CZ397191A3 - Pyrrolo/l,2-a/imidazolové a pyrrolo/l,2-a/ pyridinové deriváty a farmaceutické prostředky sjejich obsahem - Google Patents

Abstract

Způsob inhibice produkce produktů 5-lipoxygenázy u živočichů v případě takové potřeby, který zahrnuje podání účinného, dráhu 5-lipoxygenázy inhibujícího množství 2/3/-/pyridyl/-3-/2/-substituovaný fenyl/6-,7-dihydro-/5H/- pyrrolo-/l,2-a/imidazolu,2/3/-pyridyl/-3/2/-/substituo váný feny1/-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo/l,2-a/pyridinunnebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, takovému živočichovi.

Description

Vynález se týká nových sloučenin, farmaceutických přípravků a způsobů inhibice dráhy 5-lipoxygenázy metabolismu arachidonové kyseliny u živočichů v případě takové potřeby, který zahrnuje podání -účinného množství 2/3/-/pyridyl/3/2-substituovaný fenyl/-6, 7-dihydro-/5ř-/-?yrrolo-/l, 2a/iaidazolu, 2/3/-/pyridyl/-3/2/-/substituovaný fenyl/5,6,7,8-tetrahydro-imidazo/l,2-a/pyridinu/ nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které inhibuje dráhu 5-lipoxygenázy.

Dosavadni stav techniky

Davidson a spol., US patent č. 4507431, vydaný 26. března 1935, popisují sloučeniny obecného vzorce

-Ν' kde

X je O nebo 3/0/n, n je u, i nebo 2,

R¹ je H, nižší alkyl, fenyl, benzyl nebo benzyl substituovaný nižší alkylamino, nižší alkylamino, nitro, halogen, hv<'roxy nebo nižší alkoxy,

R? je H nebo XR¹,

A je CH₂ nebo CHgCHj,

-2R^ a R^ jsou nezávisle vybrány z A, nižší alkyl, aryl, ₅ aryl substituovaný nižším alkylem, amino, nižší alkylamino, nitro, nižší alkoxy, hydroxy nebo halogen, s tou podmínkou, že alespoň jeden 2 a 3L je aryl nebo substituovaný aryl a

R„ a ftg jsou každý H nebo spolu tvoří dvojnou vazbu v poloze ^! 2,3«

Davidson a spol. také popisují, že tyto sloučeniny jsou imunostimulanty nebo iaunosupresanty vzhledem k a/ jejich inhibiční nebo stimulační aktivitě ve studii chemotaxe, která měří schopnost léčivé substance ovlivňovat pohyb, myších makrofágů, odpovídajích komplementu, b/ jejich imunosupresantní nebo aktivační aktivitě v Kenedyho plakové studili, ve kterých je živočišný humorální imunní systém uměle potlačován β-merkaptopurinem. fófc studie chemotaxe ta> Kenedyho plaková studie nejsou známý pro použití detekp nebo vyhledávání sloučenin, které jsou inhibitory dráhy

5-lipoxygenázy. Davidson a spol. také uvádějí, že tyto sloučeniny mají protizánětlivou aktivitu jak je stanoveno studií edému tlapku indukovaného karageninem u krys. Jak je uvedeno výše, není taková studie známa pro použití při detekci nebo vyhledávání sloučenin, které jsou inhibitory dráhy 5-lipoxygenázy. D_avidson a spol. také uvádějí, že tyto sloučeniny mají antivirovou aktivitu u myší s hepatitidou, ale taková aktivita není známa pro použití při detekci nebo vyhledávání sloučenin, které jsou inhibitory dráhy Ř-lipoxygenázy.

Podstata vynálezu

Tento vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

kde π je O nebo 1, jeden z R nebo R¹ musí být pyridyl a druhý je vybrán z: a/ monosubstituovaného fenylu, kde uvedený substituent je vybrán z H, halogenu, C^_^alkox3^, C^^alkylthio, ^c-|_4alkylu, C₁ alkylsulfinylu, _^alkylsulfonylu, C^-alkylamino, C^^dialkyl amino, CF^, N-/Cjalky 1/-^-/0^^alkkanamido/, N-/azacyklo C-_<slkyl/, prop-2-en-1-oxy nebo

2,2,2-trihalogenoxy, b/ disubstituovaného fenylu, kde uvedené substituenty jsou stej né a jsou vybrány z halogenu, alkyl amino, C^^dialkylamino, N-/azacyklo C^galkyl/, 2,2,2-trihalogenethoxy, prop-2-en-1-oxy nebo hydroxy, nebo disubstituenty spolu tvoří methylendioxyskupinu, nebo c/ disubstituovaného fenylu, kde uvedené substituenty nejsou stejné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující nalogen, _^alkyl amino, nitro, N-/C^_jalkyl/-N-C^_^alnanamido/, ^dialkylamino, amino nebo K-/azacyklo C^_galk.yl, nebo d/ disubstituovaného fenylu, kde jeden z uvedených substituentn musí oýt alkoxy, hydroxy, 2,2,2-trih alo gene thoxy nebo prop-2-en-1-oxy a druhý substituent je nezávisle vybrán ze skupiny, zahrnující halogen, alkylamino, nitro, N-/C, ,alkyl/-N-/C. , alkanamido/, C -dialkylamino.

» “ 4 ¹ — 4 o *5 ’ ~ j a £ amino nebo N-/azacyklo ^a >

RR

C · _ 9 'i Λ a osou rf nebo jeden nebo cva z , R .

R ,7

-4?J\ -8 _a ^9 j_30u nezávisle vybrány z H nebo alkylu, s tou podmínkou, že /1/ jestliže R¹ je 2- nebo 3-pyridyl a R je monosubstituovaný fenyl, je substituent vybrán z jiných substituentů, než je brom, jod, N-/^_^alkyl/-N-/C₁ alkanamido/, C^^alkylthio, C.^alkylsulfinyl nebo _^alkylsulfonyl, /2/ jestliže R^ je 2- nebo 3-pyridyl a R je disubstituovaný fenyl, jsou disubstituenty oba zvoleny z jiných substituentů, než je brom, joď, amino, hydroxy, nitro nebo N-/C^_3alkyl/-N-/C₁_3 alkanamido/, /3/ jestliže R je 2, 3 nebo 4 pyridyl a R^ je monosubstituovaný fenyl, je substituent vybrán z jiných skupin, než je brom, jod, N-/C₁_^alkyl/-N-/C₁_^alkanamido/, - alkylthio, C, ^alkylsulfinvl nebo C. ₇alkylsulfony1 a /4/ jestliže R je 2,3 nebo 4-pyridyl a R je disubstituovaný fenyl, jsou substituenty oba vybrány z jiných než je brom, jod, amino, hydroxy, nitro nebo N-/C^_^alkyl/-N-/C₁ alkanamido/, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Výraz N-/szacyklo C-_<alkyl/ jak je zde použit, znamená ve všech případech pyrrolidino nebo piperidino.

Vynález se t d týká f armaceutic kých ořípravků, obsahujících f armac eut netoxické, dráhu cky přijatelný nosič nebo ředidlo 5-lipoxygenázy inhibující množství a ucinne, sloučeniny obecného vzorce IA

-5N

R³ /C/ /IV < *·) , ---,0 R ;_o?x4 kde n je O nebo 1, ječen z R nebo R¹ musí být pyrid.yl a druhý je vybrán ze skupiny, zahrnující /a/ monosubstituovaný fenyl, kde uvedený substituent je vybrán ze skupiny, zahrnující H, halogen, alkoxy, C^jSlkylthio, C_] 4alkyl, ^alkylsulfinyl, C₁_^alkylsulfonyl,

C₁ 3 alkyl amino, C^^d i alkyl amino, C?^, K-/azacyklo C5-6” alkyl/, prop-2-en-1-oxy nebo 2,2,2-trihalogenethox.y, /5/ disubstituovaný fenyl, kde uvedené substituenty jsou stejné a jsou vybrány z halogenu, alkoxy, ^ci-3” alkyl amino, _^di alkylamino, N-/azacyklo alkyl/,

2,2,2-trihalogenethox.y, prop-2-en-1-oxy nebo disubstituent.y tvoří spolu methylendioxyskupinu, /C/ disubstituovaný fenyl, kde uvedené substituenty nejsou stejné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující

C.j ^alk.ylamino, _^d i alkyl amino nebo N-/azacyklo C^_galkyl/ nebo /d/ disubstituovaný fenyl, kde jeden z uvedených substituentů musí být Calkoxy, hydroxy, 2,2,2*trihalogenethoxy nebo prop-2-en-1-oxy a další substituent je vybrán ze skuninv, zahrnující halogen^C^ siky lamin o 7 N-/C₁_-^alkyl/-N-/C₁_^alkanamido/, _^di alkyl amino, amino nebo N/azac.yklo alkyl a

-6-,2 ^3 έ>4 iva z R

R^J, R^j R‘ ² R³,

R* r® a R^ jsou H, nebo jeden aebo r® a R^ jsou nezávisle vybrány ^{z Λ} > *' > R\ r ,

H nebo C₁_₂ai_kylUj s tou podmínkou, že '1/ jestliže R¹ _neb0 2 nebo. 3-pyridyl a R je monosubstituováný fenyl_} j_{e s}ubstituent vybrán ? jiných než je brom, jod, Cj^alijyxthio, C^alkylsulfinyl nebo C_]^aikylsulfonyl, '2/ jestliže R¹ j_e z nebo 3-p.yridyl s R je čisubstituovaný fenyl, js_{Ou obe} disubstituenty jiné neží brom nebo jod, /3/ jestliže R j_e g,3 nebo 4-pyridyl a R je monosubstituovaný fenyl, -j_sOu substituenty vybrány z jiných než je brom, jod, _{c 3}aUyl^thio> ^C]^alkylsulfinyl nebo i·sulfony^ ^a -1 .

/4/ jestliže R g,^{3 nebo} 4-pyridyl a Š je disubstituovaný fenyl, js_{Ou ob0} substituenty vybrány z jiných než je brom nebo j_oď> nebo jejich, ^sraaceuticky přijatelné soli.

Vynález _{Se ta}xé týká způsobu léčení chorob, způsobených dráhou 5-lipoxy_geJ1ázy ^u živočichů v případě takóvé potřeby, který zahrnuje p_Oáá^ takovému živočichovi, účinného, ne toxického, drály_{u 5}_;ipoxygenázy inhibujícího množství sloučeni obecného vzoj>_Ce ja, ^{neb0 f}armaceuticky přijatelné soli.

Vynález. _{Se ta}i<é týká sloučenin obecného vzorceE

/E/

X —

-7iy kde n je O nebo 1, z R², R³, _h6,

R⁵, g „9 .

, R a λ jsou H nebo jeden nebo dva *7 8 c .

R , R a R'' jsou nezávisle vybrány

Lz H nebo ~alkylu,

X je vybrán z /á/ p.yridylu, /b/ monosubstituovaného fenylu, kde· uvedený substituent je vybrán ze skupiny, zahrnující halogen, C_] ^alkoxy, amino, hydroxy, C_] _₃ alkyl thio·, C^alkyl, C^alkylamino, C _] _-jd i alkyl amino, CF_J} N-/C_] .^alkanamido/, N-VC^-j alkyl/-N-/C_le_^alkanaoido/, N-Zazacyklo θ alkyl/, prop-2-en-1-oxy nebo 2,2,2-trihalogenethoxy, /c/ disubstituovaného fenylu, kde uvedené substituenty jsou stejné a jsou vybrány ze skupiny, zahrnující halogen, alkoxy, alkylamino, C_] _₃di alkyl amino, amino,

N-/azacyklo C^alkylP, 2,2,2-trihal_0ethoxy, prop-2-en1-oxy, hydroxy nebo disubstituenty spolu tvoří methvlendioxyskupinu, nebo /d/ disubstituovaného fenylu, kde uvedené substituenty nejsou stejné a jsou nezávisle vybrány ze· skupiny, zahrnující halogen, C_]alkylamino, nitro, N-/C₁ alkanamidoA N-/C^_₃ alkyl/-N-/C^_₃ alkanamido/, C_] _^di alkyl amino , amino nebo N-/azabicyklo C^g alkyl/ a /e/ disubstituovaného fenylu, kde jeden z uvedených substitue.ntů musí být alkoxy, hydroxy, 2,2,2-trihalogenethoxy nebo prop-2-en-i-oxy a další substituent je nezávisle vybrán ze skuoiny, zahrnující halogen, y alkylamino, nitro, alk.yI/-N-/_c Lkanamidc/,

C .^^d i alkyl amino , amino nebo N-/azacyklo alkyl/, s tou podmínkou, že když n je 1 a R?

R⁷, R⁸ a H⁹ sjsou Η, X j. 4-amino-fenyl, ;e jiné nez 2,4-diaiethoxyf’enyl nebo nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Tento vynález se také týká sloučenin obecného vzorce

/F/ kde n je O nebo- 1,

R², r\ R⁴, R⁹, R⁶, r⁷, r⁸, R⁹ jsou všechny H nebo jeden nebo dva z R , r\ R , R^, R^, R⁷, R$ a R⁹ Jsou nezávisle vybrány z H nebo alkylu,

X² j_e 4-/1 ,4-dihydro/p.yridyl substituovaný substituentem ze skupiny, zahrnující Ν-Λ^_g<slkanoyl/, ΙΚ/Ο^θ alkoxykarbonyl/, N-Zbenzoyl/, N-/fenoxykarbonyl/, N-/fenylacetyl/, nebo N-/benzyloxykarbonyl/,

X¹ je vybrán z /a/ monosubstituovaného fenylu, kde uvedený substituent je vybrán ze skupiny, zahrnující H, halogen, C^^alkoxy, C^^alkylthío, C^^alkyl, CF^ N-/C₁ ^alkylAN-/^ alkanamido/, C^^di alkyl amino, CF^, N-/azacyklo C^_galkyl/-prop-2-en-1-oxy nebo 2,2,2-trihalogenethoxy, /b./ disubstituovaný fenyl, kde uvedené substituenty jsou stej né a jsou vybrány z halogenu, C^^alkox.y, _^dialkylamino, N-/azacyklo C^galkyl/, 2,2,2-trihalogenethoxy nebo prop-2-en-1-oxa nebo disubstituenty tvoří spolu methylendioxyskupinu, nebo /c/ čisubstituovaného fenylu, kde uvedené substituenty nejsou stejné g jsou nezávisle vybrány z halogenu, nitro,

N-/C₁ alkyl/-N-/C₁ alkanamido/, di alkyl amino,

-9• nebo N-/azac.yklo C^_galkyl/ nebo.

/d/ disubstituovaného fen.ylu, kde jeden z uvedených substituentů musí být alkoxy, hydroxy, 2,2,2-trihalogenethox.y nebo prop-2-en-1-oxy a druhý substituent je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, alkylamino, nitro, alkylAN^/C^ alkanamido/, dialkylamino, amino nebo Ií-/azacyklo alkyl/, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce G

kde n je 0 nebo 1, , R^, R^, R^, R⁶, R?, R® a R' jsou všechny H nebo jeden nebo dva z R², r\ r5_? R?_t R⁸ a R^ jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrrující H nebo C., alkyl ‘ * a X je vybrán z /a/ mcnosubstituovaného fenylu, kde uvedený substituent je vybrán ze skupiny, zahrnující H, fluor, chlor, ^alkoxy, C^^alkyl, C^-^di alkyl amino, CF^, C^_g-10alkylamino, N-/azacyklo C^galkyl/, , prop-2-en-1-oxy nebo 2,2,2-trihalogenethoxy, /b/ disubstituovaného fenylu, kde uvedené substituenty jsou stejné a jsou vybrány ze skupiny, zahrnující fluor, chlor, C^alkoxy, C_]_^dialkylamino, N-/azac.ykloC^_^alk.yl/, 2,2,2-trihalogenethoxy, prop-2-en-1oxy, nebo disubstituent.y spolu tvoří methylendioxyskupinu, /c/ disubstituovaného fenylu, kde uvedené substituenty nejsou stejné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující fluor, chlor, C₁_^alkylamino, alkylamino nebo N-/azacyklo C^_galkyl/, nebo /d/ disubstituovaného fenylu, kde jeden z uvedených substituentů musí být C^^alkoxy, 2,2,2-trihalogenethoxy nebo prop-2-en-1-oxy a druhý substituent je nezávisle vybrán ze skupiny, zahrnující fluor, chlor, alkylamino, C^dialkylamino nebo N-/azacyklo^c5_6^alky¹» nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce H

Ó

^r4 R⁵R^{6 R?} /H/

X kde n je O nebo 1,

R², R³, R⁴, R^, R⁶, R?, R⁸ a ηθ jsou H, nebo ječen nebo dva z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R^S jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující H- nebo C^^alkyl,

X je- vybráno ze skupiny, zahrnující /a/ pyridyl, /b/ monosubstituovaný fenyl, kde uvedený substituent je vybrán ze skupiny, zahrnující H, halogen, alkoxy, alkylthio, C^^alkyl, N-/C^ ^alkanamido/,

Ο.|_β dialkylamino, CF^, N-/azacyklo C^galkyl/, /c/ disubstituovaný fenyl, kde uvedené substituenty jsou stejné a jsou vybrány ze skwoiny, zahrnující halogen, alkoxy, N-/C^ _^alkanamido/, C^_^dialkylamino, N-/azacyklo C^^alkyl/ nebo disubstituenty tvoří spolu methylendioxyskupinu, /d/ disubstituovaný fenyl, kde uvedené substituenty nejsou stejné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující halogen, nitro, N-/^ ^alkanamido/,

C.^alkoxy, Cj ^dialkylamino nebo N-/azac,ykloalkyl/ nebo /e/ substituovaný fenyl, kde jeden z uvedených substituentů musí být C^jalkoxy, hydroxy, 2,2,2-trihalagenethoxy nebo prop-2-en-1 -oxy a druhý substituent je nezávisle vybrán ze skupiny, zahrnující halogen, nitro, N-/C, alkyl/-R-/C , alkanamido/, C. dialkylamino nebo K-/azac.yklo alkyl/, nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole.

Odborníkům bude zřejmé, že všechny sloučeniny obecného vzorce IA jsou zahrnuty do sloučenin obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce. I, které nespada^-' co rozsahu vzorce IA jsou použitelné jako meziprodukty při přípravě sloučenin obecného vzorce IA. Všechny sloučeniny obecného vzorce IA jsou použitelné při inhibici

-12dráhy 5-lipoxygenázy metabolismu kyseliny arachidonové u živočichů v případě potřeby.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny podle následujícího syntetického postupu:

vzorec /D/

-13vzorec /Ε/ —> vzorec /F/ -y vzorec /1/

BR,

vzorec /G/

Všechny sloučeniny vzorce E, vzorce F, vzorce G a vzorce H jsou vhodné jako meziprodukty při přípravě sloučehin vzorce I. Všechny nezbytné sloučeniny vzorce A, vzorce 3, vzorce C a vzorce 2 mohou být získány z obchodních zdrojů nebo být připraveny obvyklými technikami jako jsou techniky zde uvedené.

Sloučeniny vzorce 3, kde n, R^, R^, R^, R^, R^,

R , R a R⁷ definované výše, mohou být připraveny O-alk.ylací odpovídajících 2-piperidonů nebo 2-pyrrolidonů obecného vzorce A, kde n, R^, r\ R⁴, R^, R^, R?, R® o a 33 mejí výše definovaný význam, s dimethylsulfátem v spoladu s metodou podle Wicka a spol., Helv.Chim. Acta,54, 513 /1971/. Nezbytné sloučeniny vzorce A jsou obchodně dostupné nebo mohou být připraveny známými technikami. Sloučeniny vzorce /C/, kde n, R , R ,

R⁴, R^, R^, r7, ,r8 θ p9 výše. definovaný význam, mohou být připraveny zpracováním odpovídající sloučeniny vzorce 3 s chloridem amonným v absolutním ethanolu podle metody Etienna a sool., Compt. Renď. 259, 2660 o

/1964/. Sloučeniny vzorce C, kde n je 1 nebo 2 a R , r\ r⁴, r?, _r8 _{Q r}9 -j_sou h, se výhodně připraví metodou wíoric oni a afDevasca, J.Org.Chem. 33, 2109 /1968/ ve formě halogenovodíkové soli a převedou na bázi koncentrovaným vodným NaOH. Sloučeniny vzorce D, kde X^ je 3r a X má výšě definovaný význam, jsou obchodně dostupné nebo se připraví zpracováním: odpovídajícího substituovaného acetonu v CH₂C1₂, CHCl^ nebo octové kyselině

-Ηε jedním ekvivalentem bromu /via, Langley, Org.Syn.Coli.,

I, 127 /1944/; Cowper a spol., Org.Syn.Coli, 2, 480 /1943/ s Lorenzin a spol., J.Org.Chem., 32, 4008 /1967//, nebo alternativně reakcí v chloroform-ethylacetátu se suspenzí bromidu měďnatého metodou Xinga a Ostruma,

J. Org.Chem., 29, 3459 /1964/. Nezbytné acetofenony jsou obchodně dostupné nebo jsou připravitelné známými technikami. Alternativně sloučeniny vzorce D, kde X^ je chlor a X je /a/ 4-monosubstituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny, zahrnující H, halogen, C^^alkyl, C₁ _₃alkylthio, C^jalkoxy, nebo /b/ 3,4disubstituovaný fenyl, kdesubstituenty jsou stejné a jsou vybrány ze skupiny, zahrnující C^^alkoxy, methylendioxy, nebo kde substituenty jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, zahrnující halogen nebo C^^alkoxy, mohou být připraveny acylací odpovídajícího mono- nebo disubstituovaného benzenu Friedel-6raftsovou reakcí s 2chloracetylchloridenu a AlCl^, metodou podle Joshi a spol., J.Heterocycle Chem., 16, 1141 /1979/. Výhodně, sloučeniny vzorce E se připraví z odpovídajících sloučenin vzorce H. Sloučeniny vzorce H slouží jako meziprodukty při přípravě sloučenin vzorce E. Sloučeniny vzorce H se připraví zpracováním roztoku substituované sloučeniny vzorce D, jako je halogenacetofenon nebo 2,3- nebo 4-bromacetylpyridin, které jsou obě popsány Taurinsem a spol., J.Heterocyclic Chem., 7, 1137 /1970/, v neutrálním, výhodně nepolárním rozpouštědle s jedním molárním ekvivalentem odpovídající sloučeniny vzorce C, za udržování teploty pod 25 °C. Výsledná krystalické hydrohalogenidové dole vzorce H se převedou na sloučeniny vzorce E varem ve vodě pod zpětným chladičem. Sloučeniny vzorce Ξ slouží jako meziprodukty při přípravě sloučenin vzorce I. Alternativně se sloučeniny vzorce E připraví zpracováním roztoku 2-iminopyridinu nebo 2-iminopiperidinu se substituovaným 2-bromacetofenonem vzorce D, bučí v polárním organickém rozoouštědle jako je DMF nebo ethanol nebo v nepolárním

-15chlorovaném uhlovodíku s následujícím odstraněním všeho nebo většiny rozpouštědla a refluxováním zbytku ve vodném roztoku.

Sloučeniny vzorce I, kde H je fenyl nebo substituovaný fenyl a je 4-pyridyl, se připraví výhodně ve dvou stupních modifikací metody Lantose a spol.,US patentová přihláška č. 737157, podaná 29. května 1935. V prvním stupni se odpovídající sloučenina vzorce E zpracuje, výhodně při 20 až 25 °C, s pyridinem a acylhalogenidem nebo halogenesterem jako je acetylbromid, benzoylchlorid, benzylchlorformiát nebo výhodně ethylchlorformiát, v rozpouštědle, ve kterém jsou reaktanty rozpustné a inertním, za vzniku sloučeniny vzorce F. Sloučeniny vzorce F slouží jako meziprodukty při přípravě sloučenin vzorce 1. Ve druhém stupni se sloučenina vzorce F, dihydropyridinový produkz, deac.yluje a aromatizuje sírou refluxováním v dekalinu, tetralinu, p-cymenu nebo xylenu, nebe výhodně terc.butoxidem draselným -v terč. butanolu plynným po 15 minut, za vzniku odpovídajících sloučenin vzorce I.

Stejné sloučeniny vzorce: E se použijí pro přípravu

4-pyridylových sloučenin vzorce I se použijí pro přípravu 2-pyridylových a 3-pyridylových sloučenin vzorce I. Zpracování sloučenin vzorce E s bromem postupem podle Kanna, Yakugaku Zasshi, 92, 51 /1970/, vede k 3-bromaci za vzniku

3-brom-2-/substitucvaný fenyl/-6,7-dihydro-/5H/-pyrrolo/1 , 2-a/imidazolu a J-brom-2-/substituovaný fenyl/-5,6,7,8-te rahydro-imidazo/1,2-a/pyridinu vzorce G. Sloučeniny vzorce G slouží jako meziprodukty při přípravě sloučenin vzorce

i. Tyto sloučeniny vzorce G se zpracují s n-butyllithiem /n-2uLi/ v THF z o vzniku jejich 3-1itřioderivátu výměnou halogen-kov. Transmetalace 3-lithiosloučenin pomocí HgB^ nebo ZnC^ na odpovídající hořečnaté nebo zinečnaté sloučeniny podle metody Negishi a spol., J.Org.Chem., 42, 1821

-16/1977/, poskytuje dobrou kopulaci k 2- nebo 3-brompyridinu za přítomnosti PčCl^/l ,4-bis/difen.ylfosf ino/butan/ katalyzátoru, bidentate Pd/II/ katalyzátoru, za použití metody Kumady a spol., ^J,etrahedron Letters 22, 5319/1981/. -Alternativně sloučeniny vzorce G mohou být kopulovány ke 2 nebo 3-metalovánému pyridinu za použití tohoto bidentate Pd/II/ katalyzátoru, nebo odpovídajícího Ni/II/Cl^ /1,2bis/difenylfosfino/ethanového katalyzátoru /viz Pridgen, J.Org.Chem. 47, 4319 /1982//. Oběma těmito způsoby se získají sloučeniny vzorce I, kde R¹ je 2-pyrid.yl nebo

3-pyridyl.

Regioisomery sloučenin vzorce I, kde R¹ je substituovaný fenyl nebo 2,3 nebo 4-pyridyl a R je 2,3 a 4-pyridyl se získají ze sloučenin vzorce- E, kde X je 2,3 nebo 4-pyridyl. Sloučeniny vzorce E, kde X je 2,3 nebo 4-pyridyl, se připraví zpracováním hydrobromidové soli 2,3 nebo 4bromacetylpyridinu vzorce D, kde R je 2,3 nebo 4-pyridyl /připraven jak je popsáno Taurinsem a spol., J.ⁿet.Chem.

7, 1137 /1970// se 2 až 3 ekvivalenty 2-iminopyrrolidinu nebo 2-iminopiperidinu postupem použitým pro přípravu jiných sloučenin vzorce E popsaných výše. 3-3romace postupem podle Kanoa popsaným výše, vede k odpovídajícím sloučeninám vzorce G. Metalace sloučenin vzorce G intervýměnou halogen-kov pomocí n-BuLi, transmetalace pomocí ^gRr^ a kopulace-k substituovanému brombenzenu nebo /2,3, nebo 4/-bromp.yridinu za přítomnosti bidentate fosfin-palladium nebo nikl komplexu jak je popsáno výše, vede k požadovaným regioisomerům vzorce I a bis/pyridyl/sloučeninám vzorce

I. Alternativně může být metalovaný pyridin nebo substituovaný benzen: napojen ke sloučeninám vzorce G za použití výše popsaných katalyzátorů.

Sloučeniny vzorce I, kde R nebo R¹ jsou C^^alkylsulfinyl substituovaný fenyl, se připraví zpracováním s jedním ekvivalentem odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R nebo R¹ jsou jalkylmerkantofenyl, s jer ním ekvivalentem oxi-1 7dačního činidla /výhodně, 3-chlorperbenzoové kyseliny/ na merkaptoskupinu, v inertním rozpouštědle. Sloučeniny vzorce I, kde R nebo R¹ jsou alkylsulfonyl substituovaný fenyl, se připraví zpracováním s jedním ekvivalentem odpovídající _^sulfinyl-sloučeniny vzorce I se 2/3 ekvivalentu ΚΜΠ.Ο4 na sulfinylovou skupinu ve vodném roztoku metodou podle Chatterwave a'spol., J.Chem.Soc. 1352 /1930/.

Γί-/^ _-^alkanamido/ a N-/C^ _^alkyl/-N-/C^ ^alkanamido/fenyl substituované acetofenony a v některých případech, sloučeniny vzorce 2! a I, se připraví acylací odpovídajících amino a N-/C^_^alkylamino/sloučeniπ anhydridem nebo chloridem alkanové kyseliny v pyridinu. Jinou alternativní přípravou Ν-/(^_^alkyl/-H-/C₁_^alkanamido/fenyl substituovaných sloučenin vzorce E a I je alkylace odpovídajících ^alkanamido/substituovaných sloučenin hydridem sodným a C₁alkylbromidem nebo jodidem v dimethylformamidu.

Aninofenyl substituované sloučeniny vzorce E a vzorce I se připraví buč hydrolýzou odpovídajících N-/C^_^alkanamido/sloučenin v refluxující 6N minerální kyselině nebo katalytickou redukcí odpovídajících nitrosloučenin.

N-/C^ 3alkylamino/fenyl substituované sloučeniny vzorce E, vzorce G a vzorce I se výhodně připraví kysele katalyzovanou hydrolýzou odpovídajících N-/C _^alk,yl/-N-/C ₁ _^alkanamido/sloučenin vzorce 2, vzorce G a vzorce. I, připravených jak je uvedeno výše pro aninofenylsubstituované sIoučgeniny, nebo alternativně buč /a/ redukcí odpovídajících N-/C^ ^alkanamido/sloučenin. s boranem nebo borandimethylsulfidovým komplexem v THF metodou podle Browna, Organic ^vnthesis via Boranem, John .Vile.y and Sons /1 975/ nebo /b/ štěpením odpovídajících NjN-ZdiC^^ alkylamino/fenylsubstituovaných sloučenin vzorce E a vzorce I bromkyanem reakcí Von Brauna /viz Hageman Org.Beactions, Vol.7, 198 /1953/A

-18N,N-/diC^ ^alkylamino/fenvl/substituované sloučeniny vzorce E a vzorce I se alternativně připraví buá redukcí odpovídajících N-/C^_₃alk.yl/-N-/C^^^alkanamido/sloučenin vzorce E a vzorce I s boranem jak je popsáno výše pro

N-/C₁ alkylamino/fenyl substituované sloučeniny.

N-/azac.yklo C-_galky 1/fenyl substituované sloučeniny vzorce E a vzorce I se alternativně připraví cyklodialkylací odpovídajících aminofen.ylsloučenin dibrombutanem nebo dibrompentanem a bezvodým uhličitanem draselným v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid.

Sloučeniny vzorce E, kde X je 2,2,2-trihalogenethoxy nebo prop-2-en-1-oxy substituovaný fen.yl, se připraví alkylací vhodných fenolů vzorce E se 2,2,2.trifluorethylesterem kyseliny trifluormethylsulfonové nebo allylbromidem. jak je popsáno Benderem a spol., J.Med.Chem., 28,

1169 /1985/, pro přípravu popsaných sloučenin č. 23 a 33· Vhodně substituované mono a dihydroxyfenylsloučeniny vzorce E a vzorce I se získají jejich zpracováním, popřípadě odpovídajících substituovaných methoxyderivátů, pomocí HSr v kyselině octové nebo výhodně s BBr^ v C^Clg metodou popsanou Senderem a spol., J.Med.Chem., 28, 1169 /1985/, pro přípravu uvedené sleučeniny č. 14.

Farmaceuticky přijatelné soli a jejich příprava jsou velmi dobře známé odborníkům ve· farmacii. -Farmaceuticky přijatelné sole sloučenin vzorce I, které jsou vhodné v předkládaném vynálezu zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, maleát, fumarát, laktát, oxalát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, tartrát, citrát, hydrochlorid, hydrobromid, sulfát a fosfát. Výhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I zahrnují hydrochloridové a hydrobromidové soli a tyto soli mohou být připraveny známými technikami

-19jako je metoda Bendera a spol., US patent č. 4175127, která je zde citována jako odkaz..

Nyní bylo objeveno, že sloučeniny vzorce IA jsou vhodné pro léčbu chorobných stavů způsobených cestou 5-lipoxygenázy v metabolismu kyseliny arachidonové u živočichů, včetně savců, v případě takové potřeby. Objev, že sloučeniny obecného vzorce 3DA jsou inhibitory cesty 5-lipcxygenázy je založen na účincích: sloučenin vzorce IA na zánět tkání in vivo a na produkci 5-lipoxygenázových produktů zánětlivými buňkami in vitro.ve zkouškách, z nichž jsou některé popsány v příkladech. Souhrnně takové studie ukazují, že sloučeniny obecného vzorce IA vykazují protizénětlivou aktivitu na modelu zánětu myšího ucha, indukovaného kyselinou arachiďonovou. Inhibitor cyklogenázy, indomethacin v této zkoušce: nepotlačuje zánět. Inhibiční působení sloučenin obecného vzorce IA na cestu 5-lipoxygenázy bylo potvrzeno: prokázáním, že potlačují produkci produktů 5-lipoxygenázy jako je leukotrien 3^ /di-HETE/ a 5-HETE produkces R3L-1 buňkami.

Patofyziologieká role aatštelítů kyseliny arachidonové je předmětem: nedávných intenzivních studií. Kromě dobře popsané phlogistické aktivity /tj.obecné zánětlivé aktivity/ prostaglandinů rozšířilo zájem o tyto produkty jako mediátory zánětu množství nových popisů podobné aktivity eikosanoidů /viz O'Flaherty, bab. Invest, 47, 314-329 /1982//. Uvedený objev silné chemutaktické a algenické aktivity⁷ LTB^ /viz Smith, Gen.Pharmacol., 12, 211-216 /1981/ a Levine a spol. Science, 225, 743-745 /1984//, spolu se zná mým LTC^ a LTD^-zprostředkovaným zvýšením kapilární permeability /viz Simmons a spol., 3iochem.Pharmacol. 32, 1353Ό59 /1983/, Véno a spol., Prostagiandins 21, 637-647 /1981/ a Uamp a spol., 3r.U.Pharmacol, 80, 497-502 /1983/, vedly k úvaze o farmakologieké intervenci jak v exudativkí tak v celulární fázi zánětlivé choroby.

'armakologie několika modelů záně tlivých. svstémů dosvěd

-20čila účinnost kortikosteroidů ve snížení buněčné infiltrace. Tyto výsledky a pozorování, že kortikosteroidy inhibují generaci cyklooxygenasových a lipoxygenasových produktů napovídají, že takové dvojité inhibitory mohou účinně snižovat jak exudativní tak celulární fázi zánětlivé odpovědi vzhledem k tomu, že selektivní cyklooxygenasové inhibitory neinhibují spolehlivě průnik buněk do zánětlivých míst /viz Vinegar a spol., Fed. Proč., 35, 2447-2456 /1976/, Eiggs a spol., Brit.Bull. 39. 265-270 /1983/ a Eiggs a spol., Pros taglandins., Leukotrienes and Medicíně, 13, 89-92 /1984//. Pozorování popsaná výše přesvědčivě argumentují pro to, že dvojité inhibitory metabolismu kyseliny arachidonové budou účinnější' protizánětlivé agens než inhibitory samotné cyklooxygeoázy·» Kq optimálních podmínek je pravděpodobné, že agens preferenční lipoxygenasovou inhibiční aktivitou se nebude podílet na ulcerogenní účinnosti cyklooxygenasových inhibitorů nebo toxicitě kortikosteroidů.

Nová klinická data podporují nadšení pro inhibitory

5-lipox.ygenázové cesty v různých zánětlivých chorobách, kde je prominentní granuloc.ytová a/nebo monocytová infiltrace?. Popsaná demonstrace zvýšení hladin LTB^ v kloubní tekutině při rheumatoidní arthritidě /viz Davidson a spol., Ann.Rheum.. Dis·-. 42, 677-679 /1983// také vypovídá o účasti metabolitů arachidonové kyseliny v rheumatoidní arthritidě. Nedávno popsaná předběžná pozorování účinnosti, včetně remisí,při sulfasalazinové léčbě u pacientů s rheumatickou arthritidou /viz Neumann a spol., 3rit.«*ed. J. ,287, 1099-1102 /1983//ilustrují schopnost inhibitorů 5-lipoxygenázové cesty při rheumatoidní arthritidě.

Sulfasalazin, který je užíván v léčbě ulcerativní colitis, byl popsán jako inhibitor produkce LTB. a 5-HETE

-21in vitro /viz Stenson a spol., J-Clin.Invest. 69, 494497 /1932//. Tato pozorování spojená s faktem, že bylo popsáno, že zanícená gastrointestinální mukoza u pacientů se zánětlivou střevní chorobou vykazuje snížení produkce LTB^ /viz Sharon a spol., Gastroenterol, 34, 1306/1 933//, potvrzuje, že sulfasalazin může být účinný díky inhibici produkce chemotaktických eikosanoidů /jako je produkt 5lipoxygenázové cesty známý jako. LT3^/. Pozorování slouží', ke zdůraznění schopnosti inhibitorů 5-lipoxygenázové cesty v zánětlivé střevní chorobě.

Jiná oblast použití pro inhibitory 5-lipoxygenázové cesty je v léčbě psoriasy. Bylo demonstrováno, že postižená psoriatická pokožka má zvýšenou hladinu LT3^ /viz Brain a spol., Lancet, 19, 19.února 1983//· Slibný účinek benoxaprofenu na psoriasu /viz Allen, a spol., 3rit.J. Dermatol., 109, 126-129/1983//,sloučeniny s in vitro inhibiční aktivitou lipoxygenázy na psoriásu, podporuje představu, že inhibitory 5-lipoxygenázové cesty mohou být účinné v léčbě psoriasy.

Lipoxygenézové produkty Pyly identifikovány v exsudátu u pacienta se dnou·» Tato choroba je charakteristická masivní neťtrofilovou infiltrací během akutní zánětlivé fáze choroby. ^rrotože .IťLsraí produkt 5~lipoxygenáz.y,

LT3^, je produkován neutrofily je zřejmým následkem, že inhibice syntézy LTB^ může blokovat amplifikaci mechanismu u dny.

Další oblastí, ve které’ může být 5-lipoxygenázový produkt využit, je infarkt myokardu. Studie na psech s duálním inhibitorem 3W755-C, demonstrují, že se plocha infarktu po koronární okluzi sníží a tato redukce byla přikládána inhibici infiltrace leukocytů do ischemické tkáně /viz, Mo— llane a spol., J.Pharmacol. Exp.Therap., 228, 510-522 /1984//.

-22Další oblastí vyzžití inhibitorů cesty 5-lipoxygenázy je oblast prevence rejekce orgánových transplantátů /viz např. Foegh a spol., Adv.Prostaglančin, Thromboxane and

Deukotriene Research, 13, 209-217 /1983//·

Ještě další oblastí využití pro inhibitory cesty 5-lipoxygenázy je léčba tkáňového trauma /viz např. Denzlinger a spol., Science, 230 /4723/, 330-332 /1965//· •^ále je další oblastí využití inhibitorů cesty 5-lipoxygenázy ošetření zánětlivé reakce- v centrálním nervovém systému, věetně sklerózy multiplex /viz např. Mackay a spol., ^lin.Exp.Immunology, 15, 471-482 /1973//·

Dále je další oblastí využití inhibitorů cesty 5-lipoxygenázy léčba astma /viz např. /Viz např. Ford-Hutchinson., J.Allergy Clin.Immunol. 74, 437-440 /1984//.

Předložený vynález se také týká farmaceutických přípravků, obsahujících účinné, cestu 5-lipoxygenázy inhibující, množství sloučeniny obecného vzorce IA, nebo její farmaceuticky.přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

Parmaceutickv účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu se podávají v obvyklých dávkových formách připravených kombinací sloučeniny obecného vzorce IA /účinná složka/ v množství postačujícím pro vznik účinnosti inhibovat cestu

5-lipoxygenázy, se standardními farmaceutickými nosiči běžnými postupy. Tyto postupy mohou zahrnovat míšení, granulaco a slisování nebo rozpuštění složek tak jak je to pro požadovanou přípravu potřebné.

Farmaceutický nosič, který je používán, může být, například buČ pevný nebo kapalný. Příklady pevných nosičů

-23jsou laktoza, terra alba, sacharoza, talek, želatina, agar, pektin, akácie, stearát hořečnatý, kyselina stearová a podobně. Příklady kapalných nosičů jsou sirup, podzemnicový olej, olivový olej a podobně. Podobně může nosič nebo ředidlo obsahovat materiál se zpožděným uvolňováním, který je v oboru známý, jako je glyceryl monostearát nebo gl.yceryl distearát samotný nebo s voskem.

Může být použito velké množství farmaceutických forem. Jestliže se použije pevný nosič;, může být přípravek tabletován, umístěn do tvrdé želatinové kapsle ve formě prášku nebo pelet nebo ve formě trocheje nebo lozengu. Množství pevného nosiče se může měnit v širokém rozsahu, ale výhodně bude od asi 25 mg do asi 1 g. Použije-li se kapalný nosič., bude přípravek ve formě sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle, sterilní injekční kapaliny jako je ampule, nebe nevodné kapalné suspenze.

Pro získání stabilní, ve vodě rozpuštěné dávkové formy, se farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce IA rozpustí ve vodném roztoku organické nebo anorganické kyseliny jako je θ,3Μ roztok kyseliny jantarové nebo výhodně kyseliny citrónové.

Výhodně by měla každá parenterální dávková jednotka obsahovat účinnou složku /tj. sloučeninu obecného vzorce IA/ v množství od asi 50 mg do asi 500 mg. Výhodně bude každá orální dávková forma obsahovat, účinnou složku v množství od asi 100 mg do asi 1000 mg.

Sloučeniny obecného vzorce IA mohou také být podávány topicky savcům v případě potřeby inhibice cesty o-lipoxygenázy v metabolismu kyseliny arachidonové. Sloučeniny obec ného vzorce IA mohou být podávány topicky při léčbě nebo

-24profylaxi zánětů u živočichů, včetně člověka a dalších savců a mohou být použity při zmírnění nebo profylaxi chorob způsobených drahou b-lipoxygenázy' jako je rheumatoidní arthritida, rheumatoidní spondylitis, osteoathritis, dna nebo další arthritické stavy, zánětlivé klouby, ekzémy-, lupenky nebo jiné zánětlivé stavy pokožky jako jsou sluneční spáleniny, zánětlivé stavy oka včetně konjunctivitis; horečky, bolesti a další stavy spojené se záněty.

Množství sloučenin obecného vzorce IA /označované zde jako. účinná složka/, potřebné pro terapeutický účinek topického podání se bude, samozřejmě měnit podle zvolené sloučeniny, charakteristiky a obtížnosti zénětlivého stavu a živočicha, který je ošetřován a je zcela v rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Vhodná protizánětlivá dávka účinné složky je 1,5 /Ug- až 500 mg báze pro topické podání, nejvýhodnější dávka je od 1 yug do 1000 ^ug, například 5 až 25 /Ug podáváno dvakrát až třikrát denně.

Topické podání představuje nesystémové podání a zahrnuje aplikaci sloučeniny vzorce IA externě na epidermis, do bukální dutiny a umístění takové sloučeniny do ucha, oka a nosu, kde tato sloučenina nepřechází výrazně do krevního proudu. Systémovým podáním je míněno orální, intravenozní, intraperitoneální a intramuskulární podání.

I když je možné podávat účinnou složku samotnou jako surovou chemikálii, je výhodné, aby byla zoracována do farmaceutického přípravku, účinné složka může tvořit pro topické podání oď 0,001 % do 10 % hmotn./hmotn., např. od 1 % do 2 % hmotnosti přípravku, i když může také tvořit až 10 2 hmotn./hmotn. ale výhodně nepřesahuje- 5 % hmotn./hmotn. a výhodněji 0,1 / až 1 % hmotn./hmotn. přípravku.

-25Topické přípravky podle předloženého vynálezu, jak veterinární tak humánní, obsahují účinnou složku spolu s jedním nebo více přijatelným/i/ nosiči a popřípadě jakoukoliv jinou terapeutickou složku/y/. Nosič./e/ musí být přijatelný v tom smyslu, že je kompatibilní a dalšími složkami přípravku a nepoškozuje jejich příjemce»

Přípravky vhodné pro topické podání zahrnují kapalné nebo polokapalné prostředky vhodné pro penetraci kůží do místa zánětu jako jsou: mazání, lotiony,krémy, masti nebo pasty, a kapky vhodné pro podání do oka, ucha nebo nosu.

Kapky podle předloženého vynálezu mohou obsahovat sterilní vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze- a mohou být připraveny rozpuštěním účinné složky ve vhodném vodném roztoku bakterieidního. a/nebo fungicidního činidla a/nebo jakékoliv jiné vhodné ochranné látky a výhodně obsahuji povrchově aktivní činidlo. Výsledný roztok pak může být klarifikován filtrací, převeden do vhodného kontejneru, který je pak uzavřen a sterilizován, autoklávováním nebo udržováním při 98 až 100 °C, oo dobu půl hodiny . Alternativně může být roztok sterilizován filtrací a převeden do kontejneru aseptickou technikou. Příklady bakterieidních a fungicidních činidel vhodné pro zavedení do kapek, jsou fenylmerkrynitrát nebo acetát /0,002 %/, benzalkoniumchlorid /0,01 *>/ a chlorhexidinacetét /0,01 3/. Shodná rozpouštědla pro přípravu olejového roztoku zahrnují gl.yeerol, zředěný alkohol a propylenglykol.

Lotiony podle předloženého vynálezu zahrnují ty, které jsou vhodné oro aolikaci na kůži nebo do oka. Oční lotion může obsahovat sterilní vodný roztok popřípadě obsahující bakterieid a mohou být připraveny metodami podobnými těm, které jsou známy pro přípravu kapek. Lotiony nebo mazání oro aolikaci na kůži mohou také obsahovat činidlo pro

-26urychlení sušení a ochlazení kůže, jako je alkohol nebo aceton a/nebo zvlhčovadla jako je glycerin nebo olej jako je ricinový olej’ nebo arašídový olej.

Krémy, masti nebo pasty podle předloženého vynálezu jsou polopevné přípravky účinné složky pro externí aplikaci. ftíohou být připraveny smísením účinné složky v jemně dělené nebo práškované formě, samotné nebo v roztoku nebo suspenzi ve vodné nebo nevodné kapalině podle, zpracování, s mastným nebo nemastným základem.Základ může obsahovat uhlovodíky jako je tvrdý, měkký nebo kapalný parafin, glycerin;, včelí vosk, kovové mýdlo,sliz, olej přírodního původu, jako je mandlový, kukuřičný, arašídový, ricinový nebo olivový olej, tuk z vlny nebo jeho deriváty, nebo mastné kyseliny jako je stearová nebo olejové kyselina soolu s alkoholem jako je propylenglykol nebo makrogoly. Přípravek může obsahovat jakékoliv vhodné povrchově aktivní činidlo jako je aniontové, kationtové nebo neionogenní povrchově aktivní činidlo jako jsou sorbitanestery nebo jejich polvoxyeth.ylenové deriváty. «lohou být také obsažena suspendační činidla jako jsou přírodní gumy, deriváty celulózy nebo anorganické materiály jako jsou křemičité hlinky a další přísady jako je lanolin.

Sloučeniny obecného vzorce IA mohou být také podávány inhalací. Inhalací je míněno intranaáální nebo orální inhalační podání. Vhodné dávkové formy pro takové podání, jako jsou aerosolové přípravky nebo inhalátory odměřující dávku, mohou být připraveny běžnými technikami. Výhodné dennní množství dávky sloučeniny obecného vzorce IA podávané inhalací je od asi 10 mg do asi 100 mg na den.

-2 7Tento vynález se také týká způsobu léčby chorobných stavů, způsobených cestou 5-lipoxygenázy u živočichů v případě takové potřeby, zahrnujících lidi a další savce, který zahrnuje podání účinného, cestu 5-lipoxygenázy inhibujícího množství sloučeniny obecného vzorce IA takovému živočichovi. Vyřazen, léčby je míněna buá profylaktická nebo terapeutická terapie. Výrazem způsobený je míněno způsobený čím nebo exacerbovaný čím. Sloučeniny obecného vzorce IA mohou být podávány takovému živočichovi v obvyklé dávkové formě, připravené kombinací sloučeniny obecného vzorce IA s obvyklým farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem známými technikami. Pro každého odborníka bude zřejmé, že forma a charakter, farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla se řídí množství účinné složky, se kterou bude kombinován, způsobem podání a dalšími dobře známými proměnnými. Sloučeniny obecného vzorce· IA se podává živočichovi v případě potřeby inhibice cesty 5-lipoxygenázy v množství dostačujícím pro inhibici cesty 5-lipoxygenázy. Způsob podání může být orální, parenterální, inhalací nebo topičký^ Výraz parenterální, jak je použit, zahrnuje intravenozní, intramuskulární, subkutánní, intrarektální, intravaginální nebo intraperitoneální podání. Subkutánní a intramuskulární formy paremterálního podání jsou všeobecně preferovány. Denní oarente rální dávkový režim bude výhodně od asi 50 mg do asi 1000 mg na den, Denní dávkový režim buče výhodně oď asi 150 mg do asi 200 mg na den. Každému odborníkovi bude zřejmé, že optimální množství a dělení individuálních dávek sloučeniny obecného vzorce IA bude stanoveno podle charakteru a rozsahu ošetřovaného stavu, formě, způsobu a místu podávání a zejména na živočichovi, který je léčen a že takové optimum může být stanoveno běžnými.technikami. každému odborníkovi buče také zřejmé, že optimální režim léčby, tj. počet dávek sloučeniny vzorce IA podávaných denně, může být určen příslušným odborníkem za použití obvyklých testů pro stanovení léčebného režimu.

-28Přiklady provedení vynálezu

Předpokládá se, že bez dalších pokusů, bude možné pro odborníky na základě předchozího popisu, využít předložený vynález. Následující příklady jsou zamýšleny tak, aby sloužily k ilustraci předloženého vynálezu a v žádném případě jej nikterak neomezují.

Teplota je udávána ve stupních C_elsia / °C/.

Příklad 1

2-/4-Fluorfenyl/-6,7-dihydro-/5H/-p.yrrolo/l ,2-a/imidazol /Sloučenina vzorce E/

Metoda A

Míchaný roztok 15 g /87 mmol/ 2-chlor-4-fluoracetofenonu v 75 ml SD 30 alkoholu se zpracuje při 25 °C se

10,65 g /104 mmol/ 2-iminopyrrolidinu, čímž se exothermně zvýší teplota na 40 °C. Po jednohodinovém míchání /h/ se přidá přibližně 75 ml ethylacetátu a směs se extrahuje zředěnou HC1 pro rozpuštění sraženiny. Vodný kyselý extrakt se oddělí od organické fáze, pH se upraví na hodnotu mezi 4 a 5 a zahřívá se na parní lázni po 24 hodin. pH roztoku se pak upraví na 2, extrahuje se etherem, pH se¹ upraví na 8 a extrahuje se methylenchloridem. Bazická organická fáze se chromatografuje ha oxidu křemičitém, eluuje se 43 methanolem v methylenchloridu. Zbytek získaný zahuštěním spojených frakcí se rekrystaluje z chloridu uhličitého, teplota tání /t.t./ 137,5 až 139 °C.

metoda 3 /V Hvdrochloriď 1 -/4-fluorfen.yl/-2-/2-iminopyrrolidin1 -yl/-ethanonu /sloučeniny vzorce H/ míchaný roztok 37,3 g /216 mmol/ 2-chlor-1-/fluorfenyl/-ethanonu /připravený jak je popsáno Joshim a spol.,

-29J.Heterocyclic.Chem. 16, 1141 /1979// v 70 ml chloroformu, chlazený v lázni methanol-led na 15-18 °C se zpracuje s roztokem 20 g /238 mmol/ 2-imino-pyrrolidinu v 50 ml chloroformu takovou rychlostí, aby se udržovala teplota reakční směsi. ?o dalších 2 hodinách se směs trituruje se 300 ml diethyletheru, filtruje a krystaly se promyjí etherem a rekrystalují z alkoholu. Získají se jehlice uvedené sloučeniny vzorce H, t.t. 207 až 208 °C.

Analýza pro C₁gH₁^CIFN^O:

vypočteno 56,15 6, 5,50 % H, 10,91 % N nalezeno 56,14 % C, 15,50 % H, 10,90 % N.

/b/ 2-/4-Fluorfenyl/-6,7-dihydro-/5H/-pyrrolo/1,2-a/imidazol /sloučenina vzorce Ξ/

Vodný roztok sloučeniny H z metody 3 výše - 31 g /0,12 mol/ se zahřívá ve 300 ml vody na parní lázni po 8 hodin. pH roztoku se upraví na 6,5 a výsledná sraženina se odfiltruje, suší ve vakuu a rekrystáližací z chloridu uhličitého se získá uvedené sloučenina vzorce E, t.t. 137,5 až 139 °C.

Analýza pro C^H^Flíp vypočteno 71,27% C, 5,48 % H, 13,85 % N nalezeno 71,00 % C, 5,61 % H, 13,73 % Ν'.

Příklad II *

2-/4-Fluorfenyl/-3-/4-p,yridyl/-6,7-dihydro-/5H/-pyrrolo/1,2-a/imióazol /sloučenina vzorce 1/ čiíc..aný roztok 13,1 g /0,065 mol/ 2-/4-fluorfenyl/-5,

7-dihydro-/5H/-pyrrolo/l,2-a/imidazolu, připravený jak je popsáno v příkladu I a 51,4 g /0,65 mol/ v suchém pyridinu v 17 ml suchého methylenchloridu při 22 až 25 °C se zpracuje během 1 hodiny /h/ se 35,3 g /0,325 mmol/ ethyl chlorformiátu. Roztok se míchá při 25 °C přes noc a zpracuje se s pyridinem a ethylchlorformiátem jak je popsáno výše, následuje 24hodinová perioda míchání. Po třech výše

-30popsaných zpracováních se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 5% vodném hydrogeuhličitanu sodném a extrahuje se do methylenchloridu. Organická fáze se promyje' 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným a suší se nad bezvodým uhličitanem draselným. Těkavé rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se extrahuje do methylenchloridu. Organická fáze se opakovaně extrahuje 0,2M HC1 až do odstranění stop výchozího materiálu, pak se promyje 5¾ roztokem uhličitanu sodného, suší se nad uhličitanem draselným /bezvodým/ a oddestiluje se ve vakuu. Zbytek se rekrystaluje ze směsi toluen-hexan, získá se sloučenina vzorce F známá jako 3-/N-ethoxykarbonyl-1 ,4-dihydro-4pyridyl/-2-/4-fluor-fenyl/-6,7-dihydro/5H/-pyrrolo/1,2a/imidazol, 146 až 147 °C.

Metoda A

0,5 g /1,4 mmol/ produktu F popsaného v příkladu II, se zahřívá za míchání v 5 ml dekalinu pod argonem. Po dosažení teploty 80 °C se přidá 0,06 g /1,8 mmol/ síry a směs se zahřívá na 165 °C dokud není spotřebován výchozí materiál. Ochlazená směs se zfiltruje a pevná látka se promyje petroletherem a rozpustí ve směsi chloroformmethylacetát /1:1/. Tento roztok se odbarví Dárcem a chromatografuje se na oxidu křemičitém. Elucí 30% methanolem ve směsi chloroform-methylacetát /1:1/ se získá frakce, která se zahustí ve vakuu a rekrystaluje z chloridu uhličitého, získá se požadovaný titulní produkt z příkladu II, t.t. 163 až 164,5 °C.

Metoda 3

15,0 g /42,4 mmol/ sloučeniny vzorce R,tý. 3-/Nethox.ykarbon.yl-1 ,4-dihydro-4-p,yridyl/-2-/4-fluorfenyl/6, 7-dih.ydro/5H/-pyrrolo/1 ,2-a/imidazolu, připraveného jak je popsáno výše, se přidá míchaný roztok 28,6 g /255 mmol/ terč.butoxidu draselného rozpuštěného v terč.butanolu /250 ml/, kterým byl probubláván kyslík.Roztok se

-31zahřívá pod refluxem 15 minut a rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu. Řevný produkt se extrahuje do methylenchloridu, promyje se vodou a pak se extrahuje do' vodné 3N HC1. j-ato kyselá vodná fáze se zalkalizuje 10% studeným vodným hydroxidem sodným a extrahuje se methylenchloridem. Výsledná organická fáze se suší nad bezvodým uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Ro dvou rekrystáližacích z toluenu se získá titulní produkt z příkladu II, t.t. 165 až 166 °C.

•Analýza pro C^H^FN^ vypočteno 73,10 % C, 5,05 % H, 15,04 % N nalezeno 73,31 % C, 5,11 % H, 15,08% N.

Příklad III .

3-/N-Ethyloxykarbonvl-1,4-dihydro-4-pyridyl/-2-/4methoxyfenyl/-6,7-dih,ydro-/5K/-pyrrolo/1 ,2-a/imidazol /sloučenina vzorce F/

a. 2-/4-Methoxyfenyl/-6,7-dihydro-/5H/-pyrrolo/1 ,2a/imidazol /sloučenina vzorce E/ roztoku 6,8 g /29,7 mmol/ 2-brom-4-methox,yacetof enonu v 50 ml CHCl^ se přidá roztok 5 g /59,4 mmol/ 2-iminopyrrolidinu ve 30 ml CHCl^ za chlazení. Ro 4 hodinách míchání při 25 °C se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě, pH se upraví na 2,5 a roztok se zahřívá na parní lázní pod atmosférou argonu po 8 hodin. Ochlazený roztok se upraví na pH 6. Výsledná sraženina se zfiltruje, promyje se vodou a sušením ve vakuu se získá titulní sloučenina, t.t. 116 až 117,5 °C.

b. 3-/N-Ethoxykarbon.yl-’l ,4-dihydro-4-pyridyl/-2-/4-methoxyfenyl/-6,7-dihydro-/5H/pyrrolo/1 ,2-a/imidazol ííchar.ý roztok 2,8 g /13,1 mmol/ 2-/4-methoxyfenyl/6,7-dihydro-/5H/-pyrrolo/1,2-a/imidazolu, připravený jak je popsáno výše a 6,2 g /78,4 mmol/ suchého pyridinu ve 30 ml suchého CH₂C1₂ se po kapkách zpracují během 1 hodiny

-32při 5 °C pod atmosférou argonu se 4,25 g /39,2 mmol/ ethylchlorformiátu. Po 1 hodinovém míchání se přidá dalších 3,1 g /39,2 mmol/ pyridinu, dále 2,15 g /19,8 mmol/ ethylchlorformiátu během 2 hodin. Směs se míchá přes noc při 25 °C, potom se nalije do ledové vody, zalkalizuje uhličitanem sodným a extrahuje ďichlormethanem. Organická fáze se postupně promyje 0,2N HC1,, vodou a vodným roztokem uhličitanu draselného, suší se nad síranem sodným a oddestiluje se ve vakuu. Získá se titulní sloučenina jako jantarová pryskyřice.

Příklad IV

2-/4-Methoxyfenyl/-3-/4-pyridyl/-6,7-dihydro-/5H/pyrrolo/1,2-a/inidazol /sloučenina vzorce 1/

4,1 g /11,2 mmol/ sloučeniny popsané v příkladu· III, připravené jak je popsáno v příkladu III, se zahřívá se 25 ml dekalinu pod argonem. Po dosažení 35 °C se pevná látka rozpustí a přidá se 0,468 g /14,6 mmol/ síry.

Směs se zahřívá na 165 °C a přidá se dalších 0,235 g /7,3 mmol/ síry·» Po dalších 45 minutách byl spotřebován výchozí materiál a ochlazená reakční směs se pak zředí 25 ml petroletheru a zfiltrujě se. Zfiltrovaná pevná látka se promyje dalším petroletherem, rozpustí se v CHCl^-EtOAc a chromatografuje se na oxidu křemičitém. Materiál eluovaný 8 až 25 % methanólu v CHCl^-EtOA: /1:1/ se zahustí ve vakuu a rekrystaluje ze směsi toluen-c.yklohexan. Získá se požadovaný produkt, t.t. 157,5 až

158,5 °C.

Analýza pro vypočteno. 74,20 % C, 5,88 % H, 14,42 % N nalezeno 74,09 » C, 5,88 % H, 14,45 % N.

-33Příklad V

3-3rom-2-/4-fluorfenyl/-6, 7-aihydro-/5H/-pyrrolo/1,2-a/imidazol /sloučenina vzorce U/

Míchaný roztok 100 mg /0,50 mmol/ 4-/4-fluorf enyl/-6,7-dihydro-/5H/-p.yrrolo/l ,2-a/imidazolu, připraveného jak je popsáno v příkladu 1 , se po kapkách zpracuje s roztokem 90 mg /0,56 mmol/ bromu v 0,5 ml methylenehloridu. Po 45 minutách se roztok zalkalizuje. 5% vodným hydroxidem sodným a suší se organická část nad uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rekrystaluje ze směsi chlorid uhličitý-rhexan, získá se požadovaný titulní produkt z příkladu V, t.t. 188 až 189 °C, rozkl..

Příklady použití

V následujících oříkladech byli použiti samci myší °alb/c /20-28 g/. Všechny myši byly získány oď Charles River Breeding Laboratories, Mingston, N.Y. V jednom pokuse byly myši stejného stáří.

V následujících příkladech byla užita následující činidla:

Sloučeniny vzorce I byly použity každá jako volná báze. Sloučeniny byly homogenizovány v 0,5% tragantu. Sloučeniny byly podávány sondou v uvedené dávce v konečném objemu 10 ml/kg.

Před pokusy in vitro byly sloučeniny rozpuštěny ve vhodných koncentracích v ethanolu /konečná koncentrace 1,0%/ a pak zředěny na konečné koncentrace, za použití pufrú uvedených v textu.

1.Metody

Zánět myšího ucha indukovaný kyselinou arachidonovou ^Ha vnitřní povrch levého ucha byla aplikována ara-34chidonová kyselina v acetonu /2 mg/20 ^ul/. Tloušíka obou uší pak byla měřena číselníkovým mikrometrem, jednu hodinu po ošetření a pak byly údaje vyjádřeny jako změna tlouštky /10”^ cm/ mezi ošetřenýma a neošetřenýma ušima*

Testované sloučeniny byly podávány orálně v 0,5% tragantu v době uvedené v textu před topickou aplikací arachidonové kyseliny.

Zkouška aktivit 5-lipoxygenázy

Aktivity tohoto enzymu v extraktech RBL-1 buněk byly studovány za použití metody áakschika a Leea, Nátuře, 287, 51-52 /1980/. RBL-1 buňky byly získány z American Type Culture Collection /č.CRL 1378/ a byly kultivovány při 37 °C /5 % CO₂ ve vzduchu/ v odstřelované kultuře v MEM doplněném 10 % teplem inoktivovaného fetálního telecího séra. Získané buňky byly promyty 50 mM pufrem fosfátu sodného, pH 7,θ, obsahujícího 1 mM EDTA a 0,1 % želatiny, resuspendován.y v čerstvém pufru /5x10 ' buněk/ml/ a rozrušeny kavitgcí dusíku za použití Parrovy bomby při 5250 kPa. Extrakt rozrušených buněk se pak odstřeáujě při 10000xg po 20 minut /min/ a supernatant se odstřeluje při 100000xg po 60 min. Podíly /0,25 ml/ supernatantu se preinkubují s léčivem nebo bet něj^: po 10 min, po kterých se přidá 10 /ul CaCl₂ /2 m^/ a reakce se iniciuje

2,5 /ul 2,5 mM arachidonové kyseliny-1-¹⁴C / konečná koncentrace· byla 25 /UM, specifická aktivita 20000 dpm/nmol/. Po 5minutové inkubaci při 37 °C se reakce ukončí 2 objemy /0,5 ml/ ledově chladného acetonu a vzorek se ponechá čeproteinizovat na ledu po 10 minut před odstřeaováním při 1OOOxg po 10 min. Deproteinizovaný supernatant se upraví na pH 3,5 2N kyselinou mraven čí a extrahuje 2 objemy ledově chladného ethylacetátu.

-35Extrahované vzorky se suší pod argonem, znovu rozpustí v ethylacetátu a aplikují na destičky pro chromatografií na tenké vrstvě Whatman LK5D /TI£/, které se vyvíjejí za použití A-9 rozpouštědlového systému A-9 /organická fáze ethylacetát: 2,2,5-trimethylpentanoctová kyselina: voda /110:50:20:10/ popsaným Hambergem a ^amuelssonem, J.Biol. Chem., 241, 257-263 /1966/. Arachidonová kyselina, 5-HETE, LTS^ a PGD₂ byly kvantifikovány Berthold LB 2832 autoskannerem.

Za těchto podmínek byly detegovatelné pouze metabolity cesty 5-lipoxygenázy. 5-HETE a di-HETE byly vytvořeny lineární rychlostí a byla využita podstatná množství 14 substrátu arachidonová kyselina-1- C.

Léčivem vyvolané účinky na aktivitu enzymu jsou popsány jako koncentrace; léčiva působící 50% inhibici syntézy metabolitu /ΙΟ^θ/.

Produkce LTC-4 lidskými monoc.yty

Lidské monoc.yty byly připraveny z plné krve? získané od Amerického červeného kříže. Krev byla frakcionována dvoustupňovým postupem, využívajícím sedimentace Ficoll s následující sedimentací Percoll. Získané mononukleární buněčné frakce byly složeny z 80-90 % monocytů, zbytek buněk byl tvořen převážně lymfocyty. Monocyty byly umístěny v množství 1x10⁶ buněk na jamku Costar jamkové plotny pro tkáňovou kultivaci a ponechány adherovat po 1 hodinu při 37 °C. Neadherované buňky byly odstraněny promytim. Buň.ky byly stimulovány 1 yuM A23187 kalcium-ionoforu po 3 hodiny při 37 °C pro indukci produkce LTC-4 při hodnocení léčiv. Tato byla přidána k buňkám 30 minut před A23187. Supernatant byl shromážděn, vyčeřen odstředěním a uchováván zmražený při -20 °c až do zkoušky. Obsah LTC-4 byl

-36stanoven za použití New England Leukotriene C-4 /^H/ RIA kitu podle návodu.

II. Výsledky

Vliv sloučenin vzorce I na zánět indukovaný kyselinou arachidonovcu

Vysvětlení protizánětlivé aktivity sloučenin vzorce IA bylo provedeno na modelu edému indukovaného kyselinou arachidonovou u myši. Edematozní odezva myšího ucha na arachidonovou kyselinu se ukázala být senzitivni k činidlům, která inhibují jak mediátory generované lipoxygenázou a cyklooxygenázou nebo která selektivně inhibují lipoxygenáztm»i»_s ale ne cyklo»xygenázovou, enzymovou aktivitu /viz Young a spol., J. Invest.Dermatol. 82, 367371 /1984//. Sloučehiny vzorce IA produkují znatelnou inhibici edematozní odezvy normálně viditelné 1 hodinu po aplikaci 2 mg arachidonové kyseliny na ucho /tabulka 1/. Aktivita sloučenin vzorce IA v této zkoušce je větší než u phenidonu /Εϋ^θ= 44,0 mg/kg· p.o./. Cyklooxygenázové inhibitory, indomethacin /10 mg/kg'p.o./, ibuprofen /250 mg/kg p.o./ a naproxen /100 mg/kg p.o./ nevykazují v této zkoušce detekovatelnou protizánětlivou aktivitu.

Tato zjištění ukazují, že sloučeniny vzorce IA jsou účinnými inhibitory celulární a edematozní odezvy.· zánětu u myši. Tyto zánětlivé odezvy jsou také inhibovány činidly, která inhibují aktivitu lipoxygenázy ale ne selektivními inhibitory cyklooxygenázy.

-37VI i v? sloučenin vzorce IA na metabolismus arachidonové kyseliny

Pokusy používají rozpustný extrakt přípravku RBL-1 buněk, obsahující pouze aktivitu lipoxygenázy, potvrzující inhibiční účinky sloučenin vzorce IA na LTB^ produkci /tabulka II/. indomethacin v koncentracích až 10”^M byl inaktivní. Údaje uvedené v tabulce II indikují, že sloučeniny vzorce IA jsou inhibitory cesty 5-lipoxygená zy jak je potvrzeno jejich schopností inhibovat LTB^, produkt cesty 5-lipoxygenázy. Údaje uvedené v tabulce?

III indikují, že sloučeniny vzorce IA jsou inhibitory cesty 5-lipoxygenázy jak potvrzuje jejich schopnost inhibovat 5-HETE, produkt cesty 5-lipoxygenázy.

Studie LTC. inhibice 4

Jak je uvedeno v tabulce IV jsou sloučeniny vzorce IA účinné při inhibici produkce LTC^, produktu· cesty 5-lipoxygenázy, lidskými monocyty. Tyto údaje ptvrzují schopnost sloučenin vzorce IA inhibovat cestu 5-lipoxygenázy.

-38Tabulka I

Vliv sloučenin vzorce IA na otok ucha indukovaný kyselinou arachidonovou

Sl.č

R

R/IA/

R⁶ R⁷ R⁸ R⁹ n % inhibice? otoku ucha^⁸*

4-fluorfe- 4-pyri- HRRRHH--0 93 nyl dyl

4-methoxy- 4-pyri- R H R R R H - - O 83 p.o.

fenyl dyl ^ascreening při 50 mg/kg s.c. nebo i.p. pokud není uvedeno jako orální dávkování /p.o./ ^bif= p.05, ^xx= p.01,^xxx= p.001 , NS= nevýznamné

-39Tabulka II

Vliv sloučenin vzorce IA na aktivitu 5-lipoxygenázy /produkce LTB^/

R

R‘ /IA/

R

Sl.č

Ε¹ E² R³ R⁴ B⁵ Ε⁶ B⁷ Ε⁸ R⁹ n 5-L0^a

IC₅₀/_zuM/

4-fluorf enyl 4-p.yri- HHHHHR--0 32 dyl

4-methoxy- 4-pyri- ΗΗΗΗΗΗ--0 10 fenyl ^aIC^Q stanovena na LTB^ produkci R3L-1 vysokorychlostním supernatantem

-40Tabulka III

Vliv sloučenin vzorce IA na aktivitu 5-Iipoxygenázy /5-HETE produkce/

Sl.č. R R1 R2 R3	R4	R5	R6	R7 R8	R9 n	5-LOa IC50//^/
1 4-fluorfenyl 4-p.yridyl Η H	H	H	H	H -	- 0	67
2 4-methoxyfenyl 4-pyridyl Η H	H	H	H	H -	- 0	16
aIC5Q stanovena produkcí 5-HETE	RBL-1	vysokorychlostním

supernatantem

-41Tabulka IV

Vliv sloučenin vzorce IA na aktivitu 5-lipoxygenázy /LTC^ produkce/

N-^^z •R/IA/

R'

Slouč

č.

R R¹ R² R³ R⁴

4-fluorfenyl 4-py- Η Η H ridyl

4-methoxy- 4-p,y- R Η H fenyl ridyl

R⁵ R⁶ R⁷ R⁸ R⁹ n 5-LO^a _IC_5Q//UM/

Η Η H - - 0 0,12,1

Η Η H - - 0 NT^b'

IC₅₀ stanovena LTC^ produkci lidskými monoc.yty ^bNT = netestováno

Příklady přípravků

Příklad A - přípravek jako kapsle

Farmaceutický přípravek podle vynálezu ve formě kapslí se připraví naplněním stndardních dvousložkových tvrdých želatinových kaosli 50 mg sloučeniny obecného vzorce IA v práškované formě, 110 mg laktozy, 32 mg talku a 8 mg stearátu hořečnatého.

-42Příklad R - injekční parenterálni přípravek

Farmaceutický přípravek ve formě vhodné pro podáni injekcí se připraví mícháním 1,5% hmotnostn. sloučeniny vzorce IA v 10 % obj. propylenglykolu a vodě. Roztok se sterilizuje filtrací.

Příklad C - přípravek ve formě masti

Sloučeniny vzorce IA 1,0 g bílý měkký parafin do 100,0 g

Sloučenina vzorce IA se disperguje v malém objemu vehikula a tato disperze se postupně zapracuje do objemu až vznikne hladký, homogenní produkt, který se plní do stlačitelných kovovývh tub.

Příklad D - přípravek ve formě topického krému

Sloučenina vzorce IA 1,0 g Polawax GP 200 20,0 g bezvodý lanolin 2,0 g bílý včelí vosk 2,5 g methylhydroxybenzoát 0,1 g destilovaná voda do 100,0 g

Polawax, včelí vosk a lanolin se zahřejí společně na 60 °C a přidají se k roztoku methylhydroxybenzoátu. Homogenizace se provádí za vysoké rychlosti a teplota se nechá klesnout na 50 °C. Přidá se sloučenina vzorce IA a disperguje se ve hmotě a přípravek se nechá vychladnout při malé rychlosti míchání.

Příklad E - přípravek ve formě topického lotionu

Sloučenina vzorce ΙΑ 1 ,0 g sorbitan monolaurát 0,6 g Polysorbate 20 0,6 g cetostearylalkohol 1,2 g glycerin b,0 g methylhydroxybenzoát 0,2 g

-43zbyle vodě. Celá suspenze se

0,5 g

0,01 g. 0,04 g do 100,00 ml čištěná voda B.P. do 100,00 ml

Methylhydroxybenzoát a glycerin se rozpustí v 70 ml vody při 75 °. Společně se roztaví sorbitanmonolaurát, polysorbate 20 a cetostearylalkohol při 75 °C a přidají se k vodnému roztoku. Výsledná emulze se homogenizuje, za míchání ponechá vychladnout a přidá se sloučenina vzorce IA jako suspenze v míchá do zhomogenizování.

Příklad F - oční kapky Sloučenina vzorce IA methylhydroxybenzoát propylhydroxybenzoát čištěná voda H.P.

Methyl a propylhydroxybenzoáty se rozpustí v 70 ml čištěné vody při 75 °C a výsledný roztok se nechá vychladnout. Potom se přidá sloučenina vzorce IA a roztok se upraví na 100 ml čištěnou vodou. Roztok se sterilizuje filtrací pres membránový filtr /velikost pórů 0,22 mu m/ a asepticky balí do vhodných sterilních kontejnerů.

Příklad G - přípravek pro podání inhalací

Pro aerosolový kontejner s kapacitou 15 až 20 ml.

Směs 10 mg sloučeniny vzorce IA s 0,1 až 0,2 % lubrikačního činidla jako je Spán 85 nebo olejová kyselina se disperguje v propelantu /c.a./ jako je freon, výhodně kombinace freonu 114 a freonu 12 a naplní do vhodného aerosolového kontejneru upraveného bud pro intranasální nebo orální inhalační podání.

-44Príklad Η - přÍDravek pro podání inhalací ?γο aerosolový kontejner s kapacitou 15 až 20 ml:

Rozpustí se 10 mg sloučeniny vzorce IA v ethanolu /6 8 ml/, přidá se 0,1 až 0,2 / lubrikačního činidla jako je Spán 85 nebo olejová kyselina, a disperguje se v pro pelantu /c.a./ jako je freon, výhodně kombinace freonu 114 a freonu 12, a naplní se do vhodného aerosolového kontejneru upraveného bud pro intranasální nebo orální inhalační podáni.

Claims (20)

1 . Sloučenina obecného vzorce j kde n je 0 nebo 1, jeden z R nebo R¹ musí být pyridyl a druhý je vybrán ze skupiny, kterou tvoří /a/ monosubstituovaný fenyl, kde uvedený substituent je vybrán ze skupiny, zahrnující H, halogen, C^^alkoxy,

C₁ ^alkylthio, alkyl, C₁ _^alk.ylsulfinyl, alky Ιέ ulf ony 1, _jalkylamino, C_^dialkylamino, CF^, /N-/C₇ ^alkyl/-N-/C₁_^alkanamido// N-/azacyklo ^C5_g alkyl/, prop-2-en-1-oxy nebo 2,2,2-trihalogenethoxy, /b/ disubstituovaný fenyl, kde uvedené substituenty jsou stejné a jsou vvbrány ze souboru, který tvoří halogen, alkoxy, alkylamino, C₁ _^d i alkyl amino, N-/azac.yklo C^-^alkyl/, 2,2,2-trihalogenethoxy, prop-2-en-1ox.y, nebo disubstituenty spolu tvoří methylendiox.yskupinu, nebo /c/ disubstituovaný fenyl, kde uvedené substituenty nejsou

-46stejné a jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří C₁ ^alkylamino, C_]_^dialkylamino nebo N-/azac.yklo C^gSlkyl/ a /d/ disubstituovaný fenyl, kde jeden z uvedených substituentů musí být C^alkoxy, hydroxy, 2,2,2-trihalogenethoxy nebo prop-2-en-1-oxy a druhý substituent je nezávisle vybrán ze souboru, který tvoří halogen, C^y alkylamino, N-/C₁ _^alkyl/-N-C_]_^alkanamido/, C^y di alkyl amino, amino nebo N-Zazacyklo C^g alkyl/ a

R², R^, R^{3 4}, R^, r⁶, r⁷, R⁸ a R^ jsou H nebo jeden či oba

R², r\ R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří' H nebo. C^__₂alkyl, s tou podmínkou, že /1/ jestliže R¹ je 2- nebo 3-pyridyl a R je monosubstituovaný fenyl, je substituent vybrán z jiných substituentů, než je brom, jod, C₁alkyIthio, C₁_^alkylsulfinyl nebo C ^alkylsulfonyl, /2/ jestliže R je 2- nebo 3-pyridyl a R je disubstituovaný fenyl, jsou oba substituenty vybrány z jiných substituentů než je brom nebo jod, /3/ jestliže R je 2,3 nebo 4-pyridyl a R¹ je monosubstituovaný fenyl, jsou substituenty vybrány z jiných substituentů než je brom, joď, alkyIthio, C^_^alkylsulfinyl nebo C. ^alkylsulfonyl a * J 1 /4/ jestliže R je 2,3 nebo 4-pyričyl a R je disubstituovaný fenyl,jsou oba substituenty vybrány z jiných než je brom nebo jod, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je 4-pyridyl, R je 4-fluorfenyl, n je 0 a R², r\ r⁴, R^_} r^ a R⁷ jsou všechny H.

3. Sloučenina podle nároku 1, kde R je

4-methoxyfenyl, r! je 4-pyridyl, n je 0 a R², R^, R⁴, R^, R⁸ a R⁷ jsou všechny H.

-474. Farmaceutický přípravek, vyznačujíc í se t í m, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo a účinné, netoxické, cestu 5-lipoxygenázy inhibující množství sloučeniny vzorce IA kde n je 0 nebo 1, jeden z R nebo R¹ musí být pyridyl a druhý je vybrán ze skupiny, kterou tvoří /a/ monosubstituovaný fenyl, kde uvedený substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, Calko xy, Calkylthio, C^alkyl, C_] _^alkylsulf inyl,

C₁_^alkylsulfonyl, C₁alkylamino, C₁ ^dialkylamino, CF^, N-/azacyklo C^galkyl/, prop-2-en-1-oxy nebo

2,2,2-trihalogenethoxy, /b/ disubstituovaný fenyl, kde uvedené substituenty jsou stejné a jsou vybrány zs skupiny, kterou tvoří halogen, C^^alkoxy, C₁ alkyl amino, C₁ _^di alkyl amino, N-/azacyklo C^_galkyl/, 2,2,2-trihalogenethoxy, prop-2en-1-oxy nebo disubstituenty spolu tvoří methvlendioxyskupinu, nebo /c/ disubstituovaný fenyl, kde uvedené substituenty nejsou stejné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou

-48tvoří ^alkylamino, _^dialkylamino nebo N/azacyklo C^_^alkyl/ nebo, /d/ disubstituovaný fenyl, kde jeden z uvedených substituentů musí být C i _-^alkoxy, hydroxy, 2,2,2-trihalogenethoxy nebo prop-2-en-l-oxy a druhý substituent je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, _^alkylamino , M-ýC^ ^alkylAN-/^ _^alkanamido/,

Cj ^dialkylamino, amino nebo N-/azacyklo alkyl/, a Raf R·^, R^, r^, r⁶, r? R⁸ a R^ jsou H nebo jeden nebo dva z R^, r4, p5, p6, p7, ^8 _Q p9 j_sou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří H nebo C₁_₂alkyl, s tou podmínkou, že /1/ jestliže R^ je 2 nebo 3-pyridyl a H je monosubstituovaný fenyl, je substituent jiný než brom, jod, ^C]_3~ alkylthio, alkylsulfinyl nebo C₁ _alkylsulfony 1, /2/ jestliže R¹ je 2 nebo 3-pyridyl a & je disubstituovaný fenyl, disubstituenty jsou oba vybrány z jiných substituentů než je brom nebo jod, /3/ jestliže R je 2, 3 nebo 4-pyrid.yl a P¹ je monosubstituovaný fenyl, jsou substituenty vybrány z jiných substituentů než je brom, joď, _jalk.ylthio, alkylsulfinyl nebo C. alkylsulfony1 a J 1 /4/ jestliže R je 2,3 nebo 4-pyridyl a R je disubstituovaný fenyl, jsou oba substituenty vybrány z jiných než je brom nebo jod, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

5. Přípravek podle nároku 4, kde R¹ je 4-pyridyl,

R je 4-fluorfenyl, n ' je ϋ a P², r^, r\ r5, _a jsou všechny H.

6. Přípravek podle nároku 4, kde R jé 4-methoxyfenyl,

P^ je 4-pyridyl, n je 0 a R², r\ R^, R^, R^ a R? jsou všechny H.

-497. Přípravek podle nároku 4, který je v jednotkové dávkové formě upravené pro parenterální podání.

8. Přípravek podle nároku 4, který je upraven v jednot ková dávkové formě prc orální podání.

9. Přípravek podle náro(^ 7, který obsahuje od asi 50 mg do. asi 500 mg sloučeniny.

10. Přípravek podle nároku 8, která obsahuje od asi do asi 1000 mg sloučeniny.

1 00 mg

11. Přípravek podle nároku 4, který je v dávkové jednotkové formě upravené pro podání inhalací.

12. Přípravek podle nároku 4, který je v dávkové jednotkové formě upravené pro topičké podání.

13.

/2/ kde n je 0 nebo 1 ,

R², R³, R⁴, R^, R⁸, R?, R⁸ a R^ jsou H, nebo jeden nebo dva z R², R^, r⁴, r^, r⁶, r?, r® _a R^, jsou nezávisle vybrá ny ze skupiny, kterou tvoří H nebo

X je vybrán ze skupiny, zahrnující /a/ pyridyl, ;5< I /b/ monosubstituovaný fenyl, kde uvedený substituent je vybrán ze skupiny, zahrnující halogen, alkoxy, amino, hydroxy, _^alkylthio, C^^alkyl, aikyl/-N-/C₁_3alkananiido/, N.-/Calkanamido/,

C₁ alkyl amino, C₁ “^dialkylamino, C?^, N-/azacykloC^gslkyl/, prop-2-en-1-oxy nebo 2,2,2-trihalogenethoxy >

/c/ disubstituovaný fenyl, kde uvedené substituenty jsou stejné a jsou vybrány ze skupiny, zahrnující halogen, C^alkoxy, C₁ ^alkylamino, C₁ ^dialkylamino, amino, N-/azacyklo C^_galkyl/, 2,2,2-trihalogenethoxy, prop-2-en-1-oxy, hydroxy, nebo disubstituenty spolu tvoří methylendioxyskupinu, nebo /d/ disubstituovaný fenyl, kde uvedené substituenty nejsou stejné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří halogen, alkylamino, C^_^dialkylamino, amino, N-/azacyklo C_ galkyl/, nitro, N-/C₁ _^alk?.camido/ nebe N-/C₁_^alkyl/-N-/C₁ ^alkanamido/, nebo /e/ disubstituovaný fenyl, kde jeden ze substituentů musí být C^jSlkoxy, hydroxy, 2,2,2-trihalogenethoxy nebo prop-2-en-1-oxy a druhý substituent je nezávisle vyhrán ze skupiny, zahrnující halogen, alkylamino, nitro, N-/C₁ _^alkyl/-N-/C₁ _^alkanamido/, C^^dialkylamino, amino nebo N-/azacyklo Cg_g3lkyl/ s tou podmínkou, že když n je 1 a R², R³, R⁴, R , R^, R⁷, R⁸ a R⁹ jsou H, je X jiný než 2,4-dimethoxyfenyl nebo 4-aminofenyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

14. Sloučenina podle nároku 13, kde X je 4-fluorfenyl, n je O a R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ jsou.H.

15. Sloučenina podle nároku 13, kde X je 4-methoxyfen.yl, n je O a R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ jsou H.

16. Sloučenina obecného vzorce F kde n je 0 nebo 1,

R², R³, r\ r*, r⁶, r^, ρθ _a -j_sou všechny H nebo jeden nebo dva z R², R³, r\ R^,R^S, R?, R⁸ a R^ jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující H nebo alkyl,

X je 4-/1,4-dihydro/pyridyl substituovaný N-Zc^galka'· noylem/, N-/^ _gSlkoxykarbonyletn/, N‘-/benzoylem/,

N~-/fenoxykarbonylem/, N-/fenylacetylem/ nebo N-benzyloxykarbonylem/,

X^I je vybrán ze skupiny, zahrnující /a/ monosubstituovaný fenyl, kde uvedený substituent je vybrán ze skupiny, zahrnující H, halogen, alkoxy, ^c1_3^alk'/^lthi°, ^c1_4^alkyl, CF₃, N-/C₁_₃alk.yl/-N-/C₁_₃ alkanamido/, Cj^di alkyl amino, CF_3> N.-/azac,yklo galkyl/, prop-2-en-1-oxy nebo 2,2,2-trihalogenethoxy, /b/ disubstituovaný fenyl, kde uvedené substituenty jsou stejné a jsou vybrány ze skupiny,fzahrnující halogen, C^_₃alkoxy, _₃di alkylamino, N-/azacyklo C- ^alkyl/,

2,2,2-trihalogenethoxy nebo prop-2-en-T-oxy nebo disubstituenty tvoří spolu methylendioxyskupinu, /c/ disubstituovaný fenyl, kde uvedené substituenty jsou rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující halogen, nitro, C₁_₃dialkylamino nebo N-/C_1-352 “•-J alkyl/-N-/C₁ galkanamido/, N-/azacyklo ^alkyl/ nebo /d/ disubstituovaný fenyl, kde jeden z uvedených substituentů musí být Cj galkoxy, hydroxy, 2,2-trihalogenethoxy nebo prop-2-en-1-oxy a druhý substituent je' nezávisle. zvolen, ze skupiny, zahrnující halogen, C_] ^alkylamino, nitro, R-/C₁_g2lkyl/-N-/C₁ ^alkanamido/,

Cj _gdialkylsmino, amino nebo N-/azac.yklo C-^alkyl/, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

17. Sloučenina podle nároku 16, kde X¹ je 4-methoxy2 fenyl, X je N-ethyloxyksrbony 1-1 ,4-dihydro-4-p.yridyl, n je 0 a R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ jsou H.

18. Sloučenina podle nároku 16‘, kde X^ je N-ethylexykarbonyl-1,4-dihydro-4-pyridyl, X¹ je 4-fluonfenyl, n je 0 a R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ jsou H.

19. Sloučenina vzorce G /G/ kde n je O nebo 1,

R², R^, R⁴, R^, R⁷, r^S a R^ -j_sou všechny H, nebo jeden nebo dva z R², r\ R⁴, R^, R^, R⁷, R® a R^ jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří H nebo C₁_₂alkyl a

X ¹ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří /a/ monosubstituovaný fenyl, kde uvedený substituent je vybrán, ze skupiny, kterou tvoří H, fluor, chlor, Cj^alkoxy, C^^alkyl, C^di alkyl amino, CF^, alkylamino, N-/azacyklo alkyl/, prop-2-en-1-oxy nebo 2,2,2-trihalogenethoxy, /b/ disubstituovaný fenyl, kde uvedené substituenty jsou stejné a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, C^alkoxy, C₁ _^di alkyl amino, N-/azacyklo C__galkyl/, 2,2,2-trihalogenethoxy, prop-2-en-1-oxy, nebo ' disubstituenty spolu tvoří methylendioxyskupinu, nebo /c/ disubstituovaný fenyl, kde uvedené substituenty nejsou stejné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou r tvoří fluor, chlor, Cjalkylamino, C₁ _^dialkylamino nebo N-/azacyklo C^galkyl/, nebo /d/ disubstituovaný fenyl, kde jeden ze substituentú musí být C^^alkoxy, 2,2,2-trihalogenethoxy nebo prop-2en-r-1-oxy a druhý substituent je nezávisle vybrán ze skupiny, zahrnující fluor, chlor, C₁ alkylamino,

C₁_^dialkylamino nebo N-/azacyklo C^_galkyl/, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

.

20. Sloučenina podle nároku 19, kterou je 3-brom-2-/4fluorfenyl/-6,7-dihydro-pyrroloimidazpl.

CD

21. Sloučenina obecného vzorce I /1/ kde n je 0 nebo 1 a R¹ je 4-pyrid.yl a /a/ R je monosubstituovaný fenyl, kde uvedený substituent je N-/C₁ _^alk.yl/-N-/C₁_^alkanamido/, /b/ R je disubstituovaný fenyl, kde uvedené substituenty jsou stejné a jsou hydroxy, nebo '/c/ R je disubstituovaný fenyl, kde uvedené substituenty nejsou stejné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující halogen, nitro, N-/C_l_^alkyl/-N-/C₁_^alkanamido/, nebo amino.