JPH0977661A - 抗ヘリコバクターピロリ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 新しいタイプの抗ヘリコバクターピロリ剤を
開発すること。 【解決手段】 一般式 R¹-Y-N(R²)R³ または一般式 R¹-Y-N⁺(R²)(R³)R⁴ Z^- （式中、R¹は水素原子、あるいは置換若しくは未置換の
フェニル基、インドリル基又はナフチル基を表す。R²、
R³、およびR⁴は独立に、水素原子又は低級アルキル基を
表すか、あるいはR²とR³はそれらの結合している窒素原
子と一体となって環を形成してもよく、またはR²とR³と
R⁴がそれらの結合している窒素原子と一体となって４級
アンモニウム基を形成してもよい。Yは炭素数が９〜３
０のポリメチレン基を表す。）で表されるアルキルアミ
ン誘導体を有効成分とする抗ヘリコバクターピロリ剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はアルキルアミン誘導
体を有効成分とする抗ヘリコバクターピロリ剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】ヘリコバクターピロリは1983年にWarren
とMarshall（Lancet i : 1273-1275,1983）によって発
見され、現在ではヒトに慢性胃炎や消化性潰瘍を起こさ
せる病原菌として注目を集めている。そこで近年では、
ヘリコバクターピロリを原因菌とする疾患に対する薬剤
の開発が盛んに行われている。ヘリコバクターピロリに
対してはマクロライド系又はβ−ラクタム系抗生物質と
ランソプラゾールやオメプラゾール等のプロトンポンプ
阻害剤との併用治療法が挙げられる。しかしながら、抗
生物質には耐性菌の出現やペニシリンに代表されるアナ
フィラキシーショック等の問題点がある。

【０００３】アルキルアミンやポリアルキルアミン誘導
体には、洗浄作用、殺菌作用等の活性が知られている。
例えば、Skold等(WO 94/13765)はC₁₀H₂₁NHCH₂CH(OH)CH₂
OHの様な２級アミン誘導体が緑膿菌とカビに抗菌活性を
示すことを述べているが、ヘリコバクターピロリに対す
る抗菌活性について何も報告していない。また、Limano
v等（BIOSIS No. 78049926）は大腸菌と黄色ブドウ球菌
を用いて高級脂肪族の１級、２級、３級アミン及び４級
アンモニウム塩での殺菌活性強度について報告している
が、ヘリコバクターピロリに対する抗菌活性を有するこ
とを一切言及していない。更に、高麗等（Bokin Bobai
22, 653(1994)）はN-アルキルー４ーブテニルピリジニ
ウムブロミド誘導体が微生物、酵母、カビに対して抗菌
活性を示すことを報告しているが、ヘリコバクターピロ
リに対する抗菌活性には言及していない。従って、アル
キルアミン誘導体のヘリコバクターピロリに対する抗菌
活性は全く知られていなかった。

【０００４】ヘリコバクターピロリは強酸性の胃中で生
存、増殖する特異な菌であり、抗菌剤が必ずしも抗ヘリ
コバクターピロリ活性を示すとは限らない。例えば、抗
菌性ペプチドとして広く知られているマゲイニン２（Pr
oc.Natl.Acad.Sci.USA Vol.85,pp.910-913, 1988）は、
そのアミノ酸配列中に塩基性アミノ酸を多く含み、ポリ
カチオン性であり、大腸菌、黄色ブドウ球菌等に対する
抗菌活性を示すものの、ヘリコバクターピロリに対して
は抗菌活性は認められない。従って、新規な抗ヘリコバ
クターピロリ剤を開発するには、抗菌剤を含む多くの物
質から探索しなければならないのが現状である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新し
いタイプの抗ヘリコバクターピロリ剤を開発することに
ある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、探索の結
果、入手の容易なアルキルアミン誘導体が特にヘリコバ
クターピロリに強い抗菌活性を有することを見い出し、
本発明を完成した。

【０００７】すなわち本発明は、下記一般式 R¹-Y-N(R²)R³ または一般式 R¹-Y-N⁺(R²)(R³)R⁴ Z^- （式中、R¹は水素原子、あるいは置換若しくは未置換の
フェニル基、インドリル基又はナフチル基を表す。R²、
R³、およびR⁴は独立に、水素原子又は低級アルキル基を
表すか、あるいはR²とR³はそれらの結合している窒素原
子と一体となって環を形成してもよく、またはR²とR³と
R⁴がそれらの結合している窒素原子と一体となって４級
アンモニウム基を形成してもよい。Yは炭素数が９〜３
０のポリメチレン基を表す。）で表されるアルキルアミ
ン誘導体を有効成分とする抗ヘリコバクターピロリ剤。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明において、フェニル基、イ
ンドリル基又はナフチル基上の置換基としては低級アル
キル基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、ニ
トロ基等を例示することができる。低級アルキル基とし
ては炭素数１〜６の直鎖状若しくは分岐状のものを挙げ
ることができ、その具体例としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔーブチル
基等が挙げられる。また、低級アルコキシ基としては、
上記低級アルキル基に酸素原子が結合したものを挙げる
ことができる。更に、R²とR³がそれらの結合している窒
素原子と一体となって環を形成する場合、その環とし
て、ピロリン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピロー
ル環、インドール環、イソインドール環、モルホリン
環、イミダゾール環、チアジアゾール環、ベンゾイミダ
ゾール環、ベンゾチアジアゾール環、カルバゾール環等
が挙げられる。また、R²とR³とR⁴がそれらの結合してい
る窒素原子と一体となって４級アンモニウム基を形成す
る場合、その４級アンモニウム基として、ピリジニウム
基、キノリニウム基、イソキノリニウム基、イミダゾリ
ニウム基、アクリジニウム基、キヌクリジニウム基等が
挙げられる。Z^-で表される対イオンとしては生理学的に
許容される塩を形成するものであればよく、例えば、ハ
ロゲンイオン、硫酸イオン、スルホン酸イオン、酢酸イ
オン等のほか、下記で例示する酸の共役塩基であるイオ
ンを挙げることができる。Yで表されるポリメチレン基
において、９〜３０の炭素数は、側鎖として存在しうる
低級アルキル基の炭素数を含まない数を意味する。活性
の点でこの炭素数は１２〜２０であることが好ましい。

【０００９】本発明に係わるアルキルアミン誘導体は、
一部市販されており、あるいは参考例に示す合成方法等
に依って容易に製造することができる。

【００１０】本発明に係わるアルキルアミン誘導体の
R²、R³を具体的に示した化合物群の例示を以下に示す。

【００１１】R¹-Y-NH₂（化合物１） R¹-Y-NHCH₃（化合物２） R¹-Y-NHCH₂CH₃（化合物３） R¹-Y-NHCH₂CH₂OH（化合物４） R¹-Y-NH(CH₂)₂CH₃（化合物５） R¹-Y-NHCH₂CH(OH)CH₃（化合物６） R¹-Y-NH(CH₂)₂CH₂OH（化合物７） R¹-Y-NHCH₂CH(OH)CH₂OH（化合物８）

【００１２】R¹-Y-N(CH₃)CH₃（化合物９） R¹-Y-N(CH₃)CH₂CH₃（化合物１０） R¹R1-Y-N(CH₃)CH₂CH₂OH（化合物１１） R¹-Y-N(CH₃)(CH₂)₂CH₃（化合物１２） R¹-Y-N(CH₃)CH₂CH(OH)CH₃（化合物１３） R¹-Y-N(CH₃)(CH₂)₂CH₂OH（化合物１４） R¹-Y-N(CH₃)CH₂CH(OH)CH₂OH（化合物１５）

【００１３】R¹-Y-N(CH₂CH₃)CH₂CH₃（化合物１６） R¹-Y-N(CH₂CH₂OH)CH₂CH₃（化合物１７） R¹-Y-N(CH₂CH₂OH)₂（化合物１８） R¹-Y-N(CH₂CH₃)CH₂CH₂CH₃（化合物１９） R¹-Y-N(CH₂CH₂OH)(CH₂)₂CH₃（化合物２０） R¹-Y-N(CH₂CH₂OH)CH₂CH(OH)CH₃（化合物２１） R¹-Y-N(CH₂CH₂OH)(CH₂)₂CH₂OH（化合物２２） R¹-Y-N(CH₂CH₂OH)CH₂CH(OH)CH₂OH（化合物２３） R¹-Y-N(CH₂CH₃)CH₂CH(OH)CH₃（化合物２４） R¹-Y-N(CH₂CH₃)CH₂CH₂CH₂OH（化合物２５） R¹-Y-N(CH₂CH₃)CH₂CH(OH)CH₂OH（化合物２６）

【００１４】R¹-Y-N(CH₂CH₂CH₃)₂（化合物２７） R¹-Y-N{CH₂CH(OH)CH₃}CH₂CH₂CH₃（化合物２８） R¹-Y-N{CH₂CH(OH)CH₃}CH₂CH₂CH₂OH（化合物２９） R¹-Y-N{CH₂CH(OH)CH₃}CH₂CH(OH)CH₂OH（化合物３０） R¹-Y-N{(CH₂)₂CH₂OH}CH₂CH₂CH₃（化合物３１） R¹-Y-N{(CH₂)₂CH₂OH}CH₂CH(OH)CH₃（化合物３２） R¹-Y-N{(CH₂)₂CH₂OH}CH₂CH(OH)CH₂OH（化合物３３） R¹-Y-N{CH₂CH(OH)CH₂OH}(CH₂)₂CH₃（化合物３４） R¹-Y-N{CH₂CH(OH)CH₂OH}CH₂CH(OH)CH₂OH（化合物３５） （式中、R¹およびYは上記と同じである。）

【００１５】本発明においては更に、上記の例示化合物
の生理学的に許容される塩であってもよく、生理学的に
許容される塩としては無機酸又は有機酸、例えば塩酸、
臭化水素酸、フッ酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、燐
酸、蟻酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸等のスルホン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、オレイン
酸、フマール酸、リンゴ酸、桂皮酸、マロン酸、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸、粘液酸、安息香酸、グルコン
酸、シュウ酸、アスコルビン酸、アセチルグリシンとの
塩等を挙げることができる。

【００１６】また、R²、R³、R⁴を具体的に示した化合物
群のさらなる例示を以下に示す。

【００１７】

【化１】

【００１８】本発明におけるアルキルアミン誘導体は治
療のために経口的あるいは非経口的に投与することがで
きる。経口投与剤としては散剤、顆粒剤、カプセル剤、
錠剤などの固形製剤あるいはシロップ剤、エリキシル剤
などの液状製剤とすることができる。また、非経口投与
剤として注射剤、直腸投与剤、皮膚外用剤、吸入剤とす
ることができる。これらの製剤は活性成分に薬学的に認
容である製造助剤を加えることにより常法に従って製造
される。更に公知の技術により持続性製剤とすることも
可能である。

【００１９】経口投与用の固形製剤を製造するには活性
成分と賦形剤、例えば乳糖、デンプン、結晶セルロー
ス、乳酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、無水ケイ酸などとを混合して散剤とするか、更に必
要に応じて白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
ビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの
崩壊剤などを加えて湿式又は乾式造粒して顆粒剤とす
る。錠剤を製造するにはこれらの散剤及び顆粒剤をその
ままあるいはステアリン酸マグネシウム、タルクなどの
滑沢剤を加えて打錠すればよい。これらの顆粒または錠
剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
メタアクリル酸、メタアクリル酸メチルコポリマーなど
の腸溶性基剤で被覆して腸溶性製剤、あるいはエチルセ
ルロース、カルナウバロウ、硬化油などで被覆して持続
性製剤とすることもできる。また、カプセル剤を製造す
るには散剤又は顆粒剤をなどの硬カプセルに充填する
か、活性成分をグリセリン、ポリエチレングリコール、
ゴマ油、オリーブ油などに溶解したのちゼラチン膜で被
覆し軟カプセルとすることができる。

【００２０】経口投与用の液状製剤を製造するには活性
成分と白糖、ソルビトール、グリセリンなどの甘味剤と
を水に溶解して透明なシロップ剤、更に精油、エタノー
ルなどを加えてエリキシル剤とするか、アラビアゴム、
トラガント、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムなどを加えて乳剤又は懸濁剤として
もよい。これらの液状製剤には所望により矯味剤、着色
剤、保存剤などを加えてもよい。

【００２１】注射剤を製造するには活性成分を必要に応
じ塩酸、水酸化ナトリウム、乳剤、乳酸ナトリウム、リ
ン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどの
ｐＨ調製剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等張化剤
とともに注射用蒸留水に溶解し、無菌ろ過してアンプル
に充填するか、更にマンニトール、デキストリン、シク
ロデキストリン、ゼラチンなどを加えて真空下凍結乾燥
し、用事溶解型の注射剤としてもよいし、活性成分にレ
シチン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油などを加えて水中で乳化せしめ注射用乳剤とす
ることもできる。

【００２２】直腸投与剤を製造するには活性成分及びカ
カオ脂、脂肪酸のトリ、ジ及びモノグリセリド、ポリエ
チレングリコールなどの坐剤用基剤とを加湿して溶融し
型に流しこんで冷却するか、活性成分をポリエチレング
リコール、大豆油などに溶解したのちゼラチン膜で被覆
すればよい。

【００２３】皮膚外用剤を製造するには活性成分を白色
ワセリン、ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチレング
リコールなどにくわえて必要ならば加湿して練合し軟膏
剤とするか、ロジン、アクリル酸アルキルエステル重合
体などの粘着剤と練合ししたのちポリエチレンなどの不
織布に展延してテープ剤とする。吸入剤を製造するには
活性成分をフロンガスなどの噴射剤に溶解又は分散して
耐圧容器に充填しエアゾール剤とする。

【００２４】本発明のアルキルアミン誘導体の投与量は
患者の年齢、体重および病態によって異なるが、通常１
日約１mg〜５００mgであり、１乃至数回に分けて投与す
ることが望ましい。

【００２５】以下、本発明を参考例及び実施例により、
更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。

【００２６】

【実施例】

参考例１. ９―フェニルノニルアミン（化合物１、R¹=
Ph, Y=(CH₂)₉）の合成 水素化ナトリウム（1.0g, 24.4mmol）のジメチルスルホ
キサイド溶液（8ml）に、アルゴン雰囲気下６０℃で
（５−カルボキシペンチル）トリフェニルホスホニウム
ブロマイド（5.6g, 12.2mmol）を加える。２時間後、そ
の反応液に３―フェニルプロピオンアルデヒド（0.8g,
6.1mmol）のジメチルスルホキサイド溶液（8ml）を加
え、一晩攪拌した。冷後、水（10ml）と1N HCl（20ml）
を加え、エーテル（20mlx5）で抽出した。有機層を食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶
媒留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフ
ィー（展開溶媒 クロロホルム）で精製し、９―フェニ
ル―６―ノネン酸を収率７９％（2.37g）で得た。 Rf=0.12(CHCl₃) NMR(CDCl₃)δ1.31(2H,m), 1.59(2H,m), 1.99(2H,m), 2.
30(2H,t,J=7.4Hz), 2.34(2H,m), 2.65(2H,t,J=7.3Hz),
5.39(2H,m), 7.15-7.75(5H,m)

【００２７】水素化リチウムアルミニウム（392mg, 10.
3mmol）のテトラヒドロフラン懸濁液（10ml）に、アル
ゴン雰囲気下、０℃で９―フェニル―６―ノネン酸（1.
2g,5.2mmol）のテトラヒドロフラン溶液（5ml）を徐々
に滴下する。滴下後、１．２時間攪拌する。反応後、室
温でエ―テル（50ml）、酢酸エチル（50ml）、フッ化ナ
トリウム（1.3g, 31mmol）、水（2ml）を加え、セライ
ト濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカ
ゲルクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エ
チル＝５：１）で精製し、９―フェニル―６―ノネン―
１―オールを収率４４％（480mg）で得た。 Rf=0.30（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１） NMR(CDCl₃)δ1.20-1.70(1H,br), 1.31(4H,m), 1.54(2H,
m), 1.98(2H,m), 2.35(2H,m), 2.66(2H,t,J=7.3Hz), 3.
62(2H, t,J=6.6Hz), 5.39(2H,m), 7.15-7.31(5H,m)

【００２８】９―フェニル―６―ノネン―１―オール
（445mg, 2mmol）のピリジン（5ml）溶液に、アルゴン
雰囲気下、０℃でパラトルエンスルホニルクロライド
（963mg,4mmol）を加え、室温で４時間攪拌した。反応
後、飽和炭酸水素ナトリウム（20ml）を加えエ―テル
（20mlx5）で抽出した。有機層を1N塩酸（20ml）、飽和
炭酸水素ナトリウム（20ml）、飽和塩化アンモニウム
（20ml）溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルクロマ
トグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝１
０：１）で精製し、９―フェニル―６―ノネニル p―ト
ルエンスルホナートを収率６５％（495.3mg）で得た。 Rf=0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１） NMR(CDCl₃)δ1.22(4H,m), 1.61(2H,m), 1.92(2h,m), 2.
32(2H,m), 2.43(3H,s),2.64(2H,t,J=7.4Hz), 3.99(2H,
t,J=6.5Hz), 5.27-5.43(2H,m), 7.15-7.29(5H,m), 7.32
(2H, d,J=8.8), 7.79(2H,d, J=8.8)

【００２９】９―フェニル―６―ノネニル p―トルエン
スルナート（380mg, 1mmol）のジメチルホルムアミド溶
液（5ml）にアルゴン雰囲気下、室温でアジ化ナトリウ
ム（332mg, 5mmol）を加え、一晩攪拌する。反応後、反
応液に酢酸エチル（100ml）を加え、有機層を食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留
去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー
（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製
し、１―アジド−９−フェニル―６―ノネンを収率９５
％（237mg）で得た。 Rf=0.70（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１） NMR(CDCl₃)δ1.31(4H,m), 1.57(2H,m), 1.98(2H,m), 2.
35(2H,m), 2.66(2H,t,J=8.1Hz), 3.23(2H,t,J=7.0Hz),
5.39(2H,m), 7.15-7.32(5H,m) IR(neat) 2097cm^-1

【００３０】１―アジド―９―フェニル−６−ノネン
（100mg, 0.41mmol）のメタノ―ル溶液（5ml）に少量の
10%Pd-Cを加え、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌する。
反応後、反応液をセライトを用いて濾過し、溶媒を減圧
留去し９―フェニルノニルアミンを定量的（102.7mg）
に得、目的物は塩酸塩として単離した。 Rf=0.36(CHCl₃:MeOH=5:1) NMR(CDCl₃)δ1.31-1.42(2H,m), 1.52-1.70(10H,m), 1.7
0-1.80(2H,m), 2.59(2H,t,J=7.7Hz), 2.96(2H,t,J=7.6H
z), 7.14-7.30(5H,m), 7.70-7.80(2H,br) m/e 219(M⁺)

【００３１】実施例１. 抗ヘリコバクターピロリ活性
の測定 日本化学療法学会が定めた微量液体希釈による最少成育
阻止濃度（MIC）測定法（微量液体希釈法）（Chemother
apy Vol.38 No.1 102-105 （1990））に基づいて以下の
ように行った。対象菌株としてはヘリコバクターピロリ
（Helicobacter pylori ）ATCC43579を用いた。寒天培
地プレート上に培養した被検菌体を滅菌生理食塩水に0.
5Mc Farland（約10⁸ CFU/ml）相当に懸濁し、これを滅
菌生理食塩水で10倍に希釈（約10⁷ CFU/ml）した。薬剤
（化合物１は塩酸塩）を5%ウシ胎児性血清（FCS）含有
ミューラー−ヒントン培養液（Mueller-Hinton broth）
を用いて1μg/mlを中心とした2倍希釈系列に溶解し、96
ウェルプレートに調製した。各ウェルへこの菌液を約0.
005ml接種し、最終接種菌量を約10⁴ CFU/ウェルとし
た。なお各プレートには薬剤不含有培地を1プレートに
つき1〜2ウェルに分注しておき、菌の発育の対照とし
た。37℃で48時間培養し、MICの判定を行った。結果を
表１に示す。

【００３２】

【表１】

【００３３】以上の結果からアルキルアミン誘導体が強
い抗ヘリコバクターピロリ活性を有していることが確認
された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 31/47 31/47 31/535 31/535 // Ｃ０７Ｄ 215/10 Ｃ０７Ｄ 215/10 217/10 217/10 295/02 295/02 Ｚ 453/02 453/02 (72)発明者 鬼村 謙二郎 神奈川県相模原市南台１−９−１

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式 R¹-Y-N(R²)R³ または一般式 R¹-Y-N⁺(R²)(R³)R⁴ Z^- （式中、R¹は水素原子、あるいは置換若しくは未置換の
   フェニル基、インドリル基又はナフチル基を表す。R²、
   R³、およびR⁴は独立に、水素原子又は低級アルキル基を
   表すか、あるいはR²とR³はそれらの結合している窒素原
   子と一体となって環を形成してもよく、またはR²とR³と
   R⁴がそれらの結合している窒素原子と一体となって４級
   アンモニウム基を形成してもよい。Yは炭素数が９〜３
   ０のポリメチレン基を表す。）で表されるアルキルアミ
   ン誘導体を有効成分とする抗ヘリコバクターピロリ剤。