KR20040002538A - 고체상 평형합성법을 이용한2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체 - Google Patents

고체상 평형합성법을 이용한2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체와, 조합화학 합성기술중 하나인 고체상 평형합성법을 이용하여 상기한 신규 화합물을 고효율로 합성하는 방법, 그리고 상기한 신규 화합물이 우수한 지질 과산화 억제 효과를 나타내므로 지질 과산화의 촉진 또는 산화물질의 축적으로 유발되는 질환의 예방 및 치료제로 사용하는 용도에 관한 것이다.

Description

고체상 평형합성법을 이용한 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체{2,2-Dimethyl-3-hydroxy-4-alkoxy-6-alkyl amino benzopyran libraries by parallel synthesis on the solid-phase}
본 발명은 신규 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체와, 조합화학 합성기술중 하나인 고체상 평형합성법을 이용하여 상기한 신규 화합물을 고효율로 합성하는 방법, 그리고 상기한 신규 화합물이 우수한 지질 과산화 억제 효과를 나타내므로 지질 과산화의 촉진 또는 산화물질의 축적으로 유발되는 질환의 예방 및 치료제로 사용하는 용도에 관한 것이다.
신경세포의 손상 또는 사멸은 뇌졸중, 뇌외상, 알츠하이머 병, 파킨슨 병에 이르는 여러 가지 신경계 질환의 주원인으로 알려져 있다[G.J. Zoppoet al.,Drugs 54, 9 (1997); I. Szirakiet al.,Neurosci. 85, 1101 (1998)]. 신경세포를 손상시키는 요인으로는 여러 가지가 알려져 있으며, 대표적으로는 신경세포 내 철 농도의 증가, 활성산소의 증가, 산화물질의 증가 등을 꼽을 수 있다[M.P. Mattsonet al.,Methods Cell Biol. 46, 187 (1995); Y. Goodmanet al.,BrainRes. 706, 328 (1996)].
신경세포 내에 철 농도가 증가하면 NO 등의 산소 유리기(oxygen free radical)가 형성되고, 산소 유리기가 과도하게 많이 생성되면 그로 인해 지질 과산화가 촉진되고 산화 물질이 증가하여 세포 내에 축적된다. 세포 내에 축적된 산화 물질은 상기와 같은 신경계 질환 외에 관절염 등의 염증성 질환, 심근경색증, 치매 등을 일으킬 뿐만 아니라, 허혈성 질환에 있어서 재관류시 조직이 손상되거나 세균이 감염되어 장기가 내독소에 의해 손상되는 등 각종 급만성 조직 또는 장기의 손상을 일으키는 것으로 알려져 있다.
따라서 신경세포 내 철 농도의 증가에 의한 신경세포의 손상을 방지하고 지질 과산화를 방지하며 내독소 등에 의한 NO의 생성을 억제하는 물질을 개발함으로써, 신경세포의 손상 또는 사멸에 기인한 여러 가지 질병을 예방 또는 치료할 수 있다. 현재 항산화 물질들이 신경세포 내 철에 의한 신경세포의 손상과 사멸을 완화시킨다는 결과가 보고되었고, 산화적 스트레스에 의한 신경세포의 손상을 막아주는 약물을 개발하고자 하는 노력이 진행 중이다[Y. Zhanget al.,J. Cereb. Blood Flow Metab. 13, 378 (1993)].
벤조피란을 골격으로 하는 천연물 및 합성물은 항산화 활성을 보유하고 있어 신경질환 치료제, 고혈압 치료제 및 당뇨병 치료제 등의 약리적 효능을 보유한 화합물 개발하는데 있어 기본 골격구조로 널리 알려져 있고, 또한 폭넓게 활용되고 있다.
한편, 조합화학 합성기술을 이용하여 다양한 치환체를 가진 벤조피란 라이브러리를 구축하는 것은 신약개발의 초기단계에서의 생물학적 유효화합물(hit compound) 및 선도물질(lead compound)의 탐색에 유용하게 활용될 수 있다.
특히 분자내에 다양한 치환체의 도입이 가능하고 인접하는 탄소에 하이드록시가 있으면 에스테르, 에테르 등의 다양한 관능기의 도입으로 조합화학 합성기술에 의하여 대량 및 집중 라이브러리를 효율적으로 구축하는 것은 선도물질 탐색에 유용한 분자다양성 확보전략 차원에서 중요하다.
조합화학 합성(combinatorial chemical synthesis)은 신물질 개발의 새로운 합성기술로서, 기존의 고전적인 유기합성기술이 한번의 반응으로 한 개의 화합물을 합성하는데 반하여, 조합화학 합성기술은 보다 다양하고 많은 수의 화합물을 동시에 합성하거나, 다단계의 합성공정을 자동화 할 수 있는 고효율 화학물질 합성법이라 할 수 있다. 이러한 조합화학 합성의 도입으로 인하여 새로운 구조의 생물학적 유효화합물(hit compound) 및 선도물질(lead compound)의 탐색과 이의 구조 및 활성을 최적화 하는 것이 용이해졌다.
또한, 조합화학 합성기술은 대부분이 고체 지지체 상에서 반응공정이 수행되므로 연속적인 다단계 반응 및 반응공정의 자동화가 가능하고, 생성물의 분리 정제공정이 매우 간단하므로 고효율 약효검정(High Throughput Screening; HTS)이 가능하다는 장점이 있다.
이처럼 조합화학 합성기술이 기존 합성기술의 비경제성 및 비효율성을 극복시킨 새로운 합성기술인데도 불구하고, 이를 유기합성분야에 쉽게 적용할 수 없었던 몇 가지 이유가 있다. 그 대표적인 원인중의 하나가 고체 지지체상 화학반응의 대부분이 반응시약을 과량으로 사용하기 때문에 경우에 따라서는 원하지 않는 부반응을 일으키는 것과, 선택 사용되는 고체 지지체의 물리적 특성에 따라 사용되어 질 수 있는 용매의 제한성으로 인하여 반응조건의 선택 폭이 극히 좁다는 것이다. 고체상 조합화학 합성분야에는 고체 지지체로서 메리필드 레진(Merrifield resin)과 왕 레진(Wang resin)을 널리 사용하고 있으나, 이들 지지체는 알코올 및 물 등과 같이 극성이 큰 용매에서 팽윤효과(swelling effect)가 극히 낮아서 반응에 필요한 용매의 선택에 많은 제한을 받는다. 따라서 고체상 화학반응을 이용하여 다양한 유도체를 합성하기 위해서는 고체 지지체 및 반응시약의 선택과 반응조건의 탐색이 중요한 요소로 작용한다.
본 발명자들은 항산화제, 신경질환 치료제, 고혈압 치료제 및 당뇨병 치료제 등의 약리적 효능을 보유한 화합물 합성에 벤조피란 유도체가 유용하다는 사실에 착안하여 고체상에서 조합화학 합성기술을 이용하여 효율적으로 벤조피란 라이브러리를 구축할 수 있는 방법을 개발하고자 연구 노력하였다. 그 결과, 일반적으로 용액상의 고전적인 화학반응에서는 매 단계마다 반응, 반응후 처리 정제, 및 구조확인 작업을 거치는 방법으로 목표화합물을 합성하는데 반하여, 본 발명자들은 고체상 평형 합성법을 이용한 조합화학 합성기술로 3 단계의 반응을 연속으로 반응을 수행한 다음, 용이한 반응 후 처리과정을 거쳐서 단기간에 효율적으로 대량의 목표 화합물인 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 라이브러리를높은 수율로 얻게됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 의약품 합성에 유효한 신규 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체를 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 고체상 평형합성법을 이용함으로써 연속적인 다단계 반응공정의 자동화와 최종화합물의 화학적 구조분석이 용이하며, 제조 수율이 우수한 등의 장점을 가지는 고체상 평형합성법에 의한 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬아미노 벤조피란 유도체의 합성방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 지질 과산화 억제 활성이 우수하므로 지질 과산화의 촉진 또는 산화물질의 축적으로 유발되는 질환의 예방 및 치료제로서 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체를 사용하는 용도를 제공하는데 다른 목적이 있다.
본 발명은 다음 화학식 (4a)로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체를 그 특징으로 한다.
상기 화학식 (4a)에서, R1a는 알릴기, 벤질기 또는 치환된 벤질기, 나프틸메틸기,또는 펜에틸기를 나타내고; R2는 C1∼C10의 알킬기, 벤질기 또는 치환된 벤질기를 나타내고; 이때 치환된 벤질기는 할로겐원자, 니트로기, C1∼C10의 알킬기, C1∼C10의 알콕시기 및 C1∼C10의 할로알킬기 중에서 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환된 벤질기를 나타낸다.
한편, 본 발명이 목적하는 상기 화학식 (4)로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체는 광학이성체 화합물로서, 통상의 분리방법에 의하여 각각의 이성체 화합물로 분리할 수도 있다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 상기 화학식 (4)로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체와, 상기한 신규 벤조피란 유도체를 용액상 화학 반응이 아닌 고체상 평형 합성법을 이용하여 효율적으로 구축할 수 있도록 하는 조합화학 합성기술법에 의한 제조방법, 그리고 상기한 신규 화합물을 지질 과산화의 촉진 또는 산화물질의 축적으로 유발되는 질환의 예방 및 치료제로 사용하는 용도를 그 특징으로 한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (4)로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체를 조합화학 합성기술법에 의해 제조하는 반응을 간략히 도시하면 다음 반응식 1과 같다.
상기 반응식 1에서, R1은 C1∼C10의 알킬기, 알릴기, 벤질기 또는 치환된 벤질기, 나프틸메틸기, 또는 펜에틸기를 나타내고; R2는 C1∼C10의 알킬기, 벤질기 또는 치환된 벤질기를 나타내고; 이때 치환된 벤질기는 할로겐원자, 니트로기, C1∼C10의 알킬기, C1∼C10의 알콕시기 및 C1∼C10의 할로알킬기 중에서 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환된 벤질기를 나타내고; ⓟ는 폴리스티렌-디비닐벤젠, 메타아크릴산-디메틸아크릴아미드 및 하이드록시 메타아크릴산 중에서 선택된 고분자 중합체 형태의 고체 지지체를 나타낸다.
본 발명에 따른 제조방법중에 합성되는 반응 중간체로서 상기 화학식 (3)으로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 카바메이트 레진 역시 광학이성체인 바, 필요에 따라 각각의 이성체 화합물로 분리할 수도 있다.
상기 반응식 1에 따른 본 발명의 제조방법은 다음과 같은 과정이 포함된다: 상기 화학식 (1)로 표시되는 카바메이트 링커로 연결된 벤조피란의 질소원자에 선택적으로 알킬 치환기의 도입반응을 수행하여 상기 화학식 (2)로 표시되는 N-알킬 치환된 카바메이트 레진을 합성하는 제 1 단계 반응; 상기 화학식 (2)로 표시되는 화합물에 메타-클로로과벤조산(m-CPBA)과 알코올을 동시에 넣어서 에폭시화 반응과 알콕시 부과반응을 동시에 수행하여 상기 화학식 (3)으로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-6-알킬 아미노 벤조피란 형태의 레진을 합성하는 제 2 단계 반응; 그리고 상기 화학식 (3)으로 표시되는 화합물을 트리플루오로아세트산(TFA)을 포함하는 디클로로메탄 용액 또는 유기산을 포함하는 유기용매를 사용하여 탈리하여 상기 화학식 (4)로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체를 합성하는 제 3 단계 반응.
본 발명자들의 실험결과에 따르면, 상기 화학식 (1)로 표시되는 고체 지지체상의 카바메이트 형태의 벤조피란 레진을 N-알킬화 반응과, 하이드록시 알콕시화 반응을 연속적으로 수행하게 되면, 고전적인 용액상 반응으로 수행하는 것에 비하여 정제과정을 대폭 줄임으로써 단기간에 다양한 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미로 벤조피란 유도체를 합성할 수 있었다.
본 발명에 따른 반응공정, 용매계의 조성 및 반응조건의 선택범위를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서 용매로서는 왕 레진(Wang resin)이나 메리필드 레진(Merrifield resin)의 팽윤효과(swelling effect)가 뛰어난 유기용매를 사용한다. 제 1 단계 반응에서는 디메틸술폭사이드(DMSO) 또는 테트라하이드로퓨란(THF)을 용매로 사용하며, 이때 염기로는 리튬t-부톡시드(LiOtBu)를, 진전차체로 알킬브로마이드를각각 3 당량 정도 사용하는 것이 좋으며, 바람직하기로는 2 당량 내외의 범위로 사용하는 것이 경제성이 뛰어나다.
제 2 단계 반응에서는 메타-클로로과벤조산(m-CPBA) 산화반응시 생성되는 부산물인 3-클로로벤조산의 부가반응을 억제하기 위하여m-CPBA를 3 당량 이내로 투입하고, 특히m-CPBA를 투입하기 전에 알콕시기 전구체인 알코올류를 미리 과량 투입하고 15분 이상 충분히 흔들어 혼합한 후, 산화제를 투입하는 것이 바람직하다. 그 이유는 알콕시기가 산화반응 후, 생성되는 3-클로로벤조산의 양보다 절대우위에 있도록 하여 부산물의 생성을 억제하고자 하기 때문이다. 알콕시 전구체로서 알코올류는 지방족 알코올류를 일컫는 것으로 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소-프로필 알콜, 벤질알콜, 치환된 벤질알콜, 또는 측쇄에 지방족 알콜이 존재하고 아민기와 카르복실산 부분이 보호기로 보호된 아미노산류를 말한다.
제 3 단계 반응에서는 트리플루오로아세트산(TFA)을 포함하는 디클로로메탄 용액 또는 유기산을 포함하는 유기용매를 사용하는 탈리반응을 수행하여 본 발명이 목적하는 상기 화학식 (4)로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 라이브러리를 얻는다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 (4)로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 라이브러리의 생성여부를 확인하기 위하여, 반응 후 최종 단계에서 상기 화학식 (3)으로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 레진으로부터 탈리된 목적화합물을 다중 컬럼장비를 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제 분리한 다음, NMR 및 Mass 스펙트럼으로 구조를 분석 및 확인하였다. 반응중간체인 화학식 (1), (2) 및 (3)으로 표시되는 레진은 ATR-FTIR을 측정함으로써 반응 진행 정도를 확인하였다.
한편, 본 발명의 화합물들은 철에 의한 지질 과산화를 억제하는 활성이 우수하여 지질 과산화 억제제로 사용될 수 있으며, 지질 과산화가 촉진되고 산화물질이 축적되어 유발되는 각종 질환의 예방 및 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물들은 세포막의 주요성분인 지질을 공격하여 세포독성을 갖는 과산화지질을 생성시키거나 세포막을 파괴함으로써 유발되는 암, 동맥경화, 당뇨, 뇌졸중, 치매, 파킨슨씨 병, 노화 등의 질환을 예방 또는 치료하는 약물로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 2,2-디메틸-3-알킬에테르-4-알콕시-6-알킬아미노 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염이 유효성분으로 함유되어 있어 지질 과산화의 촉진 또는 산화물질의 축적으로 유발되는 각종 질환의 예방 및 치료제로 유효한 약제조성물을 포함한다.
본 발명에서의 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면, 염산, 브롬화수소, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염 또는 개미산, 초산, 옥살산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한이들의 산의 염을 형성하거나, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속이온과 반응하여 이들의 금속염을 형성하거나, 또는 암모늄 이온과 반응하여 또 다른 형태의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수도 있다.
또한, 본 발명의 약제 조성물은 2,2-디메틸-3-알킬에테르-4-알콕시-6-알킬아미노 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 1000 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 I: 올레핀 레진 1의 N-알킬 치환 반응 및 탈리반응
I-1) 올레핀 레진 1의 N-메틸치환 반응 및 탈리반응
화학식 (1)로 표시되는 벤조피란 형태의 카바메이트 레진(200.00 ㎎, 0.11 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO)(3 ㎖)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라히드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 몰 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu) (0.33 ㎖, 0.33 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합한 다음, 요오드메탄(MeI) (0.020 ㎖, 0.33 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다.반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC, MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 화학식 (2a)로 표시되는 담갈색 고체인 N-메틸 카바메이트 레진(205.7 ㎎)을 얻었다. (ATR-FTIR 분석결과; N-methylation carbamate: 1700 ㎝-1)
수득된 N-메틸 카바메이트 레진 (2a)을 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA) (1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복 세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 ㎖)를 가한 후 음이온 교환 수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트 (4/1,v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 (5a)로 표시되는 담황색 오일(17.7 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 81%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 6.67 (d, 1H,J=8.5Hz), 6.45(dd, 1H,J=8.5 Hz,J= 2.7), 6.33(d, 1H,J=2.7 Hz), 6.27(d, 1H,J=9.7 Hz), 5.62 (d, 1H,J=9.7 Hz), 2.80(s, 3H), 1.40(s, 6H); HRMS 189.1157
I-2) 올레핀 레진 1의 N-에틸 치환 반응 및 탈리반응
화학식 (1)로 표시되는 벤조피란 형태의 카바메이트 레진(200.00 ㎎, 0.11 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO) (3 ㎖)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라히드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 몰 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu) (0.33 ㎖, 0.33 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합한 다음, 요오드에탄(EtI) (0.026 ㎖, 0.33 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC, MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 화학식 (2b)로 표시되는 담갈색 고체인 N-메틸 카바메이트 레진(205.3 ㎎)을 얻었다. (ATR-FTIR 분석결과; N-methylation carbamate: 1700 ㎝-1)
수득된 N-메틸 카바메이트 레진 (2b)을 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA) (1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복 세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 ㎖)를 가한 후 음이온 교환 수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1,v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 (5b)로 표시되는 담황색 오일(19.5 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 84%)를 얻었다.
HRMS 203.2867
I-3) 올레핀 레진 1의 N-2-프로필 치환 반응 및 탈리반응
화학식 (1)로 표시되는 벤조피란 형태의 카바메이트 레진(200.00 ㎎, 0.11 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO) (3 ㎖)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라히드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 몰 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu) (0.33 ㎖, 0.33 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 2-요오드프로판(2-ProI) (0.033 ㎖, 0.33 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC, MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 화학식 (2c)로 표시되는 담갈색 고체인 N-이소프로필 카바메이트 레진 (204.5 ㎎)을 얻었다. (ATR-FTIR 분석결과; N-methylation carbamate: 1700 ㎝-1)
수득된 N-이소프로필 카바메이트 레진 (2c)을 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA) (1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복 세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 ㎖)를 가한 후 음이온 교환 수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1,v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 (5c)로 표시되는 담황색 오일(19.4 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 79%)를 얻었다.
HRMS 217.3134
I-4) 벤조피란 레진 1의 N-부틸 치환 반응 및 탈리반응
화학식 (1)로 표시되는 벤조피란 형태의 카바메이트 레진(200.00 ㎎, 0.11 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO) (3 ㎖)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라히드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 몰 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu) (0.33 ㎖, 0.33 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합한 다음, 요오드부탄(BuI) (0.038 ㎖, 0.33 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC, MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 화학식 (2d)로 표시되는 담갈색 고체인 N-부틸 카바메이트 레진(203.9 ㎎)을 얻었다. (ATR-FTIR 분석결과; N-methylation carbamate: 1700 ㎝-1)
수득된 N-부틸 카바메이트 레진 (2d)을 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA) (1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복 세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 ㎖)를 가한 후 음이온 교환 수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트 (4/1,v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 (5d)로 표시되는 담황색 오일 (20.7 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 80%)를 얻었다.
HRMS 231.3409
I-5) 벤조피란 레진 1의 N-펜틸 치환 반응 및 탈리반응
화학식 (1)로 표시되는 벤조피란 형태의 카바메이트 레진(200.00 ㎎, 0.11 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO) (3 ㎖)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라히드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 몰 농도의 리튬t-부톡시드 (LiOtBu) (0.33 ㎖, 0.33 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합한 다음, 요오드펜탄(PenI) (0.043 ㎖, 0.33 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다.반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC, MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 화학식 (2e)로 표시되는 담갈색 고체인 N-펜틸 카바메이트 레진 (203.9 ㎎)을 얻었다. (ATR-FTIR 분석결과; N-methylation carbamate: 1700 ㎝-1)
수득된 N-펜틸 카바메이트 레진 (2e)을 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA) (1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복 세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 ㎖)를 가한 후 음이온 교환 수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1,v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 (5e)로 표시되는 담황색 오일(22.1 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 80%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 6.64 (d, 1H,J=8.5 Hz), 6.43(dd, 1H,J=8.5 Hz,J=2.8 Hz), 6.31(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.26(d, 1H,J=9.7 Hz), 5.61 (d, 1H,J=9.7 Hz), 3.04(t, 2H, 7.1Hz), 1.60 (m, 2H), 1.39∼1.34(m, 10H), 0.91(t, 3H,J=6.7 Hz);13C (75 MHz) δ145.23, 142.08, 131.56, 122.61, 121.91, 116.80, 114.23, 111.29, 75.47, 45.40, 29.32, 29.17, 27.55, 22.49, 14.02; HRMS 245.1780
I-6) 벤조피란 레진 1의 N-벤질 치환 반응 및 탈리반응
화학식 (1)로 표시되는 벤조피란 형태의 카바메이트 레진(200.00 ㎎, 0.11 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO) (3 ㎖)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라히드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 몰 농도의 리튬t-부톡시드 (LiOtBu) (0.33 ㎖, 0.33 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합한 다음, 벤질 브로마이드(BnBr) (0.039 ㎖, 0.33 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC, MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 화학식 (2f)로 표시되는 담갈색 고체인 N-벤질 카바메이트 레진(203.9 ㎎)을 얻었다. (ATR-FTIR 분석결과; N-methylation carbamate: 1700 ㎝-1)
수득된 N-벤질 카바메이트 레진 (2f)을 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA) (1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복 세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트 (3 ㎖)를 가한 후 음이온 교환 수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트 (4/1,v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 (5f)로 표시되는 담황색 오일(25.0 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 85%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 7.39∼7.26(m, 5H), 6.64(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.45(dd, 1H,J=8.5 Hz,J=2.8Hz), 6.33(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.24(d, 1H,J=9.7 Hz), 5.60(d, 1H,J=9.7Hz), 4.27(s, 2H), 1.39(s, 6H);13C(75 MHz) δ145.17, 142.19, 139.52, 131.59, 128.55, 127.62, 127.17, 122.58, 121.90, 116.80, 113.88, 111.00, 75.46, 49.34, 27.55; HRMS 265.1467
I-7) 벤조피란 레진 1의 N-(2-메틸)벤질치환 반응(5g) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5g)로 표시되는 담황색 오일(24.2 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 78%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 7.33(s, 1H), 7.21∼7.17(m, 3H), 6.66(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.46(dd, 1H,J=8.5 Hz,J=2.8 Hz), 6.34(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.25(d,1H,J=9.7Hz), 5.61(d, 1H,J=9.7Hz), 4.21(s, 2H), 2.37(s, 3H), 1.40(s, 6H); HRMS 279.1623
I-8) 벤조피란 레진 1의 N-(4-메틸)벤질치환 반응(5h) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5h)로 표시되는 담황색 오일(27.3 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 87%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 7.25(dAB, 2H,J=8.0Hz), 7.14(dAB, 1H,J=8.0Hz), 6.64(d, 1H,J=8.4 Hz), 6.47(dd, 1H,J=8.6 Hz,J=2.7Hz), 6.36(d, 1H,J=2.7 Hz), 6.24(d, 1H,J=9.5Hz), 5.60(d, 1H,J=9.7Hz), 4.21(s, 2H), 2.34(s, 3H), 1.40(s, 6H);13C(75 MHz) δ145.69, 141.30, 136.99, 135.79, 131.61, 129.24, 127.83, 122.52, 121.92, 116.83, 114.57, 111.69; HRMS 279.1623
I-9) 벤조피란 레진 1의 N-(4- t -부틸)벤질치환 반응(5i) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5i)로 표시되는 담황색 오일(28.7 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 80%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 7.38∼7.29 (m, 4H), 6.65(d, 1H,J=8.5Hz), 6.47(dd, 1H, 8.5 Hz,J=2.8Hz), 6.47(dd, 1H,J=8.5 Hz,J=2.8Hz), 6.36(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.25(d, 1H, 9.7Hz), 5.61 (d, 1H,J=9.7Hz), 4.22(s, 2H), 1.40(s, 6H), 1.32(s, 9H);13C(75 MHz) δ150.39, 145.84, 141.12, 135.63, 131.64, 127.75, 125.50, 122.51, 121.94, 116.85, 114.74, 111.84, 75.59, 49.66, 34.49, 31.33, 27.59; HRMS 321.2093
I-10) 벤조피란 레진 1의 N-(4-플루오로)벤질치환 반응(5 J ) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5j)로 표시되는 담황색 오일(26.4 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 83%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 7.33∼7.30 (m, 2H), 7.02∼6.99 (m, 2H), 6.64(d, 1H,J=5.1 Hz), 6.45(dd, 1H,J=5.1 Hz,J=1.7 Hz), 6.34(d, 1H,J=1.7 Hz), 6.23(d, 1H,J=5.8Hz), 5.61 (d, 1H,J=5.8 Hz), 4.22(s, 2H), 1.39(s, 6H);13C (75 MHz) δ163.03, 161.08, 145.61, 141.43, 134.87, 131.70, 129.22, 122.46,121.95, 116.85, 115.45, 115.28, 114.29, 111.44, 75.56, 48.92, 27.57; HRMS 283.1375
I-11) 벤조피란 레진 1의 N-(3-플로오로)벤질치환 반응(5k) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5k)로 표시되는 담황색 오일 (24.8 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 78%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 6.64(d, 1H,J=8.5Hz), 6.43(dd, 1H,J=8.5 Hz,J=2.8), 6.31(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.26(d, 1H,J=9.7 Hz), 5.61(d, 1H,J=9.7 Hz), 3.04(t, 2H, 7.1Hz), 1.60(m, 2H), 1.39∼1.34(m, 10H), 0.91(t, 3H,J=6.7 Hz); HRMS 283.1372
I-12) 벤조피란 레진 1의 N-(2,5-디메틸)벤질치환 반응(5l) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5l)로 표시되는 담황색 오일(25.1 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 77%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 7.10 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.86(dd, 1H,J=5.1 Hz,J=1.5Hz), 6.79(d, 1H,J=1.5 Hz), 6.67 (d, 1H,J=5.1 Hz), 6.22(d, 1H,J=5.9Hz), 5.64 (d, 1H,J=5.9 Hz), 4.21(s, 2H), 2.22(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.40(s, 6H); HRMS 293.1789
I-13) 벤조피란 레진 1의 N-(2-플로오로-4-브로모)벤질치환 반응(5m) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5m)로 표시되는 담황색 오일(31.4 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 79%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 7.28∼7.21(m, 3H), 6.63(d, 1H,J=5.4 Hz), 6.45(dd, 1H,J=5.4Hz,J=1.7 Hz), 6.34(d, 1H,J=1.7 Hz), 6.22(d, 1H,J=5.8 Hz), 5.61(d, 1H,J=5.8Hz), 4.29(s, 2H), 1.39(s, 6H); HRMS 361.0478
I-14) 벤조피란 레진 1의 N-알킬치환 반응(5n) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5n)으로 표시되는 담황색 오일(28.2 ㎎,레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 82%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 7.82∼7.79 (m, 4H), 7.48∼7.45(m, 3H), 6.66(d, 1H,J=5.1 Hz), 6.54(dd, 1H,J=5.1 Hz,J=1.7Hz), 6.46(d, 1H,J=1.7 Hz), 6.23(d, 1H,J=5.9Hz), 5.61(d, 1H,J=5.9Hz), 4.41(s, 2H), 1.41(s, 6H); HRMS 315.1619
I-15) 벤조피란 레진 1의 N-페에틸치환 반응(5o) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5o)로 표시되는 담황색 오일 (26.2 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 85%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 7.37∼7.22 (m, 5H), 6.66(d, 1H,J=5.1 Hz), 6.61(d, 1H,J=9.5 Hz), 6.50(dd, 1H,J=5.1 Hz,J=1.7Hz), 6.38(d, 1H,J=1.7 Hz), 6.33(dd, 1H,J=9.5Hz,J=3.5Hz), 6.26(d, 1H,J=5.9Hz), 5.61(d, 1H,J=5.9Hz), 3.87(dd, 1H,J=3.5Hz,J=0.9Hz), 1.40(s, 6H);13C (75 MHz) δ145.40, 141.83, 136.86, 131.60, 131.57, 128.53, 127.48, 127.13, 126.30, 122.58, 121.93, 116.82, 114.36, 111.46, 75.51, 47.41, 27.57; HRMS 279.1623
I-16) 벤조피란 레진 1의 N-(4-메톡시)벤질치환 반응(5p) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5p)로 표시되는 담황색 오일 (25.0 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 77%)를 얻었다.
HRMS 295.3845
I-17) 벤조피란 레진 1의 N-(4-트리플루오로메틸)벤질치환 반응(5q) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5q)로 표시되는 담황색 오일 (30.5 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 81%)를 얻었다.
HRMS 333.3568
I-18) 벤조피란 레진 1의 N-(2,4,6-트리메틸)벤질치환 반응(5r) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5r)로 표시되는 담황색 오일 (26.3 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 78%)를 얻었다.
HRMS 307.4397
I-19) 벤조피란 레진 1의 N-알릴치환 반응(5s) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5s)로 표시되는 담황색 오일 (18.8 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 77%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 6.65(d, 1H,J=5.1 Hz), 6.51(dd, 1H,J=5.1 Hz,J=1.7 Hz), 6.40(d, 1H,J=1.7Hz), 6.25(d, 1H,J=5.9 Hz), 5.95(m, 1H), 5.61(d, 1H,J=5.9Hz), 5.28(dd, 1H,J=10.2 Hz,J=0.9 Hz), 5.16(dd, 1H,J=6.0 Hz,J=0.9 Hz), 3.72(d, 2H,J=2.4 Hz), 1.40(s, 6H);13C (75 MHz) δ145.96, 140.75, 134.91, 131.64, 122.47, 121.92, 116.96, 116.83, 115.00, 112.13, 75.61, 48.36, 27.61; HRMS 215.1319
I-20) 벤조피란 레진 1의 N-프로파길치환 반응(5t) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5t)로 표시되는 담황색 오일 (17.3 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 71%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 6.68(d, 1H,J=5.1Hz), 6.50(dd, 1H,J=5.1Hz,J=1.7Hz), 6.38(d, 1H,J=1.7 Hz), 6.27(d, 1H,J=5.9 Hz), 5.62(d, 1H,J=5.9 Hz), 3.88(d, 2H, 1.5Hz), 2.21(t, 1H, 1.5), 1.40(s, 6H); HRMS 213.2815
I-21) 벤조피란 레진 1의 N-신나밀치환 반응(5u) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5u)로 표시되는 담황색 오일 (23.6 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 73%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 7.37∼7.22(m, 5H), 6.66(d, 1H,J=5.1 Hz), 6.61(d, 1H,J=9.5 Hz), 6.50(dd, 1H,J=5.1 Hz,J=1.7Hz), 6.38(d, 1H,J=1.7 Hz), 6.33(dd, 1H,J=9.5Hz,J=3.5Hz), 6.26(d, 1H,J=5.9Hz), 5.61(d, 1H,J=5.9Hz), 3.87(dd, 1H,J=3.5Hz,J=0.9Hz), 1.40(s, 6H);13C (75 MHz) δ145.40, 141.83, 136.86, 131.60, 131.57, 128.53, 127.48, 127.13, 126.30, 122.58, 121.93, 116.82, 114.36, 111.46, 75.51, 47.41, 27.57; HRMS 291.3965
실시예 Ⅱ: N-메틸치환된 올레핀 레진(2a)의 하이드록시 알콕시 부가반응 및 탈리반응
Ⅱ-1) N-메틸치환된 올레핀 레진(2a)의 하이드록시 메톡시 부가반응 및 탈리반응
화학식 (2a)로 표시되는 N-메틸치환된 올레핀 레진(200.00 ㎎, 0.11 mmol)을 디클로로메탄(3 ㎖)과 메탄올(3 ㎖) 혼합용액에 넣고 30분간 흔들고, 메타-클로로과벤조산(m-CPBA) (81 ㎎, 0.55 mmol)을 상온에서 가한 다음, 35 ℃에서 15시간 흔들어 반응하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC, MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 화학식 (3-1)로 표시되는 옅은 노란색 고체인 레진(208.6 ㎎)을 얻었다. 수득된 레진 (3-1)을 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA) (1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복 세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 ㎖)를 가한 후 음이온 교환 수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1,v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화합물번호 (4-1)로 표시되는 담황색 오일 (16.3 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 63%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 6.69(d, 1H,J=5.2Hz), 6.65(d, 1H,J=1.7Hz), 6.58(dd, 1H,J=5.2Hz,J=1.7Hz), 4.34(d, 1H,J=4.4 Hz), 3.84(d, 1H,J=4.4 Hz), 3.49(s, 3H), 2.82(s, 3H), 1.43(s, 3H), 1.26(s, 3H);13C (75 MHz) δ145.49, 143.00,121.33, 117.84, 115.50, 111.70, 78.16, 71.99, 55.70, 31.90, 25.68, 20.04; M/S 237.30
Ⅱ-2) N-메틸치환된 올레핀 레진(2a)의 하이드록시 에톡시 부가반응 및 탈리반응
화학식 (2a)로 표시되는 N-메틸치환된 올레핀 레진(200.00 ㎎, 0.11 mmol)을 디클로로메탄(3 ㎖)과 에탄올(3 ㎖) 혼합용액에 넣고 30분간 흔들고, 메타-클로로과벤조산(m-CPBA) (81 ㎎, 0.55 mmol)을 상온에서 가한 다음, 35 ℃에서 15시간 흔들어 반응하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC, MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 화학식 (3-2)로 표시되는 옅은 노란색 고체인 레진(207.4㎎)을 얻었다. 수득된 레진 (3-2)를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA) (1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복 세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 ㎖)를 가한 후 음이온 교환 수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1,v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화합물번호 (4-2)로 표시되는 담황색 오일 (16.7 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 60 %)를 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ(PPM) 6.70∼6.50(m, 3H), 4.36(d, 1H,J=7.4 Hz), 3.82∼3.67(m, 3H), 2.81(s, 3H), 1.43(s, 3H), 1.32∼1.25(m, 6H); M/S 251.33
Ⅱ-3) N-메틸치환된 올레핀 레진(2a)의 하이드록시 2-프로폭시 부가반응 및 탈리반응
화학식 (2a)로 표시되는 N-메틸치환된 올레핀 레진 (200.00 ㎎, 0.11 mmol)을 디클로로메탄(3 ㎖)과 2-프로판올(3 ㎖) 혼합용액에 넣고 30분간 흔들고, 메타-클로로과벤조산(m-CPBA) (81 ㎎, 0.55 mmol)을 상온에서 가한 다음, 35에서 15시간 흔들어 반응하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC, MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 화학식 (3-3)으로 표시되는 옅은 노란색 고체인 레진 (206.8 ㎎)을 얻었다. 수득된 레진 (3-3)을 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복 세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트 (3 ㎖)를 가한 후 음이온 교환 수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1,v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화합물번호 (4-3)로 표시되는 담황색 오일 (14.8 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 56 %)를 얻었다.
M/S 265.36
Ⅱ-4) N-메틸치환된 올레핀 레진(2a)의 하이드록시 부톡시 부가반응 및 탈리반응
화학식 (2a)로 표시되는 N-메틸치환된 올레핀 레진 (200.00 ㎎, 0.11 mmol)을 디클로로메탄(3 ㎖)과 부탄올(3 ㎖) 혼합용액에 넣고 30분간 흔들고, 메타-클로로과벤조산(m-CPBA) (81 ㎎, 0.55 mmol)을 상온에서 가한 다음, 35에서 15시간 흔들어 반응하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC, MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 화학식 (3-4)로 표시되는 옅은 노란색 고체인 레진(208.3 ㎎)을 얻었다. 수득된 레진 (3-4)을 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA) (1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복 세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 ㎖)를 가한 후 음이온 교환 수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1,v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화합물번호 (4-4)로 표시되는 담황색 오일(19.1 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 62 %)를 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ(PPM) 6.70∼6.50(m, 3H), 4.35(d, 1H,J=7.2 Hz), 3.80(d, 1H,J=7.2 Hz) 3.67(t, 2H,J=6.2 Hz ), 2.81(s, 3H), 1.67∼1.53(m, 2H), 1.49∼1.30(m, 2H), 1.42(s, 3H), 1.25(s, 3H), 0.94(t, 3H,J=7.2 Hz); M/S 279.38
상기 실시예와 동일하게 고체상 평형합성법으로 합성된 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체를 다음 표 1에 정리하여 나타내었다.
다음 표 1의 라이브러리를 완성하기 위하여 각 치환기의 조합을 수행하기 위하여 사용된 전구체는 다음과 같다. 예컨대 R1전구체로는 CH3I, C2H5I,tBuI, 4-BuI, 4-F-C4H9I, 4-Me-C4H9I, 2-CH3-C4H9I, 3-Cl-C4H9I, 4-tBu-C4H9I, 3-F-C4H9I 를 사용하였고, R2전구체로는 CH3OH, C2H5OH,iPrOH,tBuOH, C4H9OH, 2-Ph-EtOH, 2-싸이클로헥실-EtOH 를 사용하였다.
.
다음은 본 발명에 따른 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1: 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2: 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3: 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4: 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg,Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
또한, 본 발명에 따른 화합물들의 철에 의해 유발되는 지질 과산화를 억제하는 효과를 알아보기 위하여, 다음과 같은 실험을 수행하였다.
실험예: 지질 과산화 억제 효과
쥐(rat)의 뇌를 크렙스(Krebs) 완충액(15 mM HEPES, 10 mM glucose, 140 mM NaCl, 3.6 mM KCl, 1.5 mM CaCl2, 1.4 mM KH2PO4, 0.7 mM MgCl2,PH 7.4)에 넣어 균질화한 후 12,000 rpm으로 10분간 원심분리하여 상등액인 뇌 균질물을 지질의 원료로 사용하였다.
뇌균질물에 최종 농도 400 μM가 되도록 FeCl2를 가하고 37 ℃에서 30분간 방치하여 산화를 촉진시켰다. 이때, 시험 물질은 12.5 μM 씩 첨가하였고, 대조군으로는 용매로서 디메틸설폭사이드(DMSO)만을 첨가한 것을 사용하였다.
뇌 균질물에 철이 첨가되면 산화가 촉진되어 지질 과산화 산물인 말론디알데하이드(Malondialdehyde, MDA)의 양이 증가하므로, MDA 정량법으로 지질 과산화 정도를 판단하였다. MDA 정량법은 시료를 TBA(2-thiobarbituric acid)와 반응시켜 530 nm에서의 흡광도를 측정하는 것이 일반적이지만, 끓이는 단계가 포함되기 때문에 대용량의 시료를 처리하기에는 부적합하다. 따라서 본 발명에서는 TBA 대신에 발색시약인 N-메틸-2-페닐인돌(N-methyl-2-phenylindole)을 사용하였다. 이 경우 MDA 한 분자와 N-메틸-2-페닐인돌 두 분자가 반응하여 발색체를 형성하고이 발색체는 586 nm에서 최대 흡광도를 나타내며, 끓이는 과정을 필요로 하지 않는다 (Bioxytech??LPO-586 Kit로 흡광도 측정). 시험 물질의 지질 과산화 억제 효과는 대조군의 MDA 양을 기준으로 했을 때 MDA의 양이 감소된 정도를 %로 계산하였다. 저해 효과가 80% 이상인 시험물질은 여러 농도에서 대조군의 MDA 양을 기준으로 했을 때, MDA 양의 감소율을 계산하여 농도-지질과산화저해효과 반응곡선을 구하고, 최소선형회귀(least linear regression) 분석을 통해 약물 투여에 의한 50% 저해농도인 IC50를 산출하여 결과를 다음 표 2에 나타내었다.
또한, 다음 표 2에는 현재 시중에서 시판되고 있는 대표적인 항산화제 예를 들면 프로메타진(Promethazine), 트로록스(Trolox), 프로부콜(Probucol) 및 N-프로필 갈레이트(N-propyl gallate)를 대조약제로 사용하여 상기와 동일한 방법으로 50% 저해농도(IC50)를 산출하여 나타내었다.
상기 표 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 철에 의한 지질과산화를 억제하는 활성을 가지고 있다. 특히 화합물 4-111 및 4-115은 각각 1.0 μM 이하의 억제율을 나타내어 철에 의한 지질 과산화를 억제하는 효과가 매우 강력함을 알 수 있다.
이상에서 밝힌 바와 같이, 일반적으로 다단계 공정의 반응을 용액상에서 수행하며 여러 번의 반응후 처리과정 및 정제과정을 거쳐야만 되는데 비하여, 본 발명에 따른 고체상 평형합성법을 이용한 2,2-디메틸-3-하이드록시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체 제조방법은 반응후 처리과정 및 정제과정을 대폭 줄임으로써 단기간에 대량의 라이브러리를 구축할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 반응을 수행함에 있어 제 1 단계에서 화학식 (2)로 표시되는 N-알킬치환된 카바메이트 레진 생성반응, 제 2 단계에서는 화학식 (3)으로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 레진의 생성반응, 제 3 단계 반응에서는 25% TFA/CH2Cl2용액을 사용하여 화학식 (4)로 표시되는 목적화합물인 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체 제조과정을 고체상 평형합성법을 이용하여 반응후의 처리과정 및 정제과정을 자동화하였다.
따라서, 본 발명은 고체상 평형합성법을 이용한 3-하이드록시 벤조피란 라이브러리의 구축기술을 확립함으로써, 조합화학 합성기술의 응용성을 높였으며, 이는 지질 과산화가 촉진되고 신경세포 내에 산화물질이 축적되어 유발되는 질환 예컨대뇌졸중, 치매 등과 같은 뇌신경계 질환 뿐만 아니라 관절염 등의 염증성 질환, 심근 경색증, 급만성 조직 손상의 예방제 또는 치료제의 개발에 유용한 새로운 구조의 선도물질(lead Compound)의 탐색 및 구조와 기능의 최적화를 하는 것이 보다 용이해졌다.

Claims (3)

  1. 다음 화학식 (4a)로 표시되는 것임을 특징으로 하는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬아미노 벤조피란 유도체 :
    [화학식 4a]
    상기 화학식 (4a)에서, R1a는 알릴기, 벤질기 또는 치환된 벤질기, 나프틸메틸기, 또는 펜에틸기를 나타내고; R2는 C1∼C10의 알킬기, 벤질기 또는 치환된 벤질기를 나타내고; 이때 치환된 벤질기는 할로겐원자, 니트로기, C1∼C10의 알킬기, C1∼C10의 알콕시기 및 C1∼C10의 할로알킬기 중에서 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환된 벤질기를 나타낸다.
  2. 다음 화학식 (1)로 표시되는 카바메이트 링커로 연결된 벤조피란의 질소원자에 선택적으로 알킬 치환기의 도입반응을 수행하여 다음 화학식 (2)로 표시되는 N-알킬 치환된 카바메이트 레진을 합성하는 과정;
    상기 화학식 (2)로 표시되는 화합물에 메타-클로로과벤조산(m-CPBA)과 알코올을 동시에 넣어서 에폭시화 반응과 알콕시 부과반응을 동시에 수행하여 다음 화학식 (3)으로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-6-알킬 아미노 벤조피란 형태의 레진을 합성하는 과정; 그리고
    상기 화학식 (3)으로 표시되는 화합물을 트리플루오로아세트산(TFA)을 포함하는 디클로로메탄 용액 또는 유기산을 포함하는 유기용매를 사용하여 탈리하여 다음 화학식 (4)로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체를 합성하는 과정이 포함되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    상기 반응식에서, R1은 C1∼C10의 알킬기, 알릴기, 벤질기 또는 치환된 벤질기, 나프틸메틸기, 또는 펜에틸기를 나타내고; R2는 C1∼C10의 알킬기, 벤질기 또는 치환된 벤질기를 나타내고; 이때 치환된 벤질기는 할로겐원자, 니트로기, C1∼C10의 알킬기, C1∼C10의 알콕시기 및 C1∼C10의 할로알킬기 중에서 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환된 벤질기를 나타내고; ⓟ는 폴리스티렌-디비닐벤젠, 메타아크릴산-디메틸아크릴아미드 및 하이드록시 메타아크릴산 중에서 선택된 고분자 중합체 형태의 고체 지지체를 나타낸다.
  3. 다음 화학식 (4)로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬아미노 벤조피란 유도체가 함유되어 있어 지질 과산화 억제활성을 가지는 것임을 특징으로 하는 뇌신경 질환 예방 및 치료제 :
    상기 화학식 (4)에서, R1은 C1∼C10의 알킬기, 알릴기, 벤질기 또는 치환된 벤질기, 나프틸메틸기, 또는 펜에틸기를 나타내고; R2는 C1∼C10의 알킬기, 벤질기 또는 치환된 벤질기를 나타내고; 이때 치환된 벤질기는 할로겐원자, 니트로기, C1∼C10의 알킬기, C1∼C10의 알콕시기 및 C1∼C10의 할로알킬기 중에서 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환된 벤질기를 나타낸다.
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