FI74471C - Foerfarande foer framstaellning av 6-aminoderivat av 3-benzyliden-pyrrolo/2,1-b/kinazoliner. - Google Patents

Description

74471

MENETELMÄ 3-BENTSYLIDEENI-PYRROLO [2,1-bjKINATSOLIINIEN

6-AMIN0J0HDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAM-STÄLLNING AV 6-AMINODERIVAT AV 3-BENZYLIDEN-PYRROLO-^2, l-b]KINAZOLINER

Tämän keksinnön kohteer^ on menetelmä 3-bentsylideeni-pyrro-lo^2,l-b3kinatsoliinien uusien 6-aminojohdannaisten valmistamiseksi .

Keksinnön mukaisesti saadaan yhdisteitä, joiden yleinen kaava on (I ) Q R

R2 f ^ 5 1 jossa kaavassa R^ tarkoittaa vetyä tai C^-C^-alkyy1iä, X täydentää yksinkertaisen sidoksen tai tarkoittaa " a) haarautunutta tai suoraa (^-C^-alkyleeniketjua tai • ' C^-C^-alkenyleeniketjua, joka on substituoimaton tai jossa on substituenttina kaksi halogeeniatomia, b) fenyleeniä, tai c) sykloheksyleeniä, R^ tarkoittaa: a) -CH^Z-ryhmää, jossa Z tarkoittaa klooria, bromia tai jodia, yRe . . b) -CH.N\ -ryhmää, jossa sekä R. että R_ voivat toi- 2 O 7 R? ·.·. sistaan riippumatta tarkoittaa (^-C^-alkyylia taikka R-. ja R yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat o / substituoimattoman N-pyrrolidinyy1i-, morfoliini- 2 74471 tai piperidiinirenkaan taikka N-piperatsinyyli renkaan, joka on substituoimaton tai jossa on substitu-enttina C -C^-a1kyy1i tai C^-C -a1koksikarbonyy1i , c) karboksia tai C^-C^-alkoksikarbonyy1iä, R^ tarkoittaa vetyä tai C^-C^-alkyylia, ja R. ja R tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai 4 o halogeeniatomia , C^-C^-alkyyliä, C^-C^-alkoksia, ryhmää -CH , karboksia tai C -C -a 1 koksikarbonyy1i-

O X

ryhmää, tai ryhmien R ja R ollessa vierekkäin ne 4 5 yhdessä muodostavat metyleenidioksiryhmän.

Keksinnön piiriin kuuluvat myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R ^ on karboksi, ja farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen suolat sekä kaavan (I) mukaisten yhdis- R„ / 6 teiden, jossa R0 on -CH„N. , jossa R_ ja R_ tarkoittavat sa- 2 2 \ 6 7 R7 maa kuin edellä, ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen suolat, kaikki mahdolliset isomeerit (esim. Z- ja E-isomee-rit sekä optiset isomeerit) sekä niiden seokset samoin kuin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden metaboliitit ja metaboliset es imuodot.

Alkyyli-, alkenyyli-, alkyleeni-, alkenyleeni-, halogeenial-kyyli-, alkoksikarbonyyli-, alkenyylioksi- ja alkoksiryhmät voivat olla haara- tai suoraketjuisia ryhmiä. Numerointi kaavan (I) mukaisten yhdisteiden asemien paikantamiseksi on tavanomainen, niin kuin seuraavassa esimerkissä on osoitettu : 0 1 3 74471 C^-C^-alkenyy1iryhmä on esim. allyyli- tai 2-metyy1ia1lyy1i-ryhmä.

C^-C^-alkyyliryhmä on edullisesti metyyli-, etyyli-, propyy-li- tai isopropyyliryhmä.

Ha1ogeeniatomi on esim. fluori, kloori tai bromi, edullisesti se on fluori tai kloori.

C^-C^-alkoksikarbonyyliryhmä on edullisesti metoksikarbonyy-li tai etoksikarbonyyli.

C^-C^-alkoksiryhmä on erityisesti metoksi tai etoksi.

Haaroittunut tai suora C^-C^-alkyleeniketu on edullisesti

CH

I 3 | esim. -CH -, -CH-, -C-, -CH -CH -, CH-CH -, tai -CH - CH-.

2 I I 2 2 | 2 || CH3 ch3 ch3 ch3 ch3

Haaroittunut tai suora C^-C^-alkenyleeniketu on edullisesti esim. -CH=CH-, -C = CH-, tai -C = C-.

I i I

gh3 ch3 ch3

Kun yksi tai useampia ryhmistä R., R_ ja R_ on C -C.-alkyy- ; 16/14 liryhmä, tämä on edullisesti metyyli, etyyli, propyyli tai isopropyyli.

Kun yksi tai useampia ryhmistä R_, R. ja R_ on C.-C -alkyy- «3 4 D 14 liryhmä, tämä on edullisesti metyyli tai etyyli.

Kun yksi tai useampi ryhmistä R ja R on C -C -alkoksiryh- 4 D 14 mä, tämä on edullisesti metoksi, etoksi, propoksi tai iso-: propoksi.

Erityisen edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa 4 74471 R on vety tai C^-C^-alkyy1i, X täydentää yksinkertaisen sidoksen tai X on C^-C^-alkylee-ni tai C^-C^-alkenyleeni, jolloin molemmat ovat subsitu-oimattomia tai 1-2 klooriatomi11 a substituoituja, on piperi diin imetyy1i, morfo1iinimetyy1i, (1-pyrrolidi- nyyli)-metyyli tai (1-piperätsinyy1i)-metyy1i, jolloin piperatsinyy1irengas on substituoimaton tai substituoitu C-C^-alkyylillä tai C^-C^-alkoksikarbonyylillä, taikka on karboksi tai C^-C^-alkoksikarbonyy1i , R on vety tai metyyli, ja kukin ryhmistä R. ja R_, toisistaan riippumatta, on vety, fluori, kloori, C -C -alkyyli, C -C -alkoksi, karboksi L ei. -1.4 tai vierekkäiset ryhmät R^ ja R yhdessä muodostavat metyleenidioksiryhmän, sekä niiden farmaseuttisesti kelpaavat suolat.

Esimerkkejä farmaseuttisesti kelpaavista suoloista ovat joko niiden suolat epäorgaanisten emästen kanssa kuten natrium-, kalium-, kalsium- tai aiuminiumhydroksidien taikka orgaanisten emästen kanssa, kuten lysiinin, trietyy1iamiinin, tri-etano1iamiinin, dibentsyyliamiinin, metyy1ibentsyy1iamiinin, tris-(hydroksimetyy1i)-aminometaanin, piperidiinin, N-etyy-1ipiperidiinin, N,N-dietyy1iaminoetyy1iamiinin, N-etyylimor-foliinin, β-fenetyy1iamiinin, N-bentsyy1i-β-fenetyy1iamii-nin, N-bentsyy1i-N,N-dimetyy1iamiinin sekä muiden kelpaavien orgaanisten amiinien kanssa, samoin kuin suolat epäorgaanisten happojen kanssa, esim. suola-, bromivety-, typpi- tai rikkihapon, sekä orgaanisten happojen, esim. sitruuna-, viini-, maleiini-, maloni-, fumaari-, metaani-, sulfoni- ja etaanisulfonihapon.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan saada menetelmällä, jossa a) saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste ^ΛΛ ‘ 74471 ,Γ^χ> jossa kaavassa R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin 13 4 5 edellä, reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, R2-X-C0Y (III) jossa kaavassa X ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y tarkoittaa halogeeniatomia, hydroksiryhmää tai ryhmää -OCOOR , jossa R on bentsyyli, fenyyli tai C -C -alkyyli tai b) saatetaan edellä määritelty kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa /C°\ X o (IV) \o' jossa kaavassa X on sama kuin edellä paitsi ei yksinkertainen sidos, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on karboksi ja X tarkoittaa samaa kuin edellä paitsi ei yksinkertaista sidosta, taikka c) saatetaan kaavan (VI) mukainen yhdiste 0 R3 Λ/ν\ ivil r2 6 74471 jossa kaavassa X, R , R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola reagoimaan kaavan (VII) mukaisen

aldehydin kanssa CHO

Λ .“4-R4 (VII) R5 jossa kaavassa R ja Rtarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa alkyloidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vety, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on C^-C^-alkyyli, ja/tai haluttaessa esteröidään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on karboksi , jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on C -C^-al-koksikarbonyyli , ja/tai haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R 2 on - C H 2 Z , jossa Z on edellä määritelty, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Λ R on -CH.-Nv , jossa R_ ja R ovat edellä määritellyt, 2 2 \ o / R 7 ja/tai haluttaessa muodostetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R2 on karboksi, ja farmaseuttisesti hyväksyttävän emäksen suola tai kaavan (I) mukaisen /· yhdisteen, jossa R on -CH„-Nv , jossa R_ ja R ovat edellä 2 \ 6 7 määritellyt, ja farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon suola, ja/tai haluttaessa jaetaan kaavan (I) mukaisten yhdisteiden isomeerien seos erillisiksi isomeereiksi.

Kaavan (III) mukaisessa yhdisteessä Y on edullisesti kloori, bromi, hydroksi tai ryhmä -OCOOC_H_, edullisimmin se on 2 o kloori tai bromi.

Reaktio kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen, kun X ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi 7 74471 taikka ryhmä -OCOOR^, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, 9 9 välillä voidaan suorittaa esim. orgaanisessa 1iuottimessa, kuten dikloorietaanissa, dikloorimetaanissa, kloroformissa, dimetyy1iformamidissa, dimetyy1iasetamidissa, kun läsnä on emästä, esim. pyridiiniä, trietyy1iamiinia, N-metyy1ipiperi-diiniä, N,N-dimetyy1iani 1iinia, lämpötilavälillä noin 0°C-100°C ja edullisesti välillä 0°C-40°C.

Reaktio kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen välillä, kun X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on hydroksi, voidaan suorittaa esim. kun läsnä on dehydrausainetta, kuten N , N-karbonyy1 idi-imidatso-lia, N,N-disykloheksyylikarbodi-imidiä, N-hydroksipiperidii-niä, N-hydroksisukkinimidiä, orgaanisessa liuottimessa, esim. dimetyy1iformamidissa, dimetyy1iasetamidissa, dikloo-rimetaanissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, asetonit-riilissä, lämpötilavälillä 0°C - noin 120'C, edullisesti huoneenlämpötilan ja noin 80°C:n välillä.

Reaktio kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja kaavan (IV) mukaisen yhdisteen välillä voidaan suorittaa esim. liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa, dikloorietaanissa, kloroformissa, : tetrahydrofuraanissa, dimetyy1iformamidiss a, dimetyyli- :.· asetamidissa, lämpötilassa, joka vaihtelee huoneenlämpötilan ja noin 100°C:n välillä, edullisesti huoneenlämpötilan ja : noin 70°C:n välillä.

Edullisia kaavan (VI) mukaisen yhdisteen suoloja ovat suolat epäorgaanisten emästen kanssa, kuten natrium- ja kaliumsuo-lat, sekä suolat epäorgaanisten happojen kanssa, esim. suolahapon, bromivetyhapon, jodivetyhapon ja rikkihapon. Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen tai sen suolan ja kaavan (VII) mukaisen aldehydin välinen reaktio suoritetaan edullisesti emäksisen kondensointiaineen, esim. natriumetok-: sidin, natriummetoksidin, natriumhydridin, natriumamidin tai natriumhydroksidin läsnäollessa, sopivassa liuottimessa, esim. metanolissa, etanolissa, isopropanolisa, dioksaanissa, β 74471 vedessä tai niiden seoksissa, edullisesti lämpötilavälillä noin 0°C - noin 120°C.

Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan muuttaa, niinkuin edellä mainittiin, toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tunnetuilla menetelmillä, esim. C^-C^-alkoksikarbonyyliryhmä voidaan muuttaa vapaaksi karboksiryhmäksi hydrolyysin avulla, esim. emäksisellä hydrolyysi11ä käyttäen esim. natrium-tai kaiiumhydroksidia liuottimessa, kuten vedessä, dioksaa-nissa, dimetyy1iformamidissa tai alemmassa a 1ifaa11isessa alkoholissa tai näiden seoksissa, toimimalla lämpötilavälillä huoneenlämpötilasta noin 100°C:een, sama reaktio voidaan myös suorittaa esim. käsittelemällä 1itiumbromidi11a dime-tyy1iformamidissa lämpötilassa, joka on korkeampi kuin 50°C tai käsittelemällä suola- tai bromivety- tai jodivetyhapo11 a taikka rikkihapolla etikkahapossa lämpötilassa, joka on korkeampi kuin 50°C.

Vapaa karboksiryhmä voidaan muuttaa C -C^-alkoksikarbonyy1i-ryhmäksi, joka on subsituoimaton tai substituoitu ryhmällä /R6 -Ni , jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ta- \ vanomaisilla menetelmillä, esim. saattamalla happo reagoimaan sopivan C^-C^-alkyylialkoholin kanssa, kun läsnä on Lewis-happoa, esim. kaasumaista kloorivetyhappoa, 98-pro- senttista rikkihappoa, boori tri fluoridieetteraattia, lämpötilassa, joka vaihtelee huoneenlämpötilasta pa1autustislaus-lämpötilaan.

Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaisen yhdisteen vapaan kar-boksiryhmän esteröinti voidaan saada aikaan muuttamalla karboksyylihappo vastaavaksi halogeenikarbonyyliksi, edullisesti kloorikarbonyylijohdannaiseksi saattamalla reagoimaan esim. halutun hapon haloidin kanssa, esim. oksalyyliklori-din, tionyylikloridin, PCI_:n, PCI : n tai P0C1_:n, joko ilman liuottimien länsäoloa tai inertissä orgaanisessa 9 74471 1iuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, dioksaanissa, dikloorietaanissa, metyleenikloridissä tai tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa, joka edullisesti on välillä noin 0°C - noin 120°C, ja sitten saattamalla saatu halogeenikarbonyy1ijohdannainen reagoimaan sopivan C -C^-al-kyy1ialkoho1 in kanssa inertissä liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, dioksaanissa, dikloorietaanissa, mety1 eenikloridissa tai tetrahydrofuraanissa, lämpötiloissa, jotka vaihtelevat välillä noin 0°C ja noin 120°C, edullisesti kun läsnä on emästä, kuten trietyy1iamiinia tai pyridi iniä.

Edelleen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R ^ on vety, voidaan muuttaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R ^ on C^-C^-alkyyli, substituoimaton tai edellä sanotun mukaisesti substituoitu , esim. saattamalla reagoimaan sopivan C^-C^-alkyylihaloidin kanssa, substituoimattoman tai edellä sanotun mukaisesti substituoidun, kun läsnä on emästä, esim. Na CO :a, K CO :a, NaH:ta, NaNH :ta, liuottimessa, kuten C W U w w dimetyy1iformamidissa, dimetyyliasetamidissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa ja niiden seoksissa, lämpötilavä1i1lä huoneenlämpötilasta noin 100°C:een.

·' Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on ryhmä -CH2Z, jossa • Z tarkoittaa samaa kuin edellä, voidaan muuttaa kaavan (I) /6 mukaiseksi yhdisteeksi, jossa tarkoittaa ryhmäää -CH^N^ , R7 jossa R ja R_ tarkoittavat samaa kuin edellä, saattamalla O f reagoimaan kaavan HPfv mukaisen yhdisten kanssa, jossa \ kaavassa R. ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, inertissä O 7 liuottimessa, kuten dioksaanissa, dimetyyliformamidisssa, dimetyyliasetamidissa, lämpötilavälillä huoneenlämpötilasta palautustislauslämpötilaan, edullisesti välillä huoneenläm-: pötila - noin 100°C.

10 74471

Myös valinnainen kaavan (I) mukaisen suolan muodostaminen samoin kuin suolan muuttaminen vapaaksi yhdisteeksi sekä isomeerien seoksen erottaminen erillisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä.

Esimerkiksi optisten isomeerien seoksen erottaminen erillisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa muodostamalla suola optisesti aktiivisen emäksen kanssa ja sen jälkeen suorittamalla jakokiteytys.

Geometristen isomeerien erottaminen voidaan suorittaa esim. jakokiteytyksellä.

Kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, voidaan valmistaa esim. pelkistämällä kaavan (VIII) mukaista yhdistettä 0 ^3 °2n Λ (viii) . -f-R5 jossa Rg, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, sopivan pe 1kistysaineen, kuten stannok1 oridin tai natirumboorihyd- ridin avulla. Kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen pelkistys stannok1 oridi 11 a voidaan suorittaa esim. väkevässä suolahapossa, käyttäen tarvittaessa orgaanista 1isaiiuotinta kuten etikkahappoa, dioksaania, tetrahydrofuraania, lämpötilavä-lillä huoneenlämpötila - palautustislauslämpöti1 a, edulli sesti huoneenlämpötilan ja noin 60°C:n välillä. Kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen pelkistys natriumboorihydridin avulla voidaan suorittaa esim. C -C -aiifaattisessa alkoho- 1 4 lissa, edullisesti isopropyy1ialkoholissa, tetrahydrofuraa- 11 74471 nissa, dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa , vedessä tai näiden seoksissa, toimimalla 1ämpötilaväli11ä huoneenlämpötila - noin 60°C.

Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa R on C^-C^-alkyyli-ryhmä, substituoimaton tai edellä sanotun mukaisesti substi-tuoitu, voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R on formyyli tai C_-CDalkanoyyli, substituoimaton tai edellä sanotun mukaisesti subs ti tuoitu, reagoimaan sopivan C^-C^-alkyy1ihaloidin kanssa* kun läsnä on emäs, esim. Na^CO^, K^CO^, NaH, NaNH^, liuottimessa, kuten dimetyy1iformamidissa, dimetyy1iasetamidisa, dioksaa-nissa, tetrahydrofuraanissa tai niiden seoksissa, lämpötila-välillä huoneenlämpötilasta noin 100°C:een, ja sitten hydrolysoimalla formyyli- tai C -C -alkanoyylipuoli esim. käsit-telemällä mineraalihapolla, kuten suolahapolla, bromivety-tai jodivetyhapolla vesiliuoksessa lämpötilavälillä huoneenlämpötilasta noin 100°C:een.

Kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (IX) mukainen yhdiste 0^j3 (lX) jossa kaavassa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä,

1 O

reagoimaan kaavan (III) tai (IV) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan vastaavia kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on karboksi ja X tarkoittaa samaa kuin edellä.

Kaavan (IX) mukaisen yhdisteen sekä kaavan (III) tai (IV) mukaisen yhdisteen välinen reaktio voidaan suorittaa esim. käyttäen samoja koeolosuhteita kuin edellä on kuvattu selos- 12 74471 tettaessa kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja kaavan (III) tai (IV) mukaisen yhdisteen välistä reaktiota.

Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on C^-C^-alkyyli, subsituoimaton tai edellä mainitun mukaisesti substituoitu, valmistaa esim. saattamalla kaavan (VI) mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, reagoimaan sopivan C^-C^-alkyylihaloidin kanssa, kun läsnä on emäs, esim. Na CO,, K CO , NaH, NaNH , 1iuottimessa, kuten dime- c. ύ tL ό c.

tyy1iformamidissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa tai niiden seoksissa, lämpötilavälillä huoneenlämpötilasta noin 100°C:een. Kaavan (VIII) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (X) mukainen yhdiste jossa kaavassa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan (VII) mukaisen aldehydin kanssa, käyttäen samoja koeolosuhteita kuin aikaisemmin esitetty reaktion yhteydessä kaavan (VI) mukaisen yhdisteen ja kaavan (VII) mukaisen aldehydin välillä.

Kaavan (IX) mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on vety, voidaan valmistaa esim. käsittelemällä kaavan (X) mukaista yhdistettä pe 1kistysainee11 a, esim. stannok1oridi11 a tai natriumboo-rihydridillä, niinkuin edellä on selostettu kaavan (VIII) mukaisten yhdisteiden pelkistyksen yhteydessä.

Kaavan (IX) mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on muu kuin vety, voidaan valmistaa esim. kaavan (IX) mukaisista yhdisteistä, joissa R^ on vety, käyttäen samoja kemiallisia menetelmiä kuin edellä on selostettu kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistuksen yhteydessä, joissa R^ on muu kuin vety.

13 74471

Kaavan (X) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, esim. menetelmillä, joita on selostettu GB-pa-tenttihakemuksessa 2103207A.

Kaavojen (III), (IV) ja (VII) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä ja niitä voidaan valmistaa tavanoamisilla menetelmillä: eräissä tapauksissa ne ovat kaupallisesti saatavia tuotteita.

Keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä muistuttavia yhdisteitä on esitetty FI-patenttihakemuksissa 831426 ja 822329. Näistä ensinmainittu koskee syklopenta[d]pyrido-[1,2-aJpyrimidiinejä ja pyridoQ2,l-bJkinatsoliineja, kun taas viimeksimainittu koskee erityisesti substituoituja 3-bentsylideeni-pyrrolo[j2, l-bjkinoliineja. Viimeksimainittuja yhdisteitä voidaan käyttää keksinnön mukaisen valmistusprosessin lähtäaineina, ja täten niiden voidaan katsoa edustavan lähinnä keksintöä olevaa tunnettua tekniikaa.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on anti allerginen vaikutus ja ne ovat siksi käyttökelpoisia allergista alkuperää olevi-; en vaikutusten ehäkäisemiseen ja käsittelyyn, esim. keuhko- astmaan, allergiseen nuhaan, heinäkuumeeseen, nokkosihottumaan ja ihotautiin. Keksinnön mukaisten yhdisteiden anti allergista vaikutusta osoittaa esim. se, että ne vaikuttavat seuraavissa biologisissa kokeissa: in vitro 1) A 23187-koe aikaansai SRS:n syntymisen rotan vatsakalvo-soluista M.K. Bach’in ja J.R. Brashler'in mukaan (J. Immunol., 113, 2040, 1974); 1 antigeenikoe aikaansai SRS:n syntymisen marsusta leika tussa keuhkossa W.E. Brocklehurst'in mukaan (J. Physiol., 151, 416, 1960) ; 14 74471

Kokeessa testattiin joukko keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä käyttäen vertailuyhdisteenä FI-patenttihake-muksen 822329 mukaista 6-N-asetyyli-amino-3-bentsylideeni- l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinatsoliini-9-onia.

SRS-A:n valmistus

Koiraspuolisia albiinomarsuja, joiden paino oli 300-350 g, immunisoitiin luokan II munanvalkuaisella (100 mg vatsaontelon sisään ja 100 mg ihon alaisesti). Kolme viikkoa immunisoinnin jälkeen eläimet surmattiin vuodattamalla niistä veri eetterinukutuksessa.

Eläimistä erotettiin keuhkot, jotka pilkottiin 2 mm:n kappaleiksi ja säilöttiin Tyroden liuokseen lämpötilassa 4°C. Näytettä, joka muodostui 18-20 mainitulla tavalla saadusta keuhkon kappaleesta (n.250 mg), haudottiin Tyroden liuoksessa (0,8 ml) 37°C:n lämpötilassa. Viiden minuutin haudonnan jälkeen näytteeseen lisättiin tutkittava aine liuotettuna 0,1 ml:an vettä, ja 15 minuuttia myöhemmin lisättiin antigeeni, so. luokan II munanvalkuainen, liuotettuna 0,1 ml :an vettä.

: Vertailunäytteeseen lisättiin ainoastaan mainittu antigeeni.

Haudontaa jatkettiin seuraavat 20 minuuttia.

Tämän jälkeen liuosta kerättiin 0,8 ml ja se varastoitiin lämpötilaan -20°C.

Kustakin marsun keuhkosta valmistettiin noin 16 tutkittavaa ja 16 vertai1unäytettä.

SRS-A:n analysointi SRS-A mitattiin käyttäen marsusta saatua stantardivalmistet- _7 ta, joka oli käsitelty 5x10 M atropiinisu1 faati11a ja is 74471

* G

1x10 M pyrilamiinimaleaati11a (Stechschulte, D.J. et ai.

J. Exp. Med. 1251 127, 1967). Lukuisia vertailunäyte-eriä testattiin kaikkein herkimpään marsun suoleen siten, että saatiin annoksen ja sen tuottaman reaktion riippuvuutta kuvaava käyrä. Käyrästä määritettiin se annosmäärä, joka kutisti suolta vähintään 5 cm, minkä jälkeen tutkittavat näytteet testattiin tämänsuuruisina annoksina. Lopuksi annoksen ja reaktion riippuvuutta kuvaavan käyrän määritys vertailunäytteillä uusittiin. Saadut tulokset hyväksyttiin vain, mikäli uusinta tuotti samanlaisen käyrän kuin aikaisempi määritys.

Kunkin tutkittavan yhdisteen inhibointikyky laskettiin vertaamalla ao . yhdistettä sisältävällä näytteellä aikaansaatua suolen kutistumaa samansuuruisella vertailunäytteellä aikaansaatuun. Laskennassa käytettiin kaavaa C-T/CxlOO, jossa C on vertailunäyttee1la aikaansaatu kutistuma ja T on tutkittavan yhdisteen näytteellä aikaansaatu kutistuma. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

TAULUKKO

; Yhdiste Kokeiden luku- Pitoisuus SRS:n synnyn in- määrä mcg/ml__hibointi FCE 22447 9 10 10 % / FCE 23371 9 10 57 % FCE 23368 10 10 37 % FCE 23521 9 10 34 % FCE 23514 9 10 31 % FCE 22665 16 10 35 % FCE 22759 12 10 41 % FCE 22694 16 10 35 % FCE 236401_9_ 10_ 36 %__ FI 822329:n mukainen yhdiste FCE 22447 = 6-N-asetyy1i-amino-3-bentsy1ideeni-1,2,3,9-tetra-. : hydropyrrolo ,1-b]kinatso1iini-9-oni ie 74471

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet FCE 23371 = N-(3-bentsy1ideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyr-rolo[2,l-bJ kinatsoliini-6-yyli)-amino-oksoetikka-happo; FCE 23368 = N-[~3-(2-kloro-bentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tet-rahydropyrrolo[l>,l-b} kinatsoli ini-6-yy1i]-amino-oksoetikkahappo; FCE 23521 = N-[3-(2,5-dimetyyli-bentsylideeni)-9-okso- 1.2.3.9- tetrahydropyrrolo[[2,l-bJkinatsoliini-6-yyli]-amino-oksoetikkahappo; FCE 23514 = N-Q}-(2,5-dimetoksi-bentsy1ideeni)-9-okso- 1.2.3.9- tetrahydropyrrole» Q2,l-b]kinatsoliini-6-yylij-amino-oksoetikkahappo; FCE 22665 = (Z)-3-[jl-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetra- hydropyrrolo[2,l-b]kina'tsoliini-6-yyli)-aminokar-bonyyli^ - 2-propenyyl ihappo ; FCE 22759 = (E)-3-QN-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetra- hydropyrrolo[2,l-b]kinatsoliini-6-yyli)-aminokar-bonyyli}-2-propenyylihappo; FCE 22694 = 3-bentsy1ideeni-6-N-morfoiinoasetyy1i-amino- 1.2.3.9- tetrahydropyrrolo£2,l-bJkinatsoliini-9-oni ; FCE 23640 = 3-bentsylideeni-6-N-[(1-piperätsinyyli)-asetyyli] -amino-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,l-b]kinat-soli ini-9-oni.

Taulukosta ilmenevä keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden antiallerginen vaikutus on selvä osoitus siitä, että yhdisteet muodostavat ko. vaikutuksen suhteen selvän parannuksen lähinnä tunnettua tekniikkaa edustavaan Fl-pa-tenttihakemuksen 822329 mukaiseen vertailuyhdisteeseen nähden.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet vaikuttavat edelleen seuraavissa kokeissa.

in vivo 3) IgG:n välittämä passiivinen vatsakalvon herkitysreaktio 17 74471 rotassa H.C. Morsen, K.J. Bloch'in ja K.F. Austeinin mukaisesti (Journal Immunology, 101, 658, (1968); ja 4) IgE:n välittämä passiivinen ihon herkistysreaktio (PCA) rotassa A.M.J.N. Blairin mukaisesti (Immunology, 16, 749, 1969 ) .

Näiden biologisten kokeiden tulokset osoittavat, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita esim. allergisten välittäjien immunologisen vapauttamisen estäjinä, esim. histamiinin, syöttösoluista sekä anafylaktis ten välittäjien tuoton ja/tai vapautumisen estäjinä, kuten "hitaasti reagoivien aineiden" (SRS) vatsakalvo- ja keuhkosys teemis sä, joka on aikaansaatu ionoforin tai antigeenin avulla.

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden tärkeänä ominaisuutena on, että ne vaikuttavat antiallergisina myös suun kautta anne t tu i na.

Edullisena esimerkkinä antiallergisen vaikutuksen omaavista yhdisteistä voidaan mainita seuraava: N-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[[2,2-bJki-natsoliini-6-yyli)-amino-oksoetikkahappo.

Korkean terapeuttisen vertauslukunsa ansiosta keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää turvallisesti lääketieteellisesti.

Esimerkiksi keskimääräinen akuutti myrkyllisyys (LD,_ ) o 0 yhdisteellä N-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo£2,l-bJkinatsoliini-6-yyli)-amino-oksoetikkahappo hiiressä, määrättynä lisääntyvinä päiväannoksina ja mitattuna seitsemäntenä päivänä käsittelystä suun kautta, on suurempi kuin 800 mg/kg.

Muillakin keksinnön mukaisilla yhdisteillä on havaittu analoginen myrkyllisyys.

is 74471

Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä sitä rajoittamatta .

Esimerkki 1 N-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolor2,l-bJki- natsoliini-6-yyli)-amino-oksoetikkahappo 6-amino-3-bentsylideeni-l,2,3,9-tetrahydropyrroloQ2,l-b^ki-natso1iini-9-oni, sp. 268-270°C (3,1 g), saatettiin reagoimaan etyylioksalyylikloridin (3,2 g) kanssa dimetyyliaseta-midissa (30 ml), kun läsnä oli pyridiiniä (3 ml) huoneenlämpötilassa 16 tunnin ajaksi.

Sitten reaktioseos laimennettiin jäävedellä ja saostuma erotettiin suodattamalla sekä pestiin vedellä: kiteyttämällä dimetyyliformamidista saatiin N-(3-bentsy1ideeni-9-okso- l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[72,l-bJkinatsoliini-6-yyli)-amino-okso-etikkahapon etyyliesteriä, sp. 248-250°C (3 g), joka liuotettiin dimetyyliformamidiin (150 ml) ja jota käsiteltiin 5-prosenttisella NaOH:n vesiliuoksella (150 ml) huoneenlämpötilassa 5 tunnin ajan.

Saostuma, N-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrro-lo [2 , l.-b] kinatsoliini-6-yyli )-amino-oksoetikkahapon natrium-suola, sp. 300°C, erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä ja liuotettiin sitten muurahaishappoon ja liuos laimennettiin vedellä, jolloin saatiin saostuma, joka erotettiin suodattamalla sekä pestiin vedellä neutraaliksi. Muurahaishaposta kiteyttämällä saatiin 1,4 g N-(3-bentsyli-deeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo£2,l-b3kinatsoliini-6-yy1i)-amino-oksoetikkahappoa, sp. 220-225°C, NMR (DMSO d6) &ppm: 3,22 (m) (2H, C-2 protonia), 4,11 (m) (2H, C-l protonia), 7,25-7,80 (m) (6H, -CH= ja fenyy1iprotoneja), 7,75 (dd) (1H, C-7 protoni), 8,02 (d) (1H, C-8 protoni), 8,20 (d) (1H, C-5 protoni), 11,0 (bs) (1H, -NH-C0-).

19 74471

Analogisesti menettelemällä valmistettiin seuraavia alkyyli-estereitä ja happoja: N-(6-bentsylideeni-ll-okso-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido-[~2,l-b^kinatsoliini-3-yyli)-amino-oksoetikkahapon etyylies-teri, sp. 193-195°C, N-(6-bentsylideeni-ll-okso-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido-[2,l-b2kinatsoliini-3-yyli)-amino-oksoetikkahappo, sp.

3 50 ° C, hajoaa, NMR (CF3C00D + DMSO d6) £ppm: 2,14 (m) (2H, C-8 protonia), 3,05 (m) (2H, C-7 protonia), 4,16 (m) (2H, C-9 protonia), 7,58 (m) (3H) ja 7,74 (m) (2H) ja 8,05 (m) (2H) (-CH=, fenyy1iprotoneja ja C-2 protoni), 8,33 (d) (1H, C-l protoni), 8,78 (bs) (1H, C-4 protoni); N-(3-bentsylideeni-l-metyyli-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrro-lo [2,1-b] k i natsoli ini-6-yy1i )-amino-oksoetikkahapon etyyli-esteri, sp. 232-235°C, N-(3-bentsylideeni-l-metyyli-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrro-1 o [2,1-b3kinatsoliini-6-yy1i)-amino-oksoetikkahappo, sp.

221-225°C, N-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo£2,l-bJki-natso1iini-7-yy1i)-amino-oksoetikkahapon etyyliesteri, sp. 270-272°C, sekä N-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrroloQ?,l-bJki-natsoliini-7-yyli)-amino-oksoetikkahappo, sp. 239-242°C, NMR (DMSO d6) «Jppm: 3,24 (m) (2H, C-2 protonia), 4,17 (t) (2H, C-l protonia), 7,33-7,78 (m) (7H, -CH=, C-5 protoni ja fenyyliprotoneja) , 8,10 (dd) (1H, C-6 protoni), 8,65 (d) (1H, C-8 protoni), 10,99 (s) (1H, -NH-C0-).

Käyttäen sopivia 6-amino-3-subsituoituja bentsy1ideeni-l,2,3-9-tetrahydropyrrolo[2,l-b]kinatsoliini-9-oneja valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 20 7 4 4 71 N_Q3-(2-metyylibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrro-Ιο [2,l-b]kinatsoliini-6-yyli3-amino-oksoetikkahapon etyylies-teri, sp. 248-251°C, N- [3-(3-metyy1ibentsy1ideeni)-9-okso-1,2,3,9-tetrahydropyrroles [2 , 1-b] kinatsoliini-6-yy1i]-amino-oksoetikkahapon etyylies-teri, sp. 230-233°C, N- [3-(4 -metyy1ibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrro-lo[2,l-bJkinatsoli in i -6-yy 1 ij -am i no-oks oe t i kkahapon etyylies-teri, sp. 288-290°C, N - [3-(2-metoksibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrro-lo [2,1-b]kinatsoliini-6-yy1ij-amino-oksoetikkahapon etyylies-teri, sp. 260-262°C, N_[3_(3_metoksibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrro-lo [[2, l-bjkinatsoliini-6-yyliJ - amino-oksoetikkahapon etyylies-teri, sp. 242-244°C, N-[3-(4-metoksibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrro-lo [2,1-bJ k inatsoli ini-6-yy1 ij - amino-oksoetikkahapon etyyli esteri, sp. 265-268°C, N-C3- (4-fluoribentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrro-lo [2 ,1-bJkinatsoli ini-6-yy1i]-amino-oksoetikkahapon etyyliesteri, sp. 240-243°C, N-[3-(2-klooribentsylideeni)-9-okso-l,2„3,9-tetrahydropyrro-lo [2,l-bJkinatsoliini-ö-yylQ-amino-oksoetikkahapon etyyliesteri, sp. 230-233°C, : N -[3-(2,3-dimetoksibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro- pyrrolo[2,l-b[]kinatsoli ini-6-yylij -amino-oksoetikkahapon • etyyliesteri, sp. 170-175°C, N-[3-(3,4-dimetoksibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b[] k ina tsol i ini-6-yy 1 ij - amino-oksoetikkahapon etyyliesteri, sp. 273-275°C, N-[3-(3-trifluorimetyylibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydropyrrolo [2 , l-b^ kinat soli ini-6-yy lij -amino-oksoetikkahapon etyyliesteri, sp. 245-250°C, N-[3-(3,4-metyleenidioksibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydropyrrolo[2,l-bJ kina tsol i ini -6-yy 1 i^ - amino-oksoetikkahapon etyyliesteri, sp. 275-280°C, 2i 74471 N-C3 -(2,5-dimetyylibentsylideeni)-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-bJkinatsol i ini-6-yy 1 ij - amino-oksoetikkahapon etyyliesteri, sp. 257-259°C, N-£3-(2-etoksibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrro-lo £2,1-bJ kinatsoliini-6-yyliU-amino-oksoetikkahapon etyyliesteri, sp. 212-214°C, N-£3-(3-etoksibentsylideeni}-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrro-lo £2,1-b] kina tsol i ini-6-yy 1 i^ -amino-oksoetikkahapon etyylies-teri, sp. 223-226°C, N-£3-(4-etoksibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrro-lo£2,l-b]kinatsoliini-6-yyli3-amino-oksoetikkahapon etyylies-teri, sp. 253-256°C, N-£3-(4-klooribentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrro-lo £2 ,l-bjkinatsoli ini-6-yy1ij-amino-oksoetikkahapon etyyliesteri, sp. 252-255°C, N-[3-(3-klooribentsylideeni)-9-okso-1,2,3,9-tetrahydropyrro-lo [2 , l-bjkinatsoliini-6-yyli} -amino-oksoetikkahapon etyyl iesteri, sp. 244-247 0 C, N-[3-(2-metoksi-3-etoksibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydropyrrolo £2 , l-b[| kina tsol i ini-6-yyl ij - amino-oksoetikkahapon etyyliesteri, sp. 212-216°C, N- [3-(2,5-dimetoksibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-.:. pyrrolo [2,1-b-] kinatsol i ini-6-yyl Γ] - amino-oksoetikkahapon etyyliesteri, sp. 264-267°C, - N-[3-(3,4,5-trimetoksibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-te trahyd- ropyrrolo£2,1 — bTJ kinatsoliini-6-yyli[] - amino-oksoetikkahapon ; etyyliesteri, sp. 285-288°C, N- [3-(2,3-dietoksibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo £2,1-b]] kina tsol i ini-6-yyl i} -amino-oksoetikkahapon etyyliesteri, sp. 174-177°C, N- £3—(2,4-diklooribentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo £2,1-b] kinat soli ini-6-yyli] -amino-oksoetikkahapon etyyliesteri, sp. 244-246°C, N- £3-(2,6-diklooribentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo £2, l-b£ kinatsol iini-6-yyliJ-amino-oksoetikkahapon *· etyyliesteri, sp. 234-237°C, 22 7 4 4 71 N-[j3-(2-metyylibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrro-Ιο [2 , l-tQkinatsoli ini-6-yyliJ -amino-oksoetikkahappo, sp.

2 3 5-240 0 C, hajoaa, N - Q3-(3-metyylibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrro-lo[j2,l-b3kinatsoliini-6-yyli3- amino-oksoetikkahappo, sp.

232-235°C, N-[3-(4-metyylibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrro-lo[^2,l-b]kinatsoliini-6-yyli3 -amino-oksoetikkahappo, sp.

253-256 0 C, N-[3-(2-metoksibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrro-lo Q? fl-bJkinatsoliini-6-yyli3 - amino-oksoetikkahappo, sp.

246-248 0 C, N-[3-(3-metoksibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrro-10 [2,1-b]k i n a t s 01i i n i-6-yy1ij-amino-oksoetikkahappo, sp.

195-205°C, hajoaa, N-£3-(4-metoksibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrro-lo Q?, l-b^kinatsoliini- 6-yy 1 i^-amino-oksoetikkahappo, sp.

236-240 0 C, N-Q3-(4-fluoribentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrro-10 [2,1- bjkinatsoli ini -6-yy 1 i] - amino-oksoetikkahappo, sp.

246-248 0 C, N-[j3-(2-klooribentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrro-lo [2, l-b]] kinatsoliini-6-yyli^]-amino-oksoetikkahappo , sp .

300-310°C, N-£3-(2,3-dimetoksibentsylideeni) -9-okso-l, 2,3,9-tetrahydro-pyrroloQ?,l-b]kinatsoli ini-6-yyliT]-amino-oksoetikkahappo, sp. 253-255°C, N-[3-(3,4-dimetoksibentsylideeni)-9-oks0-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo £2 , 1-b] k inat sol i ini-6-yy li3 -amino-oksoetikkahappo, sp. 250-260°C, hajoaa, N-£3-(2-metoksi-3-etoksibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydropyrrolo[2,1-b]kinatsoli ini-6-yy1 ij - amino-oksoetikkahappo, sp. 228-230°C, hajoaa, : N-[3-(2,5-dimetyylibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro- pyrrolo[2,1-b] kinatsoli ini-6-yyli3-amino-oksoetikkahappo, sp. 347-359 0 C, N-£3-(2-etoksibentsylideeni)-9-okso-l,2,39-tetrahydropyrro-lo^,l-bQ kinatsoliini-6-yy10-amino-oksoetikkahappo , sp.

j 215-220 0 C, 23 744 71 N-[3-(3-etoksibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrro-lo [2,1-b] kinatsoliini-6-yyli] -amino-oksoetikkahappo , sp .

2 38-240 0 C, N - Q3-(4-etoksibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrro-lo[2,l-b]kinatsoliini-6-yyli] -amino-oksoetikkahappo, sp.

240-245 0 C, N-(j3-(4-klooribentsylideeni)-9-okso-l,2,3f9-tetrahydropyrro-lo £2,1-b]kinatsol iini-6-yyli] - amino-oksoetikkahappo, sp.

226-229° C, N-Q3-(3-klooribentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrro-lo £2 ,1-b]kinatsoli in i-6-yy1i]-amino-oksoetikkahappo, sp.

236-240°C, N-p-(2,3-dietoksibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrroloQ?, 1-b] kinatsoli ini-6-yy li] - amino-oksoetikkahappo, sp. 220-222 0 C, N- p3-(2,4-diklooribentsylideeni)-9-okso-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo]2, 1-b] kinatsoli ini-6-yy li] - amino-oksoetikkahappo, sp. 205-215°C, hajoaa, N- [3 - (2,6-diklooribentsylideeni)-9-okso-l, 2,3,9-tetrahydro-pyrrolo £2,1-b]kinatsoli ini-6-yy1 i] - amino-oksoetikkahappo, sp. 222-226°C, N-]3-(3,4-metyleenidioksibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetra-.:. hydropyrrolo[2,l-b] kinat soli ini-6-yy if] - amino-oksoetikkahap po, sp. 225-229 0 C, N-[3-(3-trifluorimetyylibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydropyrroloQ?,l-b] k i nat soli ini -6-yy li] - amino-oksoetikkahappo, sp. 250-265°C, hajoaa, N- [3-(2,5-dimetoksibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,1-b]kinatsoliini-6-yyli] -amino-oksoetikkahappo, sp. 238-2430C, hajoaa, N-[3-(3,4,5-trimetoksibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahyd-ropyrrolo [2,1-b] k i nat sol i ini-6-yy 1 i] -amino-oksoetikkahappo, sp. 221-225 0 C , N-[3-(4-metoksikarbonyylibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetra-hydropyrrol0 [2,l-b]kinatsoliini-6-yylf]-amino-oksoetikkahap-po,sp. 282-285°C, N-[3-(4-karboksi ben tsy1i deeni)-9-okso-l, 2,3,9-tetrahydropyr-.: rolo]2,l-b]kinatsoliini-6-yyli] - amino-oksoetikkahappo, sp.

240-2 50 0 C, hajoaa, 24 7 4 4 71

Esimerkki 2 3-[N-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo-[2, l-b]kinatsoliini-6-yyli)-aminokarbonyyli^] - propionihappo

6-amino-3-bentsylideeni-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo{j?,l-bJki-natsoliini-9-oni (2,5 g) saatettiin reagoimaan 3-karbometok-sipropionyy1ik1oridin (1,95 g) kanssa dimetyy1iasetamidissa (110 ml), kun läsnä oli pyridiiniä (2 ml), huoneenlämpötilassa 18 tunnin ajaksi. Sitten reaktioseos laimennettiin jäävedellä ja saostuma erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 3-QN-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,l-b3kinatsoliini-6-yyli)-amino-karbonyylij-propionihapon metyy1iesteri, sp. 288-291°C

(3,3 g), joka liuotettiin dimetyy1iformamidiin (120 ml) ja jota käsiteltiin 5-porsenttise 11a NaOH:n vesiliuoksella (32,5 ml) huoneenlämpötilassa 3 tunnin ajan. Saostuma, 3-[[N-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo-[2,l-b^kinatsoli ini-6-yy1i)-aminokarbonyy1ij-propionihapon natriumsuola, sp. ^ 300°C, suodatettiin ja pestiin vedellä ja liuotettiin sitten muurahaishappoon ja liuos laimennettiin vedellä, jolloin saatiin saostuma, joka suodatettiin sekä pestiin vedellä neutraaliksi, jolloin saatiin 2,07 g 3-Qf-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo £2,1-bQ ki-natsoliini-6-yyli)-aminokarbonyy1 i^-propionihappoa, sp.

250-255°C, hajoaa NMR (DMSO d6) ζ ppm., 2,62 (bs) (4H, -COCl^Cj^-COOH) , 3,18 (m) (2H, C-2 protoneja), 4,08 (t) (2H, C-l protoneja), 7,30-7,70 (m) (7H, C-5 ja C-7 protoneja ja fenyyliprotone- ja), 7,98 (d) (1H, C-8 protoni), 8,07 (t) (1H, -CH=), 10,31 (ds) (1H, -NHC0-).

Analogisesti menettelemällä valmistettiin seuraavia alkyyli-estereitä ja happoja: N-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolop2,l-0ki-natsoliini-6-yyli)-aminokarbonyy1 ietikkahapon etyyli esteri, sp. 227-229°C, 25 7 4 4 71 N-( 3-bentsylideeni-9-okso-l , 2,3,9-tetrahydropyrrolo £2 , l-t£]ki-natsoliini-6-yyli)-aminokarbonyylietikkahappo, sp.

307-310°C, (E)-3-£N-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo-[2,l-b}kinatsoliini-6-yyli)-aminokarbonyyli£-2-akryylihappo, sp. 315-320 0 C, ( E )-3- Qi- ( 3-bentsylideeni-9-okso-l , 2,3,9-tetrahydropyrrolo-£2,l-b£]kinatsoliini-6-yyli) - am i nokarbonyy 1 i£ - 2-akryylihapon etyyliesteri, sp. 298-300°C, 3-Qi-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo- £2,1 — b£j kinatsoliini-6-yyli )-aminokarbonyyl£] - 2-bentsoehapon metyyliesteri, sp. 284-287°C, 3- £N-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo- £2,1-bJ kinatsoliini-6-yy 1 i ) - aminokarbonyy1 i£ - 2-bentsoehappo , sp. 384-387 0 C, 4- Qi-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo-£2,l-b£kinatsoliini-6-yyli) - ami nokarbonyy 1 i£) - 2-bentsoehapon metyyliesteri, sp. 280-285°C, 4-£N-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo-Q>,l-b1kinatsoliini-6-yyli)-aminokarbonyy1i]-2-bentsoehappo, sp. 310-315 0 C.

Esimerkki 3 2-[N-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo-£2,l-blkinatsoliini-6-yyli)-aminokarbonyyliJ - 2-bentsoehappo 6-amino-3-bentsylideeni-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo £2,1-b]ki-natsoliini-9-oni (2 g) saatettiin reagoimaan ftaalihappoan-hydridin (4,6 g) kanssa tetrahydrofuraanissa (150 ml) samalla sekoittaen, palautustislauslämpötilassa 14 tunnin ajaksi.

: Jäähtymisen jälkeen saostuma erotettiin suodattamalla ja pestiin tetrahydrofuraanilla ja sitten vedellä, jolloin saatiin 1,6 g 2-£N-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo £2, l-tT]k:i-natsoliini-6-yyli)“aminokarl:>onyyl Cl -2-bent-soehappoa, sp. 302-308°C, 26 7 4 4 71 NMR (CDCl^-CF^COOD Sppm: 3,61 (bt) (2H, C-2 protoneja), 4,65 (t) (2H, C-l protoneja), 7,4-8,0 (m) (7H; fenyyli ja C —4 ja C-5 bentsoyy1ipro toneja ), 8,0-8,5 (m) (6H; -CH=, C-5 ja C-7 ja C-8 protoneja, C-3 ja C-6 bentsoyy1iprotoneja) .

Analogisesti menettelemällä valmistettiin seuraava yhdiste: cis-2-[N-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo-[2,l-bJkinatsoliini-6-yyli)-aminokarbonyyli^-l-sykloheksa-4-eenikarboksyylihappo, sp. 245-248°C.

Esimerkki 4 ( Z ) - 3 - Qi -(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo-[2 , l-b^kinatsoliini-ö-yyli)-aminokarbonyy1 ij - 2-akryylihappo 6-amino-3-bentsylideeni-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo [2,1-b]ki-natsoliini-9-oni (3 g) saatettiin reagoimaan maleiinihappo-anhydridin (4,55 g) kanssa tetrahydrofuraanissa (220 ml) samalla sekoittaen palautustislauslämpötilassa 14 tunnin ajaksi. Jäähtymisen jälkeen saostuma erotettiin suodattamalla ja pestiin tetrahydrofuraani1la ja sitten vedellä: ki teyttämällä dimetyy1iformamidista saatiin 2,8 g (Z)-3-[N-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,l-b]ki-natsoliini-6-yy1i)-aminokarbonyyl i3-2-akryy1ihappoa, sp.

21-230°C, NMR (CDC13+CF3C00D) £ppm: 3,53 (m) (2H, C-2 protoneja), 4,57 (m) (2H, C-l protoneja), 6,51 (d) (1H, c< -propenoyy- liprotoni), 6,78 (d) (1H, β-propeonyy1iprotoni), 7,58 (leveä huippu) (5H, fenyyliprotoneja), 8,00-8,40 (m) (4H, -CH= ja C-5, C-7 ja C-8 protoneja); JHQt Ηβ = 12,5 Hz.

Esimerkki 5 (Z)-3- [N-(3-bentsy1ideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo-[2 , l-b}kinatsoiiini-6-yyli)-aminokarbonyy1Q-2,3-dikloori-2-akryy1ihappo 27 74 4 71 6-amino-3-bentsylideeni-l,2 ,3,9-tetrahydropyrrolo [2,1-bJk i -natsoliini-9-oni (2 g) saatettiin reagoimaan 2,3-dikloori-maleiinihappoanhydridin (3,46 g) kanssa tetrahydrofuraanissa (130 ml), samalla sekoittaen, palautus ti slaus1ämpöti1assa 3 tunnin ajaksi. Jäähtymisen jälkeen liuos haihdutettiin tyhjiössä kuiviin: jäännös suspendoitiin kuumaan etyyliase taattiin ja suodatettiin. Kiteyttämällä CH^Cl^-etyyliasetaatista saatiin 1 g (Z)-3-[*N-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,l-l32kinatsoliini-6-yyli)-aminokarbonyy-lij-2,3-dikloori-2-akryylihappoa, sp. 160-165°C (hajoaa), NMR (DMSO d6) ppm: 3,23 (m) (2p, C-2 protoneja), 4,14 (m) (2p, C — 1 protoneja), 7,35-7,80 (m) (7H, C-5 ja C-7 protoneja ja fenyy1iprotoneja), 8,07 (d) (1H, C-8 protoni), 8,08 (bs) (1H, -CH=), 11,15 (s) (1H, CONH).

Esimerkki 6 3-Q'i-metyy li-N -(3-bentsyli deeni-9-okso-1,2,3,9-tetrahydropyrrolo Jj-i.l-b^kinatsoli ini-6-yyli)-aminokarbonyyl:Q-bentsoehappo 3-Qi-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo-(j2 ,1-tTJ kinatsoliini-6-yyli )-aminokarbonyyllT] -bentsoehapon me-tyyliesteriä (0,85 g) liuotettuna dimetyy1iformamidiin (40 ml) lisättiin suspensioon, joka sisälsi 50-prosenttista NaH:a (0,18 g) dimetyy1iformamidissa (5 ml), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan ja saatettiin sitten reagoimaan metyylijodidin (0,54 g) kanssa huoneenlämpötilassa 17 tunnin ajaksi. Reaktioseos laimennettiin jääve-dellä ja tehtiin sitten happamaksi etikkahapolla: saostuma : erotettiin suodattamalla ja puhdistettiin pylväässä käyttäen eluenttina kloroformi-etyy 1 iasetaattia3:1. Edelleen puhdistettaessa isopropyylieetterillä saatiin 3-CN-metyyli-N-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrroloQ2,l-b3ki-natsoliini-6-yyli)-aminokarbonyy1ij-bentsoehapon metyylies-teriä, sp. 200-202°C (0,42 g), joka liuotettiin dimetyyli- 28 7 4 4 71 formamidiin (20 ml) ja jota käsiteltiin 5-prosenttisella NaOH:n vesiliuoksella (3,6 ml) huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan. Saostuma, 3-Qi-metyy1i-N-(3-bentsy1ideeni-9-okso-1,2,3,9-tetrahydropyrrolo £2,1-b]kinatsoliini-6-yyli)-amino-karbonyy1ij-bentsoehapon natriumsuola, sp. 300°C, suodatettiin ja liuotettiin sitten muurahaishappoon: liuos laimen nettiin vedellä, jolloin saatiin saostuma, joka erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä neutraaliksi. Kiteyttämällä dikloorimetaani-metanolista saatiin 0,2 g 3-[N-metyy1i-N-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-bjki-natsoliini-6-yyli)-am inokarbonyylij-bentsoehappoa, sp.

302-304°C, NMR (CDC13) $PPm: 3,38 (m) (2H, C-2 protoneja), 3,61 (s) (3H, CH ) , 4,32 (t) (2H, C-l protoneja), 7,14 (dd) (1H, C-7 protoni), 7,32 (t) (1H, C-5 bentsoyyliprotoni), 7,35-7,85 (m) (7H, C-4 ja C-6 bentsoyyliprotoneja ja fenyy1iprotone ja), 7,88 (bs) (1H, -CH=), 8,00 (bd) (1H, C-5 protoni), 8,13 (d) (1H, C-8 protoni), 8,15 (bs) (1H, C-2 bentsoyyliproto ni ) .

Analogisesti menettelemällä valmistettiin seuraava yhdiste: N-metyyli-N-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo [2,1-b^ kinatsoliini-6-yy1i)-amino-oksoetikkahappo NMR (CDC13) £ ppm: 3,30 (m) (2H, C-2 protoneja), 3,45 (s) : (3H, CH ) , 4,28 (t) (2H, C-l protoneja), 7,2-7,6 (m) (7?? C-5, C-7 ja fenyy1iprotoneja), 7,85 (t) (1H, =CH-), 8,28 (d) (1H, C-8 protoni).

: Esimerkki 7 2-QN-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo- [2,1-lQ kinatsoliini-6-yy 1 i )-aminokarbonyyliJ-bentsoehapon natriumsuola 29 7 4 4 71 2 - D*-( 3-ben tsy1i de en i-9-okso-l,2,3,9-te trahydropyr ro1o-[]2, l-b] kinatsoliini-6-yyli )-aminokarbonyyli~] -bentsoehappoa (2 g) liuotettuna kuumaan dimetyy1iformamidiin (30 ml) käsiteltiin NaHCO^Ha (0,4 g) liuotettuna pieneen määrään vettä 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Kun oli laimennettu jäavedellä, saostuma suodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 1,8 g 2-[N-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolojj2,l-b[3kinatsoliini-6-yyli)-aminokarbonyy-1ij-bentsoehapon natriumsuolaa, sp.,> 300oC.

Analogisesti menettelemällä valmistettiin seuraavia yhdisteitä: cis-2-Q'i-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahy dropyrrolo-£2,l-b]kinatsoliini-6-yyli)-aminokarbonyylQ-l-sykloheksa-4-eenikarboksyy 1 ihapon natr iumsuola , sp . ;>300°C, (Z)-3-Qi-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo-[j2,l-b]kinatsoliini-6-yyli)-aminokarbonyyliJ-2-aksyylihapon natriumsuola, sp.^ 300°C.

Esimerkki 8 - (Z)-3-[n-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo- Q?, l-b^[kinatsoliini-6-yyli J-aminokarbonyyli^ -2-akryylihapon ; metyyliesteri Γ (Z)-3-[N-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo- £2,1-b]kinatsoliini-6-yyli)-aminokarbonyy1 iJ-2-akryylihappoa (1,22 g) kuumennettiin vedettömässä metanolissa (190 ml), joka sisälsi booritrifluoridieetteraattia (1,58 ml), palau-tustis1aus1ämpötilassa 8 tunnin ajan. Reaktioseos väkevöi-:/· tiin pieneen tilavuuteen tyhjiössä ja saostuma suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi, jolloin saatiin 1,1 g (Z)-3- £n-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo-0^,1-bJkinatsoli ini—6—yy 1 i ) -am in oka rbonyyl ij -2-akryyl ihapon ; metyy liesteriä, sp. 233-235°C.

Esimerkki 9 30 74471 3-bentsylideeni-6-N-(3-piperidiinipropanoyyli)-amino-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo£2,l-t£|kinatsoliini-9-oni 6-amino-3-bentsylideeni-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,l-b3ki-natsoliini-9-oni (2 g) saatettiin reagoimaan 3-piperidiini-propionyy1ik 1oridin hydrokloridin (3,66 g) kanssa dimetyyli-aseta m idissä (120 ml), kun läsnä oli pyridiiniä (2,8 ml), huoneenlämpötilassa 18 tunnin ajaksi. Reaktioseos laimennettiin sitten isopropyylieetterillä (1 1) ja jähmeä saostuma liuotettiin veteen. Kun oli neutraloitu Na_HP0 „ :1lä, vesi-liuos uutettiin kloroformilla: haihduttamalla orgaaninen faasi tyhjiössä kuiviin ja kiteyttämällä kloroformi-metano-lista saatiin 1,9 g 3-bentsylideeni-6-N-(3-piperidiinipro-panoyyli)-amino-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo£2,l-b3kinatsoliini- 9-onia, sp. 230-234°C, NMR (CDC13+CF3C00D) £ppm.: 1,68 (m) (6H; C-3, C-4 ja C-5 piperidinyyliprotoneja), 2,62 (m) (8H; C-2 ja C-6 piperi- dinyy 1 iprotone j a ja -COCH^CH^N Ό , 3,72 (tt) (2H, C-2 proto-: neja), 4,22 (t) (C — 1 protoneja), 7,28-7,62 (m) (5H, fenyyli- protoneja), 7,62 (dd) (1H, C-7 protoni), 7,80 (t) (1H, -CH=), 7,90 (d) (1H, C-5 protoni), 8,18 (1H, C-8 protoni).

Esimerkki 10 3-bentsylideeni-6-N-morfoliiniasetyyliamino-l,2,3,9-tetrahyd-ropyrrolo^2,l-bJkinatsoliini-9-oni 6-amino-3-bentsylideeni-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,l-bJki-natsoliini-9-oni (2,3 g) saatettiin reagoimaan klooriasetyy-likloridin (1,35 g) kanssa dimetyy1iasetamidissa (100 ml), kun läsnä oli pyridiiniä (1,9 ml), huoneenlämpötilassa 3 tunnin ajaksi .

Reaktioseos laimennettiin jäävedellä ja saostuma suodatet- 31 74471 tiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 3-bentsylideeni-6-N-klooriase tyyliamino-1,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-bJkinat-soliini-9-onia, sp. 281-284°C, hajoaa, (2,4 g), joka saatettiin reagoimaan morfoliinin (0,63 g) kanssa dimetyy1iaseta-midissa (90 ml), kun läsnä oli vedetöntä kaliumkarbonaattia (1 g), samalla sekoittaen, 60°C:ssa 4 tunnin ajaksi. Jäähdyttämisen jälkeen suodatettiin saostuma ja pestiin se vedellä: kiteyttämällä asetoni-etanolista saatiin 1,4 g 3-bentsylideeni-6-N-morfoliiniasetyyliamino-1,2,3,9-tetrahyd-ropyrrolo[2,1-bJkinatso1iini-9-onia, sp. 223-225°C, NMR (CDC1 ) &ppm.: 2,70 (m) (4H, C-3 ja C-5 morfoiinyy1i-

O

protoneja), 3,23 (S) (2H, -C0-CH2~N<), 3,28 (dt) (2H, C-2 protoneja), 3,82 (m) (4H, C-2 ja C-6 morfolinyyliprotoneja), 4,25 (t) (2H, C — 1 protoneja), 7,33-7,70 (m) (6H, C-7 protoni ja fenyyliprotoneja), 7,70-7,92 (m) (2H, =CH- ja C-5 protoni) 8,23 (d) (1H, C-8 protoni).

Analogisesti menettelemällä valmistettiin seuraavia yhdisteitä: -;· 3-bentsylideeni-6-N-Q 4-metyyli-l-piperatsinyyli )-asetyyli3- amino-1,2,3,9-tetrahydropyrrolo ^2, l-b]]kinatsoliini-9-oni, . : sp. 252-254 0 C, 3-bentsylideeni-6-N-Q 1-py rrol i d inyy 1^-as e tyyli]] -amino-! 1,2,3 ,.9-tetrahydropyrrolo [2,1-b]] kinatsoli ini-9-oni , sp.

205-207°C, 3-bentsylideeni-6-N-Q 1-piperatsinyyli ) -a s e tyyli]] - amino-1, 2,3,9-tetrahydropyrrolo []2,1-b]} kinatsoli ini-9-oni , sp.

180-195° C, 3-bentsylideeni-6-N-( N ' , N '-dietyyliaminoasetyyli )-amino-:: 1,2,3,9-tetrahydropyrrolo [2,l-bJkinatsoliini-9-oni, sp.

’·. 191-193°C, " 3-bentsylideeni-6-N-Q( 4-etoksikarbonyyli-1-piperatsinyyli ) - asetyyli^-amino-1,2,3,9-tetrahydropyrrolo£2,l-b]kinatsoliini- 9-oni, sp. 250-252°C, 3-bentsylideeni-6-N-(3-morfoliinipropanoyyli)-amino-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,l-bjkinatsoliini-9-oni, sp. 241-244°C.

Esimerkki 11 32 74471 N - ( 3-bentsylideeni-9-okso-l , 2,3,9-tetrahydropyrrolo [2,1-tT] k i -natsoliini-6-yyli)-amino-oksoetikkahappo N-(9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,l-b]kinatsoliini-6-yy-li)-amino-oksoetikkahapon etyyliesteri, sp. 198-200°C (1,2 g) saatettiin reagoimaan bentsaldehydin (0,84 g) kanssa metanolissa (20 ml), kun läsnä oli natriummetoksidia (0,86 g), samalla sekoittaen 60°C:ssa 6 tunnin ajaksi. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos väkevöitiin tyhjiössä ja laimennettiin etyylieetterillä: saostuma suodatettiin, pestiin eetterillä ja liuotettiin veteen. Kun tehtiin happamaksi etikkahapo11a, saatiin saostuma, joka suodatettiin ja pestiin vedellä: kiteyttämällä muurahaishaposta saatiin 0,4 g N-(3-bentsy1ideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo-(2,l-b]kinatsoliini-6-yyli)-amino-oksoetikkahappoa, sp.

220-225°C.

Esimerkki 12 (Z)-3--^N-[3-(l-karboksibentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahyd-ropyrrolo|j?,l-bJ kinatsoliini-6-yyli] -aminokarbonyy 1 i^-2-akryy-1ihappo 6-nitro-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[j2,l-bJkinatsoliini-9-oni (10 g) saatettiin reagoimaan 4-karboksibentsaldehydin (7, 78 g) kanssa metanolissa (400 ml) kun läsnä oli natrium-metoksidia (8,2 g), samalla sekoittaen 60°C:ssa 7 tunnin ajaksi. Jäähtymisen jälkeen saostuma suodatettiin ja pestiin metanolilla sekä liuotettiin veteen. Vesiliuos tehtiin happamaksi etikkahapolla ja saostuma suodatettiin ja pestiin vedellä: kiteytettämällä dimetyyliformamidista saatiin 3-(4-karboksibentsylideeni)-6-nitro-l,2,3,9-tetrahydropyrro-lo Q2,1-b]kinatsoliini-9-onia, sp. 299°C (hajoaa) (7,6 g), joka suspendoitiin dimetyyliformamidiin (1050 ml) ja saatettiin reagoimaan metyylijodidin (6,7 g) kanssa, kun läsnä oli 33 7 4 4 71 vedetöntä K CO :a (4,95 g) samalla sekoittaen huoneenlämpö-

& O

tilassa 3 tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin jäävedellä ja saostuma suodatettiin ja pestiin vedellä, kunnes oli neutraalia, jolloin saatiin 3-(4-metoksikarbonyy1ibentsy1i-deeni)-6-nitro-l,2,3,9-tetrahydropyrroloO?,l-bJkinatsoliini- 9-onia, sp. 264-266°C (7,8 g), joka saatettiin reagoimaan

SnCl^^H^Otn (23 g) kanssa etikkahapossa (275 ml) ja 35-pro-senttista suolahappoa (53 ml) samalla sekoittaen 60°C:ssa 2,5 tunnin ajan: jäähdyttämisen jälkeen saostuma suodatet tiin ja pestiin 2N suolahapolla ja vedellä sekä lopuksi dispergoiti in 2N NaOH:iin. Saostuma suodatettiin ja pestiin vedellä, kunnes oli neutraali, jolloin saatiin 6-amino-3-(4-metoksikarbonyy1ibentsylideeni)-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo-[2,1-bJ kinatsoliini-9-onia, sp . 292-295°C (5,9 g), jota käsiteltiin 35-prosenttisella suolahapolla (120 ml) etikka-hapossa (240 ml) samalla sekoittaen 100°C:ssa 4 tunnin ajan. Jäähtymisen jälkeen saostuma suodatettiin ja pestiin asetonilla, jolloin saatiin 6-amino-3-(4-karboksibentsylideeni)-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[j2,l-b]kinatsoliini-9-oni-hydroklo-ridia, sp. 295-300°C (5,2 g), joka suspendoitiin veteen ja käsiteltiin Na^HPO^illa, kunne pH oli 6: saostuma suodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 6-amino-3-(4-kar-boksibentsylideeni)-1,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,l-b]kinatso-liini-9-onia, sp. 336-339°C (4,4 g), joka saatettiin reagoimaan maleiinihappoanhydridin (7,8 g) kanssa dimetyy1ias eta-midissa (50 ml) 100°C:ssa 6 tunnin ajaksi. Kun oli jäähtynyt ja laimennettu jäävedellä, muodostunut saostuma suodatettiin ja pestiin vedellä. Kun oli kiteytetty dimetyy1 iformamidi-metanolista, saatiin 3,2 g (Z)-3-{N-[j3-fl-karboksibentsyli-deeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,l-b]]kinatsoliini-6-yylij - am inokarbonyy 1 i^-2-akryy li happoa , NMR (CDC1g-CF^COOD) ^ ppm.: 3,63 (m) (2H, C-2 protoneja), 4,68 (t) (2H, C-l protoneja), 6,60 (d) ja 6,83 (d) (2H, DC - ja β-propenoyyliprotoneja), 7,65-8,55 (m) (5H, -CH= ja fenyyliprotoneja).

34 7 4 4 71

Esimerkki 13 (Z)-3-[N-(3-bentsylideeni-9-okso-1,2,3,9-tetrahydropyrrolo-[2, l-bJkinatsoliini-6-yyli ) -aminokarbonyy 1 ij 2-akryylihapon 2-(dietyyliamino)-etyyliesteri (Z)-3-CN- (3-bentsylideeni)-9-okso-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo-Q2,l-b]kinatsoliini-6-yyli3-2-akryylihappoa (1 g) liuotettiin seokseen, joka sisälsi kloroformia (60 ml) ja trietyy-liamiinia (2,3 ml). Liuokseen lisättiin -10°C:ssa etyyliklo-roformiaattia (1,6 ml) ja sitten 2-(dietyy1iamino)-etanolia (1,5 ml) tipoittain. Reaktioseos pidettiin 0°C:ssa 3 tunnin ajan ja sitten huoneenlämpötilassa 20 tuntia. Kun oli pesty vedellä, orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin tyhjiössä: kun jäännös kiteytettiin di-isopropyylieetteristä saatiin 0,6 g (Z)-3- [n-(3-bentsylideeni-9-okso-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]kinatsoliini-6-yyli)-aminokarbonyy1Q 2-akryylihapon 2-(dietyyliamino)-etyyliesteriä.

Claims (4)

1. 35 744 71 PATENTTIVAATIMUS Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti vaikuttavien 3-bentsylideeni-pyrrolo^,l-^kinatsoliinien 6-aminojohdan-naisten valmistamiseksi 0. Ia
2. 2 YY jossa kaavassa R^ tarkoittaa vetyä tai C^-C^-alkyyliä, X täydentää yksinkertaisen sidoksen tai tarkoittaa a) haarautunutta tai suoraa C^-C^-alkyleeniketjua tai C^-C^-alkenyleeniketjua, joka on substituoimaton tai jossa on substituenttina kaksi halogeeniatomia, b) fenyleeniä, tai c) sykloheksyleeniä, ·:·. R^ tarkoittaa: a) -CH^Z-ryhmää, jossa Z tarkoittaa klooria, bromia tai jodia, /R6 . b) -CH_nY -ryhmää, jossa sekä R- että R_ voivat toi-
3. 2 XB7 6 7 sistaan riippumatta tarkoittaa C^-C^-alkyyliä taikka R ja R yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat 6 7 substituoimattoman N-pyrrolidinyyli-, morfoliini-tai piperidiinirenkaan taikka N-piperatsinyyliren-kaan, joka on substituoimaton tai jossa on substitu-enttina C^-C^-alkyyli tai C^-C^-alkoksikarbonyyli, c) karboksia tai C^-C^-alkoksikarbonyy1iä, Y; R3 tarkoittaa vetyä tai C1-C^-alkyy1iä, ja R ja R_ tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai halogeeniatomia, C^-C^-alkyyliä, C^-C^-alkoksia, 36 744 71 ryhmää -CFg, karboksia tai C^-C^-alkoksikarbonyyli-ryhmää, tai ryhmien R. ja R_ ollessa vierekkäin ne M O yhdessä muodostavat metyleenidioksiryhmän, sekä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, jossa R2 on karboksi, ja farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen suolojen valmistamiseksi, sekä Λ kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, jossa R2 on -Cf-^Ny , *7 jossa R_ ja R_ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja O / farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste jossa kaavassa R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin J. O M O edellä, reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, R2-X-C0Y (III) jossa kaavassa X ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y tarkoittaa halogeeniatomia, hydroksiryhmää tai ryhmää -OCOORg, jossa Rg on bentsyyli, fenyyli tai C1-C6~alkyy 1i tai b) saatetaan edellä määritelty kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa 37 744 71 /co\ X. 0 (IV) xcr jossa kaavassa X on sama kuin edellä paitsi ei yksinkertainen sidos, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on karboksi ja X tarkoittaa samaa kuin edellä paitsi ei yksinkertaista sidosta, taikka c) saatetaan kaavan (VI) mukainen yhdiste -κώί> - i *2 jossa kaavassa X, R^, R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola reagoimaan kaavan (VII) mukaisen aldehydin kanssa CHO ? Λ :γ v"i r4 (vh) ·: R5 ·*· jossa kaavassa R ja R_ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa alkyloidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on C^-C -alkyyli, ja/tai haluttaessa esteröidään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on karboksi, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on C^-C^-al-koksikarbonyyli, ja/tai haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on -CH^Z, jossa Z on edellä määritelty, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa λ on "CH^-N ’ Jossa R6 Ja r7 ovat edellä määritellyt, r7 ja/tai haluttaessa muodostetaan kaavan (I) mukaisen yhdis teen, jossa on karboksi, ja farmaseuttisesti hyväksyttä vän emäksen suola tai kaavan (I) mukaisen 38 7 4 4 71 /6 yhdisteen, jossa R on -CH -N; , jossa R- ja R_ ovat edellä 2 2 \ 6 7 R7 määritellyt, ja farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon suola, ja/tai haluttaessa jaetaan kaavan (I) mukaisten yhdisteiden isomeerien seos erillisiksi isomeereiksi. 39 74471
4. 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt verkande 3-benzyldien-pyrrolo-[2,1-b]-kinazoliners 6-aminoderivat en-ligt formeln (I), 1°¾.. S/ i vilken formel R* avser väte eller en C»-C*-alkyl, X kompletterar en enkel bindning eller avser a) en förgrenad eller rak C, -C<*-alkylenked ja eller en C*-C*-alkenylenkedja, som är osubstltuerad eller som har som substituenter tvS halogenatomer, b) fenylen, eller c) cyklohexylen, R* avser: a) en -CH*Z-grupp, där Z avser klor, brom eller jod, R· b) en -CHaN -grupp, där bäde R*. och R-* oberoende av varandra kan avse en C»-C-*-alkyl eller R«. och R-y kan tillsammans med en kväveatom bilda en osubstituerad N-pyrrolidinyl-, morfolin- eller en plperidlnring eller en N-piperazinylring, som är osubstituerad eller som har som substituenter en Ci-C*-alkyl eller en Ci-Ca-alkoxkarbonyl, R» avser väte eller en C»-CU-alky1, och R-· och Re avser oberoende av varandra väte eller en halo- ‘° 74 4 71 genatom, en C»-C*-alkyl, en Cx-cu-alkox, en -CFa-grupp, karbox eller en C*-c.*-alkoxkarbonylgrupp, eller d& grupperna R^ och R0 ligger bredvid varandra, i allmän-het bildande en metylendioxgrupp, samt av föreningar enligt formeln (I), där Ra avser karbox, och av farma-ceutiskt godtagbara Balter av baser, samt av föreningar A enligt formeln (I), där Rz avser -CHzn , där R* och XR^ R-t· avser samma sak som ovan, och av farmaceutiskt godtagbara salter av syror, kännetecknat därav, att a) en förening enligt formeln (II), i vilken formel R», R3, och Re avser samma sak som ovan, bringas att reagera med en förening enligt formeln (III), Ra-X-COY (III) i vilken formel X och Ra avser samma sak som ovan och Y avser en halogenatom, en hydroxgrupp eller en -OCOOR»-grupp, där R* är en benzyl, fenyl eller en Ci-C*.-alkyl, eller « 74471 b) en oven definierad förening enligt formeln (II) bringas att reagera med en förening enligt forneln (IV), CO / \ X O \ / CO i vilken fornel X avser samina sak som ovan, utom en enkel bindning, varvid en förening enligt formeln (I) erhälles, där R1 är en karbox och X avser samma sak som ovan utom enkelbindningen, eller c) en förening enligt formeln (VI) ,rF<XX> *2 i vilken formel X, R», RÄ och Ra avser samma sak som ovan, eller dess sait bringas att reagera med en aldehyd enligt formeln (VII), CHO 5 i vilken formel R1 och R® avser samma sak som ovan, och dS sd önskas alkyleras föreningen enligt formeln (I), där Rx är väte, varvid en förening enligt formeln (I) erhSlles, där Rt är en Ci-c„-alkyl, och/eller dS sS önskas förestras en förening enligt formeln (I), där R1 är en Cx-C^-alkoxkarbonyl,