BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-L-prolin-Derivaten der allgemeinen Formel
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worin R1 und R2 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder eine C14-Alkylgruppe bedeuten, X für ein Halogenatom steht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von Mercapto acylprolinen der allgemeinen Formel
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worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben. R3 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenyl/niedere alkyll-Gruppe, eine Triphenyl (C, 2alkyl)-Gruppe oder R4CO bedeutet, worin R4 für eine niedere Alkylgruppe, eine Phenyl/niedere alkyll-Gruppe oder eine Phenylgruppe steht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können auch symmetrische Disulfide bilden. Die Mercaptoacylproline der allgemeinen Formel VI haben eine blutdrucksenkende Wirkung, wobei ihr Wirkungsmechanismus in der Hemmung des angiotensinumwandelnden Enzymes besteht.
Unter niederer Alkylgruppe versteht man in der Beschreibung gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 14 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, tert.-Propyl- oder n-Butylgruppe.
Die Erfindung umfasst die Herstellung von jedem möglichen Isomer, das sich infolge der Asymmetrie der die R1und R2-Substituenten tragenden Kohlenstoffe ergibt. Das Prolin hat die Konfiguration L.
Zwei Verfahrensvarianten sind zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bekannt (DE-OS 27 03 828). Nach der ersten bekannten Verfahrensvariante wird eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
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worin R1, R2 und X die obige Bedeutung haben, oder ein reaktives Derivat derselben mit L-Prolin der Formel
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umgesetzt. Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, dass das L-Prolin selbst nur in Wasser löslich, aber in organischen Lösungsmitteln unlöslich oder beinahe unlöslich ist, infolgedessen muss die Acylierung mit einem reaktiven Derivat der Carbonsäure der allgemeinen Formel IV, im allgemeinen dem Carbonsäurechlorid, in wässrigem alkalischen Medium nach Schotten-Baumann durchgeführt werden.
In diesem Medium sind aber auch die reaktiven Derivate der Carbonsäure der allgemeinen Formel IV äusserst labil, so werden verringerte Ausbeuten erhalten.
Nach der anderen bekannten Verfahrensvariante wird die Carbonsäure der allgemeinen Formel IV oder ein reaktives Derivat derselben mit einem Prolin-alkylester der allgemeinen Formel
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worin R4 eine Cl 4 Alkylgruppe bedeutet, umgesetzt, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R1, R, R4 und X die obige Bedeutung haben, durch Hydrolyse mit Trifluoressigsäure und Anisol oder mit Lauge in die erwünschte Verbindung der allgemeinen Formel I überführt. Vor der Acylierung soll aber der Ester der allgemeinen Formel VII aus L-Prolin auf einem komplizierten Reaktionsweg hergestellt werden, und auch die Hydrolyse der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VIII benötigt eine besondere Reaktionsstufe.
Infolgedessen kann man mit grossen Verlusten und langen Reaktionszeiten rechnen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 eine Methylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom ist und X ein Halogenatom darstellt, werden nach der DE-PS 30 49 273 aus Prolin hergestellt. L-Prolin der Formel II wird mit einem Carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel IX
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worin X ein Halogenatom, vorteilhaft Chlor- oder Brom atom darstellt, in wässrigem alkalischen Medium nach
Schotten-Baumann acyliert, und die wässrige Lösung mit ei ner Säure behandelt. So wird die erwünschte l-/3-Halogen-/ 2S/-methylpropionyl/- pyrrolidin-/2S/carbonsäure in Form des Monohydrates erhalten. Der Nachteil dieses bekannten
Verfahrens besteht wiederum darin, dass die Acylierung mit dem Carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel IX, das be kannterweise wasserempfindlich ist, in einem wässrigen al kalischem Medium durchgeführt wird. Somit werden ernied rigte Ausbeuten erhalten.
Es wurde gefunden, dass die mit den bekannten Verfah ren verbundenen Nachteile behoben werden können, wenn man einen Prolin-trimethylsilylester der Formel
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mit einem reaktiven Derivat der Carbonsäure der allgemeinen Formel IV in einem inerten Lösungsmittel acyliert, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R1, R2 und X die obige Bedeutung haben, zweckmässig im Reaktionsgemisch, in dem sie hergestellt wurde, mit Wasser hydrolysiert.
Der Prolin-trimethylsilylester der Formel III wird durch die Reaktion von L-Prolin der Formel II mit einem Trimethylsilylhalogenid hergestellt. Erwünschtenfalls kann die Acylierung des Prolin-trimethylsilylesters auch im Reaktionsgemisch, in dem er hergestellt wurde, durchgeführt werden.
Als inertes organisches Lösungsmittel können organische Lösungsmittel verwendet werden, die bei der Acylierungsreaktion nicht stören. Vorteilhafte Lösungsmittel sind halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan oder Chloroform, und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol.
Das bei der Acylierung verwendete Säurebindemittel ist eine organische Base, vorteilhaft ein tertiäres Amin, wie Tri äthylamin oder Pyridin, oder eine anorganische Base, zweckmässig ein Alkalicarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat.
Die Verbindung der allgemeinen Formel V wird vorteilhaft ohne Abtrennung im Reaktionsgemisch, in dem sie hergestellt wurde, hydrolysiert.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird der aus L-Prolin mit Trimethylsilylchlorid in situ hergestellte Prolin-trimethylsilylester der Formel III mit racemischem 3-Brom-2-methylpropionylchlorid oder dem optisch aktiven 3-Brom-/2S/-methylpropionylchlorid acyliert. Auf diese Weise erhält man Brom-/2S/-methylpropionyl/-pyrrolidin- /2S/-carbonsäure (d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 eine Methylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom ist und X für ein Bromatom steht), die ein wichtiges Zwischenprodukt bei der Synthese von l-/3-Mercapto-/2S/-methylpropio- nyl/- pyrrolidin-/2S/-carbonsäure (d.h. einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin R1 eine Methylgruppe darstellt, R2 und R3 je ein Wasserstoffatom bedeuten) ist.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren soll der Prolintrimethylsilylester der Formel III nicht in einer getrennten Reaktionsstufe hergestellt werden, sondern der Ester bildet sich in situ, wenn Trimethylsilylchlorid dem Gemisch von L Prolin und einem inerten organischen Lösungsmittel zugesetzt wird. Die Umsetzung verläuft im Nu bei Raumtemperatur und kann durch die Beimengung von Trimethylsilylchlorid einfach reguliert werden.
Das im Reaktionsmedium unlösliche L-Prolin löst sich in Form von L-Prolin-trimethylsilylester-hydrochlorid auf.
Diese letztere Verbindung kann in einem wasserfreien Medium acyliert werden. Weil die reaktiven Derivate der Carbonsäure der allgemeinen Formel IV in der Abwesenheit von Wasser nicht hydrolysieren, werden beinahe theoretische Ausbeuten erhalten.
Es ist bekannt, dass die Trimethylsilylester unter Beimischung von Wasser im Nu hydrolysieren; so kann auch der gebildete Ester der allgemeinen Formel V äusserst einfach, durch die Behandlung des Reaktionsgemisches mit Wasser, hydrolysiert werden. Nach der Hydrolyse bleibt das erwünschte Produkt der allgemeinen Formel I selektiv in der organischen Phase, während die Verunreinigungen, samt dem bei der Hydrolyse entstehenden Trimethylsilylalkoliol, in die wässrige Phase übergehen.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann ziemlich einfach, in kleinem Volumen und in einer technologischen Stufe. ausgeführt werden und benötigt keine spezielle Apparatur.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. ist jedoch nicht auf diese Beispiele eingeschränkt.
Beispiel I 1-ss-3-Brom-/2S/-methylpropionyl/-pyrrolidin- /2S/-carbonsäu- re-monohydrat
Dem Gemisch von 11,5 g (0,1 Mol) pulverisiertem L Prolin und 80 ml Dichlormethan werden 12,6 ml (10,8 g, 0,1 Mol) Trimethylsilylchlorid unter Rühren bei Raumtemperatur während etwa 5 Minuten zugetropft. Durch die Einwirkung des Trimethylsilylchlorids erhöht sich die Temperatur des Reaktionsgemisches auf ungefähr 32 "C, und das L Prolin löst sich auf. Dem auf 0 C gekühlten Reaktionsgemisch werden 13,75 ml (10,0 g, 0,1 Mol) Triäthylamin bei einer Temperatur von 0 bis 5 C zugetropft. Das Gemisch wird auf - 15 C abgekühlt, und 11,6 m1(18,5 ml (18,58,0,1 Mol) racemisches 3-Brom-2-methylpropionylchlorid werden dem Gemisch bei einer Temperatur von - 15 bis - 10 CC während einer halben Stunde zugetropft.
Die Kühlung unterbleibt, und das auf Raumtemperatur erwärmte Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur eine weitere Stunde lang gerührt. 50 ml Wasser werden dem Gemisch zugesetzt, die abgetrennte organische Phase wird mit 50 ml Wasser extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand besteht aus 23,5 g (89,0% der Theorie) honigartigem Produkt, das ein Gemisch von 1-/3-Brom-/2S/-methylpropionyl/- pyrrolidin-/2S/-carbonsäure und 1-/3-Brom-/2R/- methylpropionyl -pyrrolidin-/2S/-carbonsäure ist.
Dem Produkt wird etwas Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird mit einigen Kristallen des erwünschten 1-/3 Brom-/2S!-methylpropionylFpyrrolidin-l2S/- carbonsäuremonohydrats geimpft und stehengelassen. So erhält man
11,1 g (78,7% der Theorie) Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 65-69 "C.
Beispiel 2
1-ss-/2S/-methylpropionyl/pyrrolidin-/2S/- carbonsäu re-monohydrat
Man verfährt wie in Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass als Lösungsmittel anstelle des Dichlormethans 80 ml 1,2-Dichloräthan verwendet werden. Man erhält 22,1 g (83,7% der Theorie) Rohprodukt, das ein honigartiges Ge misch von 1 -!3-Brom-l2Sl-methylpropionyl/-pyrrolidin- /2S/ -carbonsäure und 1 -l3-Brom-/2R/-methylpropionyll- pyrro lidin-'2Sj-carbonsäure ist. Durch die Einwirkung von Was ser wird das erwünschte Isomer kristallisiert. So werden
10.3 g (73 /ó der Theorie) 1-/3-Brom-/2S/-methylpropionyl/- pyrrolidin-/2S/-carbonsäure-monohydrat mit einem
Schmelzpunkt von 64 bis 69 C erhalten.
Beispiel 3 1-,'3-Brom-/2S/-methylpropionyl/-pyrrolidin-/2S/- carbonsäu re-monohydrat
Man verfährt wie in Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass anstelle des Dichlormethans 80 ml Chloroform verwen det werden. Das in einer Menge von 23,0 g (87,1 % der
Theorie) erhaltene Rohprodukt ist ein honigartiges Gemisch von 1- 3-Brom-/2S/-methylpropionyl/-pyrrolidin- /2S/-car bonsäure und l-/3-Brom-/2R/-methylpropionyl/- pyrrolidin 9S -carbonsäure.
Nach der Beimengung von wenig Wasser wird das Ge misch mit einigen Kristallen des erwünschten 1-/3-Brom-/2S/ -methylpropionyl/-pyrrolidin- /2S/-carbonsäure-monohydra tes geimpft und stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und getrocknet. So erhält man 10,8 g (76,6% der Theorie) Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 6S68 'C.
Beispiel 4 1-/3-Brom-/2S/-methylpropionyl/-pyrrolidin- /2S/-carbonsäure-monohydrat
Man verfährt wie in Beispiel 1, mit den folgenden Unterschieden:
Als Lösungsmittel wird statt Dichlormethan Benzol verwendet; die Acylierung wird bei einer Temperatur von 0-5 C durchgeführt; bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird die organische Phase nach der wässrigen Extraktion mit 100 ml 1N Natriumhydroxyd extrahiert, und aus dieser wässrigen alkalischen Lösung wird das erwünschte Produkt durch Ansäuerung mit konzentrierter Salzsäurelösung gewonnen. So erhält man 9,8 g (69,5% der Theorie) 1-/ 3-Brom-/2S/-methylpropionyl/- pyrrolidin-/2S/-carbonsäuremonohydrat mit einem Schmelzpunkt von 65-69 C.
Beispiel 5 1-/3-Broni-/2S/-meilzylriropioiiyl/- pyrrolidin-/2S/-carbonsäu- re-monohydrat
Man verfährt wie in Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass als Lösungsmittel anstelle des Dichlormethan 80 ml Toluol verwendet werden und die Acylierung bei einer Temperatur von -5 bis 0 C durchgeführt wird. Man erhält 21,3 g (80,7% der Theorie) Rohprodukt, das ein honigartiges Gemisch von l-/3-Brom-/2S/-methylpropionyl/- pyrrolidin-/ 2S/- carbonsäure und 1-/3-Brom-/2R/-methylpropionyl/- pyrrolidin-/2S/-carbonsäure ist.
Nach der Beimengung von etwas Wasser wird das Gemisch mit einigen Kristallen des erwünschten 1-/3-Brom-/2S/ -methylpropionyl/- pyrrolidin-/2S/-carbonsäure-monohydrats geimpft und stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und getrocknet. So erhält man 10,0 g (70,9% der Theorie) Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 64-69 C.
Beispiel 6 l-/3-Broin-/2SI-nietkvlpropionyl/-pynoüdiii-!2SI-carbonsäu- re-monohydrat
Man verfährt wie in Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass als Base anstelle des Triäthylamins 7,91 g (0,1 Mol) Pyridin verwendet werden. Man erhält 23,1 8(87.5% der Theorie) Rohprodukt, das ein honigartiges Gemisch von 1-/3 Brom-/2S/-methylpropionyl/- pyrrolidin/2S/-carbonsäure und l-/3-Brom-/2R/-methylpropionyl/- pyrrolidin-/2S/carbonsäure ist.
Nach der Beimischung von etwas Wasser wird da Gemisch mit einigen Kristallen des erwünschten 1-/3-Brom-/2S/ -methylpropionyl/-pyrrolidin- /2S/-carbonsäure-monohydrates geimpft und stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und getrocknet. So erhält man 11,0 g (78,0% der Theorie) Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 64 bis 69 C.
Beispiel 7 1-/3-Brom-/2S/-methylpropionyl/-pyrrolidin- 2S/-carboiisöure- monohydrat
12,6 ml (10,8 g, 0,1 Mol) Trimethylsilylchlorid werden unter Rühren dem Gemisch von 11,5 g (0,1 Mol) pulverisiertem L-Prolin und 80 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur während etwa 5 Minuten zugetropft. Durch die Einwirkung des Trimethylsilylchlorids erhöht sich die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 32 - C, und das L-Prolin löst sich auf. Dann wird pulverisiertes, wasserfreies Natriumcarbonat in einer Menge von 10,6 g (0,1 Mol) dem Reak tionsgemisch auf einmal zugegeben, und das Gemisch wird unter Rühren bei 50 "C eine halbe Stunde lang gehalten.
Dem auf - 15 C gekühlten Reaktionsgemisch werden 11,6 mol (18,5 g, 0,1 Mol) racemisches 3-Brom-2-methylpropionylchlorid bei einer Temperatur von - 15 bis -10 "C während einer halben Stunde zugetropft. Die Kühlung unterbleibt, und das auf Raumtemperatur erwärmte Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur eine weitere Stunde lang gerührt. 100 ml Wasser werden dem Gemisch zugegeben, der pH-Wert wird mit konzentrierter Salzsäurelösung auf 1 eingestellt, die organische Phase wird abgetrennt, mit 50 ml Wasser extrahiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand besteht aus 19,7 g (74,6%) honigartigem Produkt, das ein Gemisch von 1-/3-Brom-/2S/-methylpropionyl/- pyrrolidin-/2S/-carbonsäure und 1-/3-Brom-/2R/ -methylpropionyl/- pyrrolidin-/2S/-carbonsäure ist.
Dem Produkt wird etwas Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird mit einigen Kristallen der erwünschten 1-/3 Brom-/2S/-methylpropionyl/-pyrrolidin-/2S/- carbonsäure geimpft und stehengelassen. So erhält man 10,0 g (70,9% der Theorie) Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 65-69 C.
Beispiel 8 1-/3-Brom-/2SFmethylpropionyl/- pyrrolidin-/2S/-carbonsäure-monohydrat
Man verfährt wie in Beispiel 7, mit dem Unterschied, dass als Säurebindemittel anstelle des Natriumcarbonats 13,8 g (0,1 Mol) wasserfreies, pulverisiertes Kaliumcarbonat verwendet werden. Man erhält 20,9 g (79,2% der Theorie) Rohprodukt, das ein honigartiges Gemisch von 1-/3-Brom-/ 2S/-methylpropionyl/- pyrrolidin-/2S/-carbonsäure und 1-/3 Brom-/2R/-methylpropionyl/- pyrrolidin-/2S/-carbonsäure ist.
Nach der Beimischung von etwas Wasser wird das Gemisch mit einigen Kristallen des erwünschten 1-/3-Brom-/2S/ -methylpropionyl/- pyrrolidin-/2S/- carbonsäure-monohydrates geimpft und stehengelassen. So erhält man 10,4 g (73,4% der Theorie) Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 64-69 oC.
Beispiel 9 1-/3-Brom-/2S/-methylpropionyl/- pyrrolidin-/2S/-carbonsäu- re-inonohydrat
Dem Gemisch von 11,5 g (0,1 Mol) pulverisiertem L Prolin und 80 ml Dichlormethan werden unter Rühren 12,6 ml (10,8 g, 0,1 Mol) Trimethylsilylchlorid bei Raumtemperatur während etwa 5 Minuten zugetropft. Durch die Einwirkung des Trimethylsilylchlorids erhöht sich die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 32 "C, und das L Prolin löst sich auf. Dem auf 0 "C gekühlten Reaktionsgemisch werden 13,75 ml (10,0 g, 0,1 Mol) Triäthylamin bei einer Temperatur von 0 bis 5 "C zugetropft.
Dann werden dem auf - 15 "C gekühlten Gemisch bei einer Temperatur von - 15 bis - 10 C 11,6 ml (18,5 g, 0,1 Mol) 3-Brom-/2S/-methylpropionylchlorid zugetropft. Die Kühlung unterbleibt, und das auf Raumtemperatur erwärmte Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur eine weitere Stunde lang gerührt.
50 ml Wasser werden dem Gemisch zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt, mit 50 ml Wasser wieder extrahiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 22,8 g (86,4% der Theorie) honigartige 1-/3-Brom-/2S/methylpropionyl/-pyrrolidin-/2S/- carbonsäure, die ohne weitere Reinigung zur Herstellung von 1-/3-Mercapto-/2S/- methylpropionyl/- pyrrolidin-/2S/-carbonsäure geeignet ist.
Dem Rohprodukt wird etwas Wasser zugesetzt, das Gemisch wird mit einigen Kristallen von l-/3-Brom-/2S/-methylpropionyl/- pyrrolidin-/2S/-carbonsäure geimpft und stehengelassen. So erhält man 22,0 g (78% der Theorie) kristallisiertes l-/Brom-/2S/-methylpropionyl/- pyrrolidin-/2S/carbonsäure-monohydrat mit einem Schmelzpunkt von 64-69 "C.
Beispiel 10 1-/3-Brom-/2S/-methylpropionyl/-pyrrolidin-/2S/- carbonsäure-trimethylsilylester und l-/3-Brom-/2R/-methylpropionyl/- pyrrolidin-/2S/-carbonsäure- trimethylsilylester
Man verfährt wie in Beispiel 5, mit dem Unterschied, dass das Reaktionsgemisch nach der Acylierung filtriert und unter vermindertem Druck abgedampft wird. Man erhält ein honigartiges Rohprodukt, das ein Gemisch von 1-/3-Brom-/ 2S/-methylpropionyl/- pyrrolidin-/2S/-carborlsäure- trimethylsilylester und 1-/3-Brom-/2R/-methylpropionyl/- pyrrolidin-/2S/- carbonsäure-trimethylsilylester im Verhältnis von beinahe 1:1 ist. Ausbeute: 33,6 g (100% der Theorie).
IR-Spektrum: C=O 1742 und 1614 cm-1, Si(CH3)3 2976 cm-1;
Gaschromatographie: Kolonne: 10% UCC W 982;
Kolonnentemperatur: 230 "C; Detektortemperatur: 300 "C. Flammionisationsdetektor;
Trägergas: Argon, Strömungsgeschwindigkeit des Trägergases: 30 cm3 /min; Retentionszeit: 8,1 min.
Beispiel 11
Zur Lösung von 23 g L-Prolin in 160 ml Dichloräthan werden 28 ml Trimethylchlorsilan gegeben. Das Gemisch wird auf einer Temperatur zwischen 0 und 10 "C gehalten, und es werden 55 ml Trimethylamin, dann 40 g (25,6 ml) zweimal destilliertes racemes 3-Brom-2-methyl-propionylchlorid zugegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 50 "C erwärmt, und nach 30 Minuten werden 40 ml Wasser zugegeben. Nach Absetzen und Isolieren wird mit der Lösung von 12 g Natriumhydroxyd in 160 ml Wasser extrahiert. Dann wird das Produkt mit Salzsäure ausgefällt, filtriert und aus 100 ml Wasser umkristallisiert.
Man erhält 1-(3-Brom-/2S/-methylpropionyl)- pyrrolidin-/2S/-carbonsäure-monohydrat in einer Ausbeute von 67%.
Fp.: 70,5-71 "C.