HU222819B1 - IL-1 hatást gátló (benzolszulfonil-imino)-kromén-származékok és alkalmazásuk - Google Patents

IL-1 hatást gátló (benzolszulfonil-imino)-kromén-származékok és alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HU222819B1
HU222819B1 HU9601434A HU9601434A HU222819B1 HU 222819 B1 HU222819 B1 HU 222819B1 HU 9601434 A HU9601434 A HU 9601434A HU 9601434 A HU9601434 A HU 9601434A HU 222819 B1 HU222819 B1 HU 222819B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
treatment
formula
medicament
acid
use according
Prior art date
Application number
HU9601434A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9601434D0 (en
HUT76272A (en
Inventor
Boyd L. Harrison
George Ku
David M. Stemerick
Original Assignee
Merrell Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Pharmaceuticals Inc. filed Critical Merrell Pharmaceuticals Inc.
Publication of HU9601434D0 publication Critical patent/HU9601434D0/hu
Publication of HUT76272A publication Critical patent/HUT76272A/hu
Publication of HU222819B1 publication Critical patent/HU222819B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek alkalmazásainterleukin–1 (IL–1)-hatást gátló gyógyászati készítményekelőállítására – ahol az általános képletben A jelentése oxigén- vagykénatom, Q1 jelentése –OR vagy –NR1R2 általános képletű csoport, aholR, R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1– 6 szénatomosegyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent; Y jelentésehalogénatom, és n értéke 0, 1, 2 vagy 3. A találmány tárgya továbbá az(I) képletű vegyületek szűkebb körét képező új vegyületek és ezekettartalmazó gyógyszerkészítmények. ŕ

Description

A találmány (I) általános képletű kroménszármazékoknak interleukin-1 (IL-l)-gátló gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazására, valamint az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (II) általános képletű új kroménszármazékokra vonatkozik. Az IL-1-inhibitorok különböző kóros állapotok kezelésére, így például reumatoid arthritis, sclerosis multiplex, diabetes mellitus, atherosclerosis, szepszis okozta sokk és tüdőfibrózis kezelésére alkalmasak.
A WO-A-9215565 számú PCT bejelentés hasonló kémiai szerkezetű, azonban a kondenzált gyűrűben nitrogént tartalmazó kinolinszármazékokat ismertet. Ezek mint N-metil-D-aszpartát (NMDA)-antagonista hatású vegyületek ismertek.
A találmány tárgya
A találmány tárgya tehát egyrészt (I) általános képletű vegyületek alkalmazása IL-l-hatást gátló gyógyszerkészítmények előállítására, ahol az (I) általános képletben
A jelentése oxigén- vagy kénatom,
Qj jelentése -OR vagy -NRjR2 általános képletű csoport, ahol R, Rj és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent;
Y jelentése halogénatom, és n értéke 0,1,2 vagy 3.
A találmány tárgya továbbá IL-1-hatást gátló, az (I) képletű vegyületek szűkebb körét képező (II) általános képletű új vegyületek, ahol a (II) általános képletben
A’ jelentése oxigén- vagy kénatom,
Q2 jelentése -OR3 vagy -NR4R5 általános képletű csoport, ahol R3, R4 és R5 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent;
Y jelentése halogénatom, és n értéke 0,1, 2 vagy 3.
A találmány részletes leírása A jelen bejelentésben az egyes definíciók jelentése a következő:
a) a „halogénatom” fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent;
b) az „1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport” például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, η-petil-, n-hexil-csoport lehet,
c) a „gyógyászatilag elfogadható sók” akár savaddíciós, akár bázikus addíciós sók lehetnek.
Gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókon az (I) általános képletű vegyületeknek és ezek intermedierjeinek nem toxikus szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addíciós sóit értjük. Alkalmas sók képzésére használható szervetlen savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsavak és savanyú sók, például a dinátrium-hidrogén-foszfát és a kálium-hidrogén-szulfát. Alkalmas sók képzésére használható szerves savak például a mono-, di- és trikarboxilsavak. Ilyenek például az ecetsav, glikolsav, tej sav, piroszőlősav, malonsav, borostyánkősav, glutársav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoesav, hidroxi-benzoesav, fenilecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, p-toluolszulfonsav és az alifás szulfonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav és a 2-hidroxi-etánszulfonsav. Az addíciós sók tartalmazhatnak kristályvizet, de lehetnek vízmentesek is. A vegyületek savaddíciós sói általában oldódnak vízben és különböző hidrofil szerves oldószerekben, és a szabad bázisokhoz képest olvadáspontjuk általában magasabb.
Gyógyászatilag elfogadható bázikus addíciós sókon az (I) általános képletű vegyületek és ezek intermedierjei nem toxikus, szerves vagy szervetlen bázikus addíciós sóit értjük. Alkalmas sók képzésére használható bázisok például az alkálifém- vagy alkálifoldfém-hidroxidok, mint amilyenek a nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- vagy bárium-hidroxid; használható bázisok továbbá az ammónia, az alifás, aliciklusos vagy aromás szerves aminok, mint amilyenek a metil-amin, dietil-amin, trietil-amin és a pikolin. Akár mono-, akár dibázikus sók kialakíthatók.
A találmány szerinti vegyületek főbb reprezentánsai a következők:
5,7-diklór-4-(benzolszulfonil-imino)-4H-kromén2-karbonsav-metil-észter és 4-(benzolszulfonil-imino)4H-kromén-2-karbonsav-metil-észter.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításmódját általánosított formában az A reakcióvázlat mutatja. Minthogy a (II) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek szűkebb esetét képezik, az A reakcióvázlat a (II) általános képletű vegyületek előállítására is érvényes. Az A reakcióvázlaton a szubsztituensek jelentése a már megadott, az esetleges eltéréseket a reakcióvázlaton jelezzük.
Az A reakcióvázlat a) lépésében egy megfelelően megválasztott (4) általános képletű savat, melynek analogonjai ismertek [Chromenes, Chromanones and Chromones, szerkesztő: G. P. Ellis, kiadó: John Wiley & Sons (1977)] megfelelően megválasztott alkohollal reagáltatunk, és (5) általános képletű vegyületet kapunk.
A (4) általános képletű savban A oxigén- vagy kénatom, az Y szubsztituens pedig azonos az előállítani kívánt (I) általános képletű vegyület Y szubsztituensével. A megfelelően megválasztott alkohol HOR képletű, és segítségével Qj helyén -OR jelentésű szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. Alkalmazhatunk azonban Qj bármely jelentésének megfelelő reagenst is.
így például a (4) általános képletű savat a megfelelően megválasztott alkohollal valamely sav, például kénsav jelenlétében hozzuk érintkezésbe. A kérdéses alkohol egyúttal oldószer is. A reakciót szobahőmérséklet és az alkohol forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az (5) általános képletű terméket önmagában ismert módszerekkel (extrakció, vákuumbepárlás, alkalmas szerves eluens használatával végzett kromatográfia, átkristályosítás) izoláljuk és tisztítjuk.
Az A reakcióvázlat b) lépésében az (5) általános képletű vegyületet megfelelően megválasztott benzolszulfonil-izocianáttal hozzuk érintkezésbe és kapjuk az (I) általános képletű heterociklusos benzolszulfonilimint.
HU 222 819 Β1
Az (5) általános képletű vegyületet a benzolszulfonil-izocianáttal alkalmas oldószer, például acetonitril vagy propionitril jelenlétében, szobahőmérsékleten és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Az (I) általános képletű terméket önmagában ismert módszerekkel (vákuumbepárlás, alkalmas szerves eluens használatával végzett kromatográfia, átkristályosítás) izoláljuk és tisztítjuk.
Az A reakcióvázlat c) lépését adott esetben akkor végezzük el, ha Qj helyén -OR csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet Qj helyén -NR[R2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté kívánunk alakítani.
Az egyik kiindulási anyag tehát egy Qj helyén -OR csoportot (ahol R 1-6 szénatomos alkilcsoport), Y helyén az előállítani kívánt vegyületnek megfelelő szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyület; a másik kiindulási anyag egy HNR]R2 általános képletű amin. A reakcióban Qj helyén -NRjR2 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület keletkezik.
A kiindulási anyagokat alkalmas oldószerben (például metanol, etanol, víz vagy dioxán) hozzuk reakcióba. Az illékony amin elpárolgásának megelőzésére a reakcióedényt lezárhatjuk. A reakciót szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A terméket önmagában ismert módszerekkel (például extrakció, vákuumbepárlás, alkalmas szerves eluens használatával végzett kromatográfia, átkristályosítás) izoláljuk.
Az A reakcióvázlat d) lépését adott esetben akkor végezzük el, ha egy Q! helyén -OR csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (R 1-6 szénatomos alkilcsoport) Q! helyén -OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté kívánunk hidrolizálni.
A d) lépés kiindulási vegyületét alkalmas bázis, például lítium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid jelenlétében hidrolizáljuk. A reakcióelegyet 2-24 órán át szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten keverjük, és a kapott (I) általános képletű savat a reakcióelegy savanyítása után szűréssel izoláljuk, és kívánt esetben átkristályosítással tisztítjuk.
Az A reakcióvázlatnak megfelelő szintézisutat a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.
1. példa
A reakcióvázlat, a) lépés:
Kromon-2-karbonsav-metil-észter
2,0 g (10,5 mmol) kromon-2-karbonsav és 25 ml metanol elegyéhez 2,5 ml kénsavat adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, majd leszűrjük. A szűrőn maradt terméket vízzel, majd hideg vizes nátrium-bikarbonát-oldattal mossuk. A kromatografálás (szilikagél, eluens: tetrahidrofurán) után a kapott anyagot metanolból átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 120-122 °C.
2. példa
A reakcióvázlat, b) lépés:
4-(Benzolszulfonil-imino)-4H-kromén-2-karbonsav-metil-észter
0,341 g (1,66 mmol) kromon-2-karbonsav-metilésztert 5,0 ml acetonitrilben 0,365 g (1,88 mmol) benzolszulfonil-izocianáttal reagáltatunk. A reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 1 ml metanolt keverünk hozzá. Az elegyet vákuumban besűrítjük, hexánnal eldolgozzuk, és a kapott pasztát leszűrjük. Az anyagot metanolból kétszer átkristályosítva szilárd terméket kapunk.
Olvadáspont: 144-146 °C.
Az interleukin-1 (IL— 1) IL-Ία és IL-Ιβ polipeptidekből áll, melyek a citokininek közé sorolhatók a tumomekrózis-faktorral (TNFa) és az IL-6-tal együtt. A citokininek biológiai tulajdonságai hasonlók, így például stimulálják a T- és B-limfocitákat, elősegítik azon proteinek expresszióját, melyek az immunválaszban és a gyulladások leküzdésében játszanak szerepet.
Azok a szerek, melyek az IL-1-hatást gátolják, többféle mechanizmus útján hatnak: így például az IL-1-expressziót, -szintézist vagy -felszabadulást akadályozva gátolják az IL-1-termelődést; IL-1 receptorok antagonistaként működnek; az IL-l-termelődés felerősödésének kiváltását gátolják; más citokininek termelődésének kiváltását gátolják stb.
Ismeretes például, hogy az IL-l-et az epitheliális sejtek termelik; hogy az IL-1 stimulálja a fibroblaszt proliferációt, a proteolitikus enzimek (például a kollagenáz), valamint a prosztaglandinok gyulladásos folyamatok (például reumatoid arthritis) során történő felszabadulását [Durom, S. K.; Schmidt, J. A.; Oppenheim, J. I; Interleukin 1: art Immunological Prespective; Ann. Rév. Immunoi. 3, 263-287 (1985), Ottemess, I. G.; Bliven, M. L.; Downs J. T.; Natoli, E. J.; Hanson, D. C.; Inhibition of Interleukin-1 Synthesis by Tenidap: a New Drug fór Arthritis, Cytokine, 3, 277-283 (1991), and Miyasaka, N.; Sato, K..; Goto, M.; Sasano, M.; Natsuyma, M.; Inoue, K..; and Nishioks, K., Augmented Interleukin-1 Production and HLA-DR Expression in the Synovium of Rheumatoid Arthritis Patients, Arthritis and Rheumatism, 31, 480-486 (1988)]. Azok a szerek tehát, amelyek az IL-1 hatását gátolják, alkalmasak a reumatoid arthritis kezelésére.
Ismeretes továbbá, hogy az IL-1 azzal, hogy stimulálja a simaizomsejtek szaporodását, közvetlenül, illetve a vérlemezke-eredetű növekedési faktor (PDGF) útján közvetve befolyásolja az atherosclerosis kialakulását. [Jackson, R. L. és Ku, G.; Interleukin—7β, its Role in The Pathogenesis of Atherosclerosis and Agents That Inhibit its Action, Current Drugs: Anti-atheroslerotic Agents, pp. B31-B42 (1992. október)]. A Tenidap, mely az IL-l-termelődést blokkolja, csökkenti a szérum összkoleszterinszintjét a szérum LDLkoleszterin- és trigliceridszintjét arthritises betegek (emlősök) kezelésekor (5,122,534 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Az olyan szerek tehát, amelyek az IL-1-hatást gátolják, hasznosak lehetnek az atherosclerosis megelőzésében.
HU 222 819 Bl
Azt is megállapították, hogy a hasnyálmirigyszigeteken egy esetleges makrofágbeszűrődés szerepet játszhat a β-sejtek károsodásában, és valószínű, hogy a makrofágok által helyileg felszabadított citokininek, s főként az IL-1 lehet az a toxikus molekula, mely az inzulinfüggő diabetes mellitus (IDDM) esetében fellépő β-sejt-destrukcióért felelős [Sandler, S., Eizirik, D., Svensson, C., Strandell, E., Welsh, M. és Welsh N., Biochemical and Molecular Action of Interleukin 1 on Pancreatic β-cells, Autoimmunity, 10, 241-253 (1991)]. Azok a szerek tehát, melyek az IL-l-hatást gátolják, a diabetes mellitus kezelésére alkalmasak lehetnek.
Ugyancsak korrelációt találtak a fokozott IL— 1termelődés és a sclerosis multiplex (SM) kórlefolyása között. Kimutatták, hogy az SM-ben szenvedő betegek egymagvú vérsejtjeinek tenyészetében szignifikánsan megnő az IL-la-termelődés, és a legnagyobb mérvű IL-ία-termelődés a kiújuló MS aktív fázisában lévő betegeknél észlelhető [Matsuda, M., Tsukuda, N., Miyagi, K., és Yunagisawa, N.: Inreased Interleukin-1 production by peripheral blood mononuclear cells in patients with multiple sclerosis, Journal of the Neurological Sciences, 102, 100-104 (1991)]. Azok a szerek tehát, amelyek az IL-1-hatást gátolják, sclerosis multiplex kezelésére is alkalmasak lehetnek.
Azt is kimutatták, hogy az IL-1 receptorantagonisták alkalmazhatók kezdődő és kialakult tüdőfibrózis kezelésére [Pignet, P., Vesin, C., Grau, G., Thompson, R.: Interleukin-1 Receptor Antagonist (IL-lra) Prevents or Cures Pulmonary Fibrosis Elicited in Mice by Bleomycin or Silica, Cytokine, 5, 57-61 (1993)]. Azok a szerek tehát, amelyek az IL-l-hatást gátolják, tüdőfibrózis kezelésére is alkalmasak lehetnek.
Végül, ismeretes az is, hogy az IL-1 receptorantagonisták szerepet játszhatnak a szepsziseredetű sokk okozta halálesetek számának csökkentésében is [Ohlsson, K., Bjork, P., Bergenfeldt, M., Hageman, R., és Thompson R.: Interleukin-1 Receptor Antagonist Reduces Mortality from Endotoxin Shock, Natúré, 348, 550-552 (1990)]. Azaz az olyan szerek, amelyek az IL-l-hatást gátolják, alkalmasak lehetnek a szepszis okozta sokk kezelésére is.
Az (I) általános képletű vegyületek gátolják az IL-l-hatást. Az IL-l-hatás gátlásának egyik lehetséges mechanizmusa az IL-1-termelődés gátlása. Az IL-1-termelődés gátlását lipopoliszachariddal (LPS) stimulált makrofágokon teszteltük. Az IL-1 által előidézett citokinintermelődés gátlását IL-1 által stimulált makrofágok TNFa (tumomekrózis-faktor-a) szintézisének gátoltságán vizsgáltuk. A tesztek részletes ismertetését az alábbiakban adjuk meg.
Humán makrofágok által endotoxin hatására termelt interleukin—7β
Tárgy: A kísérletek tárgya humán perifériás vér monocitáiból származó makforágok által - endotoxin hatására - termelt interleukin-1β-val (IL-Ιβ) szemben a találmány szerinti vegyületek gátló koncentrációinak meghatározása.
Eredet: A humán perifériás vér monocitáiból a makrofágokat a következőképpen nyertük ki.
Egészséges önkéntesektől vett vénás vért 10 mM-os nátrium-citráttal elegyítettünk (2 ml steril nátrium-citrát, 40 ml vér arányban). Az egymagvú sejteket Leucoprep csövek (Becton Dickenson; termékazonosító: 2752 vagy 2751) segítségével izoláltuk, majd 15 percig 1500 g értéken centrifugáltuk. 3 χ 106 egymagvú sejtnyi aliquot részeket 24 lyukú tenyésztőlemezre (Corning) vittünk RPMI-1640 táptalajra. A tenyészetet 37 °C-on 1 órán át inkubáltuk, majd a nem tapadó sejteket kíméletesen kimostuk. A tapadó sejtekhez (makrofágok) mélyedésenként 1 ml friss RPMI-1640 táptalajt adtunk.
Eljárás: Az egyrétegű makrofágtenyészetet a vizsgálni kívánt vegyülettel előkezeltük, majd 1 óra elteltével endotoxinnal (20 ng/ml, Salmonella typhimurium, Re-mutáns; eredet: Ribi Immuchem) stimuláltuk. A vizsgálandó vegyületet 95 t%-os etanolban vagy dimetil-szulfoxidban alkalmazzuk és további, 10 μΐ 95 t%-os etanollal, vagy 2,5 μΐ dimetil-szulfoxiddal kezelt táptalajt adunk hozzá. 24 óra elteltével a tenyészetek felülúszóiban az IL-Ιβ tartalmat kereskedelmi forgalomban lévő ELISA kit (Cistron) segítségével határozzuk meg.
Az eredmények értékelése: Ismert koncentrációjú anyagokkal kiértékelőgörbét veszünk fel, és a tenyészetek felülúszóinak IL-^-koncentrációját ennek segítségével határozzuk meg. A vizsgált vegyület hatáserősségét IC50 (μΜ) értékben adjuk meg.
Eredmény:
Vegyület IC50
4-(benzolszulfonil-imino)-4Hkromén-2-karbonsav-metil-észter 3 μΜ
Humán makrofágok által interleukin-1$ hatására termelt tumornekrózis-faktor-a.
Tárgy: A kísérlet célja humán perifériás vér monocitáiból származó makrofágok által interleukin-1β (IL-Ιβ) hatására termelt tumomekrózis-faktor-α-val (TNFa) szemben a találmány szerinti vegyületek gátló koncentrációinak meghatározása. Megjegyzendő, hogy ez egy olyan kísérlet, amelyben azt mérjük, hogy az IL-Ιβ hatására milyen mértékben gátolt a TNFa-termelődés, azaz, hogy a tesztvegyület milyen mértékben modulálja (gátolja) az IL-Ιβ aktivitását.
Eredet: Humán perifériás vér monocitáiból származó makrofágok kinyerése.
Egészséges önkéntesektől vett vénás vért 10 mM-os nitrium-citráttal elegyítettünk (2 ml steril nátrium-citrát, 40 ml vér arányban). Az egymagvú sejteket Leucoprep csövek (Becton Dickenson; termékazonosító: 2752 vagy 2751) segítségével izoláltuk, majd 15 percig 1500 g értéken centrifugáltuk. 3 χ 106 egymagvú sejtnyi aliquot részeket 24 lyukú tenyésztőlemezre (Corning) vittünk RPMI-1640 táptalajra. A tenyészetet 37 °C-on 1 órán át inkubáltuk, majd a nem tapadó sejteket kíméletesen kimostuk. A tapadó sejtekhez (makrofágok) mélyedésenként 1 ml friss RPMI-1640 táptalajt adtunk.
Eljárás: Az egyrétegű makrofágtenyészetet a vizsgálni kívánt vegyülettel előkezeltük, majd 1 óra elteltével IL-Ιβ-vei (20 ng/ml, rekombináns humán IL-Ιβ)
HU 222 819 Bl stimuláltuk. A vizsgálandó vegyületet 95 t%-os etanolban vagy dimetil-szulfoxidban alkalmazzuk és további, 10 μΐ 95 t%-os etanollal vagy 2,5 μΐ dimetil-szulfoxiddal kezelt táptalajt adunk hozzá. 24 óra elteltével a tenyészetek felülúszóiban a TNF-tartalmat kereskedelmi forgalomban kapható ELISA kit (Cistron) segítségével határozzuk meg.
Az eredmények értékelése: Ismert koncentrációjú anyagokkal kiértékelőgörbét veszünk fel és a tenyészetek felülúszóinak TNF-a-koncentrációját ennek segítségével határozzuk meg. A vizsgált vegyület hatáserősségét IC50 (μΜ) értékben adjuk meg.
Eredmények:
Vegyület IC50
4-(benzolszulfonil-imino)-4Hkromén-2-karbonsav-metil-észter 2 μΜ
A találmány szerinti vegyületek többféle beadásmóddal alkalmazhatók. Orálisan hatékonyak, és parenterálisan (szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan vagy intratekálisan) is beadhatók.
Megfelelő terápiás hatás akkor érthető el, ha az IL-1-hatás gátlásához szükséges mennyiségben adjuk be a vegyületeket a betegnek.
Az a dózistartomány, melyen belül a gátlóhatás érvényesül, a kezelni kívánt betegségtől, a beteg állapotától, az alkalmazott vegyülettől, a beadási módtól, a beteg esetleges járulékos bajaitól függően tág határok között változhat. A terápiás hatás általában kb. 0,1 mg/kg/nap és kb. 50 mg/kg/nap között van a már felsorolt összes indikációs terület esetében.
Gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módszerekkel készíthetünk, célszerűen úgy járunk el, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásos mennyiségét gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal keverjük össze.
Orális beadáshoz szilárd vagy folyékony preparátumot, például kapszulát, pirulát, tablettát, szögletes tablettát, olvadékot, port, szuszpenziót vagy emulziót készíthetünk. Szilárd dozirozási formaként lehet egyszerű zselatinkapszulát készíteni, mely például felületaktív anyagot, kenőanyagot vagy közömbös töltőanyagot (laktóz, szacharóz, kukoricakeményítő) tartalmazhat, de készíthetünk késleltetett hatóanyag-leadású preparátumokat is.
Egy másik lehetséges megoldás, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekből szokásos tablettázóanyagokkal (laktóz, szacharóz, kukoricakeményítő), kötőanyagokkal (arab mézga, kukoricakeményítő, zselatin), szétesést elősegítő anyagokkal (burgonyakeményítő, alginsav) és csúsztatóanyagokkal (sztearinsav, magnézium-sztearát) tablettát készítünk. Folyékony preparátumok készítésekor a hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható oldószerben (vizes vagy nem vizes) oldjuk, s az oldathoz ismert szuszpendáló-, édesítő-, ízesítő- és tartósítószereket adhatunk.
Parenterális készítmények készítésekor a találmány szerinti vegyületeket gyógyászatilag elfogadható oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk. Alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagok például a víz, a fiziológiás sóoldat, a dextróz- vagy ffuktózoldat, az etanol, az állati, növényi vagy szintetikus olajok. A vivőanyag tartalmazhat ismert tartósítószereket, puffereket stb.
A jelen bejelentésben használt néhány kifejezést a következőképpen értelmezzük:
a) a „beteg” jelenthet meleg vérű állatot (például tengerimalac, egér, patkány, macska, nyúl, kutya, majom, csimpánz) vagy embert;
b) a „kezelés” arra utal, hogy a vegyületek hatására enyhül, gyógyul a betegség, vagy lelassul a betegség kifejlődése;
c) a „hatásos mennyiség” az a dózis, ami egyszeri vagy többszöri beadás esetén gátolja az IL-l-hatást.
A találmány szerinti vegyületek lokális beadásra is alkalmasak. Lehet egyszerűen a kérdéses vegyület oldatával végezni a helyi kezelést. Előnyösen olyan oldószert használunk, amely elősegíti a transzdermális abszorpciót (például etanolt vagy dimetil-szulfidot) önmagában vagy valamely vivőanyaggal együtt. A topikális kezelést előnyösen valamilyen tapasz (akár hordozóval ellátott típus, akár lyukacsos membrán jellegű, vagy szilárd mátrixos kivitel) segítségével végezzük.
Alkalmas transzdermális célú megoldásokat ismertetnek a 3,742,951; a 3,797,494; a 3,996,934 és a 4,031,899 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. Ezek általában egy fedőrétegből, egy, az aktív anyagot áteresztő adhezív rétegből és legalább egy, közbülső, az aktív anyagot tároló/hordozó részből állnak. Alternatív megoldás lehet, hogy a hatóanyagot mikrokapszulák sokasága tartalmazza, melyek a hatóanyagot áteresztő adhezív rétegben megfelelő eloszlásban vannak jelen. A megoldások bármelyike esetén a hatóanyag-ellátás folyamatos, az a hordozóról vagy a mikrokapszulákból egy membránon át jut a hatóanyagot áteresztő ragasztós rétegbe, mely a recipiens bőrével vagy nyálkahártyájával érintkezik. A hatóanyag a bőrön át adszorbeálódik, azaz szabályozott, előre meghatározott hatóanyag-mennyiség jut a recipiens szervezetébe.
A találmány szerinti vegyületek transzdermális adagolására alkalmas másik megoldás, amikor a gyógyászatilag hatásos vegyületet egy mátrix tartalmazza, melyből a hatóanyag fokozatosan állandó és szabályozott ütemben szabadul fel. A mátrix a felszabaduló vegyületet diffúzió vagy a mikropórusokon való átáramlás útján ereszti át. A hatóanyag-felszabadulás sebessége szabályozható. Ilyen membrán nélküli megoldást ismertet a 3,921,636 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Az ilyen rendszerekben a hatóanyag-felszabadulás mechanizmusa legalább kétféle lehet. Diffúziós a mechanizmus, ha a mátrix nem porózus. Ebben az esetben a gyógyászatilag hatásos vegyület magába a mátrixba oldódik be és azon át diffundál. Mikroporózus szerkezeten való átáramlás akkor történik, ha a gyógyászatilag hatásos vegyületet folyadékfázison át transzportáljuk a mátrix pórusaiba.
Az itt ismertetett találmányba beleértjük annak módozatait, variációit, alkalmazásait, adaptációit, alapelveit, illetve az ebből önmagában ismert módszerekkel kiinduló megoldásokat.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek alkalmazása IL-1-hatást gátló gyógyászati készítmények előállítására - ebben a képletben
    A jelentése oxigén- vagy kénatom,
    Qj jelentése -OR vagy -NR3R2 általános képletű csoport, ahol R, Rj, és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
    Y jelentése halogénatom, és n értéke 0,1,2 vagy 3.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás gyulladásos megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás sclerosis multiplex kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás inzulinfüggő diabetes mellitus kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás atherosclerosis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás szepsziseredetű sokk kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás tüdőfibrózis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás reumatoid arthritis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  9. 9. A (II) általános képletű vegyületek, ahol A’ jelentése oxigén- vagy kénatom,
    Q2 jelentése -OR3 vagy -NR,R5 általános képletű csoport, ahol R3, R4 és R5 egymástól függetlenül 1 -6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent;
    Y jelentése halogénatom, és η 0,1, 2 vagy 3.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti 4-(benzolszulfonilimino)-4H-kromén-2-karbonsav-metil-észter.
  11. 11. A 9. igénypont szerinti 4-(benzolszulfonil-imino)-4H-tiokromén-2-karbonsav-metil-észter.
  12. 12. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet tartalmaz hatóanyagként - ebben a képletben Q2, Y és n jelentése a 9. igénypontban megadott jelentésű - gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal és adott esetben adalék anyagokkal együtt.
HU9601434A 1993-11-29 1994-11-03 IL-1 hatást gátló (benzolszulfonil-imino)-kromén-származékok és alkalmazásuk HU222819B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15866193A 1993-11-29 1993-11-29
PCT/US1994/012575 WO1995014670A1 (en) 1993-11-29 1994-11-03 Heterocyclic benzenesulfonylimine derivatives as inhibitors of il-1 action

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9601434D0 HU9601434D0 (en) 1996-07-29
HUT76272A HUT76272A (en) 1997-07-28
HU222819B1 true HU222819B1 (hu) 2003-11-28

Family

ID=22569128

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601434A HU222819B1 (hu) 1993-11-29 1994-11-03 IL-1 hatást gátló (benzolszulfonil-imino)-kromén-származékok és alkalmazásuk

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5668143A (hu)
EP (1) EP0731792B1 (hu)
JP (1) JP3612073B2 (hu)
KR (1) KR100351884B1 (hu)
CN (1) CN1045596C (hu)
AT (1) ATE176225T1 (hu)
AU (1) AU682736B2 (hu)
CA (1) CA2177146C (hu)
DE (1) DE69416324T2 (hu)
DK (1) DK0731792T3 (hu)
ES (1) ES2129794T3 (hu)
FI (1) FI113368B (hu)
GR (1) GR3029485T3 (hu)
HU (1) HU222819B1 (hu)
IL (1) IL111774A (hu)
NO (1) NO306158B1 (hu)
NZ (1) NZ276570A (hu)
TW (1) TW281671B (hu)
WO (1) WO1995014670A1 (hu)
ZA (1) ZA949301B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE177083T1 (de) * 1993-11-29 1999-03-15 Merrell Pharma Inc Benzolsulfonyliminderivate als inhibitoren der il-1 wirkung
US7048906B2 (en) * 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
US6861053B1 (en) * 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
US6562629B1 (en) 1999-08-11 2003-05-13 Cedars-Sinai Medical Center Method of diagnosing irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth by detecting the presence of anti-saccharomyces cerivisiae antibodies (asca) in human serum
WO2003001968A2 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Beth Israel Deaconess Medical Center Compositions and methods for inhibiting platelet activation and thrombosis
KR100687522B1 (ko) * 2005-05-28 2007-02-27 한국화학연구원 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체를 유효성분으로 함유하는 pge2 활성에 관련된 염증질환 치료제
US9322160B2 (en) 2011-10-28 2016-04-26 Alfred Iseli Method and device for manufacturing ultralight cardboard structures having substantial mechanical stability

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) * 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3742951A (en) * 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US3996934A (en) * 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US3921636A (en) * 1973-01-15 1975-11-25 Alza Corp Novel drug delivery device
US4031894A (en) * 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
GB8719102D0 (en) * 1987-08-12 1987-09-16 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
KR100224045B1 (ko) * 1991-02-27 1999-10-15 슈테펜엘.네스비트 엔엠디에이(nmda) 길항제
JPH05331169A (ja) * 1992-05-26 1993-12-14 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ベンゾナフチリジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
HU9601434D0 (en) 1996-07-29
HUT76272A (en) 1997-07-28
FI962236A0 (fi) 1996-05-28
ATE176225T1 (de) 1999-02-15
ZA949301B (en) 1995-08-07
IL111774A (en) 1999-11-30
FI113368B (fi) 2004-04-15
ES2129794T3 (es) 1999-06-16
NZ276570A (en) 2001-02-23
EP0731792B1 (en) 1999-01-27
US5668143A (en) 1997-09-16
TW281671B (hu) 1996-07-21
CA2177146C (en) 1999-07-06
FI962236A (fi) 1996-05-28
JPH09506344A (ja) 1997-06-24
AU682736B2 (en) 1997-10-16
JP3612073B2 (ja) 2005-01-19
AU1086895A (en) 1995-06-13
DK0731792T3 (da) 1999-09-13
DE69416324T2 (de) 1999-06-10
CN1136312A (zh) 1996-11-20
WO1995014670A1 (en) 1995-06-01
NO962156L (no) 1996-05-28
GR3029485T3 (en) 1999-05-28
NO306158B1 (no) 1999-09-27
IL111774A0 (en) 1995-01-24
CA2177146A1 (en) 1995-06-01
EP0731792A1 (en) 1996-09-18
DE69416324D1 (de) 1999-03-11
KR100351884B1 (ko) 2002-12-31
NO962156D0 (no) 1996-05-28
CN1045596C (zh) 1999-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0519602B1 (en) Use of a dihydrothienopyridine-derivative for inhibiting the release of cerebral glutamate
JP2003501473A (ja) 尿素置換イミダゾキノリン
US5958978A (en) Specific cyclooxygenase 2 inhibitor and anti-inflammatory agent
JPH05506854A (ja) 局部活性眼用チアジアゾールスルホンアミドカルボニックアンヒドラーゼ抑制剤
Piwinski et al. Dual antagonists of platelet-activating factor and histamine. Identification of structural requirements for dual activity of N-acyl-4-(5, 6-dihydro-11H-benzo [5, 6] cyclohepta [1, 2-b] pyridin-11-ylidene) piperidines
WO2018019222A1 (zh) 作为jak抑制剂杂环化合物，该化合物的盐类及其治疗用途
CN113784709B (zh) 用于治疗炎症性病症的化合物和方法
HU222819B1 (hu) IL-1 hatást gátló (benzolszulfonil-imino)-kromén-származékok és alkalmazásuk
FI109901B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bentseenisulfonyyli-imiinijohdannaisten valmistamiseksi
EP0393696A2 (en) 7-(Substituted)amino)-8-(substituted)Carbonyl)-methylamino-1-oxaspiro (4,5)decanes as diuretics antiinflammatory, and cerebrovascular agents
SU1056901A3 (ru) Способ получени сесквитерпеновых производных или их солей
JP2946377B2 (ja) ＴＮＦ−α及びＩＬ−６産生抑制剤
KR20120049170A (ko) 라세미 아미노프테린을 포함하는 약제 조성물
JP2003520768A (ja) ＴＮＦα阻害剤として有用なチアゾロピリミジン
AU2003293607A1 (en) Use of pteridine derivatives for the treatment of increased intracranial pressure, secondary ischemia, and disorders associated with an increased level of cytotoxic reactive oxygen species
JPH11228415A (ja) Ｉｌ−１産生抑制剤
JPH0426631A (ja) 血管新生抑制剤
CA2519026A1 (en) Therapeutic and/or preventive agent for chronic skin disease
JP3131209B2 (ja) 抗癲癇ピラゾロピリジン類
JP2636265B2 (ja) 脳循環改善剤
US20020151552A1 (en) Novel compounds
JPH0474121A (ja) インターロイキン１産生阻害剤
CA2165919A1 (en) Agents for inhibiting the production of il-1.beta. and the release of tnf.
JP3707936B2 (ja) 胃潰瘍治療剤及び十二指腸潰瘍治療剤
EP0373658A2 (en) Use of quinoline derivatives in treating cancer

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030924

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees