PL145341B1 - Method of obtaining derivatives of n-acyl-l-proline - Google Patents
Method of obtaining derivatives of n-acyl-l-proline Download PDFInfo
- Publication number
- PL145341B1 PL145341B1 PL1985255810A PL25581085A PL145341B1 PL 145341 B1 PL145341 B1 PL 145341B1 PL 1985255810 A PL1985255810 A PL 1985255810A PL 25581085 A PL25581085 A PL 25581085A PL 145341 B1 PL145341 B1 PL 145341B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- proline
- bromo
- carboxylic acid
- pyrrolidine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 23
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 trimethylsilyl proline ester Chemical class 0.000 claims description 11
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVDKTPOXSAEUQU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound BrCC(C)C(Cl)=O ZVDKTPOXSAEUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NQLVIKZJXFGUET-UHFFFAOYSA-N trimethyl(pyrrolidin-1-yl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N1CCCC1 NQLVIKZJXFGUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJJGIFSKSXUZMX-UHFFFAOYSA-N CCC(CBr)C(=O)Cl Chemical compound CCC(CBr)C(=O)Cl FJJGIFSKSXUZMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQMSTUBQCCIYNK-FJXQXJEOSA-N Cl.C[Si](C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 Chemical compound Cl.C[Si](C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 KQMSTUBQCCIYNK-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- AAPLIUHOKVUFCC-UHFFFAOYSA-N trimethylsilanol Chemical compound C[Si](C)(C)O AAPLIUHOKVUFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MBHJFHKNCUQKCQ-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylformic acid Chemical class C[Si](C)(C)C(O)=O MBHJFHKNCUQKCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
*** Int. Cl.4 C07D 207/16 Twórcy wynalazku* József Reiter, P4l Vngó, Ibolya Nyikos nie Vir£g Uprawniony z patentu* EGIS Gyógyszergyar, Budapeszt (Wegry) SPOSÓB WYTWARZANIA POCHODNYCH N-acylo-L-proliny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych N-acylo-L-proliny o wzorze 1, w którym R^ i Rg oznaczaja, niezaleznie od siebie, atom wodoru lub grupe C1-A alkilowa a I oz- naoza atom chlorowca. Zwiazki o wzorze 1 sa uzyteoznymi zwiazkami przejsciowymi w syntezie pochodnych merkaptoacyloprolin o wzorze 6, w którym R,. i R- maja wyzej podane znaczenie, R, oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe fenylo (nizsza alkilowa), grupe trife- nyl° (c-|.2 alkllow*0 lub SruPS ° wzorze R^CO, w którym R^ oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe fenylo (nizsza alkilowa) lub grupe fenylowa. Zwiazki o wzorze 6 moga równiez tworzyc symetryczne dwusiarczki. Merkaptoacyloproliny o wzorze 6 maja dzialanie przeoiwnadoisnienio- we, gdyz inhibituja dzialanie enzymu przeksztalcajacego angioteneyne I w angiotensyne II.Okreslenie "nizsza grupa alkilowa" oznacza grupy alkilowe o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym, zawierajace 1-4 atomów wegla, takie jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopro- pylowa, n-butylowa, II rzed.-butyIowa lub Ill-rzed.-butylowa.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie wszystkie mozliwe izomery, wynikajace z asymetrii atomów wegla majacy oh podstawniki R1 i R2. Prolina jest w konfiguraoji L. Znane sa z opisu patentowego RPN nr 33E-OS 27 03 828 dwa sposoby wytwarzania zwiazków o wzorze 1. Zgodnie z pierwszym z nich, kwas karboksylowy o wzorze 4, w którym R^ R^ i X maja wyzej podane zna¬ czenie, lub jego reaktywna poohodna poddaje sie reakcji z L-prolina o wzorze 2. Bardzo istot¬ na wada tego procesu jest to, ze prolina jest rozpuszczalna tylko w wodzie, natomiast jest nierozpuszczalna lub prawie nierozpuszczalna w rozpuszczalnikach organloznych, zas reakoja proliny z reaktywna pochodna kwasu karboksylowego, zwykle z chlorkiem kwasowym, musi byc przeprowadzana w wodnym srodowisku alkalicznym, jak zwykle reakcje prowadzone wedlug Schot- ten-Baumanna. Jednak reaktywne pochodne kwasu karboksylowego o wzorze 4 ulegaja w takim sro¬ dowisku latwemu rozkladowi, co obniza uzyskane wydajnosci.Zgodnie z drugim znanym sposobem, kwas karboksylowy o wzorze 4 lub jego reaktywna po¬ chodna poddaje sie reakoji z astrem alkilowym proliny o wzorze 7, w którym R4 oznacza gru- PC C1-4 alkilowa, i otrzymany zwiazek o wzorze 8, w którym R1§ R2, R^ii maja wyzej podane 145 3412 145 341 znaczenie, hydrolizuje sie kwasem trifluorooctowym i anizolem lub substancja alkaliczna, otrzymujac zwiazek o wzorze 1. Jednak w tym znanym procesie ester proliny o wzorze 7 musi byc oddzielnie syntetyzowany z L-proliny, droga skomplikowanej reakcji. Równiez hydroliza estru o wzorze 8 musi byc dokonywana w oddzielnym etapie reakcji, co powoduje obnizenie wy¬ dajnosci i dlugi czas reakcji.Zwiazki o wzorze 1, w którym R,. oznacza grupe metylowa, Rg oznacza atom wodoru, a X oz¬ nacza atom ohlorowca, wytwarza sie w sposób znany z opisu patentowego RFN nr DE- 30 49 273f zgodnie z którym proline o wzorze 2 acyluje sie chlorkiem kwasowym o wzorze 9, w którym X oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, wedlug Schotten-^aumanna, w wodnym srodowisku alkalioznym, i roztwór wodny zakwasza sie w celu otrzymania kwasu 1- [3-chlorow- co-/2S/-metylopropionylo] -pirolidyno-/2S/-karboksylowego w postaci jednowodzianu. I w tym przypadku wada procesu jest to, ze acylowanie przeprowadza sie chlorkiem kwasu alifatyczne¬ go, który jest wrazliwy na dzialanie wody wchodzacej w sklad alkalioznego srodowiska wodne¬ go. Konsekwencja sa obnizone wydajnosci produktu. Stwierdzono, ze wszystkie te wady znanych sposobów moga byó wyeliminowane, jezeli pochodna N-acylo-L-proliny o wzorze 1 bedzie sie wytwarzac, zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, z trimetylosililowego estru proliny o wzo¬ rze 3, który to ester acyluje sie reaktywna pochodna kwasu karboksylowego o wzorze 4, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w obecnosci srodka wiazacego kwas, przy czym otrzy¬ muje sie zwiazek o wzorze 5, w którym R.t R2 i I maja wyzej podane znaozenie, który to zwia¬ zek hydrolizuje sie na koniec woda. Trimetylosililowy ester proliny wytwarza sie przez re¬ akcje proliny o wzorze 2 z hylogenkiem trimetylosililowym. W razie potrzeby, trimetylosili- lowy ester L-proliny acyluje sie bez wyodrebniania w srodowisku mieszaniny reakcyjnej, w której zostal otrzymany.Obojetnym rozpuszczalnikiem organicznym moze byc dowolny rozpuszczalnik, nie zaklócaja¬ cy reakcji aoylowania. Korzystnie jest stosowanie chlorowcowanych weglowodorów alifatycz¬ nych, takich jak dichlorometan, 1,2-dichloroetan, chloroform lub weglowodorów aromatyoznyeh, takich jak benzen, toluen lub ksylen. Srodkiem wiazacym kwas stosowanym w reakcji aoylowa¬ nia jest zasada organiczna, korzystnie trzeciorzedowa amina, np. trietyloamina lub pirydyna, lub zasada nieorganiczna, korzystnie weglan metalu alkalicznego, taki jak weglan sodu lub potasu. Korzystnie jest hydrolizowanie zwiazku o wzorze 5 w tej samej mieszaninie reakcyj¬ nej, w której zostal on wytworzony, bez wyodrebniania go z mieszaniny reakcyjnej, gdzie pro¬ wadzono acylowanie.Zgodnie ze szczególnie korzystnym procesem prowadzonym sposobem wedlug wynalazku trim- etylosililowy ester L-proliny, otrzymany in situ z L-proliny i chlorku trimetylosililowego, acyluje sie racemioznym chlorkiem 3-bromo-2-*ietylopropionylu lub optyoznie czynnym chlor— kiem 3-bromo-2^netylopropionylu. W ten sposób otrzymuje sie kwas 1- |3-bromo-/2S/-metylo- propinyloj-pirolidyno-/2S/-karboksylowy, czyli zwiazek o wzorze 1, w którym R,. oznacza gru¬ pe metylowa, R~ oznacza atom wodoru a X oznacza atom bromu. Zwiazek ten jest kluczowym zwiazkiem przejsciowym w syntezie kwasu 1-[3-merkapto-/2S/-metylopropionylo] -pirolidyno- -/2S/-karboksylowego, czyli zwiazku o wzorze 6, w którym R^ oznacza grupe metylowa, aR? i R, oznaozaja atomy wodoru. W procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku nie ma potrze¬ by wytwarzania oddzielnie estru proliny o wzorze 3, wystarozy otrzymac go in situ, gdy ohlo- rek trimetylosililowy dodaje sie do mieszaniny L-proliny i obojetnego rozpuszozalnika. Re¬ akcja zachodzi natyohmiast w temperaturze pokojowej i moze byc latwo regulowana tempem do¬ dawania chlorku trimetylosililowego. Podczas reakcji nierozpuszczalna L-prolina bedzie sie rozpuszczala jako ohlorowodorek trimetylosililowego estru L-proliny, który acyluje sie w srodowisku bezwodnym. Otrzymuje Bie wydajnosci niemal teoretyczne, gdyz reaktywne pochodne kwasu karboksylowego o wzorze 4 nie sa hydrolizowane pod nieobecnosc wody. Poniewaz karbo- ksylany trimetylosllilowe ulegaja natychmiastowej hydrolizie po dodaniu wody, hydroliza zwiazku o wzorze 5» otrzymanego podczas acylowania, moze byc przeprowadzona przez dodanie wody do mieszaniny reakcyjnej. W ten sposób, produkt o wzorze 1 selektywnie pozostaje w warstwie organioznej, natomiast wszystkie zanieczyszczenia, wliczajac alkohol trimetylosi- lilowy tworzacy sie podczas hydrolizy, zostaja przeniesione do warstwy wodnej.145 341 3 Proces prowadzony sposobem wedlug wynalazku moze byc wykonywany latwot w malej objeto¬ sci i w jednym etapie9 przy ozym do jego realizacji nie jest potrzebna zadna speojalna apa¬ ratura. Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja dokladniej nastepujace przyklady* Przyklad I. Jednowodzian kwasu 1- [3-bromo-/2S/-metylopropionylo] -pirolidyno- -/2S/-karboksylowego. Do mieszaniny 11,5 & (0»1 mola) sproszkowanej L-proliny i 80 ml di¬ chlorometanu dodano podczas mieszania, w temperaturze pokojowej, w ciagu okolo 5 minut, kropla po kropli, 12,5 ml (10,8 g, 0,1 mola) chlorku trimetyloeililowego. Po dodaniu chlor¬ ku trimetylosililowego temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosla spontanicznie do okolo 32°C i L-prolina rozpusoila sie. Mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury 0°C i w tempera¬ turze 0 - 5°C dodano do ni9j, kropla po kropli, 13,75 ml (10,0 g, 0,1 mola) trietyloaminy, a nastepnie mieszanine ochlodzono do temperatury -15°C i w ciagu pól godziny, w temperatu¬ rze od -15°C do -10°C, dodano kropla po kropli 11,6 ml (18,5 g, 0,1 mola) racemioznego chlorku 3-bromo-2-metylopropionylu, Nastepnie przerwano chlodzenie, pozostawiono mieszanine zeby osiagnela temperature pokojowa i mieszano przez 1 godzine w tej temperaturze. Dodano 50 ml wody, oddzielono warstwy i organiczna warstwe ekstrahowano 50 ml wody, suszono bez¬ wodnym siarczanem sodu 1 odparowano do sucha pod obnizonym cisnieniem* Otrzymano 2395 g (89,0%) produktu podobnego do miodu, bedacego mieszanina kwasu 1- |3-bromo-/2S/-metylopro- pionyloj -pirolidyno-/2S/-karboksylowego i kwasu 1- |3-bromo-/2R/-metylopropionylo] -piro- lidyno-/2S/-karboksylowego, Do produktu dodano troche wody i mieszanine zaszczepiono krysz¬ talami wytwarzanego kwasu 1-[3-bromo-/2S/-metylopropionyloj -pirolidyno-/2S/-karboksylowego, Po odstaniu otrzymano 11,1 g (78,8$) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 65 - 69 C, Przyklad II, Jednowodzian kwasu 1- J3-bromo-/2S/-metylopropionylo] -pirolidyno- -/2S/-karboksylowego, Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, z tym wyjatkiem, ze za¬ miast dichlorometanu uzyto 80 ml 1,2-dichloroetanu, otrzymano 22,1 g (83,7%) podobnego do miodu produktu, który byl mieszanina kwasu 1- [3-bromo-/2S/-metylopropionyloJ-pirolidyno- -/2S/-karboksylowego i kwasu 1-[3-bromo-/2R/-oetylopropionylo]-pirolidyno-/2S/-karboksylo- wego# Mieszanina ta wykrystalizowala po dodaniu pewnej ilosci wody. Krysztaly odsaczono i wysuszono. Otrzymano 10,3 g (73%)» jednowodzianu kwasu 1- [3-bromo-/2S/-metylopropionylcj - -pirolidyno-/2S/-karbokeylowego o temperaturze topnienia 64 - 69°C.Przyklad III. Jednowodzian kwasu 1-[3-bromo-/2S/-metylopropionylo]-pirolidy- no-/2S/-karboksylowego. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, z tym, ze zamiast di¬ chlorometanu uzyto 80 ml chloroformu, otrzymano 23,0 g (87,1%) podobnej do miodu pozosta¬ losci, bedacej mieszanina kwasu 1- [3-bromo-/2S/-metylopropionylo]-pirolidyno-/2S/-karbokey- lowego i kwasu 1-[3-bromo-/2R/-metylopropionyloJ-pirolidyno-/2S/-karboksylowego. Po dodaniu pewnej ilosci wody, zaszczepieniu krysztalami pozadanego izomeru i odstaniu otrzymano 10,8 g (76,6%) jednowodzianu kwasu 1- J3-bromo-/2S/-inetylopropionylo] -pirolidyno-/2S/-karbo- ksylowego o temperaturze topnienia 64 - 68°C.Przyklad IV, Jednowodzian kwasu 1- [3-bromo-/2S/-metylopropionylo] -pirolidy- no-/2S/-karboksylowego. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, z tym, ze zamiast di¬ chlorometanu uzyto benzenu, acylowanie prowadzono w temperaturze 0 - 5°C, faze organiozna ekstrahowano woda a nastepnie 100 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu, natomiast wodny roztwór alkaliczny zakwaszono stezonym kwasem solnym, otrzymano 9,8 g (69,5%) jednowodzianu kwa¬ su 1-[3-bromo-/2S/-metylopropionylo]-pirolidyno-/2S/-karboksylowego o temperaturze topnie¬ nia 65 - 69°C Przyklad V. Jednowodzian kwasu 1- [3-bromo-/2S/-metylopropionylo7-pirolidy- no-/2S/-karboksylowego. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, z tym, ze zamiast di¬ chlorometanu uzyto 80 ml toluenu i aoylowanie prowadzono w temperaturze od -5°C do 0°C, otrzymano 21,3 g (80,7%) podobnej do miodu pozostalosci, bedacej mieszanina kwasu 1- [3-bro- mo-/2S/-metylopropionylo]-pirolidyno-/2S/-karboksylowego i kwasu 1- J3-bromo-/2R/-metylopro- pionylo] -pirolidyno-/2S/-karbokeylowego. Dodano nieco wody i mieszanine zaszczepiono krysz¬ talami pozadanego produktu. Po odstaniu wykrystalizowal tytulowy zwiazek, który po odsacze¬ niu wazyl 10,0 g (70,9%) i mial temperature topnienia 64 - 69°C,4 145 341 Przyklad VI. Jednowodzian kwasu 1- [3-bromo-/2S/-metylopropionyloj -pirolidy- no-/2S/-karboksylowego. Postepujao w sposób opisany w przykladzie If z tym, ze zamiast tri- etyloaminy uzyto 7,91 g (0,1 mola) pirydyny otrzymano 23,1 g (87,5%) podobnej do miodu po¬ zostalosci, bedacej mieszanina kwasu 1- [3-bromo-/2S/-metylopropionyloj -pirydyno-/2S/-karbo- ksylowego i kwasu 1-J3-bromo-/2R/-tnetylopropionyloJ -pirolidyno-/2S/-karbokeylowego. Dodano nieco wody i mieszanine zaszczepiono krysztalami pozadanego izomeru. Po odstaniu wykrystali¬ zowalo 11,0 g (78,0%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 64 - 69 C.Przyklad VII. Jednowodzian kwasu 1-[3-bromo-/2S/-metylopropionylo/-pirolidy- no-/2S/-karboksylowego. Do mieszaniny 11,5 & (0,1 mola) sproszkowanej L-proliny i 80 ml di¬ chlorometanu dodano w temperaturze pokojowej, podczas mieszania, w ciagu okolo 5 minut, kropla po kropli, 12,6 ml (10,8 g, 0,1 mola) chlorku trimetylosililowego. Po dodaniu ohlor- ku trimetylosililowego temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosla spontanicznie do okolo 32°C i L-prolina rozpuscila sie. Nastepnie dodano do mieszaniny reakcyjnej w jednej porcji 10,6 g (0,1 mola) sproszkowanego, bezwodnego weglanu sodu, calosc mieszano przez dalsze 30 minut w temperaturze 50°C, ochlodzono do temperatury -15°C i w temperaturze od -15°C do -10°C, w oiagu pól godziny, dodano 11,6 ml (18,5 g, 0,1 mola) racemioznego chlorku 3-bro- mo-2-metylopropionylu. Chlodzenie przerwano, mieszaninie reakcyjnej pozwolono osiagnac tem¬ perature pokojowa 1 mieszano ja w tej temperaturze przez dalsza godzine. Dodano 100 ml wody, pH doprowadzono do 1 stezonym kwasem solnym, faze organiczna oddzielono, ekstrahowano 50 ml wody i odparowano.W ten sposób otrzymano 19,7 g (74,6%) podobnej do miodu pozostalosci bedacej mieszanina kwasu 1-[3-bromo-/2S/-metylopropionylo]-pirolidyno-/2S/-karboksylowego i kwasu 1-[^-bromo- -/2R/-metylopropionyloj -pirolidyno-/2S/-karboksylowego. Dodano troche wody i mieszanine zaszczepiono krysztalami pozadanego izomeru. Po odstaniu krystalizuje produkt, stanowiacy 10,0 g (70,9%) jednowodzianu kwasu 1- [3-bromo /2S/-metylopropionyloj-pirolidyno-/2S/-karbo- ksylowego o temperaturze topnienia 65 - 69°C.Przyklad VIII. Jednowodzian kwasu 1- [3-bromo-/2S/-metylopropionyloj-piroli- dyno-/2S/-karboksylowego? Postepujac w sposób opisany w przykladzie VII, ale zamiast wegla¬ nu sodu, stosujac 13,8 g (0,1 mola) sproszkowanego, bezwodnego weglanu potasu, otrzymano 20,9 g (79,2%) podobnej do miodu pozostalosci, bedacej mieszanina kwasu 1-[3-bromo-/2S/-me- tylopropionyloJ-pirolidyno-/2S/-karboksylowego i kwasu 1- [3-bromo-/2R/-me tylopropionyloj- -pirolidyno-/2S/-karboksylowego. Dodano nieco wody i mieszanine zaszczepiono krysztalami pozadanego izomeru. Po odstaniu produkt krystalizuje, przy czym otrzymuje sie 10,4 g (73#4%) jednowodzianu kwasu 1-[3-bromo-/2S/-metylopropionyloj-pirolidyno-/23/-karbokeylowe¬ go o temperaturze topnienia 64 - 69°C.Przyklad IX. Jednowodzian kwasu 1- [3-bromo-/2S/-metylopropionyloj-pirolidy- no-/2S/-karboksylowego. Do mieszaniny 11,5 g (0,1 mola) sproszkowanej L-proliny i 80 ml di¬ chlorometanu dodano w temperaturze pokojowej, podczas mieszania, w oiagu okolo 5 minut, kropla po kropli, 12,6 ml (10,8 g, 0,1 mola) chlorku trimetylosililowego. Po dodaniu chlor¬ ku trimetylosililowego temperatura mieszaniny wzrosla spontanioznie do 32°C i L-prolina rozpuscila sie. Mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury 0°C, w temperaturze 0 - 5°C dodano kropla po kropli 13,75 ml (10,0 g, 0,1 mola) trietyloaminy, nastepnie mieszanine ochlodzono do temperatury -15°C i dodano kropla po kropli, w temperaturze od -15°C do -10°C, w oiagu 30 minut, 11,6 ml (18,5 g, 0,1 mola) optycznie czynnego chlorku 3-bromo-/2S/-mety- lopropionylu. Chlodzenie przerwano, pozwolono mieszaninie osiagnac temperature pokojowa i w tej temperaturze mieszano ja przez dalsza godzine. Dodano 50 ml wody, oddzielono fazy i faze organiczna ekstrahowano ponownie 50 ml wody a nastepnie odparowano do sucha. Otrzy¬ mano 22,8 g (86,4%) kwasu 1-J3-bromo-/2S/-metylopropionylo/7-pirolidyno-/2S/-karboksylowego w postaci substancji podobnej do miodu, która mozna bezposrednio wykorzystac do wytwarzania kwasu 1-[3-merkapto-/2S/-metylopropionylo]-pirolidyno-/2S/-karboksylowego. Dodano nieco wo¬ dy do produktu podobnego do miodu i mieszanine zaszczepiono krysztalami tytulowego zwiazku.Po odstaniu otrzymano krystaliczny jednowodzian kwasu 1-[3-bromo-/2S/-me tylopropionyloj-pi- rolidyno-/2S/-karboksylowego o ciezarze 22,0 g (78%) i temperaturze topnienia 65 - 69°C.145 341 5 Przyklad X. 1- [3-bromo-/2S/-metylopropionylo^-pirolidyno-/2S/-karbokeylan tri¬ metylosililowy i 1-[3-bromo-/2^/-metylopropionylo]-pirolidyno-/2S/-karbok8ylan trimetylosi- lilowy. P08tepowano w sposób opisany w przykladzie V, ale po ocjlowaniu mieszaniny reakcyj¬ nej nie traktuje sie woda. Zamiast tego mieszanine saozy sie i odparowuje do sucha pod obni¬ zonym cisnieniem. Otrzymano 33,6 g (100%) produktu podobnego do miodu, bedacego mieszanina 1- [3-bromo-/2S/-metylopropionylo] -pirolidyno-/2S/-karboksylanu trimetyloaililowego i 1_ f3-bromo-/2R/-metylopropionylo/-pirolidyno-/2S/-karboksylanu trimetylosilowego w stosun¬ ku 1 : 1. IR: C=0 1742 i 1614 om"1, Si/CJU/, 2976 cm"1. Chromatografia gazowa: kolumna: 10# UCC W 982f temperatura kolumny 230°C, temperatura detektora: 300°Ct detektor jonizacji plomieniowej| gaz nosnikowy: argon, szybkosc przeplywu gazu nosnikowego, 30 cm*(mln.), ozas przebywania (\) i 8,1 min.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych N-aoylo-L-proliny o wzorze 1, w którym R^ i R2 oznacza¬ ja, niezaleznie od siebie, atom wodoru lub grupe C* * alkilowa a X oznacza atom chlorowca, znamienny tym, ze trimetylosilowy ester proliny o wzorze 3 acyluje sie reaktyw¬ na pochodna kwasu karboksylowego o wzorze 4, w którym R., Rp i I maja wyzej podane znacze¬ nie, w obojetnym rozpuszczalniku, w obecnosci srodka wiazacego kwas, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 5, w którym R., Rp i X maja wyzej podane znaczenie, korzystnie bez wyodreb¬ niania z mieszaniny reakcyjnej, hydrolizuje sie woda. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie trimetylosili- lowy ester proliny otrzymany przez podanie L-proliny reakcji z chlorkiem trimetylosililo- wym, który to ester acyluje sie bez wyodrebniania z mieszaniny reakcyjnej, w której zostal otrzymany• 3* Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczal¬ nik organiozny stosuje sie chlorowany weglowodór alifatyczny lub weglowodór aromatyczny. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako chlorowany weglowodór alifatyczny stosuje sie diohlorometan, 1,2-dichloroetan lub chloroform. 5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako weglowodór aromatycz¬ ny stosuje sie benzen, toluen lub ksylen. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy kwas stosuje sie zasade organiczna, korzystnie trietyloamine lub pirydyne. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy kwas stosuje sie zasade nieorganiczna, korzystnie weglan metalu alkalicznego. ?2 ?1 x-cH-cH-c-ri ii 0 COOH WZÓR 1 HN."COOH WZÓR 2145 341 HN ^ COOSi(CH3)3 WZÓR 3 ?2 ?1 ^ X-CH-CH-C 0H WZÓR A x- ?» -CH- R3S ?' ¦CH- R2 -CH r' C-N. 0 ?1 -CH- ^s, " ¦c- n 0 ^ -N.'COOSi(CH3) COOH 3 WZÓR WZÓR 5 6 COOR^ WZÓR 7 R2 R] I I X-CH-CH-C-N u O COOR^ WZÓR 8 CH3 X-CH2-CH-COC| WZÓR 9 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 220 zl PL
Claims (7)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych N-aoylo-L-proliny o wzorze 1, w którym R^ i R2 oznacza¬ ja, niezaleznie od siebie, atom wodoru lub grupe C* * alkilowa a X oznacza atom chlorowca, znamienny tym, ze trimetylosilowy ester proliny o wzorze 3 acyluje sie reaktyw¬ na pochodna kwasu karboksylowego o wzorze 4, w którym R., Rp i I maja wyzej podane znacze¬ nie, w obojetnym rozpuszczalniku, w obecnosci srodka wiazacego kwas, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 5, w którym R., Rp i X maja wyzej podane znaczenie, korzystnie bez wyodreb¬ niania z mieszaniny reakcyjnej, hydrolizuje sie woda.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie trimetylosili- lowy ester proliny otrzymany przez podanie L-proliny reakcji z chlorkiem trimetylosililo- wym, który to ester acyluje sie bez wyodrebniania z mieszaniny reakcyjnej, w której zostal otrzymany•
- 3. * Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczal¬ nik organiozny stosuje sie chlorowany weglowodór alifatyczny lub weglowodór aromatyczny.
- 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako chlorowany weglowodór alifatyczny stosuje sie diohlorometan, 1,2-dichloroetan lub chloroform.
- 5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako weglowodór aromatycz¬ ny stosuje sie benzen, toluen lub ksylen.
- 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy kwas stosuje sie zasade organiczna, korzystnie trietyloamine lub pirydyne.
- 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy kwas stosuje sie zasade nieorganiczna, korzystnie weglan metalu alkalicznego. ?2 ?1 x-cH-cH-c-ri ii 0 COOH WZÓR 1 HN. "COOH WZÓR 2145 341 HN ^ COOSi(CH3)3 WZÓR 3 ?2 ?1 ^ X-CH-CH-C 0H WZÓR A x- ?» -CH- R3S ?' ¦CH- R2 -CH r' C-N. 0 ?1 -CH- ^s, " ¦c- n 0 ^ -N. 'COOSi(CH3) COOH 3 WZÓR WZÓR 5 6 COOR^ WZÓR 7 R2 R] I I X-CH-CH-C-N u O COOR^ WZÓR 8 CH3 X-CH2-CH-COC| WZÓR 9 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 220 zl PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU843901A HU196369B (en) | 1984-10-18 | 1984-10-18 | New process for producing n-acylized l-prolin derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL255810A1 PL255810A1 (en) | 1986-09-23 |
| PL145341B1 true PL145341B1 (en) | 1988-09-30 |
Family
ID=10965983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1985255810A PL145341B1 (en) | 1984-10-18 | 1985-10-17 | Method of obtaining derivatives of n-acyl-l-proline |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT383345B (pl) |
| BG (1) | BG45852A3 (pl) |
| CH (1) | CH666263A5 (pl) |
| CS (1) | CS250250B2 (pl) |
| DD (1) | DD239200A5 (pl) |
| DK (1) | DK477285A (pl) |
| ES (1) | ES8704151A1 (pl) |
| FI (1) | FI85264C (pl) |
| GR (1) | GR852533B (pl) |
| HU (1) | HU196369B (pl) |
| NO (1) | NO166786C (pl) |
| PL (1) | PL145341B1 (pl) |
| PT (1) | PT81323B (pl) |
| SE (1) | SE466852B (pl) |
| SU (1) | SU1470180A3 (pl) |
| YU (1) | YU44526B (pl) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
-
1984
- 1984-10-18 HU HU843901A patent/HU196369B/hu unknown
-
1985
- 1985-10-14 CH CH4416/85A patent/CH666263A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-16 SE SE8504824A patent/SE466852B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 SU SU853964102A patent/SU1470180A3/ru active
- 1985-10-17 PL PL1985255810A patent/PL145341B1/pl unknown
- 1985-10-17 DD DD85281836A patent/DD239200A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 YU YU1655/85A patent/YU44526B/xx unknown
- 1985-10-17 DK DK477285A patent/DK477285A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-10-17 ES ES547960A patent/ES8704151A1/es not_active Expired
- 1985-10-17 PT PT81323A patent/PT81323B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 AT AT0300585A patent/AT383345B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 FI FI854055A patent/FI85264C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 NO NO854136A patent/NO166786C/no unknown
- 1985-10-17 BG BG072072A patent/BG45852A3/xx unknown
- 1985-10-18 CS CS857466A patent/CS250250B2/cs unknown
- 1985-10-18 GR GR852533A patent/GR852533B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT81323A (en) | 1985-11-01 |
| SE8504824L (sv) | 1986-04-19 |
| FI85264C (fi) | 1992-03-25 |
| PL255810A1 (en) | 1986-09-23 |
| YU44526B (en) | 1990-08-31 |
| PT81323B (pt) | 1987-10-20 |
| FI854055A0 (fi) | 1985-10-17 |
| AT383345B (de) | 1987-06-25 |
| BG45852A3 (en) | 1989-08-15 |
| DK477285D0 (da) | 1985-10-17 |
| ATA300585A (de) | 1986-11-15 |
| DD239200A5 (de) | 1986-09-17 |
| SU1470180A3 (ru) | 1989-03-30 |
| FI854055L (fi) | 1986-04-19 |
| NO166786B (no) | 1991-05-27 |
| NO854136L (no) | 1986-04-21 |
| SE466852B (sv) | 1992-04-13 |
| HU196369B (en) | 1988-11-28 |
| ES547960A0 (es) | 1987-04-01 |
| DK477285A (da) | 1986-04-19 |
| ES8704151A1 (es) | 1987-04-01 |
| CS250250B2 (en) | 1987-04-16 |
| SE8504824D0 (sv) | 1985-10-16 |
| NO166786C (no) | 1991-09-04 |
| GR852533B (pl) | 1986-02-19 |
| HUT38903A (en) | 1986-07-28 |
| YU165585A (en) | 1987-12-31 |
| CH666263A5 (de) | 1988-07-15 |
| FI85264B (fi) | 1991-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4731503B2 (ja) | 複素環式化合物のスルフィニル化方法 | |
| US20020133004A1 (en) | Process for producing new oxazepine derivatives | |
| CA2020097C (en) | Azetidines, their preparation and their application as intermediates for the preparation of compounds with antimicrobial activity | |
| AU2002365874A1 (en) | Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride, processes for preparing thereof | |
| US6271371B1 (en) | Oxidative process and products thereof | |
| EP1440970B1 (en) | Benzenesulfonic acid salt of 1-(6-halogeno-2-benzothiazolyl)ethylamine | |
| US6225480B1 (en) | Sulphonyl compounds for use as linkers in solid phase and combinatorial synthesis | |
| PL145341B1 (en) | Method of obtaining derivatives of n-acyl-l-proline | |
| US4894457A (en) | 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
| US6515141B1 (en) | Process for the preparation of indole derivatives or salts thereof | |
| US6710185B2 (en) | Process for the preparation of cell proliferation inhibitors | |
| KR100302346B1 (ko) | 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조방법 | |
| US6147215A (en) | Process for producing 1-chlorocarbonyl-4-piperidinopiperidine or hydrochloride thereof | |
| US5473081A (en) | Process for the preparation of l-proline derivatives | |
| US4075219A (en) | Epimerization process | |
| PL169491B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu 1-[(2S)-metylo-3-merkaptopropionylo]-pirolidyno-(2S)-karboksylowego PL | |
| JP2911976B2 (ja) | 新規なアジド化合物およびその製造方法並びにネフィラトキシン類の製造方法 | |
| KR100498894B1 (ko) | 1-클로로카르보닐-4-피페리디노피페리딘 또는 그의 염산염 제조방법 | |
| KR910008666B1 (ko) | O-아릴 n-아릴-n-치환메틸 카르바메이트 유도체 | |
| CA1083582A (en) | Process for the preparation of halogenomethylene- indoxyls | |
| US6433176B1 (en) | Method for making 8-hydroxyjulolidine compound | |
| CA3214107A1 (en) | New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds | |
| IL99535A (en) | Preparation of 1-[(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl]-l-proline and intermediate thereof | |
| JP2025062331A (ja) | グルコンアミド誘導体 | |
| HU223066B1 (hu) | Új eljárás (S)-4-amino-hepta-5,6-dién-sav és intermedierjei előállítására, valamint az intermedierek |