JP2000256293A

JP2000256293A - 新規置換アルキルテトラアミン誘導体

Info

Publication number: JP2000256293A
Application number: JP2000000302A
Authority: JP
Inventors: Takashi Yamamoto; 任山本; Ko Nakamura; 耕中村; Masanori Otsuka; 正徳大塚
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-01-05
Filing date: 2000-01-05
Publication date: 2000-09-19
Also published as: DE60002923T2; US6121326A; CA2293928A1; DE60002923D1; ES2199707T3; EP1018506A1; CN1160312C; AU6543099A; AU769181B2; EP1018506B1; KR20000053379A; ATE241591T1; CN1263087A; TW541295B

Abstract

(57)【要約】【課題】タキキニン拮抗剤として有用な新規な置換アル
キルテトラアミン誘導体を提供する。【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表される置換アルキル
テトラアミン誘導体又は薬学的に許容される塩、錯化合
物若しくは溶媒和物。【化１】〔式中、R₁、R_２、R_３及びR_４は同一又は異なっていて
もよく、一つ以上のヒドロキシル、低級アルコキシル及
び／又はアシルオキシにより置換されていてもよいフェ
ニルを表わす。〕【効果】本発明化合物は既知のタキキニン拮抗物質と異
なる化学構造より成るものであり、抗炎症薬、アレルギ
ー疾患用薬、鎮痛薬、制吐薬、過敏腸症候群用薬、皮膚
疾患用薬、血管痙攣性疾患用薬、脳性虚血疾患用薬、抗
鬱薬、抗不安薬、自己免疫疾患用薬、筋弛緩薬、鎭痙薬
等として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、タキキニン拮抗剤とし
て有用な新規な置換アルキルテトラアミン誘導体に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】タキキニンは、類似の構造をもつ一群の
ペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（Ｓ
Ｐ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニン
Ｂ（ＮＫＢ）が代表的なものである。それらは生体に広
く分布する神経ペプチドであるが、その生理的機能が最
も詳しく研究されているものがサブスタンスＰである。
サブスタンスＰは降圧作用、平滑筋収縮作用、唾液分泌
促進作用、ニューロン興奮作用、疼痛反応誘発作用等を
有することが知られている１１個のアミノ酸からなるペ
プチドである。

【０００３】このサブスタンスＰは、消化器系疾患、神
経系疾患、呼吸器系疾患など広い範囲で作用しているこ
とが知られており、特に炎症、アレルギー、カルチノイ
ド症候群、慢性疼痛、頭痛、クローン病、鬱病、嘔吐等
に深く関与していると考えられている。従って、タキキ
ニン拮抗剤が対象とし得る適応症は多岐にわたり、抗炎
症薬、アレルギー疾患用薬、鎮痛薬、制吐薬、過敏腸症
候群用薬、皮膚疾患用薬、血管痙攣性疾患用薬、脳性虚
血疾患用薬、抗鬱薬、抗不安薬、自己免疫疾患用薬、筋
弛緩薬、鎭痙薬等として有用である。これらタキキニン
の関与する疾患の治療薬を開発する目的で種々のタキキ
ニン拮抗剤が開発され報告されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】これまで、いくつかの
タキキニン受容体アンタゴニストが報告されているが、
1980年代に報告されたものの大部分は哺乳類の内因性タ
キキニン類を構成するアミノ酸の一部をＤ−アミノ酸な
どで置換する誘導体化によって開発されたものである。
これらはペプチド類であるため、良好な薬物動態学的性
質が得られずインビボにおける活性発現には限界があっ
た。このような欠点を克服するために、非ペプチド型の
タキキニン受容体アンタゴニストが開発されつつある
が、医薬品として市販されるに至ったものはない。

【０００５】本発明の目的は、開発中の非ペプチド型タ
キキニン受容体アンタゴニストとは全く異なる新規な化
学構造よりなるタキキニン拮抗物質を提供することにあ
る。

【０００６】

【発明が解決するための手段】本発明者らは、キク科植
物のカミツレから抽出・精製した置換アルキルテトラア
ミン化合物並びにその誘導体について鋭意研究を行った
結果、これら化合物がタキキニン拮抗作用を有すること
を見い出し、本発明を完成させた。

【０００７】

【発明実施の形態】本発明は、下記一般式（Ｉ）で表わ
される新規な置換アルキルテトラアミン誘導体又は薬学
的に許容される塩、錯化合物若しくは溶媒和物に関し、
さらには該化合物を有効成分として含有するタキキニン
拮抗剤に関する。

【化２】〔式中、R₁、R_２、R_３及びR_４は同一又は異なっていて
もよく、一つ以上のヒドロキシル、低級アルコキシル及
び／又はアシルオキシにより置換されていてもよいフェ
ニルを表わす。〕

【０００８】上記一般式（Ｉ）の置換基において、低級
アルコキシとしては、好ましくはメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソ
ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、t-ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ジメチルブ
チルオキシ等の炭素数１乃至６の直鎖状又は分岐状のア
ルコキシ基が挙げられる。またアシルオキシのアシルと
しては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、t-ブチリル等の直鎖状又は分岐状の
炭素数１乃至４のアシル基及びベンゾイル基が挙げられ
る。

【０００９】前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、そ
の薬学的に許容しうる塩が存在する場合はそれらを包含
し、またシス−トランス異性体、光学異性体、配座異性
体等の立体異性体或いは金属錯化合物の状態で存在する
場合においても、そのいずれの立体異性体及び錯化合物
をも本発明は包含する。さらに本発明は、一般式（Ｉ）
で表される化合物の水、メタノール、エタノール、アセ
トニトリル等の溶媒との溶媒和物、即ち水和物、メタノ
レート、エタノレート、アセトニトレート等の薬学的に
許容される溶媒和物をも包含する。

【００１０】以下に本発明の好ましい態様を示す。（１）前記一般式（Ｉ）で表される置換アルキルテトラ
アミン誘導体又は薬学的に許容される塩、錯化合物若し
くは溶媒和物。（２）R₁、R_２、R_３及びR_４が同一の置換基である上記
（１）記載の置換アルキルテトラアミン誘導体。（３）R₁、R_２、R_３及びR_４が一つのヒドロキシルで置
換されているフェニルである上記（２）記載の置換アル
キルテトラアミン誘導体。（４）R₁、R_２、R_３及びR_４が4-ヒドロキシフェニル基
である上記（３）記載の置換アルキルテトラアミン誘導
体。（５）上記（１）乃至（４）記載の置換アルキルテトラ
アミン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物。（６）タキキニン拮抗剤である上記（５）記載の医薬組
成物。

【００１１】一般式（Ｉ）で示される化合物は次の反応
式で示される方法によって製造することができる。この
方法は、一般式（II）で示されるスペルミンと一般式
（III）で示されるカルボン酸またはその反応性誘導体
との酸アミド化反応である。

【化３】

【化４】〔式中、Rは一般式（Ｉ）におけるR₁、R_２、R_３、R_４に
相当する基を表わす。〕

【００１２】一般式（III）のカルボン酸を遊離酸のま
ま反応させるときは、カップリング試薬の存在下、適当
な有機溶媒下で行うのが好ましい。カップリング試薬と
しては、例えば、1,1-カルボニルジイミダゾール、1-エ
トキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキシキノリ
ン、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニ
ルホスホリルアジドなどが利用できる。

【００１３】カルボン酸の反応性誘導体としては、酸ク
ロライド、酸ブロマイドの如き酸ハライド、酸アジド、
1-ヒドロキシベンゾトリアゾールやN-ヒドロキシスクシ
ンイミドの活性エステル、対称型酸無水物、アルキル炭
酸混合酸無水物、p-トルエンスルホン酸混合酸無水物等
が挙げられる。反応は化合物（II）またはその反応性誘
導体と化合物（III）とをほぼ等モル或いは一方を過剰
量として用い、反応に影響を与えない不活性な有機溶
媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼ
ン、メチレンクロライド、ジクロロエタン、クロロホル
ム、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ピリジン等の溶媒中で行わ
れる。

【００１４】反応性誘導体の種類によっては、反応に際
して、N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ルチジン、N,N-ジメチルアニリンや炭酸カリウム、
水酸化ナトリウム等の塩基を添加するのが反応を円滑に
進行させる上で有利な場合がある。反応温度は反応性誘
導体の種類によって異なり、用いられる反応性誘導体に
応じて適宜設定することができる。

【００１５】また一般式（Ｉ）の化合物において、R₁、
R_２、R_３及びR_４が異なる置換基である場合は、任意の
アミノ基に保護基を設けることにより、その中間生成体
より合成することができ、或いはスペルミンヒドロキシ
シナモイルトランスフェラーゼの様な変換酵素を利用す
ることもできる。

【００１６】反応混合物から、生成物を単離、精製する
には、常法による溶媒抽出、濃縮、再結晶、クロマトグ
ラフィー等が適宜用いられる。

【００１７】さらに本発明化合物の一つ（化合物２、実
施例２参照）は菊科の植物から抽出・単離することもで
きる。好ましい植物としては、カミツレ（Matricaria c
hamomilla）や紅花（Carthamus tinctorius）等のキク
科植物が挙げられる。具体的な抽出方法としては、通常
用いられている生薬類の抽出方法を利用することがで
き、例えばメタノール、エタノール、アセトン等の有機
溶媒若しくは含水有機溶媒などの抽出溶媒で抽出する方
法を挙げることができる。抽出液から目的化合物を単離
するには、繁用されている精製方法で行うことができ、
例えばシリガゲルクロマトグラフィーやＨＰＬＣ等のク
ロマトグラフィーで単離・精製することができる。

【００１８】本発明化合物は、適当な医薬用の担体若し
くは希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常
の如何なる方法によっても製剤化でき、経口又は非経口
投与するための固体、半固体又は液体の剤形に処方する
ことができる。処方にあたっては、本発明化合物をその
薬学的に許容しうる塩の形で用いてもよく、又、他の医
薬活性成分との配合剤としてもよい。

【００１９】経口投与製剤としては、そのまま或いは適
当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデ
ンプン、バレイショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、
結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、ト
ウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコ
シデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセ
ルロースカリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝
剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆
粒剤或いはカプセル剤とすることができる。

【００２０】さらに本発明化合物は、各種基剤、例えば
カカオ脂等の油脂性基剤、乳剤性基剤又はマクロゴール
等の水溶性基剤、親水性基剤等と混和して坐剤としても
よい。

【００２１】注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、
例えば注射用蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植物
油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロ
ピレングリコール等の溶液若しくは懸濁液とすることが
できる。

【００２２】吸入剤、エアゾール剤として使用するに
は、本発明化合物を溶液、懸濁液又は微小粉体の形で、
気体又は液体噴射剤と共に、且つ所望により湿潤剤又は
分散剤のような通常の補薬と共にエアゾール容器内に充
填する。本発明化合物は、ネブライザー又はアトマイザ
ーのような非加圧型の剤形にしてもよい。また疾患の種
類に応じて、その治療に最適な上記以外の剤形、例え
ば、点眼剤、軟膏、パップ剤等に製剤化することが可能
である。

【００２３】本発明化合物の望ましい投与量は、投与対
象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所
望の効果を得るには、一般に成人に対して、本発明化合
物０．０１乃至１００ｍｇ／ｋｇを一日１乃至数回に分
けて、好ましくは０．０５乃至２５ｍｇ／ｋｇを一日１
乃至数回に分けて経口投与することができる。非経口投
与（例えば注射剤）の場合、一日投与量は、前記各々の
投与量の３乃至１０分の１の用量レベルが好ましい。

【００２４】以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的
に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定される
ものではない。

【００２５】

【実施例】実施例１. 1) 3-(4-アセトキシフェニル)-2-プロペン酸 3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-プロペン酸 3.28g(20mmo
l)をピリジン 40mLに溶解し、無水酢酸6.5mLを添加後、
その混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合液を減圧乾
固し、酢酸エチル150mLと1M塩酸150mLを加え、混合し
た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去
した。残査にエーテルを加え、結晶化させ、表題化合物
3.79g(収率92％)を得た。

【００２６】2) 3-(4-アセトキシフェニル)-2-プロペノ
イルクロリド 3-(4-アセトキシフェニル)-2-プロペン酸3.79g(19.4mmo
l)をジクロロメタン100mLに溶解し、塩化チオニル4.8mL
(67mmol)を添加後、その混合物を室温で3時間撹拌し
た。反応混合液を減圧乾固し、残査にエーテル-ヘキサ
ン(1/1)を加え、結晶化させ、表題化合物 2.89g(収率70
％)を得た。

【００２７】3) N1,N5,N10,N14-テトラキス[3-(4-アセ
トキシフェニル)-2-プロペノイル]テトラアザテトラデ
カン (化合物1）スペルミン1.01g（5mmol)とトリエチルアミン2.12g（21
mmol)を溶解したテトラヒドロフラン80mLに3-(4-アセ
トキシフェニル)-2-プロペノイルクロリド 4.70g(21mmo
l)を添加し、室温で一晩撹拌した。反応液に10倍量の水
を加え、溶媒を濾過し、水洗後、表題化合物の白色粉末
3.96g(収率83％)を得た。¹ H-NMR(δ, DMSO): 1.49〜1.62(m,4H), 1.70〜1.81(m,4
H), 2.24(s,3H), 2.25(s,3H), 2.27(Br,s,6H), 3.14〜
3.54(m,12H), 6.57〜6.63(m,2H), 7.00〜7.06(m,4H),
7.09〜7.18(m,6H), 7.40〜7.53(m,4H), 7.57〜7.62(m,4
H), 7.64〜7.79(m,4H),8.09〜8.14(m,1H), 8.21〜8.26
(m,1H)

【００２８】4) N1,N5,N10,N14-テトラキス[3-(4-ヒド
ロキシフェニル)-2-プロペノイル]テトラアザテトラデ
カン（化合物2） N1,N5,N10,N14-テトラキス[3-(4-アセチルフェニル)-2-
プロペノイル]テトラアザテトラデカン 954mgに、1M水
酸化ナトリウムを4.8当量加え、１時間室温で放置し
た。1M塩酸4.8当量加え中和した後、過剰の水を加え、
得られた沈殿物を水洗後、表題化合物の白色粉末676mg
(収率86％)を得た。¹ H-NMR(δ,DMSO): 1.45〜1.80(m,8H), 3.12〜3.55(m,12
H), 6.36〜6.44(m,2H),6.68〜6.94(m,10H), 7.29〜7.56
(m,12H), 7.94〜7.98(m,1H), 8.05〜8.11(m,1H), 9.69
〜9.92(m,4H)

【００２９】実施例２. 1) 3-(4-アセトキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペン
酸 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペン酸
7.77g(40mmol)をピリジン80mLに溶解し、無水酢酸12mL
を添加後、その混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合
液を減圧乾固し、酢酸エチル400mLと1M塩酸400mLを加
え、混合した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を真空中で除去した。残査にエーテルを加え、結晶化さ
せた。表題化合物 8.71g(収率92％)を得た。

【００３０】2) 3-(4-アセトキシ-3-メトキシフェニル)
-2-プロペノイルクロリド 3-(4-アセトキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペン酸
4.72g(20mmol)をジクロロメタン80mLに溶解し、塩化チ
オニル5.2mLを添加後、その混合物を室温で15時間撹拌
した。反応混合液を減圧乾固し、残査にエーテル-ヘキ
サン(1/1)を加え、結晶化させ表題化合物 4.27g(収率84
％)を得た。

【００３１】3) N1,N5,N10,N14-テトラキス[3-(4-アセ
トキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペノイル]テトラア
ザテトラデカン (化合物3）スペルミン 404mg(2mmol)とトリエチルアミン 850mg(8.
4mmol)を溶解したテトラヒドロフラン 50 mLに3-(4-ア
セトキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペノイルクロリ
ド 2.13g(8.4mmol)を添加し、室温で一晩撹拌した。溶
媒を濾過し、ろ液を減圧下に乾固した後、クロロホルム
10mlに溶解した。溶離剤として4％メタノール／96％ク
ロロホルムを使用し、シリカ上でクロマトグラフィー処
理することによって精製して、白色粉末の表題化合物1.
88g(収率88％)を得た。¹ H-NMR(δ,DMSO): 1.52〜1.62(m,4H), 1.69〜1.80(m,4
H), 2.23〜2.27(m,12H),3.16〜3.59(m,12H), 3.78〜3.8
2(m,12H), 6.58〜6.65(m,2H), 6.93〜7.52(m,18H), 8.0
8〜8.13(m,1H), 8.17〜8.22(m,1H)

【００３２】4) N1,N5,N10,N14-テトラキス[3-(4-ヒド
ロキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペノイル]テトラア
ザテトラデカン（化合物4） N1,N5,N10,N14-テトラキス[3-(4-アセトキシ-3-メトキ
シフェニル)-2-プロペノイル]テトラアザテトラデカン
1.07gをメタノール20mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム
を4.8当量加え、1時間室温で放置した。1M塩酸を4.8当
量加え中和後、過剰の水を加え、得られた沈殿物を回収
し水洗後、淡黄色の粉末として表題化合物を0.834g（収
率92％)を得た。¹ H-NMR(δ,DMSO): 1.46〜1.76(m,8H), 3.16〜3.49(m,12
H), 6.30〜6.36(m,2H),6.68〜6.85(m,8H), 6.92〜7.10
(m,6H), 7.21〜7.35(m,4H), 7.98〜8.01(m,1H),8.06〜
8.09(m,1H), 8.91〜9.54(Br,m,8H)

【００３３】実施例３. 1） 3-(3,4-ジアセトキシフェニル)-2-プロペン酸 3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-プロペン酸 7.21g(40
mmol)をピリジン80mLに溶解し、無水酢酸24mLを添加
後、その混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合液を減
圧乾固し、酢酸エチル200mLと1M塩酸200mLを加え、混合
した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中
で除去した。残査にエーテルを加え、結晶化させた。表
題化合物 8.89g(収率84％)を得た。

【００３４】2) 3-(3,4-ジアセトキシフェニル)-2-プロ
ペノイルクロリド 3-(3,4-ジアセトキシフェニル)-2-プロペン酸 8.89g(3
3.67mmol)をジクロロメタン150mLに溶解し、塩化チオニ
ル8.8mLを添加後、その混合物を室温で6時間撹拌した。
反応混合液を減圧乾固し、残査にエーテル-ヘキサン(1/
1)を加え、結晶化させ表題化合物7.90g(収率83％)を得
た。

【００３５】3) N1,N5,N10,N14-テトラキス[3-(3,4-ジ
アセトキシフェニル)-2-プロペノイル]テトラキステト
ラデカン (化合物5）スペルミン 404mg(2mmol)とトリエチルアミン 850mg(8.
4mmol)を溶解したテトラヒドロフラン 50mLに3-(3,4-
ジアセトキシフェニル)-2-プロペノイルクロリド2.37g
(8.4mmol)を添加し、室温で一晩撹拌した。溶媒を濾過
し、ろ液を減圧下に乾固した後、クロロホルム 10mLに
溶解し、溶離剤として4％メタノール／96％クロロホル
ムを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理するこ
とより精製して、白色粉末の表題化合物2.06g(収率87%)
を得た。¹ H-NMR(δ,DMSO): 1.48〜1.60(m,4H), 1.66〜1.79(m,4
H), 2.26〜2.31(m,24H),3.16〜3.54(m,12H), 6.56〜6.6
3(m,2H), 7.07〜7.66(m,18H), 8.08〜8.13(m,1H), 8.16
〜8.22(m,1H)

【００３６】4) N1,N5,N10,N14-テトラキス[3-(3,4-ジ
ヒドロキシフェニル)-2-プロペノイル]テトラキステト
ラデカン (化合物６） N1,N5,N10,N14-テトラキス[3-(3,4-ジアセトキシフェニ
ル)-2-プロペノイル]テトラキステトラデカン 2.06gを
メタノール40mlに溶解し、1M水酸化ナトリウムを9.6当
量加え、1時間室温で放置した。1M塩酸を4.8当量加え中
和後、過剰の水を加え、得られた沈殿物を回収し水洗
後、淡茶色粉末状の表題化合物を0.926g（収率74％)得
た。¹ H-NMR(δ,DMSO): 1.49〜1.76(m,8H), 3.16〜3.53(m,12
H), 3.77〜3.81(m,12H),6.24〜6.46(m,2H), 6.70〜7.43
(m,18H), 7.66〜7.98(m,1H), 7.99〜8.02(m,1H), 9.47
(s,4H)

【００３７】薬理試験：タキキニン拮抗作用本発明化合物は摘出モルモット回腸アッセイによって試
験した。ハートレー系雄性モルモット（400g〜500g）を
気絶させ、放血後回腸を摘出し、栄養液を満たしたオル
ガンバス内に懸垂した。60分平衡化した後、等張性に収
縮を記録した。タキキニン・アゴニストであるサブスタ
ンスＰ(10^-8M)を15分間隔で作用させた。サブスタンス
Ｐの投与を３から４回繰り返しそれぞれの収縮高が一定
となったことを確認後、その反応を対照として、被検薬
で10分間前処理した後再びサブスタンスＰを投与し、濃
度作用曲線を作成した。50％抑制濃度(IC₅₀)は被検薬の
濃度作用曲線より求めた。本発明化合物を被検薬として
用い、そのサブスタンスＰに対する拮抗作用を調べた結
果の一例を表１に示した。

【００３８】

【表１】

【００３９】

【発明の効果】上記の薬理試験の結果から明らかなよう
に、本発明化合物はタキキニン拮抗作用、特にサブスタ
ンスＰ拮抗作用、ニューロキニンＡ拮抗作用などの薬理
活性を有しているため、タキキニン関連疾患、例えば、
不安症、うつ病、精神分裂病、喘息、老人性頻尿、尿失
禁、クローン病、過敏腸症候群、炎症性腸疾患、慢性関
節リュウマチ、嘔吐、制癌剤による嘔吐、片頭痛、疼
痛、潰瘍、鼻炎、慢性気管支炎などの呼吸疾患、結膜炎
などの眼疾患、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じん
ま疹、その他の湿疹様皮膚炎等の皮膚疾患、炎症性疾
患、糖尿病性神経症などの治療又は予防に有用である。

【００４０】本発明化合物はキク科植物のカミツレから
の抽出物より単離・精製した新規化合物（化合物２）並
びにその新規な類縁体である。植物由来のタキキニン拮
抗物質において、このような高い活性をもつものはこれ
まで全く知られていない。本発明化合物は非常に高いタ
キキニン拮抗活性を有し、欧州で生薬的に繁用されてい
るカミツレ抽出物を起源とするものであるから、安全性
・副作用の面で優れた性質を有することが期待できるた
め、その有用性は高い。

【００４１】サブスタンスＰ等のタキキニンは、生体に
広く分布する神経ペプチド類であり、消化器系疾患、神
経系疾患、呼吸器系疾患など広い範囲で作用しているこ
とが知られているが、特に炎症、アレルギー、カルチノ
イド症候群、慢性疼痛、頭痛、クローン病、鬱病、嘔吐
等において深く関与していると考えられている。タキキ
ニン拮抗剤が対象としうる適応症は以下のように多岐に
わたる。

【００４２】抗炎症薬としては、喘息、インフルエン
ザ、成人呼吸障害症候群、慢性気管支炎、気管支痙攣、
慢性関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性
腸疾患、非ステロイド抗炎症薬誘発損傷、庖疹、湿疹、
膀胱炎、尿失禁等における炎症や皮膚、目や歯等での炎
症性疾患において有用である。

【００４３】アレルギー疾患としては、喘息、皮膚アレ
ルギー疾患、蕁麻疹、アレルギー性気道疾患、ツタウル
シ等に対する過敏性疾患、鼻炎、アトピー性皮膚炎、接
触皮膚炎等に有効である。

【００４４】鎮痛薬としては、外傷の疼痛、手術後疼
痛、外傷性捻除痛、腕神経叢痛、慢性疼痛、関節炎痛、
ヘルペス神経痛、骨関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬性
関節炎、神経疾患性疼痛、疱疹後神経痛、火傷の疼痛、
肋間神経痛、オピオイド耐性の疼痛、カウザルギー、糖
尿病性神経障害、化学療法誘発神経疾患、ＡＩＤＳ関連
神経疾患、後頭神経疾患、膝神経疾患、舌咽神経疾患、
交感神経ジストロフィー、幻肢疼痛、片頭痛、急性又は
慢性緊張性頭痛、側頭下顎痛、上顎洞痛、群発性頭痛、
歯痛、癌痛、胃腸痛、スポーツ障害の疼痛、分娩・出産
に伴う痛み、月経痛、腹膜炎、クモ膜炎、筋骨格痛、背
下部痛、脊髄狭窄、膀胱炎等の泌尿器系の疼痛、坐神経
痛、アンギナ痛、強直性脊髄炎、痛風、熱傷、搬痕痛、
視床痛などの各種の疼痛性疾患に有用である。

【００４５】中枢神経系疾患としては、精神病、精神分
裂病、躁病、痴呆、認識疾患、アルツハイマー病、不
安、ＡＩＤＳ関連痴呆、ダウン症候群などの神経変性疾
患、脳卒中、糖尿病性神経疾患、多発性硬化症、鬱病、
パーキンソン病、アルコール中毒等の嗜好疾患、薬物ま
たは乱用物質への依存症などに対する治療に有用であ
り、タキキニン拮抗剤は抗不安薬、抗鬱薬、向精神用薬
等として用いることができる。

【００４６】タキキニン拮抗剤は嘔吐に対しても有用で
あり、悪心、むかつき、はきけ、急性嘔吐、遅延または
後期の嘔吐および予期嘔吐の諸症状に適用しうる。また
各種原因によって誘発される嘔吐、例えば、癌化学療法
薬、アルキル化剤、オピオイド鎮痛薬、細胞障害性抗生
物質、抗代謝物質等の各種薬剤の副作用として誘因され
る嘔吐、被爆等による放射線病や胸郭・腹部への放射線
照射、癌治療における放射線療法に伴う嘔吐、代謝性疾
患、感染症、運動性疾病、めまい、メニエール病、手術
後の疾病、胃腸の閉塞、胃腸運動性の減少、内臓痛、心
筋梗塞、結膜炎、片頭痛、頭蓋間圧の増減、消化不良、
食べ過ぎ、胃酸過多等による嘔吐に本剤は有効である。

【００４７】その他、過敏腸症候群等の胃腸疾患、乾
癬、かゆみ、ひやけ等の皮膚疾患、アンギナ、血管性頭
痛、レイナウド病等の血管痙攣性疾患、くも膜下出血等
の脳性虚血疾患、移植組織の拒絶反応、線維症、膠原
病、全身性エリテマトーデス、リウマチ性疾患等の自己
免疫疾患などにも本剤は有効である。また、筋弛緩薬や
鎭痙薬としてもタキキニン拮抗薬は作用し、末梢性神経
障害、ストレスに関連する身体疾患、交感神経反射性ジ
ストロフィー、肩手症候群、気分の障害やサイトカイン
化学療法等で誘因される血漿の管外漏出等に対しても有
効である。

【００４８】このように、本発明新規置換アルキルテト
ラアミン誘導体は優れたタキキニン拮抗作用を有するた
め、上記の如き各種疾患の治療剤として有用性の高いも
のである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｃ 235/34 Ｃ０７Ｃ 235/34

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表される化合物又は
薬学的に許容される塩、錯化合物若しくは溶媒和物。【化１】〔式中、R₁、R_２、R_３及びR_４は同一又は異なっていて
もよく、一つ以上のヒドロキシル、低級アルコキシル及
び／又はアシルオキシにより置換されていてもよいフェ
ニルを表わす。〕
【請求項２】請求項１記載の化合物を有効成分として
含有する医薬組成物。
【請求項３】タキキニン拮抗剤である請求項２記載の
医薬組成物。