PT792883E - Novos derivados do acido boronico processo para a sua preparacao e as composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO “NOVOS DERIVADOS DO ÁCIDO BORÓNICO, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E AS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM” A presente invenção diz respeito a novos derivados do ácido borónico, ao processo para a sua preparação, às composições farmacêuticas que as contêm assim como à sua utilização na qualidade de inibidores de tripsina-like serina proteases.
Uma dessas serina proteases, a trombina, é a enzima chave da coagulação e desempenha um papel central na patologia das tromboses venosas e arteriais como mostraram F. Toti e colab. (Sang, Thrombose, Vaisseaux, 4,483 - 494,1992) e T.M. REILLY e colab. (Blood Coagulation and Fibrinolysis, 3, 513 - 517,1992).
As aproximações antitrombóticas são mais eficazes e sem risco em relação aos tratamentos actuais. Inibidores directos da trombina, actualmente em desenvolvimento clínico, apresentam toda uma série de vantagens sobre a heparina. No entanto, essas substâncias, a hirudina e o hirulog-1 têm a desvantagem de não serem activas por via oral.
Por outro lado, sabe-se que péptidos que contêm a sequência (D)Phe-Pro--Arg são inibidores do sitio catalítico da trombina (C. KETTNER e colab., J. Biol. Chem., 265 (30), 18289-18297, 1990).
Derivados peptídicos do ácido borónico, que apresentam uma actividade antitrombótica, foram já descritos na literatura. E o caso mais particularmente dos compostos descritos nas patentes de invenção WO 94 21650, F,P 293881 e EP 471651. M.A. HUSSAIN e colab. Demonstraram, além disso, que o ácido Ac-(D)Phe-Pro-Arg borónico (DUP 714) é um inibidor da trombina (Peptides, 12, 1153-1154, 1991).
Era portanto particularmente interessante sintetizar novos inibidores de serina proteases a fim de aumentar a potência e a selectividade dos compostos já descritos na literatura. Além disso, esses compostos, que já não são derivados peptídicos, apresentam diferentes tempos de coagulação aumentados assim como uma actividade por via oral.
Mais especificamente, a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral (I) : ^3 O - R,
(I) na qual: os símbolos Ri e R2, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada ou então os símbolos Rj e R2 formam com o átomo de carbono que os comporta um grupo cicloalquilo (C3-Cg), o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (CrQ) de cadeia linear ou ramificada, um grupo fenilo eventualmente substituído ou um grupo benzilo eventualmente substituído, o símbolo R4 representa:
um grupo amino substituído eventualmente por um ou mais grupos, iguais ou diferentes, alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, benzilo cventualmente substituído, arilo ou heterocíclíco, um giupo amidino substituído cventualmente por um ou mais grupos, iguais ou diferentes, alquilo CrC6 de cadeia linear ou ramificada, benzilo cventualmente substituído, arilo ou heterocíclíco, um urupo guanidino substituído eventualmente por um grupo alquilo (Q-Q) de cadeia linear ou ramificada, benzilo eventualmente substituído, arilo ou heterocíclíco, - ísotioureído substituído eventualmente por um grupo alquilo (CrCg) de cadeia linear ou ramificada, benzilo eventualmente substituído, arilo ou heterocíclíco, - iminometilamino eventualmente substituído por um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, - mercapto substituído por um grupo heterocíclíco, - ou, um grupo heterocíclíco, os símbolos R5 e R6 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, ^ORe ou o grupo de fórmula geral B forma um éster borónico de pinanodiol, \ 0R5 o símbolo m representa um número inteiro tal que 0 < m < 6, υ símbolo n representa um número inteiro tal que 1 ^ n ^ 6, o símbolo A representa um qualquer dos grupos seguintes : * um grupo bicicloalquil (C5-Ci0)-fenilo substituído eventualmente por um ou mais, iguais ou diferentes, átomos de halogéneo ou grupos alquilo (CYQ) de cadeia linear ou lamificada, alcoxi (Ci-Cb) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi ou amino (eventualmente substituído por um ou dois grupos, iguais ou diferentes, alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, alquilsulfonilo (CrCe) de cadeia linear ou ramificada ou arilsulfonilo), * ou, um grupo de fórmula geral: - A2-N \ r7 com a condição de que, nesse caso, o símbolo m seja diferente de 0, na qual: os símbolos R7 e Rs, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um ou mais grupos arilo, heterocíclico, arilsulfonilamino, bicicloalquil (C5-Ci0)-femlo eventualmente substituído por um ou mais grupos tais como definidos anteriormente ou indanilo), um grupo alquilsulfonilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, um grupo arilsulfonilo, um gmpo arilo, um grupo heterocíclico ou um grupo bicicloalquil (C5-C10)-fenilo (eventualmente substituído por um ou mais grupos tais como definidos anteriormente), um grupo indanilo ou um qualquer dos grupos de fórmulas gerais : 5 Rb
Rc ou N-SO. Rb
Rc nas quais :
o símbolo Ra representa um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada ou um grupo fenilo eventualmente substituído, os símbolos Rb e Rc, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo (Q-Ce) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi, amino substituído ou não ou tri-halogenometilo, o símbolo A2 representa -C0- ou -CS-, o símbolo Aj representa -CO-, -CS- ou -S02-,
os seus isómeros assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, pode-se citar a título não limitativo os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfiírico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metano-sulfónico, benzeno-sulfónico, canfórico, etc...
Entre as bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, pode-se citar a título não limitativo o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, a trietilamina, a terc.-butilamina, etc...
Por grupo arilo, entende-se fenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, sendo cada /r >· um desses grupos eventualmentc substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), bicicloalquilo (C5-C10), alcoxi (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi ou tn-halogenometilo, OU amino (substituído eventualmentc por um ou mais grupos alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada).
Por grupo heterociclo, entende-se um grupo mono- ou bicíclico, saturado ou msaturado, com 5 a 12 anés contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, azoto ou enxofre, entendendo-se que o heterociclo pode ser eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo (C]-C6) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi, tri-halogenometilo, amino (substituído eventualmente por um ou mais grupos alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada), imino ou arilsulfonilo.
Por grupo fenilo ou benzilo eventualmente substituído, entende-se eventualmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes, átomos de halogéneo ou grupos alquilo (CpQ) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (Ci~C6) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi, amino substituído ou não, tri-halogeno-alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada. A invenção diz respeito de preferência aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo Ai representa um grupo -CO-, o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo H4 representa um grupo guanidino eventualmente substituído.
Na definição de A, um grupo bicicloalquil(C5-C10)-fenilo eventualmente substituído c de preferência o grupo (biciclo[2.2 2]oct-1 -i1)-fenilo eventualmente substituído.
Quando o símbolo A representa um grupo bicicloalquil (C5-Cio)-fenilo eventualmente substituído, o símbolo m é de preferência igual a 0.
Rs /
Quando o símbolo A representa o grupo de fórmula geral -A2-N , o R7 símbolo A2 representa de preferência o grupo de fórmula -CO-, o símbolo R7 representa de preferência um átomo de hidrogénio e o símbolo Rg representa de preferência um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, substituído de preferência por um ou mais grupos arilo. R7
Quando o símbolo A representa o grupo de fórmula geral -A2-N , o \ R8 símbolo m é de preferência igual a 1 e os símbolos Ri e R2 formam conjuntamente com o átomo de carbono que os comporta um grupo cicloalquilo (C3-C7).
Rs
Um grupo cicloalquilo preferido para a definição de -C \ é o grupo r7 ciclopentilo. A invenção abrange igualmente o processo de preparação dos compostos de fórmula geral (I), caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral (Π) : // 13 . H2N-C-B\ ,OR’« (Π) OR'
Br - (CH,)n na qual os símbolos R,en têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e os símbolos R\ e R\, representam, cada um, um grupo alquilo (C,-C6) de cadeia linear ou ramificada ou 0R\ / ' B forma um éster borónico de pinanodiol, ^OR’* com um composto de fórmula geral (III) : (III)
A - (C)m - A, - X
/V
Ri R2 na qual os símbolos A, Ai, Ri, R2 e m têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), 0 símbolo X representa um átomo de cloro ou um grupo hidroxi, para se obter um composto de fórmula geral (IV):
f3 OR,S A-IC^-ArNH-ç< (IV) R,R2 (CH,)n
Br na qual os símbolos A, Au Ri, R2, R3, R’s, R’ó, m e n têm os significados definidos antes, compuslu de fórmula geral (IV) que pode ser transformado, consoante a natureza do grupo representado pelo símbolo R» que se pretende obter : - ou. no derivado ciano correspondente por acção do cianeto de cobre e depois reacção em meio alcoólico na presença de ácido seguida da acção de amoníaco, no derivado amidino correspondente de fórmula geral (I/a), caso particular dos compostos de fórmula geral (I): ψ /OR'5
A-(C)ro-ArNH-<j:-B /\ RiR: OR', (I/a) (ÇHO„
HN NH, na qual o símbolos A, Als Rj, R2, R3, R’5, R’e, m e n têm os significados definidos antes, de que se substitui, se assim se desejar, a função amidino, - ou, no derivado azido correspondnete por acção do azoteto de sódio e depois por hidrogenação catalítica no derivado amino correspondente de fórmula geral (I/b), caso particular dos compostos de fórmula geral (I): R, OR'
A-(C)m-ArNH-<j:-B Λ R1R2 *OR* m
Wn nh2 na qual o símbolos A, Aj, Rj, R2, R3, R’5, R & m e n Lêm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (I/b) de que se substitui, se assim se desejar, a função amma, c de que sc transforma, sc as3im se desejar, o grupo amino : em grujx> guanidino mediante reacção com cianamida, para sc obter o composto de fórmula geral (I/c), caso particular dos compostos de fórmula geral (I) :
f3A-(Ç)111-A,-NH-r-R Λ R,R2
Rb (I/c) na qual o símbolos A, Ah Rb R2, R3, R’5, R’6, m e n têm os significados definidos antes e o símbolo Rb representa um grupo guanidino, de que se substitui, se assim se desejar, a função guanidino, - ou, em grupo iminome ti lamino mediante reacção do formímidato de etilo, para se obter um composto de fórmula geral (I/d) :
A - (CL * Aj- NH - Ç - B—.QR» 1 6
<M)
C
II
NH na qual o símbolos Λ, Ab R1} R2, R3, R’3, R’o, m e n têm os significados \
definidos aules, de que sc substitui, se assim se desejar, a função amidino, ou, mediante reacçao com uma tioureia eventualmente substituída, para se obter um composto de fórmula geral (I/e), caso particular dos compostos de fórmula geral (I): ?3 /0R· m A - (C) - A,- NH-Ç-B. /\ro 1 or6 R'R- (ÇH2)„
Rc na qual o símbolos A, Ah Rj, R2, R3, R’5, R’é, m e n têm os significados definidos antes e o símbolo Rc representa um grupo isotioureído eventualmente substituído, ou, mediante reacção com um heterociclo, convenientemente protegido, uma amina substituída com um heterociclo convenientemente protegido ou um tiol substituído por um heterociclo convenientemente protegido, para se obter, após desprotecção, o composto de fórmula geral (I/f), caso particular dos compostos de fórmula geral (I) : f /OR5 A-(ÇL-A,-NH-Ç-B (W) Λ I or'6 (ÇH,),,
Rd na qual o símbolos A, Ala Rt, R2, R3, R’5, R’6, m e n têm os significados definidos antes e o símbolo Rd iepresenta um heterociclo, um grupo amino 12 substituído por um heterociclo ou um grupo mercapto substituído por um heterociclo, compostos de fórmula geral (I/a), (I/b), (I/c), (I/d), (I/e) e (I/f), que se transformam, se assim se desejar, μυι meio de triclorcto de boro ou de ácido fenil-borónico, no ácido borónico correspondente de fórmula geral (I/g):
(I/g) na qual o símbolos A, A(, Ri, R2, R3, R4, m e n têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), compostos de fórmula geral (I/a) a (I/g): que podem ser, nesse último caso, purificados de acordo com uma técnica clássica de purificação,
- de que se separam, nesse último caso, os isómeros de acordo com uma técnica clássica de separação, que se transformam, se assim se desejar, nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula geral (Π) são obtidos : ou a partir do composto de fórmula geral (V) obtido de acordo com o processo descrito por M. W. RATHKE e colab. (J. Organomet. Chem., 122. 145 - 149, 1976): (V) (V) OR’5 OR'6 \ / /CR3-\ Ci na qual os símbolos R3, R’5 e R’6 têm os significados definidos antes, que se faz reagir com um organomagnesiano de fórmula geral (VI) : (VI)
Br(CH2)n - MgCl na qual os símbolos n, R3, R’5 e R’6 têm os significados definidos antes, que se faz reagir com o 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (HMDS) na presença de n-butil-lítio, para se obter, após tratamento em meio ácido, o composto de fórmula geral (II), ou a partir de um éster borónico α-clorado de fórmula geral (VII), preparado de acordo com o processo descrito por D. S. MATTESON e colab. (Organometallics, 3,1284 - 1288, 1984) e W. RATHKE e colab. (J. Biol. Chem., 265 (30), 18289 - 18297,1990):
α or*5 cr3-bn <vn) na qual os símbolos R3, R’5, R’6 e n têm os significados definidos antes, que se faz reagir com o 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (HMDS) na presença de n-butil-lítio, para se obter, após tratamento em meio ácido, o composto de fórmula geral (Π). O composto de fórmula geral (Π) pode ser igualmente obtido de acordo com u processo descrito por D. S. MATTESON e colab (Organometallics, 3, 1284 - 1288, 1984) e W. RATHKE e colab. (J. Biol. Chem., 265 (30), 18289-18297, 1990).
Os compostos de fórmula geral (I/b) substituídos ou não na função amina podem ser igualmente obtidos mediante reacção de uma benzilamina eventualmente substituída no composto de fórmula geral (IV).
Os compostos da presente invenção, além de serem novos, apresentam propriedades farmacológicas particularmente interessantes.
Tratam-se de inibidores potentes de tripsina-like serina proteases que apresentam uma selectividade importante relativamente à trombina em relação a outras serina proteases da coagulação e da fíbrinólise. Eles possuem, por outro lado, uma melhor actividade por via oral do que o composto de referência DUP 714.
Estas propriedades tomam-nos, pois, úteis no tratamento de anginas estáveis ou não, de doenças de origem trombótica e/ou que dão lugar a complicações trombóticas assim como no tratamento ou na prevenção do enfarto do miocárdio e de tromboses venosas ou arteriais assim como para a prevenção da coagulação do sangue quando ele se encontra em contacto com cateteres ou reservatórios.
Podem ser igualmente utilizados em associação terapêutica com um trombolítico. A invenção abrange também as composições farmacêuticas que contêm, como princípio activo, pelo menos um composto de fórmula geral (I) com um ou mais excipientes inertes, não tóxicos e apropriados. Entre as composições farmacêuticas dc acordo com a invenção, pode-se citar mais particularmente as que Í5 são convenientes para a administração por via oral, parentérica (intravenosa ou subcutânea), nasal, os comprimidos simples ou drageificados, os comprimidos sublinguais, as gélulas, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos. as preparações injectáveis, as suspensões bebíveis, etc... A posologia útil é adaptável consoante a natureza e a gravidade da afecçâo, a via dc administração assim como consoante a idade e o peso do paciente. Essa posologia varia entre 1 e 500 mg por dia em uma ou mais tomas.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção mas não a limitam de modo algum.
Os produtos iniciais utilizados são produtos de partida conhecidos ou preparados de acordo com modos operatórios conhecidos.
As preparações A a Z e AA z AK conduzem a intermediários de síntese, úteis para a preparação dos compostos da invenção.
As estruturas dos compostos descritos nos exemplos foram determinadas de acordo com as técnicas espectrofotométricas usuais (infravermelho, RMN, espectrometria de massa, etc...).
Preparação A : Cloreto do ácido 4-(4-metoxibiciclo[2.2.2]oct-l-H)-benzóico
Estádio A : Ácido 4-(4-metoxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzóico
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na patente de invenção EP 599 732.
Ponto de bisão : 239°C
Estádio B: Cloreto do ácido 4-(4-metoxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzóico A 10 mmoles do ácido obtido no estádio anterior em solução em fz,/ 16 ~“ tetracloreto de carbono à temperatura de 0°C, adicionam-se 10 mmoles de pentacloreto de fósforo. Após retomo à temperatura ambiente e 18 horas de agitação evapora-se a solução. Retoma-se o resíduo com diclorometano. Obtém-se o produto pretendido após evaporação e secagem.
Khcroanálise elementar: c% H% N% Calculada 68,94 6,87 12,72 Encontrada 68,38 6,94 12,91
Preparação B : Cloreto do ácido 4-(4-clorobiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzóico
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação A.
Estádio A : Ácido 4-(4-clorobicicil[2.2.2]oct-l-il)-bemóico Ponto de fusão : > 260°C
Estádio B: Cloreto do ácido 4-(4-clorobiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzóico Ponto de bisão : 128°C
Preparação C: Cloreto do ácido[4-(4-metoxibiciclo[2.2.2]oct-l-iI]-fenilacético
Estádio A : Ácido[4-(4-metoxibiciclo[2.2.2]oct-14l]-fenilacético
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na patente de invenção EP 599 732.
Ponto de fusão : 220°C Microanálise elementar: C% H% 8,08
Calculada 74,42 8,13
Encontrada 7-4,-49
Estúdio H : Cloreto do ácido [4-(4-metoxibiciclo[2.2.2]oct-l-il]-fenilacético
Obtém-se o cloreto do ácido correspondente de acordo com o processo descrito no estádio B da piepaiação A.
Preparação D: Cloreto do ácido 4-{4-hidroxibiciclo [2.2.2]oct-l -il)-benzóico
Obtem-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação A
Estádio A : Acido 4-(4-hidroxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzóico Estádio H : Cloreto do ácido 4-(4-hidroxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzóico Preparação E : Cloreto do ácido 4-(2,4-dimetoxibiciclo[2.2.2]oct-1 -iI)-benzóico Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação A.
Estádio A : Ácido 4-(2,4-dimetoxibicicIo[2.2.2]oct-l-il)-benzóico Estádio fí : Cloreto do ácido 4-(2,4-dimetoxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzôico Microanálise elementar: C%> H% Cl% Calculada 66,12 6,85 11,48 Encontrada 65,58 6,75 12,23
Preparação F : Acido l-benzilaminocarbonilciclopentanocarboxflico
Estádio A : Monoéste.r etílico do ácido ciclopentan-1,1-dicarboxilico A 480 mmoles de diisopropilamina em 600 ml de tetra-hidrofurano anidro (THF), sob atmosfera de árgon, à temperatura de 70°C adicionam-se 480 mmoles dc butil lítio. Decorridos 15 minutos de agitação à temperatra de -70°C, 18 - adicionam-se gota a gota 240 mmoles de ácido ciclopentano-carboxílico. Após retomo à temperatura ambiente, aquece-se o conjunto durante uma hora à temperatura de 50°C. Arrefece-se então o meio reaccional à temperatura de -70°C e adiciouaui-se 260 mmoles dc cloroformato de etilo. Agita-se a solução durante 20 minutos e depois despeja-se em água gelada. Acidifica-se o meio com ácido clorídrico concentrado que se extrai depois com diclorometano. Lava-se então a fase orgânica com água até pH neutro e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio. Após secagem e evaporação, obtém-se o produto pretendido sob a forma de um óleo.
Infravermelho (nujol) : vCo = 1702 cm1
Estádio B : Monoéster etílico do ácido 1-benzilaminocarbonilciclopentano-carboxilico A uma solução que contém 50 mmoles do composto obtido no estádio anterior, 59 mmoles de benzilamina e 59 mmoles de diisopropiletilamina em 10 ml de diclorometano anidro, adicionam-se 59 mmoles de tetrafluoroborato de 0-benzo-tiazol-l-il-N,N,N\NMetrametilurónio. Mantém-se o meio sob agitação durante uma noite à temperatura ambiente. Após evaporação do solvente e retoma com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica, seca-se e evapora-se e obtém-se o produto pretendido sob a forma de um óleo.
Estádio C : Ácido 1-benzilaminocarbonilciclopentanocarboxilico A uma solução que contém 55 mmoles do composto obtido no estádio anterior em 150 ml de THF adicionam-se 110 ml de soda IN. Decorridas 5 horas à temperatura ambiente, evapora-se o THF. Acidifíca-se a fase aquosa e depois 19 i' s3«e* extrai-se com acetato dc ctilo. Seca-se a fase orgânica e depois evapora-se. Obtém-se então o produto pretendido mediante recristalização do resíduo em éter isopropiltco.
Ponto de fiisão : 92 - 94nC
Realizaram-se as preparações G a K de acordo com o processo descrito na preparação F a partir dos compostos iniciais correspondentes :
Preparação G : Ácido 1-benzilaminocarbonileiclobutanocarboxílico
Ponto de fusão : 106 - 108°C
Preparação H : Ácido 1-benzilaminocarbonilciclo-hexanocarboxílico
Ponto de fusão : 126 - 128°C
Preparação I: Ácido 1-benzilaminocarbonilciclopropanocarboxílico
Infravermelho (nujol) : vco = 1710 cm1
Preparação J : Acido 2-benzilaminocarbonil-2-metiIpropiónico
Ponto de fusão : 112 - 114°C
Preparação K: Ácido 2-benzilaminocarbonil-2-etilbutírico
Ponto de fiisão : 132 - 134°C
Preparação L : Cloreto do ácido 3-(4-metoxibicicIo[2.2.2]oct-l-il)-beiizóico Preparação K: Cloreto do ácido 4-(4-etoxibicicIo[2.2.2]oct-l-il)-benzóico
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação A.
Estádio A : Ácido 4-(4-etoxibiciclo[2.2.2Joct-l-il)-benzóico Estádio B: Cloreto do ácido 4-(4-etoxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzóico
Preparação N ; Cloreto do ácido 4-(4-hidroxibiciclo[2.2.2)oct-l-il)-henzóico 20
Obtém-se o produto pretendido de acordo mm o processo descrito na preparação A.
Estádio A : Ácido 4-(4-hidroxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-bemóico
Estádio B : Cloreto do ácido 4-(4-hidroxibiciclo[2.2.2Joct-J-i!)-benzóica
Preparação O : Cloreto do ácido 4-(4-isopropilbiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzóico
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação A.
Estádio A :Acido 4-(4-isopropilbiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzóico Estádio B: Cloreto do ácido 4-(4-isopropilbiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzóico Preparação P : Cloreto do ácido 4-(biciclo[2.2.2joct-1 -il)-benzóico
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação A.
Realizaram-se as preparações Q a Z e AA a AK de acordo com o processo descrito na preparação F a partir dos compostos iniciais correspondentes. Preparação O : Ácido l-fenetilaminocarbonilciclopentano-carboxílico Preparação R: Ácido l-(N-metilfenetilaminocarboniI)-ciclopentano-carboxílico Preparação S : Ácido l-(3,5-bistrifluorometilbenziIaminocarboniI)-ciclo-pentano-carboxflico
Preparação T : Ácido l-(3-metoxifenetiIaininocarbonil)-ciclopentanocarboxflico Preparação U : Ácido l-(4-hidroxifenetHanimocarbonil)-ciclopentano-carboxílico
Preparação V : Ácido l-(3,4-dimetoxibenzilaminocarbonii)-cicIopentano-carboxílico ;v 21-
Preparação W : Ácido l-(3,4-dimetoxifenetilaminftcarbonil)-ciclopentano-carboxílico
Preparação X : Ácido l-[2-(piridin-3-iI)-etilaininocarbonil]-ciclopentano-carboxílico
Preparação Y : Ácido l-(benzi-hidrilaminocarbonil)-ciclopentano-carboxjlico Preparação Z : Ácido l-(2,2-difeniletilaminocarbonil)-cidopentano-carboxílico Preparação A A : Ácido l-(naftaIen-2-il-metiIaminocarbonil)-ciclopentano-carboxílico
Preparação AB : Ácido l-[2-(naftaIen-2-il)-etiIaminocarbonil]-ciclopentano-carboxílico
Preparação AC : Ácido l-(l,l-dimetH-2-fenetiIaminocarboniI)-clcIopentano-carboxílico
Preparação A D : Ácido l-(3-feniIpropilaminocarboniI)-ciclopentanocarboxíIico Preparação AE : Ácido l-(2-benzeno-sulfomlaniinoetílaminocarboníl)-cíclo-pentano-carboxílico
Preparação AF : Ácido 1-(4-(4-metoxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzilamino-carbonilj-ciclopentano-carboxflico
Preparação AG: Ácido l-(indan-2-il-aminocarbonil)-eiclopentano-carboxflico Preparação AH : Ácido l-(indan-2-il-metiIaminocarbonil)-ciclopentano- carboxílirn
Preparação AI : Ácido 1-(10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-il--aminocarbonil)-cicIopentano-carboxíHco
Preparação AJ : Ácido 1-(6,11-di-hidro-6-metiI-dibenzo[c,f|tiazepin-ll-il- 22 -aminocarboniij-ciclupentano-carboxílico
Preparação AK : Ácido l-(l-benzenosulfonil-piperidin-4-il-aminocarbonil)--ciclopentano-carboxíiico
Preparação AL· : Cloreto do ácido 2-(4-metoxibiciclo[2.2.2]fenilJ-2-metíl--propanóico
Obtcm-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito na preparação A.
Exemplo 1 : l-(R)-|4-{4-lVletoxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoflaniino]-4-amino-butil-boronato de (+)a-pinanodiol, cloridrato
Estádio A : I-ÍR)-/4- (4-Metoxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoílamino]-4-bromobutU--boromto de (-)a-pinanodiol A 20 mmoles do cloreto de ácido descrito na preparação A em 130 ml de diclorometano anidro, adicionam-se 20 mmoles de l-(R)-amino-4-bromobutil-boronato de (+)a-pinanodiol descrito na patente de invenção EP 615 978. Arrefece-se o meio reaccional à temperatura de -20°C e adicionam-se gota a gota 44 mmoles de trietilamina. Após retomo à temperatura ambiente e agitação durante 18 horas evapora-se o conjunto. Retoma-se o resíduo com tuna mistura de água/acetato de etilo. Isola-se a fase orgânica e depois seca-se com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, com água, com ácido cítrico a 10 % e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio. Após secagem c evaporação obtém-se o produto pretendido.
Estádio B : l-(R)-[4-(4-Metoxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoílamino]-4-azidobutil· -boronatode (+) a-pinemodiol
Colocam-sc à temperatura de 100°C 15 mmoles do produto obtido no estádio anterior em 30 ml de dimetilformamida anidra na presença de 30 mmoles de azoteto de sódio durante 4 horas. Decorridas 12 horas à temperatura ambiente retoma-se o conjunto com uma mistura de acetato de etilo/água, lava-se a fase orgânica várias vezes com água, seca-se e evapora-se e obtém-se o produto pretendido.
Estádio C : l-(R)-[4-(4-Metoxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoílammo]-4-ammobutil--boronato de (^)a-pmmodiol, cloridrato
Hidrogenam-se 14 mmoles do composto obtido no estádio anterior em 250 ml de metanol anidro na presença de 2 mmoles de clorofórmio utilizando 50 mg de paládio/C a 10 % como catalisador, durante 2 horas. Após filtração do catalisador, enxaguadura e evaporação, obtém-se o produto pretendido.
Exemplo 2: l-(R)-[4-(4-Metoxibiciclo[2.2.2Joct-l-il)-benzoflaminol-4-guanidino-butil-boronato de (+)cc-pinanodiol, cloridrato
Aquecem-se a refluxo 10 mmoles do composto obtido no exemplo 1 e 100 mmoles de cianamida em 80 ml de etanol anidro durante 2 horas. Após evaporação de etanol, passagem sobre resina sephadex e recolha do resíduo com etanol, obtém-se o produto pretendido. r
Exemplo 3 : Acido l-(R)-[4-(4-metoxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoflainino]-4-guanidino-bu til-borónico, cloridrato A 10 mmoles do composto obtido no exemplo 2 em suspensão em 150 ml de éter etílico, adicionam-se 48 mmoles de ácido fenilborónico e 150 ml de ácido clorídrico IN. Agita-se o meio fortemente à temperatura ambiente e depois decanta-se a fase aquosa, lava-se com éter e leva-se em seguida à secura. Obtém-se o produto pretendido após purificação do resíduo mediante passagem sobre resina Bio-gcl P2 utilizando como eluente uma mistura de ácido clorídrico O.OOINacctomtrilo (I/1).
Espectro </(' massa : FAB*: [M+Hf m/z = 417
Exemplo 4; l-<R)-|4-{4-Clorobiciclo[2.2.2Joct-l-il)-benzoflaminoj-4-aminobutil--boronato de (+)a-pinanodiol, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mediante utilização como produto inicial do composto descrito na preparação B.
Exemplo 5 : 1 -{R)-|4-{4-Clorobiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoflaimno]-4-guanidino-butil-boronato de (+)a-pinanodioI, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2 a partir do composto descrito no exemplo 4.
Exemplo 6 : Acido l-(R)-[4-(4-clorobiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoílamino]-4- -guanidinobutil-borónico, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3 a partir do composto descrito no exemplo 5.
Espectro de massa : FAB+ : [M + Hf : m/z = 421
Exemplo 7 : l-(R)-{[4-(4-Metoxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-fenil]-acetilamíno}-4-amino-butil-boronato de (+)a-pinanodiol, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1 utilizando como produto de partida o composto desci ilo na preparação C.
Exemplo 8 : 1-(R) {[4-(4-Metoxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-feníl]-acetilamino}-4- -guanidinobutil-borónico, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2 a pai tii do composto descrito no exemplo 7.
Exemplo 9 : Ácido l-(R)-{[4-(4-metoxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-feiiil]-acetilainino}--4-guanidinobutil-botónico, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3 a partir do composto descrito no exemplo 8.
Espectro de massa : FAB+ : /M+ Hf: m/z = 431
Exemplo 10 : l-(R)-[4-(4-Hidroxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoflamino]-4-amino-butíl-boronato de (+)a-pinanodiol, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1 utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação D. Exemplo 11 : l-(R)-[4-(4-Hidroxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoílamino]-4- -guanidinobutil-boronato de (+)a-pinanodioI, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2 a partir do composto descrito no exemplo 10.
Exemplo 12 : Ácido X-{R)-[4-(4-hÍdroxibiciclo[2.2.2]oct-l-iI)-benzoflammo]-4--guanidinobutil-borónico, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3 a partir do composto descrito no exemplo 11.
Espectro de massa : FAB+: [M + Hf : m/z = 403
Exemplo 13 : l-(R)-[2,4-DinietuxibícÍclo[2.2.2]oct-l-il)-bcnzoílaiiiÍno]-4—amino- -butil-boronato de (+)u-piuanodioI, ciorídrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1 utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação E. Exemplo 14 : l-(R)-[2,4-DimetoxibicicIo[2.2.2]oct-l-iI)-bcnzoilamino]-4- •guanidinobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, ciorídrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2 utilizando como produto de partida o composto descrito no exemplo 13. Exemplo 15 : Ácido l-(R)-[4-(2,4-dinietoxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-be*izoflamino]--4-guanidinobutil-borónico, ciorídrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3 utilizando como produto de partida o composto descrito no exemplo 14. Espectro de massa: FAB": [M ~ Hf : m/z = 447
Exemplo 16 : l-(R)-{4-(4-Metoxibiciclo[2.2.2]oct-l-iI)-benzoílamino}-4-(N-metil-amino)-butil-boronato de (+)a-pinanodioI, benzeno-sulfonato A 1 mmole do composto descrito no exemplo 1 em 20 ml de etanol anidro adicionam-se 5,7 g de peneiro molecular 3Â e 3,75 ml de uma solução aquosa de formaldeído a 40 %. Agita-se o conjunto durante uma noite à temperatura ambiente. Após filtração, adiciona-se 1 mmole de ácido benzeno-sulfónico às fases etanólicas e hidrogena-se o conjunto na presença de 100 mg de Pd/C a 10 % como catalisador durante uma noite à temperatura ambiente e à pressão atmosférica Obtém-se o produto pretendido após filtração do catalisador e purificação sobre resina Sephadex®.
Exemplo 17 : Ácido l-(K)-[4-(4-metOXÍbxciClo[2.2.2]oi:t-l-il)-bcazofla>nino] 4 -(N-metilaiiiiiio)-biitil-borónico
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3 a partir do composto descrito no exemplo 16.
Exemplo 18 : l-(R)-[4-(4-Cloiobiciclo[2.2.2]oct-l il)-benzoíIaminoJ-4-(korinureído--2-)-butil-boronato de (+)a-pinanodiol
Estádio A : l-(R)-[4-(4-clorobiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoílamino]-4-bromobiitil--boronato de (+) a-pinanodiol
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio A do exemplo 1 mas utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação B.
Estádio B : l-(R)-[4-(4-Clorobiciclo[2.2.2joct-J-il)-benzoílamino]-4~(isotioureído~ -2)-butil-boromlo de (+) a-pinanodiol
Agitam-se durante 60 horas à temperatura ambiente 2,4 rnmoles do composto obtido no estádio anterior e 7,3 mmoles de tioureia em 6 ml de etanol. Após evaporação do solvente, obtém-se o produto pretendido após purificação mediante passagem sobre resina “Sephadex®” utilizando metanol como eluente. Exemplo 19 : Ácido l-(R)-[4-(4-cIorobiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoflamino)-4--(isotioureído-2)-butil-borónico, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3 a partir do composto descrito no exemplo 18.
Espectro de massa: FAB? : [M + Hf ; m/z = 438
Exemplo 20: l-(R)-(4-Benzilaminocarbonilciclopentanocarboxamido)-4-amino-butil-boronato de (+)ct-pinanodioi, benzeno-sulfonato Γ*'' .<>' 28
Estádio A : l-(R)-(l-Benzilammocarbonilciclopentanoearbaxmnido)-4-bromobiitil· -boronaio de (-) a-pinanodiol A 10 mmoles do composto descrito na preparação F em 50 ml de THF anidro adiciona-se 10 mmoles de N-metilmorfolina. Coloca-sc o conjunto sob atmosfera de árgon à temperatura de -20°C, depois adicionam-se 10 mmoles de cloroformato de isobutilo e agita-se o conjunto durante 20 minutos. Adicionam-se então, à temperatura de -20°C, 10 mmoles de l-(R)-amino-4-bromobutil-boronato de (+)ot-pinanodiol (descrito na patente de invenção EP 615 978) em 50 ml de THF anidro e depois, gota a gota, 20 mmoles de trietilamina. Após uma hora à temperatura de -20°C e depois 12 horas à temperatura ambiente evapora-se o THF. Retoma-se o resíduo com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica, seca-se e evapora-se. Obtém-se o produto pretendido sob a forma de um óleo após purificação sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/acetato de etilo (8/2).
Estádio B : l-(R)-(l-Benzilaminocarboniíciclopentanocarboxamido)-4-azidobutil--boronato de (+) a-pinanodiol
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio B do exemplo 1 a partir do composto descrito no estádio anterior.
Estádio C : 1 ~(R)~(i -Benzilaminocarbonilciclopentanocarboxamido)-4-aminobutil--boronatode (+) a-pinanodiol, benzeno-sulfonatu
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio C do exemplo 1 a partir do composto descrito no estádio anterior e utilizando o ácido benzeno-sulfónico em vez de clorofórmico. “"7, Λ )? \ '· Λ* 29
Exemplo 21 : l-(R)-(l-BenzilamÍnocarbonilciclopentanocarhoxamido)-4- -guanidinobutil-boronato de (+)a-pinanodíoI, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2 a partir do composto descrito no exemplo 20.
Exemplo 22 : Acido I-(R)-(l-benzilaminocarbonilcicIopentanocarboxainido)-4--guanidinobutil-borónico, benzeno-sulfonato
Agita-se durante uma noite 7 mmoles do composto obtido no exemplo 21 em uma mistura de água/éter (1/1) na presença de 7 mmoles de ácido benzeno-sulfónico e 30 mmoles de ácido fenil-borónico. Decanta-se a fase aquosa, concentra-se e obtém-se o produto pretendido após purificação sobre resina BIOGEL utilizando como eluente uma mistura de acetonitrilo/água (1/1).
Espectro de massa : FAB*: [M~H] ' : m/z = 404
Exemplo 23 : l(R)-(l-Benzilaminocarbonilciclopbutanocarboxamido)-4-amino-butil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20 utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação G.
Exemplo 24 : l(R)-(l-Benz3aminocarboniIcicIobutanocarboxamido)-4-guanidino-butil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2 a partir do composto descrito no exemplo 23.
Exemplo 25 : Ácido l(R)-(l-BenzilaminocarboniIciclobutanocarboxamido)-4-guanidinobutil-borónieo, benzeno-sulfonato 30
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 22 a partir do composto descrito no exemplo 24.
Espectro de massa: FAB+: [M+Hf; m/z = 390
Exemplo 26 : 1 (R^l-Benzilai iiiitocaibon ilciclo-h cxanocarboxamido)-4-a mino-butil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20 utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação H.
Exemplo 27 : l(R}-{l-BenzÍlaminocarbonilciclo-hexanocarboxamido)-4-guanÍdino-butil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2 a partir do composto descrito no exemplo 26.
Exemplo 28 : Ácido l(R)-(l-benziIaminocarbonilciclo-hexanocarboxamido)-4--gu an idin o-butil-borón ico, benzeno-su Ifonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 22 a partir do composto descrito no exemplo 27.
Espectro de massa: FAB~ : [M+H]~ : m/z = 418
Exemplo 28 : l(RHl-Benatommocarbonilciclopropanocarboxamido)-4-amino-butii-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20 utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação 1.
Exemplo 30: l(R)-{l BenzaaminocarbonilcÍclopropanocarboxamido)-4-guanidino- butil-boronato de (+)a-pinanodioI, benzeno-sulfonato
Obtcm se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2 a partir do composto descrito no exemplo 29.
Exemplo 31 : Ácido l(R)-(l-benzilaminocarbonilciclopropanocarboxaimdo)-4-guanldino-lnitil-buiúnico, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3 a partir do composto descrito no exemplo 30.
Espectro de massa : I-AB" : [M + HJ+ : m/z = 376
Exemplo 32 : l(R>-(2-Benzilaininocarbonil-2-metiIpropionamido)-4-ainÍnobiitil--boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtcm-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20 utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação J.
Exemplo 33 : I(R)-(2-Benzilainmocarbonil-2-inetÍlpropionamido)-4-guanidino-butil-boronato de (+)a-pinanodioI, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2 a partir do composto descrito no exemplo 32.
Exemplo 34 : Ácido l(R)-(2-BenzilammocarbonÍl-2-metHpropionaniido)-4- guanidino-butil-borónico, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 22 a partir do composto descrito no exemplo 33 Espectro de massa: FAB+ : [M + glicerol - 2H2O+ITJ: m/z = 434 Exemplo 35 : l(R)-(2-Benzilaininocarbonil-2-etílbutilanrido)-4-guanÍdino-butil- boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato 32
Obtcm-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20 utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação K.
Exemplo 36 : l(R)-(2-Ikiizilainmocarbonil-2-ctilbutilainido)-4-guanidino-hutil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2 a partir do composto descrito no exemplo 35.
Exemplo 35 : Ácido l(R)-(2-benzflaminocarbonil-2--etiIbutilaniido)-4-giianidmo-butil-borónico, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 22 a partir do composto descrito no exemplo 36.
Espectro de massa: FAB^: [M+H]': m/z = 406
Exemplo 38 : Ácido l(R)-[4-(4-metoxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoflamino]-4--aminobutil-borónico, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, a partir do composto descrito no exemplo 1.
Exemplo 39 : Ácido l(R)-[4-(4-clorobiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoílamino]-4--amino-butil-borónico, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, a partir do composto descrito no exemplo 4.
Exemplo 40 : Ácido l(R)-{[4-(4-metoxÍbiciclo[2.2.2]oct-l-il)-fenil]-acetilamino}--4-aminobutil-borónico, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no .iS f"' Çf 33" exemplo 3, a partir do composto descrito no exemplo 7.
Exemplo 41 : Ácido l(R)-[4-(4-hidroxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoflamino]-4--aminobutil-borónico, cloridrato
Obtem-se O produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, a partir do composto descrito no exemplo 10.
Exemplo 42 ; Ácido l(R)-[4-(2,4-dimetoxibiciclo(2.2.2]oct-l-il)-benzUamino]-4--aminobutil-borónico, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, a partir do composto descrito no exemplo 13.
Exemplo 43 : l(R)-[4-(4-Metoxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoíIamino]-4-(iso- tíoureído-2)-butii-boronato de (+)a-pinanodiol
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 18, a partir do composto descrito no preparação A.
Exemplo 44 : Ácido l(R)-[4-(4-metoxibiciclo[2.2.2Joct-l-iI)-benzoflamino]-4--(isotioureído-2)-butil-borónico, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, a partir do composto descrito no exemplo 43.
Exemplo 45 : 1 (R)-14-(4-Metoxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoílamino]-5-amino-pentil-boronato de (+)a-pinanodiol, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas utilizando como produtos de partida o composto descrito na preparação A e o l-(R)-amino-5-bromopentilboronato de (+)a-pinanodiol descrito na patente de invenção EP 615 978. 34
Exemplo 46 : Acido 1(R)-[4-(4-inetoxibiciclo[2.2.2]oct-l-iI)-benzoílamino]-5--aminopentil-borónico, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, a partir do composto descrito no exemplo 45 F.xemplo 47:l(Rl-[4-(4-Metoxibiciclo|2.2.2loct-l-in-benzoílaminol-5-guanidino-pentilboronato de (+)a-pinanodiol, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2 a partir do composto descrito no exemplo 45.
Exemplo 48 : Ácido l(R)-[4-(4-metoxibiciclo[2.2.2]oct-l-iI)-benzonainino]-5--guanidinopentil-borónico, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3 a partir do composto descrito no exemplo 47.
Exemplo 49 : l(R)-[3-(4-MetoxibicicIo[2.2.2Joct-l-H)-benzoílamino]-4-amino-butil-boronato de (+)a-pinanodiol, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação L.
Exemplo 50 : l(R)-[3-(4-Metoxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoílamino]-4- -guanidino-butil-boronato de (+)a-pinanodioI, cloridrato
Obtcm-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2 a partir do composto descrito no exemplo 49.
Exemplo 51 : Ácido l(R)-[3-(4-metoxibicicio[2.2.2]oct-l-Íl)-benzoflaminoJ-4--guanidinobutil-buróuico, cloridrato síiiãrís / ,Λ*
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, a partir do composto descrito no exemplo 50.
Exemplo 52 : 1 (R)-[4-(4-Etoxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoílamino] -4-amino-butil-boronato de (+)a-pinanodiol, cioridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação M.
Exemplo 53 : 1 (R)-|4-(4-Etoxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoflainino]-4-guanidino-butil-boronato de (+)a-pinanodiol, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 52.
Exemplo 54 : Ácido l(R)-[4-(4-etoxibicido[2.2.2]oct-l-U)-benzoflamino]-4- -guanidinobutil-borónico, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, a partir do composto descrito no exemplo 53.
Exemplo 55 : l(R)-[4-(4-Metoxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoílamino]-4-(N-metil-guanidino)-butil-boronato de (+)a-pinanodiol, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 16.
Exemplo 56 : Ácido l(R)-[4-(4-metoxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzonamino]-4--(N-metiIguanidino)-butil-borónico, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, a partir do composto descrito no exemplo 55.
Exemplo 57 : l(R)-[4-(4-Metoxibicido[2.2.2)oct-l-il)-henzoíIamino]-4--(immo-metil-amino)-butilboronato de (+)a-pinanodiol, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido fazendo reagir o formimidato de etilo de acordo com o processo descrito na patente de invenção PCT/US 94/04058, com o composto descrito no exemplo 1.
Exemplo 58 : Ácido l(R)-(4-(4-metoxibiciclo[2.2.2]oct-l-U)-benzoíIamino]-4--(iminomctilamino)-butil-borónico, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, a partir do composto descrito no exemplo 57.
Exemplo 59 : 1 (R)-|4-(4-Metoxibiciclo[2.2.2]oct-l-iI)-benzoíIaminoJ-4-[imiiio-metil-(N-metil)-ammo]-butil-boronato de (+)a-pinanodiol, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 57 a partir do composto descrito no exemplo 16.
Exemplo 60 : Ácido l(R)-[4-(4-metoxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoílamino]-4--[iminometil-(N-metil)-aminoj-butil-borónico, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, a partir do composto descrito no exemplo 59.
Exemplo 61 : l(R)-(4-(4-Metoxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoílamino]-4-(iso- tioureído-2)-butil-boronato de (+)a-pinanodiol
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 18, estádio B, a partir do composto descrito no exemplo 1, estádio A. Exemplo 62 : Ácido l(R)-[4-(4-metoxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoflamino]-4--(isotioureído-2)-butil-borónico, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, a partir do composto descrito no exemplo 61.
Exemplo 63 : l(R)-[4-(4-Clorobiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoíIamino]-5-amino-pcntil boronato de (+)a-pinanodiol, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 45 utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação B.
Exemplo 64 : Ácido l(R)-[4-(4-clorobiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoflaniino]-5-amino-metil-borónico, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, a partir do composto descrito no exemplo 63.
Exemplo 65 : l(R)-[4-(4-Clorobiciclo[2.2.2]oct-l-iI)-benzoílamino|-5-guanidino-pentil-boronato de (+)a-pinanodiol, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 63.
Exemplo 66 : Ácido l(R)-[4-(4-clorobiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoflamino]-5--guanidinopentil-borónico, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, a partir do composto descrito no exemplo 65.
Exemplo 67 : 1 (R)-[3-(4-Hidroxibiciclo[2.2.2]oct-l-iI)-benzoflamino]-4-amino-butil-boronato de (+)a-pinanodiol, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação N.
Exemplo 68 : 1 (R)-[3-(4-Hidroxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoílamino]-4-guani-dinobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, cloridrato
Obtcm se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 67.
Exemnlo 69 : Ácido l(R)-[3-(4-hidroxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoílaminol-4--guanidinobutil-borónico. cloridrato
Obtem-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 68.
Exemplo 70 : l(R)-|4-(4-IsopropiIbiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoflamino]-4-amino- butil-boronato de (+)a-pinanodiol, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação O.
Exemplo 71 : l(R)-[4-(4-Isopropilbiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoflamino]-4-guani-dinobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 70.
Exemplo 72 : Ácido l (R)-[4-(4-Isopropilbiciclo[2.2.2]oct-l-iI)-benzoílaniino]-4--guanidinobutil-borónico, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, a partir do composto descrito no exemplo 71.
Exemplo 73 : l(R)-[4-(biciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoflamino]-4-aminohiitil- -boronato de (+)a-pinanodioI, eloridrafn
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas utilizando como produto de partida o composto descrito na prepaiayão P.
Exemplo 74 : l(R)-[4-(bicido[2.2.2joct-l-il)-benzoílamino]-4-guanidinobutH- -boronato de (+)a-pinanodiol, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 73. f
Exemplo 75 : Acido l(R)-[4-(biciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoíIammo]-4-guanidino-butil-borónico, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, a partir do composto descrito no exemplo 74.
Exemplo 76 : l(R)-[4-(4-MetoxibicÍclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoílamino]-4-(l-metil-imidazol-2-il)-tiobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido fazendo reagir o l-metil-2-mercapto-ímidazol, de acordo com o processo descrito na patente de invenção EP 401 462, com o composto descrito no exemplo 1, estádio A.
Exemplo 77 : Árido l(R)-|4-(4-metoxibiciclo[2.2.2joct-l-il)-benzoílamino]-4-(l--metilimidazol-2-il)-tiobutil-borónieo, cloridrato
Obtém-sc o produto pretendido de acordo com n processo descrito no exemplo 3, a partir do composto descrito no exemplo 76.
Exemplo 78 : l(R)-(l-FenetiIaminocarboniIriclopentanocarboxamido)-5-amino- pentil-boronato de (+)a-pinanodioI, cloridrato
Obtém-sc o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20 mas utilizando como produtos de partida o composto descrito na preparação Qeo l-(R)-amino-5-bromopentil-boronato de (+)a-pmanodiol descrito na patente de invenção EP 615 978 e substituindo o ácido benzeno-sulfóniea pelo clorofórmio
Exemplo 79 : Ácido l(R)-(l-fenetilaminocarbonilciclopentanocarboxamido)-5--aminopentil-borónico, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, a partir do composto descrito no exemplo 78.
Exemplo 80 : l(R)-(l-fenetilaminocarbonilciclopentanocarboxamido)-4-amino-butil-boronato de (+)a-pinanodiol, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20 mas utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação Q e substituindo no estádio C o ácido benzeno-sulfónico pelo clorofórmio.
Exemplo 81 : Acido l(R)-(l-Fenetilaminocarbonilciclopentanocarboxamido)-4--aminobutil-borónico, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, a partir do composto descrito no exemplo 80.
Exemplo 82 : l(R)-(l-Fenetilaminocarboiiilciclopentanocarboxamido)-4-guani-dinobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto descrito uo exemplo 80 sob a forma de benzeno- -sulfonato.
Exemplo 83 : Ácido l(R)-(l-fenetilanunocarbonilciclopentanocarboxamido)-4--guanidinobutil-borónico, cloridrato
Obtcm se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 22, a partir do composto descrito no exemplo 82.
Exemplo 84 : l(R)-(l-FenetiIaininocarboiiilcicIopentanocarboxamido)-4-(4-imino-4H-piridin-l-il)-butil-boronato de (+)a-pinanodiol, cloridrato
Estádio A : l-(R)-(l-FenetHammocarbonilciclopentanocarboxamido)-4-bromobutil-boromto de (-)a-pinanodiol
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20, estádio A, mas utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação Q.
Estádio B : l-(R)-(l-Fenetilaminocarbonilciclopentanocarboxamido)-4-immo-4H-piridin-l-il)-hutil-boronato de (^)a-pinanodiol, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio B do exemplo 1 a partir do composto descrito no estádio anterior, mas utilizando a 4-aminopÍridina em vez do azoteto de sódio. r
Exemplo 85 : Acido l(R)-(l-fenetilaminocarboniiciclopentanocarboxamido)-4--(4-imino-4H-piridin-l-il)-butil-borónico, cloridrato
Obtéxn-sc o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3 a partir do composto descrito no exemplo 84.
Exemplo 86 : 1 -(R)-l 1 -(N-Metil-fenetilaminocarbonil)-ciclopentano-carboxamido]-4-aminobutit-bort>iiato de (+)a-pinanodioi, bcnzcno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20 mas utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação R.
Exemplo 87 : 1 (R) [l (N Mctil fcnctilaminocarboiiiI) ciclopcntanocarboxamidoj -4-guanidinobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 86.
Exemplo 88 : Acido 1 (R)-[l -(N-Mety-faict3aininocarbonil)-cidopaitanocarboxamido]--4-guanidinobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 22, a partir do composto descrito no exemplo 87.
Exemplo 89 : l(R)-[l-(3,5-bistrifluoroinetilbenzenilaniInocarbonil)-ciclo- pentano-carboxamido]-4-aminobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno--sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20 mas utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação S.
Exemplo 90 : l(R)-[l-(3,5-bistrifluorometÍlbenzenilanimocarbonil)-ciclo- pentano-carboxamido]-4-guanidinobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 89.
Exemnlo 91 : Ácido l(R)-[l-(3,5-bistrifluoroinetilbenzenilaminocarbonil)-ciclo- pentano-carbuxaiuido]-4-guanidinobutil-borónico, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 22, a partir do composto descrito no exemplo 90.
Exemplo 92 : I(R)-| 1 -(3-MetoxifenetilaiiiHiucarbonÍl)-ciclopentanocarboxamklo]--4-aminobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtem-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20. mas utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação T
Exemplo 93: HR)-jl-(3-MetoxifenetilaminocarboniI)-cidopentanocarboxainkIo]-4--guanidinobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 92.
Exemplo 94 : Acido l-(R)-|l-(3-metoxifenetilaimnocarbonil)-ciclopentano-carboxamido]-4-guanidinobutii-borónico, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 22, a partir do composto descrito no exemplo 93.
Exemplo 95 : l-(R)-[l-{4-Hidroxifenetilaminocarbonil)-cick)pentanocarboxamido]--4-amínobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20 mas utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação U.
Exemplo 96 : l-(R)-[l-(4-Hidroxifenetilaminocarbonil)-ddopaitanocarboxaniido]--4-guanidinobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato 44
Obtém-se ο produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 95.
Exemplo 97 : Ácido 1-(R)-[1 -(44iidroxifenetilaminocarbonil)-ckJopentanocarlx>xamfck)}--4-guanidinobutÍI-borónico, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 22, a partir do composto descrito no exemplo 96.
Exemplo 98 :l-(R)-{l-(3,4-DiinetoxibenziIaininocarbonil)-ciclopentanocarboxainido]--4-aminobutil-boronato de (+)a-pmanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20 mas utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação V.
Exemplo 99 : l-(R)-|l-{3,4-Dimetoxibenzilaminocarbonil)-cidopeiitanocarboxamklo]--4-guanidinobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 98.
Exemplo 100 : Ácido l-(R)-[l-(3,4-dimetoxibenzilaininocarbonÍl)-ddopentaiK>-carboxamkto]-4-guanidinobutil-borónico, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 22, a partir do composto descrito no exemplo 99.
Exemplo 101 : 1(R)-[1 -(3,4JMmcíoxiícnctilaminocarbonH)-cick^jentanocarboxamÍdo]--4-amidobutiI-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20 mas utilizando como produto de partida o composto descrito na piepaiayíio W.
Exemplo 102 : l-(R)-[l-{3,4-Dmftoxifen<^mmocarbonil)-cidopentanocarboxamidoj--4-guanidino-boronato de (+)a-pinanodioI, benzeno-sulfonato
Obtem-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2 a partir do composto descrito no exemplo 101.
Exemplo 103 : Acido l-(R)-[l-(3,4-Dimetoxifenetilaminocarbonil)-ciclopentano-carboxamido|-l-guanidino-borónico, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 22 a partir do composto descrito no exemplo 102.
Exemplo 104 : l-(R)-{l-[2-(Piridil-3-il)-etilaminocarbonil]-ciclopentano- carboxamido}-4-amidobiitH-boronato de (+)a-pinanodiol, dicloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20, mas utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação X e substituindo o ácido benzeno-sulfónico pelo clorofórmio.
Exemplo 105 : l-(R)-{l-[2>(Piridil-3-il)-etiIaminocarbonil]-ciclopentano- carboxamido}-4-guanidinobutiI-boronato de (+)a-pinanodiol, dicloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 104.
Exemplo 106 : Acido l-(R)-{l-[2-(piridiI-3-il)-etiIaminocarbonil]-ciclopentano-carboxamidoJ-4-guamdinobutil-borónico, dicloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, a partir do composto descrito no exemplo 105.
Exemplo 107 : l-(R)-[l-(Benz-hidrilaminocarbonilciclopentanocarboxamido>-
r ..- / S. f'
46 -4-aminobutil-boronato de (-t-)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20, mas utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação Y.
Exemplo 108 : 1-(R)-1 -{Benz-hÍdrilaininocarbonilciclopentanocarboxamido)-4--guanidinobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonaio
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 107. t
Exemplo 109 : Acido l-(R)-l-(benz-hidriIaininocarbonilciclopentano- carboxamido)-4-guanidino-borónico, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 22, a partir do composto descrito no exemplo 108.
Exemplo_110 : l-(R)-[l-(2,2-difeniletilaininocarbonil)-ciclopentano- carboxainido]-4-aminobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20, mas utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação Z.
Exemplo 111 : l-(R)-[l-(2,2-Difeniletilaminocarbonil)-cidopeitanocarboxamklo]-4--guanidinobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 110.
Exemplo 112 : Ácido l-(R)-[l-(2,2-difeniletiIaniinocarboniI)-dck)pentano-carboxaimdoj-4-guanidinobutil-borónico, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 22, a partir do composto descrito no exemplo 111.
Exemplo 113 : l-(R)-[l-(Naftalen-2-iI-metilaminocarbonil)-áck>pentano- carbuxaiiikiu]-4-aiiiiiiobutil-boiOiiato de (+)a. -piu auodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20 mas utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação AA.
Exemplo 114 : l-(R)-[l-Naftalen-2-il-metilamino)-ciclopentanocarboxamido]-4--guanidinobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 113.
Exemplo 115 : Ácido l-^Hl~Naftakn"23-metílamino)-ciclopentanocarboxamido]-4- -guanidinobutil-borónico, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 22, a partir do composto descrito no exemplo 114.
Exemplo 116 : 1 -(R)- {1 -[ 2-(Naftalen-2-il)-etilam inocarbon il] -ciclopentano- carboxamido]-4-aminobutil-boronato de (+)a-plnanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20, mas utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação AB.
Exemplo 117 : 1 -(R)- {1 -[2-(N aftalen-2-il)-etilam inocarbon il] -ciclopentan o - carboxamido]-4-guanidinobutil-boronato de (+)a-pmanodioI, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no 48 / 48 /
exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 116.
Exemplo 118: Ácido l-(R)-{l-[2-(naftalen-2-il)-etilaminocarbonÍI]-ciclopentano-carboxamido]-4-guanidinobutil-borónico, benzeno-sulfonato
Obtém-sc o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 22, a partir do composto descrito no exemplo 117.
Exemplo 119 : l-(R)-[l-(l,l-Dimetil-2-fenetilaminocarbonil)-ciclopentano- carboxamido]-4-aminobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20, mas utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação AC.
Exemplo 120 : l-(R)-[l-(l,l-Dimetil-2-fenetilaminocarbonil)-ciclopentano- carboxamido]-4-guanidinobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 119.
Exemplo 121; Ácido l-(R)-[l-(l,l-dimetil-2-fenetilaminocarboml)-ciclopentano-carboxamido]-4-guanidinobutil-borónico, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 22, a partir do composto descrito no exemplo 120.
Exemplo 122 : l-(R)-[l-(3-Fenilpropilaminocarbonil)-ciclopentano- carboxamido]-4-aminobutil-boronato de (1 )a-pinanodioI, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20, mas utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação AD.
Exemplo 123 l-(R)-[l(3Fenilpropilaminocarbonil)-ciclopentano- carboxamidoJ-4-giianidinobutíl-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 122.
Exemplo 124 : Acido l-(R)-[l-(3-fenilpropilaminoearbonil)-ciclopentano- carboxa m ido J-4-guan idinobutil-borónico, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 22, a partir do composto descrito no exemplo 123.
Exemplo 125 : l-(R)-[l-(2-BenzenosulfonilaminoetiIaininocarboniI)-ciclopeiitano--carboxamido]-4-aminobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20, mas utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação AE.
Exemplo 126 : l-{R)-[l-{2-BenzenosulfonilaiiiinoetHaminocarboniI)-ciclopeitano--carboxamido]-4-guanidinobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 125.
Exemplo 127 : Ácido l-(R)-[l-(2-benzenosulfonilaminoetilaminocarboniI)-dck>-pentano-carboxamido]-4-guanidinobutil-borónico, benzenosulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 22, a partir do composto descrito no exemplo 126.
Exemplo 128 : 1 -(R)-{1 -[4-{4-Metoxibiciclo[2,2,2]oct-l -il)-benz3aminocarboniIj--ciclopentanocarboxamido}-4-aminobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno- -sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20, mas utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação AF.
Exemplo 129 : 1 -(R)-{1 -[4-{4-Metoxibiciclo[2^^]oct-l-iI)-benzilainHiocarbon3]--ciclopentanocarboxamido}-4-guanidinobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 128.
Exemplo 130 : Ácido 1 -(R)-{1 -[4-(4-metoxibiciclo[2»2^2]oct-l-il)-beyialamino-carbonfl]-cielopenfanocarboxamido}-4-giianidinobutil-borónico, benzoio-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 22, a partir do composto descrito no exemplo 129.
Exemplo 131 : l-(R)-[l-(Indan-2-il-aminocarbonil)-ciclopentano-carboxamido]--4-aminobutil, boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20, mas utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação AG.
Exemplo 132: l-(R)-[l-(Indan-2-il-aminocarbonil)-ciclopentano-carboxamido]--4-guanidinobutil, boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 131.
Exemplo 133 : Ácido l-(K)-[l-(indan-2-il-aminocarbonil)-ciclopentano- caiboxamidoj-4-guanidinobutil-borónico, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 22, a partir do composto descrito no exemplo 132.
Exemplo 134 : l-(R)-[l-(IuUaH-2-il-inetilammocarbonH)-cicIopentano- carboxamidoJ-4-aminobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20, mas utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação AH.
Exemplo 135 : l-(R)-[l-(Iiidan-2-H-metilaminocarbonil)-ciclopentano- carboxamido]-4-guanidinobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 134.
Exemplo 136 : Ácido l-(R)-[l-(IndaD-2-il-metilaminocarbonil)-ciclopentano-carboxamido]-4-guanidinobutil-borónico, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 22, a partir do composto descrito no exemplo 135.
Exemplo 137 : l-(R)-[l-(10,ll-DÍ-hidro-5-H-dibenzo(a,dlciclo-hepten-5-H- -aminocarboniI)-ciclopentanocarboxamido]-4-aminobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20, mas utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação AI.
Exemplo 138 : l-(K)-ll-(10,ll-Ui-hidro-5-H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-il- de -amiiiocarbonil)-ciclopentanocarboxamÍdo]-4-guanidinohiitiI-hnronato (+)cc-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2. a pai lii do composto descrito no exemplo 137.
Exemplo 139 : Ácido 1 -(R)-| 1 -(10,11 -di-hidro-5-H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5--il-a m in oca rbonil)-ciclopentanocarboxamido]-4-guanidinobutil-borónico, benzenoeulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 22, a partir do composto descrito no exemplo 138.
Exemplo 140 : l-(R)-(l-(6,ll-Di-hidro-6-metil-dibeiizo[a,f][l,2]tiazepin-ll- -il-aminocarbonil)-ciclopentano-carboxamido]-4-aminobutil-boronato de (-f-)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20, mas utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação AJ.
Exemplo 141 : l-{R)-(l-(6,ll-Di-hidro-6-metil-dibenzo[a,f][l,2]tiazepin-ll-i]--aminocarbonil)-ciclopentano-carboxamido]-4-guanidinobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzentnsu lfon ato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 140.
Exemplo 142 : Ácido l-(R)-[l-(6,ll-Di-hidro-6-metil-dÍbenzo[a,f][l,2]tiazepin--ll-il-aniinocarbonil)-ciclopentano-carboxamido]-4-guanidinobutil-borónico, benzeno-sulfonato
,'ιν ·'· .S 53
Obtém-sc ο produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 22, a partir do composto descrito no exemplo 141.
Exemplo 143 : l-(R)-[l-(l-Benzeno-sulfonil-piperidin-4-il-aminocarbonil)- -ciclopentano-carboxamido]-4-aiiiim>bu!il-borouato de (i )a-pinanodiol, bcnzcno -sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20, mas utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação AK.
Exemplo 144 : l-(R)-[l-(l-Benzeno-sulfonil-piperidin-4-il-aminocarbonil)- -ciclopentano-carboxamido]-4-guanidinobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 22, a partir do composto descrito no exemplo 143.
P
Exemplo 145 : Acido 1 -(R)-[ 1 -(1 -benzeno-sulfonil-piperidin-4-U-amino-carbon3)-ciclopentano-carboxamidoJ-4-guanidinobutil-borónico, benzeno-sulfonato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 22, a partir do composto descrito no exemplo 144.
Exemplo 146 : l-(R)-{2-[l-{4-Metoxibiciclo{2.2.2]oct-l-il)-l-metil]-etilcarbonil-amino}-4-aminobutil-boronato de (+)a-pmanodiol, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas utilizando como produto de partida o composto descrito na preparação AL.
Exemplo 147 : l-(R)-{2-[l-(4-Metoxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-l-metil]-etilcarbonil-
/' J 54 amino} -4-guanidinobutil-boronato de (+)a-pinanodiol, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 146.
Exemplo 148 : Ácido l-(R)-{2-[l-(4-metoxibicicIo[2.2.2]oct-l-iI)-l-mctil]-ctil-carbonilamino}-4-guanidinobutil-boroónico, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 3, a partir do composto descrito no exemplo 147.
Estudo farmacológico dos derivados da invenção Exemplo 149 : Actividade anti-coagulante, medida de tempo de trombina e tempo de cefalina activada no homem A fim de avaliar a actividade anti-coagulante dos compostos da invenção determinaram-se o tempo de trombina (TT) e o tempo de cefalina activada (TCA) em amostras de plasma humano. Utilizou-se um coagulómetro ST4 (Diagnostica Stago, França). Em voluntários sãos, realizaram-se recolhas de sangue venoso na dobra do cotovelo numa solução de citrato trissódico (0,109 M). Obteve-se um plasma pobre em plaquetas por centrifugação das amostras sanguíneas (3000 g, 15 minutos). Realizou-se o TT com o reagente Thrombine Prest e o TCA com o reagente Céphaline PTT Automate.
Adicionou-se o inibidor ou o solvente (10 μΐ) ao plasma (90 μΐ) e depois incubou-sc durante 2 minutos à temperatura de 37°C. Adicionaram-se 100 μΐ de Thrombine Prest (TT) ou de Céphaline PTT Automate (TCA) ligando o cronómetro.
Nestas conduções, o TT é da oídern de 18 segundos e o TCA é da ordem 55 de 12 segundos. Avaliou-se a actividade de um antagonista quanto à sua capacidade para prolongar oTTeo TC A em relação à testemunha. Exprimiu-se o efeito dos inibidores pela concentração em μΜ que multiplica por dois o tempo de coagulação (Ctt2).
Os compostos da invenção produziram prolongamentos dos tempos de coagulação muitoímptrtantesecsCttjencartrarn-se exemplificados no quadro a seguir :
Produtos TT Ctt2 (μΜ) TCA Ctt2 (μΜ) Ex.3 0,32 1,25 Ex. 22 0,30 1,58 Ex.6 0,75 3,13 Ex. 12 0,18 0,78 Ex. 83 0,13 0,56 Ex. 51 0,15 0,84 Ex. 103 0,29 1,67 Ex. 94 0,32 1,77 Ex. 69 0,17 0,56
Exemplo ISO: Inibição da trombina e de serinas proteases da fibrinólise
Para avaliar in vitro a actividade inibidora dos produtos da invenção sobre a trombina humana (Sigma®, actividade específica 3230 UNIH/mg), adicionou-se o fibronogénio humano purificado (4 mM, Stago®) (Fg) a uma quantidade dada de trombina (0,7 nM) previamente incubada com ou sem inibidor a ensaiar (20°C, 10 minutos) (UMH significa unidade do Institut National de la Santé).
Para avaliar in vitro a selectividade destes produtos relativamente a diferentes serinas proteases da fibrinólise, aplicou-se o mesmo protocolo à plasumia humana purificada (2 nM, Stago®), com activador tecidular do plasminogénio (t-PA) (2 nM, Calbiochem®) e à uroquinase (u-PA) humana purificada (2 nM, Sigma®), utilizando para substratos diferentes péptidos paramtroamhdados : <Glu-Phe-Lys- -ρΝΛ (0,50 mM, S 2403, Kabi®), H-De-Ile-Pro-Arg-pNA (0,48 mM, S 2288, Kabi®), < Glu-Gly-Arg-pNA (0,56 mM, S 2444, Kabi®).
Diluíram-se os inibidores, as enzimas e os substratos no mesmo tampão (Laiiipãu de fosfato 0,01 mM, pll 7,4, contendo 0,12 M de cloreto de sódio e 0,05 % de albumina de soro bovino) e depois distribuíram-se numa microplaca de poliestireno sob um volume de 50 μΐ.
Mediu-se espectrofometricamente a 405 nm a fibrina formada pela trombina ou pela paranitroanilida libertada pela acção da serina protease decorridos 15 a 30 minutos de reacção à temperatura de 20°C. O quadro a seguir dá a concentração dos compostos em nM que inibe de 50 % a actividade enzimática (Ο50) em relação ao controlo sem produto. Os resultados obtidos demonstram que os compostos da invenção constituem inibidores potentes da trombina humana relativamente ao fibrinogénio humano. Os compostos possuem uma selectividade muito importante relativamente às serinas proteases da fibrinólise. O quadro a seguir exemplifica os resultados obtidos para os compostos da invenção : CI50 (nM) Produtos Trombina Plasmina t-PA u-PA Ex. 3 9,3 1960 810 > 33 000 Ex. 22 4,9 8630 1350 780 Ex. 6 9,7 2041 290 30 000 Ex. 12 6,6 2104 93 15 400 Ex. 83 2,4 6885 1548 1205 Ex. 51 2,7 531 1537 5610 Ex. 103 4,0 3282 1436 1022 Ex. 94 3,9 4058 1406 1002 Ex. 69 6,5 692 709 > 33 000
Exemplo 149 ; Actividade anti-coagulante e trombopénica após administração per nrnocão
Tratam-se cães machos ou fêmeas com 11 - 28 kg por via oral com os produtos da invenção (5 mg/kg) ou com a substância de referência, o DUP 714 a 2,5 mg/kg. Determinaiain-se os tempos de coagulação (TT, TCA) em amostras dos plasmas dos cães 10 minutos antes e 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas e 6 horas após a administração dos produtos. Efectuaram-se as medições dos tempos tal como descrito no exemplo 149. Determinou-se igualmente o número de plaquetas em cada amostra por meio de um contador T450 (Coultronics).
Nas condições das nossas experiências, o número de plaquetas antes do tratamento é da ordem de 300 000 plaquetas/μΐ; o TT é da ordem de 19 segundos e o TCA da ordem de 1S segundos. A substância de referência utilizada para a dose de 2,5 mg/kg baixa o número de plaquetas de maneira importante e reversível; 1 hora após a sua administração, o número de plaquetas baixa de 55 ± 14 % (quadro abaixo). Tais trombopenias não são observadas com as substâncias da invenção utilizadas em doses mais fortes que o DUP 714, excepto o exemplo 12 :
Trombopenias observadas 1 hora após a administração p.o. no cão
Produtos % DUP 714 (2,5 mg/kg) 55% Ex. 3 0% Ex. 22 0% Ex. 6 0% Ex. 12 40% Ex. 83 0 Ex. 51 0 Ex. 103 0 Ex. 94 0 Ex. 69 0 O DUP 714 e as substâncias da invenção aumentam de maneira imponante os TT e os TCA nos animais. O quadro B resume os resultados obtidos. Os resultados são mostrados 1 hora e 4 hoars após a administração p.o. de 2,5 mg/kg do DU P 714 e de 5 uig/kg das substâncias da invenção. Os valores demonstram o número de vezes que o tempo inicial é aumentado.
Aumentos de TT e dos TCA no cão anós administração p.o. TT TCA 1 hora 4 horas 1 hora 4 horas Ex. 3 16 12 19 14 Ex. 22 20 8 6 2 Ex. 6 30 10 4 2 Ex. 12 24 19 >30 >30 Ex. 83 >30 18 7 4 Ex. 51 22 19 3 2 Ex. 103 >30 24 6 4 Ex. 94 17 21 9 4 Ex. 69 18 15 4 3
Exemplo 152 : Composição farmacêutica Fórmula de preparação para 1000 comprimidos doseados a 10 mg :
Composto do exemplo 1.................................................................................. 10 g
Hidroxipropilcelulose...................................................................................... 2 g
Amido de trigo................................................................................................. lOg
Lactose.............................................................................................................100 g
Estearato de magnésio..................................................................................... 3 g
Talco................................................................................................................ 3 g
Claims (28)
- REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral (I) . R. *2 (ÇHj)„ R. na qual os símbolos R| e R2, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada ou então os símbolos Ri e R2 formam com o átomo de carbono que os comporta um grupo cicloalquilo (CyCa), o símbolo R, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, um grupo fenilo eventualmente substituído ou um grupo benzilo eventualmente substituído, o símbolo R4 representa : - um grupo amino substituído eventualmente por um ou mais grupos, iguais ou diferentes, alquilo (Q-Q) de cadeia linear ou ramificada, benzilo eventualmente substituído, arilo ou heterocíclico, - um grupo amidino substituído eventualmente por um ou mais grupos, iguais ou diferentes, alquilo Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada, benzilo eventualmente substituído, arilo ou heterocíclico, - um grupo guanidino substituído eventualmente por um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, benzilo eventualmente substituído, arilo ou * "2- hcterocíclico, isotioureído substituído eventualmente por um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, benzilo eventualmente substituído, arilo ou Ireleiocíclico, - iminometilamino eventualmente substituído por um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, - mercapto substituído por um grupo heterocíclico, - ou, um grupo heterocíclico, os símbolos R5 e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, ORe / ou o grupo de fórmula geral forma um éster borónico de pinanodiol, OR5 o símbolo m representa um número inteiro tal que 0 < m < 6, o símbolo n representa um número inteiro tal que 1 < n < 6, o símbolo A representa um qualquer dos grupos seguintes: * um grupo bicicloalquilo (C5-Ci0)-femlo substituído eventualmente por um ou mais, iguais ou diferentes, átomos de halogéneo ou grupos alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi ou axnino (eventualmente substituído por um ou dois grupos, iguais ou diferentes, alquilo (CrQ) de cadeia linear ou ramificada, alquilsulfonilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada ou arilsulfonilo), * ou, um grupo de fórmula geral : 3 R* / - a2-n r7 com a condirão de que, nesse caso, o símbolo m seja diferente de 0, na qual: os símbolos R7 e R8, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um ou mais grupos arilo, heterocícliclo, arilsulfonilamino, bicicloalquil (Cs-Cioj-fenilo eventualmente substituído por um ou mais grupos tais como definidos anteriormente ou indanilo), um grupo alquilsulfonilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, um grupo anlsulfonilo, um grupo arilo, um grupo heterocíclico ou um grupo bicicloalquil (C5-Cio)-femlo (eventualmente substituído po rum ou mais grupos tais como definidos anteriormente), um grupo indanilo ou um qualquer dos grupos de fórmulas gerais : Ra \nas quais : o símbolo Ra representa um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada ou um grupo fenilo eventualmente substituído, os símbolos Rb e Rc, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo .·>*' /·** 4 de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo (Ci-GO de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi, amino substituído ou não ou tn-halogenometilo, o símbolo A2 representa -CO- ou -CS-, o símbolo A] representa -CO-, -CS- ou -S02-, os seus isómeros assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 2. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, na qual o símbolo Aj representa um grupo -CO-.
- (3/g) | ^OH na qual o símbolos A, Au Rb R2, R3, R4, m e n têm os significados definidos antes na fórmula geral I, compostos de fórmula geral (I/a) a (I/g): - que podem ser, nesse último caso, purificados de acordo com uma técnica clássica de purificação, - de que se separam, nesse último caso, os isómeros de acordo com uma técnica clássica de separação, - que se transformam, se assim se desejar, nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.3. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, na qual o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio.
- 4. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, na qual o símbolo R4 representa um grupo guanidino substituído eventualmente por um grupo alquilo (C]-C6) de cadeia linear ou ramificada, benzilo eventualmente substituído, arilo ou heterocíclico.
- 5. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 4, na qual o símbolo R4 representa um grupo guanidino.
- 6. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 na qual o símbolo A representa um grupo bicicloalquil (C5 -C10)-fenilo substituído eventualmente por um ou mais, iguais ou diferentes, átomos de halogéneo ou grupos alquilo (Ci-Cg) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi ou amino (eventualmente substituído por um ou dois grupos, iguais ou diferentes, alquilo (Cj-Cfi) de cadeia linear ou ramificada, alquilsulfonilo 5 (Ci-Co) de cadeia linear ou ramificada ou arilsulfonilo).
- 7. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 6, na qual o símbolo A representa um grupo (biciclo[2.2.2]oct-l-il)-fenilo eventualmente substituído,
- 8. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 6, na qual o símbolo m representa um número igual a 0.
- 9. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, na qual o símbolo A representa um grupo de fórmula geral R- -a2-n‘ R*
- 10. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 9, na qual o símbolo A2 representa um grupo de fórmula -CO-, o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R8 representa um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, substituído por um ou mais grupos arilo.
- 11. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 9, na qual o símbolo m representa um número igual a 1.
- 12. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 9, na qual os símbolos Rj e R2 formam conjuntamente com o átomo de carbono a que estão ligados um grupo cicloalquilo (C3-C8).
- 13. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 12, na qual os símbolos Rj e R2 formam conjuntamente com o átomo de carbono a que estão ligados um grupo ciclopentilo.
- 14 Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, na qual os símbolos R5 e R<>, representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
- 15. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é o ácido 1 (R)d4-(4-metoxibiciclo[2.2.2]oct-141)-benzoílamino]-4-giianidinobuti1--borónico, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 16. Composto dc fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é o ácido 1 -(R)-( 1 -benz 11 am ι nocarbonilciclopentanocarboxamido)-4-guanidinobutil--borónico, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 17. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é o ácido l-(R)-[4-(4-hidroxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoílamino]-4-guanidinobutil--borónico, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 18. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é o ácido l-(R)-(2-benzilaminocarbonil-2-metilpropionamido)-4-guanidinobutil--borónico, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 19. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é o ácido l-(R)-[3-(4-metoxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoílamino]-4-guanidinobutil--borónico, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 20. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que &*’**( £ é o ácido l-(R)-[3-(4-hidroxibiciclo[2.2.2]oct-l-il)-benzoílamino]-4-guanidinobutil--borónico, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista faimacêutico.
- 21. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é o ácido l-(R)-(l-fenetilaminocarbomlciclopentanocarboxamido)-4-guanidinobutil--borónico, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 22. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é o ácido l-(R)-[l-(3,4-dimetoxifenetilaminocarbonil)-ciclopentano-carboxamido]--4-guanidinobutil-borónico, assim como os seus sais de adição com um ácido ou uma com base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 23 . Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é o ácido l-(R)-l-(benz-hidrilaminocarbonilciclopentanocarboxamido)-4-guanidino-butil-borónico, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 24. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é o ácido 1 -(R)-[ 1 -(10,11 -di-hidro-5-H-dibenzo[a,d]ciclo-bepten-5-il-amino- carboml)-ciclopentanocarboxamido]-4-guanidinobutil-borómco, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 25. Processo de preparação dos compostos de fórmula geral (I), caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral (II) : 8 R, ,0R', HjN -C-Bx (Π) OR' Br - (CH2)n na qual os símbolos R3 e n têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e os símbolos R\ e R’<, representam, cada um, um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada ou OR\ B s \ forma um éster borónico de pinanodiol, 0R\, com um composto de fórmula geral (III) : (III) A-iCU-Α,-Χ /\ R, R2 na qual os símbolos A, A,, RK R2 e m têm os significados definidos antes na fónnula geral (I), o símbolo X representa um átomo de cloro ou um grupo hidroxi, para se obter um composto de fórmula geral (IV) : R,? . A * (Qm - A, - NH - Ç - BR,R2 / °R'5 ‘OR' (IV) (ÇH2)n Br na qual os símbolos A, Aj, Ri, R2, R3, R’5, R’é. m e n têm os significados definidos antes,composto de fórmula geral (IV) que pode ser transformado consoante a natureza do grupo representado pelo símbolo R4 que se pretende obter : - ou, no derivado ciano correspondente por acção do cianeto de cobre e depois reacção em meio alcoólico na presença de ácido seguida da acção de amoníaco, no derivado amidino correspondente de fórmula geral (I/a), caso particular dos compostos de fórmula geral (I): h OR' I / 5na qual o símbolos A, Ab Rb R2, R3, R’5, R’6, m e n têm os significados definidos antes, de que se substitui, se assim se desejar, a função amidino, - ou, no derivado anzido correspondnete por acção do azoteto de sódio e depois por hidrogenação catalítica no derivado amino correspondente de fórmula geral (I/b), caso particular dos compostos de fórmula geral (I) :NH, (Bb) na qual o símbolos A, Ab Rb R2, R3, R’5, R’6, m e n têm os significados definidos antes, 10 composto de fórmula geral (T/h) de que se substitui, se assim se desejar, a função amina, e de que se transforma, se assim se desejar, o grupo amino : cm grupo guanidino mediante reacção com cianamida, para se obter o composto de fórmula geral (I/c), caso particular dos compostos de fórmula geral (I): /*·, a-^.-v«H-ç.b C*> R!R2 (CH2), Rb na qual o símbolos A, Au R|, R2, R3, R’5, R’6, m e n têm os significados definidos antes e o símbolo Rb representa um grupo guanidino, de que se substitui, se assim se desejar, a função guanidino, - ou, em grupo iminometilamino mediante reacção do formimidato de etilo, para se obter um composto de fórmula geral (I/d) : I /OR’s (I/d.) A - - ΑΓ NH - Ç * (ÇH2)n II NH na qual o símbolos A, Aj, Rj, R2, R3, R’5, R’6, m e n têm os significados definidos antes, de que se substitui, se assim se desejar, a função amidino, ou, mediante reacção com uma tioureia eventualmente substituída, para se obter um composto de fórmula geral (I/e), caso particular dos compostos de fórmula geral (I) :Rc A-(C)-A,-NH-Λ ’ R.R, na qual o símbolos A, AIs R], R2, R3, R’5, R’6, m e n têm os significados definidos antes, e o símbolo Rc representa um grupo isotioureído eventualmente substituído, ou, mediante reacção com um heterociclo, convenientemente protegido, uma amina substituída com um heterociclo convenientemente protegido ou um tiol substituído por um heterociclo convenientemente protegido, para se obter, após desprotecção, o composto de fórmula geral (I/f), caso particular dos compostos de fórmula geral (I) : f /0^5Rd (I/f) na qual o símbolos A, A\, Rj, R2, R3, R^, R’6, m e n têm os significados definidos antes, e o símbolo Rd representa um heterociclo, um grupo amino substituído por um heterociclo ou um grupo mercapto substituído por um 12 heterociclo, compostos de fórmula geral (I/a), (I/b), (I/c), (I/d), (I/e) e (I/f), que se transformam, se assim se desejar, por meio de tricloroeto de boro de ácido fenil-borónico, no ácido borónico correspondente de fórmula geral (I/g) : OH I /
- 26. Composições farmacêuticas que contêm como princípio activo pelo menos um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 24, isoladamente ou em associação com um ou mais veículos inertes, não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
- 27. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 26, úteis como inibidores de tripsina-like senna proteases. 13
- 28. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 27, úteis como inibidores da trombina. Lisboa, 16 de Janeiro de 2001y-
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