*** Int. Cl.4 C07D 207/16 Twórcy wynalazku* József Reiter, P4l Vngó, Ibolya Nyikos nie Vir£g Uprawniony z patentu* EGIS Gyógyszergyar, Budapeszt (Wegry) SPOSÓB WYTWARZANIA POCHODNYCH N-acylo-L-proliny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych N-acylo-L-proliny o wzorze 1, w którym R^ i Rg oznaczaja, niezaleznie od siebie, atom wodoru lub grupe C1-A alkilowa a I oz- naoza atom chlorowca. Zwiazki o wzorze 1 sa uzyteoznymi zwiazkami przejsciowymi w syntezie pochodnych merkaptoacyloprolin o wzorze 6, w którym R,. i R- maja wyzej podane znaczenie, R, oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe fenylo (nizsza alkilowa), grupe trife- nyl° (c-|.2 alkllow*0 lub SruPS ° wzorze R^CO, w którym R^ oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe fenylo (nizsza alkilowa) lub grupe fenylowa. Zwiazki o wzorze 6 moga równiez tworzyc symetryczne dwusiarczki. Merkaptoacyloproliny o wzorze 6 maja dzialanie przeoiwnadoisnienio- we, gdyz inhibituja dzialanie enzymu przeksztalcajacego angioteneyne I w angiotensyne II.Okreslenie "nizsza grupa alkilowa" oznacza grupy alkilowe o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym, zawierajace 1-4 atomów wegla, takie jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopro- pylowa, n-butylowa, II rzed.-butyIowa lub Ill-rzed.-butylowa.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie wszystkie mozliwe izomery, wynikajace z asymetrii atomów wegla majacy oh podstawniki R1 i R2. Prolina jest w konfiguraoji L. Znane sa z opisu patentowego RPN nr 33E-OS 27 03 828 dwa sposoby wytwarzania zwiazków o wzorze 1. Zgodnie z pierwszym z nich, kwas karboksylowy o wzorze 4, w którym R^ R^ i X maja wyzej podane zna¬ czenie, lub jego reaktywna poohodna poddaje sie reakcji z L-prolina o wzorze 2. Bardzo istot¬ na wada tego procesu jest to, ze prolina jest rozpuszczalna tylko w wodzie, natomiast jest nierozpuszczalna lub prawie nierozpuszczalna w rozpuszczalnikach organloznych, zas reakoja proliny z reaktywna pochodna kwasu karboksylowego, zwykle z chlorkiem kwasowym, musi byc przeprowadzana w wodnym srodowisku alkalicznym, jak zwykle reakcje prowadzone wedlug Schot- ten-Baumanna. Jednak reaktywne pochodne kwasu karboksylowego o wzorze 4 ulegaja w takim sro¬ dowisku latwemu rozkladowi, co obniza uzyskane wydajnosci.Zgodnie z drugim znanym sposobem, kwas karboksylowy o wzorze 4 lub jego reaktywna po¬ chodna poddaje sie reakoji z astrem alkilowym proliny o wzorze 7, w którym R4 oznacza gru- PC C1-4 alkilowa, i otrzymany zwiazek o wzorze 8, w którym R1§ R2, R^ii maja wyzej podane 145 3412 145 341 znaczenie, hydrolizuje sie kwasem trifluorooctowym i anizolem lub substancja alkaliczna, otrzymujac zwiazek o wzorze 1. Jednak w tym znanym procesie ester proliny o wzorze 7 musi byc oddzielnie syntetyzowany z L-proliny, droga skomplikowanej reakcji. Równiez hydroliza estru o wzorze 8 musi byc dokonywana w oddzielnym etapie reakcji, co powoduje obnizenie wy¬ dajnosci i dlugi czas reakcji.Zwiazki o wzorze 1, w którym R,. oznacza grupe metylowa, Rg oznacza atom wodoru, a X oz¬ nacza atom ohlorowca, wytwarza sie w sposób znany z opisu patentowego RFN nr DE- 30 49 273f zgodnie z którym proline o wzorze 2 acyluje sie chlorkiem kwasowym o wzorze 9, w którym X oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, wedlug Schotten-^aumanna, w wodnym srodowisku alkalioznym, i roztwór wodny zakwasza sie w celu otrzymania kwasu 1- [3-chlorow- co-/2S/-metylopropionylo] -pirolidyno-/2S/-karboksylowego w postaci jednowodzianu. I w tym przypadku wada procesu jest to, ze acylowanie przeprowadza sie chlorkiem kwasu alifatyczne¬ go, który jest wrazliwy na dzialanie wody wchodzacej w sklad alkalioznego srodowiska wodne¬ go. Konsekwencja sa obnizone wydajnosci produktu. Stwierdzono, ze wszystkie te wady znanych sposobów moga byó wyeliminowane, jezeli pochodna N-acylo-L-proliny o wzorze 1 bedzie sie wytwarzac, zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, z trimetylosililowego estru proliny o wzo¬ rze 3, który to ester acyluje sie reaktywna pochodna kwasu karboksylowego o wzorze 4, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w obecnosci srodka wiazacego kwas, przy czym otrzy¬ muje sie zwiazek o wzorze 5, w którym R.t R2 i I maja wyzej podane znaozenie, który to zwia¬ zek hydrolizuje sie na koniec woda. Trimetylosililowy ester proliny wytwarza sie przez re¬ akcje proliny o wzorze 2 z hylogenkiem trimetylosililowym. W razie potrzeby, trimetylosili- lowy ester L-proliny acyluje sie bez wyodrebniania w srodowisku mieszaniny reakcyjnej, w której zostal otrzymany.Obojetnym rozpuszczalnikiem organicznym moze byc dowolny rozpuszczalnik, nie zaklócaja¬ cy reakcji aoylowania. Korzystnie jest stosowanie chlorowcowanych weglowodorów alifatycz¬ nych, takich jak dichlorometan, 1,2-dichloroetan, chloroform lub weglowodorów aromatyoznyeh, takich jak benzen, toluen lub ksylen. Srodkiem wiazacym kwas stosowanym w reakcji aoylowa¬ nia jest zasada organiczna, korzystnie trzeciorzedowa amina, np. trietyloamina lub pirydyna, lub zasada nieorganiczna, korzystnie weglan metalu alkalicznego, taki jak weglan sodu lub potasu. Korzystnie jest hydrolizowanie zwiazku o wzorze 5 w tej samej mieszaninie reakcyj¬ nej, w której zostal on wytworzony, bez wyodrebniania go z mieszaniny reakcyjnej, gdzie pro¬ wadzono acylowanie.Zgodnie ze szczególnie korzystnym procesem prowadzonym sposobem wedlug wynalazku trim- etylosililowy ester L-proliny, otrzymany in situ z L-proliny i chlorku trimetylosililowego, acyluje sie racemioznym chlorkiem 3-bromo-2-*ietylopropionylu lub optyoznie czynnym chlor— kiem 3-bromo-2^netylopropionylu. W ten sposób otrzymuje sie kwas 1- |3-bromo-/2S/-metylo- propinyloj-pirolidyno-/2S/-karboksylowy, czyli zwiazek o wzorze 1, w którym R,. oznacza gru¬ pe metylowa, R~ oznacza atom wodoru a X oznacza atom bromu. Zwiazek ten jest kluczowym zwiazkiem przejsciowym w syntezie kwasu 1-[3-merkapto-/2S/-metylopropionylo] -pirolidyno- -/2S/-karboksylowego, czyli zwiazku o wzorze 6, w którym R^ oznacza grupe metylowa, aR? i R, oznaozaja atomy wodoru. W procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku nie ma potrze¬ by wytwarzania oddzielnie estru proliny o wzorze 3, wystarozy otrzymac go in situ, gdy ohlo- rek trimetylosililowy dodaje sie do mieszaniny L-proliny i obojetnego rozpuszozalnika. Re¬ akcja zachodzi natyohmiast w temperaturze pokojowej i moze byc latwo regulowana tempem do¬ dawania chlorku trimetylosililowego. Podczas reakcji nierozpuszczalna L-prolina bedzie sie rozpuszczala jako ohlorowodorek trimetylosililowego estru L-proliny, który acyluje sie w srodowisku bezwodnym. Otrzymuje Bie wydajnosci niemal teoretyczne, gdyz reaktywne pochodne kwasu karboksylowego o wzorze 4 nie sa hydrolizowane pod nieobecnosc wody. Poniewaz karbo- ksylany trimetylosllilowe ulegaja natychmiastowej hydrolizie po dodaniu wody, hydroliza zwiazku o wzorze 5» otrzymanego podczas acylowania, moze byc przeprowadzona przez dodanie wody do mieszaniny reakcyjnej. W ten sposób, produkt o wzorze 1 selektywnie pozostaje w warstwie organioznej, natomiast wszystkie zanieczyszczenia, wliczajac alkohol trimetylosi- lilowy tworzacy sie podczas hydrolizy, zostaja przeniesione do warstwy wodnej.145 341 3 Proces prowadzony sposobem wedlug wynalazku moze byc wykonywany latwot w malej objeto¬ sci i w jednym etapie9 przy ozym do jego realizacji nie jest potrzebna zadna speojalna apa¬ ratura. Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja dokladniej nastepujace przyklady* Przyklad I. Jednowodzian kwasu 1- [3-bromo-/2S/-metylopropionylo] -pirolidyno- -/2S/-karboksylowego. Do mieszaniny 11,5 & (0»1 mola) sproszkowanej L-proliny i 80 ml di¬ chlorometanu dodano podczas mieszania, w temperaturze pokojowej, w ciagu okolo 5 minut, kropla po kropli, 12,5 ml (10,8 g, 0,1 mola) chlorku trimetyloeililowego. Po dodaniu chlor¬ ku trimetylosililowego temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosla spontanicznie do okolo 32°C i L-prolina rozpusoila sie. Mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury 0°C i w tempera¬ turze 0 - 5°C dodano do ni9j, kropla po kropli, 13,75 ml (10,0 g, 0,1 mola) trietyloaminy, a nastepnie mieszanine ochlodzono do temperatury -15°C i w ciagu pól godziny, w temperatu¬ rze od -15°C do -10°C, dodano kropla po kropli 11,6 ml (18,5 g, 0,1 mola) racemioznego chlorku 3-bromo-2-metylopropionylu, Nastepnie przerwano chlodzenie, pozostawiono mieszanine zeby osiagnela temperature pokojowa i mieszano przez 1 godzine w tej temperaturze. Dodano 50 ml wody, oddzielono warstwy i organiczna warstwe ekstrahowano 50 ml wody, suszono bez¬ wodnym siarczanem sodu 1 odparowano do sucha pod obnizonym cisnieniem* Otrzymano 2395 g (89,0%) produktu podobnego do miodu, bedacego mieszanina kwasu 1- |3-bromo-/2S/-metylopro- pionyloj -pirolidyno-/2S/-karboksylowego i kwasu 1- |3-bromo-/2R/-metylopropionylo] -piro- lidyno-/2S/-karboksylowego, Do produktu dodano troche wody i mieszanine zaszczepiono krysz¬ talami wytwarzanego kwasu 1-[3-bromo-/2S/-metylopropionyloj -pirolidyno-/2S/-karboksylowego, Po odstaniu otrzymano 11,1 g (78,8$) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 65 - 69 C, Przyklad II, Jednowodzian kwasu 1- J3-bromo-/2S/-metylopropionylo] -pirolidyno- -/2S/-karboksylowego, Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, z tym wyjatkiem, ze za¬ miast dichlorometanu uzyto 80 ml 1,2-dichloroetanu, otrzymano 22,1 g (83,7%) podobnego do miodu produktu, który byl mieszanina kwasu 1- [3-bromo-/2S/-metylopropionyloJ-pirolidyno- -/2S/-karboksylowego i kwasu 1-[3-bromo-/2R/-oetylopropionylo]-pirolidyno-/2S/-karboksylo- wego# Mieszanina ta wykrystalizowala po dodaniu pewnej ilosci wody. Krysztaly odsaczono i wysuszono. Otrzymano 10,3 g (73%)» jednowodzianu kwasu 1- [3-bromo-/2S/-metylopropionylcj - -pirolidyno-/2S/-karbokeylowego o temperaturze topnienia 64 - 69°C.Przyklad III. Jednowodzian kwasu 1-[3-bromo-/2S/-metylopropionylo]-pirolidy- no-/2S/-karboksylowego. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, z tym, ze zamiast di¬ chlorometanu uzyto 80 ml chloroformu, otrzymano 23,0 g (87,1%) podobnej do miodu pozosta¬ losci, bedacej mieszanina kwasu 1- [3-bromo-/2S/-metylopropionylo]-pirolidyno-/2S/-karbokey- lowego i kwasu 1-[3-bromo-/2R/-metylopropionyloJ-pirolidyno-/2S/-karboksylowego. Po dodaniu pewnej ilosci wody, zaszczepieniu krysztalami pozadanego izomeru i odstaniu otrzymano 10,8 g (76,6%) jednowodzianu kwasu 1- J3-bromo-/2S/-inetylopropionylo] -pirolidyno-/2S/-karbo- ksylowego o temperaturze topnienia 64 - 68°C.Przyklad IV, Jednowodzian kwasu 1- [3-bromo-/2S/-metylopropionylo] -pirolidy- no-/2S/-karboksylowego. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, z tym, ze zamiast di¬ chlorometanu uzyto benzenu, acylowanie prowadzono w temperaturze 0 - 5°C, faze organiozna ekstrahowano woda a nastepnie 100 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu, natomiast wodny roztwór alkaliczny zakwaszono stezonym kwasem solnym, otrzymano 9,8 g (69,5%) jednowodzianu kwa¬ su 1-[3-bromo-/2S/-metylopropionylo]-pirolidyno-/2S/-karboksylowego o temperaturze topnie¬ nia 65 - 69°C Przyklad V. Jednowodzian kwasu 1- [3-bromo-/2S/-metylopropionylo7-pirolidy- no-/2S/-karboksylowego. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, z tym, ze zamiast di¬ chlorometanu uzyto 80 ml toluenu i aoylowanie prowadzono w temperaturze od -5°C do 0°C, otrzymano 21,3 g (80,7%) podobnej do miodu pozostalosci, bedacej mieszanina kwasu 1- [3-bro- mo-/2S/-metylopropionylo]-pirolidyno-/2S/-karboksylowego i kwasu 1- J3-bromo-/2R/-metylopro- pionylo] -pirolidyno-/2S/-karbokeylowego. Dodano nieco wody i mieszanine zaszczepiono krysz¬ talami pozadanego produktu. Po odstaniu wykrystalizowal tytulowy zwiazek, który po odsacze¬ niu wazyl 10,0 g (70,9%) i mial temperature topnienia 64 - 69°C,4 145 341 Przyklad VI. Jednowodzian kwasu 1- [3-bromo-/2S/-metylopropionyloj -pirolidy- no-/2S/-karboksylowego. Postepujao w sposób opisany w przykladzie If z tym, ze zamiast tri- etyloaminy uzyto 7,91 g (0,1 mola) pirydyny otrzymano 23,1 g (87,5%) podobnej do miodu po¬ zostalosci, bedacej mieszanina kwasu 1- [3-bromo-/2S/-metylopropionyloj -pirydyno-/2S/-karbo- ksylowego i kwasu 1-J3-bromo-/2R/-tnetylopropionyloJ -pirolidyno-/2S/-karbokeylowego. Dodano nieco wody i mieszanine zaszczepiono krysztalami pozadanego izomeru. Po odstaniu wykrystali¬ zowalo 11,0 g (78,0%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 64 - 69 C.Przyklad VII. Jednowodzian kwasu 1-[3-bromo-/2S/-metylopropionylo/-pirolidy- no-/2S/-karboksylowego. Do mieszaniny 11,5 & (0,1 mola) sproszkowanej L-proliny i 80 ml di¬ chlorometanu dodano w temperaturze pokojowej, podczas mieszania, w ciagu okolo 5 minut, kropla po kropli, 12,6 ml (10,8 g, 0,1 mola) chlorku trimetylosililowego. Po dodaniu ohlor- ku trimetylosililowego temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosla spontanicznie do okolo 32°C i L-prolina rozpuscila sie. Nastepnie dodano do mieszaniny reakcyjnej w jednej porcji 10,6 g (0,1 mola) sproszkowanego, bezwodnego weglanu sodu, calosc mieszano przez dalsze 30 minut w temperaturze 50°C, ochlodzono do temperatury -15°C i w temperaturze od -15°C do -10°C, w oiagu pól godziny, dodano 11,6 ml (18,5 g, 0,1 mola) racemioznego chlorku 3-bro- mo-2-metylopropionylu. Chlodzenie przerwano, mieszaninie reakcyjnej pozwolono osiagnac tem¬ perature pokojowa 1 mieszano ja w tej temperaturze przez dalsza godzine. Dodano 100 ml wody, pH doprowadzono do 1 stezonym kwasem solnym, faze organiczna oddzielono, ekstrahowano 50 ml wody i odparowano.W ten sposób otrzymano 19,7 g (74,6%) podobnej do miodu pozostalosci bedacej mieszanina kwasu 1-[3-bromo-/2S/-metylopropionylo]-pirolidyno-/2S/-karboksylowego i kwasu 1-[^-bromo- -/2R/-metylopropionyloj -pirolidyno-/2S/-karboksylowego. Dodano troche wody i mieszanine zaszczepiono krysztalami pozadanego izomeru. Po odstaniu krystalizuje produkt, stanowiacy 10,0 g (70,9%) jednowodzianu kwasu 1- [3-bromo /2S/-metylopropionyloj-pirolidyno-/2S/-karbo- ksylowego o temperaturze topnienia 65 - 69°C.Przyklad VIII. Jednowodzian kwasu 1- [3-bromo-/2S/-metylopropionyloj-piroli- dyno-/2S/-karboksylowego? Postepujac w sposób opisany w przykladzie VII, ale zamiast wegla¬ nu sodu, stosujac 13,8 g (0,1 mola) sproszkowanego, bezwodnego weglanu potasu, otrzymano 20,9 g (79,2%) podobnej do miodu pozostalosci, bedacej mieszanina kwasu 1-[3-bromo-/2S/-me- tylopropionyloJ-pirolidyno-/2S/-karboksylowego i kwasu 1- [3-bromo-/2R/-me tylopropionyloj- -pirolidyno-/2S/-karboksylowego. Dodano nieco wody i mieszanine zaszczepiono krysztalami pozadanego izomeru. Po odstaniu produkt krystalizuje, przy czym otrzymuje sie 10,4 g (73#4%) jednowodzianu kwasu 1-[3-bromo-/2S/-metylopropionyloj-pirolidyno-/23/-karbokeylowe¬ go o temperaturze topnienia 64 - 69°C.Przyklad IX. Jednowodzian kwasu 1- [3-bromo-/2S/-metylopropionyloj-pirolidy- no-/2S/-karboksylowego. Do mieszaniny 11,5 g (0,1 mola) sproszkowanej L-proliny i 80 ml di¬ chlorometanu dodano w temperaturze pokojowej, podczas mieszania, w oiagu okolo 5 minut, kropla po kropli, 12,6 ml (10,8 g, 0,1 mola) chlorku trimetylosililowego. Po dodaniu chlor¬ ku trimetylosililowego temperatura mieszaniny wzrosla spontanioznie do 32°C i L-prolina rozpuscila sie. Mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury 0°C, w temperaturze 0 - 5°C dodano kropla po kropli 13,75 ml (10,0 g, 0,1 mola) trietyloaminy, nastepnie mieszanine ochlodzono do temperatury -15°C i dodano kropla po kropli, w temperaturze od -15°C do -10°C, w oiagu 30 minut, 11,6 ml (18,5 g, 0,1 mola) optycznie czynnego chlorku 3-bromo-/2S/-mety- lopropionylu. Chlodzenie przerwano, pozwolono mieszaninie osiagnac temperature pokojowa i w tej temperaturze mieszano ja przez dalsza godzine. Dodano 50 ml wody, oddzielono fazy i faze organiczna ekstrahowano ponownie 50 ml wody a nastepnie odparowano do sucha. Otrzy¬ mano 22,8 g (86,4%) kwasu 1-J3-bromo-/2S/-metylopropionylo/7-pirolidyno-/2S/-karboksylowego w postaci substancji podobnej do miodu, która mozna bezposrednio wykorzystac do wytwarzania kwasu 1-[3-merkapto-/2S/-metylopropionylo]-pirolidyno-/2S/-karboksylowego. Dodano nieco wo¬ dy do produktu podobnego do miodu i mieszanine zaszczepiono krysztalami tytulowego zwiazku.Po odstaniu otrzymano krystaliczny jednowodzian kwasu 1-[3-bromo-/2S/-me tylopropionyloj-pi- rolidyno-/2S/-karboksylowego o ciezarze 22,0 g (78%) i temperaturze topnienia 65 - 69°C.145 341 5 Przyklad X. 1- [3-bromo-/2S/-metylopropionylo^-pirolidyno-/2S/-karbokeylan tri¬ metylosililowy i 1-[3-bromo-/2^/-metylopropionylo]-pirolidyno-/2S/-karbok8ylan trimetylosi- lilowy. P08tepowano w sposób opisany w przykladzie V, ale po ocjlowaniu mieszaniny reakcyj¬ nej nie traktuje sie woda. Zamiast tego mieszanine saozy sie i odparowuje do sucha pod obni¬ zonym cisnieniem. Otrzymano 33,6 g (100%) produktu podobnego do miodu, bedacego mieszanina 1- [3-bromo-/2S/-metylopropionylo] -pirolidyno-/2S/-karboksylanu trimetyloaililowego i 1_ f3-bromo-/2R/-metylopropionylo/-pirolidyno-/2S/-karboksylanu trimetylosilowego w stosun¬ ku 1 : 1. IR: C=0 1742 i 1614 om"1, Si/CJU/, 2976 cm"1. Chromatografia gazowa: kolumna: 10# UCC W 982f temperatura kolumny 230°C, temperatura detektora: 300°Ct detektor jonizacji plomieniowej| gaz nosnikowy: argon, szybkosc przeplywu gazu nosnikowego, 30 cm*(mln.), ozas przebywania (\) i 8,1 min.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych N-aoylo-L-proliny o wzorze 1, w którym R^ i R2 oznacza¬ ja, niezaleznie od siebie, atom wodoru lub grupe C* * alkilowa a X oznacza atom chlorowca, znamienny tym, ze trimetylosilowy ester proliny o wzorze 3 acyluje sie reaktyw¬ na pochodna kwasu karboksylowego o wzorze 4, w którym R., Rp i I maja wyzej podane znacze¬ nie, w obojetnym rozpuszczalniku, w obecnosci srodka wiazacego kwas, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 5, w którym R., Rp i X maja wyzej podane znaczenie, korzystnie bez wyodreb¬ niania z mieszaniny reakcyjnej, hydrolizuje sie woda. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie trimetylosili- lowy ester proliny otrzymany przez podanie L-proliny reakcji z chlorkiem trimetylosililo- wym, który to ester acyluje sie bez wyodrebniania z mieszaniny reakcyjnej, w której zostal otrzymany• 3* Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczal¬ nik organiozny stosuje sie chlorowany weglowodór alifatyczny lub weglowodór aromatyczny. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako chlorowany weglowodór alifatyczny stosuje sie diohlorometan, 1,2-dichloroetan lub chloroform. 5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako weglowodór aromatycz¬ ny stosuje sie benzen, toluen lub ksylen. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy kwas stosuje sie zasade organiczna, korzystnie trietyloamine lub pirydyne. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy kwas stosuje sie zasade nieorganiczna, korzystnie weglan metalu alkalicznego. ?2 ?1 x-cH-cH-c-ri ii 0 COOH WZÓR 1 HN."COOH WZÓR 2145 341 HN ^ COOSi(CH3)3 WZÓR 3 ?2 ?1 ^ X-CH-CH-C 0H WZÓR A x- ?» -CH- R3S ?' ¦CH- R2 -CH r' C-N. 0 ?1 -CH- ^s, " ¦c- n 0 ^ -N.'COOSi(CH3) COOH 3 WZÓR WZÓR 5 6 COOR^ WZÓR 7 R2 R] I I X-CH-CH-C-N u O COOR^ WZÓR 8 CH3 X-CH2-CH-COC| WZÓR 9 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 220 zl PL