FI85264C - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV N-ASYL-L-PROLINDERIVAT. - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV N-ASYL-L-PROLINDERIVAT. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85264C FI85264C FI854055A FI854055A FI85264C FI 85264 C FI85264 C FI 85264C FI 854055 A FI854055 A FI 854055A FI 854055 A FI854055 A FI 854055A FI 85264 C FI85264 C FI 85264C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- proline
- carboxylic acid
- bromo
- pyrrolidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 852641 85264
Menetelmä N-asyyli-L-proliinijohdannaisten valmistamiseksiProcess for the preparation of N-acyl-L-proline derivatives
Keksintö kohdistuu uuteen menetelmään kaavan (I) mukaisten N-asyyli-L-proliinijohdannaisten valmistamiseksi *2 f1 a)The invention relates to a new process for the preparation of N-acyl-L-proline derivatives of formula (I) * 2 f1 a)
X - CH - CH - C - N_LX - CH - CH - C - N_L
|| ^ COOH|| ^ COOH
jossa kaavassa (I) R^ ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety tai C^_^-alkyyli ja X on halogeeni.wherein in formula (I) R 1 and R 2 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl and X is halogen.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteita kaavan (VI) mukaisten merkaptoasyyliproliinijohdannaisten synteesissä, i2 i1 (vi)Compounds of formula (I) are useful intermediates in the synthesis of mercaptoacylproline derivatives of formula (VI), i2 i1 (vi)
R3S - CH - CH - C - N-kC00HR3S - CH - CH - C - N-kC00H
0 jossa kaavassa (VI) R^ ja R3 ovat kuten yllä, R^ on vety, alempi alkyyli, fenyyli(alempialkyyli), trifenyyli(C^_2~al-kyyli) tai R^CO, jossa R^ on alempi alkyyli, fenyyli(alempialkyyli) tai fenyyli. Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa myöskin symmetrisiä disulfideja. Kaavan (VI) mukai-silla merkaptoasyyliproliineilla on antihypertensiivinen aktiivisuus ja ne estävät entsyymiä muuttamasta angiotensiini I:ä angiotensiini II:ksi.Wherein R1 and R3 are as above, R1 is hydrogen, lower alkyl, phenyl (lower alkyl), triphenyl (C1-2alkyl) or R1CO, wherein R1 is lower alkyl, phenyl (lower alkyl) or phenyl. The compounds of formula (VI) may also form symmetrical disulfides. The mercaptoacylprolines of formula (VI) have antihypertensive activity and inhibit the conversion of the enzyme from angiotensin I to angiotensin II.
: Termi alempialkyyli tarkoittaa suoraa tai haaroittunutta al- kyyliryhmää, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, sekundääristä butyyliä tai tertiääristä butyyliä.: The term lower alkyl means a straight or branched alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, secondary butyl or tertiary butyl.
Keksintö käsittää kaikkien niiden mahdollisten isomeerien valmistuksen, jotka johtuvat subtituentteja R^ ja R2 sitovien hiiliatomien asymmetriasta. Proliinilla on L-konfiguraatio.The invention comprises the preparation of all possible isomers due to the asymmetry of the carbon atoms which bind the substituents R1 and R2. Proline has the L configuration.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi tunnetaan kaksi mahdollisuutta (DE-OS 2703828) .Two possibilities for the preparation of compounds of formula (I) are known (DE-OS 2703828).
2 852642 85264
Ensimmäisen menetelmävaihtoehdon mukaan kaavan (IV) mukainen karboksyylihappo,According to a first process variant, the carboxylic acid of formula (IV),
R~ R. OR ~ R. O
I2 I / X - CH - CH - C (IV)I2 I / X - CH - CH - C (IV)
^OH^ OH
jossa kaavassa Rlf R2 ja X ovat kuten yllä, tai sen reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukaisen L-proliinin kanssa ..wherein R 1f R 2 and X are as above, or a reactive derivative thereof is reacted with an L-proline of formula (II).
( ] (II)(] (II)
HN_LHN_L
^COOH^ COOH
Tämän tunnetun menetelmän erittäin tärkeä haitta on se, että proliini on liukoinen ainoastaan veteen ja liukenematon tai lähes liukenematon orgaanisiin liuottimiin, tällöin proliinin reaktio kaavan (IV) mukaisen karboksyylihapon reaktiivisen johdannaisen, tavallisesti happokloridin, kanssa on suoritettava vesipitoisessa alkalisessa väliaineessa, kuten tavallisesti Schotten-Baumann'in mukaisissa reaktioissa. Kuitenkin kaavan (IV) mukaisen karboksyylihapon reaktiiviset johdannaiset hajoavat nopeasti tällaisessa väliaineessa, jolloin saadaan pieniä saantoja.A very important disadvantage of this known method is that proline is soluble only in water and insoluble or almost insoluble in organic solvents, in which case the reaction of proline with a reactive carboxylic acid derivative of formula (IV), usually an acid chloride, must be carried out in an aqueous alkaline medium, usually Schotten-Baum. in reactions according to. However, the reactive derivatives of the carboxylic acid of formula (IV) are rapidly decomposed in such a medium to give low yields.
Toisen tunnetun menetelmävaihtoehdon mukaisesti kaavan (IV) mukainen karboksyylihappo tai sen reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan kaavan (VII) mukaisen proliinin alkyyli- ;..*π» — ^ HN_1 (VII) ^COOR4 • jossa kaavassa (VII) R^ on C^_4-alkyyliryhmä, ja saatu kaavan ·..* (VIII) mukainen yhdiste 3 85264 Tässä tunnetussa menetelmässä kaavan (VII) mukainen pro-liiniesteri pitää kuitenkin syntetisoida erikseen L-pro-liinista monimutkaista reaktlotietä. Myöskin kaavan (VIII) mukaisen esterin hydrolyysl pitää suorittaa erillisessä reaktiovalheessa, joka johtaa huonoon saantoon ja pitkiin reaktloaikoihin.According to another known process variant, the carboxylic acid of the formula (IV) or a reactive derivative thereof is reacted with an alkyl of a proline of the formula (VII); * * π »- ^ HN_1 (VII) ^ COOR4 -alkyl group, and the obtained compound of formula · .. * (VIII) 3 85264 In this known process, however, the proline ester of formula (VII) must be synthesized separately from the L-proline complex reaction pathway. The hydrolysis of the ester of formula (VIII) must also be carried out in a separate reaction step, which results in poor yields and long reaction times.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa on metyyli, R2 on vety ja X on halogeeni, on valmistettu DE-patent-tijulkaisussa 3 049 273. Tällöin kaavan (II) mukainen pro-liini asyloidaan kaavan (IX) mukaisella happoklorldllla.Compounds of formula (I) in which methyl is methyl, R 2 is hydrogen and X is halogen have been prepared in DE-A-3 049 273. In this case, the proline of formula (II) is acylated with an acid chloride of formula (IX).
CHo x - ch2 - CH - C0C1 (IX) jossa kaavassa X on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, Schotten-Baumann'in mukaisesti vesipitoisessa alkalisessa väliaineessa, minkä jälkeen vesiliuos tehdään happamaksi halutun 1-(3-halo-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini- [2S]-karboksyylihapon saamiseksi monohydraattina.CHo x - ch2 - CH - COCl (IX) wherein X is halogen, preferably chlorine or bromine, according to Schotten-Baumann in an aqueous alkaline medium, followed by acidification of the aqueous solution to the desired 1- (3-halo- [2S] methylpropionyl) ) -pyrrolidine- [2S] -carboxylic acid as a monohydrate.
Menetelmän haittana on se, että asylointi suoritetaan ali-faattisen happokloridin kanssa, joka on melko herkkä veden suhteen alkalisessa vesipitoisessa väliaineessa. Tämän vuoksi saadaan alhaisia saantoja.The disadvantage of the process is that the acylation is carried out with an aliphatic acid chloride which is quite sensitive to water in an alkaline aqueous medium. As a result, low yields are obtained.
Valmistettaessa kaavan (I) mukaista yhdistettä Schotten-Baumann' in asyloinnllla menetelmän epäkohtana on, että asylointi suoritetaan vesipitoisessa väliaineessa, jolloin asylointiaineesta lohkeaa vetyhalogenidia. Käytettäessä esim. asylointiaineena 3-bromi-2-metyyli-propionyylikloridia muodostuu sivutuotteena huomattava määrä metakroyyli-L-proliinia, kuten jäljempänä esitetystä vertailuesimerkistä ilmenee. Tätä sivutuotetta ei voida erottaa halutusta lopputuotteesta.When preparing a compound of formula (I) by Schotten-Baumann acylation, the process has the disadvantage that the acylation is carried out in an aqueous medium, whereby the hydrogen halide is cleaved from the acylating agent. When, for example, 3-bromo-2-methylpropionyl chloride is used as an acylating agent, a considerable amount of methacroyl-L-proline is formed as a by-product, as can be seen from the comparative example below. This by-product cannot be distinguished from the desired end product.
On havaittu, että valmistettaessa kaavan (I) mukaista N-asyyli-L-proliinijohdannaista voidaan tunnettujen menetelmi- 4 85264 en haitat eliminoida keksinnön mukaisella menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että kaavan (III) mukainen proliinin trimetyylisilyyliesteri HN-1 COOSi(CH3)3 (III) asyloidaan kaavan (IV) mukaisen raseemisen karboksyylihapon reaktiivisen johdannaisen kanssa,It has been found that in the preparation of the N-acyl-L-proline derivative of formula (I) the disadvantages of the known methods can be eliminated by the process according to the invention, characterized in that the trimethylsilyl ester of proline of formula (III) HN-1 COOSi (CH3) 3 (III) acylation with a reactive derivative of a racemic carboxylic acid of formula (IV),
Ro Ri 0 I I / X - CH - CH - C ^ (IV) jossa kaavassa (IV) Rj_, R2 ja X ovat kuten edellä, inertissä orgaanisessa liuottimessa happoa sitovan aineen läsnäollessa, ja saatu kaavan (V) mukainen yhdiste, 12 11 X - CH - CH - C - N-L (V) II ^COOSi(CH3)3 0 jossa kaavassa R^, R2 ja X ovat kuten edellä, hydrolysoidaan vedellä, edullisesti eristämättä reaktioseoksesta.Ro R 10 O / CH - CH - CH 2 (IV) wherein in formula (IV) R 1, R 2 and X are as above, in an inert organic solvent in the presence of an acid scavenger, and the resulting compound of formula (V), 12 11 X - CH - CH - C - NL (V) II ^ COOSi (CH3) 30 in which R1, R2 and X are as above, are hydrolysed with water, preferably without isolation from the reaction mixture.
L-proliinin trimetyylisilyyliesteri valmistetaan saattamalla kaavan (II) mukainen proliini reagoimaan trimetyylisilyyli-halidin kanssa. Haluttaessa L-proliinin trimetyylisilyyliesteri asyloidaan reaktioseoksessa, jossa esteri valmistettiin esteriä eristämättä.The trimethylsilyl ester of L-proline is prepared by reacting proline of formula (II) with trimethylsilyl halide. If desired, the trimethylsilyl ester of L-proline is acylated in the reaction mixture in which the ester was prepared without isolating the ester.
Orgaaninen liuotin voi olla mikä tahansa orgaaninen liuotin, joka ei osallistu asylointireaktioon. On edullista käyttää halogenoituja alifaattisia hiilivetyjä, kuten dikloorimetaa-nia, 1,2-dikloorietaania, kloroformia tai aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, tolueenia tai ksyleeniä.The organic solvent may be any organic solvent which does not participate in the acylation reaction. It is preferred to use halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform or aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene.
5 852645 85264
Happoa sitovana aineena asylointireaktiossa käytetään orgaanista emästä, edullisesti tertiääristä amiinia, esim. trietyyliamiinia tai pyridiiniä tai epäorgaanista emästä, edullisesti alkalimetallikarbonaattia, kuten natrium- tai kaliumkarbonaattia.An organic base, preferably a tertiary amine, e.g. triethylamine or pyridine, or an inorganic base, preferably an alkali metal carbonate such as sodium or potassium carbonate, is used as the acid scavenger in the acylation reaction.
On edullista hydrolysoida kaavan (V) mukainen yhdiste samassa reaktioseoksessa, jossa se valmistetaan eristämättä sitä asylointireaktioseoksesta.It is preferred to hydrolyze the compound of formula (V) in the same reaction mixture in which it is prepared without isolating it from the acylation reaction mixture.
Erittäin edullisen keksinnön sovellutusmuodon mukaisesti L-proliinin trimetyylisilyyliesteri, joka on valmistettu in situ L-proliinista ja trimetyylisilyylikloridista asyloi-daan raseemisella 3-bromi-2-metyylipropionyylikloridilla. Tällä tavalla saadaan 1-(3-bromo-[2SJ-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-karboksyylihappo, ts. kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on metyyli, R2 on vety ja X on bromi.According to a highly preferred embodiment of the invention, the trimethylsilyl ester of L-proline prepared in situ from L-proline and trimethylsilyl chloride is acylated with racemic 3-bromo-2-methylpropionyl chloride. In this way, 1- (3-bromo- [2SJ-methylpropionyl) -pyrrolidine- [2S] -carboxylic acid is obtained, i.e. a compound of formula (I) wherein R 1 is methyl, R 2 is hydrogen and X is bromine.
Tämä yhdiste on avainvälituote valmistettaessa l-(3-merkap-to-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-karboksyyli-happoa, ts. kaavan (VI) mukaista yhdistettä, jossa R^ on metyyli, R2 ja R3 ovat vety.This compound is a key intermediate in the preparation of 1- (3-mercapto- [2S] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [2S] -carboxylic acid, i.e. a compound of formula (VI) wherein R 1 is methyl, R 2 and R 3 are hydrogen.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan (lii) mukaista proliiniesteriä ei tarvitse valmistaa erillään, vaan se muodostetaan in situ trimetyylisilyylikloridia lisäämällä L-proliinin ja inertin liuottimen seokseen. Reaktio etenee pikaisesti huoneen lämpötilassa, ja sitä voidaan yksinkertaisesti kontrolloida trimetyylikloridilisäyksellä. Reaktion aikana liukenematon L-prolilni liuotetaan L-proliinin trime-tyylisilyyliesterin hydrokloridina, joka voidaan asyloida vedettömässä väliaineessa. Koska kaavan (IV) mukaisen kar-boksyylihapon reaktiivisia johdannaisia ei hydrolysoida veden läsnäollessa, saadaan lähes teoreettiset saannot.In the process of the invention, the proline ester of formula (III) need not be prepared separately, but is formed in situ by adding trimethylsilyl chloride to a mixture of L-proline and an inert solvent. The reaction proceeds rapidly at room temperature and can be simply controlled by the addition of trimethyl chloride. During the reaction, insoluble L-proline is dissolved as the hydrochloride of trimethylsilyl ester of L-proline, which can be acylated in an anhydrous medium. Since the reactive derivatives of the carboxylic acid of formula (IV) are not hydrolyzed in the presence of water, almost theoretical yields are obtained.
Koska trimetyylisilyylikarboksylaatit voidaan välittömästi hydrolysoida lisäämällä vettä, kaavan (V) mukaisen yhdisteen, joka muodostuu asyloinnin aikana, hydrolyysi voidaan suorittaa lisäämällä vettä reaktioseokseen. Tämän jälkeen kaavan (I) mukainen tuote jää selektiivisesti orgaaniseen 6 85264 kerrokseen, ja kaikki epäpuhtaudet, hydrolyysin aikana muodostunut trimetyylisilyylialkoholi mukaanluettuna, siirtyvät vesikerrokseen.Since trimethylsilylcarboxylates can be immediately hydrolyzed by the addition of water, the hydrolysis of the compound of formula (V) formed during acylation can be performed by adding water to the reaction mixture. The product of formula (I) then selectively remains in the organic layer 6 85264 and all impurities, including trimethylsilyl alcohol formed during hydrolysis, are transferred to the aqueous layer.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa melko helposti, pienessä tilavuudessa ja yhdessä teknisessä vaiheessa. Erityisiä laitteistoja ei tarvita.The process according to the invention can be carried out quite easily, in a small volume and in one technical step. No special hardware is required.
Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavin esimerkein kuitenkaan sitä rajoittamatta.The invention is further illustrated by the following non-limiting examples.
Vertailuesimerkki l-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-kar-boksyylihappomonohydraatin valmistus Schotten-Baumann'in asyloinnilla_ 2,30 g (0,02 moolia) jauhemaista L-proliinia liuotetaan 25 ml:aan 2N natriumhydroksidin vesiliuosta lämpötilassa 0°C käyttäen suolan ja jään jäähdytysseosta. Sitten lisätään samoissa olosuhteissa hitaasti tipoittain 3,7 g (0,02 moolia) raseemista 3-bromi-2-metyylipropionyylikloridia. Asy-lointiaineen tipoittain suoritetun lisäyksen jälkeen reak-tioseosta sekoitetaan lämpötilassa 0°C vielä kaksi tuntia. Sitten tuote saostetaan lisäämällä hitaasti tipoittain väkevää kloorivetyhappoa lämpötilassa 0°C. Tällöin erottuu hunajamaista ainetta, joka kiteytyy hitaasti, kun sen annetaan seistä tai kun sitä sekoitetaan. Erottuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla, pestään pienellä määrällä jäävettä ja kuivataan lopuksi tyhjössä huoneen lämpötilassa. Saadaan 2,3 g (81,7 %) 1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-karboksyylihappomonohydraattia; sp. 58-64 °C.Comparative Example Preparation of 1- (3-bromo- [2S] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [2S] -carboxylic acid monohydrate by acylation of Schotten-Baumann_ 2.30 g (0.02 mol) of powdered L-proline are dissolved in 25 ml Aqueous 2N sodium hydroxide at 0 ° C using a cooling mixture of salt and ice. 3.7 g (0.02 mol) of racemic 3-bromo-2-methylpropionyl chloride are then slowly added dropwise under the same conditions. After the dropwise addition of the acylating agent, the reaction mixture is stirred at 0 ° C for a further two hours. The product is then precipitated by the slow dropwise addition of concentrated hydrochloric acid at 0 ° C. This gives off a honey-like substance which crystallizes slowly when it is allowed to stand or when it is stirred. The separated crystals are collected by filtration, washed with a small amount of ice water and finally dried in vacuo at room temperature. 2.3 g (81.7%) of 1- (3-bromo- [2S] -methylpropionyl) -pyrrolidine [2S] -carboxylic acid monohydrate are obtained; mp. 58-64 ° C.
Kaasukromatografian mukaan tuote sisältää 9 % metakroyyli-L-proliinia. Ennen kaasukromatografiaa tuotteelle suoritetaan silylointi käyttäen N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia.According to gas chromatography, the product contains 9% methacroyl-L-proline. Prior to gas chromatography, the product is silylated using N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide.
7 852647 85264
Retentioaj at: metakroyyli-L-proliini 2,2 min.Retention time: methacroyl-L-proline 2.2 min.
1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-karboksyylihappo 4,9 min.1- (3-Bromo- [2S] -methyl-propionyl) -pyrrolidine- [2S] -carboxylic acid 4.9 min.
Esimerkki 1 1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-kar- boksyy1ihappomonohydraatti_ 12,5 ml (10,8 g, 0,1 moolia) trimetyylisilyylikloridia lisätään tipoittain samalla sekoittaen seokseen, joka sisältää 11,5 g (0,1 moolia) jauhemaista L-proliinia ja 80 ml dikloorimetaania huoneen lämpötilassa noin viiden minuutin aikana. Trimetyylisilyylikloridia lisättäessä reaktioseoksen lämpötila nousee välittömästi n. 32°C:een ja L-proliini liukenee. Reaktioseos jäähdytetään 0°C:een, 13,75 ml (10,0 g, 0,1 moolia) trietyyliamiinia lisätään tipoittain 0-5°C:n lämpötilassa, minkä jälkeen seos jäähdytetään -15°C:een, ja 11,6 ml (18,5 g, 0,1 moolia) raseemista 3-bromi-2-metyy-lipropionyylikloridia lisätään tipottain -15 - -10°C:n lämpötilassa puolen tunnin aikana. Tämän jälkeen jäähdytys lopetetaan, seoksen lämpötilan annetaan nousta huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitetaan tunnin tässä lämpötilassa.Example 1 1- (3-Bromo- [2S] -methyl-propionyl) -pyrrolidine- [2S] -carboxylic acid monohydrate_ 12.5 ml (10.8 g, 0.1 mol) of trimethylsilyl chloride are added dropwise with stirring to a mixture of 11 .5 g (0.1 mol) of powdered L-proline and 80 ml of dichloromethane at room temperature for about five minutes. Upon addition of trimethylsilyl chloride, the temperature of the reaction mixture immediately rises to about 32 ° C and L-proline dissolves. The reaction mixture is cooled to 0 ° C, 13.75 mL (10.0 g, 0.1 mol) of triethylamine is added dropwise at 0-5 ° C, then the mixture is cooled to -15 ° C, and 11.6 mL (18.5 g, 0.1 mol) of racemic 3-bromo-2-methyl-lipropionyylikloridia added dropwise at -15 - -10 ° C for half an hour. Cooling is then stopped, the mixture is allowed to warm to room temperature and stirred for one hour at this temperature.
50 ml vettä lisätään, faasit erotetaan, orgaaninen liuos uutetaan 50 ml:11a vettä, kuivataan vedettömällä natriumsul-faatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Saadaan 23,5 g (99,0 %) hunajamaista tuotetta, joka on 1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-kar-boksyylihapon ja 1-(3-bromi-[2R]-metyylipropionyyli)pyrroli-diini-[2S]-karboksyylihapon seos.50 ml of water are added, the phases are separated, the organic solution is extracted with 50 ml of water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. 23.5 g (99.0%) of a honey-like product are obtained, which is 1- (3-bromo- [2S] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [2S] -carboxylic acid and 1- (3-bromo- [2R] -methylpropionyl) pyrrolidine- [2S] -carboxylic acid mixture.
Jonkin verran vettä lisätään tuotteeseen ja seokseen ympätään halutun 1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrroli-diini-[2S]-karboksyylihapon kiteitä. Kun seoksen annetaan seistä, siitä eroaa 11,1 g (78,7 %) otsikkoyhdistettä, sp. 65-69°C. Kaasukromatografian mukaan tuote sisältää 0,5 % metakroyyli-L-proliinia.Some water is added to the product and the mixture is seeded with crystals of the desired 1- (3-bromo- [2S] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [2S] -carboxylic acid. When allowed to stand, 11.1 g (78.7%) of the title compound, m.p. 65-69 ° C. According to gas chromatography, the product contains 0.5% methacroyl-L-proline.
8 852648 85264
Esimerkki 2 1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-kar- boksyylihappomonohydraatti__Example 2 1- (3-Bromo- [2S] -methyl-propionyl) -pyrrolidine [2S] -carboxylic acid monohydrate__
Menetelmä suoritetaan kuten esimerkissä 1, paitsi että dikloorimetaanin sijasta käytetään 80 ml 1,2-dikloorietaa-nia. Saadaan 22,1 g (83,7 %) hunajamaista tuotetta, joka on 1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-karboksyylihapon ja 1-(3-bromi-[2R]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-karboksyylihapon seos. Lisättäessä jonkin verran vettä seos kiteytyy. Kiteet suodatetaan ja kuivataan. Saadaan 10,3 g (73 %) 1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-karboksyylihappomonohydraattia. Sp. 64-69eC.The procedure is carried out as in Example 1, except that 80 ml of 1,2-dichloroethane are used instead of dichloromethane. 22.1 g (83.7%) of a honey-like product are obtained, which is 1- (3-bromo- [2S] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [2S] -carboxylic acid and 1- (3-bromo- [2R] -methylpropionyl) ) pyrrolidine- [2S] -carboxylic acid mixture. Upon addition of some water, the mixture crystallizes. The crystals are filtered off and dried. 10.3 g (73%) of 1- (3-bromo- [2S] -methylpropionyl) -pyrrolidine [2S] -carboxylic acid monohydrate are obtained. Sp. 64-69eC.
Esimerkki 3 1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-kar- boksyy 1 ihappomonohydraa t ti____Example 3 1- (3-Bromo- [2S] -methyl-propionyl) -pyrrolidine- [2S] -carboxylic acid monohydrate
Menetelmä suoritetaan kuten esimerkissä 1, mutta dikloorimetaanin sijasta käytetään 80 ml kloroformia. Saadaan 23,0 g (87,1 %) hunajamaista jäännöstä, joka on 1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-karboksyylihapon ja 1-(3-bromi-[2R]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-kar-boksyylihapon seos. Lisätään jonkin verran vettä ja seokseen 9 85264 ympätään halutun isomeerin kiteitä. Kun seoksen annetaan seistä, saadaan 10,8 g (76,6 %) 1-(3-bromi-/2s7-metyylipropionyy-li)-pyrrolidiini-/2S/-karboksyylihapon monohydraattia.The process is carried out as in Example 1, but using 80 ml of chloroform instead of dichloromethane. 23.0 g (87.1%) of a honey-like residue are obtained, which is 1- (3-bromo- [2S] -methylpropionyl) -pyrrolidine- [2S] -carboxylic acid and 1- (3-bromo- [2R] -methylpropionyl) ) -pyrrolidine- [2S] -carboxylic acid mixture. Some water is added and crystals of the desired isomer are seeded into the mixture. When the mixture is allowed to stand, 10.8 g (76.6%) of 1- (3-bromo- (2,7-methylpropionyl) -pyrrolidine- [2S] -carboxylic acid monohydrate are obtained.
Sp. 64-68°C.Sp. 64-68 ° C.
Esimerkki 4 1- (3-brom.i -/2S/-metyylipropionyyli) -pyrrolidiini-/2S/-karbok- syylihappomonohydraatti_Example 4 1- (3-Bromo-[2S] -methyl-propionyl) -pyrrolidine- [2S] -carboxylic acid monohydrate_
Menetelmä suoritetaan kuten esimerkissä 1, mutta dikloorime-taanin sijasta käytetään bentseeniä, asylointi suoritetaan 0- 5°C:n lämpötilassa, orgaaninen faasi uutetaan vedellä, ja sen jälkeen 100 ml :11a IN natriumhydroksidilla, ja vesipitoinen alkalinen liuos tehdään happamaksi väkevällä suolahapolla, jolloin saadaan 9,8 g (69,5 %) 1-(3-bromi-/^s7-metyylipropio-nyyli)-pyrrolidiini-/2S/-karboksyylihappomonohydraattia.The procedure is carried out as in Example 1, but benzene is used instead of dichloromethane, the acylation is carried out at 0-5 ° C, the organic phase is extracted with water and then with 100 ml of 1N sodium hydroxide, and the aqueous alkaline solution is acidified with concentrated hydrochloric acid. 9.8 g (69.5%) of 1- (3-bromo-η 5 -methylpropionyl) -pyrrolidine [2S] carboxylic acid monohydrate are obtained.
Sp. 65-69°C.Sp. 65-69 ° C.
Esimerkki 5 1- (3-bromi-/2S/-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-/2§7-karbok- syyl-ihappomonohydraatti_Example 5 1- (3-Bromo- (2S) -methylpropionyl) -pyrrolidine [2β] carboxylic acid monohydrate_
Menetelmä suoritetaan kuten esimerkissä 1, paitsi että dikloorimetaanin sijasta käytetään 80 ml tolueenia, ja asylointi suoritetaan -5 - 0°C:n lämpötilassa. Saadaan 23,1 g:n (80,7 %) hunajamainen jäännös, joka on 1-(3-bromi-/2S/-metyyli- "· - propionyyli)-pyrrolidiini-/2S7“karboksyylihapon ja l-(3-bromi- - /2R/-metyylipropionyyli) -pyrrolidiini-/2s7-karboksyylihapon seos. Lisätään jonkin verran vettä ja seokseen ympätään halutun isomeerin kiteitä. Kun seoksen annetaan seistä, tuote ki-; teytyy. Suodatuksen ja kuivauksen jälkeen saadaan 10,0 g (70,9 %) otsikkoyhdistettä. Sp. 64-69°C.The process is carried out as in Example 1, except that 80 ml of toluene are used instead of dichloromethane, and the acylation is carried out at -5 to 0 ° C. 23.1 g (80.7%) of a honey-like residue are obtained, which is 1- (3-bromo- [2S] -methyl- "· - propionyl) -pyrrolidine- [2S7" carboxylic acid and 1- (3-bromo Mixture of - ((2R) -methylpropionyl) -pyrrolidine- (2S7-carboxylic acid) Add some water and seed the crystals of the desired isomer when the mixture is allowed to stand, the product crystallizes. After filtration and drying, 10.0 g (70 g) of .9%) of the title compound, mp 64-69 ° C.
____: Esimerkki 6 1- (3-bromi-/2s7~metyylipropionyyli) -pyrrolidiini-/2s7-karbok- syylihappomonohydraatti_~ _ : Menetelmä suoritetaan kuten esimerkissä 1, mutta trietyyli- amiinin sijasta käytetään 7,91 g (0,1 moolia) pyridiiniä. Saadaan 23,1 g:n (87,5 %) hunajamainen jäännös, joka on l-(3-bromi-/2S7-metyylipropionyyli) -pyrrolidiini-/2s7-karboksyyli- 10 85264 hapon ja 1-(3-bromi-/2R/-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-/2S/-karboksyylihapon seos. Lisätään jonkin verran vettä ja seokseen ympätään halutun isomeerin kiteitä. Kun seoksen annetaan seistä, tuote kiteytyy ja saadaan 11,0 g (78,0 %) ot-sikkoyhdistettä. Sp. 64-69°C.____: Example 6 1- (3-Bromo- [2,7-methylpropionyl) -pyrrolidine] -2,7-carboxylic acid monohydrate: The procedure is as in Example 1, but using 7.91 g (0.1 mol) instead of triethylamine. pyridine. 23.1 g (87.5%) of a honey-like residue are obtained, which is 1- (3-bromo- [2S7-methylpropionyl) -pyrrolidine- [2S7] carboxylic acid and 1- (3-bromo- / 2S7-carboxylic acid). Mixture of 2R (methylpropionyl) -pyrrolidine- (2S) -carboxylic acid. Some water is added and the mixture is seeded with crystals of the desired isomer. When the mixture is allowed to stand, the product crystallizes to give 11.0 g (78.0%) of the title compound. Sp. 64-69 ° C.
Esimerkki 7 1- (3-bromi-/2S/-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-/2S/-karbok- syylihappomonohydraatti_ 12,6 ml (10,8 g, 0,1 moolia) trimetyylisilyylikloridia lisätään tipoittain seokseen, joka sisältää 11,5 g (0,1 moolia) jauhemaista L-proliinia ja 80 ml dikloorimetaania huoneen lämpötilassa samalla sekoittaen noin viiden minuutin aikana. Trimetyylisilyylikloridin lisäämisen jälkeen reaktioseoksen lämpötila nousee välittömästi n. 32°C:een ja L-proliini liukenee. Tämän jälkeen lisätään 10,6 g (0,1 moolia) jauhemaista vedetöntä natriumkarbonaattia yhtenä annoksena reaktioseok-seen, seosta sekoitetaan edelleen 30 min 50°C:ssa, jäähdytetään -15°C:een ja 11,6 ml (18,5 g, 0,1 moolia) raseemista 3-bromi- 2- metyylipropionyylikloridia lisätään tipottain -15 - -10°C:n lämpötilassa puolen tunnin kuluessa. Jäähdytys lopetetaan, reaktioseoksen lämpötilan annetaan nousta huoneen lämpötilaan ja seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa edelleen tunnin ajan. 100 ml vettä lisätään, pH säädetään arvoon 1 väkevällä suola- : hapolla, orgaaninen faasi erotetaan, uutetaan 50 ml:11a vettä ; ja haihdutetaan.Example 7 1- (3-Bromo- (2S) -methylpropionyl) -pyrrolidine [2S] -carboxylic acid monohydrate 12.6 ml (10.8 g, 0.1 mol) of trimethylsilyl chloride are added dropwise to a mixture containing 11.5 g (0.1 mol) of powdered L-proline and 80 ml of dichloromethane at room temperature with stirring for about five minutes. After the addition of trimethylsilyl chloride, the temperature of the reaction mixture immediately rises to about 32 ° C and L-proline dissolves. 10.6 g (0.1 mol) of powdered anhydrous sodium carbonate are then added in one portion to the reaction mixture, the mixture is further stirred for 30 min at 50 ° C, cooled to -15 ° C and 11.6 ml (18.5 g) of , 0.1 mol) of racemic 3-bromo-2-methyl-propionyl chloride is added dropwise at -15 - -10 ° C within half an hour. Cooling is stopped, the temperature of the reaction mixture is allowed to rise to room temperature and the mixture is stirred at this temperature for a further hour. 100 ml of water are added, the pH is adjusted to 1 with concentrated hydrochloric acid, the organic phase is separated off, extracted with 50 ml of water; and evaporated.
Tällä tavalla saadaan 19,7 g:n (74,6 %) hunajamainen jäännös, : joka on 1-(3-bromi-/2s7-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-/2S/- karboksyylihapon ja 1-(3-bromi-/2R/-metyylipropionyyli)-pyrro-lidiini-/2S/-karboksyylihapon seos. Lisätään jonkin verran vettä ja seokseen ympätään halutun isomeerin kiteitä. Kun seoksen annetaan seistä, tuote kiteytyy ja saadaan 10,0 g (70,0 %) 1-(3-bromi-/2S/-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-/2s7-karbok-: ·: syylihapon monohydraattia. Sp. 6 5-69°C.In this way, 19.7 g (74.6%) of a honey-like residue are obtained, which is 1- (3-bromo- [2,7-methylpropionyl) -pyrrolidine- [2S] -carboxylic acid and 1- (3-bromo- / 2S) -carboxylic acid Mixture of 2R (methylpropionyl) -pyrrolidine (2S) -carboxylic acid. Some water is added and the mixture is seeded with crystals of the desired isomer. When the mixture is allowed to stand, the product crystallizes to give 10.0 g (70.0%) of 1- (3-bromo- (2S) -methylpropionyl) -pyrrolidine- [2,7] carboxylic acid monohydrate. Sp. Δ 5-69 ° C.
Esimerkki 8 1-(3-bromi-/2S/-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-/2S/-karbok-syylihappomonohydraatti_ 11 85264Example 8 1- (3-Bromo- (2S) -methyl-propionyl) -pyrrolidine [2S] -carboxylic acid monohydrate_ 11 85264
Menetelmä suoritetaan kuten esimerkissä 7, mutta natriumkarbonaatin sijasta käytetään 13,8 g (0,1 moolia) jauhemaista vedetöntä kaliumkarbonaattia. Saadaan 20,9 g:n (79,2 %) hunaja-mainen jäännös, joka on 1-(3-bromi-/2S/-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-/2S/-karboksyylihapon ja 1-(3-bromi-/2R/-metyyli-propionyyli)-pyrrolidiini-/2S/-karboksyylihapon seos. Lisätään jonkin verran vettä ja seokseen ympätään halutun isomeerin kiteitä. Kun seoksen annetaan seistä, tuote kiteytyy ja saadaan 10,4 g (73,4 %) 1-(3-bromi-/2S/-metyylipropionyyli)-pyrro-lidiini-/2S/-karboksyylihapon monohydraattia. Sp. 64-69°C.The process is carried out as in Example 7, but instead of sodium carbonate, 13.8 g (0.1 mol) of powdered anhydrous potassium carbonate are used. 20.9 g (79.2%) of a honey-like residue are obtained, which is 1- (3-bromo- (2S) -methylpropionyl) -pyrrolidine- (2S) -carboxylic acid and 1- (3-bromo- / 2S) -carboxylic acid. Mixture of 2R (methyl-propionyl) -pyrrolidine- (2S) -carboxylic acid. Some water is added and the mixture is seeded with crystals of the desired isomer. When the mixture is allowed to stand, the product crystallizes to give 10.4 g (73.4%) of 1- (3-bromo- (2S) -methylpropionyl) -pyrrolidine- (2S) -carboxylic acid monohydrate. Sp. 64-69 ° C.
Esimerkki 9 1- (3-bromi-/2s7~nietyylipropionyyli) -pyrrolidiini-/2S/-propio- nihappomonohydraatti__ 12,6 ml (10,8 g, 0,1 moolia) trimetyylisilyylikloridia lisätään tipoittain seokseen, joka sisältää 11,5 g (0,1 moolia) jauhemaista L-proliinia ja 80 ml dikloorimetaania huoneen lämpötilassa samalla sekoittaen noin viiden minuutin ajan. Kun trimetyylisilyylikloridi on lisätty, seoksen lämpötila nousee välittömästi 32°C:een ja L-proliini liukenee. Reaktioseos jäähdytetään 0°C:een, 13,75 ml (10,0 g, 0,1 moolia) trietyyli-amiinia lisätään tipoittain 0-5°C:n lämpötilassa, jonka jälkeen seos jäähdytetään -15°C:een ja 11,6 ml (18,5 g, 0,1 moo-lia) optisesti aktiivista 3-bromi-/2S/-metyylipropionyyliklo-ridia lisätään tipoittain -15 - -10°C:n lämpötilassa 30 minuutin aikana. Jäähdytys lopetetaan, seoksen lämpötilan annetaan kohota huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitetaan tässä lämpötilassa edelleen tunnin ajan. 50 ml vettä lisätään, faasit erotetaan, orgaaninen faasi uutetaan jälleen 50 ml:11a vettä, jonka jälkeen se haihdutetaan kuiviin. Saadaan 22,8 g (86,4 %) 1-(3-bromi-/2S/-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-/2S/-karbok-”"· syylihappoa hunajamaisena aineena, joka voidaan käyttää suo- : : raan 1- (3-merkapto-/2S/-metyylipropionyyli) -pyrrolidiini-/2s7~ karboksyylihapon valmistukseen.Example 9 1- (3-Bromo- (2,7-diethyl-propionyl) -pyrrolidine- [2S] -propionic acid monohydrate) 12.6 ml (10.8 g, 0.1 mol) of trimethylsilyl chloride are added dropwise to a mixture containing 11.5 g. (0.1 mol) of powdered L-proline and 80 ml of dichloromethane at room temperature with stirring for about five minutes. After the addition of trimethylsilyl chloride, the temperature of the mixture immediately rises to 32 ° C and L-proline dissolves. The reaction mixture is cooled to 0 ° C, 13.75 ml (10.0 g, 0.1 mol) of triethylamine are added dropwise at 0-5 ° C, after which the mixture is cooled to -15 ° C and 11, 6 ml (18.5 g, 0.1 mol) of optically active 3-bromo- (2S) -methylpropionyl chloride are added dropwise at -15 to -10 ° C over 30 minutes. Cooling is stopped, the mixture is allowed to warm to room temperature and stirred at this temperature for a further hour. 50 ml of water are added, the phases are separated, the organic phase is extracted again with 50 ml of water and then evaporated to dryness. 22.8 g (86.4%) of 1- (3-bromo- (2S) -methylpropionyl) -pyrrolidine- [2S] -carboxylic acid are obtained in the form of a honey-like substance which can be used directly for 1- For the preparation of (3-mercapto- (2S) -methylpropionyl) -pyrrolidine- (2S7-carboxylic acid).
Hunajainaiseen tuotteeseen lisätään jonkin verran vettä ja seokseen ympätään otsikkoyhdisteen kiteitä. Kun seoksen anne-: taan seistä saadaan kiteinen 1-(3-brcmi-/Ts7-metyylipropio- 12 85264 nyyli)-pyrrolidiini-/2s7“karboksyylihapon monohydraatti, joka painoi 22,0 g (78 %). Sp. 65-69°C.Some water is added to the honeycomb product and crystals of the title compound are seeded into the mixture. When the mixture was allowed to stand, crystalline 1- (3-bromo- [Ts7-methylpropionyl] -pyrrolidine] [2,7] carboxylic acid monohydrate weighing 22.0 g (78%) was obtained. Sp. 65-69 ° C.
Esimerkki 10Example 10
Trimetyylisilyyli-1-(3-bromi-/2S/-metyylipropionyyli)-pyrro-lidiini-/2S/-karboksylaatti ja trimetyylisilyyli-l-(3-bromi-/2R/-met;yylipropionyyli) -pyrrolidiini-/2S/~karboksylaattiTrimethylsilyl 1- (3-bromo- (2S) -methylpropionyl) -pyrrolidine [2S] carboxylate and trimethylsilyl-1- (3-bromo- (2R) -methylpropionyl) -pyrrolidine- (2S) -carboxylate carboxylate
Prosessi suoritetaan kuten esimerkissä 5, mutta asyloinnin jälkeen reaktioseosta ei käsitellä 50 ml:11a vettä. Sen sijaan seos suodatetaan ja haihdutetaan kuivaksi alennetussa paineessa. Saadaan 33,6 g (100 %) hunajamaista tuotetta, joka on trimetyylisilyyli-1- (3-bromi-/2S/-metyylipropionaatti)-pyrroli-diini-/2s7-karboksylaatin ja trimetyylisilyyli-1-(3-bromi-72R/-metyylipropionaatti)-pyrrolidiini-/2S/-karboksylaatin seos suhteessa 1:1.The process is carried out as in Example 5, but after acylation the reaction mixture is not treated with 50 ml of water. Instead, the mixture is filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. 33.6 g (100%) of a honey-like product are obtained, which is trimethylsilyl 1- (3-bromo- (2S) -methylpropionate) -pyrrolidine [2S7] carboxylate and trimethylsilyl-1- (3-bromo-72R) methyl propionate) pyrrolidine (2S) carboxylate 1: 1.
IR: C=0 1742 ja 1614 cm"1, Si(CH3)3 2976 cm"1. Kaasukromatografia: kolonni: 10 % UCC W 982; kolonnin lämpötila: 230°C; detektorin lämpötila: 300°C; liekki-ionisaatio-detektori; kantokaasu: argon; kantokaasun virtausnopeus; 30 cm1 min; retentioaika (t^): 8,1 min.IR: C = 0 1742 and 1614 cm -1, Si (CH 3) 3 2976 cm -1. Gas chromatography: column: 10% UCC W 982; column temperature: 230 ° C; detector temperature: 300 ° C; a flame ionisation detector; carrier gas: argon; carrier gas flow rate; 30 cm1 min; retention time (t ^): 8.1 min.
Claims (7)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU390184 | 1984-10-18 | ||
| HU843901A HU196369B (en) | 1984-10-18 | 1984-10-18 | New process for producing n-acylized l-prolin derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI854055A0 FI854055A0 (en) | 1985-10-17 |
| FI854055L FI854055L (en) | 1986-04-19 |
| FI85264B FI85264B (en) | 1991-12-13 |
| FI85264C true FI85264C (en) | 1992-03-25 |
Family
ID=10965983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI854055A FI85264C (en) | 1984-10-18 | 1985-10-17 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV N-ASYL-L-PROLINDERIVAT. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT383345B (en) |
| BG (1) | BG45852A3 (en) |
| CH (1) | CH666263A5 (en) |
| CS (1) | CS250250B2 (en) |
| DD (1) | DD239200A5 (en) |
| DK (1) | DK477285A (en) |
| ES (1) | ES8704151A1 (en) |
| FI (1) | FI85264C (en) |
| GR (1) | GR852533B (en) |
| HU (1) | HU196369B (en) |
| NO (1) | NO166786C (en) |
| PL (1) | PL145341B1 (en) |
| PT (1) | PT81323B (en) |
| SE (1) | SE466852B (en) |
| SU (1) | SU1470180A3 (en) |
| YU (1) | YU44526B (en) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
-
1984
- 1984-10-18 HU HU843901A patent/HU196369B/en unknown
-
1985
- 1985-10-14 CH CH4416/85A patent/CH666263A5/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-16 SE SE8504824A patent/SE466852B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 BG BG72072A patent/BG45852A3/en unknown
- 1985-10-17 DK DK477285A patent/DK477285A/en not_active Application Discontinuation
- 1985-10-17 FI FI854055A patent/FI85264C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 PT PT81323A patent/PT81323B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 NO NO854136A patent/NO166786C/en unknown
- 1985-10-17 PL PL1985255810A patent/PL145341B1/en unknown
- 1985-10-17 YU YU1655/85A patent/YU44526B/en unknown
- 1985-10-17 DD DD85281836A patent/DD239200A5/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 SU SU853964102A patent/SU1470180A3/en active
- 1985-10-17 AT AT0300585A patent/AT383345B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 ES ES547960A patent/ES8704151A1/en not_active Expired
- 1985-10-18 GR GR852533A patent/GR852533B/el unknown
- 1985-10-18 CS CS857466A patent/CS250250B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8504824L (en) | 1986-04-19 |
| FI854055L (en) | 1986-04-19 |
| YU44526B (en) | 1990-08-31 |
| DD239200A5 (en) | 1986-09-17 |
| CS250250B2 (en) | 1987-04-16 |
| NO854136L (en) | 1986-04-21 |
| SU1470180A3 (en) | 1989-03-30 |
| PL145341B1 (en) | 1988-09-30 |
| SE8504824D0 (en) | 1985-10-16 |
| YU165585A (en) | 1987-12-31 |
| FI854055A0 (en) | 1985-10-17 |
| DK477285A (en) | 1986-04-19 |
| HU196369B (en) | 1988-11-28 |
| ES547960A0 (en) | 1987-04-01 |
| BG45852A3 (en) | 1989-08-15 |
| PL255810A1 (en) | 1986-09-23 |
| GR852533B (en) | 1986-02-19 |
| PT81323A (en) | 1985-11-01 |
| PT81323B (en) | 1987-10-20 |
| ATA300585A (en) | 1986-11-15 |
| ES8704151A1 (en) | 1987-04-01 |
| DK477285D0 (en) | 1985-10-17 |
| CH666263A5 (en) | 1988-07-15 |
| NO166786B (en) | 1991-05-27 |
| AT383345B (en) | 1987-06-25 |
| NO166786C (en) | 1991-09-04 |
| HUT38903A (en) | 1986-07-28 |
| FI85264B (en) | 1991-12-13 |
| SE466852B (en) | 1992-04-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1205476A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2- carboxylic acids | |
| FR2748026A1 (en) | NOVEL METALLOPROTEASE INHIBITORS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
| JPS6059226B2 (en) | Proline derivatives and related compounds | |
| JPS5834474B2 (en) | Method for producing thiazolidine derivatives | |
| US6335333B1 (en) | N-arylsulfonylamino acid omega-amides | |
| US4788300A (en) | Substituted butanamido acetate compounds for the preparation of pyrrolidone derivatives | |
| FI85264C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV N-ASYL-L-PROLINDERIVAT. | |
| HU176871B (en) | Process for producing 2-amino-oktahydro-oxasolo-square bracket-3,2-a-square bracket closed-pyrrolo-square bracket-2,1-c-square bracket closed-pyrasine derivatives | |
| US6407262B1 (en) | Process for the preparation of Ramipril | |
| US4075219A (en) | Epimerization process | |
| SI9500140A (en) | Novel n-sulfoxy anhydrides, process for the preparation thereof and its use for the preparation of bioactive substances having ace inhibitory action | |
| AU637719B2 (en) | Process for preparing 1-((2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline | |
| US5290947A (en) | Process for the preparation of pyrrole derivates | |
| CA2363658C (en) | Improved process for the preparation of ramipril | |
| KR20050023444A (en) | Process for the preparation of amino-pyrrolidine derivatives | |
| HU211101B (en) | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid | |
| EP1097135B1 (en) | Process for the preparation of an indole derivative | |
| FI68830C (en) | DL-ELLER D-TRANS-8-FLUORO-5- (P-FLUORPHENYL) -2,3,4,4A, 5,9B-HEXSAHYDRO-1H-PYRIDO (4,3-B) INDOL SOM ANVAENDS SOM MELLANPROTUKT VID FRAMSTAELLNING AV THERAPEUTIC ANVAENDBARA 2-SUBSTITUERADE DL- OCH D-TRANS-8-FLUOR-5- (P-FLUORPHENYL) -2,3,4,4A, 5,9B-HEXSAHYDRO-1H-PYRIDO (4,3-B) INDOLER | |
| SU351369A1 (en) | METHOD OF OBTAINING ALKALOIDS | |
| KR800001133B1 (en) | Process for preparing 5-sulfamoyl benzoic acid substituted by heterocyclic compound | |
| KR20010101468A (en) | Method for Preparing Bicyclic Compounds and Use of Said Method for Preparing an Interleukin-1Sg(B) Conversion Enzyme (ICE) Inhibitor | |
| IE47362B1 (en) | New oxime derivatives of 7-amino-thiazolyl-acetic acid,and processes for preparing them | |
| PT824512E (en) | OPTIMAL ACTIVE AMINOINDANOL SYNTHESIS | |
| HU209820B (en) | Process for producing of 1-/2-methyl-1-oxo-3-rhodanidopropyl/-proline | |
| IE43846B1 (en) | Azetidine compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR |