JPH07188240A - ガランタミン誘導体、それらの製法および医薬としてのそれらの使用 - Google Patents
ガランタミン誘導体、それらの製法および医薬としてのそれらの使用Info
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- JPH07188240A JPH07188240A JP6250778A JP25077894A JPH07188240A JP H07188240 A JPH07188240 A JP H07188240A JP 6250778 A JP6250778 A JP 6250778A JP 25077894 A JP25077894 A JP 25077894A JP H07188240 A JPH07188240 A JP H07188240A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式
〔式中、Ｒ１は水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルカルボ
ニルなど、Ｒ２は水素、（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニルカ
ルボニルオキシなど、Ｒ３は水素、ハロゲン又は（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキル、Ｒ４は水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アル
キルを示す〕で表される化合物、これらの化合物を含有
する医薬組成物、ならびにこれらの化合物を製造および
使用する方法。 【効果】 上記の化合物は、減少したコリン作動機能に
より特徴づけられる記憶機能障害の治療に有用である。
ニルなど、Ｒ２は水素、（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニルカ
ルボニルオキシなど、Ｒ３は水素、ハロゲン又は（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキル、Ｒ４は水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アル
キルを示す〕で表される化合物、これらの化合物を含有
する医薬組成物、ならびにこれらの化合物を製造および
使用する方法。 【効果】 上記の化合物は、減少したコリン作動機能に
より特徴づけられる記憶機能障害の治療に有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式（Ｉ）
【化２】 〔式中、Ｒ1は、水素、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルカルボニ
ル、（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシカルボニル、モノ（Ｃ1〜
Ｃ12）アルキルアミノカルボニルまたはジ(Ｃ1〜Ｃ8)ア
ルキルアミノカルボニルであり；Ｒ2は、水素、（Ｃ3〜
Ｃ12）アルケニルカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）シ
クロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロ
アルキルアミノカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）アル
キニルカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキ
ル（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルカルボニルオキシ、酸素含有
ヘテロシクリルオキシ、酸素含有ヘテロシクリルカルボ
ニルオキシ、硫黄含有ヘテロシクリルオキシ、硫黄含有
ヘテロシクリルカルボニルオキシ、窒素含有ヘテロシク
リルオキシ、窒素含有ヘテロシクリルカルボニルオキ
シ、ハロアルキルスルホニルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キルシリルオキシであり；Ｒ3は、水素、ハロゲンまた
は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ4は、水素または
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；但し、Ｒ3およびＲ4が水
素である場合は、Ｒ1およびＲ2は、両方水素ではない〕
の化合物、該化合物のすべての幾何学、光学および立体
異性体、または該化合物の医薬的に許容し得る付加塩に
関するものである。これらの化合物は、アルツハイマー
病において見出されるような種々な記憶機能障害を軽減
するのに有用である。本発明は、また、コリン作動性機
能を生じさせるのに十分な量の本発明の化合物および医
薬的に許容し得る担体からなる、減少されたコリン作動
性機能により特徴づけられる種々な記憶機能障害を軽減
するのに有用な医薬組成物に関するものである。
ル、（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシカルボニル、モノ（Ｃ1〜
Ｃ12）アルキルアミノカルボニルまたはジ(Ｃ1〜Ｃ8)ア
ルキルアミノカルボニルであり；Ｒ2は、水素、（Ｃ3〜
Ｃ12）アルケニルカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）シ
クロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロ
アルキルアミノカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）アル
キニルカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキ
ル（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルカルボニルオキシ、酸素含有
ヘテロシクリルオキシ、酸素含有ヘテロシクリルカルボ
ニルオキシ、硫黄含有ヘテロシクリルオキシ、硫黄含有
ヘテロシクリルカルボニルオキシ、窒素含有ヘテロシク
リルオキシ、窒素含有ヘテロシクリルカルボニルオキ
シ、ハロアルキルスルホニルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キルシリルオキシであり；Ｒ3は、水素、ハロゲンまた
は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ4は、水素または
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；但し、Ｒ3およびＲ4が水
素である場合は、Ｒ1およびＲ2は、両方水素ではない〕
の化合物、該化合物のすべての幾何学、光学および立体
異性体、または該化合物の医薬的に許容し得る付加塩に
関するものである。これらの化合物は、アルツハイマー
病において見出されるような種々な記憶機能障害を軽減
するのに有用である。本発明は、また、コリン作動性機
能を生じさせるのに十分な量の本発明の化合物および医
薬的に許容し得る担体からなる、減少されたコリン作動
性機能により特徴づけられる種々な記憶機能障害を軽減
するのに有用な医薬組成物に関するものである。
【０００２】とくにことわらない限り、発明の詳細な説
明および特許請求の範囲を通して、次の定義が適用され
る。“アルキル”なる用語は、上述した数の炭素原子の
直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。限定す
るものではないが、この基の例は、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、ｔ−ブチルおよび直鎖状および分枝鎖状
のペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、
デシル、ウンデシル、ドデシルおよびペンタデシルを包
含する。“ハロゲン”なる用語は、塩素、弗素、臭素お
よび沃素を意味する。
明および特許請求の範囲を通して、次の定義が適用され
る。“アルキル”なる用語は、上述した数の炭素原子の
直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。限定す
るものではないが、この基の例は、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、ｔ−ブチルおよび直鎖状および分枝鎖状
のペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、
デシル、ウンデシル、ドデシルおよびペンタデシルを包
含する。“ハロゲン”なる用語は、塩素、弗素、臭素お
よび沃素を意味する。
【０００３】“アリール”なる用語は、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ルカルボニル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルの群
から選択された０、１、２または３個の置換分を有する
フェニルを意味する。“シクロアルキル”なる用語は、
３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル基、例えばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチルおよびシクロドデシルを意味し
そして多環アルキル、例えばノルボルナニル、アダマン
チル、シス−ビシクロ〔３.３.０〕オクタニル、カンホ
リル、オキソトリシクロ〔２.２.１.０2.6〕ヘプタン−
７−イルおよび３−ノルアダマンチルを包含する。
ルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ルカルボニル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルの群
から選択された０、１、２または３個の置換分を有する
フェニルを意味する。“シクロアルキル”なる用語は、
３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル基、例えばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチルおよびシクロドデシルを意味し
そして多環アルキル、例えばノルボルナニル、アダマン
チル、シス−ビシクロ〔３.３.０〕オクタニル、カンホ
リル、オキソトリシクロ〔２.２.１.０2.6〕ヘプタン−
７−イルおよび３−ノルアダマンチルを包含する。
【０００４】“窒素−含有複素環”なる用語は、分子の
付加的な部分に結合している少なくとも１個の窒素原子
を有する、場合によっては他の飽和、不飽和または芳香
族環に縮合していてもよい５または６員の飽和または部
分的に不飽和の環を意味する。このような環の例は、モ
ルホリン、テトラヒドロイソキノリン、ピペリジン、ピ
ロリジン、ピリジンなどを包含する。
付加的な部分に結合している少なくとも１個の窒素原子
を有する、場合によっては他の飽和、不飽和または芳香
族環に縮合していてもよい５または６員の飽和または部
分的に不飽和の環を意味する。このような環の例は、モ
ルホリン、テトラヒドロイソキノリン、ピペリジン、ピ
ロリジン、ピリジンなどを包含する。
【０００５】“酸素−含有複素環”なる用語は、分子の
付加的な部分に結合している少なくとも１個の酸素原子
を有する、場合によっては他の飽和、不飽和または芳香
族環に縮合していてもよい５または６員の飽和または部
分的に不飽和の環を意味する。このような環の例は、フ
ランおよびテトラヒドロフランなどを包含する。“硫黄
−含有複素環”なる用語は、分子の付加的な部分に結合
している少なくとも１個の硫黄原子を有する、場合によ
っては他の飽和、不飽和または芳香族環に縮合していて
もよい５または６員の飽和または部分的に不飽和の環を
意味する。このような環の例は、チオフエンなどを包含
する。
付加的な部分に結合している少なくとも１個の酸素原子
を有する、場合によっては他の飽和、不飽和または芳香
族環に縮合していてもよい５または６員の飽和または部
分的に不飽和の環を意味する。このような環の例は、フ
ランおよびテトラヒドロフランなどを包含する。“硫黄
−含有複素環”なる用語は、分子の付加的な部分に結合
している少なくとも１個の硫黄原子を有する、場合によ
っては他の飽和、不飽和または芳香族環に縮合していて
もよい５または６員の飽和または部分的に不飽和の環を
意味する。このような環の例は、チオフエンなどを包含
する。
【０００６】好ましい実施化においては、本発明は、式
（II）
（II）
【化３】 〔式中、Ｒ1は水素、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルカルボニ
ル、（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシカルボニルであり；Ｒ2は
水素、（Ｃ3〜Ｃ12）アルケニルカルボニルオキシ、
（Ｃ3〜Ｃ12）アルキニルカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ
12）シクロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）
シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルカルボニルオキ
シ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルカルボニルオキシ、
（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルアミノカルボニルオキ
シ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ、（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキルシリルオキシ、ピリジルオキシ、チオ
モルホリノカルボニルオキシ、フラニルカルボニルオキ
シ、チエニルカルボニルオキシ、テトラヒドロフラニル
カルボニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、
ピロリジニルカルボニルオキシ、テトラヒドロフラニル
オキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ、アゼピンカル
ボニルオキシ、モルホリノカルボニルオキシまたはテト
ラヒドロイソキノリニルカルボニルオキシであり；Ｒ3
は水素またはハロゲンであり；Ｒ4は水素または（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルであり；但し、Ｒ3およびＲ4が水素であ
る場合は、Ｒ1およびＲ2は両方水素でない〕の化合物、
該化合物のすべての幾何学、光学および立体異性体およ
び医薬的に許容し得る付加塩に関するものである。
ル、（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシカルボニルであり；Ｒ2は
水素、（Ｃ3〜Ｃ12）アルケニルカルボニルオキシ、
（Ｃ3〜Ｃ12）アルキニルカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ
12）シクロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）
シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルカルボニルオキ
シ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルカルボニルオキシ、
（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルアミノカルボニルオキ
シ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ、（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキルシリルオキシ、ピリジルオキシ、チオ
モルホリノカルボニルオキシ、フラニルカルボニルオキ
シ、チエニルカルボニルオキシ、テトラヒドロフラニル
カルボニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、
ピロリジニルカルボニルオキシ、テトラヒドロフラニル
オキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ、アゼピンカル
ボニルオキシ、モルホリノカルボニルオキシまたはテト
ラヒドロイソキノリニルカルボニルオキシであり；Ｒ3
は水素またはハロゲンであり；Ｒ4は水素または（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルであり；但し、Ｒ3およびＲ4が水素であ
る場合は、Ｒ1およびＲ2は両方水素でない〕の化合物、
該化合物のすべての幾何学、光学および立体異性体およ
び医薬的に許容し得る付加塩に関するものである。
【０００７】より好ましくは、Ｒ1は、水素、（Ｃ1〜Ｃ
12）アルキルカルボニルまたは(Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシ
カルボニルであり；Ｒ2は（Ｃ3〜Ｃ12）アルケニルカル
ボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）アルキニルカルボニルオ
キシ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルカルボニルオキ
シ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ12）アルキ
ルカルボニルオキシ、ピリジルオキシ、フラニルオキ
シ、モルホリノカルボニルオキシまたはテトラヒドロイ
ソキノリルカルボニルオキシであり；Ｒ3は水素または
臭素でありそしてＲ4は水素またはメチルである。
12）アルキルカルボニルまたは(Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシ
カルボニルであり；Ｒ2は（Ｃ3〜Ｃ12）アルケニルカル
ボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）アルキニルカルボニルオ
キシ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルカルボニルオキ
シ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ12）アルキ
ルカルボニルオキシ、ピリジルオキシ、フラニルオキ
シ、モルホリノカルボニルオキシまたはテトラヒドロイ
ソキノリルカルボニルオキシであり；Ｒ3は水素または
臭素でありそしてＲ4は水素またはメチルである。
【０００８】もっとも好ましくは、Ｒ1は、水素であ
り、Ｒ2はシクロプロピルカルボニルオキシ、シクロブ
チルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキ
シ、メチルシクロヘキシルカルボニルオキシ、アダマン
チルカルボニルオキシ、アダマンチルメチルカルボニル
オキシ、２−メチルプロペニルカルボニルオキシ、２−
プロピニルカルボニルオキシ、シクロヘプチルアミノカ
ルボニルオキシ、シクロヘキシルアミノカルボニルオキ
シ、モルホリノカルボニルオキシまたはテトラヒドロイ
ソキノリルカルボニルオキシであり、Ｒ3およびＲ4は水
素である。本発明の化合物は、以下におよびスキームＩ
において詳述されるように、ガランタミンの適当な光学
的異性体から製造される。
り、Ｒ2はシクロプロピルカルボニルオキシ、シクロブ
チルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキ
シ、メチルシクロヘキシルカルボニルオキシ、アダマン
チルカルボニルオキシ、アダマンチルメチルカルボニル
オキシ、２−メチルプロペニルカルボニルオキシ、２−
プロピニルカルボニルオキシ、シクロヘプチルアミノカ
ルボニルオキシ、シクロヘキシルアミノカルボニルオキ
シ、モルホリノカルボニルオキシまたはテトラヒドロイ
ソキノリルカルボニルオキシであり、Ｒ3およびＲ4は水
素である。本発明の化合物は、以下におよびスキームＩ
において詳述されるように、ガランタミンの適当な光学
的異性体から製造される。
【０００９】
【化４】
【００１０】既知化合物である式IVの中間体６−デメチ
ルガランタミンは、式IIIのガランタミンを、ナトリウ
ム、カリウム、リチウムまたはセシウムのアルキルチオ
塩、好ましくはナトリウムおよびリチウムの（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルチオ塩、もっとも好ましくはＥｔＳＬｉ
またはＥｔＳＮａで処理することにより新規な方法で製
造される。反応は、典型的には約８０℃〜約１３５℃、
好ましくは約９０℃〜約１２５℃で、極性の非プロトン
性溶剤、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはプロトン性溶
剤、例えばブタノールまたはペンタノール、好ましくは
ＤＭＦまたはＮＭＰ中で実施される。
ルガランタミンは、式IIIのガランタミンを、ナトリウ
ム、カリウム、リチウムまたはセシウムのアルキルチオ
塩、好ましくはナトリウムおよびリチウムの（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルチオ塩、もっとも好ましくはＥｔＳＬｉ
またはＥｔＳＮａで処理することにより新規な方法で製
造される。反応は、典型的には約８０℃〜約１３５℃、
好ましくは約９０℃〜約１２５℃で、極性の非プロトン
性溶剤、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはプロトン性溶
剤、例えばブタノールまたはペンタノール、好ましくは
ＤＭＦまたはＮＭＰ中で実施される。
【００１１】Ｒ5が（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルアミノ
カルボニルである式Ｖの化合物は、式IVの化合物を適当
なイソシアネート化合物Ｒ5ＮＣＯで処理することによ
って製造される。反応は、約−１０℃〜約３０℃で約
０.５〜約４時間、、例えば炭酸カリウムのような塩基
の存在下において、例えばテトラヒドロフランのような
非プロトン性溶剤中で行われる。
カルボニルである式Ｖの化合物は、式IVの化合物を適当
なイソシアネート化合物Ｒ5ＮＣＯで処理することによ
って製造される。反応は、約−１０℃〜約３０℃で約
０.５〜約４時間、、例えば炭酸カリウムのような塩基
の存在下において、例えばテトラヒドロフランのような
非プロトン性溶剤中で行われる。
【００１２】Ｒ5がシクロアルキルカルボニル、アルケ
ニルカルボニルまたはアルキニルカルボニルである場合
においては、典型的には、式IVの化合物を、４−ジメチ
ルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような塩基の存在下に
おいて適当なカルボン酸無水物と、または、１,８−ジ
アザ−ビスシクロ〔５.４.０〕ウンデカ−７−エン（Ｄ
ＢＵ）のような塩基の存在下においてカルボン酸クロラ
イドと反応させる。反応は、典型的には、約０℃〜約５
０℃、好ましくは約１５℃〜約３０℃で例えばクロロホ
ルムのような非プロトン性溶剤中で行われる。
ニルカルボニルまたはアルキニルカルボニルである場合
においては、典型的には、式IVの化合物を、４−ジメチ
ルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような塩基の存在下に
おいて適当なカルボン酸無水物と、または、１,８−ジ
アザ−ビスシクロ〔５.４.０〕ウンデカ−７−エン（Ｄ
ＢＵ）のような塩基の存在下においてカルボン酸クロラ
イドと反応させる。反応は、典型的には、約０℃〜約５
０℃、好ましくは約１５℃〜約３０℃で例えばクロロホ
ルムのような非プロトン性溶剤中で行われる。
【００１３】Ｒ5がピリジルまたは他の複素環である場
合においては、典型的には、式IVの化合物を、例えばカ
リウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下において適
当なハロピリジンまたは他のハロ複素環と反応させる。
反応は、典型的には約室温〜約１５０℃、好ましくは約
１１０℃で、非プロトン性の極性溶剤、例えばジメチル
ホルムアミド中で行われる。Ｒ5がアルキルシリルであ
る場合においては、典型的には、式IVの化合物を、約０
℃〜約８０℃、好ましくは約室温で適当なアルキルシリ
ルハライドと反応させる。反応は、典型的には、ジメチ
ルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような非プ
ロトン性溶剤中で行われる。
合においては、典型的には、式IVの化合物を、例えばカ
リウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下において適
当なハロピリジンまたは他のハロ複素環と反応させる。
反応は、典型的には約室温〜約１５０℃、好ましくは約
１１０℃で、非プロトン性の極性溶剤、例えばジメチル
ホルムアミド中で行われる。Ｒ5がアルキルシリルであ
る場合においては、典型的には、式IVの化合物を、約０
℃〜約８０℃、好ましくは約室温で適当なアルキルシリ
ルハライドと反応させる。反応は、典型的には、ジメチ
ルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような非プ
ロトン性溶剤中で行われる。
【００１４】Ｒ5がハロアルキルスルホニルである場合
においては、典型的には、式IVの化合物を、ピリジンの
ような溶剤中で、適当なスルホン酸無水物と反応させ
る。このようにする代りに、反応は、ジイソプロピルエ
チルアミンのような塩基の存在下においてジクロロメタ
ンまたはクロロホルム中で約−６０℃〜約−５０℃です
ることができる。反応は、典型的には、約−１０℃〜約
５０℃、好ましくは約０℃〜約室温で実施される。
においては、典型的には、式IVの化合物を、ピリジンの
ような溶剤中で、適当なスルホン酸無水物と反応させ
る。このようにする代りに、反応は、ジイソプロピルエ
チルアミンのような塩基の存在下においてジクロロメタ
ンまたはクロロホルム中で約−６０℃〜約−５０℃です
ることができる。反応は、典型的には、約−１０℃〜約
５０℃、好ましくは約０℃〜約室温で実施される。
【００１５】式VIの化合物は、式Ｖの化合物から製造す
ることができる。Ｒ6がアルキルアミノまたはアリール
アミノである場合においては、約５５℃〜約８５℃で約
２４時間〜約１２０時間、好ましくは約６０℃〜約７０
℃で約６０時間〜約８０時間、密封管中でテトラヒドロ
フランのような非プロトン性溶剤中の適当なイソシアネ
ートおよび化合物Ｖの溶液から製造される。このように
する代りに、ＮＲ4Ｒ5およびＲ6が同一である場合は、
化合物は、上述したように密封管中において２モル以上
の適当なイソシアネートを使用して式IVの化合物から製
造される。Ｒ6がアルキルまたはアリールである場合
は、上述した条件下で式Ｖの化合物を適当なカルボン酸
または無水物と反応させて式VIの化合物を得る。
ることができる。Ｒ6がアルキルアミノまたはアリール
アミノである場合においては、約５５℃〜約８５℃で約
２４時間〜約１２０時間、好ましくは約６０℃〜約７０
℃で約６０時間〜約８０時間、密封管中でテトラヒドロ
フランのような非プロトン性溶剤中の適当なイソシアネ
ートおよび化合物Ｖの溶液から製造される。このように
する代りに、ＮＲ4Ｒ5およびＲ6が同一である場合は、
化合物は、上述したように密封管中において２モル以上
の適当なイソシアネートを使用して式IVの化合物から製
造される。Ｒ6がアルキルまたはアリールである場合
は、上述した条件下で式Ｖの化合物を適当なカルボン酸
または無水物と反応させて式VIの化合物を得る。
【００１６】ＸがＢｒである場合においては、式IVの化
合物を、ｔ−ブチルアミンのようなアミンの存在下にお
いて臭素で処理して臭素化化合物を得る。はじめに、臭
素を約−２０℃〜約−３０℃でｔ−ブチルアミンに加
え、それから、反応混合物を約−８０℃〜約−７０℃に
冷却しそしてガランタミン化合物を加える。反応は、典
型的には、例えばトルエンのような非極性の有機溶剤中
で行われる。ガランタミン化合物の添加後、混合物を、
約６時間〜約１０時間、好ましくは約８時間にわたって
約−８０℃から約室温に加温する。
合物を、ｔ−ブチルアミンのようなアミンの存在下にお
いて臭素で処理して臭素化化合物を得る。はじめに、臭
素を約−２０℃〜約−３０℃でｔ−ブチルアミンに加
え、それから、反応混合物を約−８０℃〜約−７０℃に
冷却しそしてガランタミン化合物を加える。反応は、典
型的には、例えばトルエンのような非極性の有機溶剤中
で行われる。ガランタミン化合物の添加後、混合物を、
約６時間〜約１０時間、好ましくは約８時間にわたって
約−８０℃から約室温に加温する。
【００１７】式ＩのＲ2が水素である場合においては、
典型的には、式Ｖのハロアルキルスルホニル化合物を、
酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィン次いでト
リエチルアミンおよびギ酸と反応させる。反応は、典型
的には、約室温〜約１００℃、好ましくは約６０℃〜約
７０℃でジメチルホルムアミドのような極性溶剤中で実
施される。
典型的には、式Ｖのハロアルキルスルホニル化合物を、
酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィン次いでト
リエチルアミンおよびギ酸と反応させる。反応は、典型
的には、約室温〜約１００℃、好ましくは約６０℃〜約
７０℃でジメチルホルムアミドのような極性溶剤中で実
施される。
【００１８】式ＩのＲ4がアルキルである場合において
は、典型的は、適当なナルウエジン（narwedine）化合
物を、塩化セリウム（III）の存在下において、適当な
アルキルマグネシウムブロマイドと反応させる。反応
は、典型的には、約−１０℃〜約室温、好ましくは約０
℃でテトラヒドロフランのような非プロトン性溶剤中で
実施される。
は、典型的は、適当なナルウエジン（narwedine）化合
物を、塩化セリウム（III）の存在下において、適当な
アルキルマグネシウムブロマイドと反応させる。反応
は、典型的には、約−１０℃〜約室温、好ましくは約０
℃でテトラヒドロフランのような非プロトン性溶剤中で
実施される。
【００１９】本発明の式Ｉの化合物は、アルツハイマー
病のような減少したコリン作動性機能により特徴づけら
れる種々な記憶機能障害の治療に使用することができ
る。本発明の化合物は、当該技術において知られている
関連化合物よりも低毒性でありそして（または）より強
力であるために、有利である。さらに、本発明の６−Ｏ
−デメチルエステルおよびカーボネートは、開裂して既
知のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である６−Ｏ−
デメチルガランタミンを与えることができる。
病のような減少したコリン作動性機能により特徴づけら
れる種々な記憶機能障害の治療に使用することができ
る。本発明の化合物は、当該技術において知られている
関連化合物よりも低毒性でありそして（または）より強
力であるために、有利である。さらに、本発明の６−Ｏ
−デメチルエステルおよびカーボネートは、開裂して既
知のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である６−Ｏ−
デメチルガランタミンを与えることができる。
【００２０】この有用性は、酵素アセチルコリンエステ
ラーゼを阻害しそしてそれによって脳中のアセチルコリ
ンを増加する化合物の能力により証明される。アセチル
コリンエステラーゼを阻害する能力は、Ellman等、Bioc
hem. Pharmacol. 7, 88 (1961）の光度法によって測定
される。本発明の若干の化合物のアセチルコリンエステ
ラーゼ阻害の結果は、参照化合物に対するデータと一緒
に表Ｉに示す通りである。
ラーゼを阻害しそしてそれによって脳中のアセチルコリ
ンを増加する化合物の能力により証明される。アセチル
コリンエステラーゼを阻害する能力は、Ellman等、Bioc
hem. Pharmacol. 7, 88 (1961）の光度法によって測定
される。本発明の若干の化合物のアセチルコリンエステ
ラーゼ阻害の結果は、参照化合物に対するデータと一緒
に表Ｉに示す通りである。
【００２１】
【表１】
【００２２】この有用性は、暗所回避検査においてコリ
ン作動的に欠損した記憶を回復するこれらの化合物の能
力を測定することにより確かめることもできる。この検
査においては、マウスを、２４時間不快な刺激を思い出
すマウスの能力について試験する。暗コンパートメント
およびマウスを暗コンパートメントに追いやる強力な白
熱光を含有する部屋にマウスを入れる。暗コンパートメ
ントにおいては、床上の金属プレートによって、電気シ
ョックが与えられる。動物を試験装置から取り出しそし
て２４時間後に、再び電気ショックを思い出す能力につ
いて試験する。
ン作動的に欠損した記憶を回復するこれらの化合物の能
力を測定することにより確かめることもできる。この検
査においては、マウスを、２４時間不快な刺激を思い出
すマウスの能力について試験する。暗コンパートメント
およびマウスを暗コンパートメントに追いやる強力な白
熱光を含有する部屋にマウスを入れる。暗コンパートメ
ントにおいては、床上の金属プレートによって、電気シ
ョックが与えられる。動物を試験装置から取り出しそし
て２４時間後に、再び電気ショックを思い出す能力につ
いて試験する。
【００２３】もし、記憶損傷を起すことが知られている
抗コリン作動剤であるスコポラミンを、動物を試験室に
入れる前に投与する場合は、動物は、２４時間後に試験
室に入れた後すぐに暗コンパートメントに再び入る。こ
のスコポラミンの作用は、暗コンパートメントに再び入
る前のより長い時間的間隔を与える活性な試験化合物に
よりブロックされる。試験結果は、試験室に入れた時間
と暗コンパートメントに再び入る時間との間の増大され
た間隔によって示されるような、スコポラミンの作用が
ブロックされる１群の動物の％として示される。本発明
の若干の化合物の暗所回避検査の結果は、参照化合物に
対する結果とともに、表IIに示される通りである。
抗コリン作動剤であるスコポラミンを、動物を試験室に
入れる前に投与する場合は、動物は、２４時間後に試験
室に入れた後すぐに暗コンパートメントに再び入る。こ
のスコポラミンの作用は、暗コンパートメントに再び入
る前のより長い時間的間隔を与える活性な試験化合物に
よりブロックされる。試験結果は、試験室に入れた時間
と暗コンパートメントに再び入る時間との間の増大され
た間隔によって示されるような、スコポラミンの作用が
ブロックされる１群の動物の％として示される。本発明
の若干の化合物の暗所回避検査の結果は、参照化合物に
対する結果とともに、表IIに示される通りである。
【００２４】
【表２】
【００２５】本発明の化合物の有効量は、種々な方法の
何れかの方法によって、例えばカプセルまたは錠剤とし
て経口的に、滅菌された溶液または懸濁液の形態で非経
口的におよびある場合においては滅菌した溶液の形態で
静脈内的に、患者に投与することができる。遊離塩基の
最終生成物は、それ自体で有効であるけれども、安定
性、結晶化の便利性、増大した溶解性などの目的で、医
薬的に許容し得る酸付加塩の形態で処方しそして投与す
ることができる。本発明の医薬的に許容し得る酸付加塩
を製造するのに有用な酸は、無機酸、例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、および過塩素酸、ならびに
有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マ
レイン酸、フマール酸および蓚酸を包含する。
何れかの方法によって、例えばカプセルまたは錠剤とし
て経口的に、滅菌された溶液または懸濁液の形態で非経
口的におよびある場合においては滅菌した溶液の形態で
静脈内的に、患者に投与することができる。遊離塩基の
最終生成物は、それ自体で有効であるけれども、安定
性、結晶化の便利性、増大した溶解性などの目的で、医
薬的に許容し得る酸付加塩の形態で処方しそして投与す
ることができる。本発明の医薬的に許容し得る酸付加塩
を製造するのに有用な酸は、無機酸、例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、および過塩素酸、ならびに
有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マ
レイン酸、フマール酸および蓚酸を包含する。
【００２６】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤または可食担体と一緒に経口的に投与することができ
る、または、これらの化合物はゼラチンカプセルに封入
することができる、またはこれらの化合物は、圧縮して
錠剤にすることができる。経口的治療投与の目的に対し
て、本発明の活性化合物は、賦形剤と混合しそして錠
剤、トローチ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロッ
プ、ウエハース、チューインガムなどの形態で使用する
ことができる。これらの製剤は、活性化合物少なくとも
０.５％を含有しなければならないが、特定の形態によ
って変化そして有利には、単位の約５〜７０％の間にす
ることができる。このような組成物中における活性化合
物の量は、適当な使用量が得られるような量である。本
発明による好ましい組成物および製剤は、経口的投与単
位形態が活性化合物１.０〜２００mgを含有するように
製造される。
剤または可食担体と一緒に経口的に投与することができ
る、または、これらの化合物はゼラチンカプセルに封入
することができる、またはこれらの化合物は、圧縮して
錠剤にすることができる。経口的治療投与の目的に対し
て、本発明の活性化合物は、賦形剤と混合しそして錠
剤、トローチ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロッ
プ、ウエハース、チューインガムなどの形態で使用する
ことができる。これらの製剤は、活性化合物少なくとも
０.５％を含有しなければならないが、特定の形態によ
って変化そして有利には、単位の約５〜７０％の間にす
ることができる。このような組成物中における活性化合
物の量は、適当な使用量が得られるような量である。本
発明による好ましい組成物および製剤は、経口的投与単
位形態が活性化合物１.０〜２００mgを含有するように
製造される。
【００２７】錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、
また、次の成分を含有することができる：結合剤、例え
ば微小結晶性セルロース、トラガントゴムまたはゼラチ
ン、賦形剤、例えば殿粉またはラクトース、崩壊剤、例
えばアルギン酸、プリモゲル、とうもろこし殿粉など、
滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロ
テックス、滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素、および
甘味剤、例えばシュクロースまたはサッカリン、または
風味剤、例えばはっか、サリチル酸メチルまたはオレン
ジ風味料。投与単位形態がカプセルである場合は、それ
は、上記型の物質のほかに、脂肪油のような液状担体を
含有することができる。他の投与単位形態は、投与単位
の物理的形態を変性する他の種々な物質、例えば被膜を
含有することができる。すなわち、錠剤またはピルは、
糖、シェラックまたは他のエンテリック被覆剤で被覆す
ることができる。シロップは、活性化合物のほかに、甘
味剤としてのシュクロースおよびある防腐剤、染料、色
素および風味料を含有することができる。これらの種々
な組成物の製造に使用される物質は、医薬的に純粋であ
りそして使用される量において非毒性であらねばならな
い。
また、次の成分を含有することができる：結合剤、例え
ば微小結晶性セルロース、トラガントゴムまたはゼラチ
ン、賦形剤、例えば殿粉またはラクトース、崩壊剤、例
えばアルギン酸、プリモゲル、とうもろこし殿粉など、
滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロ
テックス、滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素、および
甘味剤、例えばシュクロースまたはサッカリン、または
風味剤、例えばはっか、サリチル酸メチルまたはオレン
ジ風味料。投与単位形態がカプセルである場合は、それ
は、上記型の物質のほかに、脂肪油のような液状担体を
含有することができる。他の投与単位形態は、投与単位
の物理的形態を変性する他の種々な物質、例えば被膜を
含有することができる。すなわち、錠剤またはピルは、
糖、シェラックまたは他のエンテリック被覆剤で被覆す
ることができる。シロップは、活性化合物のほかに、甘
味剤としてのシュクロースおよびある防腐剤、染料、色
素および風味料を含有することができる。これらの種々
な組成物の製造に使用される物質は、医薬的に純粋であ
りそして使用される量において非毒性であらねばならな
い。
【００２８】非経口的治療投与の目的に対して、本発明
の活性化合物は、溶液または懸濁液に混合することがで
きる。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０.１％
を含有しなければならないが、製剤の重量の約０.５〜
３０％の間に変化することができる。このような組成物
中の活性化合物の量は、適当な使用量が得られるような
量である。本発明による好ましい組成物および製剤は、
非経口的投与単位が活性化合物０.５〜１００mgを含有
するように製造される。
の活性化合物は、溶液または懸濁液に混合することがで
きる。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０.１％
を含有しなければならないが、製剤の重量の約０.５〜
３０％の間に変化することができる。このような組成物
中の活性化合物の量は、適当な使用量が得られるような
量である。本発明による好ましい組成物および製剤は、
非経口的投与単位が活性化合物０.５〜１００mgを含有
するように製造される。
【００２９】溶液または懸濁液は、また、次の成分を含
有することができる：滅菌した希釈剤、例えば注射用の
水、生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコー
ル、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成
溶剤、抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチル
パラベン、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸性
亜硫酸ナトリウム、キレート剤、例えばエチレンジアミ
ンテトラ酢酸、緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩また
は燐酸塩および張度調節剤、例えば塩化ナトリウムまた
はデキストロース。非経口用の多数回投与バイアルは、
ガラスまたはプラスチックから製造されたものである。
これらに限定するものではないが、以下の表IIIおよび
実施例は、さらに本発明を説明するものである。表III
においては、本発明の典型的化合物を示す。融点は、と
くにことわらない限り、塩酸塩の融点である。表IIIの
後に、本発明の化合物の代表的製法の実施例を記載す
る。
有することができる：滅菌した希釈剤、例えば注射用の
水、生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコー
ル、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成
溶剤、抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチル
パラベン、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸性
亜硫酸ナトリウム、キレート剤、例えばエチレンジアミ
ンテトラ酢酸、緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩また
は燐酸塩および張度調節剤、例えば塩化ナトリウムまた
はデキストロース。非経口用の多数回投与バイアルは、
ガラスまたはプラスチックから製造されたものである。
これらに限定するものではないが、以下の表IIIおよび
実施例は、さらに本発明を説明するものである。表III
においては、本発明の典型的化合物を示す。融点は、と
くにことわらない限り、塩酸塩の融点である。表IIIの
後に、本発明の化合物の代表的製法の実施例を記載す
る。
【００３０】
【表３】
【００３１】
【表４】
【００３２】実施例１ ６−Ｏ−デメチルガランタミン 窒素下−４０°の乾燥ＤＭＦ ２０mlの撹拌溶液に、エ
タンチオール０.５７ml（０.４８ｇ）を加えた。混合物
を、−４０°〜−３０°で数分撹拌し、その後、ヘキサ
ン中の２.５Ｍ ＢｕＬｉ ２.８４mlを、−４０°〜−５
０°で注入器により徐々に加えた。それから、溶液を、
１５分にわたって室温に加温し、アスピレーター真空下
で５０°に加熱しそして再び３０°に冷却した。この溶
液に、乾燥ＤＭＦ ５.７ml中のガランタミン０.５７ｇ
の溶液を加えた。溶液を９５〜１００°で２時間そして
その後１００〜１０５°で３時間撹拌し、室温に冷却し
そして濃縮して油を得た。この油を、クロロホルムに溶
解し、ＮＨ4Ｃｌと一緒に振盪し、水性ＮａＨＣＯ3で塩
基性となしそしてＣＨＣｌ3で４回抽出した。それか
ら、水性層のpHを、ＮＨ4ＯＨで９〜１０に調節しそし
て再びクロロホルムで４回抽出した。合した有機抽出液
を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過しそして濃縮して油を
得た。この油を、脱ガスした５％メタノール／クロロホ
ルムに溶解しそして溶離剤として同じ溶剤系次いで１０
％メタノール／クロロホルムを使用してシリカゲル上で
フラッシュクロマトグラフィー処理してベージュ色の固
体を得た。この物質を、アセトンに溶解しそして一夜結
晶化させて６−Ｏ−デメチルガランタミン０.２９８ｇ
を得た。融点２２５〜２２９°。 分析値：（Ｃ16Ｈ19ＮＯ3に対する） 計算値：Ｃ ７０.３１％ Ｈ ７.０１％ Ｎ
５.１２％ 実測値：Ｃ ７０.１４％ Ｈ ７.２９％ Ｎ
４.９６％
タンチオール０.５７ml（０.４８ｇ）を加えた。混合物
を、−４０°〜−３０°で数分撹拌し、その後、ヘキサ
ン中の２.５Ｍ ＢｕＬｉ ２.８４mlを、−４０°〜−５
０°で注入器により徐々に加えた。それから、溶液を、
１５分にわたって室温に加温し、アスピレーター真空下
で５０°に加熱しそして再び３０°に冷却した。この溶
液に、乾燥ＤＭＦ ５.７ml中のガランタミン０.５７ｇ
の溶液を加えた。溶液を９５〜１００°で２時間そして
その後１００〜１０５°で３時間撹拌し、室温に冷却し
そして濃縮して油を得た。この油を、クロロホルムに溶
解し、ＮＨ4Ｃｌと一緒に振盪し、水性ＮａＨＣＯ3で塩
基性となしそしてＣＨＣｌ3で４回抽出した。それか
ら、水性層のpHを、ＮＨ4ＯＨで９〜１０に調節しそし
て再びクロロホルムで４回抽出した。合した有機抽出液
を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過しそして濃縮して油を
得た。この油を、脱ガスした５％メタノール／クロロホ
ルムに溶解しそして溶離剤として同じ溶剤系次いで１０
％メタノール／クロロホルムを使用してシリカゲル上で
フラッシュクロマトグラフィー処理してベージュ色の固
体を得た。この物質を、アセトンに溶解しそして一夜結
晶化させて６−Ｏ−デメチルガランタミン０.２９８ｇ
を得た。融点２２５〜２２９°。 分析値：（Ｃ16Ｈ19ＮＯ3に対する） 計算値：Ｃ ７０.３１％ Ｈ ７.０１％ Ｎ
５.１２％ 実測値：Ｃ ７０.１４％ Ｈ ７.２９％ Ｎ
４.９６％
【００３３】実施例２ （６−Ｏ−デメチル）−６−Ｏ−（１,２,３,４−テト
ラヒドロイソキノリン−２−イル）カルボニル〕ガラン
タミン塩酸塩 乾燥ジクロロメタン７ml中の６−Ｏ−デメチルガランタ
ミン０.４９４ｇの撹拌懸濁液に、１,１′−カルボニル
ジイミダゾール０.３１１ｇを加えた。混合物を、室温
で１時間撹拌し、氷浴中で冷却しそして酢酸０.３５ml
次いで１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン０.２７
mlを加えた。この混合物を室温に加温しそして室温で１
５時間撹拌した。溶液を、氷浴中で冷却し、冷飽和Ｎａ
ＨＣＯ3に注加し、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄
しそして濃縮して油を得た。この物質を、酢酸エチル／
エーテルに溶解しそしてエーテル性塩化水素の添加によ
って塩酸塩を沈殿させて、融点２５８〜２６０℃の白色
の固体０.３４６ｇを得た。 分析値：（Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６６.５９％ Ｈ ６.２３％ Ｎ
５.９７％ 実測値：Ｃ ６６.２１％ Ｈ ６.２６％ Ｎ
５.９０％
ラヒドロイソキノリン−２−イル）カルボニル〕ガラン
タミン塩酸塩 乾燥ジクロロメタン７ml中の６−Ｏ−デメチルガランタ
ミン０.４９４ｇの撹拌懸濁液に、１,１′−カルボニル
ジイミダゾール０.３１１ｇを加えた。混合物を、室温
で１時間撹拌し、氷浴中で冷却しそして酢酸０.３５ml
次いで１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン０.２７
mlを加えた。この混合物を室温に加温しそして室温で１
５時間撹拌した。溶液を、氷浴中で冷却し、冷飽和Ｎａ
ＨＣＯ3に注加し、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄
しそして濃縮して油を得た。この物質を、酢酸エチル／
エーテルに溶解しそしてエーテル性塩化水素の添加によ
って塩酸塩を沈殿させて、融点２５８〜２６０℃の白色
の固体０.３４６ｇを得た。 分析値：（Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６６.５９％ Ｈ ６.２３％ Ｎ
５.９７％ 実測値：Ｃ ６６.２１％ Ｈ ６.２６％ Ｎ
５.９０％
【００３４】実施例３ ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−(シクロヘプチルアミノカ
ルボニル)ガランタミン塩酸塩 ６−Ｏ−デメチルガランタミン０.８１ｇおよび粉砕し
た炭酸カリウム０.８２ｇの混合物に、注入器によっ
て、乾燥ＴＨＦ １３.５mlを加えた。懸濁液を０℃に冷
却し、その後イソシアン酸シクロヘプチル０.６０ml
を、注入器によって徐々に加えた。混合物を、０℃で３
０分および室温で４５分撹拌した。溶液を、シリカゲル
および３％メチルアルコール：クロロホルムを充填した
フラッシュクロマトグラフィーカラム上に注加しそして
同じ溶剤系次いで５％メチルアルコール：クロロホルム
で溶離した。生成物−含有フラクションを合しそして濃
縮して１.２８ｇの白色の固体を得た。この固体をジク
ロロメタンに溶解し、エチルエーテルでうすめそしてエ
ーテル性塩化水素の添加により塩酸塩を沈殿させて、融
点２２４〜２２６℃の６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（シ
クロヘプチルアミノカルボニル）ガランタミン塩酸塩
１.０７ｇを得た。 分析値：（Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６４.２０％ Ｈ ７.４１％ Ｎ
６.２４％ 実測値：Ｃ ６３.７８％ Ｈ ７.４７％ Ｎ
６.１７％
ルボニル)ガランタミン塩酸塩 ６−Ｏ−デメチルガランタミン０.８１ｇおよび粉砕し
た炭酸カリウム０.８２ｇの混合物に、注入器によっ
て、乾燥ＴＨＦ １３.５mlを加えた。懸濁液を０℃に冷
却し、その後イソシアン酸シクロヘプチル０.６０ml
を、注入器によって徐々に加えた。混合物を、０℃で３
０分および室温で４５分撹拌した。溶液を、シリカゲル
および３％メチルアルコール：クロロホルムを充填した
フラッシュクロマトグラフィーカラム上に注加しそして
同じ溶剤系次いで５％メチルアルコール：クロロホルム
で溶離した。生成物−含有フラクションを合しそして濃
縮して１.２８ｇの白色の固体を得た。この固体をジク
ロロメタンに溶解し、エチルエーテルでうすめそしてエ
ーテル性塩化水素の添加により塩酸塩を沈殿させて、融
点２２４〜２２６℃の６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（シ
クロヘプチルアミノカルボニル）ガランタミン塩酸塩
１.０７ｇを得た。 分析値：（Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６４.２０％ Ｈ ７.４１％ Ｎ
６.２４％ 実測値：Ｃ ６３.７８％ Ｈ ７.４７％ Ｎ
６.１７％
【００３５】実施例４ 氷浴中の６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（シクロヘキシル
アミノカルボニル）ガランタミン塩酸塩 ６−Ｏ−デメチルガランタミン０.８ｇ、粉砕した炭酸
カリウム０.８ｇおよびＴＨＦ １４mlの撹拌懸濁液に、
イソシアン酸シクロヘキシル０.４８mlを加えた。この
懸濁液を、氷浴温度で1/2時間および室温で1/2時間撹拌
した。それから、混合物を、３％メタノール／クロロホ
ルムを充填したフラッシュシリカゲルカラムに加えそし
て溶離剤として同じ溶剤系次いで５％メタノール／クロ
ロホルムを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理
した。生成物−含有フラクションを濃縮して油を得た。
この油を、エーテルに溶解しそしてエーテル性ＨＣｌの
添加によって塩酸塩を沈殿させた。この物質を濾過によ
って単離しそして乾燥して白色の固体０.６３７ｇを得
た。エタノールからのすりつぶし／結晶化によって、融
点２３８〜２４０℃の分析的に純粋な６−Ｏ−デメチル
−６−Ｏ−（シクロヘキシルアミノカルボニル）ガラン
タミン塩酸塩を得た。 分析値：（Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６３.５１％ Ｈ ７.１８％ Ｎ
６.４４％ 実測値：Ｃ ６３.３２％ Ｈ ７.１８％ Ｎ
６.２８％
アミノカルボニル）ガランタミン塩酸塩 ６−Ｏ−デメチルガランタミン０.８ｇ、粉砕した炭酸
カリウム０.８ｇおよびＴＨＦ １４mlの撹拌懸濁液に、
イソシアン酸シクロヘキシル０.４８mlを加えた。この
懸濁液を、氷浴温度で1/2時間および室温で1/2時間撹拌
した。それから、混合物を、３％メタノール／クロロホ
ルムを充填したフラッシュシリカゲルカラムに加えそし
て溶離剤として同じ溶剤系次いで５％メタノール／クロ
ロホルムを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理
した。生成物−含有フラクションを濃縮して油を得た。
この油を、エーテルに溶解しそしてエーテル性ＨＣｌの
添加によって塩酸塩を沈殿させた。この物質を濾過によ
って単離しそして乾燥して白色の固体０.６３７ｇを得
た。エタノールからのすりつぶし／結晶化によって、融
点２３８〜２４０℃の分析的に純粋な６−Ｏ−デメチル
−６−Ｏ−（シクロヘキシルアミノカルボニル）ガラン
タミン塩酸塩を得た。 分析値：（Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６３.５１％ Ｈ ７.１８％ Ｎ
６.４４％ 実測値：Ｃ ６３.３２％ Ｈ ７.１８％ Ｎ
６.２８％
【００３６】実施例５ ７−ブロモ−６−Ｏ−デメチルガランタミン −２０〜−３０℃の共沸的に乾燥したトルエン３６ml中
のｔ−ブチルアミン１.３８ml（０.９６６ｇ）の撹拌溶
液に、温度を−２０〜−３０℃に保持するようにして、
臭素０.３４ml（１.０５ｇ）を滴加した。それから、溶
液を、−７０〜−７５°に冷却しそして温度が−７０℃
以上に上昇しないようにして、ＤＭＦ１５ml中の６−Ｏ
−デメチルガランタミン３.０ｇの溶液を、徐々に加え
た。この溶液を−７０〜−７８℃で２時間撹拌しそして
次に６時間にわたって室温に徐々に加温した。溶液を、
再び０℃に冷却し、氷／ＮａＨＣＯ3／水に注加しそし
てクロロホルムで抽出した。水性フラクションをＮａＣ
ｌで飽和しそしてクロロホルムで３回抽出した。クロロ
ホルム抽出液を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過しそして
濃縮して油を得た。この油を、Waters Prep ５００装置
を使用しそして３％メタノール／クロロホルム次いで５
％メタノール／クロロホルムで溶離するＨＰＬＣにより
精製した。純粋な生成物−含有フラクションを合しそし
て濃縮して１.８３ｇ（６−Ｏ−デメチルガランタミン
を基にして４７.３％、臭素を基にして７８.９％）を得
た。アセトンから結晶化して、分析的に純粋な７−ブロ
モ−６−Ｏ−デメチルガランタミンを得た。融点１３８
〜１４１℃。 分析値：（Ｃ16Ｈ18ＢｒＮＯ3に対する） 計算値：Ｃ ５４.５６％ Ｈ ５.１５％ Ｎ
３.９８％ 実測値：Ｃ ５４.６２％ Ｈ ５.５０％ Ｎ
３.６１％
のｔ−ブチルアミン１.３８ml（０.９６６ｇ）の撹拌溶
液に、温度を−２０〜−３０℃に保持するようにして、
臭素０.３４ml（１.０５ｇ）を滴加した。それから、溶
液を、−７０〜−７５°に冷却しそして温度が−７０℃
以上に上昇しないようにして、ＤＭＦ１５ml中の６−Ｏ
−デメチルガランタミン３.０ｇの溶液を、徐々に加え
た。この溶液を−７０〜−７８℃で２時間撹拌しそして
次に６時間にわたって室温に徐々に加温した。溶液を、
再び０℃に冷却し、氷／ＮａＨＣＯ3／水に注加しそし
てクロロホルムで抽出した。水性フラクションをＮａＣ
ｌで飽和しそしてクロロホルムで３回抽出した。クロロ
ホルム抽出液を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過しそして
濃縮して油を得た。この油を、Waters Prep ５００装置
を使用しそして３％メタノール／クロロホルム次いで５
％メタノール／クロロホルムで溶離するＨＰＬＣにより
精製した。純粋な生成物−含有フラクションを合しそし
て濃縮して１.８３ｇ（６−Ｏ−デメチルガランタミン
を基にして４７.３％、臭素を基にして７８.９％）を得
た。アセトンから結晶化して、分析的に純粋な７−ブロ
モ−６−Ｏ−デメチルガランタミンを得た。融点１３８
〜１４１℃。 分析値：（Ｃ16Ｈ18ＢｒＮＯ3に対する） 計算値：Ｃ ５４.５６％ Ｈ ５.１５％ Ｎ
３.９８％ 実測値：Ｃ ５４.６２％ Ｈ ５.５０％ Ｎ
３.６１％
【００３７】実施例６ ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（モルホリノカルボニル）
ガランタミン塩酸塩 ジクロロメタン１１.２ml中の６−Ｏ−デメチルガラン
タミン０.８０ｇの撹拌懸濁液に、１,１′−カルボニル
ジイミダゾール０.５０ｇを加えた。混合物を、室温で
１時間撹拌しそして氷浴中で冷却した。この混合物に、
酢酸０.５７ml次いでモルホリン０.３１mlを０℃で加え
た。混合物を室温で３.５時間撹拌しそして再び０℃に
冷却した。混合物を、重炭酸ナトリウムの冷飽和溶液に
注加しそしてクロロホルムで２回抽出した。有機層を合
し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして濃縮して黄色
の油を得た。この油を３％メタノール：クロロホルムに
溶解しそしてシリカゲルおよび３％メタノール：クロロ
ホルムを充填したフラッシュクロマトグラフィーカラム
上にピペットで導入しそして同じ溶剤系次いで５％メタ
ノール：クロロホルムで溶離した。生成物−含有フラク
ションを合しそして濃縮して油０.８６ｇを得た。この
油をエチルエーテル：クロロホルムに溶解しそしてエー
テル性塩化水素の添加によって塩酸塩を沈殿させて、白
色の固体として６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（モルホリ
ノカルボニル）−ガランタミン塩酸塩０.６５ｇを得
た。この固体をアセトニトリル：イソプロピルアルコー
ルから再結晶して融点２６３〜２６５℃（分解）の物質
を得た。 分析値：（Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ5・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ５９.６４％ Ｈ ６.４４％ Ｎ
６.６２％ 実測値：Ｃ ５９.６０％ Ｈ ６.０９％ Ｎ
６.７２％
ガランタミン塩酸塩 ジクロロメタン１１.２ml中の６−Ｏ−デメチルガラン
タミン０.８０ｇの撹拌懸濁液に、１,１′−カルボニル
ジイミダゾール０.５０ｇを加えた。混合物を、室温で
１時間撹拌しそして氷浴中で冷却した。この混合物に、
酢酸０.５７ml次いでモルホリン０.３１mlを０℃で加え
た。混合物を室温で３.５時間撹拌しそして再び０℃に
冷却した。混合物を、重炭酸ナトリウムの冷飽和溶液に
注加しそしてクロロホルムで２回抽出した。有機層を合
し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして濃縮して黄色
の油を得た。この油を３％メタノール：クロロホルムに
溶解しそしてシリカゲルおよび３％メタノール：クロロ
ホルムを充填したフラッシュクロマトグラフィーカラム
上にピペットで導入しそして同じ溶剤系次いで５％メタ
ノール：クロロホルムで溶離した。生成物−含有フラク
ションを合しそして濃縮して油０.８６ｇを得た。この
油をエチルエーテル：クロロホルムに溶解しそしてエー
テル性塩化水素の添加によって塩酸塩を沈殿させて、白
色の固体として６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（モルホリ
ノカルボニル）−ガランタミン塩酸塩０.６５ｇを得
た。この固体をアセトニトリル：イソプロピルアルコー
ルから再結晶して融点２６３〜２６５℃（分解）の物質
を得た。 分析値：（Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ5・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ５９.６４％ Ｈ ６.４４％ Ｎ
６.６２％ 実測値：Ｃ ５９.６０％ Ｈ ６.０９％ Ｎ
６.７２％
【００３８】実施例７ ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−(シクロプロパンカルボニ
ル)ガランタミン塩酸塩 乾燥クロロホルム８ml中の６−Ｏ−デメチルガランタミ
ン０.８０ｇ（２.９２ミリモル）の撹拌混合物に、１,
８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデカ−７−エン
０.４４ml（２.９４ミリモル）を加えた。混合物を０℃
で１０分撹拌し、その後、注入器によって、シクロプロ
パンカルボニルクロライド０.２９ml（３.１９ミリモ
ル）を加えた。混合物を室温に加温しそしてこの温度で
２時間撹拌し、重炭酸ナトリウムの冷飽和溶液に注加し
そしてクロロホルムで２回抽出した。水性層に、塩化ナ
トリウムを加え、その後、クロロホルムで２回抽出し
た。有機層を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
そして濃縮して黄色の油を得た。この油を、クロロホル
ムに溶解し、シリカゲルおよび３％メタノール：クロロ
ホルムを充填したフラッシュクロマトグラフィーカラム
にピペット導入しそして同じ溶剤系次いで５％メタノー
ル：クロロホルムで溶離した。純粋な生成物−含有フラ
クションを合しそして濃縮して、白色の固体０.７６ｇ
（２.２３ミリモル，７６％）を得た。この固体を、ジ
エチルエーテルに溶解しそしてエーテル性塩化水素を添
加することによって塩酸塩を沈殿させて融点２４４〜２
４５℃（分解）の６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（シクロ
プロパンカルボニル）ガランタミン塩酸塩０.５６ｇ
（１.６５ミリモル，５６％）を得た。 分析値：（Ｃ20Ｈ23ＮＯ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６３.５７％ Ｈ ６.４０％ Ｎ
３.７１％ 実測値：Ｃ ６３.２９％ Ｈ ６.３９％ Ｎ
３.７４％
ル)ガランタミン塩酸塩 乾燥クロロホルム８ml中の６−Ｏ−デメチルガランタミ
ン０.８０ｇ（２.９２ミリモル）の撹拌混合物に、１,
８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデカ−７−エン
０.４４ml（２.９４ミリモル）を加えた。混合物を０℃
で１０分撹拌し、その後、注入器によって、シクロプロ
パンカルボニルクロライド０.２９ml（３.１９ミリモ
ル）を加えた。混合物を室温に加温しそしてこの温度で
２時間撹拌し、重炭酸ナトリウムの冷飽和溶液に注加し
そしてクロロホルムで２回抽出した。水性層に、塩化ナ
トリウムを加え、その後、クロロホルムで２回抽出し
た。有機層を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
そして濃縮して黄色の油を得た。この油を、クロロホル
ムに溶解し、シリカゲルおよび３％メタノール：クロロ
ホルムを充填したフラッシュクロマトグラフィーカラム
にピペット導入しそして同じ溶剤系次いで５％メタノー
ル：クロロホルムで溶離した。純粋な生成物−含有フラ
クションを合しそして濃縮して、白色の固体０.７６ｇ
（２.２３ミリモル，７６％）を得た。この固体を、ジ
エチルエーテルに溶解しそしてエーテル性塩化水素を添
加することによって塩酸塩を沈殿させて融点２４４〜２
４５℃（分解）の６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（シクロ
プロパンカルボニル）ガランタミン塩酸塩０.５６ｇ
（１.６５ミリモル，５６％）を得た。 分析値：（Ｃ20Ｈ23ＮＯ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６３.５７％ Ｈ ６.４０％ Ｎ
３.７１％ 実測値：Ｃ ６３.２９％ Ｈ ６.３９％ Ｎ
３.７４％
【００３９】実施例８ ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（シクロブタンカルボニ
ル）ガランタミン半水和物塩酸塩 乾燥クロロホルム８.０ml中の６−Ｏ−デメチルガラン
タミン１.００ｇ（３.６６ミリモル）の撹拌懸濁液に、
１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデカ−７−エ
ン０.５５ml（３.６７ミリモル）を加えた。この懸濁液
を、０℃で１０分撹拌し、その後、シクロブタンカルボ
ニルクロライド０.４７ｇ（４.００ミリモル）を加え
た。反応混合物を室温に加温しそしてこの温度で３時間
撹拌し、その後、それを、重炭酸ナトリウムの冷飽和溶
液に注加した。混合物を、クロロホルムで１回抽出しそ
して水性層を塩化ナトリウムで処理しそしてクロロホル
ムで２回抽出した。有機層を合し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過しそして濃縮して油を得た。この油を、ク
ロロホルムに溶解しそしてシリカゲルおよび３％メタノ
ール：クロロホルムを充填したフラッシュクロマトグラ
フィーカラム上にピペット導入しそして同じ溶剤系次い
で５％メタノール：クロロホルムで溶離した。適当なフ
ラクションを合しそして濃縮して０.７１ｇ(１.７７ミ
リモル，４８％)の固体を得た。この固体をジエチルエ
ーテルおよびクロロホルムに溶解しそしてエーテル性塩
化水素の添加によって塩酸塩を沈殿させて、融点２００
〜２０３℃の６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（シクロブタ
ンカルボニル）ガランタミン半水和物塩酸塩を得た。 分析値：（Ｃ21Ｈ25ＮＯ4・０.５Ｈ2Ｏ・ＨＣｌに対す
る） 計算値：Ｃ ６２.９２％ Ｈ ６.７９％ Ｎ
３.４９％ 実測値：Ｃ ６２.６８％ Ｈ ６.８４％ Ｎ
３.４３％
ル）ガランタミン半水和物塩酸塩 乾燥クロロホルム８.０ml中の６−Ｏ−デメチルガラン
タミン１.００ｇ（３.６６ミリモル）の撹拌懸濁液に、
１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデカ−７−エ
ン０.５５ml（３.６７ミリモル）を加えた。この懸濁液
を、０℃で１０分撹拌し、その後、シクロブタンカルボ
ニルクロライド０.４７ｇ（４.００ミリモル）を加え
た。反応混合物を室温に加温しそしてこの温度で３時間
撹拌し、その後、それを、重炭酸ナトリウムの冷飽和溶
液に注加した。混合物を、クロロホルムで１回抽出しそ
して水性層を塩化ナトリウムで処理しそしてクロロホル
ムで２回抽出した。有機層を合し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過しそして濃縮して油を得た。この油を、ク
ロロホルムに溶解しそしてシリカゲルおよび３％メタノ
ール：クロロホルムを充填したフラッシュクロマトグラ
フィーカラム上にピペット導入しそして同じ溶剤系次い
で５％メタノール：クロロホルムで溶離した。適当なフ
ラクションを合しそして濃縮して０.７１ｇ(１.７７ミ
リモル，４８％)の固体を得た。この固体をジエチルエ
ーテルおよびクロロホルムに溶解しそしてエーテル性塩
化水素の添加によって塩酸塩を沈殿させて、融点２００
〜２０３℃の６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（シクロブタ
ンカルボニル）ガランタミン半水和物塩酸塩を得た。 分析値：（Ｃ21Ｈ25ＮＯ4・０.５Ｈ2Ｏ・ＨＣｌに対す
る） 計算値：Ｃ ６２.９２％ Ｈ ６.７９％ Ｎ
３.４９％ 実測値：Ｃ ６２.６８％ Ｈ ６.８４％ Ｎ
３.４３％
【００４０】実施例９ ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（１−メチルシクロヘキサ
ンカルボニル）ガランタミン塩酸塩 クロロホルム１.０ml中の１−メチル−１−シクロヘキ
サンカルボン酸０.３７ｇ（２.６３ミリモル）の撹拌懸
濁液に、クロロホルム１.０mlに溶解した１,３−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド０.５４ｇ（２.６１ミリモ
ル）次いでクロロホルム１.５mlに溶解した６−Ｏ−デ
メチルガランタミン０.７１ｇ（２.６２ミリモル）およ
び４−ジメチルアミノピリジン３.１７ｇ（２.５９ミリ
モル）を加えた。混合物を、室温で一夜撹拌し、その
後、それを、重炭酸ナトリウムの冷飽和溶液に注加しそ
してクロロホルムで２回抽出した。水性層に、塩化ナト
リウムを加え、その後、それをクロロホルムで２回抽出
した。有機層を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
しそして濃縮して黄色の油を得た。この油を、クロロホ
ルムに溶解し、シリカゲルおよび３％メタノール：クロ
ロホルムを充填したフラッシュクロマトグラフィーカラ
ム上に加えそして同じ溶剤系次いで５％メタノール：ク
ロロホルムで溶離した。純粋な生成物−含有フラクショ
ンを合しそして濃縮して白色の固体０.４９ｇ（１.２５
ミリモル，４８％）を得た。この固体をジエチルエーテ
ルに溶解しそしてエーテル性塩化水素の添加によって塩
酸塩を沈殿させて、融点２５６〜２５８（分解）の６−
Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（１−メチルシクロヘキサンカ
ルボニル）ガランタミン塩酸塩を得た。 分析値：（Ｃ24Ｈ31ＮＯ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６６.４２％ Ｈ ７.４３％ Ｎ
３.２３％ 実測値：Ｃ ６６.６６％ Ｈ ７.４７％ Ｎ
３.１７％
ンカルボニル）ガランタミン塩酸塩 クロロホルム１.０ml中の１−メチル−１−シクロヘキ
サンカルボン酸０.３７ｇ（２.６３ミリモル）の撹拌懸
濁液に、クロロホルム１.０mlに溶解した１,３−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド０.５４ｇ（２.６１ミリモ
ル）次いでクロロホルム１.５mlに溶解した６−Ｏ−デ
メチルガランタミン０.７１ｇ（２.６２ミリモル）およ
び４−ジメチルアミノピリジン３.１７ｇ（２.５９ミリ
モル）を加えた。混合物を、室温で一夜撹拌し、その
後、それを、重炭酸ナトリウムの冷飽和溶液に注加しそ
してクロロホルムで２回抽出した。水性層に、塩化ナト
リウムを加え、その後、それをクロロホルムで２回抽出
した。有機層を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
しそして濃縮して黄色の油を得た。この油を、クロロホ
ルムに溶解し、シリカゲルおよび３％メタノール：クロ
ロホルムを充填したフラッシュクロマトグラフィーカラ
ム上に加えそして同じ溶剤系次いで５％メタノール：ク
ロロホルムで溶離した。純粋な生成物−含有フラクショ
ンを合しそして濃縮して白色の固体０.４９ｇ（１.２５
ミリモル，４８％）を得た。この固体をジエチルエーテ
ルに溶解しそしてエーテル性塩化水素の添加によって塩
酸塩を沈殿させて、融点２５６〜２５８（分解）の６−
Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（１−メチルシクロヘキサンカ
ルボニル）ガランタミン塩酸塩を得た。 分析値：（Ｃ24Ｈ31ＮＯ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６６.４２％ Ｈ ７.４３％ Ｎ
３.２３％ 実測値：Ｃ ６６.６６％ Ｈ ７.４７％ Ｎ
３.１７％
【００４１】実施例１０ ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−〔（アダマンタン−１−イ
ル）カルボニル〕ガランタミン塩酸塩 クロロホルム１.５ml中の１−アダマンタンカルボン酸
０.５９ｇ（３.２８ミリモル）の撹拌懸濁液に、クロロ
ホルム０.５mlに溶解した１,３−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド０.６８ｇ次いでクロロホルム０.５mlに溶解
した６−Ｏ−デメチルガランタミン０.９０ｇ（３.２８
ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン０.４０
ｇを加えた。反応混合物を、室温で５時間撹拌し、その
後、それを、シリカゲルおよび３％メタノール：クロロ
ホルムを充填したフラッシュクロマトグラフィーカラム
上に入れそして同じ溶剤系次いで５％メタノール：クロ
ロホルムで溶離した。純粋な生成物−含有フラクション
を合しそして濃縮して白色の固体０.６７ｇ（１.５４ミ
リモル，４７％）を得た。この固体をクロロホルムに溶
解しそしてジエチルエーテルでうすめそしてエーテル性
塩化水素の添加によって塩酸塩を沈殿させた。アセトニ
トリル：イソプロパノールから再結晶し次いで真空下７
８℃で乾燥して、融点２５８〜２６０℃（分解）の６−
Ｏ−デメチル−６−Ｏ−〔（アダマンタン−１−イル）
カルボニル〕ガランタミンを得た。 分析値：（Ｃ27Ｈ33ＮＯ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６８.７０％ Ｈ ７.２６％ Ｎ
２.９７％ 実測値：Ｃ ６８.４６％ Ｈ ７.４８％ Ｎ
２.８７％
ル）カルボニル〕ガランタミン塩酸塩 クロロホルム１.５ml中の１−アダマンタンカルボン酸
０.５９ｇ（３.２８ミリモル）の撹拌懸濁液に、クロロ
ホルム０.５mlに溶解した１,３−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド０.６８ｇ次いでクロロホルム０.５mlに溶解
した６−Ｏ−デメチルガランタミン０.９０ｇ（３.２８
ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン０.４０
ｇを加えた。反応混合物を、室温で５時間撹拌し、その
後、それを、シリカゲルおよび３％メタノール：クロロ
ホルムを充填したフラッシュクロマトグラフィーカラム
上に入れそして同じ溶剤系次いで５％メタノール：クロ
ロホルムで溶離した。純粋な生成物−含有フラクション
を合しそして濃縮して白色の固体０.６７ｇ（１.５４ミ
リモル，４７％）を得た。この固体をクロロホルムに溶
解しそしてジエチルエーテルでうすめそしてエーテル性
塩化水素の添加によって塩酸塩を沈殿させた。アセトニ
トリル：イソプロパノールから再結晶し次いで真空下７
８℃で乾燥して、融点２５８〜２６０℃（分解）の６−
Ｏ−デメチル−６−Ｏ−〔（アダマンタン−１−イル）
カルボニル〕ガランタミンを得た。 分析値：（Ｃ27Ｈ33ＮＯ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６８.７０％ Ｈ ７.２６％ Ｎ
２.９７％ 実測値：Ｃ ６８.４６％ Ｈ ７.４８％ Ｎ
２.８７％
【００４２】実施例１１ ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−〔（アダマンタン−１−イ
ル）メチルカルボニル〕ガランタミン塩酸塩 クロロホルム２.５ml中の１−アダマンタン酢酸０.７１
ｇ(３.６７ミリモル）の撹拌懸濁液に、クロロホルム
１.０mlに溶解した１,３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド０.７５ｇ（３.６７ミリモル）次いでクロロホルム
２.０ml中の６−Ｏ−デメチル−ガランタミン１.００ｇ
（３.６６ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジ
ン（３.６７ミリモル）を加えた。混合物を、２時間撹
拌し、その後、それを、シリカゲルおよび３％メタノー
ル：クロロホルムを充填したフラッシュクロマトグラフ
ィーカラムに加えそして同じ溶剤系次いで５％メタノー
ル：クロロホルムで溶離した。適当なフラクションを合
しそして濃縮して白色の固体１.１６ｇ（２.５８ミリモ
ル，７０％）を得た。この固体を、ジエチルエーテルに
溶解しそしてエーテル性塩化水素の添加により塩酸塩を
沈殿させて、融点２５３〜２５５℃（分解）の６−Ｏ−
デメチル−６−Ｏ−〔（アダマンタン−１−イル）メチ
ルカルボニル〕ガランタミン塩酸塩０.９０ｇ（１.８６
ミリモル，５１％）を得た。 分析値：（Ｃ28Ｈ35ＮＯ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６９.１９％ Ｈ ７.４７％ Ｎ
２.８８％ 実測値：Ｃ ６８.９３％ Ｈ ７.５１％ Ｎ
２.８５％
ル）メチルカルボニル〕ガランタミン塩酸塩 クロロホルム２.５ml中の１−アダマンタン酢酸０.７１
ｇ(３.６７ミリモル）の撹拌懸濁液に、クロロホルム
１.０mlに溶解した１,３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド０.７５ｇ（３.６７ミリモル）次いでクロロホルム
２.０ml中の６−Ｏ−デメチル−ガランタミン１.００ｇ
（３.６６ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジ
ン（３.６７ミリモル）を加えた。混合物を、２時間撹
拌し、その後、それを、シリカゲルおよび３％メタノー
ル：クロロホルムを充填したフラッシュクロマトグラフ
ィーカラムに加えそして同じ溶剤系次いで５％メタノー
ル：クロロホルムで溶離した。適当なフラクションを合
しそして濃縮して白色の固体１.１６ｇ（２.５８ミリモ
ル，７０％）を得た。この固体を、ジエチルエーテルに
溶解しそしてエーテル性塩化水素の添加により塩酸塩を
沈殿させて、融点２５３〜２５５℃（分解）の６−Ｏ−
デメチル−６−Ｏ−〔（アダマンタン−１−イル）メチ
ルカルボニル〕ガランタミン塩酸塩０.９０ｇ（１.８６
ミリモル，５１％）を得た。 分析値：（Ｃ28Ｈ35ＮＯ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６９.１９％ Ｈ ７.４７％ Ｎ
２.８８％ 実測値：Ｃ ６８.９３％ Ｈ ７.５１％ Ｎ
２.８５％
【００４３】実施例１２ ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（２−メチル−１−プロペ
ニルカルボニル）ガランタミン塩酸塩 ジクロロメタン７０ml中の６−Ｏ−デメチルガランタミ
ン（２.０ｇ，０.００７モル）、トリエチルアミン
（１.１０ml，０.００７モル）および４−ジメチルアミ
ノピリジン（０.０１ｇ，０.０００１モル）の冷溶液
に、ジクロロメタン１０ml中の３,３−ジメチルアクリ
ロイルクロライド（０.８ml，０.００７モル）の溶液を
滴加した。周囲温度で３時間撹拌した後、混合物を、Ｈ
ＰＬＣにより、シリカゲルカラムに加えそして３％メタ
ノール／ジクロロメタンで溶離した。所望のフラクショ
ンを合しそしてそれから蒸発して融点７４〜７５℃の白
色の固体１.６ｇ（６４％）を得た。エーテル中のこの
固体の溶液を、エーテル性ＨＣｌでpH１に調節しそして
得られた白色の固体を集めそして乾燥して、融点２４７
℃（分解）の生成物１.２ｇ（４５％）を得た。 分析値：（Ｃ21Ｈ25ＮＯ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６４.３６％ Ｈ ６.６９％ Ｎ
３.５７％ 実測値：Ｃ ６４.１８％ Ｈ ６.７３％ Ｎ
３.５１％
ニルカルボニル）ガランタミン塩酸塩 ジクロロメタン７０ml中の６−Ｏ−デメチルガランタミ
ン（２.０ｇ，０.００７モル）、トリエチルアミン
（１.１０ml，０.００７モル）および４−ジメチルアミ
ノピリジン（０.０１ｇ，０.０００１モル）の冷溶液
に、ジクロロメタン１０ml中の３,３−ジメチルアクリ
ロイルクロライド（０.８ml，０.００７モル）の溶液を
滴加した。周囲温度で３時間撹拌した後、混合物を、Ｈ
ＰＬＣにより、シリカゲルカラムに加えそして３％メタ
ノール／ジクロロメタンで溶離した。所望のフラクショ
ンを合しそしてそれから蒸発して融点７４〜７５℃の白
色の固体１.６ｇ（６４％）を得た。エーテル中のこの
固体の溶液を、エーテル性ＨＣｌでpH１に調節しそして
得られた白色の固体を集めそして乾燥して、融点２４７
℃（分解）の生成物１.２ｇ（４５％）を得た。 分析値：（Ｃ21Ｈ25ＮＯ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６４.３６％ Ｈ ６.６９％ Ｎ
３.５７％ 実測値：Ｃ ６４.１８％ Ｈ ６.７３％ Ｎ
３.５１％
【００４４】実施例１３ ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（プロピニルカルボニル）
ガランタミン塩酸塩 クロロホルム３.０ml中の２−ブチン酸０.６１ｇ（７.
３１ミリモル）の撹拌溶液に、クロロホルム２.０mlに
溶解した１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド１.５
１ｇ（７.３１ミリモル）次いでクロロホルム２.０ml中
の６−Ｏ−デメチルガランタミン１.９９ｇ（７.３１ミ
リモル）およびクロロホルム０.５mlに溶解した４−ジ
メチルアミノピリジン０.０９ｇ（０.７３ミリモル）を
加えた。反応混合物を周囲温度で０.５時間撹拌し、そ
の後、それを重炭酸ナトリウムの冷飽和溶液に注加しそ
してクロロホルムで１回抽出した。水性層に塩化ナトリ
ウムを加え、その後、それをクロロホルムで２回抽出し
そして合したクロロホルム抽出液を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過しそして濃縮して褐色の油を得た。この油
をクロロホルムに溶解し、シリカゲルおよび３％メタノ
ール：クロロホルムを充填したフラッシュクロマトグラ
フィーカラムに加えそして同じ溶剤系次いで５％メタノ
ール：クロロホルムで溶離した。純粋な生成物−含有フ
ラクションを合しそして濃縮して黄色の油１.８４ｇ
（５.４１ミリモル，７４％）を得た。この油をジエチ
ルエーテルに溶解しそしてエーテル性塩化水素の添加に
よって塩酸塩を沈殿させて、融点１９１〜１９５℃（分
解）の６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（プロピニルカルボ
ニル）ガランタミン塩酸塩１.００ｇ（２.６７ミリモ
ル，３７％）を得た。 分析値：（Ｃ20Ｈ21ＮＯ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６３.９１％ Ｈ ５.９０％ Ｎ
３.７３％ 実測値：Ｃ ６３.３８％ Ｈ ５.７３％ Ｎ
３.５９％
ガランタミン塩酸塩 クロロホルム３.０ml中の２−ブチン酸０.６１ｇ（７.
３１ミリモル）の撹拌溶液に、クロロホルム２.０mlに
溶解した１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド１.５
１ｇ（７.３１ミリモル）次いでクロロホルム２.０ml中
の６−Ｏ−デメチルガランタミン１.９９ｇ（７.３１ミ
リモル）およびクロロホルム０.５mlに溶解した４−ジ
メチルアミノピリジン０.０９ｇ（０.７３ミリモル）を
加えた。反応混合物を周囲温度で０.５時間撹拌し、そ
の後、それを重炭酸ナトリウムの冷飽和溶液に注加しそ
してクロロホルムで１回抽出した。水性層に塩化ナトリ
ウムを加え、その後、それをクロロホルムで２回抽出し
そして合したクロロホルム抽出液を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過しそして濃縮して褐色の油を得た。この油
をクロロホルムに溶解し、シリカゲルおよび３％メタノ
ール：クロロホルムを充填したフラッシュクロマトグラ
フィーカラムに加えそして同じ溶剤系次いで５％メタノ
ール：クロロホルムで溶離した。純粋な生成物−含有フ
ラクションを合しそして濃縮して黄色の油１.８４ｇ
（５.４１ミリモル，７４％）を得た。この油をジエチ
ルエーテルに溶解しそしてエーテル性塩化水素の添加に
よって塩酸塩を沈殿させて、融点１９１〜１９５℃（分
解）の６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（プロピニルカルボ
ニル）ガランタミン塩酸塩１.００ｇ（２.６７ミリモ
ル，３７％）を得た。 分析値：（Ｃ20Ｈ21ＮＯ4・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６３.９１％ Ｈ ５.９０％ Ｎ
３.７３％ 実測値：Ｃ ６３.３８％ Ｈ ５.７３％ Ｎ
３.５９％
【００４５】実施例１４ ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（ピリジン−２−イル）ガ
ランタミン塩酸塩 ＤＭＦ ２０ml中の６−Ｏ−デメチルガランタミン２.０
０ｇ（７.３３ミリモル）およびカリウム−ｔ−ブトキ
シド８２２.１mg（７.３３ミリモル）の混合物を、１０
分撹拌した。混合物を、１１０℃に加熱しそして２−フ
ルオロピリジン０.６３０ml（７.３３ミリモル）を加え
た。反応混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。この点
において、ＤＭＦ ０.２mlに溶解したＫＯｔＢｕ １７
７.８mg（１.４７ミリモル）および２−フルオロピリジ
ン０.１２６ml(１.４７ミリモル）を加えた。混合物
を、１１０℃でさらに２時間撹拌した。２時間後に、さ
らにＤＭＦ ０.２mlに溶解したＫＯｔＢｕ １７７.８mg
（１.４７ミリモル）および２−フルオロピリジン０.１
２６ml（１.４７ミリモル）を加えそして混合物を再び
１１０℃で２時間撹拌した。それから、反応混合物を冷
却しそしてそれから氷／水混合物２００mlに注加した。
水溶液を塩化ナトリウムで飽和しそしてクロロホルム１
５０mlで３回抽出した。有機層を合し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し次に濃縮した。得られた油を、溶離
剤として１％メタノール：クロロホルムを使用して分取
用ＨＰＬＣによりクロマトグラフィー処理した。生成物
−含有フラクションを濃縮して、生成物１.３２ｇ（３.
７９ミリモル，５１.７％）を得た。この物質を酢酸エ
チルから再結晶して白色の固体６９２mgを得た。この固
体をクロロホルム１０ml：ジエチルエーテル１０mlに溶
解しそしてエーテル性塩化水素を加えた。沈殿を８０℃
で２時間そして１１０℃で２時間乾燥して、融点２５０
〜２５１℃（分解）の６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（ピ
リジン−２−イル）ガランタミン塩酸塩６７９mg（２
５.２％）を得た。 分析値：（Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６３.７１％ Ｈ ６.１１％ Ｎ
７.０８％ 実測値：Ｃ ６３.８６％ Ｈ ６.０１％ Ｎ
７.０３％
ランタミン塩酸塩 ＤＭＦ ２０ml中の６−Ｏ−デメチルガランタミン２.０
０ｇ（７.３３ミリモル）およびカリウム−ｔ−ブトキ
シド８２２.１mg（７.３３ミリモル）の混合物を、１０
分撹拌した。混合物を、１１０℃に加熱しそして２−フ
ルオロピリジン０.６３０ml（７.３３ミリモル）を加え
た。反応混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。この点
において、ＤＭＦ ０.２mlに溶解したＫＯｔＢｕ １７
７.８mg（１.４７ミリモル）および２−フルオロピリジ
ン０.１２６ml(１.４７ミリモル）を加えた。混合物
を、１１０℃でさらに２時間撹拌した。２時間後に、さ
らにＤＭＦ ０.２mlに溶解したＫＯｔＢｕ １７７.８mg
（１.４７ミリモル）および２−フルオロピリジン０.１
２６ml（１.４７ミリモル）を加えそして混合物を再び
１１０℃で２時間撹拌した。それから、反応混合物を冷
却しそしてそれから氷／水混合物２００mlに注加した。
水溶液を塩化ナトリウムで飽和しそしてクロロホルム１
５０mlで３回抽出した。有機層を合し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し次に濃縮した。得られた油を、溶離
剤として１％メタノール：クロロホルムを使用して分取
用ＨＰＬＣによりクロマトグラフィー処理した。生成物
−含有フラクションを濃縮して、生成物１.３２ｇ（３.
７９ミリモル，５１.７％）を得た。この物質を酢酸エ
チルから再結晶して白色の固体６９２mgを得た。この固
体をクロロホルム１０ml：ジエチルエーテル１０mlに溶
解しそしてエーテル性塩化水素を加えた。沈殿を８０℃
で２時間そして１１０℃で２時間乾燥して、融点２５０
〜２５１℃（分解）の６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（ピ
リジン−２−イル）ガランタミン塩酸塩６７９mg（２
５.２％）を得た。 分析値：（Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６３.７１％ Ｈ ６.１１％ Ｎ
７.０８％ 実測値：Ｃ ６３.８６％ Ｈ ６.０１％ Ｎ
７.０３％
【００４６】実施例１５ ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−トリフルオロメチルスルホ
ニルガランタミン塩酸塩 乾燥ピリジン８ml中の６−Ｏ−デメチルガランタミン
２.０ｇ（７.３３ミリモル）の撹拌溶液を、氷／塩浴中
で冷却した。この溶液に、トリフルオロメタンスルホン
酸無水物１.２３ml（２.０７ｇ，７.３４ミリモル）を
数分にわたり徐々に滴加した。溶液を室温に加温しそし
て１６時間撹拌した。この溶液を水／氷／クロロホルム
に注加し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過しそして濃縮し
て油を得た。この物質を、クロロホルムに溶解し、そし
て、溶離剤として１％メタノール／クロロホルム次いで
２％メタノール／クロロホルムを使用してシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィー処理した。純粋な生成
物−含有フラクションを合しそして濃縮して黄色の固体
０.６２５ｇを得た。この物質をエーテルに溶解しそし
てエーテル性ＨＣｌの添加により塩酸塩を沈殿させ、濾
過により単離し、エーテルで洗浄しそして乾燥して、融
点２１９〜２２０℃の６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−トリ
フルオロメチルスルホニルガランタミン塩酸塩を得た。 分析値：（Ｃ17Ｈ18Ｆ3ＮＯ5Ｓ・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ４６.２１％ Ｈ ４.３３％ Ｎ
３.１７％ 実測値：Ｃ ４５.７９％ Ｈ ４.２９％ Ｎ
２.８６％
ニルガランタミン塩酸塩 乾燥ピリジン８ml中の６−Ｏ−デメチルガランタミン
２.０ｇ（７.３３ミリモル）の撹拌溶液を、氷／塩浴中
で冷却した。この溶液に、トリフルオロメタンスルホン
酸無水物１.２３ml（２.０７ｇ，７.３４ミリモル）を
数分にわたり徐々に滴加した。溶液を室温に加温しそし
て１６時間撹拌した。この溶液を水／氷／クロロホルム
に注加し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過しそして濃縮し
て油を得た。この物質を、クロロホルムに溶解し、そし
て、溶離剤として１％メタノール／クロロホルム次いで
２％メタノール／クロロホルムを使用してシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィー処理した。純粋な生成
物−含有フラクションを合しそして濃縮して黄色の固体
０.６２５ｇを得た。この物質をエーテルに溶解しそし
てエーテル性ＨＣｌの添加により塩酸塩を沈殿させ、濾
過により単離し、エーテルで洗浄しそして乾燥して、融
点２１９〜２２０℃の６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−トリ
フルオロメチルスルホニルガランタミン塩酸塩を得た。 分析値：（Ｃ17Ｈ18Ｆ3ＮＯ5Ｓ・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ４６.２１％ Ｈ ４.３３％ Ｎ
３.１７％ 実測値：Ｃ ４５.７９％ Ｈ ４.２９％ Ｎ
２.８６％
【００４７】実施例１６ ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−(ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）ガランタミン塩酸塩 ジメチルホルムアミド３０ml中の６−Ｏ−デメチルガラ
ンタミン（３.０ｇ，１１ミリモル）およびイミダゾー
ル（１.９ｇ，２８ミリモル）の冷溶液に、ｔ−ブチル
ジメチルシリルクロライドのテトラヒドロフラン溶液
（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，１２ml，１２ミリモル）を滴加
した。周囲温度で２０時間撹拌した後、混合物を水に注
加し、５分撹拌しそしてそれから酢酸エチル（３×）で
抽出した。有機層を、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄しそして無水のＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過後、溶
剤を蒸発して黄色の油４ｇを得、これを、ＨＰＬＣによ
って、シリカゲルカラム上で３％メタノール／ジクロロ
メタンで溶離した。所望のフラクションを合しそして蒸
発して、融点８８〜９０℃の白色の固体２.５ｇ（６０
％）を得た。この物質を、メタノールに溶解し、エーテ
ル性ＨＣｌでpH１に酸性化しそしてそれからエーテルで
うすめる。得られた白色の沈殿を、集めそして乾燥し
て、融点１９９℃（分解）の無色の固体として生成物
１.７ｇ(３６％）を得た。 分析値：（Ｃ22Ｈ33ＮＯ3Ｓｉ・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６２.３１％ Ｈ ８.０８％ Ｎ
３.３０％ 実測値：Ｃ ６２.００％ Ｈ ８.２０％ Ｎ
３.２１％
ル）ガランタミン塩酸塩 ジメチルホルムアミド３０ml中の６−Ｏ−デメチルガラ
ンタミン（３.０ｇ，１１ミリモル）およびイミダゾー
ル（１.９ｇ，２８ミリモル）の冷溶液に、ｔ−ブチル
ジメチルシリルクロライドのテトラヒドロフラン溶液
（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，１２ml，１２ミリモル）を滴加
した。周囲温度で２０時間撹拌した後、混合物を水に注
加し、５分撹拌しそしてそれから酢酸エチル（３×）で
抽出した。有機層を、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄しそして無水のＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過後、溶
剤を蒸発して黄色の油４ｇを得、これを、ＨＰＬＣによ
って、シリカゲルカラム上で３％メタノール／ジクロロ
メタンで溶離した。所望のフラクションを合しそして蒸
発して、融点８８〜９０℃の白色の固体２.５ｇ（６０
％）を得た。この物質を、メタノールに溶解し、エーテ
ル性ＨＣｌでpH１に酸性化しそしてそれからエーテルで
うすめる。得られた白色の沈殿を、集めそして乾燥し
て、融点１９９℃（分解）の無色の固体として生成物
１.７ｇ(３６％）を得た。 分析値：（Ｃ22Ｈ33ＮＯ3Ｓｉ・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６２.３１％ Ｈ ８.０８％ Ｎ
３.３０％ 実測値：Ｃ ６２.００％ Ｈ ８.２０％ Ｎ
３.２１％
【００４８】実施例１７ ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（トリエチルシリル）ガラ
ンタミン ジメチルホルムアミド３５ml中の６−Ｏ−デメチルガラ
ンタミン（３.０ｇ，１１ミリモル）およびイミダゾー
ル（１.９ｇ，２８ミリモル）の冷溶液に、クロロトリ
エチルシランの溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１２ml、１
２ミリモル）を滴加した。周囲温度で２０時間撹拌した
後、混合物を水に注加し、５分撹拌しそしてそれから酢
酸エチル（２×）で抽出した。有機層を、水、飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液で洗浄しそしてそれから無水のＭｇＳＯ4上で
乾燥した。濾過および濾液の濃縮によって、黄色の油
４.０ｇ（９０％）を得た。これを、ＨＰＬＣによっ
て、シリカゲルカラム上で５％メタノール／ジクロロメ
タンで溶離した。所望のフラクションを合しそして蒸発
して融点１２８〜１３０℃の白色の固体２.４ｇ（５７
％）を得た。この物質を、エーテルから再結晶して融点
１２８〜１３０℃の白色の結晶１.４ｇ（３０％））を
得た。 分析値：（Ｃ22Ｈ33ＮＯ3Ｓｉに対する） 計算値：Ｃ ６８.１７％ Ｈ ８.５８％ Ｎ
３.６１％ 実測値：Ｃ ６７.８１％ Ｈ ８.７１％ Ｎ
３.６０％
ンタミン ジメチルホルムアミド３５ml中の６−Ｏ−デメチルガラ
ンタミン（３.０ｇ，１１ミリモル）およびイミダゾー
ル（１.９ｇ，２８ミリモル）の冷溶液に、クロロトリ
エチルシランの溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１２ml、１
２ミリモル）を滴加した。周囲温度で２０時間撹拌した
後、混合物を水に注加し、５分撹拌しそしてそれから酢
酸エチル（２×）で抽出した。有機層を、水、飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液で洗浄しそしてそれから無水のＭｇＳＯ4上で
乾燥した。濾過および濾液の濃縮によって、黄色の油
４.０ｇ（９０％）を得た。これを、ＨＰＬＣによっ
て、シリカゲルカラム上で５％メタノール／ジクロロメ
タンで溶離した。所望のフラクションを合しそして蒸発
して融点１２８〜１３０℃の白色の固体２.４ｇ（５７
％）を得た。この物質を、エーテルから再結晶して融点
１２８〜１３０℃の白色の結晶１.４ｇ（３０％））を
得た。 分析値：（Ｃ22Ｈ33ＮＯ3Ｓｉに対する） 計算値：Ｃ ６８.１７％ Ｈ ８.５８％ Ｎ
３.６１％ 実測値：Ｃ ６７.８１％ Ｈ ８.７１％ Ｎ
３.６０％
【００４９】実施例１８ ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（トリイソプロピルシリ
ル）ガランタミン塩酸塩 ジメチルホルムアミド３０ml中の６−Ｏ−デメチル−ガ
ランタミン（３.０ｇ，１１ミリモル）およびイミダゾ
ール（１.９ｇ，２８ミリモル）の冷溶液に、ジメチル
ホルムアミド５ml中のトリイソプロピルシリルクロライ
ド（２.６ml，１２ミリモル）の溶液を滴加した。周囲
温度で２０時間撹拌した後に、混合物を、水２００mlに
注加し、５分撹拌しそしてそれから酢酸エチル（２×１
００ml）で抽出した。有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で
洗浄しそして無水のＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過後、
濾液を真空中で蒸発して黄色の油（〜４ｇ）を得そして
この油を、ＨＰＬＣによって、シリカゲルカラム上で３
％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。所望のフラ
クションを合しそして真空中で蒸発して融点５３〜５６
℃の黄色の固体３.５ｇを得た。この物質の試料１.０ｇ
をメタノールに溶解し、エーテル性ＨＣｌでpH１に酸性
化しそしてそれからエーテルでうすめた。得られた白色
の沈殿を集めそして乾燥して融点２３５℃（分解）の無
色の固体として生成物１.０ｇ（９０％）を得た。 分析値：（Ｃ25Ｈ39ＮＯ3Ｓｉ・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６４.４１％ Ｈ ８.６５％ Ｎ
３.０１％ 実測値：Ｃ ６４.１５％ Ｈ ８.４２％ Ｎ
２.８４％
ル）ガランタミン塩酸塩 ジメチルホルムアミド３０ml中の６−Ｏ−デメチル−ガ
ランタミン（３.０ｇ，１１ミリモル）およびイミダゾ
ール（１.９ｇ，２８ミリモル）の冷溶液に、ジメチル
ホルムアミド５ml中のトリイソプロピルシリルクロライ
ド（２.６ml，１２ミリモル）の溶液を滴加した。周囲
温度で２０時間撹拌した後に、混合物を、水２００mlに
注加し、５分撹拌しそしてそれから酢酸エチル（２×１
００ml）で抽出した。有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で
洗浄しそして無水のＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過後、
濾液を真空中で蒸発して黄色の油（〜４ｇ）を得そして
この油を、ＨＰＬＣによって、シリカゲルカラム上で３
％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。所望のフラ
クションを合しそして真空中で蒸発して融点５３〜５６
℃の黄色の固体３.５ｇを得た。この物質の試料１.０ｇ
をメタノールに溶解し、エーテル性ＨＣｌでpH１に酸性
化しそしてそれからエーテルでうすめた。得られた白色
の沈殿を集めそして乾燥して融点２３５℃（分解）の無
色の固体として生成物１.０ｇ（９０％）を得た。 分析値：（Ｃ25Ｈ39ＮＯ3Ｓｉ・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６４.４１％ Ｈ ８.６５％ Ｎ
３.０１％ 実測値：Ｃ ６４.１５％ Ｈ ８.４２％ Ｎ
２.８４％
【００５０】実施例１９ ６−Ｏ−デメチル−６−Ｏ−（トリメチルシリル）ガラ
ンタミン ジメチルホルムアミド３０ml中の６−Ｏ−デメチル−ガ
ランタミン（３.０ｇ，１１ミリモル）およびイミダゾ
ール（１.９ｇ，２８ミリモル）の冷溶液に、クロロト
リメチルシラン（ＤＣＭ中１.０Ｍ溶液，１２ml，１２
ミリモル）を滴加した。周囲温度で２０時間撹拌した後
に、混合物を水２００mlに注加し、５分撹拌しそしてそ
れから酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。有機層
を、水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄しそしてそれから無水
のＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過後、濾液を真空蒸発し
て黄色の油３.０ｇを得た。この油を、ＨＰＬＣによ
り、シリカゲルカラム上で５％メタノール／ジクロロメ
タンで溶離した。所望のフラクションを合しそしてそれ
から蒸発して融点１７３〜１７４℃の白色の固体１.４
ｇ（３７％）を得た。 分析値：（Ｃ19Ｈ27ＮＯ3Ｓｉに対する） 計算値：Ｃ ６６.０４％ Ｈ ７.８８％ Ｎ
４.０５％ 実測値：Ｃ ６５.６３％ Ｈ ７.８９％ Ｎ
３.９８％
ンタミン ジメチルホルムアミド３０ml中の６−Ｏ−デメチル−ガ
ランタミン（３.０ｇ，１１ミリモル）およびイミダゾ
ール（１.９ｇ，２８ミリモル）の冷溶液に、クロロト
リメチルシラン（ＤＣＭ中１.０Ｍ溶液，１２ml，１２
ミリモル）を滴加した。周囲温度で２０時間撹拌した後
に、混合物を水２００mlに注加し、５分撹拌しそしてそ
れから酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。有機層
を、水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄しそしてそれから無水
のＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過後、濾液を真空蒸発し
て黄色の油３.０ｇを得た。この油を、ＨＰＬＣによ
り、シリカゲルカラム上で５％メタノール／ジクロロメ
タンで溶離した。所望のフラクションを合しそしてそれ
から蒸発して融点１７３〜１７４℃の白色の固体１.４
ｇ（３７％）を得た。 分析値：（Ｃ19Ｈ27ＮＯ3Ｓｉに対する） 計算値：Ｃ ６６.０４％ Ｈ ７.８８％ Ｎ
４.０５％ 実測値：Ｃ ６５.６３％ Ｈ ７.８９％ Ｎ
３.９８％
【００５１】実施例２０ ６−デメトキシガランタミン塩酸塩 乾燥ＤＭＦ ４０ml中の再結晶化した６−Ｏ−デメチル
−６−Ｏ−トリフルオロメチルスルホニルガランタミン
１.０ｇ（２.４７ミリモル）およびトリフェニルホスフ
ィン３３mg（０.１２６ミリモル）の撹拌溶液に、酢酸
パラジウム(II）５５.５mg（０.２４８ミリモル）次い
でトリエチルアミン１.０５mlおよび９６％ギ酸０.１８
５mlを加えた。溶液を、６０〜６５℃で１０時間撹拌
し、それから室温に冷却し、氷／ＮａＨＣＯ3に注加
し、クロロホルムで抽出し、濃縮して油を得そして溶離
剤としてそれぞれ１％、２％および５％メタノール／ク
ロロホルムを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマ
トグラフィー処理した。生成物−含有フラクションを合
しそして濃縮して固体０.５３ｇを得た。この物質をク
ロロホルムに溶解し、エーテルでうすめ、濾過しそして
エーテル性ＨＣｌの添加によって塩酸塩を沈殿させた。
この物質を、アセトニトリルから再結晶して融点２４２
〜２４４℃の固体０.３１５ｇを得た。 分析値：（Ｃ16Ｈ19ＮＯ2・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６５.４１％ Ｈ ６.８６％ Ｎ
４.７７％ 実測値：Ｃ ６５.３１％ Ｈ ６.７８％ Ｎ
４.６７％
−６−Ｏ−トリフルオロメチルスルホニルガランタミン
１.０ｇ（２.４７ミリモル）およびトリフェニルホスフ
ィン３３mg（０.１２６ミリモル）の撹拌溶液に、酢酸
パラジウム(II）５５.５mg（０.２４８ミリモル）次い
でトリエチルアミン１.０５mlおよび９６％ギ酸０.１８
５mlを加えた。溶液を、６０〜６５℃で１０時間撹拌
し、それから室温に冷却し、氷／ＮａＨＣＯ3に注加
し、クロロホルムで抽出し、濃縮して油を得そして溶離
剤としてそれぞれ１％、２％および５％メタノール／ク
ロロホルムを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマ
トグラフィー処理した。生成物−含有フラクションを合
しそして濃縮して固体０.５３ｇを得た。この物質をク
ロロホルムに溶解し、エーテルでうすめ、濾過しそして
エーテル性ＨＣｌの添加によって塩酸塩を沈殿させた。
この物質を、アセトニトリルから再結晶して融点２４２
〜２４４℃の固体０.３１５ｇを得た。 分析値：（Ｃ16Ｈ19ＮＯ2・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６５.４１％ Ｈ ６.８６％ Ｎ
４.７７％ 実測値：Ｃ ６５.３１％ Ｈ ６.７８％ Ｎ
４.６７％
【００５２】実施例２１ ３−（アルファ−メチル）ガランタミン塩酸塩 塩化セリウム（III）（１.６３ｇ，６.６３ミリモル）
を、１３０〜１４０℃で２時間加熱し、それから冷却し
そして乾燥ＴＨＦ ２２mlを加えそして懸濁液を、室温
で一夜撹拌した。それから、懸濁液を氷／塩水浴中で冷
却しそしてジエチルエーテル中の３.０Ｍメチルマグネ
シウムブロマイド２.２mlを加えた。混合物を氷浴温度
で１.５時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ １２.５ml中のナ
ルウエジン１.２５ｇ（４.３９ミリモル）の懸濁液を加
えた。得られた懸濁液を０.５時間撹拌しそしてそれか
ら氷／ＮＨ4Ｃｌ／クロロホルムに注加した。混合物
を、重炭酸ナトリウムで塩基性となし、クロロホルムで
抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過しそして濃縮して
油を得た。この油を、溶離剤としてクロロホルム次いで
２％メタノール／クロロホルム／飽和水酸化アンモニウ
ムを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ
ィー処理した。生成物−含有フラクションを合しそして
濃縮して油０.９１ｇを得た。この油を、酢酸エチルに
溶解しそして溶離剤としてそれぞれ２％、５％および１
０％イソプロピルアルコール／酢酸エチル（飽和水酸化
アンモニウム）を使用して、シリカゲル上でフラッシュ
クロマトグラフィー処理した。生成物−含有フラクショ
ンを合しそして濃縮して油を得た。この油をエーテルに
溶解し、冷却しそしてエーテル性ＨＣｌを加えた。懸濁
液を濾過しそして残留物をエーテルで洗浄しそして８０
℃で２時間乾燥する。得られた固体を熱アセトニトリル
と一緒にすりつぶし、遠心分離しそして乾燥して融点２
３７〜２４０℃の生成物０.２０ｇを得た。 分析値：（Ｃ18Ｈ23ＮＯ3・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６３.９９％ Ｈ ７.１６％ Ｎ
４.１５％ 実測値：Ｃ ６３.８３％ Ｈ ７.１５％ Ｎ
４.００％
を、１３０〜１４０℃で２時間加熱し、それから冷却し
そして乾燥ＴＨＦ ２２mlを加えそして懸濁液を、室温
で一夜撹拌した。それから、懸濁液を氷／塩水浴中で冷
却しそしてジエチルエーテル中の３.０Ｍメチルマグネ
シウムブロマイド２.２mlを加えた。混合物を氷浴温度
で１.５時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ １２.５ml中のナ
ルウエジン１.２５ｇ（４.３９ミリモル）の懸濁液を加
えた。得られた懸濁液を０.５時間撹拌しそしてそれか
ら氷／ＮＨ4Ｃｌ／クロロホルムに注加した。混合物
を、重炭酸ナトリウムで塩基性となし、クロロホルムで
抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過しそして濃縮して
油を得た。この油を、溶離剤としてクロロホルム次いで
２％メタノール／クロロホルム／飽和水酸化アンモニウ
ムを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ
ィー処理した。生成物−含有フラクションを合しそして
濃縮して油０.９１ｇを得た。この油を、酢酸エチルに
溶解しそして溶離剤としてそれぞれ２％、５％および１
０％イソプロピルアルコール／酢酸エチル（飽和水酸化
アンモニウム）を使用して、シリカゲル上でフラッシュ
クロマトグラフィー処理した。生成物−含有フラクショ
ンを合しそして濃縮して油を得た。この油をエーテルに
溶解し、冷却しそしてエーテル性ＨＣｌを加えた。懸濁
液を濾過しそして残留物をエーテルで洗浄しそして８０
℃で２時間乾燥する。得られた固体を熱アセトニトリル
と一緒にすりつぶし、遠心分離しそして乾燥して融点２
３７〜２４０℃の生成物０.２０ｇを得た。 分析値：（Ｃ18Ｈ23ＮＯ3・ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ６３.９９％ Ｈ ７.１６％ Ｎ
４.１５％ 実測値：Ｃ ６３.８３％ Ｈ ７.１５％ Ｎ
４.００％
【００５３】明細書の説明および実施例は、説明のため
に記載したものであって、限定のために記載したもので
ないこと、ならびに、特許請求の範囲に記載したような
本発明の精神および範囲から離脱することなしに種々な
変化をなし得ることは理解されなければならない。
に記載したものであって、限定のために記載したもので
ないこと、ならびに、特許請求の範囲に記載したような
本発明の精神および範囲から離脱することなしに種々な
変化をなし得ることは理解されなければならない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 レイモンド・ダブリユー・コスレー・ジユ ニア アメリカ合衆国ニユージヤージー州08807. ブリツジウオーター．シーダーブルツクロ ード659 (72)発明者 ラリー・デイビス アメリカ合衆国ニユージヤージー州08857. サージヤンツビル．バードレイン．ピー・ オー・ボツクス129 (72)発明者 ヴエロニカ・タベルナ アメリカ合衆国ニユージヤージー州07083. ユニオン．ウオレンアベニユー1040
Claims (9)
- 【請求項１】 式（II） 【化１】 〔式中、 Ｒ1は、水素、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルカルボニル、（Ｃ
1〜Ｃ12）アルコキシカルボニル、モノ（Ｃ1〜Ｃ12）ア
ルキルアミノカルボニルまたはジ(Ｃ1〜Ｃ8)アルキルア
ミノカルボニルであり；Ｒ2は、水素、（Ｃ3〜Ｃ12）ア
ルケニルカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアル
キルカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル
アミノカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）アルキニルカ
ルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル（Ｃ1〜
Ｃ12）アルキルカルボニルオキシ、酸素含有ヘテロシク
リルオキシ、酸素含有ヘテロシクリルカルボニルオキ
シ、硫黄含有ヘテロシクリルオキシ、硫黄含有ヘテロシ
クリルカルボニルオキシ、窒素含有ヘテロシクリルオキ
シ、窒素含有ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ハロア
ルキルスルホニルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシリル
オキシであり；Ｒ3は、水素、ハロゲンまたは（Ｃ1〜Ｃ
4）アルキルであり；Ｒ4は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルであり；但し、Ｒ3およびＲ4が水素である場合
は、Ｒ1およびＲ2は、両方水素ではない〕の化合物、該
化合物のすべての幾何学、光学および立体異性体、また
は該化合物の医薬的に許容し得る付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ1が水素、(Ｃ1〜Ｃ12）アルキルカル
ボニル、(Ｃ1〜Ｃ12)アルコキシカルボニルであり；Ｒ2
が、水素、（Ｃ3〜Ｃ12）アルケニルカルボニルオキ
シ、（Ｃ3〜Ｃ12）アルキニルカルボニルオキシ、（Ｃ3
〜Ｃ12）シクロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ
12）シクロアルキルアミノカルボニルオキシ、（Ｃ3〜
Ｃ12）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルカルボニ
ルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルカルボニルオ
キシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキシル、
(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルシリルオキシ、ピリジルオキシ、チ
オモルホリノカルボニルオキシ、フラニルカルボニルオ
キシ、チエニルカルボニルオキシ、テトラヒドロフラニ
ルカルボニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキ
シ、ピロリジニルカルボニルオキシ、テトラヒドロフラ
ニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ、アゼピン
カルボニルオキシ、モルホリノカルボニルオキシまたは
テトラヒドロイソキノリニルカルボニルオキシであり；
Ｒ3が水素またはハロゲンであり；Ｒ4が水素または（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキルであり；但し、Ｒ3およびＲ4が水素で
ある場合は、Ｒ1およびＲ2は両方水素でない請求項１記
載の化合物、該化合物のすべての幾何学、光学および立
体異性体および医薬的に許容し得る付加塩。 - 【請求項３】 Ｒ1が、水素、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルカ
ルボニルまたは(Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシカルボニルであ
り；Ｒ2が、（Ｃ3〜Ｃ12）アルケニルカルボニルオキ
シ、（Ｃ3〜Ｃ12）アルキニルカルボニルオキシ、（Ｃ3
〜Ｃ12）シクロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ
12）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルカルボニル
オキシ、ピリジルオキシ、フラノイルオキシ、モルホリ
ノカルボニルオキシまたはテトラヒドロイソキノリルカ
ルボニルオキシであり；Ｒ3が、水素または臭素であ
り；そしてＲ4が水素またはメチルである請求項１記載
の式（II）の化合物。 - 【請求項４】Ｒ1が水素である請求項３記載の式（II）
の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ3およびＲ4が水素である請求項４記載
の式(II)の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ2がシクロプロピルカルボニルオキ
シ、シクロブチルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカ
ルボニルオキシ、メチルシクロヘキシルカルボニルオキ
シ、アダマンチルカルボニルオキシ、アダマンチルメチ
ルカルボニルオキシ、２−メチルプロペニルカルボニル
オキシ、２−プロピニルカルボニルオキシ、シクロヘプ
チルアミノカルボニルオキシ、シクロヘキシルアミノカ
ルボニルオキシ、モルホリノカルボニルオキシまたはテ
トラヒドロイソキノリニルカルボニルオキシである請求
項４記載の式(II）の化合物。 - 【請求項７】 化合物が（６−Ｏ−デメチル）−６−Ｏ
−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）−カルボニル）−ガランタミンまたはその医薬的に
許容し得る酸付加塩である請求項１記載の式（II）の化
合物。 - 【請求項８】 請求項１記載の式（II）の化合物および
これらの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩を含有す
る医薬組成物。 - 【請求項９】 減少したコリン作動機能により特徴づけ
られる記憶機能障害の治療に有用な医薬を製造するため
の請求項１記載の式（II）の化合物の使用。
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|---|---|---|---|
| US137440 | 1993-10-15 | ||
| US08/137,440 US6323195B1 (en) | 1993-10-15 | 1993-10-15 | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
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| JP2009508903A (ja) * | 2005-09-22 | 2009-03-05 | ガラントス ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 認知障害を伴う疾患の治療に用いるための脳血液関門透過性が改善されたコリン作用増強剤 |
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