIUHOKVUFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MBHJFHKNCUQKCQ-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylformic acid Chemical class C[Si](C)(C)C(O)=O MBHJFHKNCUQKCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Rt a R2 znamenají jak shora uvedeno, R3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, fenyl(nižší)alkylovou skupinu, trifenylalkyl(s 1 až 2 atomy uhlíku Jovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R4CO, v němž R4 znamená nižší alkylovou, fenyl(nižší) alkylovou nebo fenylovou skupinu. Sloučeniny obecného vzorce VI mohou také tvořit symetrické disulfidy. Merkaptoacylproliny obecného vzorce VI mají antihypertensivní účinnost a inhibují enzym, který převádí angiotensin I na angiotensin II.
Pojem „nižší alkylová skupina“ znamená alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, sek.butylová nebo terc.butylová skupina.
Tento vynález se týká přípravy všech možných isomerů, které existují díky asymetrii atomů uhlíku nesoucích substituenty Rt a R2. Prolin má L konfiguraci.
Jsou známy dva možné způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I (NSR vykládací patentový spis 27 03 828).
Podle prvého způsobu se karboxylové kyselina obecného vzorce IV
Ra Ri O
I I y
X—CH—CH—C \ OH (IV) v němž
R1( R2 a X znamenají jak shora uvedeno, nebo její reaktivní derivát zpracuje s L-prolinem vzorce II
CO OH (ll)
V tomto způsobu je velice důležitou skutečností to, že prolin je rozpustný pouze ve vodě, není vsak rozpustný nebo je téměř nerozpustný v organických rozpouštědlech. Proto se reakce prolinu s reaktivním derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce IV, obecně s chloridem kyseliny, musí provádět ve vodném alkalickém prostředí, obvykle reakcemi podle Schotten-Baumanna. Reaktivní deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce IV se snadno v takovém prostředí rozkládají. Tím se však snižuje výtěžek reakce.
Podle jiného známého způsobu se karboxylová kyselina obecného vzorce IV nebo její reaktivní derivát nechá zreagovat s alkylesterem prolinu obecného vzorce VII
v němž
R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a vzniklá sloučenina obecného vzorce VIII
Rž R/J x-ch-ch-c
O
COOR
Vílí v němž
Ri, R2, R4 a X znamenají jak shora uvedeno, se zhydrolysuje kyselinou trifluoroctovou a anisolem nebo alkaliemi za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
V tomto známém způsobu se však ester prolinu obecného vzorce VII musí syntetizovat z L-prolinu odděleně složitou reakční cestou. Také hydrolysa esteru obecného vzorce VIII se musí provést v odděleném reakčním stupni. Důsledkem jsou nižší výtěžky a dlouhé reakční doby.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ri znamená methylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku a X znamená atom halogenu, se připravují podle NSR patentového spisu 30 49 273. Tak prolin vzorce II se acyluje chloridem kyseliny obecného vzorce IX
CH3
X—CH2—CH—COCI (iX) v němž
X znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo bromu, podle Schotten-Baumanna ve vodném alkalickém prostředí. Okyselením vodného roztoku se získá žádaný 1- [ 3-halogen- (2S) -methylpropionyl ] -pyrrolidin-(2S)-karboxylová kyselina jako monohydrát.
Důležitým rysem tohoto způsobu je to, že acylace se provádí chloridem alifatické kyseliny, který je značně citlivý na vodu, ve vodném alkalickém prostředí, z čehož plynou snížené výtěžky.
Bylo nalezeno, že všechny nevýhody známých postupů lze odstranit tak, že se N-acyl-L-prolinový derivát obecného vzorce I připravuje z trimethylsilylesteru prolinu vzorce III hÁ__!. '
VroosiíCHj.)^ (h) tato sloučenina se acyluje reaktivním derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce IV v inertním organickém rozpouštědle za přítomnosti činidla, které váže kyselinu, a vznikne tak sloučenina obecného vzorců V (V)
v němž
Rj, R2 а X znamenají jak shora uvedeno. Tato sloučenina se nakonec zhydrolyzuje vodou.
Trimethylsilylester L-prolinu se připravuje reakcí prolinu vzorce II s trimethylsilyl-halogenidem. Jestliže je to žádoucí, pak se trimethylsilylester L-prolinu bez dalšího dělení acyluje přímo v reakční směsi, v níž byl připraven.
Inertním organickým rozpouštědlem může být jakékoliv organické rozpouštědlo, které neinterferuje s acylační reakcí. S výhodou se používají halogenované alifatické uhlovodíky, jako je například dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chloroform, nebo aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen nebo xylen.
Jako činidlo, které při acylačních reakcích váže kyselinu, se používá organická báze, s výhodou terciární amin, například triethylamin nebo pyridin, nebo anorganická báze, s výhodou uhličitan alkalického kovu, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný.
Hydrolýza sloučeniny obecného vzorce V se s výhodou provádí ve stejné reakční směsi, v níž tato sloučenina vznikla, aniž by se shora uvedená sloučenina z acylační reakční směsi izolovala.
Podle zvláště výhodného uspořádání podle tohoto vynálezu se trimethylsilylester L-prolinu připravený in šitu z L-prolinu a trimethylsilylchloridu acyluje racemickým 3-brom-2-methylpropionyl-chloridem nebo opticky aktivním 3-brom-2-methylpropionylchloridem.
Tímto způsobem se získá 1-[ 3-brom-(2S)-methylpropionyl ] -pyrrolidin- (2S) -karboxylová kyselina, tj. sloučenina obecného vzorce I, v němž R| znamená methylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku а X znamená atom bromu. Tato sloučenina je klíčovým meziproduktem při syntéze l-[3-merkapto- (2S) -methylpropionyl ] -pyrrolidin-(2S)-karboxylové kyseliny, tj. sloučeniny obecného vzorce VI, v němž R( znamená methylovou skupinu a R2 a R;> znamenají atom vodíku.
Způsobem podle vynálezu se ester prolinu obecného vzorce III nemusí připravovat odděleně, ale tvoří se in šitu, jestliže se trimethylsilyl-chlorid přidává ke směsi L-prolinu a inertního rozpouštědla. Reakce probíhá téměř okamžitě za teploty místnosti. Reakci lze snadno kontrolovat přidáváním trimethylsilylchloridu. Během reakce se nerozpustný L-prolin rozpouští ve formě hydrochloridu trimethylsilylesteru L-prolinu, který se může acylovat v bezvodém prostředí. Jelikož se reaktivní deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce IV v nepřítomnosti vody nehydrolyzují, získají se téměř teoretické výtěžky. A jelikož se trimethylsilylkarboxyláty přidáním vody okamžitě hydrolyzují, lze sloučeninu obecného vzorce V, které se tvoří při acylaci, zhydrolyzovat přidáním vody к reakční směsi. Produkt obecného vzorce I pak selektivně zůstává v organické vrstvě a všechny nečistoty včetně trimethylsilylalkoholu (vzniklého při hydrolyse) se převedou do vodná vrstvy.
Postup podle tohoto vynálezu je snadno proveditelný, v malém objemu a v jediném technologickém stupni. Není potřeba žádná zvláštní aparatura.
Vynález je dále objasněn pomocí následujících příkladů, které neomezují jeho rozsah.
Příklad 1
Monohydrát 1- [ 3-brom- (2S) -methylpropionyl ] -pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny
К míchané směsi 11,5 g (0,1 molu) práškovaného prolinu a 80 ml dichlormethanu se za teploty místnosti během asi pěti minut přikape 12,5 ml (10,8 g, 0,1 molu) trimethylsilylchloridu. Po přidání trimethylsilylchloridu se teplota reakční směsi spontánně zvýší na asi 32 CC a L-prolin se rozpustí. Reakční směs se ochladí na 0°C, za teploty 0 až 5 °C se přikape 13,75 ml (10,0 gramů, 0,1 molu) triethylaminu a teplota reakční směsi se sníží na —15 °C. Při teplotě —15 až —10 °C se během půl hodiny prikape 11,6 ml (18,5 g, 0,1 molu) racemického 3-brom-2-methyl-propionylchloridu. Pak se chlazení odstraní, teplota reakční směsi se nechá stoupnout na teplotu místnosti a směs se při této teplotě míchá jednu hodinu. Přidá se 50 ml vody, fáze se oddělí, organický roztok se extrahuje 50 ml vody, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří dosucha. Získá se tak 23,5 g (89,0 %) medovitého produktu, což je směs 1- [ 3-brom- (2S) -methylpropionyl j -pyrrolidin-(2S)-karboxylové kyseliny a l-[3-brom- (2R) -methylpropionyl ] pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny.
К produktu se přidá trochu vody. Směs se naočkuje krystalky žádané l-[ 3-brom250250
- (2S) -methylpropionyl ] -pyrrolidln- (2S ) -karboxylové kyseliny. Stáním se získá 11,1 g (78,7 %] titulní sloučeniny. Teplota tání: 65 až 69 °C.
Příklad 2
Monohydrát 1- [ 3-brom- (2S) -methylpropionyl ]-pyrrolidin- (2S)-karboxylové kyseliny Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 1 až na to, že se místo dichlormethanu použije 80 ml 1,2-dichlorethanu. Získá se 22,1 g (83,7 %) medovitého produktu, což je směs l-( 3-brom-(2S)-methylpropionyl ] -pyrrolidin- (2S j karboxylové kyseliny a 1-[3-brom-(2R)-methylpropionyl] pyrrolidin-(2SJ-karboxylové kyseliny. Přidáním trochu vody směs vykrystaluje.
Krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se tak 10,3 g (73 °/o) monohydrátu l-[3-brom-
- (2S ) -methylpropionyl ] -pyrrolidin- (2S ] -karboxylové kyseliny. Teplota tání: 64 až 69 stupňů Celsia.
Příklad 3
Monohydrát 1- [ 3-brom- (2S) -methylpropionyl ] -pyrrolidin- [ 2S ]-karboxylové kyseliny Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 1 až na to, že se místo dichlormethanu použije 80 ml chloroformu. Získá se 23,0 g (87,1 %) medovitého odparku, což je směs l-[ 3-brom-(2S)-methylpropionyl ]-pyrrolldin-(2S]-karboxylové kyseliny a 1-
- [ 3-brom( 2R ] -methylpropionyl ] -pyrrolidin-(2S)-karboxylové kyseliny.
Přidá se trochu vody. Směs se naočkuje krystalky žádaného isomeru. Stáním se získá 10,8 g (76,6 %) monohydrátu l-[3-brom-
- (2S ] -methylpropionyl-pyrr olidin- (2S ] -karboxylové kyseliny.
Teplota tání: 64 až 68 °C
Příklad 4
Monohydrát 1- [ 3-brom- (2S) -methylpropionyl ]-pyrrolidin-(2S)-karboxylové kyseliny
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 1 až na to, že se místo dichlormethanu používá benzen. Acylace se provádí při teplotě 0 až 5 °C, organická fáze se extrahuje vodou, potom 100 ml IN hydroxidu sodného, vodný alkalický roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a získá se tak 9,8 g (69,5 %) monohydrátu 1- [ 3-brom- (2S) -methylpropionyl ]-pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny.
Teplota tání: 65 až 69 °C.
Příklad 5
Monohydrát 1- [ 3-brom- (2S ] -methylpropionyl ] -pyrrolidin- (2S ] -karboxylové кyseliny
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 1 až na to, že se místo dichlormethanu použije 80 ml toluenu. Acylace se provádí při teplotě —5 až 0 °C. Získá se 21,3 g (80,7 %) medovitého odparku, který je směsí l-[3-brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S (-karboxylové kyseliny a 1- [ 3-brom- (2R ] -methylpropionyl ] -pyrrolidin-(2S)-karboxylové kyseliny. Přidá se trochu vody. Směs se naočkuje krystalky žádaného isomeru. Stáním produkt vykrystaluje. Odfiltrováním a vysušením se získá 10,0 g (70,9 %] titulní sloučeniny. Teplota tání: 64 až 69 °C.
Příklad 6
Monohydrát 1- [ 3-brom- (2S ] -methyl propionyl]-pyrrolidin- (2S)-karboxyJové kyseliny
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 1 s tím, že se místo triethylaminu použije 7,91 g (0,1 molu] pyridinu. Získá se 23,1 g (87,5 °/o] medovitého odparku, který je směsí 1-[3-brom-(2S)-methylpropionyl]pyrrolidin-(2S)-karboxylové kyseliny a 1- [ 3-brom- (2R ] -methylpropionyl ] -pyrrolidin-(2S)-karboxylové kyseliny. Přidá se trochu vody a směs se naočkuje krystalky žádaného isomeru. Stáním produkt vykrystaluje. Získá se tak 11,0 g (78,0 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 64 až 69 °C.
Příklad 7
Monohydrát 1-[ 3-brom-(2S)-methylpropionyl ]-pyrrolidin- (2S ]-karboxylové kyseliny
Ke směsi 11,5 g (0,1 molu) práškovaného L-prolinu a 80 ml dichlormethanu se za teploty místnosti během 5 minut za míchání přikape 12,6 ml (10,8 g, 0,1 molu) trimethylsilylchloridu. Po přidání trimethylsilylchloridu se teplota reakční směsi spontánně zvýší na asi 32 °C a L-prolin se rozpustí. Potom se к reakční směsi přidá najednou 10,6 g (0,1 molu) práškovaného bezvodého uhličitanu sodného. Směs se míchá dalších 30 minut při teplotě 50 °C, pak se ochladí na —15 °C a při teplotě —15 až —10 °C se během půl hodiny přikape 11,6 mililitru (18,5 g, 0,1 molu) racemického 3-brom-2-methylpropionyl-chloridu. Chlazení se odstraní. Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti a v míchání při této teplotě se pokračuje další jednu hodinu. Přidá se 100 ml vody, pH se upraví na hodnotu 1 přidáním1 koncentrované kyseliny chlorovodíkové, organická fáze se oddělí, extrahuje 50 ml vody a rozpouštědlo se oddestiluje.
Získá se tak 19,7 g (74,6 %) medovitého produktu, který je směsí 1-[3-brom-(2SJ-methylproplonyl ] -pyrrolidin- (2S ] -karboxylové kyseliny a l-[ 3-brom-(2R)-methylpropionyl ]-pyrrolidin- (2S )-karboxylové kyseliny. Přidá se trochu vody. Směs se naočku250250 je krystalky žádaného isomerů. Stáním produkt vykrystaluje. Získá se tak 10,0 g (70,9 proč.) monohydrátu l-[ 3-brom-(2S)-methylpropionyl ] -pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny. Teplota tání: 65 až 69 °C.
Příklad 8
Monohydrát 1- [ 3-brom- (2S) -methylpr opionyl ] -pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 7 až na to, že se místo uhličitanu sodného používá 13,8 g (0,1 molu) práškovaného bezvodého uhličitanu draselného. Získá se 20,9 g (79,2 %) medovitého odparku, což je směs l-[3-brom-(2S j-methylpropionyl ]-pyrrolidin-(2S)-karboxylové kyseliny a 1- [ 3-brom- (2R) -methylpropionyl ] -pyrrolidin-(2S (-karboxylové kyseliny. Přidá se trochu vody a směs se naočkuje krystalky žádaného isomerů. Stáním produkt vykrystaluje. Získá se tak 10,4 g (73,4 %) monohydrátu 1- [ 3-brom- (2S) -methylpropionyl ] -pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny. Teplota tání: 64 až 69 °C.
Příklad 9
Monohydrát 1- [ 3-brom- (2S) -methylpropionyl ] -pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny
Ke směsi 11,5 g (0,1 molu) práškovaného L-prolinu a 80 ml dichlormethanu se za teploty místnosti, za míchání a během asi pěti minut po kapkách přidá 12,6 ml (10,8 gramu, 0,1 molu) trimethylsilyl-chloridu. Po přidání trimethylsilylchloridu se teplota reakční směsi spontánně zvýší na 32 °C a L-prolin se rozpustí. Reakční směs se ochladí na 0 °C. Při teplotě 0 až 5 °C se přikape
13,75 ml (10,0 g, 0,1 molu) triethylaminu. Směs se ochladí na —15 °C. Při teplotě —15 až —10 °C se během 30 minut přikape 11,6 ml (18,5 g, 0,1 molu) opticky aktivního 3-brom-(2S )-methylpropionyl-ch.loridu.
Ochlazování se odstraní, teplota reakční směsi se nechá stoupnout na teplotu místnosti, a reakční směs se při této teplotě míchá další hodinu. Přidá se 50 ml vody, fáze se oddělí, organická fáze se extrahuje opět vodou (50 ml) a pak se odpaří dosucha. Získá se 22,8 g (86,4 %) medovité 1[ 3-brom- (2S) -methylpropionyl ] -pyrrolidin-(2S(-karboxylové kyseliny, kterou lze přímo použít pro přípravu l-[3-merkapto-(2S)-methylpropionyl ] -pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny.
K medovitému produktu se přidá trochu vody a směs se naočkuje krystalky titulní sloučeniny. Stáním se získá 22,0 g krystalického monohydrátu l-[ 3-brom-( 2S)-methylpropionyl ] -pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny, teplota tání: 65 až 69 °C.
Příklad 10
Trimethylsilylester 1- [ 3-brom- (2S ] -methylpropionyl ] -pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny a trimethylsilylester 1- [ 3-brom- (2R) -methylpropionyl J -pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 5 až na to, že se po acetylaci reakční směs nezpracuje s 50 ml vody. Místo toho se reakční směs zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého tlaku. Získá se 33,6 g (100 %) medovitého produktu, což je směs trimethylsily lesteru 1- [ 3-brom- (2S) -methylpropionyl ] -pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny a trimethylsilylesteru 1-[3-brom-(2RJ-methylpropionyl j -pyrrolidin- (2S) -karboxylové kyseliny v poměru 1 : 1.
IČ spektrum: 1 742 a 1614 cm-^1 (C = O), 2 976 cm“J · [Si(CH3)3].
Plynová chromatografie: kolona: 10 % UCC W 982, teplota kolony: 230 °C, teplota detektoru: 300 °C, plamenný ionisační detektor, nosný plyn: argon, rychlost průtoku nosného plynu: 30 cm3/min, retenční doba (tk): 8,1 min.
Claims (6)
1. Způsob výroby N-acyl-L-prolinových derivátů obecného vzorce I
Ro R i x i
X- CH- CH~C II O (!) v němž
R, a R2 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a X znamená atom halogenu, vyznačující se tím, že se trimethylsilylester prolinu vzorce III
COOSi(íC3j3 (!!!) acyluje reaktivním derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce IV
R o Rg i i * --
COOSi (ch3)3 (v) v němž
Ri, R2 a X znamenají jak shora uvedeno, s výhodou bez izolace z reakční směsi, hydrolyzuje vodou,
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že L-prolin se nechá zreagovat s trimethylsilylchloridem a získaný trimethylsilylester prolinu vzorce III se acyluje bez izolace z reakční směsi, v níž vznikl.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako inertní organické rozpouštědlo používá chlorovaný alifatický uhlovodík nebo aromatický uhlovodík.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako chlorovaný alifatický uhlovodík používá dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo chloroform.
5. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako aromatický uhlovodík používá organická báze, s výhodou triethylamin nebo pyridin.
7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako činidlo, které váže kyselinu, používá anorganická báze, s výhodou uhličitan alkalického kovu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU843901A HU196369B (en) | 1984-10-18 | 1984-10-18 | New process for producing n-acylized l-prolin derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS250250B2 true CS250250B2 (en) | 1987-04-16 |
Family
ID=10965983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS857466A CS250250B2 (en) | 1984-10-18 | 1985-10-18 | Method of n-acyl-l-proline's derivatives production |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT383345B (cs) |
| BG (1) | BG45852A3 (cs) |
| CH (1) | CH666263A5 (cs) |
| CS (1) | CS250250B2 (cs) |
| DD (1) | DD239200A5 (cs) |
| DK (1) | DK477285A (cs) |
| ES (1) | ES8704151A1 (cs) |
| FI (1) | FI85264C (cs) |
| GR (1) | GR852533B (cs) |
| HU (1) | HU196369B (cs) |
| NO (1) | NO166786C (cs) |
| PL (1) | PL145341B1 (cs) |
| PT (1) | PT81323B (cs) |
| SE (1) | SE466852B (cs) |
| SU (1) | SU1470180A3 (cs) |
| YU (1) | YU44526B (cs) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
-
1984
- 1984-10-18 HU HU843901A patent/HU196369B/hu unknown
-
1985
- 1985-10-14 CH CH4416/85A patent/CH666263A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-16 SE SE8504824A patent/SE466852B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 SU SU853964102A patent/SU1470180A3/ru active
- 1985-10-17 YU YU1655/85A patent/YU44526B/xx unknown
- 1985-10-17 NO NO854136A patent/NO166786C/no unknown
- 1985-10-17 BG BG072072A patent/BG45852A3/xx unknown
- 1985-10-17 FI FI854055A patent/FI85264C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 PL PL1985255810A patent/PL145341B1/pl unknown
- 1985-10-17 ES ES547960A patent/ES8704151A1/es not_active Expired
- 1985-10-17 DK DK477285A patent/DK477285A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-10-17 DD DD85281836A patent/DD239200A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 PT PT81323A patent/PT81323B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 AT AT0300585A patent/AT383345B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-18 GR GR852533A patent/GR852533B/el unknown
- 1985-10-18 CS CS857466A patent/CS250250B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT383345B (de) | 1987-06-25 |
| FI854055A0 (fi) | 1985-10-17 |
| GR852533B (cs) | 1986-02-19 |
| YU44526B (en) | 1990-08-31 |
| YU165585A (en) | 1987-12-31 |
| DK477285D0 (da) | 1985-10-17 |
| FI854055L (fi) | 1986-04-19 |
| ATA300585A (de) | 1986-11-15 |
| PT81323B (pt) | 1987-10-20 |
| FI85264C (fi) | 1992-03-25 |
| CH666263A5 (de) | 1988-07-15 |
| ES547960A0 (es) | 1987-04-01 |
| FI85264B (fi) | 1991-12-13 |
| NO166786C (no) | 1991-09-04 |
| PT81323A (en) | 1985-11-01 |
| SE466852B (sv) | 1992-04-13 |
| SE8504824L (sv) | 1986-04-19 |
| NO854136L (no) | 1986-04-21 |
| PL255810A1 (en) | 1986-09-23 |
| HUT38903A (en) | 1986-07-28 |
| HU196369B (en) | 1988-11-28 |
| SU1470180A3 (ru) | 1989-03-30 |
| SE8504824D0 (sv) | 1985-10-16 |
| ES8704151A1 (es) | 1987-04-01 |
| DD239200A5 (de) | 1986-09-17 |
| BG45852A3 (en) | 1989-08-15 |
| DK477285A (da) | 1986-04-19 |
| NO166786B (no) | 1991-05-27 |
| PL145341B1 (en) | 1988-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2748026A1 (fr) | Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US5831086A (en) | Production of cefotaxime and new sodium salts | |
| EP0657446B1 (en) | Process for producing optically active erythro-3-amino-1,2-epoxy compound | |
| US6271371B1 (en) | Oxidative process and products thereof | |
| EP1440970B1 (en) | Benzenesulfonic acid salt of 1-(6-halogeno-2-benzothiazolyl)ethylamine | |
| CS250250B2 (en) | Method of n-acyl-l-proline's derivatives production | |
| KR100481570B1 (ko) | 2-이미다졸린-5-온 제조용 중간체 | |
| EP3110791B1 (fr) | Procede de preparation de derives d'acide 2,4-diamino-3-hydroxybutyrique | |
| US6028192A (en) | Process for the preparation of diacylimides | |
| EP0105763A1 (en) | Indole compounds, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| US6407262B1 (en) | Process for the preparation of Ramipril | |
| US4075219A (en) | Epimerization process | |
| US5808055A (en) | Copper catalyzed process for producing 4-substituted azetidinone derivatives | |
| CH670824A5 (cs) | ||
| KR100317425B1 (ko) | 할로겐화제 및 수산기의 할로겐화 방법 | |
| US5202443A (en) | Process for preparing 1-(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline | |
| ITAYA et al. | The heck reaction of N-protected vinylglycines with 4-iodoanisole | |
| US4482723A (en) | Process for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles | |
| HU211101B (en) | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid | |
| KR100241263B1 (ko) | N-알킬옥시카르보닐-베타-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법 | |
| FR2758326A1 (fr) | Derives de pyridone, leur prepaparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese | |
| JP3942674B2 (ja) | ７位水酸基が選択的に保護されたエスクレチン誘導体の製造方法 | |
| JP3864482B2 (ja) | 光学活性インドール誘導体の製造方法 | |
| CA3214107A1 (en) | New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds | |
| KR100212636B1 (ko) | 제초성 피리미딜옥시벤조산 옥심에스테르 유도체의 신규한 제조방법 |