KR20040002538A - 고체상 평형합성법을 이용한2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체 - Google Patents
고체상 평형합성법을 이용한2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20040002538A KR20040002538A KR1020030037514A KR20030037514A KR20040002538A KR 20040002538 A KR20040002538 A KR 20040002538A KR 1020030037514 A KR1020030037514 A KR 1020030037514A KR 20030037514 A KR20030037514 A KR 20030037514A KR 20040002538 A KR20040002538 A KR 20040002538A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- resin
- reaction
- alkoxy
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 21
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 title abstract description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 88
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 88
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 70
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 18
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- KBXUTBMGSKKPFL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound OC=C(C)C(O)=O KBXUTBMGSKKPFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PKAUISBSZACZJI-UHFFFAOYSA-N CC(=CC(=O)N)C.C(C(=C)C)(=O)O Chemical compound CC(=CC(=O)N)C.C(C(=C)C)(=O)O PKAUISBSZACZJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 9
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 8
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 27
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 25
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 22
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920005672 polyolefin resin Polymers 0.000 description 13
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012609 strong anion exchange resin Substances 0.000 description 10
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 9
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 9
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000004483 ATR-FTIR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000007867 post-reaction treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFWZZSXCWQTORH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-phenylindole Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(C)C=1C1=CC=CC=C1 SFWZZSXCWQTORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 2
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZVPWPOCGVNQRM-UHFFFAOYSA-N [I].CC Chemical compound [I].CC IZVPWPOCGVNQRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- PKAUVIXBZJUYRV-UHFFFAOYSA-N methane;hydroiodide Chemical compound C.I PKAUVIXBZJUYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- RRIWSQXXBIFKQM-UHFFFAOYSA-M n-benzylcarbamate Chemical compound [O-]C(=O)NCC1=CC=CC=C1 RRIWSQXXBIFKQM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZZHGIUCYKGFIPV-UHFFFAOYSA-M n-butylcarbamate Chemical compound CCCCNC([O-])=O ZZHGIUCYKGFIPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical group O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical class C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKXADRQJLNYNQL-UHFFFAOYSA-N 2h-chromen-3-ol Chemical compound C1=CC=C2OCC(O)=CC2=C1 LKXADRQJLNYNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N Trolox Chemical compound O1C(C)(C(O)=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000006298 dechlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000483 diiodohydroxypropane Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000010630 lipid peroxidation (MDA) assay Methods 0.000 description 1
- 229940126707 lipid peroxidation inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DATIMHCCPUZBTD-UHFFFAOYSA-N pentane Chemical compound CCCCC.CCCCC DATIMHCCPUZBTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYDQAEQZZKVJSL-UHFFFAOYSA-N pentyl carbamate Chemical compound CCCCCOC(N)=O MYDQAEQZZKVJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010530 solution phase reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 신규 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체와, 조합화학 합성기술중 하나인 고체상 평형합성법을 이용하여 상기한 신규 화합물을 고효율로 합성하는 방법, 그리고 상기한 신규 화합물이 우수한 지질 과산화 억제 효과를 나타내므로 지질 과산화의 촉진 또는 산화물질의 축적으로 유발되는 질환의 예방 및 치료제로 사용하는 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체와, 조합화학 합성기술중 하나인 고체상 평형합성법을 이용하여 상기한 신규 화합물을 고효율로 합성하는 방법, 그리고 상기한 신규 화합물이 우수한 지질 과산화 억제 효과를 나타내므로 지질 과산화의 촉진 또는 산화물질의 축적으로 유발되는 질환의 예방 및 치료제로 사용하는 용도에 관한 것이다.
신경세포의 손상 또는 사멸은 뇌졸중, 뇌외상, 알츠하이머 병, 파킨슨 병에 이르는 여러 가지 신경계 질환의 주원인으로 알려져 있다[G.J. Zoppoet al.,Drugs 54, 9 (1997); I. Szirakiet al.,Neurosci. 85, 1101 (1998)]. 신경세포를 손상시키는 요인으로는 여러 가지가 알려져 있으며, 대표적으로는 신경세포 내 철 농도의 증가, 활성산소의 증가, 산화물질의 증가 등을 꼽을 수 있다[M.P. Mattsonet al.,Methods Cell Biol. 46, 187 (1995); Y. Goodmanet al.,BrainRes. 706, 328 (1996)].
신경세포 내에 철 농도가 증가하면 NO 등의 산소 유리기(oxygen free radical)가 형성되고, 산소 유리기가 과도하게 많이 생성되면 그로 인해 지질 과산화가 촉진되고 산화 물질이 증가하여 세포 내에 축적된다. 세포 내에 축적된 산화 물질은 상기와 같은 신경계 질환 외에 관절염 등의 염증성 질환, 심근경색증, 치매 등을 일으킬 뿐만 아니라, 허혈성 질환에 있어서 재관류시 조직이 손상되거나 세균이 감염되어 장기가 내독소에 의해 손상되는 등 각종 급만성 조직 또는 장기의 손상을 일으키는 것으로 알려져 있다.
따라서 신경세포 내 철 농도의 증가에 의한 신경세포의 손상을 방지하고 지질 과산화를 방지하며 내독소 등에 의한 NO의 생성을 억제하는 물질을 개발함으로써, 신경세포의 손상 또는 사멸에 기인한 여러 가지 질병을 예방 또는 치료할 수 있다. 현재 항산화 물질들이 신경세포 내 철에 의한 신경세포의 손상과 사멸을 완화시킨다는 결과가 보고되었고, 산화적 스트레스에 의한 신경세포의 손상을 막아주는 약물을 개발하고자 하는 노력이 진행 중이다[Y. Zhanget al.,J. Cereb. Blood Flow Metab. 13, 378 (1993)].
벤조피란을 골격으로 하는 천연물 및 합성물은 항산화 활성을 보유하고 있어 신경질환 치료제, 고혈압 치료제 및 당뇨병 치료제 등의 약리적 효능을 보유한 화합물 개발하는데 있어 기본 골격구조로 널리 알려져 있고, 또한 폭넓게 활용되고 있다.
한편, 조합화학 합성기술을 이용하여 다양한 치환체를 가진 벤조피란 라이브러리를 구축하는 것은 신약개발의 초기단계에서의 생물학적 유효화합물(hit compound) 및 선도물질(lead compound)의 탐색에 유용하게 활용될 수 있다.
특히 분자내에 다양한 치환체의 도입이 가능하고 인접하는 탄소에 하이드록시가 있으면 에스테르, 에테르 등의 다양한 관능기의 도입으로 조합화학 합성기술에 의하여 대량 및 집중 라이브러리를 효율적으로 구축하는 것은 선도물질 탐색에 유용한 분자다양성 확보전략 차원에서 중요하다.
조합화학 합성(combinatorial chemical synthesis)은 신물질 개발의 새로운 합성기술로서, 기존의 고전적인 유기합성기술이 한번의 반응으로 한 개의 화합물을 합성하는데 반하여, 조합화학 합성기술은 보다 다양하고 많은 수의 화합물을 동시에 합성하거나, 다단계의 합성공정을 자동화 할 수 있는 고효율 화학물질 합성법이라 할 수 있다. 이러한 조합화학 합성의 도입으로 인하여 새로운 구조의 생물학적 유효화합물(hit compound) 및 선도물질(lead compound)의 탐색과 이의 구조 및 활성을 최적화 하는 것이 용이해졌다.
또한, 조합화학 합성기술은 대부분이 고체 지지체 상에서 반응공정이 수행되므로 연속적인 다단계 반응 및 반응공정의 자동화가 가능하고, 생성물의 분리 정제공정이 매우 간단하므로 고효율 약효검정(High Throughput Screening; HTS)이 가능하다는 장점이 있다.
이처럼 조합화학 합성기술이 기존 합성기술의 비경제성 및 비효율성을 극복시킨 새로운 합성기술인데도 불구하고, 이를 유기합성분야에 쉽게 적용할 수 없었던 몇 가지 이유가 있다. 그 대표적인 원인중의 하나가 고체 지지체상 화학반응의 대부분이 반응시약을 과량으로 사용하기 때문에 경우에 따라서는 원하지 않는 부반응을 일으키는 것과, 선택 사용되는 고체 지지체의 물리적 특성에 따라 사용되어 질 수 있는 용매의 제한성으로 인하여 반응조건의 선택 폭이 극히 좁다는 것이다. 고체상 조합화학 합성분야에는 고체 지지체로서 메리필드 레진(Merrifield resin)과 왕 레진(Wang resin)을 널리 사용하고 있으나, 이들 지지체는 알코올 및 물 등과 같이 극성이 큰 용매에서 팽윤효과(swelling effect)가 극히 낮아서 반응에 필요한 용매의 선택에 많은 제한을 받는다. 따라서 고체상 화학반응을 이용하여 다양한 유도체를 합성하기 위해서는 고체 지지체 및 반응시약의 선택과 반응조건의 탐색이 중요한 요소로 작용한다.
본 발명자들은 항산화제, 신경질환 치료제, 고혈압 치료제 및 당뇨병 치료제 등의 약리적 효능을 보유한 화합물 합성에 벤조피란 유도체가 유용하다는 사실에 착안하여 고체상에서 조합화학 합성기술을 이용하여 효율적으로 벤조피란 라이브러리를 구축할 수 있는 방법을 개발하고자 연구 노력하였다. 그 결과, 일반적으로 용액상의 고전적인 화학반응에서는 매 단계마다 반응, 반응후 처리 정제, 및 구조확인 작업을 거치는 방법으로 목표화합물을 합성하는데 반하여, 본 발명자들은 고체상 평형 합성법을 이용한 조합화학 합성기술로 3 단계의 반응을 연속으로 반응을 수행한 다음, 용이한 반응 후 처리과정을 거쳐서 단기간에 효율적으로 대량의 목표 화합물인 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 라이브러리를높은 수율로 얻게됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 의약품 합성에 유효한 신규 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체를 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 고체상 평형합성법을 이용함으로써 연속적인 다단계 반응공정의 자동화와 최종화합물의 화학적 구조분석이 용이하며, 제조 수율이 우수한 등의 장점을 가지는 고체상 평형합성법에 의한 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬아미노 벤조피란 유도체의 합성방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 지질 과산화 억제 활성이 우수하므로 지질 과산화의 촉진 또는 산화물질의 축적으로 유발되는 질환의 예방 및 치료제로서 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체를 사용하는 용도를 제공하는데 다른 목적이 있다.
본 발명은 다음 화학식 (4a)로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체를 그 특징으로 한다.
상기 화학식 (4a)에서, R1a는 알릴기, 벤질기 또는 치환된 벤질기, 나프틸메틸기,또는 펜에틸기를 나타내고; R2는 C1∼C10의 알킬기, 벤질기 또는 치환된 벤질기를 나타내고; 이때 치환된 벤질기는 할로겐원자, 니트로기, C1∼C10의 알킬기, C1∼C10의 알콕시기 및 C1∼C10의 할로알킬기 중에서 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환된 벤질기를 나타낸다.
한편, 본 발명이 목적하는 상기 화학식 (4)로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체는 광학이성체 화합물로서, 통상의 분리방법에 의하여 각각의 이성체 화합물로 분리할 수도 있다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 상기 화학식 (4)로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체와, 상기한 신규 벤조피란 유도체를 용액상 화학 반응이 아닌 고체상 평형 합성법을 이용하여 효율적으로 구축할 수 있도록 하는 조합화학 합성기술법에 의한 제조방법, 그리고 상기한 신규 화합물을 지질 과산화의 촉진 또는 산화물질의 축적으로 유발되는 질환의 예방 및 치료제로 사용하는 용도를 그 특징으로 한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (4)로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체를 조합화학 합성기술법에 의해 제조하는 반응을 간략히 도시하면 다음 반응식 1과 같다.
상기 반응식 1에서, R1은 C1∼C10의 알킬기, 알릴기, 벤질기 또는 치환된 벤질기, 나프틸메틸기, 또는 펜에틸기를 나타내고; R2는 C1∼C10의 알킬기, 벤질기 또는 치환된 벤질기를 나타내고; 이때 치환된 벤질기는 할로겐원자, 니트로기, C1∼C10의 알킬기, C1∼C10의 알콕시기 및 C1∼C10의 할로알킬기 중에서 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환된 벤질기를 나타내고; ⓟ는 폴리스티렌-디비닐벤젠, 메타아크릴산-디메틸아크릴아미드 및 하이드록시 메타아크릴산 중에서 선택된 고분자 중합체 형태의 고체 지지체를 나타낸다.
본 발명에 따른 제조방법중에 합성되는 반응 중간체로서 상기 화학식 (3)으로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 카바메이트 레진 역시 광학이성체인 바, 필요에 따라 각각의 이성체 화합물로 분리할 수도 있다.
상기 반응식 1에 따른 본 발명의 제조방법은 다음과 같은 과정이 포함된다: 상기 화학식 (1)로 표시되는 카바메이트 링커로 연결된 벤조피란의 질소원자에 선택적으로 알킬 치환기의 도입반응을 수행하여 상기 화학식 (2)로 표시되는 N-알킬 치환된 카바메이트 레진을 합성하는 제 1 단계 반응; 상기 화학식 (2)로 표시되는 화합물에 메타-클로로과벤조산(m-CPBA)과 알코올을 동시에 넣어서 에폭시화 반응과 알콕시 부과반응을 동시에 수행하여 상기 화학식 (3)으로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-6-알킬 아미노 벤조피란 형태의 레진을 합성하는 제 2 단계 반응; 그리고 상기 화학식 (3)으로 표시되는 화합물을 트리플루오로아세트산(TFA)을 포함하는 디클로로메탄 용액 또는 유기산을 포함하는 유기용매를 사용하여 탈리하여 상기 화학식 (4)로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체를 합성하는 제 3 단계 반응.
본 발명자들의 실험결과에 따르면, 상기 화학식 (1)로 표시되는 고체 지지체상의 카바메이트 형태의 벤조피란 레진을 N-알킬화 반응과, 하이드록시 알콕시화 반응을 연속적으로 수행하게 되면, 고전적인 용액상 반응으로 수행하는 것에 비하여 정제과정을 대폭 줄임으로써 단기간에 다양한 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미로 벤조피란 유도체를 합성할 수 있었다.
본 발명에 따른 반응공정, 용매계의 조성 및 반응조건의 선택범위를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서 용매로서는 왕 레진(Wang resin)이나 메리필드 레진(Merrifield resin)의 팽윤효과(swelling effect)가 뛰어난 유기용매를 사용한다. 제 1 단계 반응에서는 디메틸술폭사이드(DMSO) 또는 테트라하이드로퓨란(THF)을 용매로 사용하며, 이때 염기로는 리튬t-부톡시드(LiOtBu)를, 진전차체로 알킬브로마이드를각각 3 당량 정도 사용하는 것이 좋으며, 바람직하기로는 2 당량 내외의 범위로 사용하는 것이 경제성이 뛰어나다.
제 2 단계 반응에서는 메타-클로로과벤조산(m-CPBA) 산화반응시 생성되는 부산물인 3-클로로벤조산의 부가반응을 억제하기 위하여m-CPBA를 3 당량 이내로 투입하고, 특히m-CPBA를 투입하기 전에 알콕시기 전구체인 알코올류를 미리 과량 투입하고 15분 이상 충분히 흔들어 혼합한 후, 산화제를 투입하는 것이 바람직하다. 그 이유는 알콕시기가 산화반응 후, 생성되는 3-클로로벤조산의 양보다 절대우위에 있도록 하여 부산물의 생성을 억제하고자 하기 때문이다. 알콕시 전구체로서 알코올류는 지방족 알코올류를 일컫는 것으로 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소-프로필 알콜, 벤질알콜, 치환된 벤질알콜, 또는 측쇄에 지방족 알콜이 존재하고 아민기와 카르복실산 부분이 보호기로 보호된 아미노산류를 말한다.
제 3 단계 반응에서는 트리플루오로아세트산(TFA)을 포함하는 디클로로메탄 용액 또는 유기산을 포함하는 유기용매를 사용하는 탈리반응을 수행하여 본 발명이 목적하는 상기 화학식 (4)로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 라이브러리를 얻는다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 (4)로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 라이브러리의 생성여부를 확인하기 위하여, 반응 후 최종 단계에서 상기 화학식 (3)으로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 레진으로부터 탈리된 목적화합물을 다중 컬럼장비를 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제 분리한 다음, NMR 및 Mass 스펙트럼으로 구조를 분석 및 확인하였다. 반응중간체인 화학식 (1), (2) 및 (3)으로 표시되는 레진은 ATR-FTIR을 측정함으로써 반응 진행 정도를 확인하였다.
한편, 본 발명의 화합물들은 철에 의한 지질 과산화를 억제하는 활성이 우수하여 지질 과산화 억제제로 사용될 수 있으며, 지질 과산화가 촉진되고 산화물질이 축적되어 유발되는 각종 질환의 예방 및 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물들은 세포막의 주요성분인 지질을 공격하여 세포독성을 갖는 과산화지질을 생성시키거나 세포막을 파괴함으로써 유발되는 암, 동맥경화, 당뇨, 뇌졸중, 치매, 파킨슨씨 병, 노화 등의 질환을 예방 또는 치료하는 약물로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 2,2-디메틸-3-알킬에테르-4-알콕시-6-알킬아미노 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염이 유효성분으로 함유되어 있어 지질 과산화의 촉진 또는 산화물질의 축적으로 유발되는 각종 질환의 예방 및 치료제로 유효한 약제조성물을 포함한다.
본 발명에서의 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면, 염산, 브롬화수소, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염 또는 개미산, 초산, 옥살산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한이들의 산의 염을 형성하거나, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속이온과 반응하여 이들의 금속염을 형성하거나, 또는 암모늄 이온과 반응하여 또 다른 형태의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수도 있다.
또한, 본 발명의 약제 조성물은 2,2-디메틸-3-알킬에테르-4-알콕시-6-알킬아미노 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 1000 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 I: 올레핀 레진 1의 N-알킬 치환 반응 및 탈리반응
I-1) 올레핀 레진 1의 N-메틸치환 반응 및 탈리반응
화학식 (1)로 표시되는 벤조피란 형태의 카바메이트 레진(200.00 ㎎, 0.11 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO)(3 ㎖)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라히드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 몰 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu) (0.33 ㎖, 0.33 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합한 다음, 요오드메탄(MeI) (0.020 ㎖, 0.33 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다.반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC, MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 화학식 (2a)로 표시되는 담갈색 고체인 N-메틸 카바메이트 레진(205.7 ㎎)을 얻었다. (ATR-FTIR 분석결과; N-methylation carbamate: 1700 ㎝-1)
수득된 N-메틸 카바메이트 레진 (2a)을 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA) (1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복 세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 ㎖)를 가한 후 음이온 교환 수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트 (4/1,v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 (5a)로 표시되는 담황색 오일(17.7 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 81%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 6.67 (d, 1H,J=8.5Hz), 6.45(dd, 1H,J=8.5 Hz,J= 2.7), 6.33(d, 1H,J=2.7 Hz), 6.27(d, 1H,J=9.7 Hz), 5.62 (d, 1H,J=9.7 Hz), 2.80(s, 3H), 1.40(s, 6H); HRMS 189.1157
I-2) 올레핀 레진 1의 N-에틸 치환 반응 및 탈리반응
화학식 (1)로 표시되는 벤조피란 형태의 카바메이트 레진(200.00 ㎎, 0.11 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO) (3 ㎖)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라히드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 몰 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu) (0.33 ㎖, 0.33 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합한 다음, 요오드에탄(EtI) (0.026 ㎖, 0.33 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC, MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 화학식 (2b)로 표시되는 담갈색 고체인 N-메틸 카바메이트 레진(205.3 ㎎)을 얻었다. (ATR-FTIR 분석결과; N-methylation carbamate: 1700 ㎝-1)
수득된 N-메틸 카바메이트 레진 (2b)을 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA) (1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복 세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 ㎖)를 가한 후 음이온 교환 수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1,v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 (5b)로 표시되는 담황색 오일(19.5 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 84%)를 얻었다.
HRMS 203.2867
I-3) 올레핀 레진 1의 N-2-프로필 치환 반응 및 탈리반응
화학식 (1)로 표시되는 벤조피란 형태의 카바메이트 레진(200.00 ㎎, 0.11 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO) (3 ㎖)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라히드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 몰 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu) (0.33 ㎖, 0.33 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 2-요오드프로판(2-ProI) (0.033 ㎖, 0.33 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC, MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 화학식 (2c)로 표시되는 담갈색 고체인 N-이소프로필 카바메이트 레진 (204.5 ㎎)을 얻었다. (ATR-FTIR 분석결과; N-methylation carbamate: 1700 ㎝-1)
수득된 N-이소프로필 카바메이트 레진 (2c)을 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA) (1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복 세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 ㎖)를 가한 후 음이온 교환 수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1,v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 (5c)로 표시되는 담황색 오일(19.4 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 79%)를 얻었다.
HRMS 217.3134
I-4) 벤조피란 레진 1의 N-부틸 치환 반응 및 탈리반응
화학식 (1)로 표시되는 벤조피란 형태의 카바메이트 레진(200.00 ㎎, 0.11 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO) (3 ㎖)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라히드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 몰 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu) (0.33 ㎖, 0.33 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합한 다음, 요오드부탄(BuI) (0.038 ㎖, 0.33 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC, MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 화학식 (2d)로 표시되는 담갈색 고체인 N-부틸 카바메이트 레진(203.9 ㎎)을 얻었다. (ATR-FTIR 분석결과; N-methylation carbamate: 1700 ㎝-1)
수득된 N-부틸 카바메이트 레진 (2d)을 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA) (1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복 세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 ㎖)를 가한 후 음이온 교환 수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트 (4/1,v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 (5d)로 표시되는 담황색 오일 (20.7 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 80%)를 얻었다.
HRMS 231.3409
I-5) 벤조피란 레진 1의 N-펜틸 치환 반응 및 탈리반응
화학식 (1)로 표시되는 벤조피란 형태의 카바메이트 레진(200.00 ㎎, 0.11 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO) (3 ㎖)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라히드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 몰 농도의 리튬t-부톡시드 (LiOtBu) (0.33 ㎖, 0.33 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합한 다음, 요오드펜탄(PenI) (0.043 ㎖, 0.33 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다.반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC, MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 화학식 (2e)로 표시되는 담갈색 고체인 N-펜틸 카바메이트 레진 (203.9 ㎎)을 얻었다. (ATR-FTIR 분석결과; N-methylation carbamate: 1700 ㎝-1)
수득된 N-펜틸 카바메이트 레진 (2e)을 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA) (1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복 세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 ㎖)를 가한 후 음이온 교환 수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1,v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 (5e)로 표시되는 담황색 오일(22.1 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 80%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 6.64 (d, 1H,J=8.5 Hz), 6.43(dd, 1H,J=8.5 Hz,J=2.8 Hz), 6.31(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.26(d, 1H,J=9.7 Hz), 5.61 (d, 1H,J=9.7 Hz), 3.04(t, 2H, 7.1Hz), 1.60 (m, 2H), 1.39∼1.34(m, 10H), 0.91(t, 3H,J=6.7 Hz);13C (75 MHz) δ145.23, 142.08, 131.56, 122.61, 121.91, 116.80, 114.23, 111.29, 75.47, 45.40, 29.32, 29.17, 27.55, 22.49, 14.02; HRMS 245.1780
I-6) 벤조피란 레진 1의 N-벤질 치환 반응 및 탈리반응
화학식 (1)로 표시되는 벤조피란 형태의 카바메이트 레진(200.00 ㎎, 0.11 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO) (3 ㎖)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라히드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 몰 농도의 리튬t-부톡시드 (LiOtBu) (0.33 ㎖, 0.33 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합한 다음, 벤질 브로마이드(BnBr) (0.039 ㎖, 0.33 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC, MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 화학식 (2f)로 표시되는 담갈색 고체인 N-벤질 카바메이트 레진(203.9 ㎎)을 얻었다. (ATR-FTIR 분석결과; N-methylation carbamate: 1700 ㎝-1)
수득된 N-벤질 카바메이트 레진 (2f)을 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA) (1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복 세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트 (3 ㎖)를 가한 후 음이온 교환 수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트 (4/1,v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 (5f)로 표시되는 담황색 오일(25.0 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 85%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 7.39∼7.26(m, 5H), 6.64(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.45(dd, 1H,J=8.5 Hz,J=2.8Hz), 6.33(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.24(d, 1H,J=9.7 Hz), 5.60(d, 1H,J=9.7Hz), 4.27(s, 2H), 1.39(s, 6H);13C(75 MHz) δ145.17, 142.19, 139.52, 131.59, 128.55, 127.62, 127.17, 122.58, 121.90, 116.80, 113.88, 111.00, 75.46, 49.34, 27.55; HRMS 265.1467
I-7) 벤조피란 레진 1의 N-(2-메틸)벤질치환 반응(5g) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5g)로 표시되는 담황색 오일(24.2 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 78%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 7.33(s, 1H), 7.21∼7.17(m, 3H), 6.66(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.46(dd, 1H,J=8.5 Hz,J=2.8 Hz), 6.34(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.25(d,1H,J=9.7Hz), 5.61(d, 1H,J=9.7Hz), 4.21(s, 2H), 2.37(s, 3H), 1.40(s, 6H); HRMS 279.1623
I-8) 벤조피란 레진 1의 N-(4-메틸)벤질치환 반응(5h) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5h)로 표시되는 담황색 오일(27.3 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 87%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 7.25(dAB, 2H,J=8.0Hz), 7.14(dAB, 1H,J=8.0Hz), 6.64(d, 1H,J=8.4 Hz), 6.47(dd, 1H,J=8.6 Hz,J=2.7Hz), 6.36(d, 1H,J=2.7 Hz), 6.24(d, 1H,J=9.5Hz), 5.60(d, 1H,J=9.7Hz), 4.21(s, 2H), 2.34(s, 3H), 1.40(s, 6H);13C(75 MHz) δ145.69, 141.30, 136.99, 135.79, 131.61, 129.24, 127.83, 122.52, 121.92, 116.83, 114.57, 111.69; HRMS 279.1623
I-9) 벤조피란 레진 1의 N-(4-
t
-부틸)벤질치환 반응(5i) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5i)로 표시되는 담황색 오일(28.7 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 80%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 7.38∼7.29 (m, 4H), 6.65(d, 1H,J=8.5Hz), 6.47(dd, 1H, 8.5 Hz,J=2.8Hz), 6.47(dd, 1H,J=8.5 Hz,J=2.8Hz), 6.36(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.25(d, 1H, 9.7Hz), 5.61 (d, 1H,J=9.7Hz), 4.22(s, 2H), 1.40(s, 6H), 1.32(s, 9H);13C(75 MHz) δ150.39, 145.84, 141.12, 135.63, 131.64, 127.75, 125.50, 122.51, 121.94, 116.85, 114.74, 111.84, 75.59, 49.66, 34.49, 31.33, 27.59; HRMS 321.2093
I-10) 벤조피란 레진 1의 N-(4-플루오로)벤질치환 반응(5
J
) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5j)로 표시되는 담황색 오일(26.4 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 83%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 7.33∼7.30 (m, 2H), 7.02∼6.99 (m, 2H), 6.64(d, 1H,J=5.1 Hz), 6.45(dd, 1H,J=5.1 Hz,J=1.7 Hz), 6.34(d, 1H,J=1.7 Hz), 6.23(d, 1H,J=5.8Hz), 5.61 (d, 1H,J=5.8 Hz), 4.22(s, 2H), 1.39(s, 6H);13C (75 MHz) δ163.03, 161.08, 145.61, 141.43, 134.87, 131.70, 129.22, 122.46,121.95, 116.85, 115.45, 115.28, 114.29, 111.44, 75.56, 48.92, 27.57; HRMS 283.1375
I-11) 벤조피란 레진 1의 N-(3-플로오로)벤질치환 반응(5k) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5k)로 표시되는 담황색 오일 (24.8 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 78%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 6.64(d, 1H,J=8.5Hz), 6.43(dd, 1H,J=8.5 Hz,J=2.8), 6.31(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.26(d, 1H,J=9.7 Hz), 5.61(d, 1H,J=9.7 Hz), 3.04(t, 2H, 7.1Hz), 1.60(m, 2H), 1.39∼1.34(m, 10H), 0.91(t, 3H,J=6.7 Hz); HRMS 283.1372
I-12) 벤조피란 레진 1의 N-(2,5-디메틸)벤질치환 반응(5l) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5l)로 표시되는 담황색 오일(25.1 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 77%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 7.10 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.86(dd, 1H,J=5.1 Hz,J=1.5Hz), 6.79(d, 1H,J=1.5 Hz), 6.67 (d, 1H,J=5.1 Hz), 6.22(d, 1H,J=5.9Hz), 5.64 (d, 1H,J=5.9 Hz), 4.21(s, 2H), 2.22(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.40(s, 6H); HRMS 293.1789
I-13) 벤조피란 레진 1의 N-(2-플로오로-4-브로모)벤질치환 반응(5m) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5m)로 표시되는 담황색 오일(31.4 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 79%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 7.28∼7.21(m, 3H), 6.63(d, 1H,J=5.4 Hz), 6.45(dd, 1H,J=5.4Hz,J=1.7 Hz), 6.34(d, 1H,J=1.7 Hz), 6.22(d, 1H,J=5.8 Hz), 5.61(d, 1H,J=5.8Hz), 4.29(s, 2H), 1.39(s, 6H); HRMS 361.0478
I-14) 벤조피란 레진 1의 N-알킬치환 반응(5n) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5n)으로 표시되는 담황색 오일(28.2 ㎎,레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 82%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 7.82∼7.79 (m, 4H), 7.48∼7.45(m, 3H), 6.66(d, 1H,J=5.1 Hz), 6.54(dd, 1H,J=5.1 Hz,J=1.7Hz), 6.46(d, 1H,J=1.7 Hz), 6.23(d, 1H,J=5.9Hz), 5.61(d, 1H,J=5.9Hz), 4.41(s, 2H), 1.41(s, 6H); HRMS 315.1619
I-15) 벤조피란 레진 1의 N-페에틸치환 반응(5o) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5o)로 표시되는 담황색 오일 (26.2 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 85%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 7.37∼7.22 (m, 5H), 6.66(d, 1H,J=5.1 Hz), 6.61(d, 1H,J=9.5 Hz), 6.50(dd, 1H,J=5.1 Hz,J=1.7Hz), 6.38(d, 1H,J=1.7 Hz), 6.33(dd, 1H,J=9.5Hz,J=3.5Hz), 6.26(d, 1H,J=5.9Hz), 5.61(d, 1H,J=5.9Hz), 3.87(dd, 1H,J=3.5Hz,J=0.9Hz), 1.40(s, 6H);13C (75 MHz) δ145.40, 141.83, 136.86, 131.60, 131.57, 128.53, 127.48, 127.13, 126.30, 122.58, 121.93, 116.82, 114.36, 111.46, 75.51, 47.41, 27.57; HRMS 279.1623
I-16) 벤조피란 레진 1의 N-(4-메톡시)벤질치환 반응(5p) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5p)로 표시되는 담황색 오일 (25.0 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 77%)를 얻었다.
HRMS 295.3845
I-17) 벤조피란 레진 1의 N-(4-트리플루오로메틸)벤질치환 반응(5q) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5q)로 표시되는 담황색 오일 (30.5 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 81%)를 얻었다.
HRMS 333.3568
I-18) 벤조피란 레진 1의 N-(2,4,6-트리메틸)벤질치환 반응(5r) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5r)로 표시되는 담황색 오일 (26.3 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 78%)를 얻었다.
HRMS 307.4397
I-19) 벤조피란 레진 1의 N-알릴치환 반응(5s) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5s)로 표시되는 담황색 오일 (18.8 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 77%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 6.65(d, 1H,J=5.1 Hz), 6.51(dd, 1H,J=5.1 Hz,J=1.7 Hz), 6.40(d, 1H,J=1.7Hz), 6.25(d, 1H,J=5.9 Hz), 5.95(m, 1H), 5.61(d, 1H,J=5.9Hz), 5.28(dd, 1H,J=10.2 Hz,J=0.9 Hz), 5.16(dd, 1H,J=6.0 Hz,J=0.9 Hz), 3.72(d, 2H,J=2.4 Hz), 1.40(s, 6H);13C (75 MHz) δ145.96, 140.75, 134.91, 131.64, 122.47, 121.92, 116.96, 116.83, 115.00, 112.13, 75.61, 48.36, 27.61; HRMS 215.1319
I-20) 벤조피란 레진 1의 N-프로파길치환 반응(5t) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5t)로 표시되는 담황색 오일 (17.3 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 71%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 6.68(d, 1H,J=5.1Hz), 6.50(dd, 1H,J=5.1Hz,J=1.7Hz), 6.38(d, 1H,J=1.7 Hz), 6.27(d, 1H,J=5.9 Hz), 5.62(d, 1H,J=5.9 Hz), 3.88(d, 2H, 1.5Hz), 2.21(t, 1H, 1.5), 1.40(s, 6H); HRMS 213.2815
I-21) 벤조피란 레진 1의 N-신나밀치환 반응(5u) 및 탈리반응
상기의 동일한 조건으로 화학식 (5u)로 표시되는 담황색 오일 (23.6 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 73%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 7.37∼7.22(m, 5H), 6.66(d, 1H,J=5.1 Hz), 6.61(d, 1H,J=9.5 Hz), 6.50(dd, 1H,J=5.1 Hz,J=1.7Hz), 6.38(d, 1H,J=1.7 Hz), 6.33(dd, 1H,J=9.5Hz,J=3.5Hz), 6.26(d, 1H,J=5.9Hz), 5.61(d, 1H,J=5.9Hz), 3.87(dd, 1H,J=3.5Hz,J=0.9Hz), 1.40(s, 6H);13C (75 MHz) δ145.40, 141.83, 136.86, 131.60, 131.57, 128.53, 127.48, 127.13, 126.30, 122.58, 121.93, 116.82, 114.36, 111.46, 75.51, 47.41, 27.57; HRMS 291.3965
실시예 Ⅱ: N-메틸치환된 올레핀 레진(2a)의 하이드록시 알콕시 부가반응 및 탈리반응
Ⅱ-1) N-메틸치환된 올레핀 레진(2a)의 하이드록시 메톡시 부가반응 및 탈리반응
화학식 (2a)로 표시되는 N-메틸치환된 올레핀 레진(200.00 ㎎, 0.11 mmol)을 디클로로메탄(3 ㎖)과 메탄올(3 ㎖) 혼합용액에 넣고 30분간 흔들고, 메타-클로로과벤조산(m-CPBA) (81 ㎎, 0.55 mmol)을 상온에서 가한 다음, 35 ℃에서 15시간 흔들어 반응하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC, MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 화학식 (3-1)로 표시되는 옅은 노란색 고체인 레진(208.6 ㎎)을 얻었다. 수득된 레진 (3-1)을 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA) (1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복 세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 ㎖)를 가한 후 음이온 교환 수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1,v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화합물번호 (4-1)로 표시되는 담황색 오일 (16.3 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 63%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(PPM) 6.69(d, 1H,J=5.2Hz), 6.65(d, 1H,J=1.7Hz), 6.58(dd, 1H,J=5.2Hz,J=1.7Hz), 4.34(d, 1H,J=4.4 Hz), 3.84(d, 1H,J=4.4 Hz), 3.49(s, 3H), 2.82(s, 3H), 1.43(s, 3H), 1.26(s, 3H);13C (75 MHz) δ145.49, 143.00,121.33, 117.84, 115.50, 111.70, 78.16, 71.99, 55.70, 31.90, 25.68, 20.04; M/S 237.30
Ⅱ-2) N-메틸치환된 올레핀 레진(2a)의 하이드록시 에톡시 부가반응 및 탈리반응
화학식 (2a)로 표시되는 N-메틸치환된 올레핀 레진(200.00 ㎎, 0.11 mmol)을 디클로로메탄(3 ㎖)과 에탄올(3 ㎖) 혼합용액에 넣고 30분간 흔들고, 메타-클로로과벤조산(m-CPBA) (81 ㎎, 0.55 mmol)을 상온에서 가한 다음, 35 ℃에서 15시간 흔들어 반응하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC, MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 화학식 (3-2)로 표시되는 옅은 노란색 고체인 레진(207.4㎎)을 얻었다. 수득된 레진 (3-2)를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA) (1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복 세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 ㎖)를 가한 후 음이온 교환 수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1,v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화합물번호 (4-2)로 표시되는 담황색 오일 (16.7 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 60 %)를 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ(PPM) 6.70∼6.50(m, 3H), 4.36(d, 1H,J=7.4 Hz), 3.82∼3.67(m, 3H), 2.81(s, 3H), 1.43(s, 3H), 1.32∼1.25(m, 6H); M/S 251.33
Ⅱ-3) N-메틸치환된 올레핀 레진(2a)의 하이드록시 2-프로폭시 부가반응 및 탈리반응
화학식 (2a)로 표시되는 N-메틸치환된 올레핀 레진 (200.00 ㎎, 0.11 mmol)을 디클로로메탄(3 ㎖)과 2-프로판올(3 ㎖) 혼합용액에 넣고 30분간 흔들고, 메타-클로로과벤조산(m-CPBA) (81 ㎎, 0.55 mmol)을 상온에서 가한 다음, 35에서 15시간 흔들어 반응하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC, MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 화학식 (3-3)으로 표시되는 옅은 노란색 고체인 레진 (206.8 ㎎)을 얻었다. 수득된 레진 (3-3)을 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복 세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트 (3 ㎖)를 가한 후 음이온 교환 수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1,v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화합물번호 (4-3)로 표시되는 담황색 오일 (14.8 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 56 %)를 얻었다.
M/S 265.36
Ⅱ-4) N-메틸치환된 올레핀 레진(2a)의 하이드록시 부톡시 부가반응 및 탈리반응
화학식 (2a)로 표시되는 N-메틸치환된 올레핀 레진 (200.00 ㎎, 0.11 mmol)을 디클로로메탄(3 ㎖)과 부탄올(3 ㎖) 혼합용액에 넣고 30분간 흔들고, 메타-클로로과벤조산(m-CPBA) (81 ㎎, 0.55 mmol)을 상온에서 가한 다음, 35에서 15시간 흔들어 반응하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC, MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 화학식 (3-4)로 표시되는 옅은 노란색 고체인 레진(208.3 ㎎)을 얻었다. 수득된 레진 (3-4)을 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA) (1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복 세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 ㎖)를 가한 후 음이온 교환 수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1,v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화합물번호 (4-4)로 표시되는 담황색 오일(19.1 ㎎, 레진 1; loading capacity 0.55 mmol/g로부터 yield = 62 %)를 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ(PPM) 6.70∼6.50(m, 3H), 4.35(d, 1H,J=7.2 Hz), 3.80(d, 1H,J=7.2 Hz) 3.67(t, 2H,J=6.2 Hz ), 2.81(s, 3H), 1.67∼1.53(m, 2H), 1.49∼1.30(m, 2H), 1.42(s, 3H), 1.25(s, 3H), 0.94(t, 3H,J=7.2 Hz); M/S 279.38
상기 실시예와 동일하게 고체상 평형합성법으로 합성된 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체를 다음 표 1에 정리하여 나타내었다.
다음 표 1의 라이브러리를 완성하기 위하여 각 치환기의 조합을 수행하기 위하여 사용된 전구체는 다음과 같다. 예컨대 R1전구체로는 CH3I, C2H5I,tBuI, 4-BuI, 4-F-C4H9I, 4-Me-C4H9I, 2-CH3-C4H9I, 3-Cl-C4H9I, 4-tBu-C4H9I, 3-F-C4H9I 를 사용하였고, R2전구체로는 CH3OH, C2H5OH,iPrOH,tBuOH, C4H9OH, 2-Ph-EtOH, 2-싸이클로헥실-EtOH 를 사용하였다.
.
다음은 본 발명에 따른 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1: 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2: 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3: 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4: 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg,Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
또한, 본 발명에 따른 화합물들의 철에 의해 유발되는 지질 과산화를 억제하는 효과를 알아보기 위하여, 다음과 같은 실험을 수행하였다.
실험예: 지질 과산화 억제 효과
쥐(rat)의 뇌를 크렙스(Krebs) 완충액(15 mM HEPES, 10 mM glucose, 140 mM NaCl, 3.6 mM KCl, 1.5 mM CaCl2, 1.4 mM KH2PO4, 0.7 mM MgCl2,PH 7.4)에 넣어 균질화한 후 12,000 rpm으로 10분간 원심분리하여 상등액인 뇌 균질물을 지질의 원료로 사용하였다.
뇌균질물에 최종 농도 400 μM가 되도록 FeCl2를 가하고 37 ℃에서 30분간 방치하여 산화를 촉진시켰다. 이때, 시험 물질은 12.5 μM 씩 첨가하였고, 대조군으로는 용매로서 디메틸설폭사이드(DMSO)만을 첨가한 것을 사용하였다.
뇌 균질물에 철이 첨가되면 산화가 촉진되어 지질 과산화 산물인 말론디알데하이드(Malondialdehyde, MDA)의 양이 증가하므로, MDA 정량법으로 지질 과산화 정도를 판단하였다. MDA 정량법은 시료를 TBA(2-thiobarbituric acid)와 반응시켜 530 nm에서의 흡광도를 측정하는 것이 일반적이지만, 끓이는 단계가 포함되기 때문에 대용량의 시료를 처리하기에는 부적합하다. 따라서 본 발명에서는 TBA 대신에 발색시약인 N-메틸-2-페닐인돌(N-methyl-2-phenylindole)을 사용하였다. 이 경우 MDA 한 분자와 N-메틸-2-페닐인돌 두 분자가 반응하여 발색체를 형성하고이 발색체는 586 nm에서 최대 흡광도를 나타내며, 끓이는 과정을 필요로 하지 않는다 (Bioxytech??LPO-586 Kit로 흡광도 측정). 시험 물질의 지질 과산화 억제 효과는 대조군의 MDA 양을 기준으로 했을 때 MDA의 양이 감소된 정도를 %로 계산하였다. 저해 효과가 80% 이상인 시험물질은 여러 농도에서 대조군의 MDA 양을 기준으로 했을 때, MDA 양의 감소율을 계산하여 농도-지질과산화저해효과 반응곡선을 구하고, 최소선형회귀(least linear regression) 분석을 통해 약물 투여에 의한 50% 저해농도인 IC50를 산출하여 결과를 다음 표 2에 나타내었다.
또한, 다음 표 2에는 현재 시중에서 시판되고 있는 대표적인 항산화제 예를 들면 프로메타진(Promethazine), 트로록스(Trolox), 프로부콜(Probucol) 및 N-프로필 갈레이트(N-propyl gallate)를 대조약제로 사용하여 상기와 동일한 방법으로 50% 저해농도(IC50)를 산출하여 나타내었다.
상기 표 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 철에 의한 지질과산화를 억제하는 활성을 가지고 있다. 특히 화합물 4-111 및 4-115은 각각 1.0 μM 이하의 억제율을 나타내어 철에 의한 지질 과산화를 억제하는 효과가 매우 강력함을 알 수 있다.
이상에서 밝힌 바와 같이, 일반적으로 다단계 공정의 반응을 용액상에서 수행하며 여러 번의 반응후 처리과정 및 정제과정을 거쳐야만 되는데 비하여, 본 발명에 따른 고체상 평형합성법을 이용한 2,2-디메틸-3-하이드록시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체 제조방법은 반응후 처리과정 및 정제과정을 대폭 줄임으로써 단기간에 대량의 라이브러리를 구축할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 반응을 수행함에 있어 제 1 단계에서 화학식 (2)로 표시되는 N-알킬치환된 카바메이트 레진 생성반응, 제 2 단계에서는 화학식 (3)으로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 레진의 생성반응, 제 3 단계 반응에서는 25% TFA/CH2Cl2용액을 사용하여 화학식 (4)로 표시되는 목적화합물인 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체 제조과정을 고체상 평형합성법을 이용하여 반응후의 처리과정 및 정제과정을 자동화하였다.
따라서, 본 발명은 고체상 평형합성법을 이용한 3-하이드록시 벤조피란 라이브러리의 구축기술을 확립함으로써, 조합화학 합성기술의 응용성을 높였으며, 이는 지질 과산화가 촉진되고 신경세포 내에 산화물질이 축적되어 유발되는 질환 예컨대뇌졸중, 치매 등과 같은 뇌신경계 질환 뿐만 아니라 관절염 등의 염증성 질환, 심근 경색증, 급만성 조직 손상의 예방제 또는 치료제의 개발에 유용한 새로운 구조의 선도물질(lead Compound)의 탐색 및 구조와 기능의 최적화를 하는 것이 보다 용이해졌다.
Claims (3)
- 다음 화학식 (4a)로 표시되는 것임을 특징으로 하는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬아미노 벤조피란 유도체 :[화학식 4a]상기 화학식 (4a)에서, R1a는 알릴기, 벤질기 또는 치환된 벤질기, 나프틸메틸기, 또는 펜에틸기를 나타내고; R2는 C1∼C10의 알킬기, 벤질기 또는 치환된 벤질기를 나타내고; 이때 치환된 벤질기는 할로겐원자, 니트로기, C1∼C10의 알킬기, C1∼C10의 알콕시기 및 C1∼C10의 할로알킬기 중에서 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환된 벤질기를 나타낸다.
- 다음 화학식 (1)로 표시되는 카바메이트 링커로 연결된 벤조피란의 질소원자에 선택적으로 알킬 치환기의 도입반응을 수행하여 다음 화학식 (2)로 표시되는 N-알킬 치환된 카바메이트 레진을 합성하는 과정;상기 화학식 (2)로 표시되는 화합물에 메타-클로로과벤조산(m-CPBA)과 알코올을 동시에 넣어서 에폭시화 반응과 알콕시 부과반응을 동시에 수행하여 다음 화학식 (3)으로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-6-알킬 아미노 벤조피란 형태의 레진을 합성하는 과정; 그리고상기 화학식 (3)으로 표시되는 화합물을 트리플루오로아세트산(TFA)을 포함하는 디클로로메탄 용액 또는 유기산을 포함하는 유기용매를 사용하여 탈리하여 다음 화학식 (4)로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체를 합성하는 과정이 포함되는 것을 특징으로 하는 제조방법:상기 반응식에서, R1은 C1∼C10의 알킬기, 알릴기, 벤질기 또는 치환된 벤질기, 나프틸메틸기, 또는 펜에틸기를 나타내고; R2는 C1∼C10의 알킬기, 벤질기 또는 치환된 벤질기를 나타내고; 이때 치환된 벤질기는 할로겐원자, 니트로기, C1∼C10의 알킬기, C1∼C10의 알콕시기 및 C1∼C10의 할로알킬기 중에서 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환된 벤질기를 나타내고; ⓟ는 폴리스티렌-디비닐벤젠, 메타아크릴산-디메틸아크릴아미드 및 하이드록시 메타아크릴산 중에서 선택된 고분자 중합체 형태의 고체 지지체를 나타낸다.
- 다음 화학식 (4)로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬아미노 벤조피란 유도체가 함유되어 있어 지질 과산화 억제활성을 가지는 것임을 특징으로 하는 뇌신경 질환 예방 및 치료제 :상기 화학식 (4)에서, R1은 C1∼C10의 알킬기, 알릴기, 벤질기 또는 치환된 벤질기, 나프틸메틸기, 또는 펜에틸기를 나타내고; R2는 C1∼C10의 알킬기, 벤질기 또는 치환된 벤질기를 나타내고; 이때 치환된 벤질기는 할로겐원자, 니트로기, C1∼C10의 알킬기, C1∼C10의 알콕시기 및 C1∼C10의 할로알킬기 중에서 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환된 벤질기를 나타낸다.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020020033755 | 2002-06-17 | ||
| KR20020033755 | 2002-06-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20040002538A true KR20040002538A (ko) | 2004-01-07 |
| KR100542324B1 KR100542324B1 (ko) | 2006-01-11 |
Family
ID=37314072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020030037514A Expired - Fee Related KR100542324B1 (ko) | 2002-06-17 | 2003-06-11 | 고체상 평형합성법을 이용한2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100542324B1 (ko) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100541599B1 (ko) * | 2002-06-19 | 2006-01-11 | 한국화학연구원 | 고체상 평형합성법을 이용한2,2-디메틸-3-알킬에테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체 |
| WO2007001119A1 (en) * | 2005-05-28 | 2007-01-04 | Amorepacific Corporation | 2,2-dimethyl-3-alkylether-4-alkoxy-6-alkyl amino benzopyrane and the derivatives thereof, and pge2 production inhibitors containing the same as an effective ingredient |
| KR100687522B1 (ko) * | 2005-05-28 | 2007-02-27 | 한국화학연구원 | 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체를 유효성분으로 함유하는 pge2 활성에 관련된 염증질환 치료제 |
| USD739077S1 (en) | 2013-04-19 | 2015-09-15 | Elc Management Llc | Lipstick bullet |
| USD741004S1 (en) | 2013-04-19 | 2015-10-13 | Elc Management Llc | Lipstick bullet |
-
2003
- 2003-06-11 KR KR1020030037514A patent/KR100542324B1/ko not_active Expired - Fee Related
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100541599B1 (ko) * | 2002-06-19 | 2006-01-11 | 한국화학연구원 | 고체상 평형합성법을 이용한2,2-디메틸-3-알킬에테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체 |
| WO2007001119A1 (en) * | 2005-05-28 | 2007-01-04 | Amorepacific Corporation | 2,2-dimethyl-3-alkylether-4-alkoxy-6-alkyl amino benzopyrane and the derivatives thereof, and pge2 production inhibitors containing the same as an effective ingredient |
| KR100673974B1 (ko) * | 2005-05-28 | 2007-01-24 | 한국화학연구원 | 2,2-디메틸-3-알킬에테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체를 유효성분으로 함유하는 pge2 활성에 관련된 염증질환 치료제 |
| KR100687522B1 (ko) * | 2005-05-28 | 2007-02-27 | 한국화학연구원 | 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체를 유효성분으로 함유하는 pge2 활성에 관련된 염증질환 치료제 |
| USD739077S1 (en) | 2013-04-19 | 2015-09-15 | Elc Management Llc | Lipstick bullet |
| USD741004S1 (en) | 2013-04-19 | 2015-10-13 | Elc Management Llc | Lipstick bullet |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100542324B1 (ko) | 2006-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Taha et al. | Synthesis of 6-chloro-2-Aryl-1H-imidazo [4, 5-b] pyridine derivatives: antidiabetic, antioxidant, β-glucuronidase inhibiton and their molecular docking studies | |
| EP3572412A1 (en) | Pyridine derivative as ask1 inhibitor and preparation method and use thereof | |
| EP4285996A2 (en) | Inhibitors of activin receptor-like kinase | |
| EP3712150A1 (en) | Macrocyclic compound serving as wee1 inhibitor and applications thereof | |
| TW200815431A (en) | Azabenzimidazolyl compounds | |
| DD298398A5 (de) | Verfahren zur herstellung von zwischenverbindungen fuer 3-(1,2,5,6 -tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridinen | |
| CN108473461B (zh) | 喹唑啉酮衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
| CN111961034A (zh) | 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
| CN113801073B (zh) | 14-氯-β-榄香烯一氧化氮供体型衍生物及其制备和应用 | |
| WO2012046030A2 (en) | Phosphodiesterase inhibitors | |
| TW201702226A (zh) | 尿素衍生物或其醫藥上可接受鹽 | |
| KR100542324B1 (ko) | 고체상 평형합성법을 이용한2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체 | |
| EP3590944A1 (en) | Azetidine derivative | |
| ES2993711T3 (en) | 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same | |
| KR100542325B1 (ko) | 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란유도체와 고체상 평형합성법에 의한 이의 합성방법 | |
| WO2011064237A1 (en) | Crystalline forms of substituted pyrazolopyrimidines | |
| KR100704009B1 (ko) | 염증억제 활성을 가지는6-알킬아미노-2-메틸-2'-(ｎ-메틸치환술폰아미도)메틸-2ｈ-1-벤조피란 유도체 | |
| KR100541599B1 (ko) | 고체상 평형합성법을 이용한2,2-디메틸-3-알킬에테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체 | |
| EP4431504A1 (en) | Aromatic heterocyclic compound and application thereof | |
| JP4336299B2 (ja) | ５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２ｈ−１−ベンゾピラン誘導体 | |
| JP3947729B2 (ja) | ６−アミノ−２，２−ジメチル−３，４，６−トリ置換ベンゾピラン誘導体と固相パラレル合成法を用いたその製造方法 | |
| KR100673974B1 (ko) | 2,2-디메틸-3-알킬에테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체를 유효성분으로 함유하는 pge2 활성에 관련된 염증질환 치료제 | |
| CN113045567A (zh) | 基于蛋白磷酸酶5的磷酸酶募集嵌合体(PHORCs)化合物、其制备方法和医药用途 | |
| CN118561736B (zh) | 一种氢化吲哚衍生物的合成方法及应用 | |
| KR100746939B1 (ko) | 염증억제 활성을 가지는ｎ-[1'-치환술폰아미드-스파이로(2ｈ-1-벤조피란-2,4-피페리딘)-6-일]치환아민 유도체, 그의 약학적으로허용가능한 염, 그의 제조방법 및 그의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 20030611 |
|
| PA0201 | Request for examination | ||
| PG1501 | Laying open of application | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20050720 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 20051223 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 20060103 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 20060104 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration | ||
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20081229 Start annual number: 4 End annual number: 4 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20100104 Year of fee payment: 5 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20100104 Start annual number: 5 End annual number: 5 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee | ||
| PC1903 | Unpaid annual fee |