SE466852B - PROCEDURES FOR PREPARING N-ACYL-L PROLINE DERIVATIVES - Google Patents
PROCEDURES FOR PREPARING N-ACYL-L PROLINE DERIVATIVESInfo
- Publication number
- SE466852B SE466852B SE8504824A SE8504824A SE466852B SE 466852 B SE466852 B SE 466852B SE 8504824 A SE8504824 A SE 8504824A SE 8504824 A SE8504824 A SE 8504824A SE 466852 B SE466852 B SE 466852B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- proline
- methylpropionyl
- carboxylic acid
- bromo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
466 852 Uttrycket “lägre alkyl" avser raka eller grenade alkylgrupper innehållande 1-4 kolatomer såsom metyl, etyl. E-Propyl. iso- propyl, gfbutyl, sek.-butyl eller t.-butyl. 466 852 The term "lower alkyl" refers to straight or branched chain alkyl groups containing 1-4 carbon atoms such as methyl, ethyl, E-Propyl, isopropyl, g-butyl, sec-butyl or t-butyl.
Uppfinningen omfattar framställningen av alla möjliga isomerer på grund av asymmetrin i kolatomerna. som bär substituenterna Rl och R2. Konfigurationen hos prolín är stort L.The invention encompasses the preparation of all possible isomers due to the asymmetry of the carbon atoms. bearing the substituents R1 and R2. The configuration of proline is large L.
Två möjligheter är kända för framställningen av föreningarna med formeln (I) (DE-OS 27 03 828).Two possibilities are known for the preparation of the compounds of formula (I) (DE-OS 27 03 828).
Enligt den första förfaringsvarianten omsättes en karboxylsyra med formeln (IV), mfl Q 'är 1,, -L _ 'VII '- v21 _ vari Rl; R2 och X är såsom ovan. eller ett reaktivt deri- vat därav med L-prolin med formeln (II). /\_ (II) 1 .z__.._. ¶ f 1001-1- En mycket betydande nackdel med detta kända förfarande ligger i det faktum att prolinen är löslig endast i vatten men den är olöslig eller nästan olöslig i organiska lösningsmedel. Om- sättningen av prolín med det reaktiva derivatet av karboxyl- syra med formeln (IV), i allmänhet syrakloriden därav. måste sålunda utföras i vattenhaltigt alkaliskt medium såsom vanligt i reaktioner enligt Schotten-Baumann. De reaktiva derivaten av a 466 852 karboxylsyran med formeln (IV) nedbrytes emellertid lätt i ett sådant medium, och därför erhålles reducerade utbyten.According to the first process variant, a carboxylic acid of formula (IV) is reacted, etc. Q 'is 1, - L -' VII '- v21 - wherein R 1; R 2 and X are as above. or a reactive derivative thereof with L-proline of formula (II). / \ _ (II) 1 .z __.._. ¶ f 1001-1- A very significant disadvantage of this known process lies in the fact that the proline is soluble only in water but it is insoluble or almost insoluble in organic solvents. The reaction of proline with the reactive derivative of carboxylic acid of formula (IV), generally the acid chloride thereof. must thus be carried out in aqueous alkaline medium as usual in Schotten-Baumann reactions. However, the reactive derivatives of the carboxylic acid of formula (IV) are readily degraded in such a medium, and therefore reduced yields are obtained.
Enligt den andra förfaringsvarianten omsättes en karboxylsyra med formeln (IV) eller ett reaktivt derivat därav med en alkylester av prolin med formeln (VII). (v11) vari H4 betecknar en Cl 4-alkylgrupp. och den bildade föreningen med formeln (VIII). f? :t _ ca _ _ q _ 1: \ (VIII) J COOR4 O vari RI. R2, R4 och X betecknar detsamma som ovan, hydrolyseras med trifluoroättiksyra och anisol eller med alkali för framställning av föreningen med formeln (I).According to the second process variant, a carboxylic acid of formula (IV) or a reactive derivative thereof is reacted with an alkyl ester of proline of formula (VII). (v11) wherein H4 represents a C1-4 alkyl group. and the formed compound of formula (VIII). f? : t _ ca _ _ q _ 1: \ (VIII) J COOR4 O vari RI. R 2, R 4 and X represent the same as above, hydrolyzed with trifluoroacetic acid and anisole or with alkali to give the compound of formula (I).
I detta kända förfarande måste emellertid prolinestern med formeln (VII) syntetiseras från L-prolin, separat genom en komplicerad reaktionsväg. Hydrolysen av estern med formeln (VIII) måste också utföras i ett separat separationssteg, vilket resulterar i låga utbyten och långa reaktionstider.In this known process, however, the proline ester of formula (VII) must be synthesized from L-proline, separately by a complicated reaction pathway. The hydrolysis of the ester of formula (VIII) must also be carried out in a separate separation step, resulting in low yields and long reaction times.
Föreningar med formeln (I), vari Rl betecknar metyl, R2 betecknar väte och X betecknar halogen framställes enligt DE-PS 30 49 273. Sålunda acyleras prolinen med formeln (II) med en syraklorid (IX). 466 852 wff u in ~ A (IX) .á _ _ vn _ vovl ' vari X betecknar en halogen, företrädesvis klor eller brom. enligt Shotten-Baumann i vattenhaltigt alkaliskt medium. och vattenlösningen surgöres för framställning av den önskade 1-(3-ha1o[2S]-metylpropionyl)-pyrrolidin-[23]-karboxylsyran som monohydratet. Återigen är nackdelen med förfarandet att acyleringen utföres med en alífatísk syraklorid som är ganska känsligt för vatten. i ett vattenhaltigt alkaliskt medium. Följaktligen erhålles reducerade utbyten.Compounds of formula (I), wherein R 1 represents methyl, R 2 represents hydrogen and X represents halogen are prepared according to DE-PS 30 49 273. Thus, the proline of formula (II) is acylated with an acid chloride (IX). 466 852 wff u in ~ A (IX) .á _ _ vn _ vovl 'wherein X represents a halogen, preferably chlorine or bromine. according to Shotten-Baumann in aqueous alkaline medium. and the aqueous solution is acidified to give the desired 1- (3-halo [2S] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [23] -carboxylic acid as the monohydrate. Again, the disadvantage of the process is that the acylation is carried out with an aliphatic acid chloride which is quite sensitive to water. in an aqueous alkaline medium. Consequently, reduced yields are obtained.
Det visade sig att alla nackdelar med de kända förfaranden kan elinineras om N-acyl-L-prolin-derívatet med formeln (I) fram- ställes från trímetylsilylestern av prolin med formeln (III) nu _ _( ) (III) vilken förening acyleras med ett reaktivt derivat av en kar- boxylsyra med formeln (IV) i ett inert organiskt lösningsmedel i närvaro av ett syrabindande medel för framställning av en förening med formeln (V).It was found that all the disadvantages of the known processes can be eliminated if the N-acyl-L-proline derivative of formula (I) is prepared from the trimethylsilyl ester of proline of formula (III) now (_) (III) which compound is acylated with a reactive derivative of a carboxylic acid of formula (IV) in an inert organic solvent in the presence of an acid-binding agent for the preparation of a compound of formula (V).
R R (v) _ 12 ll - Å - CH - CH - g - N O coosi(cH3)3 S 466 852 vari R1, R2 och X är definierade som ovan, vilken förening slutligen hydrolyseras med vatten.R R (v) - 12 II - Å - CH - CH - g - N O coosi (cH 3) 3 S 466 852 wherein R 1, R 2 and X are defined as above, which compound is finally hydrolyzed with water.
Trimetylsilylestern av L-prolin framställes genom omsättning av proliner med formeln (II) med en trimetylsilylhaloginíd. Om så önskas, acyleras trimetylsilylestern av L-prolin i den reaktionsblandníng vari estern framställts utan separation därav.The trimethylsilyl ester of L-proline is prepared by reacting prolines of formula (II) with a trimethylsilyl halide. If desired, the trimethylsilyl ester is acylated by L-proline in the reaction mixture in which the ester is prepared without separation thereof.
Det inerta organiska lösningsmedlet kan vara vilket organiskt lösningsmedel som helst, som inte interfierar med acylerings- reaktionen. Det föredrages att använda halogenerade alifatiska kolväten såsom diklorometan, 1,2-dikloroetan, kloroform eller aromatiska kolväten såsom bensen, toluen eller xylen.The inert organic solvent can be any organic solvent which does not interfere with the acylation reaction. It is preferred to use halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform or aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene.
Det syrabíndande medel, som användes i acyleringsreaktionen, är en organisk bas, företrädesvis en tertiär amin, t ex tri- etylamin eller pyridin, eller en oorganisk bas, företrädesvis ett alkalimetallkarbonat såsom natríum- eller kaliumkarbonat.The acid-binding agent used in the acylation reaction is an organic base, preferably a tertiary amine, for example triethylamine or pyridine, or an inorganic base, preferably an alkali metal carbonate such as sodium or potassium carbonate.
Det föredrages att hydrolysera föreningen med formeln (V) i samma reaktionsblandning där den bildats utan att isolera föreningen från acyleríngsreaktionsblandningen.It is preferred to hydrolyze the compound of formula (V) in the same reaction mixture where it is formed without isolating the compound from the acylation reaction mixture.
Enligt en speciellt föredragen utföringsform av uppfinningen acyleras trímetylsilylestern av L-prolin, som framställs in situ från L-prolín och trimetylsilylklorid, med racemisk 3-bromo-2-metylpropíonylklorid eller optiskt aktiv 3-bromo-2- -metylpropionylklorid. På detta sätt erhålles l-(3-bromo-[2S]- -metylpropionyl)-pyrrolidín-[ZS]-karboxylsyra, dvs en förening med formeln (I), vari RI är metyl, R2 betecknar väte och X betecknar brom. Denna förening är nyckelmellanprodukten vid syntesen av 1-(3-merkapto-[2S]-metylpropionyl)-pyrrolídin- ~[2s]-karboxylsyra,dvs en förening med formeln (VI), vari R 1 och R betecknar väte. är metyl, R2 3 466 852 e vid förfarandet enligt uppfinningen behöver prolinestern med formeln (III) inte framställas separat, men den bildas in situ när trimetylsilylklorid sättes till en blandning av L-prolin och ett inert lösningsmedel. Reaktionen framskrider nästan omedelbart vid rumstemperatur och kan lätt kontrolleras genom tillsats av trimetylsilyklorid. Under reaktionen löser sig den olösliga L-prolinen i form av L-prolin-trimetylsílylester- hydroklorid, som kan acyleras i ett vattenfritt medium. Efter- som de reaktiva derivaten av karboxylsyra (IV) inte hydroly- seras ifrånvaro av vatten erhålles nästan teoretiska utbyten.According to a particularly preferred embodiment of the invention, the trimethylsilyl ester of L-proline, prepared in situ from L-proline and trimethylsilyl chloride, is acylated with racemic 3-bromo-2-methylpropionyl chloride or optically active 3-bromo-2-methylpropionyl chloride. There is thus obtained 1- (3-bromo- [2S] - -methylpropionyl) -pyrrolidine- [ZS] -carboxylic acid, i.e. a compound of formula (I), wherein R 1 is methyl, R 2 represents hydrogen and X represents bromine. This compound is the key intermediate in the synthesis of 1- (3-mercapto- [2S] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [2s] -carboxylic acid, i.e. a compound of formula (VI), wherein R 1 and R represent hydrogen. is methyl, R 2 in the process of the invention need not be prepared separately from the proline ester of formula (III), but is formed in situ when trimethylsilyl chloride is added to a mixture of L-proline and an inert solvent. The reaction proceeds almost immediately at room temperature and can be easily controlled by the addition of trimethylsilyl chloride. During the reaction, the insoluble L-proline dissolves in the form of L-proline-trimethylsilyl ester hydrochloride, which can be acylated in anhydrous medium. Since the reactive derivatives of carboxylic acid (IV) are not hydrolyzed in the absence of water, almost theoretical yields are obtained.
Eftersom trimetylsilylkarboxylater omedelbart kan hydrolyseras vid tillsats av vatten kan hydrolysen av föreningen med for- meln (V), som bildas under acyleringen, utföras genom tillsats av vatten till reaktionsblandningen. Därefter förblir produk- ten med formeln (I) selektivt i det organiska skiktet, och alla föroreningar inkluderande trimetylsilylalkoholen, som bildats under hydrolysen, överföres till vattenskiktet.Since trimethylsilyl carboxylates can be hydrolyzed immediately upon addition of water, the hydrolysis of the compound of formula (V) formed during the acylation can be carried out by adding water to the reaction mixture. Thereafter, the product of formula (I) remains selectively in the organic layer, and all impurities including the trimethylsilyl alcohol formed during the hydrolysis are transferred to the aqueous layer.
Förfarandet enligt uppfinningen kan utföras ganska enkelt i en liten volym och i ett enda tekniskt steg. Inga speciella appa- rater erfordras. Uppfinningen belyses närmare med hjälp av följande exempel utan begränsning av dess omfattning.The process according to the invention can be carried out quite simply in a small volume and in a single technical step. No special devices are required. The invention is further illustrated by the following examples without limiting its scope.
Eššm2âl_l . 1-(3-bromo-[28]-metylpropionyl)-pyrrolidin-[28]-karboxylsyra- monohydrat. 12,5 ml (lO,8 g, 0,1 mol) trimetylsilylklorid sättes droppe för droppe till en omrörd blandning av 11,5 g (0,1 mol) av pulverformigt L-prolin och 80 ml diklormetan vid rumstempera- tur under ca 5 minuter. vid tillsatsen av trimetylsílylklori- den stiger reaktionsblandningens temperatur spontant till ca 32°C och L-prolinen löser sig. Reaktionsblandningen kyles till 0°C, 13,75 ml (10,0 g, 0,01 mol) trietylamin tillsättes droppe för droppe vid en temperatur av 0°C, varefter blandningen kyles till -15°C och 11,6 ml (18,5 g, 0,1 mol) rasemisk rf 466 852 3-bromo-2-metylpropionylklorid tillsättes droppe för droppe vid en temperatur av -15 till -10°C under en 1/2 timme. Där- efter stoppas kylningen, blandningen lämnas att anta rumstem- peratur och omröres under 1 timme vid denna temperatur. S0 ml vatten tillsättes. faserna separeras, den organiska lösningen extraheras med 50 ml vatten, torkas över vattenfritt natrium- sulfat och indunstas till torrhet under sänkt tryck. Sålunda erhålles 23,5 g (89.0 %) av en honungsliknande produkt, som är en blandning av 1-(3-bromo-[ZS]-metylpropionyl)-pyrrolidin- -[ZS]-karboxylsyra och l-(3-bromo-[ZR]-metylpropionyl)-pyrro- lidin-[25]-karboxylsyra.Eššm2âl_l. 1- (3-Bromo- [28] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [28] -carboxylic acid monohydrate. 12.5 ml (10.8 g, 0.1 mol) of trimethylsilyl chloride are added dropwise to a stirred mixture of 11.5 g (0.1 mol) of powdered L-proline and 80 ml of dichloromethane at room temperature for about 5 minutes. upon addition of the trimethylsilyl chloride, the temperature of the reaction mixture rises spontaneously to about 32 ° C and the L-proline dissolves. The reaction mixture is cooled to 0 ° C, 13.75 ml (10.0 g, 0.01 mol) of triethylamine are added dropwise at a temperature of 0 ° C, after which the mixture is cooled to -15 ° C and 11.6 ml (18 .5 g, 0.1 mol) of racemic rf 466 852 3-Bromo-2-methylpropionyl chloride are added drop by drop at a temperature of -15 to -10 ° C over a 1/2 hour. The cooling is then stopped, the mixture is left to warm to room temperature and stirred for 1 hour at this temperature. SO ml of water is added. the phases are separated, the organic solution is extracted with 50 ml of water, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated to dryness under reduced pressure. Thus, 23.5 g (89.0%) of a honey-like product are obtained, which is a mixture of 1- (3-bromo- [ZS] -methylpropionyl) -pyrrolidine- - [ZS] -carboxylic acid and 1- (3-bromo- [ZR] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [25] -carboxylic acid.
Något vatten sättes till produkten. och blandningen ympas med kristaller av den önskade l-(3-bromo-[ZS]-metylpropionyl)- -pyrrolidin-[25]-karboxylsyran. När den får stå erhålles ll,l g (78,7 %) av titelföreningen. Smp.: 65-69°C.Some water is added to the product. and the mixture is seeded with crystals of the desired 1- (3-bromo- [ZS] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [25] -carboxylic acid. When allowed to stand, 11.1 g (78.7%) of the title compound are obtained. Mp: 65-69 ° C.
Exempel 2 l-(3-bromo-[ZS]-metylpropionyl)-pyrrolidin-[2S]-karboxylsyra- monohydrat.Example 2 1- (3-Bromo- [ZS] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [2S] -carboxylic acid monohydrate.
Man förfar såsom beskrivits i exempel 1 med det undantaget att istället för diklorometan användes 80 ml 1.2-dikloroetan. 22.1 g (83.7 %) har man honungsliknande produkt erhålles som är en blandning av 1-(3-bromo-[ZS]-metylpropionyl)-pyrrolidin- -[ZS]-karboxylsyra och 1-(3-bromo-[2R]-metylpropionyl]-pyrro- lidin-[ZS]-karboxylsyra. Med tillsats av lite vatten kristal- liseras blandningen. Kristallerna filtreras och torkas. Sålun- da erhålles 10.3 g (73 %) av 1-(3-bromo-[28]-metylpropionyl)- -pyrrolidin-[28]-karboxylsyramonohydrat. Smp.: 64-69°C.The procedure is as described in Example 1, except that 80 ml of 1,2-dichloroethane were used instead of dichloromethane. 22.1 g (83.7%) of honey-like product are obtained which is a mixture of 1- (3-bromo- [ZS] -methylpropionyl) -pyrrolidine- - [ZS] -carboxylic acid and 1- (3-bromo- [2R] - methylpropionyl] -pyrrolidine- [ZS] -carboxylic acid With the addition of a little water the mixture is crystallized The crystals are filtered and dried to give 10.3 g (73%) of 1- (3-bromo- [28] - methylpropionyl) -pyrrolidine- [28] -carboxylic acid monohydrate, mp: 64-69 ° C.
Exempel 3 l-(3-bromo-[25]-metylpropionyl)-pyrrolídin-[2S]-karboxy1syra- monohydrat.Example 3 1- (3-Bromo- [25] -methylpropionyl) -pyrrolidine [2S] -carboxylic acid monohydrate.
Man förfar såsom beskrivits i exempel l men istället för di- klorometan användes 80 ml kloroform. 23.0 g (87.l %) av en 466 852 honungsliknande återstod erhålles. som är en blandning av 1-(3-bromo-[2S]~metylpropionyl)-pyrrolid-[25]-karboxylsyra och l-(3-bromo-[ZR]-metylpropionyl)-pyrrolidin-[ZS]-karboxylsyra.The procedure is as described in Example 1, but instead of dichloromethane, 80 ml of chloroform are used. 23.0 g (87.1%) of a 466,852 honey-like residue are obtained. which is a mixture of 1- (3-bromo- [2S] -methylpropionyl) -pyrrolide- [25] -carboxylic acid and 1- (3-bromo- [ZR] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [ZS] -carboxylic acid.
En del vatten tillsättes. och blandningen ympas med kristal- m: lerna av den önskade isomeren. När den får stå erhålles 10.8 g (76,6 %) l-(3-bromo-[25]-metylpropionyl)-pyrrolidin-[2S]-kar- boxylsyramonohydrat. Smp.: 64-68°C.Some water is added. and the mixture is seeded with the crystals of the desired isomer. When allowed to stand, 10.8 g (76.6%) of 1- (3-bromo- [25] -methylpropionyl) -pyrrolidine [2S] -carboxylic acid monohydrate are obtained. Mp: 64-68 ° C.
Exempel 4 1-(3-bromo-[ZS]-metylpropíonyl)-pyrrolidin-[25]-karboxylsyra- monohydrat.Example 4 1- (3-Bromo- [ZS] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [25] -carboxylic acid monohydrate.
Man förfar som beskrivits i exempel l men istället för di- klorometan användes bensen. Acyleringen utföres vid en tempe- ratur av 0 till 5°C. Den organiska fasen extraheras med vat~ ten, sedan med 100 ml lN natriumhydroxid. och den vattenhal- tiga alkaliska lösningen surgöres med koncentrerad saltsyra för framställning av 9,8 g (69.5 %) 1-(3-bromo-[2S]-metylpro- píonyl)-pyrrolidin-[25]-karboxylsyramonohydrat; Smp.: 65-69°C.The procedure is as described in Example 1, but benzene was used instead of dichloromethane. The acylation is carried out at a temperature of 0 to 5 ° C. The organic phase is extracted with water, then with 100 ml of 1N sodium hydroxide. and the aqueous alkaline solution is acidified with concentrated hydrochloric acid to give 9.8 g (69.5%) of 1- (3-bromo- [2S] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [25] -carboxylic acid monohydrate; Mp: 65-69 ° C.
Exempel 5 1-(3-bromo-[ZS]-metylpropionyl)-pyrrolidin-(2S]-karbosy1syra- monohydrat.Example 5 1- (3-Bromo- [ZS] -methylpropionyl) -pyrrolidine- (2S] -carbosylic acid monohydrate.
Man förfar såsom beskrivits i exempel 1 med undantaget att istället för diklorometan användes 80 ml toluen, och acyle- ringen utföres vid en temperatur på -5 till 0°C. 21,3 g (80,7 %) av en honungsliknande återstod erhålles, som är en blandning av 1-(3-bromo-[ZS]-metylpropionyl)-pyrrolidin-[ZS]- -karboxylsyra och 1-(3-bromo-[ZR]-metylpropionyl)-pyrrolidin- -[ZS]-karboxylsyra. En del vatten tillsättes, och blandningen ympas med kristallerna från den önskade isomeren. När den får stå kristalliserar produkten. Efter filtrering och torkning erhålles 10.0 g (70.9 %) av titelföreningen. Smp.: 64-69°C. 466 852 Exempel 6 1-(3-bromo-[ZS]-metylpropionyl)-pyrrolidin-[28]-karboxylsyra- monohydrat.The procedure is as described in Example 1 except that instead of dichloromethane 80 ml of toluene are used and the acylation is carried out at a temperature of -5 to 0 ° C. 21.3 g (80.7%) of a honey-like residue are obtained, which is a mixture of 1- (3-bromo- [ZS] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [ZS] -carboxylic acid and 1- (3-bromo - [ZR] -methylpropionyl) -pyrrolidine- - [ZS] -carboxylic acid. Some water is added, and the mixture is seeded with the crystals of the desired isomer. When allowed to stand, the product crystallizes. After filtration and drying, 10.0 g (70.9%) of the title compound are obtained. Mp: 64-69 ° C. 466 852 Example 6 1- (3-Bromo- [ZS] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [28] -carboxylic acid monohydrate.
Man förfar som beskrivits i exempel 1 men istället för tri- etylamin användes 7,91 g (0,1 mol) pyridin. 23.1 g (87,5 %) av en honungsliknande återstod erhålles. som är en blandning av l-(3-bromo-[ZS]-metylpropionyl)-pyrrolidin-[ZS]-karboxylsyra och 1-(3-bromo-[ZR]-metylpropionyl)-pyrrolidin-[ZS]-karboxyl- syra. En del vatten tillsättes. och blandningen ympas med kristallerna från den önskade isomeren. När produkten först då krístalliserar den och 11,0 g (78 %) av titelföreningen erhål- les. Smp.: 64-69°C.The procedure is as described in Example 1 but instead of triethylamine 7.91 g (0.1 mol) of pyridine were used. 23.1 g (87.5%) of a honey-like residue are obtained. which is a mixture of 1- (3-bromo- [ZS] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [ZS] -carboxylic acid and 1- (3-bromo- [ZR] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [ZS] -carboxylic acid . Some water is added. and the mixture is seeded with the crystals of the desired isomer. When the product only then crystallizes and 11.0 g (78%) of the title compound are obtained. Mp: 64-69 ° C.
Exempel 7 l-(3-bromo-[ZS]-metylpropíonyl)-pyrrolidin-[2S]-karboxisyra- monohydrat. 12.6 ml (l0,8 g. 0,1 mol) av trimetylsilylklorid sättes droppe för droppe till blandningen av 11.5 g (0,1 mol) av pulverfor- migt L-prolín och 80 ml diklorometan vid rumstemperatur under omrörning ca 5 minuter. Efter tillsats av trímetylsilylklorid stiger reaktionsblandningens temperatur spontant till ca 32°C. och L-prolinen upplöses. Därefter tillsättes 10.6 g (0.lmo1) av pulverformigt vattenfritt natriumkarbonat till reaktions- blandningen i en portion, blandningen omröres under ytterli- gare 30 minuter vid 50°C. kyles till -l5°C och 11,6 ml (l8.5 9. 0.l mol) racemisk 3-bromo-2-metylpropionylklorid tillsättes droppe för droppe vid en temperatur av -15 till -10°C under l/2 timme. Därefter stoppas kylningen. reaktions- blandningen lämnas att anta rumstemperatur och omröres vid denna temperatur under ytterligare 1 timme. 100 ml vatten tillsättes, pH justeras till 1 med koncentrarad saltsyra. den organiska fasen separeras, extraheras med 50 ml vatten och indunstas. 466 852 10 På detta sätt erhålles 10,7 g (74,6 %) av en honungsliknande återstod. som är en blandning av 1-(3-bromo-[2S]-metylpropio- nyl)-pyrrolidin-[2S]~karboxylsyra och l-(3-bromo-[2R]-metyl- propionyl)-pyrro1idin-[28]-karboxylsyra. En del vatten till- sättes, och blandningen ympas med kristallerna av den önskade isomeren. När den får stå kristalliserar produkten och ger 10,0 g (70,9 %) av l-(3-bromo-[ZS]-metylpropionyl)-pyrroli- din-[ZS]-karboxylsyramonohydrat. Smp.: 65-69°C.Example 7 1- (3-Bromo- [ZS] -methylpropionyl) -pyrrolidine [2S] -carboxylic acid monohydrate. 12.6 ml (10.8 g. 0.1 mol) of trimethylsilyl chloride are added dropwise to the mixture of 11.5 g (0.1 mol) of powdered L-proline and 80 ml of dichloromethane at room temperature with stirring for about 5 minutes. After addition of trimethylsilyl chloride, the temperature of the reaction mixture rises spontaneously to about 32 ° C. and the L-proline is dissolved. Then 10.6 g (0. mmol) of powdered anhydrous sodium carbonate are added to the reaction mixture in one portion, the mixture is stirred for another 30 minutes at 50 ° C. cooled to -15 ° C and 11.6 ml (18.5 9. 0. mol) of racemic 3-bromo-2-methylpropionyl chloride are added dropwise at a temperature of -15 to -10 ° C over 1/2 hour. . Then the cooling is stopped. the reaction mixture is allowed to warm to room temperature and stirred at this temperature for a further 1 hour. 100 ml of water are added, the pH is adjusted to 1 with concentrated hydrochloric acid. the organic phase is separated, extracted with 50 ml of water and evaporated. 466 852 In this way, 10.7 g (74.6%) of a honey-like residue are obtained. which is a mixture of 1- (3-bromo- [2S] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [2S] -carboxylic acid and 1- (3-bromo- [2R] -methyl-propionyl) -pyrrolidine- [28] -carboxylic acid. Some water is added, and the mixture is seeded with the crystals of the desired isomer. When allowed to stand, the product crystallizes to give 10.0 g (70.9%) of 1- (3-bromo- [ZS] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [ZS] -carboxylic acid monohydrate. Mp: 65-69 ° C.
Exempel 8 1-(3-bromo-[ZS]-metylpropionyl)-pyrrolidin~[2S]-karboxylsyra- monohydrat.Example 8 1- (3-Bromo- [ZS] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [2S] -carboxylic acid monohydrate.
Man förfar såsom beskrivits i exempel 7 men istället för natriumkarhonat användes 13.8 g (0,1 mol) av pulverformigt vattenfritt kaliumkarbonat. 20.9 g (79,2 %) av en honungs- liknande återstod erhålles, som är en blandning av l~(3-bromo- -[ZS]-metylpropionyl)-pyrrolidin-[ZS]-karboxylsyra och l-(3- -bromo-[ZR]-metylpropionyl)-pyrrolidin-[25]-karboxylsyra. En del vatten tillsättes och blandningen ympas med kristallerna av den önskade isomeren. När produkten får stå kristalliserar den. och man erhåller 10.4 g (73.4 %) av l-(3-bromo-[2S]- ~metylpropionyl)-pyrrolidin-[ZS]-karboxylsyramonohydrat. Smp.: 64-69°C.The procedure is as described in Example 7, but instead of sodium carbonate 13.8 g (0.1 mol) of powdered anhydrous potassium carbonate are used. 20.9 g (79.2%) of a honey-like residue are obtained, which is a mixture of 1- (3-bromo- - [ZS] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [ZS] -carboxylic acid and 1- (3- bromo- [ZR] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [25] -carboxylic acid. Some water is added and the mixture is seeded with the crystals of the desired isomer. When the product is allowed to stand, it crystallizes. and 10.4 g (73.4%) of 1- (3-bromo- [2S] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [ZS] -carboxylic acid monohydrate are obtained. Mp: 64-69 ° C.
Exempel 9 l-(3-bromo-[ZS]-metylpropionyl)-pyrrolidín-[ZS]-karboxylsyra- monohydrat. 12.6 ml (l0.8 g. 0.1 mol) trimetylsilylklorid sättes droppe för droppe till blandningen av 11,5 g (0,1 mol) av pulverfor- migt L-prolin och 80 ml diklorometan vid rumstemperatur under omrörning under ca 5 minuter. Efter tillsats av trimetylsilyl kloriden stiger blandningens temperatur spontant till 32°C. och L-prolinen upplöses. Reaktionsblandningen kyles till 0°C. 13.75 ml (l0.0 9. 0.1 mol) trietyamin tillsättes droppe för i? 466 852 ll droppe vid en temperatur av 0 till 5°C, varefter blandningen kyles till -15°C och 11,6 ml (l8,5 g. 0,1 mol) optiskt aktiv 3-bromo-[ZS]-metylpropionylklorid tillsättes droppe för droppe vid -15 till 10°C under 30 minuter. Kylningen stoppas. bland- ningen lämnas att anta rumstemperatur och omröres vid denna temperatur under ytterligare 1 timme. 50 ml vatten tillsättes, faserna separeras. den organiska fasen extraheras igen med 50 ml vatten, indunstas sedan till torrhet. Sålunda erhålles 22,8 g (86,4 %) av l-(3-bromo-[ZS]-metylpropionyl)-pyrrolidin- -[28]-karboxylsyra som en honungslíknande substans, som direkt kan användas för framställning av l-(3-merkapto-[ZS]-metylpro- pionyl)-pyrrolidin-[25]-karboxylsyra.Example 9 1- (3-Bromo- [ZS] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [ZS] -carboxylic acid monohydrate. 12.6 ml (10.8 g. 0.1 mol) of trimethylsilyl chloride are added dropwise to the mixture of 11.5 g (0.1 mol) of powdered L-proline and 80 ml of dichloromethane at room temperature with stirring for about 5 minutes. After addition of the trimethylsilyl chloride, the temperature of the mixture rises spontaneously to 32 ° C. and the L-proline is dissolved. The reaction mixture is cooled to 0 ° C. 13.75 ml (l0.0 9. 0.1 mol) triethamine is added dropwise for i? 466,852 μl drop at a temperature of 0 to 5 ° C, after which the mixture is cooled to -15 ° C and 11.6 ml (18.5 g. 0.1 mol) of optically active 3-bromo- [ZS] -methylpropionyl chloride are added drop by drop at -15 to 10 ° C for 30 minutes. The cooling is stopped. the mixture is allowed to warm to room temperature and stirred at this temperature for a further 1 hour. 50 ml of water are added, the phases are separated. the organic phase is extracted again with 50 ml of water, then evaporated to dryness. Thus, 22.8 g (86.4%) of 1- (3-bromo- [ZS] -methylpropionyl) -pyrrolidine- - [28] -carboxylic acid are obtained as a honey-like substance, which can be used directly for the preparation of 1- ( 3-Mercapto- [ZS] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [25] -carboxylic acid.
En del vatten sättes till den honungsliknande produkten, och blandningen ympas med kristallerna av titelföreningen. När den får stå bildas l~(3-bromo-[ZS]-metylpropionyl)-pyrrolidin- ~[2S]-karboxylsyramonohydrat, med en vikt av 22,0 g (78 2).Some water is added to the honey-like product, and the mixture is seeded with the crystals of the title compound. When allowed to stand, 1- (3-bromo- [ZS] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [2S] -carboxylic acid monohydrate is formed, weighing 22.0 g (78 2).
Smp.: 65-69°C.Mp: 65-69 ° C.
Exempel 10 Trimetylsilyl-l-(3-bromo-[ZS]~metylpropionyl)-pyrrolidin-[ZSJ- karboxylat och trimetylsi1yl-l-(3-bromo-[ZR]-metylpropionyl)- -pyrrolidin-[2S]- karboxylat.Example 10 Trimethylsilyl 1- (3-bromo- [ZS] -methylpropionyl) -pyrrolidine [ZSJ-carboxylate and trimethylsilyl-1- (3-bromo- [ZR] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [2S] -carboxylate.
Man förfar såsom beskrivits i exempel 5 men efter acyleringen behandlas inte reaktíonsblandningen med 50 ml vatten. Istället filtreras blandningen och indunstas till torrhet under sänkt tryck. 33,6 g (100 %) en honungsliknande produkt erhålles, som är en blandning av trimetylsilyl-l-(3-bromo-[ZS]-metylpropio- nyl)-pyrrolidin-[ZS]-karboxylat och trimetylsilyl-l-(3-bromo~ -[2R]-metylpropionyl)-pyrrolidin-[28]-karboxylat i ett förhål- lande på l:l.The procedure is as described in Example 5, but after the acylation, the reaction mixture is not treated with 50 ml of water. Instead, the mixture is filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. 33.6 g (100%) of a honey-like product are obtained, which is a mixture of trimethylsilyl-1- (3-bromo- [ZS] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [ZS] -carboxylate and trimethylsilyl-1- (3 -bromo- - [2R] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [28] -carboxylate in a ratio of 1: 1.
IR: c=o 1742 och 1614 cm'l. si(cH3)3 2976 cm'1. 466 852 12 Gaskromatografí: kolonnz 10 % UCC W 982; kolonnens temperatur: 230°C; detektorns temperatur: 300°C; framjonísatíonsdetektor; bärargas: argon; bärarens flödeshastíghet: 30 cm3/minut (retentíonstíd (tk): 8.1 minut.IR: c = o 1742 and 1614 cm -1. si (cH3) 3 2976 cm -1. 466 852 12 Gas chromatography: column 10% UCC W 982; column temperature: 230 ° C; detector temperature: 300 ° C; projection detector; carrier gas: argon; carrier flow rate: 30 cm3 / minute (retention time (tk): 8.1 minutes.
Claims (7)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU843901A HU196369B (en) | 1984-10-18 | 1984-10-18 | New process for producing n-acylized l-prolin derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8504824D0 SE8504824D0 (en) | 1985-10-16 |
| SE8504824L SE8504824L (en) | 1986-04-19 |
| SE466852B true SE466852B (en) | 1992-04-13 |
Family
ID=10965983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8504824A SE466852B (en) | 1984-10-18 | 1985-10-16 | PROCEDURES FOR PREPARING N-ACYL-L PROLINE DERIVATIVES |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT383345B (en) |
| BG (1) | BG45852A3 (en) |
| CH (1) | CH666263A5 (en) |
| CS (1) | CS250250B2 (en) |
| DD (1) | DD239200A5 (en) |
| DK (1) | DK477285A (en) |
| ES (1) | ES8704151A1 (en) |
| FI (1) | FI85264C (en) |
| GR (1) | GR852533B (en) |
| HU (1) | HU196369B (en) |
| NO (1) | NO166786C (en) |
| PL (1) | PL145341B1 (en) |
| PT (1) | PT81323B (en) |
| SE (1) | SE466852B (en) |
| SU (1) | SU1470180A3 (en) |
| YU (1) | YU44526B (en) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
-
1984
- 1984-10-18 HU HU843901A patent/HU196369B/en unknown
-
1985
- 1985-10-14 CH CH4416/85A patent/CH666263A5/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-16 SE SE8504824A patent/SE466852B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 DK DK477285A patent/DK477285A/en not_active Application Discontinuation
- 1985-10-17 PT PT81323A patent/PT81323B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 AT AT0300585A patent/AT383345B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 BG BG072072A patent/BG45852A3/en unknown
- 1985-10-17 PL PL1985255810A patent/PL145341B1/en unknown
- 1985-10-17 NO NO854136A patent/NO166786C/en unknown
- 1985-10-17 SU SU853964102A patent/SU1470180A3/en active
- 1985-10-17 DD DD85281836A patent/DD239200A5/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 FI FI854055A patent/FI85264C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 ES ES547960A patent/ES8704151A1/en not_active Expired
- 1985-10-17 YU YU1655/85A patent/YU44526B/en unknown
- 1985-10-18 CS CS857466A patent/CS250250B2/en unknown
- 1985-10-18 GR GR852533A patent/GR852533B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA300585A (en) | 1986-11-15 |
| PL145341B1 (en) | 1988-09-30 |
| SE8504824L (en) | 1986-04-19 |
| YU44526B (en) | 1990-08-31 |
| DK477285D0 (en) | 1985-10-17 |
| FI854055L (en) | 1986-04-19 |
| PL255810A1 (en) | 1986-09-23 |
| FI854055A0 (en) | 1985-10-17 |
| YU165585A (en) | 1987-12-31 |
| NO854136L (en) | 1986-04-21 |
| NO166786C (en) | 1991-09-04 |
| ES547960A0 (en) | 1987-04-01 |
| BG45852A3 (en) | 1989-08-15 |
| FI85264B (en) | 1991-12-13 |
| DK477285A (en) | 1986-04-19 |
| SU1470180A3 (en) | 1989-03-30 |
| DD239200A5 (en) | 1986-09-17 |
| GR852533B (en) | 1986-02-19 |
| FI85264C (en) | 1992-03-25 |
| HU196369B (en) | 1988-11-28 |
| NO166786B (en) | 1991-05-27 |
| HUT38903A (en) | 1986-07-28 |
| PT81323B (en) | 1987-10-20 |
| ES8704151A1 (en) | 1987-04-01 |
| CH666263A5 (en) | 1988-07-15 |
| SE8504824D0 (en) | 1985-10-16 |
| PT81323A (en) | 1985-11-01 |
| CS250250B2 (en) | 1987-04-16 |
| AT383345B (en) | 1987-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4152326A (en) | Cyclic sulphonyloxyimides | |
| US5550283A (en) | Process for producing alanylglutamine | |
| JPS6011917B2 (en) | Novel cephalosporin compounds | |
| CA2546506C (en) | Method for synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| US5831086A (en) | Production of cefotaxime and new sodium salts | |
| CA2043817A1 (en) | Process and intermediates for beta-lactams having aminothiazole (iminooxyacetic acid) acetic acid sidechains | |
| SE466852B (en) | PROCEDURES FOR PREPARING N-ACYL-L PROLINE DERIVATIVES | |
| EP0819112B1 (en) | Oxidative process for preparing narwedine derivatives | |
| KR20010087055A (en) | New Thiazole compounds and their preparations | |
| US6407262B1 (en) | Process for the preparation of Ramipril | |
| KR100281826B1 (en) | Acylation Method of Amine Using N, N-Diacylimidazolone Derivatives | |
| US5276207A (en) | Process for preparing 1-[/2S/-methyl -3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2S/-carboxylic acid | |
| US4075219A (en) | Epimerization process | |
| US3998841A (en) | Chlorothio-n-phthalimide and process therefor | |
| SE502442C2 (en) | (3S) -3-Amino-2-oxo-4,4-dimethyl-1-azetidinyl sulfate and a process for preparing the compound | |
| US5338868A (en) | Process for preparing alpha-amino-phenylacetic acid-trifluoromethane sulfonic acid mixed anhydrides | |
| US4477677A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| KR100281827B1 (en) | Acylation of amines using n,n-diacylimidazolone derivatives | |
| KR100280423B1 (en) | Acylation of amines using n,n-diacylimidazolone derivatives | |
| US6229019B1 (en) | Phosphinopyrroline compounds and process for producing the same | |
| JP2662162B2 (en) | Method for producing 3-alkylpyrrole | |
| US4977274A (en) | 4-hydroxyindole derivatives, the process for preparation thereof and their use | |
| KR100209298B1 (en) | Novel amino-cyclic compound | |
| US4585880A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| KR950006149B1 (en) | Novel n-(2-haloalkanoyloxy)succinimide derivative and manufacturing method thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8504824-7 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8504824-7 Format of ref document f/p: F |