SA516380051B1 - نظائر مركبات من 4h- بيرازولو [1، 5-a] بنزوميدازول مثل مثبطات parp (بولي ريبوز بوليمرات adp) - Google Patents

نظائر مركبات من 4h- بيرازولو [1، 5-a] بنزوميدازول مثل مثبطات parp (بولي ريبوز بوليمرات adp) Download PDF

Info

Publication number
SA516380051B1
SA516380051B1 SA516380051A SA516380051A SA516380051B1 SA 516380051 B1 SA516380051 B1 SA 516380051B1 SA 516380051 A SA516380051 A SA 516380051A SA 516380051 A SA516380051 A SA 516380051A SA 516380051 B1 SA516380051 B1 SA 516380051B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
imidazo
fluoro
benzo
pyrazole
creoxamide
Prior art date
Application number
SA516380051A
Other languages
English (en)
Inventor
رونجهوا تو،
زهاوزونج دينج،
زهيبو زهانج،
يونج زو،
وينجي. سن،
شوهيو شين،
هايليانج شين،
جانج لي،
لاي لي،
لو هوانج،
زوهاي وانج،
كايلين وانج،
يانج يو،
Original Assignee
ميدشاين ديسكوفري إنك.
هوبى بايو- فارماسيوتيكال اندستريال تكنولوجيكال انستيتيوت إنك.
هيومانويل هيلثكير (جروب) كو.، ليمتد.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CN201410144173.0A external-priority patent/CN104974161B/zh
Application filed by ميدشاين ديسكوفري إنك., هوبى بايو- فارماسيوتيكال اندستريال تكنولوجيكال انستيتيوت إنك., هيومانويل هيلثكير (جروب) كو.، ليمتد. filed Critical ميدشاين ديسكوفري إنك.
Publication of SA516380051B1 publication Critical patent/SA516380051B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

نظائر مركبات من 4H- بيرازولو [1، 5-A] بنزوميدازول مثل مثبطات PARP (بولي ريبوز بوليمرات ADP) ANALOGS OF 4H-PYRAZOLO[1,5-Α]BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS AS PARP INHIBITORS الملخـــص تم الكشف عن سلسلة من نظائر من مركبات 4H- بيرازولو [1،5-α] بنزيميدازول (4H-pyrazolo[1,5-α]benzimidazole compound) كمثبطات inhibitors PARP poly ADP ribose polymerase بولي ADP الريبوز البوليمير وعلى وجه الخصوص، تم الكشف في الاختراع عن مركب كما هو مبين من الصيغة (I) أو ملح مقبول صيدلياً pharmaceutically acceptable salt منه كمثبط PARP.

Description

نظائر مركبات من ‎—4H‏ بيرازولو ]1 4-5] بنزوميدازول ‎Jia‏ مثبطات ‎As) PARP‏ رببوز بوليمرات ‎(ADP‏ ‎ANALOGS OF 4H-PYRAZOLOI1,5-A|BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS AS‏ ‎PARP INHIBITORS‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع بسلسلة من نظائر من مركبات 411- بيرازولو [5-0.1] بنزيميدازول كمثبطات ‎PARP‏ وبشكل أكثر تحديداً» يتعلق هذا الاختراع بمركبات من الصيغة () أو أملاح مقبولة صيدلياً منه كمتبطات ‎PARP‏ ‏5 تعتبر ‎PARP‏ هي عائلة من الإنزيمات ‎catalyzes‏ التي تحفز إضافة بقايا 800 -رببوز ‎ribose residue‏ لمختلف البروتينات ‎proteins‏ المستهدفة. حتى الآن؛ تم التعرف على الأقل 18 من أشكال الأيزو المميزة. وعلى الرغم من وجود عدد كبير من الانزيمات في العائلة؛ فإن ‎PARP-1‏ هو المسؤول عن أكثر من 9690 من ‎ADP-ribosylation‏ داخل الخلايا. وقد طال ارتباط ‎PARP-1‏ مع إصلاح ‎DNA‏ (الحمض النووي) والحفاظ على وظيفة الجينوم. 0 ضرر ‎DNA‏ التالي»؛ ويصبح ‎PARP-1‏ أكثر فعالية مباشرة بواسطة ريط فواصل ‎DNA‏ وبعد التغييرات الهيكلية؛ فإنه يبدا في الاستفادة من ‎NAD‏ + لتخليق بولي ‎(ADP)‏ الريبوز كإشارة لأنزيمات الإصلاح ‎SAY!‏ (مثل ‎DNA «DNA ligase III‏ بوليميريز بيتا ‎(polymerase beta‏ هذه العملية من ربط وتفعيل ‎PARP-1‏ باسم (تعرف بمعالجة القطع الأساسي) تساعد على تكبير عملية الإصلاح ‎lg‏ تستهدف فواصل ‎single-strand DNA‏ (553). وتبدأ ‎SSB‏ بشكل عام من أضرار الأكسدة التي تنتج عن عمليات التمثيل الغذائي الخاصة بالخلية وكذلك عن طريق عوامل العلاج الكيميائي والإشعاعي ‎.chemotherapeutical agents and radiation‏ ومن المعروف أن العديد من أنواع العلاجات المضادة للسرطان؛ ‎Jie‏ عوامل ألكلة ‎calkylating agents DNA‏ وعقاقير قائمة على البلاتين ‎¢platinum-based drugs‏ مثبطات توبوأيزوميرات ‎topoisomerase inhibitors‏ والعلاج الإشعاعي ‎radiotherapy‏ وبصاحب ذلك الأضرار ب ‎DNA‏ وتعقبت هذه العلاجات من خلال ظهور 0 مقاومة للأدوية؛ ويالأخص في ‎PARP-1‏ يسيطر على مسار تصحيح ‎DNA‏ وقد أكدت الدراسات
الحديثة أن إختيار ‎PARP-1 adie‏ يعزز كثيرا من كفاءات انتيتومور ‎antitumor efficacies‏ من 7 وسمسبلاتين ‎«cisplatin‏ ‏وتلعب 880/81 و ‎BRCA2‏ دورا أساسيا في إعادة التركيب المثلي ‎(HR)‏ ظهور كسور ‎DNA‏ الناشئة خلال تكرار ‎DNA‏ يمكن إصلاحه فقط بواسطة ‎HR‏ في عام 82005 اكتشف ‎Bryant and Farmer (Nature, 2005, 913 and 917) 5‏ أن خطوط الخلايا التي تعاني من نقص في ‎BACA2 3 BACAL‏ كانت حساسة جدا لمتبطات ‎(PARP-1‏ مما أدى إلى موت الخلايا. كانت جينات سرطان الثدي 1/2 ‎BRCA‏ منذ فترة طويلة تعرف كجينات مكثف ورم والتي تلعب دورا لا غنى عنه في تصحيح كسور ‎DNA‏ المزدوجة المعطلة. حوامل تغيير 1/2 ‎BRCA‏ في سرطان المبيض وسرطان البروستات تكون عالية المخاطر. ولذلك يمكن أن تستخدم أيضا مثبطات ‎PARP-‏ ‎١ 0‏ كعلاج مستقل لمثل هذه الأنواع من الأورام التي تعاني من نقص في أنواع معينة من آلية تصحيح ‎DNA‏ بشكل فعلي. وقد كان هناك هدف فعال من من ‎ale‏ الأورام ‎PARP-1‏ لمدة 30 عاما وقد لخص ‎Ferraris‏ ‏تماما التقدم في هذا المجال (4561 ,2010 ‎Med.
Chem.‏ .). سلسلة من المركبات في الدراسات السريرية ‎Jala‏ وحيد أو مؤازر» ‎veliparib (ABT-888), niraparib (MK-4827), BMN-673, Jie‏ ‎.CEP-977, BGP-15, 5-7016, MP-124 and 100-1022. 5‏ في الآونة الأخيرة تم الكشف عن بعض المركبات الحلقية غير المتجانسة كما تكون مفيدة في علاج أنواع مختلفة من السرطانات في بعض براءات الاختراع» على سبيل المثال؛ البراءات الدولية 2014009872 2014019468 2014023390« 2013182580« 2013164061« والبراءة الأوروبية 2656843. وبالإضافة إلى ذلك؛ ويكون تثبيط ‎PARP-1‏ له هدف لاكتشاف العقاقير بنشاط في نطاقات 0 واسعة من المجالات العلاجية المشتملة الجلطة الدماغية ‎¢stroke‏ القصور القلبي ‎«cardiac ischemia‏ الالتهابات ‎¢inflammation‏ ومرض السكري ‎-(-Pharmacol.
Rev. 2002, 54, 375) diabetes‏ على الرغم من أنه قد بذلت جهود دائما لتطوير مثبطات ‎PARP-1‏ لعلاج السرطان وأمراض أخرىء فلم يتحقق بعد العلاج المرضي. وبالتالي؛ هناك حاجة لتطوير مثبطات ‎PARP-1‏ جديدة. الوصف العام للاختراع الهدف من هذا الاختراع هو توفير المركبات هو مبين في صيغة )1( أو أملاح مقبولة صيدلياً منه؛
‎PC‏ ‎R,‏ . بر ! ‎Rj‏ ‏)0 ‎(Cua‏ ‎D‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ‎-N(Ras)-,‏ و ‎-C(Ra)(Ra2)-,‏ ‎R13, Rar, and Ra 5‏ تكون بشكل منفصل ومستقل مختارة من المجموعة المحتوية على ,7 ,11 ‎«Cl Br, I, CN, OH, SH, and NH»‏ أو مختارة من المجموعة؛ المستبدلة اختيارياً ب ‎Rot‏ محتوية على ألكيل ‎«Cro alkyl‏ ألكيل مخلط ‎heteroalkyl Crip‏ سيكلوهيدروكرييل ‎Cao‏ ‎ccyclohydrocarbyl‏ سيكلو هيدروكرييل مخلط ‎C310 heterocyclohydrocarbyl‏ » ألكيل ‎Crioalkyl‏ ‏مستبدل بسيكلو هيدروكرييل ‎cyclohydrocarbyl‏ مدي أوسيكلو هيدروكرييل مخلط ‎Cao‏ ‎cheterocyclohydrocarbyl 0‏ وألكيل مخلط ‎Cio heteroalkyl‏ مستبدل بواسطة سيكلوهيدروكرييل .© ‎cyclohydrocarbyl‏ 10 أو سيكلوهيدروكرييل مخلط ‎heterocyclohydrocarbyl‏ مدو ¢ ‎Ros‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ,11116 ‎Roos F, CL, Br, I, CN, OH, SH,‏ ؛ دم تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ألكيل ‎«Crip alkyl‏ ألكيل أمينو ‎Crio‏ ‎alkyl) amino sual calkylamino‏ 0 ©)11,17-0 » ألكيل أوكسيل 1«م1رواله ‎Cp‏ ؛ ألكيل أسيل ‎«Coy alkylacyl 5‏ ألكيل أوكسيل كريونيل ‎«Cio alkyloxylcarbonyl‏ ألكيل سلفونيل ‎Ciao‏ ‎calkylsulfonyl‏ ألكيل سلفينيل ‎«Cropp alkylsulfinyl‏ سيكلو ألكيل ‎«Cio cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل أمينو ‎«Capp cycloalkylamino‏ سيكلو ‎Jil‏ أمينو مخلط ‎«C310 heterocycloalkylamino‏ سيكلو ‎JI‏ أوكسيل ‎«C310 cycloalkyloxyl‏ سيكلو ألكيل أسيل ‎«C310 cycloalkylacyl‏ سيكلو ألكيل أوكسيل كربونيل ‎«Capo cycloalkyloxylcarbonyl‏ سيكلو ألكيل ‎Cito dusts‏ ‎ccycloalkylsulfonyl 0‏ وسيكلى ألكيل سلفينيل ‎cycloalkylsulfinyl‏ مي ؟؛ ذرة مخلطة أو مجموعة أروماتية مخلطة منفصلة ومستقلة مختارة من المجموعة المحتوية على ‎-S(=0) N(Ra7)-, -O-, -S-, -‏ -ومق)لا ‎-N(Ras)-, -C(=NRus)-, -S(=0)2‏ -ومظ)لارمد)ن ‎C(=0)0-, -C(=0) -, -C(=S)-, -S(=0) -‏ و/ أو ‎-S(=0)-‏ ؛ ‎Rus-a7‏ تكون بشكل منفصل ومستقل مختارة من المجموعة المحتوية على 11؛ و ‎Roz‏
‎Rog‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ألكيل ‎Cripalkyl‏ ألكيل أسيل ‎Crpoalkylacyl‏ ¢ ألكيل أوكسيل كريونيل ‎alkyloxylcarbonyl‏ مدت» ألكيل ‎alkylsulfonylduisile‏ ور » ألكيل سلفينيل ‎«Cy alkylsulfinyl‏ سيكلو ‎«C30 cycloalkyl JU‏ ألكيل أسيل ‎Caro‏ ‎ccycloalkylacyl‏ سيكلو ألكيل أوكسيل كريوتيل ‎«Capo cycloalkyloxylearbonyl‏ سيكلو ألكيل ستفونيل ‎«C310 cycloalkylsulfonyl‏ وسيكلى ألكيل سلفينيل ‎cycloalkylsulfinyl‏ مي ؟؛ ‎Roz‏ و ومع تكون مستبدلة اختياريا ب رومع ¢ ‎Ronn‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ‎CL, Br, I, CN, OH, N(CHz)s,‏ ,021 ‎CH30, CH3C(=0), CH30 C (=0), CH3S‏ حلا لت (10) لكت (متل١) ‎NH(CH3), NH», CFs,‏ ‎CHsS (=0) 3 (=0)2,‏ ¢ و عدد من ‎Roose Ror‏ » الذرة المخلطة؛ أو مجموعة مخلطة تكون مختارة من بشكل منفصل ومستقل من 0 1؛ 52 3. أو حيث يتم اختيار المركبات من المجموعة التي تتكون من: 3- (1- (سيكلو بروبيل مثيل) بيبيريدين 4-يل) -6-فلورو-411-بنزو ‎A]‏ 5] ايميدازو ]1 1-2 بيرازول -8-كريوكساميد؛ ‎5S) -3( 3 5‏ بروبيل مثيلين) -3-أزا باي سيكلو [3.1.0] هيكسان -1- يل) -6-فلورو -401- بنزو [4» 5] إيميدازو [1 0-2[ بيرازول -8- كربوكساميد؛ 6-فلورو -3- (4- (بيبيريدين -3-يل) فينيل) -411- بنزو ‎A]‏ 5] إيميدازو ]1 6-2[ بيرازول -8-كريوكساميد؛ 6-فلورو -3- (4-مثيل بيبيرازين ١-كربونيل)‏ -104- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 0-2] 0 بيرازول -8-كريوكساميد؛ 3- (1-(سيكلو بروبيل مثيل) بيبيريدين -4-يل) ‎d=‏ 4؛ 6- ثلاثي فلورو -411- بيرازولو [1 5-ه] إندول -8- كريوكساميد؛ 3- (1- (سيكلو بروبيل مثيلين) -4-مثيل بيبيريدين -4- يل) -6-فلورو-411- بنزو [4؛ 5] ايميدازو [1 0-2] بيرازول -8-كريوكساميد؛ 5 6-فلورو -3- ‎died)‏ -1- (رباعي هيدرو -211-بيران -4- يل) بيبيريدين -4-يل) -411- بنزو [4» 5] إيميدازو [1» ‎[b=2‏ بيرازول -8- كريوكساميد؛ 3- (1- ((1-سيانو سيكلو ‎(Juan‏ مثيل) -4-مثيل بيبيريدين 4-يل) -6-فلورو-411-بنزو ‎A]‏ ‏5] إيميدازو [1 0-2] بيرازول-8- كريوكساميد؛
3- (1 - ((1-سيانو سيكلو بيوتيل) مثيل) -4-مثيل بيبيريدين 4-يل) -6-فلورو-411-بنزو ‎A]‏ ‏5] إيميدازو [1» 5-2] بيرازول-8-كريوكساميد؛ 6-فلورو -3- (4-مثيل -1- ((رياعي هيدرو -211-بيران -4- يل) مثيل) بيبيريدين 4-يل) - ‎—4H‏ بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛ 3- (1 - ((1-أمينو سيكلو بروبيل) مثيل) -4-مثيل بيبيريدين 4-يل) -6-فلورو-411-بنزو ‎A]‏ ‏5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول-8-كريوكساميد؛ 6-فلورو -3- (4-مثيل -1- (أوكسيتان -3- يل مثيل) بيبيريدين -4- يل) -41- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8-كريوكساميد؛ 6-فلورو -3- (1 - ((1-هيدروكسي سيكلو ‎(Jun‏ مثيل) -4-مثيل بيبيريدين -4-يل) -411- 0 بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8-كريوكساميد؛ 6-فلورو -3- (4-مثيل -1- ((3-مثيل أوكسيتان-3-يل) مثيل) بيبيريدين -4- يل) -41- بنزو [4 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8-كريوكساميد؛ 6-فلورو -3- (4-مثيل -1- ((1- ‎die)‏ سلفونيل) سيكلو بروييل) مثيل) بيبيريدين -4- يل) - ‎—4H‏ بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛ 5 6-فلورو -3- (4-مثيل -1- (ثيازول -2-يل مثيل) بيبيريدين -4- يل) ‎—4H-‏ بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8-كريوكساميد؛ 6-فلورو -3- (4-مثيل -1- (ثيوفين -2- يل مثيل) بيبيريدين -4- يل) -41- بنزو ]4 5] إيميدازو ]¢1 0-2] بيرازول -8-كريوكساميد؛ 3- )1 - ((1-إثيل بيبيربدين-4-يل) مثيل) -4-مثيل بيبيريدين-4-يل) -6-فلورو-411- بنزو 0 [4؛ 5] إيميدازو ]1< 5-2] بيرازول -8 -كربوكساميد؛ 6-فلورو -3- (4-مثيل -1- ((1-مثيل أزيتيدين-3-يل) مثيل) بيبيريدين -4-يل) -411- بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 5-2] بيرازول- 8-كريوكساميد؛ ‎Ji‏ 2- ((4- (8-كاريامويل-6-فلورو -411-بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -3-يل) = 4-مثيل بيبيربدين -1- يل) مثيل) سيكلويرويان كاربوكسيلات؛ 5 3- )1 - ((2- (ثنائي مثيل كاربامويل) سيكلو بروبيل) مثيل) -4-مثيل بيبيريدين -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 0-2[ بيرازول -8 -كريوكساميد؛ 6-فلورو -3- (4-مثيل -1- ((4-مثيل ثيازول -5-يل) مثيل) بيبيريدين -4- يل) -411- بنزو [4. 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول- 58-كريوكساميد؛
qe -411- ‏6-فلورو -3- (4-مثيل -1- ((1-مثيل-111-إيميدازول-2-يل) مثيل) بيبيريدين -4-يل)‎ ‏بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1 2- ب] بيرازول -8-كريوكساميد؛‎ - ‏إيميدازول -5- يل) مثيل) -4- مثيل بيبريدين -4- يل)‎ -114- die ‏ثاني‎ -2 (1) -1( -3 ‏إيميدازو ]¢1 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛‎ ]5 ed] ‏بنزو‎ -4H- ‏فلورو‎ -6 ]5 ‏إثيل-4- مثيل- [1» 4- باي بيبريدين] -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو [4؛‎ 1( -3 5 ‏إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛‎ - ‏6-فلورو -3- (4-مثيل -1- ((6-أوكسو-1؛ 6- ثاني هيدرو بيربدازين -3-يل) مثيل) بيبيربدين‎ ‏بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 0-2[ بيرازول -8- كريوكساميد؛‎ -4H- (Jd ‏(مثيل سيكلو بروبيل) -3-مثيل بيروليدين -3-يل) -6-فلورو -411-بنزو ]4 5] إيميدازو‎ -1( -3 ‏بيرازول -8-كربوكساميد؛‎ 10-2 <1] 0 ]5 ‏6-فلورو -3- (3-مثيل -1- (أوكسيتان -3- يل) بيروليدين -3- يل)-411- بنزو [4؛‎ ‏إيميدازو ]1 2[ بيرازول -8-كريوكساميد؛‎ - ‏مثيل) -3-مثيل بيروليدين -3-يل) -6- فلورو‎ (Juan ‏((2؛ 2-ثنائي فلورو سيكلو‎ -1( -3 ‏بنزو ]4 5] إيميدازو ]1< 0-2[ بيرازول-8-كربوكساميد)؛‎ —4H 4] ‏((1-أمينو سيكلو بروبيل) مثيل) -3-مثيل بيروليدين -3-يل) -6-فلورو-411-بنزو‎ -1( -3 5 ‏إيميدازو ]¢1 0-2] بيرازول-8-كريوكساميد؛‎ ]5 ‏((1-سيانو سيكلو بيوتيل) مثيل) -3-مثيل بيروليدين -3-يل) -6-فلورو -411-بنزو‎ - 1( -3 ‏إيميدازو [1» 0-2] بيرازول-8-كريوكساميد؛‎ ]5 4] ‏مثيل) -3-مثيل بيروليدين -3-يل) -6-فلورو -411-بنزو [4؛‎ (Juan ‏((1-سيانو سيكلو‎ -1( -3 ‏إيميدازو ]1< 10-2] بيرازول-8-كربوكساميد؛‎ ]5 0 ]5 4] ‏(مثيل سيكلو بروبيل) -3-مثيل أزيتيدين -3- يل) -6-فلورو -411- بنزو‎ -1( -3 ‏إيميدازو [1 6-2[ بيرازول-8-كريوكساميد ؛‎ ]5 ‏بيبيريدين -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو [4؛‎ (dun ‏(4-سيانو -1- (مثيل سيكلو‎ -3 ‏إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛‎ ‏(مثيل سيكلو بروبيل) -4- (هيدروكسي مثيل) بيبيريدين-4-يل) -6-فلورو -411-بنزو‎ -1( -3 5 ‏ايميدازو [1» 0-2] بيرازول -8-كريوكساميد؛‎ ]5 4] -1- ‏إيميدازو [1 5-2[ بيرازول -3-يل)‎ ]5 cd] ‏مثيل 4- (8-كاريامويل-6-فلورو-411- بنزو‎ ‏(سيكلو بروبيل مثيل) بيبيريدين -4-كاريوكسيلات؛‎
3- (1- (مثيل سيكلو بروبيل) -4-مثيل بيبيريدين-4-يل) -6-فلورو -2-مثيل-411-بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8-كريوكساميد؛ 3- (1- (مثيل سيكلو بروييل) -3-مثيل بيروليدين 3-يل) -6-فلورو-2-مثيل-411-بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول-8-كريوكساميد؛ 3- (1- (مثيل سيكلو بروييل) -3-مثيل أزيتيدين -3- يل) -6-فلورو-2-مثيل-411- بنزو ‎A]‏ ‏5] إيميدازو [1 0-2] بيرازول -8-كريوكساميد؛ في تجسيم من هذا الإختراع» تكون ‎D‏ مختارة من ‎-C(H) (F)- ¢ -C(F)2-¢ -N(CH3)-¢-NH-‏ و-(011) ‎--C(H)‏ ‏10 في تجسيم من هذا الإختراع» حيث تكون ‎R13‏ مختارة من بشكل منفصل ومستقل من المجموعة المحتوية على م ‎JSUH, F, CI Br, I, CN, OH, SH, NH»,‏ الله ألكيل أوكسيل ‎Cro‏ ‎calkyloxyl‏ بنزبلوكسيل ‎-CHaN(R21)(R22)¢ benzyloxyl‏ « ‎Na‏ ‎Ras 9, Rae , i N 7‏ ‎cad‏ ‎yL 5‏ :00 تكون مختارة بشكل منفصل ومستقل من المجموعة المحتوية على - ‎-C(Ra)(Ra2)-,‏ ‎C(=0)N(Ru3)-, -N(Ra4)-, -C(=NRus)-, -S(=0)2 N(Rus)-, -S(=0) N(Rq7)-, -O-, -S-, -‏ ‎C(=0)-, -C(=0)0-, -C(=S)-, -S(=0) -,‏ أو ‎-S(=0)2-‏ ¢ آ قد تكون رابطة فردية لغرض الربط فقط؛ ‎Torn 0‏ تكون مختارة بشكل منفصل ومستقل من المجموعة المحتوية على ‎CR)‏ و ‎IN‏ ‎X‏ تكون مختارة من ,(0112) مستبدلة اختياريا بواسطة ‎Ror‏ و « تكون مختارة من 0؛ ‎١1‏ 2 أو 3 ويفضل 0؛ 1 أو 2؛ لا تكون مختارة من ,(0112) مستبدلة اختيارياً بواسطة ‎Ror‏ و «« تكون مختارة من 0 1 2؛ أو ‎aig .3‏ 1 2 أو 3؛ ‎Raz-a7 Rus 25‏ تكون مختارة بشكل منفصل ومستقل من المجموعة المحتوية على ‎H‏ و ‎‘Ros‏
‎Ra,‏ ,رمعا ,بدا و ‎Ry‏ تكون مختارة بشكل منفصل ومستقل من المجموعة المحتوية على ,7 ,11 ‎CI, Br, I, CN, OH, SH,‏ و 11112 « أو مختارة من المجموعة؛ مستبدلة اختيارياً بواسطة ‎(Ror‏ محتوية على ألكيل ‎«Cio alkyl‏ ألكيل مخلط ‎su «Cryo heteroalkyl‏ هيدروكربيل مي ‎ccyclohydrocarbyl‏ سيكلوهيدروكرييل مخلط ‎«C310 heterocyclohydrocarbyl‏ الكيل الكللة مم مستبدلة بواسطة سيكلوهيدروكرييل مخلط ‎cyclohydrocarbyl‏ 1-10 أو سيكلوهيدروكرييل مخلط ‎Cs‏ ‎heterocyclohydrocarbyl‏ 10 وألكيل مخلط ‎Cropp heteroalkyl‏ مستبدلة بواسطة سيكلوهيدروكرييل ‎cyclohydrocarbyl‏ مول أو سيكلوهيدروكرييل ‎C3.10 heterocyclohydrocarbyllalie‏ ¢ ‎Roy‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ‎CN, OH, SH, NH,‏ بآ ‎F, CL Br,‏ و ‎Ro»‏ ؛ دم تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ألكيل ‎«Cpjpalkyl‏ ألكيل أمينى مصتصتةوكللة ودر 0 أمينو ‎JI »11,17-0)0© 10 alkyl) amino‏ أوكسيل ان«ه1نوللة هر » ‎Jed JU‏ انرعد1وللة و ألكيل أوكسيل كريوتيل ‎alkyloxylcarbonyl‏ مدت » ألكيل ‎alkylsulfonyl Jai sabes‏ مد »+ ألكيل سلفيئيل ‎alkylsulfinyl‏ مد » سيكلو ‎C30 cycloalkyl JS‏ + سيكلو ألكيل أمينو ‎Caio‏ ‎ccycloalkylamino‏ سيكلو ألكيل أمينو مخلط ‎C310 heterocycloalkylamino‏ » سيكلو ألكيل أوكسيل ‎«C310 cycloalkyloxyl‏ سيكلو ألكيل أسيل ‎cycloalkylacyl‏ 0و ¢ سيكلو ألكيل أوكسيل كربونيل ‎«Cag 5‏ سيكلو ألكيل سلفونيل ‎Capp cycloalkylsulfonyl‏ ¢ وسيكلو ألكيل سلفينيل ‎Ciao‏ ‎¢cycloalkylsulfinyl‏ ‏5,30 المخلطة أو المجموعة الأروماتية المخلطة تكون بشكل منفصل ومستقل مختارة من المجموعة المحتوية على - ‎-N(Ras)-, -C(=NRus)-, -S(=0)2 N(Ruo)-, -5)-0( N(Ra7)-,‏ -(نه0(17)5-)©- ‎O-, -S-, -C(=0)O-, -C(=0) -, -C(=S)-, -S(=0) -,‏ 5[ أو ‎-S(=0)-‏ ¢ ‎Rus-a7 20‏ تكون بشكل منفصل ومستقل مختارة من المجموعة المحتوية على ‎‘Roz 5H‏ ‎Rog‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ألكيل ‎Cripalkyl‏ ألكيل أسيل ‎Crpoalkylacyl‏ ¢ ألكيل أوكسيل كريونيل ‎alkyloxylearbonyl‏ مدرت» ألكيل ‎alkylsulfonyl sisi‏ مدر » ألكيل سلفينيل ‎«Cy alkylsulfinyl‏ سيكلو ‎«C30 cycloalkyl JU‏ ألكيل أسيل ‎Caro‏ ‎ccycloalkylacyl‏ سيكلو ألكيل أوكسيل كريوتيل ‎«Capo cycloalkyloxylearbonyl‏ سيكلو ألكيل ‎«Cs 10 cycloalkylsulfonyl Juste 5‏ وسيكلى ألكيل سلفينيل ‎cycloalkylsulfinyl‏ مو ؟ ‎Roz‏ و ومع تكون مستبدلة اختياريا ب رومع ¢
‎Ronn‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ‎CL, Br, I, CN, OH, N(CHz)s,‏ ,021 ذتن ,)0=( ‎CH30, CH3C(=0), CH30 C‏ جتان ‎(HO)CH2,‏ لت (1011) ‎CFs,‏ تالا ‎NH(CH3),‏ ‎CH3S (=0) 5 (=0)2,‏ ؛ و عدد من ‎Rogie Ror‏ ¢ الذرة المخلطة؛ أو مجموعة مخلطة تكون مختارة من بشكل منفصل ومستقل من 1ء 1ء 2و 3. في تجسيم من هذا الإختراع ‎Ri‏ و ‎Ry‏ تكون بشكل منفصل ومستقل مختارة من المجموعة المحتوية على 11115 ‎CN, OH, SH,‏ يآ ‎HLF, CLL Br,‏ ألكيل ‎Crs‏ ؛ ألكيل أوكسيل ‎«Crs‏ بنزيل أوكسيل؛ و ‎_Rio1‏ + وفيه ‎Ror‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على 11 مثيل ‎emethyl‏ إقيل ‎—n ethyl‏ بروبيل ‎epropyl‏ أو أيزوبروبيل ‎tisopropyl‏ وبشكل مفضل ‎Ry‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على 11 مثيل» مثيلوكسيل ‎emethyloxyl‏ بنزيل أوكسيل ‎cbenzyloxyl‏ ‏ب ‎Loa‏ 5 في تجسيم من هذا الإختراع ‎Rs‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ‎Cl, Br,‏ ,7 ,11 5 ©؛ ومثيل. في تجسيم من هذا أ لإختراع؛ ‎Ro‏ تكون مختارة من (202)(:م111)62©-؛ وفيه ميث و ‎Roo‏ ‏تكون بشكل منفصل ومستقل مختارة من 11» ألكيل ‎Craalkyl‏ » ألكيل أسيل 21-7101 © » سيكلو ألكيل أسيل ‎Cap‏ ؛ أو سيكلو ألكيل ميخ ؛ وبشكل مفضل» ‎Root‏ و ‎GSR‏ بشكل منفصل ومستقل مختارة من المجموعة المحتوية على 11 وسيكلويروييل أسيل ‎¢cyclopropylacyl‏ والأكثر ‎Sani 0‏ مج تكون مختارة من المجموعة المحتوية على 0 ردت و اليب في تجسيم من هذا الإختراع» ‎Ry‏ تكون مختارة من المجموعة المكونة من
٠ 1 1 ٠ nO
N.
Roos | ‏بمو -ل!‎ : ‏دبي‎ ‏لح ا‎ ‏-موي‎ ‎00 ‏و,‎ R219 ‏تكون بشكل منفصل ومستقل مختارة من المجموعة المحتوية‎ Roos, Roos, R217, and Rais ‏وفيها‎ ‎Jug x ‏أو سيكلو‎ ceyclopropyl dus» ‏على 11 ألكيل ولاه © مستبدل أو غير مستبدل؛ سيكلو‎ 1, 0,3: I, ‏يكون المستبدل مختار من المجموعة المحتوية على‎ ceyclopropylmethylene (ue 5 .3 ‏؛ ويكون عدد من المستبدلات 0؛ 1 2 أو‎ methyloxyl Soli ‏مثيل» أو‎ «CN, OH, NH; - ‏مختارة من المجموعة المحتوية على‎ Ran ‏في تجسيم من هذا الإختراع» تكون‎ .cyclopropylmethylene ‏وسيكلويروييل مقيلين‎ «CH2C(CH3)(CH3)(OH) methyl ‏مختارة من المجموعة المحتوية على مثيل‎ Rony ‏في تجسيم من هذا الإختراع» تكون‎ .isopropyl ‏وأيزوبروييل‎ «propyl لييورب-٠‎ ethyl ‏إثيل‎ 0 ‏في تجسيم من هذا الإختراع؛ ورد 7ر182 تكون بشكل منفصل ومستقل مختارة من المجموعة‎ -ethyl Jails methyl ‏المحتوية على مثيل‎ ‏تكون مختارة من المجموعة المحتوية على‎ Ry ‏في تجسيم من هذا الإختراع؛‎ ‏بير لبر‎ , “Oh ~~ , ‏يب‎ ~ x ‏جر 0 هم‎ ie
ON NA HO, XN N
X OB AA, Une ‏بل‎ ‎\ \
We cde
N
Nos O I , NS ‏تكون مختارة من‎ Ry ‏في تجسيم من هذا الإختراع»‎ 15 05 3 / 77 ‏ل‎ ‎06
حيث تكون ‎Roos‏ و ‎Roos‏ _بشكل منفصل ومستقل مختارة من المجموعة المحتوية على ‎H‏ ‏ألكيل ‎Craalkyl‏ مستبدل أو غير مستبدل؛ سيكلو ‎coyclopropyl Jus‏ وسيكلويروييل مثيلين ‎ceyclopropylmethylene‏ حيث يكون المستبدل مختار من المجموعة المحتوية على 01:7 ؛ «3؛
0 ‏وعدد من المستبدلات يكون‎ » methyloxyl ‏أو مثيلوكسيل‎ » methyl Jie « NHz «OH «CN <I 5 .3 ‏أو‎ © 1
في تجسيم من هذا الإختراع» تكون ‎Roos and Roos‏ بشكل منفصل أو مستقل مختارة من المجموعة المحتوية على 11 مثيل ‎n-propyl Jugs » ethyl J) emethyl‏ ¢ وأيزويروبيل ‎isopropyl‏ ‏تكون ‎Roos‏ بشكل منفصل ومستقل مختارة من المجموعة المحتوية على ‎(H‏ مثيل ‎methyl‏ إثيل
‎cethyl 0‏ بروبيل ‎n-propyl‏ » وأيزويروييل ‎Rags cisopropyl‏ قد تكون أيضاً مختارة من المجموعة المحتوية على ‎OH » ON » 1 ¢ Br » CIF‏ « 10132 ؛ والأكثر تفضيلاً؛ ‎Ry‏ تكون مختارة من ‎R‏ ‎I" 0 205‏ 8 ‎R206‏ ‏والأكثر تفضيلاً؛ ‎Ry‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ‎Ty‏ ‎I NH J‏ ب ‎SX 0 Xv‏ ‎on 00‏ في تجسيم من هذا الإختراع» ‎Ry‏ تكون مختارة من 2 يل
‏وفيها 18007 تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ‎H‏ ألكيل ‎Crzalkyl‏ مستبدل أو مستبدل؛ سيكلويروييل ‎cyclopropyl‏ سيكلويروييل مثيلين عد انإطاعسارمه«مماءنين» سيكلوبيوتيل ‎ccyclobutyl‏ سيكلوبيوتيل مثيلين ‎ccyclobutylmethylene‏ أوكساسيكلوبيوتيل ‎oxacyclobutyl‏ أو أوكساسيكلوبيوتيل ألكيلين ‎Cus coxacyclobutylalkylene‏ يكون المستبدل مختار من المجموعة
— 3 1 — المحتوية على 1111 ‎«CF; «methyl Ji ¢F, CL Br, I, CN, OH,‏ مثيلوكسيل 0181/1071 » ومثيل سلفونيل ‎amethylsulfonyl‏ ويكون عدد من المستبدلات0؛ 1 2 أو 3 في تجسيم من هذا الإختراع» 18:0 يكون مختار من المجموعة المحتوية على 11؛ ‎die‏ ‎n-propyl dig sn « ethyl Js) methyl‏ ¢ أيزوبروييل ‎-CH2CH:>CF; « -CH2CFs5 « isopropyl‏ « مذ ‎-CH2CH2CN » -CH2CH2S(=0).CH3 «-CH,CHF‏ «¢ ‎CN‏ ‎3A ON * 3‏ لالد ع ‎Sal‏ ‎aD SED Av‏ و 0< في تجسيم من هذا الإختراع» ‎Ry‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على 2 2 5 2 2 ل 1 ‎N—‏ 1 مرحلا 1 هم 1 ‎N 1 we‏ 1 ‎=o 1‏ 2 0 والالييم 1 ‎N F 1 N‏ ‎SF > XK‏ \ يا -لا ® .0 ‎zg! CN N- ) 3 N ~N 2‏ 3 امح - ‎B B F » N‏ " و 0 2 ‎NL‏ ‏\ ‏10 في تجسيم من هذا الإختراع» ‎Ro‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على — ار *" ا ركبا ‎Spm‏ ‎or”‏ ‏وفيها ‎Ros‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على 11 ألكيل ‎Craalkyl‏ مستبدل أو غير مستبدلء وفيه المستبدل يكون مختار من المجموعة المحتوية على ‎«F, Cl, Br, I, CN, OH, NH»‏ مثيل ‎«CF; emethyl‏ مثيلوكسيل ‎methyloxyl‏ ؛ ومثيل سلفونيل ‎amethylsulfonyl‏ وبيكون عدد من المستبدلات0؛ 1 2 أو 3
— 4 1 — في تجسيم من هذا ‎١‏ لإختراع؛ ‎Roos‏ يكون مختار من المجموعة المحتوية على ‎(H‏ مثيل ‎ethyl Jl «methyl‏ © «#-بروبيل ‎n-propyl‏ ء أيزوبروييل ‎isopropyl‏ ¢ سيكلوبروبيل مثيلين ‎ccyclopropylmethylene‏ وسيكلوبيوتيل ‎¢cyclobutyl‏ والأكثر تفضيلاً م تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ‎x x x 5 x‏ ‎Oy Zo‏ 50-0 50 -207 < رمد ركه 0 %
في تجسيم من هذا الإختراع» ‎Ry‏ تكون مختارة من كير وفيه ‎Rago‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على - ‎-C(Ra)( Ra)-, -C(=O)N(R@3)-,‏ ‎-S(=0)2 N(Rua6)-, -S(=0) N(Ra7)-, -O-, -S-, -C(=0)0O-, -C(=0) -, -‏ -(ومةالاحان- ‎N(Rw)-,‏ ‎-S(=0)-, 10‏ روس أو -0(2-)5- ؛ ‎Rarar‏ تكون كما هي معرفة في العنصر 1. في تجسيم من هذا الإختراع» ‎Rago‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على © و :(0-)5. في تجسيم من هذا الإختراع؛ ‎Ro‏ تكون مختارة من دوي
حيث ‎Rojo‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ‎F, CL Br, 1, CN, OH, NHz,‏ ,11 ‎«N,N-di(C13alkyl)amino sil 5‏ وألكيل أمينى ‎alkylamino‏ من . في تجسيم من هذا الإختراع» ‎Rojo‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ثاني ‎die‏ ‏أمينو ‎¢«dimethylamino‏ مثيل أمينو ‎¢methylamino‏ تل ‎«Br «Cl ¢F‏ ل ‎«CN‏ 011 و ‎.NH2‏ ‏في تجسيم من هذا الإختراع» ‎Ry‏ تكون مختارة من ‎So‏ ‎R‏ ‏2 821 211 ‎AN‏ ‎R213 4 ,‏
حيث تكون برد ررم مختارة من المجموعة المحتوية على ‎H‏ أو سيكلو ألكيل مثيلين ‎Cia‏ ‎alkyloxylcarbonyl‏ مستبدل أو غير مستبدل» ألكيل ‎«Cpgalkyl‏ سيكلى ألكيل ‎cycloalkyl‏ مين سيكلو ألكيل مثيلين ‎«Cis cycloalkylmethylene‏ أو سيكلو هيدرو كرييل مخلط ‎Css‏ ‎cheterocyclohydrocarbyl 5‏ درمررم تكون أيضاً مختارة من المجموعة المحتوية على 7 ‎Br «Cl‏ ‎«OH «CN «I‏ و ‎(NH,‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو سيكلو هيد ‎heterocyclohydrocarbyl Ju Sg‏ غير مستبدل به 0؛ 5 أو 16 مع عدد من 0< 1 أو 2؟ ‎Rage‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على 11 و ألكيل مستبدل ‎Craalkyl‏ بواسطة ‎Rats «Rais‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ‎«OH «CN «I «Br «Cl ٠‏ و ‎«NH‏ مقيل ‎methyl‏ إيقيل ‎cethyl‏ ملوكسيل ‎emethyloxyl‏ إثيلوكسيل ‎cethyloxyl 0‏ فورميل ‎formyl‏ اسيتيل ‎cacetyl‏ مثيل سلفونيل ‎cmethylsulfonyl‏ إثيل سلفونيل ‎cethylsulfonyl‏ مثيلوكسيل | كربونيل ‎emethyloxylcarbonyl‏ إثيلوكسيل كربونيل ‎cethyloxylcarbonyl‏ ثاني مثيل أمينو ‎«dimethylamino‏ ثاني إقيل أمينو ‎«diethylamino‏ ثاني مثيل أمينو كريونيل ‎«dimethylaminocarbonyl‏ ثاني إثيل أمينو كريوتيل ‎«diethylaminocarbonyl‏ ‏أوكسو ‎0x0‏ ‏15 العدد من ‎Raps‏ يكون 1 1 2 أو 3؛ واختيارياً ‎Ronn‏ و درد» ترتبط سوياً لتشكل رابط مختار من المجموعة المحتوية على ‎CHa‏ ‎.CH,CHCHa- ol «-CH>CHo-‏ ؛ ‎[Sg‏ مفضل؛ 1 تكون مختارة من المجموعة المحتوية على 11 ‎«OH «CN 1 «Br «Cl ¢F‏ و :1111 مثيل ‎emethyl 0‏ إيثيل لاطا هيدروكسيل مثيل ‎chydroxylmethyl‏ مثيل أوكسيل كربونيل ‎¢methyloxylcarbonyl‏ ‎Rap‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ‎«NH» «OH «CN «I «Br «Cl © <H‏ ومثيل ‎«methyl‏ ‎Rass‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على تن ‎«Cl F‏ عق ل ‎«OH «CN‏ و ‎«NHz2‏ ‎Rog 25‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ‎(H‏ مثيل ‎emethyl‏ إيثيل الإطاه» ‎Jug pn‏ ‎«propyl‏ أيزوبروييل 01:م150؛ بيوتيل ‎«n-butyl‏ أيزوبيوتيل ‎isobutyl‏ » ثالث -بيوتيل ‎tert-butyl,‏ ‎-CH.CH(OH)(CH3)2, -CH.CH(F)(CH3),, -CHCH:F, -CH>CF;, -CH>CH.CFs, -‏
— 1 6 —
CH>CH2NHz, -CH2CH20H, -CH2CH20OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2N(CHa)a, - «S(=0)2CH3, -CH2CH)S(=0).CH3 xP 0 / 70 «cyclopropylmethylene ‏سيكلويروييل مثيلين‎ cyclopropyl dug ‏سيكلو‎ ‎0 0 ‏م‎ ‎0 ‏مل يلا‎ PN ‏م‎ hy
NN >“
Ny Ny —<] < —<] —<
Ed Ed NC Ed HN Ed HO Ed 0 Ed
Ny
NFO 7 gu} x x x 8 3 — F ¢ Ed | Ed F Ed —o Ed Co Ed ‏يرما‎ Ed F Ed +$
HQ Q = ‏دم“‎ ‏مسا ا لم عد ال نهم‎
N N | | N ‏ا مان‎ eg ay “dy, s£ JN ‏يم‎ ‎A ‏ملا د‎ ًٍ / , N-NH ‏و‎ 0 5 ‏تكون مختارة من المجموعة المحتوية على‎ Ry ‏في تجسيم من هذا الإختراع؛‎ > >“ ‏ب . لا با عسو ان‎ 7 00 ‏ما‎ {2
NH, NNH, NL TN ) RN KC ~ ‏بر كبر‎ ~ A QQ i oh ‏و ا‎
N
No Ed AN Ed ) Ed T Ed T Ed A Ed
Oo © © ©. 4 0 N N NF N
Ed F Ed F Ed F Ed CFs Ed
. Ry 7 0 <5 7
N
LO OQ hi No ‏مص‎ : x x 0) 8 GH
OQ ,
N N ha Ng N N ‏حا > ؟ نا‎ ‏لل‎ RY ‏لل لم‎
OO 0 0 ‏بال9‎ ١
N N N 0 N NG 1 ,ّ Rig RY Rig ‏ككلم‎ ‎HL ‏م با ا‎ ‏"يا م يمح د‎ — NGL HN Hd A
BA Qe Qa
HO N NC NOH NOH
‏و رلا "مر‎ TE TE 1 ‏ا‎ ‎© © © ‏ا‎ +
N
N N N N
ET ‏م‎ EE Ue WP ‏ككل‎ ‎= hy BN & )
QQ 8١
N N
() جما ‎Noe‏ هد ‎Rig‏ ‏الل لما يا بحا 0
N > 0 0
EG =A. SE.
— 8 1 — “> \ م م م م ‎QU Q‏ رما دع اهب ‎a‏ | 7 8 : لي ‎J‏ 0 / م يد 2 رايا ريا ‎N N N‏ ‎Ma QL 7‏ ها نما مه ‎do‏ ‎N-NH » 9 .‏ > / َ / في تجسيم من هذا الإختراع» ‎Ry‏ تكون مختارة من ‎R220‏ ‎IB‏ ‎R‏ ‎R 221‏ وراص 28 ‎R222 i‏ وفيه 722 تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ‎N‏ أو ‎«C(Ra24)‏ وتكون ‎Rozos‏ بشكل 5 منفصل أو مستقل مختارة من المجموعة المحتوية على تن ‎(NH; «OH «CN «I Br «Cl F‏ ألكيل أمينى ‎alkyl‏ ير0-ممتسةاولله ين» و 1 0 في تجسيم من هذا الإختراع» يكون ألكيل ‎alkylamino-Crs alkyl sual‏ © مختار من مثيل أمينو مثيلين ‎.methylaminomethylene‏ ‏10 في تجسيم من هذا ‎ERY)‏ ‎Ry‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على كب ل نو ‎NH‏ ‎Ed Ed F‏ — 8 7 “> ‎HN‏ بل ‎yi \ F‏ ‎IAC NL‏ : بك ,\ و. ‎=N‏
— 9 1 — في تجسيم لهذا الاختراع؛ تم اختبار المركبات أو أملاح مقبولة صيدلانيا منها من: 6- فلورو -3- (بيبريدين -4- يل) ‎—4H-‏ بنزو [4:5] إيميدازو [1 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد ¢ 3- (1- إثيل بيبربدين -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول - 6- كريوكساميد ¢ 6- فلورو -3- (1- (2- فلورو إثيل) بيبريدين -4- يل -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1 ‎[b=2‏ ‏بيرازول -8- كريوكساميد؛ 3- (1- سيكلو بروبيل بيبريدين -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 5-2] بيرازول -8- كريوكساميد 6- فلورو -3- (1- (2- هيدروكسي -2- ‎(Quen die‏ بيبربدين -4- يل) -411- بنزو ‎A]‏ ‏5] إيميدازو ]1< 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (1- (2- فلورو -2- مثيل بروبيل) بيبريدين -4- يل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛ 5 3- (1- (سيكلو بروبيل كربونيل) بيبريدين -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو ‎[Sed]‏ إيميدازو ‎[b-2 <1]‏ بيرازول -8- كريوكساميد ¢ 6- فلورو -3- (1- مثيل بيبريدين -4- يل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد ¢ 6> 5,58 -3- (1- أيزوبروييل بيبربدين -4- يل) -411- بنزو ]4 5[ إيميدازو ]1< ‎[b=2‏ ‏20 بيرازول -8- كريوكساميد 6- فلورو -3- (1- أيزوبروبيل بيبربدين -4- يل) -411- بنزو ‎ed]‏ 5] إيميدازو ]1< 6-2[ بيرازول -8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (1- بروبيل بيبربدين -4- يل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد ¢
— 0 2 — 3- (1- (2- أمينو إثيل) بيبربدين -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو [4؛ 5[ إيميدازو ]1 2- ‎[b‏ بيرازول -8- كريوكساميد؛ 3- (1- (2- (ثاني مثيل أمينو) إثيل) بيبريدين -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو ]4 5] إيميدازو ]¢1 6-2[ بيرازول -8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (1- (2- هيدروكسي إثيل) بيبربدين -4- يل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ‎AT‏
0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛ 3- (1- إثيل بيبريدين -3- يل) -6- فلورو -411- بنزو [4؛ 5[ إيميدازو [1 0-2[ بيرازول = 6- كريوكساميد ¢ 3- (1- إثيل أزيبان -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8-
كريوكساميد ¢ 6- فلورو -3- (1- مثيل أزيبان -4- يل) -411- بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 6-2[ بيرازول = 8- كريوكساميد ¢ 6- فلورو -3- (1- مثيل بيروليدين -3- يل) -411- بنزو [4؛ 5[ إيميدازو ]¢1 0-2[ بيرازول -8- كريوكساميد ¢
5 3- إثيل بيروليدين -3- يل) -6- فلورو -411- بنزو ]4 5[ إيميدازو [1» 0-2[ بيرازول -8- كريوكساميد ¢ 6> فلورو -3- (1- ‎dus pond‏ بيروليدين -3- يل)-411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (بيروليدين -2- يل)-41- بنزو [4» 5[ إيميدازو [1» 2-م] بيرازول -8-
كريوكساميد ¢ 6- فلورو -3- (1- بروييل بيروليدين -2- يل)-411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1» 0-2[ بيرازول -8- كريوكساميد ¢ 6- فلورو -3- (1- مثيل بيروليدين -2- يل)-411- بنزو [4؛ 5[ إيميدازو ]¢1 0-2[ بيرازول = 6- كريوكساميد ¢
— 1 2 — 3- (1- مثيل بيروليدين -2- يل) -6- فلورو -411- بنزو ]¢4 5] إيميدازو ]1 ‎[b=2‏ بيرازول -8- كريوكساميد ¢ 3- (1- إثيل بيبريدين -4- يل) -411- بنزو ]4 5] إيميدازو ]1 5-2] بيرازول -8- كريوكساميد ¢ 6- فلورو -3- (3- ‎die‏ -3- أزا باي سيكلو ]3.1.0[ هيكسان -1- يل) -411- بنزو ]4 5] إيميدازو ]¢1 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛ 3- (3- إثيل -3- ‎BT‏ باي سيكلو ]3.1.0[ هيكسان -1- يل) -6- فلورو -417- بنزو ]4 5] إيميدازو [1 0-2[ بيرازول -8-كريوكساميد؛ 3- (3- سيانو بيوتيل -3- أزا باي سيكلو ]3.1.0[ هيكسان -1- يل) -6- فلورو-411- بنزو 0 ]4 5] إيميدازو [1» 0-2[ بيرازول -8-كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (3- أيزوبروبيل -3- أزا باي سيكلو [3.1.0] هيكسان -1- يل) -41- بنزو ‎A]‏ ‏5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -58-كريوكساميد؛ 3- (3- أزا ‎(sb‏ سيكلو ]3.1.0[ هيكسان -6- يل) -6- فلورو-411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ‎[b-2 <1]‏ بيرازول -8-كريوكساميد ¢ 5 3- (3- إثيل -3- أزا باي سيكلو ]3.1.0[ هيكسان -6- يل) -6- فلورو-411- بنزو ]4< 5[ إيميدازو ]¢1 0-2] بيرازول -8-كربوكساميد؛ 3- (8- إثيل -8- أزا باي سيكلو ]3.1.0[ أوكتان -3- يل) -6- 558 ‎—4H-‏ بنزو ]4 5] إيميدازو [1 0-2[ بيرازول -8-كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (4- هيدروكسي بيروليدين -2- يل)-480- بنزو ]4 5] إيميدازو ]1< 0-2] 0 بيرازول -8-كريوكساميد؛ 3- سيانو -6- فلورو -411- بنزو ]¢4 5] إيميدازو [1» 5-2] بيرازول -8-كريوكساميد؛ 3- سيانو -411- بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 6-2[ بيرازول -8- كربوكساميد؛
— 2 2 — 3- (أمينو مثيل) -6- فلورو ‎—4H—‏ بنزو ]4 5[ إيميدازو ]1 0-2[ بيرازول -8-كريوكساميد؛ 3- (سيكلو ‎Glyn‏ كريوكساميد؛و مثيل) -6- فلورو -411- بنزو ]4 5] إيميدازو [1 ‎[b=2‏ ‏بيرازول -8-كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (4- فلورو فنيل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1< 5-2] بيرازول -8-كريوكساميد؛ 6 فلورو -3- (2- فلورو -4- ‎Ji)‏ أمينو) مثيل) فنيل) -411- بنزو ‎A]‏ 5] إيميدازو ‎C1]‏ 2- ‎[b‏ بيرازول -8-كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (4- ‎Ji)‏ أمينو) مثيل) فنيل) -411- بنزو ]4 5] إيميدازو ]1< 2- ‎Ib‏ ‏بيرازول -8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (2- فلورو -5- ((مثيل أمينو) مثيل) فنيل) -414- بنزو ‎cA]‏ 5] إيميدازو ‎A]‏ ‎[b -2 0‏ بيرازول -8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (بيربدين -4- يل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1» 2- ‎[b‏ بيرازول -5- كريوكساميد ¢ 6 فلورو -3- (4- (بيريدين -3- يل) فنيل) ‎—4H-‏ بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 2- ‎Ib‏ بيرازول -8- كريوكساميد ¢ 5 6- فورو -3- (رابع هيدرو ‎—2H-‏ بيران -4- يل) -421- بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 2- ‎[b‏ ‏بيرازول -8- كريوكساميد؛ 3- (4- (ثاني مثيل أمينو) سيكلوهكسيل) -6- فلورو -411- بنزو ]4 5] إيميدازو ]1 2- ‎[b‏ ‏بيرازول -8- كريوكساميد؛ 3- (1- إثيل بيبريدين -4- يل) -6- فلورو -4- هيدروكسي-411- بيرازولو [1» 5-ه] إندول - 8- كريوكساميد ¢ 3- (1- إثيل بيبريدين -4- يل)-6- فلورو -4- ‎Jie‏ -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1< ‎[b=2‏ ‏بيرازول -8- كريوكساميد؛
6- فلورو -3- (4- ‎die‏ بيبريدين -4- يل) -411- بنزو ]4 5] إيميدازو ‎<I]‏ 0-2] بيرازول- 6- كريوكساميد؛ 3- (1- إثيل -4- مثيل بيبريدين -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو ]4 5] إيميدازو [1 ‎[b=2‏ ‏بيرازول-8- كريوكساميد؛ 3- (1- سيكلو بروبيل -4- مثيل بيبريدين -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ‎[b-2 «1]‏ بيرازول-8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (1- (هيدروكسي -2- مثيل بروبيل) -4- مثيل بيبريدين -4- يل) -411- ينزو [4» 5] إيميدازو [1 ‎[b=2‏ بيرازول-8- كريوكساميد؛ ‎od) -1( -3‏ 4- ثاني فلورو سيكلو هكسيل) -4- مثيل بيبريدين -4- يل) -6- فلورو ‎AH‏ ‏0 ينزو ]4 5] إيميدازو ]1< 6-2[ بيرازول-8- كربوكساميد؛ 6- فلورو -3- (1- (2- فلورو إثيل) -4- مثيل بيبريدين -4- ‎AH (dr‏ - بنزو [4؛ 5] إيميدازو ‎[b-2 <1]‏ بيرازول-8- كريوكساميد؛ 6> 5,55 -3- (4- مثيل -1- )2( 2 2- ثالث فلورو إثيل) بيبريدين -4- يل)-413 - بنزو ‎A]‏ ‏5] إيميدازو ]1 ‎[b=2‏ بيرازول-8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (4- مثيل -1- )3 3 3- ثالث فلورو بروبيل) بيبريدين -4- يل)-411 - بنزو [4 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول-8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (4- ‎die) -2( -1- die‏ سلفونيل) إثيل) بيبربدين -4- يل)-417 - بنزو ‎A]‏ ‏5[ إيميدازو [1» 02[ بيرازول-8- كربوكساميد؛ 6- فلورو -3- (1- (2- ميثوكسي إثيل) -4- مثيل بيبريدين -4- يل) ‎—4H-‏ بنزو ‎A]‏ 5] 0 بإيميدازو [1» 0-2] بيرازول-8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (1- (3- ميثوكسي بروبيل) -4- مثيل بيبريدين -4- يل) -417 - بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1< 0-2] بيرازول-8- كزيوكساميد؛
6- فلورو -3- (4- مثيل -1- (مثيل سلفونيل) بيبريدين -4- يل) -411 - بنزو ]4 5[ إيميدازو ]1< 5-2] بيرازول-8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (1- (3- فلورو سكلوييوتيل) -4- مثيل بيبريدين -4- يل) -411 - بنزو [4؛ 5[ إيميدازو [1 0-2[ بيرازول-8- كريوكساميد؛ 6- فلورو-3- (1-أيزوبيوتيل-4-مثيل بيبربدين-4- يل) -48 - بنزو [4؛ 5] إيميدازو 11( 2- ‎[b‏ بيرازول-8- كريوكساميد؛ 3- (1- (2- سيانو إثيل) -4- مثيل بيبريدين -4- يل) -6- فلورو -411 - بنزو [4؛ 5[ إيميدازو [1 0-2[ بيرازول-8- كريوكساميد؛ 6- كلورو -3- (1- إثيل -4- مثيل بيبريدين -4- يل) -411 - بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1 2- ‎[b 0‏ بيرازول-8- كربوكساميد؛ 3- (1- إثيل -3- مثيل بيروليدين-3- يل) -6- فلورو-411 - بنزو ]4 5] إيميدازو ]1 ‎[b=2‏ ‏بيرازول-8- كريوكساميد؛ 1-3 3- ثاني ‎die‏ بيروليدين -3- يل) -6- فلورو -411 - بنزو ]4 5] إيميدازو [1 ‎[b=2‏ ‏بيرازول-8- كريوكساميد؛ 5 6- فلورو -3- (1- أيزوبروييل -3- مثيل بيروليدين -3- يل) -411 - بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1< 5-2] بيرازول-8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (1- (2- فلورو إثيل) -3- مثيل بيروليدين -3- يل) -411 - بنزو ]¢4 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول-8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (3- ‎Ji‏ -1- (2؛ 2؛ 2- ثالث فلورو إثيل) بيروليدين -3- يل) -411 - بنزو 0 [4؛ 5] إيميدازو [1» 6-2[ بيرازول-8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (3- ‎die‏ -1- (مثيل سلفونيل) إثيل) بيروليدين -3- يل) -411 - بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول-8- كريوكساميد؛
‎٠ 2 5 —‏ 6- كلورو -3- (3- مثيل -1- )3 3 3- ثالث فلورو بروبيل) بيروليدين -3- يل) -411 - بنزو ]4 5[ إيميدازو [1 0-2] بيرازول-8- كريوكساميد؛ 3- (1- (2- سيانو إثيل)-3- ‎die‏ بيروليدين -3- يل) -6-فلورو -411 - بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1» 6-2[ بيرازول-8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (1- أيزويروييل -4- مثيل بيروليدين -4- يل) -411 - بنزو [4؛ 5] إيميدازو
‎[b-2 «1]‏ بيرازول-8- كريوكساميد؛ 6-فلورو-3- (4-مثيل-1» 1- ثاني أوكسيدو تيتراهيدرو رابع هيدر ‎2H‏ ثيوبيران -4-يل)-411- بنزو ]4 5] إيميدازو ]1« 0-2] بيرازول-8-كريوكساميد؛ 3- )1 « 4- ثاني إثيل ‎CR ya‏ -4-يل) -6-فلورو -411- بنزو ]4 5[ إيميدازو [1 ‎[b=2‏
‏0 بيرازول-8-كريوكساميد؛ 3- (1- إثيل -4- ‎die‏ بيبريدين -4- يل)-6- فلورو -2-مثيل -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ‎[b-2 <1]‏ بيرازول -8- كريوكساميد ¢ 6- فلورو -3- (1- أيزوبيوتيل-4-مثيل بيبريدين-4- يل)-2-مثيل -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1» 5-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛
‏5 6- فلورو -3- (1- أيزويروييل -4- مثيل بيبريدين-4-يل)-2-مثيل -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛ 3- )1< 4- ثاني مثيل بيبريدين -4- يل)-6- فلورو-2-مثيل -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ‎AT‏ ‏0-2[ بيرازول -8- كريوكساميد؛ 6- فلورو-3-(1-(2-هيدروكسي -2-مثيل بروبيل)-4-مثيل بيبريدين-4-يل)-2-مثيل -411-
‏0 بنزو ]4 5] إيميدازو ]1 2[ بيرازول -8- كربوكساميد؛ 3- (1- إثيل -2؛ 4- ثاني مثيل بيبريدين -4- يل)-6- فلورو-2-مثيل -411- بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛
٠ 2 6 ٠ ‏بيروليدين -3- يل)-6- فلورو -2-مثيل -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو‎ die -3- ‏إثيل‎ -1( - ¢ ‏بيرازول -8- كريوكساميد‎ [b-2 <1] ]5 ‏فلورو-3- (1-أيزوبروييل -3-مثيل بيروليدين -3-يل)-2-مثيل -411- بنزو [4؛‎ -6 ‏بيرازول -8- كريوكساميد؛‎ [b-2 »1[ ‏إيميدازو‎ ‏ثاني مثيل أزتيدين -3- يل)-6- فلورو-2-مثيل -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1؛‎ -3 (1) -3 5 ‏بيرازول -8- كريوكساميد؛‎ [b-2 ‏إيميدازو‎ ]5 A] ‏إثيل -3- مثيل أزتيدين -3- يل)-6- فلورو-2-مثيل -411- بنزو‎ -1( -3 ¢ ‏بيرازول -8- كريوكساميد‎ [b-2 <1] ‏إيميدازو‎ ]5 ed] ‏فلورو -3- (1-أيزوبروييل-3-مثيلأًزتيدين- 3- يل)-2-مثيل -411- بنزو‎ -6 ‏بيرازول -8- كريوكساميد؛‎ [b-2 1] 0 -411- ‏فلورو-3-(1-(2-هيدروكسي-2-مثيل بروييل)-3- مثيل أزتيدين -3-يل)-2-مثيل‎ -6 ‏بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1» 5-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛‎ ]5 4] ‏بنزو‎ —4H- ‏فلورو-3-(1-أيزوبروبيل -4- مثيل بيبريدين -4-يل) -2- ميثوكسي‎ -6 ‏إيميدازو [1» 5-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛‎ ‏فلورو -3- (1- أيزوبروبيل -4- مثيل بيبريدين -4- يل) -411- بنزو‎ -6- (Ssh) -2 5 ‏إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛‎ ]5 4] -8- ‏بيرازول‎ [b=2 I] ‏فلورو -2- (بيبريدين -4- يل) -411- بنزو ]4 5] إيميدازو‎ -6 ¢ ‏كريوكساميد‎ ‎- ‏بيرازول‎ [b-2 »1[ ‏إثيل بيبريدين -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو ]4 5] إيميدازو‎ -1( -2 . ‏كريوكساميد‎ -8 20 : ‏التعريفات‎ ‎Cs. ¢Cio ‏و‎ C1, Ca, C3, C4, Cs, Cs, C1, Cs, Co, ‏يتم اختيارها من مجموعة تتألف من‎ Cig . C10 ‏و‎ C3, Cs, Cs, Co, C7, Cs, Co, ‏يتم اختيارها من مجموعة تتألف من‎ gg
ألكيل ‎«Ci-10 alkyl‏ ألكيل مخلط ‎Cryo heteroalkyl‏ ؛ سيكلوهيدرو كربيل مي ‎ceyclohydrocarbyl‏ سيكلو هيدرو كرييل مخلط ‎C310 heterocyclohydrocarbyl‏ » الكيل ومن ‎alkyl‏ مستبدل بواسطة سيكلو هيدروكرييل ‎cyclohydrocarbyl‏ مدي أو مي ‎cheterocyclohydrocarbyl‏ أو ‎heteroalkyl‏ ودر مستبدل بواسطة سيكلوهيدروكربيل 0.0 ‎cyclohydrocarbyl 5‏ أو سيكلوهيدروكرييل مخلط ‎Capp heterocyclohydrocarbyl‏ يتضمن» ولكن بدون تحديد: ألكيل ‎«C110‏ ألكيل مخلط ‎«Crp‏ سيكلو هيدروكرييل مدي سيكلوهيدروكرييل مخلط مري؛ ألكيل ‎Cryo‏ مستبدل بواسطة سيكلو هيدروكرييل ‎Caio‏ أو سيكلوهيدروكرييل مخلط ‎Capo‏ يتضمن؛ ولكن بدون تحديد: ‎Jil 10‏ 010 ألكيل أمينو محرناء ‎N,N-di(Ci-10 alkyl)‏ أمينوء ‎Jil‏ أوكسيل ‎«Ci-10‏ ألكيل أسيلء ألكوكسيل كريونيل ‎«Ci-10‏ ألكيل سلفونيل ‎«Ciro‏ ألكيل سلفينيل ‎«Crago‏ سيكلو ألكيل ‎«Cs.10‏ ‏سيكلو ألكيل أمينو ‎«Capp‏ هتيروسيكلو ألكيل أمينو 0-:©؛ سيكلو ألكيل أوكسيل ‎«Cap‏ سيكلو ألكيل أسيل ‎«Capo‏ سيكلو ألكيل أوكسيل كريونيل ‎«Cag‏ سيكلو ألكيل سلفونيل ‎«Capo‏ وسيكلو ألكيل سلفينيل ‎¢Cs-10‏ ‎emethyl ie 15‏ إثيل ‎ cethyl‏ «-بروبيل ‎propyl‏ أيزوبروييل ‎«isopropyl‏ —- ‎«CH2C(CH3)(CH3)(OH)‏ سيكلويروييل ‎ccyclopropyl‏ سيكلوبيوتيل ‎ccyclobutyl‏ بروبيل ‎Clie‏ ‎cpropylmethylene‏ سيكلويروييل أسيل ‎«cycropropylacyl‏ بنزيل أوكسيل ‎cbenzyloxyl‏ ثالث فلوروميثيل ‎ctrifluoromethyl‏ أمينو مثيل ‎caminomethyl‏ هيد روكسيل مقيل ‎chydroxylmethyl‏ ‏مثيل أوكسيل ‎cmethyloxyl‏ فورميل ‎formyl‏ مثيلوكسي كربونيل ‎Jie emethyloxylcarbonyl‏ ‎¢methylsulfonyl Juste 0‏ مثيل سلفينيل ‎cmethylsulfinyl‏ إلوكسيل 1 «ه10ر1ء» اسيتيل ‎acetyl‏ ‏إثيل سلفونيل ‎ cethylsulfonyl‏ إثيلوكسي كربونيل ‎cethyloxylcarbonyl‏ ثاني مثيل أمينو ‎«dimethylamino‏ ثاني ‎Je‏ أمينو ‎«diethylamino‏ ثاني مثيل أمينو كربونيل ‎«dimethylaminocarbonyl‏ وثاني إثيل أمينو كريونيل ‎¢diethylaminocarbonyl‏ ‎N(CHj3)2, NH(CH3), ‏قنتيتل- بتانتتعيتل- ,نتتعدت0 012 - بمتتعدتل-‎ )-0( 015, -
CH>CH2CN, 25
EY ‏لح‎ © 3A NH ‏لاق‎ NN
Np ON ETS ‏مهب‎
CH>CH(OH)(CH3)2, -CH2CH(F)(CH3)2, - 0120011 -CH2CFs, -CH2CH2CFs, -
CH>CH>NHa, -CH>CH>OH, -CH>CH>OCH3, -CH.CH>CH>OCH3, -CH>CH>N(CH3)2, -
S(=0)2CHs, -CH2CH2S(=0)2CHz,
و
YC 0 A . \ 1 ‏ميخ ص مي > يع مي‎ \ > 7 7 ‏هله هع« ا بوك4‎ Xn ‏اتا‎ ‎9 | OY | NC | NC | 4 | x4 | J \ N \
Oe 0 : . x . >. SE NS RES ‏تح‎ ‎SGA ,
My \ x ® 8 a he ‏بلا ب‎ ON rid © 0 Ty y I > ‏جر لي مرا مذ‎ x
QL. UR TTY ©
Ny | ‏ل 2 ¥ ب‎ ‏عن‎ OA OA ‏بحن‎ Vian x x x 2 0 ‏الا‎ zg! - Oy 2 FENG
Ving Any, 2 to | "> : ‏محل محل‎ : 2 0 00 Dy ol Om , ’ ’ ’ ‏م‎ ’ ’ وح ‎ahaa‏ ‏ا 7 ل .ل : . : ‎OS ١‏
0
Lo gy 0 py Ne
Qe lr AQ ‏لا لها‎ - 0 0 5-8 ‏بن“ - اما ا را‎ 2 x la 0 0 ‏انا : ص‎ : pa QL QL > > ay > ‏ل‎ ‎0 ‏ا‎ kaa ‏ل " ل‎ he
QQ QL ‏حر‎ QU ب ل 7 1 رس با ‎Oo‏ حا ‎GY‏ الع عن لقا غاب ‎e N NY EN LY‏ \ رايا ض ‎Cn‏ ض ‎Cas‏ ض ‎a | SQ),‏ 9 ل + ل" . ملا ‎Ya om‏ ما ض \ م ‎ah. Ha‏ ا ما ما
٠ 3 1 ٠ ‏كل‎ ‏ككل‎ ‎3 + ‏ى‎ .
N
N
0 ‏ا ب"‎ TE —, /70, / 0 ‏ل‎ ‎OS ‏ل‎ A ‏ب‎ ‏ؤ ) ؤ ) حل"‎ ) =a ve 2 / 0, J , ‏لي‎ : J , ‏م‎ ‎5 ‏رما‎ 3 QL, , OO x
A “Fo ‏نو‎ ‏ات د ا ا‎ \ 0 2 2 \ HN ‏كح‎ ‎٠» ‏وا تحترمة بالا‎ , \, ‏بح‎ F , =N
و فنيل؛ ثيازوليل؛ ثنائي فنيل؛ نفثول؛ سيكلوينتيل؛ فيوريل» 3- بيرولينيل ‎3-pyrrolinyl‏ بيروليدينيل ‎¢pyrrolidinyl‏ 1« 3- أوكسولائيل ‎«3-oxolanyll‏ بيرازوليل 2011ة11م» 2- بيرازولينيل -2 ‎«pyrazolinyl‏ بيرازوليتيل ‎cpyrazolidingl‏ إيميدازوليل ارام عمتست أوكسازوليل ‎coxazolyl‏ ‎cthiazolyl Jigs 5‏ أوكساديازوليل ‎¢3-oxadiazolyli2.1‏ 2.1« تريازوليل ‎¢3-triazolyl‏ تريازوليل 1 -4)» ثياديازوليل ‎«4-thiadiazolyl(3¢1‏ 411-بيرانيل» بيرويل ‘ بيبريدينيل ‎¢piperidinyl‏ ‏ديوكساتيل ‎ «d-dioxanyll‏ مورفولينيل اتإصتامطم«مم» بيربدازينيل ‎epyridazinyl‏ بيريميدينيل ‎pyrimidinyl‏ بيرازينيل الإصتعةتوم» بيبرازينيل ‎epiperazinyl‏ 1( 5 3تربقيائيل ‎etrithianyl‏ تريازينيل 1 5 بتزوفيورائيل ‎<benzofuranyl‏ بنزوثينيل ‎«benzothienyl‏ اندوليل ‎¢dindolyl‏ ‏0 بنزيميدازوليل ‎«benzimidazolyl‏ بنزوثيازوليل ‎benzothiazolyl‏ بيورينيل ‎cpurinyl‏ كوبنولينيل ‎«quinolinyl‏ أيزو كوبنولينيل لصتامصتنو-90» سيتوليتيل ‎«cinnolinyl‏ أو كوينوكسالينيل ‎.quinoxalinyl‏ ‏المصطلح "صيدلانيا مقبول" يستخدم هنا للإشارة إلى تلك المركبات» المواد والتركيبات؛ و / أو أشكال الجرعة والتي تكون؛ في نطاق حكم الطبي السليم؛ ومناسبة للاستخدام بالارتباط مع أنسجة البشر والحيوانات دون إفراط السمية؛ التهيج؛ استجابة للحساسية؛ أو غيرها من المشاكل أو المضاعفات؛ بما يتناسب مع نسبة الفائدة / الضرر المقبولة. المصطلح "ملح مقبول صيدلانيا” يعني أنه يشمل ملح مركب من الاختراع والذي يحضر حمض غير سام نسبيا أو قاعدة ومركب من الاختراع له مستبدلات معينة. عندما يحتوي مركب الاختراع مجموعة وظيفية الحمضية نسبياء من الملح القاعدي بالإضافة يمكن الحصول عليها عن 0 طريق الاتصال بشكل محايد من هذه المركبات مع كمية كافية من القاعدة المطلوية؛ إما في مذيب خامل مناسب أو ملائم. وتشمل الأمثلة على أملاح قاعدة إضافية مقبولة صيدلانيا من الصوديوم؛ البوتاسيوم؛ الكالسيوم؛ الأمونيوم؛ أمين عضوي؛ أو مغنيسيوم؛ أو أملاح مماثلة. عندما يحتوي مركب الاختراع مجموعة وظيفية أساسية نسبياء ملح حمضي مضاف يمكن الحصول عليه عن طريق الارتباط بشكل محايد من هذه المركبات مع كمية كافية من الحمض المطلوب؛ إما في مذيب خامل 5 مناسب أو ملائم. وتشمل الأمثلة على أملاح حمض مقبولة صيدلانيا أملاح إضافة وأحماض غير عضوية تتضمن الهيدروكلوريك ‎chydrochloric‏ هيدرويروميك ‎chydrobromic‏ النيتريك ‎enitric‏ ‏كربوتيك ‎carbonic‏ هيدروكريوتيك ‎chydrocarbonic‏ فوسفوريك ‎cphosphoric‏ هيدروفوسفوربيك ‎chydrophosphoric‏ ثاني هيدر وفوسفوريك ‎cdihydrophosphoric‏ سلفوريك ‎¢sulfuric‏ هيد روسلفوريك
‎chydrosulfuric‏ هيدرويوديك ‎chydriodic‏ أو الأحماض الفسفورية ‎phosphorous acids‏ وما شابه ذلك. وكذلك أملاح الأحماض العضوية تتضمن حمض الأسيتيك» البروبيونيك» أيزوبيوتربك عتدوانطامف ماليك ‎cmalonic lige (maleic‏ بتزويك ‎benzoic‏ سكسينيك 90601016 سويريك ‎csuberic‏ فوماريك عتتقصتة» لاكتيك عتاعما المندليك ‎¢mandelic‏ فثاليك ‎phthalic‏ بنزين سلفونيك ‎<benzenesulfonic 5‏ بارا-طوليل سلفونيك ‎op-tolylsulfonic‏ سيتريك ‎ccitric‏ الطرطريك ‎tartaric‏ ‏وميثان السلفونيك 160808010016 أو ما شابه ذلك. وأيضا أملاح الأحماض الأمينية (مثل أرجينات ‎arginate‏ وما شابه ذلك)؛ وأملاح الأحماض العضوية مثل حمض الجلوكورونيك وما شابه ذلك (انظرء ‎Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)).‏ 10 بعض المركبات المحددة للاختراع تحتوي على كل الوظائف الأساسية والحمضية التي تسمح بتحويل المركبات إلى إما قاعدة أو أملاح الأحماض بالإضافة إلى المواد. يتم إعادة شكل محايد من المركب ويفضل أن يكون عن طريق الارتباط بالملح مع وجود قاعدة أو حمض ثم عزل المركب الأصلي بالطريقة التقليدية. يختلف الشكل الأصلي للمركب عن مختلف أشكال الملح منها في بعض الخصائص الطبيعية (الفيزيائية)؛ ‎Jie‏ الذويان في المذيبات القطبية. كما استخدم هناء "أملاح مقبولة صيدلياً” تشير إلى مشتقات مركبات الاختراع حيث يتم تحييد المركب الأصلي من خلال جعل الملح مع حمض أو قاعدة. وتشمل الأمثلة على أملاح مقبولة ‎(lla‏ ولكن لا تقتصر على المعادن أو أملاح حمض عضوي مجموعات أساسية مثل الأمينات. الأملاح القلوية أو العضوية في مجموعات حمضية ‎Jie‏ أحماض كريوكسيلاتية. وما شابه ذلك. 0 وتشمل أملاح مقبولة صيدلانيا وأملاح غير سامة تقليدية أو أملاح الأمونيوم الرباعية للمركب الأصلي المشكل؛ على سبيل المثال؛ من الأحماض العضوية أو غير العضوية غير سامة. وتشمل هذه الأملاح الغير سامة التقليدية؛ ولكن لا تقتصر على تلك المشتقة من الأحماض العضوية وغير العضوية المختارة من أحماض 2- أسيتوكسي بنزويك ‎cacetoxybenzoic‏ 2- هيدروكسي إيثان سلفونيك ‎chydroxyethane sulfonic‏ أسيتيك؛ اسكوربيك؛ بنزين السلفونيك؛ البنزوبك» بيوكريونيك ‎ligS cbicasbonic 5‏ سيتريك؛ إيديتيك» ‎SB OB)‏ سلفونيك؛ إيثان سلفونيك؛ فيوماريك؛ جلوكوهبتونيك ‎cglucoheptonic‏ جلوكونيك» جلوتاميك» جليكوليك؛ هيدروبروميك الهيدروكلوريك؛ هيدروأيوديد هيدروكسيل؛ هيدروكسي نفثويك ‎chydroxynaphthoic‏ أيزثيونيك عنصمنطاءون لاكتيك؛ لاكتوبيونيك ‎clactobionic‏ السلفونيك لوريل»؛ ماليك» الماليك؛ المندليك» ميثان السلفونيك؛ النيتريك؛
الأكساليك» بامويك ‎pamoic‏ بانتوثنيك» فينيل أسيتيك» فوسفوربك» بولي جالاكتورنيك ‎cpolygalacturonic‏ بروديونيك» ساليسيكليك ‎bliin esalicyclic‏ سوياكتيك ‎csubacetic‏ سكسينيك؛ سلفاميك ‎csulfamic‏ سلفانيليك عتانصه]ان» كبربت» تانيك ‎ctannic‏ طرطريك؛» و حمض تولوين السلفونيك.
يمكن تصنيع الأملاح المقبولة صيدلانيا من هذا الاختراع من المركب الأصلي الذي يحتوي على شق أساسي أو حمضي بالطرق الكيميائية التقليدية. عموما؛ يمكن تحضير هذه الأملاح بتفاعل أشكال حمض أو قاعدة خالية من هذه المركبات مع كمية متكافئة للقاعدة أو حمض مناسب في الماء أو في المذيبات العضوية؛ أو في خليط من الاثنين؛ وبشكل ‎cle‏ يفضل أوساط غير مائية مثل الأثيرء أسيتات الإيثيل» الإيثانول» الأيزوبروبانول؛ أو أسيتونتريل أو ما شابه ذلك.
بالإضافة إلى أشكال الملح؛ يوفر هذا الكشف مركبات في شكل دواء مساعد. خامات الأدوية من المركبات الموصوفة هنا بسهولة تخضع التغيرات الكيميائية تحت الظروف الفسيولوجية لتقديم مركبات للاختراع. بالإضافة إلى ذلك يمكن ‎digas‏ خامات الأدوية إلى مركبات للاختراع بالطرق الكيميائية أو الحيوية في بيئة الجسم الحي.
يمكن أن توجد بعض المركبات من الاختراع في أشكال غير مذابة أو أشكال ‎LY‏
5 بالإكترونات؛ تتضمن الأشكال المائية. بشكل عام؛ أشكال الإذابة بالإكترونات تعادل أشكال غير مذابة مشمولة جميعاً ضمن نطاق هذا الاختراع. وقد توجد بعض المركبات للاختراع في الكررستالات أو أشكال غير متبلورة.
وقد تمتلك بعض المركبات للاختراع ذرات الكربون غير المتناظرة ‎She)‏ بصرية) أو روابط مزدوجة؛ راسيمات 286602168 دياستريوميرات ‎cdiastereomers‏ أيزومرات هندسية وأيزومرات فردية
0 كل في نطاق هذا الاختراع.
تؤخذ البيانية للمركبات الراسيمية؛ غير قياسية وقياسية أو إنانشيوميرية المستخدمة هنا من ‎.Maehr, J.
Chem.
Ed. 1985, 62: 114-120‏ تستخدم أوتاد صلبة ومنكسرة للدلالة على التشكيل المطلق لمركز فراغي ما لم يذكر خلاف ذلك. عندما تحتوي المركبات الموصوفة هنا على روابط أوليفينية ثنائية ‎olefinic double bonds‏ أو غيرها من مراكز التمائل الهندسي؛ وما لم ينص على
خلاف ذلك؛ الغرض منها هو أن المركبات تشمل كلا من أيزومرات هندسية ‎BE‏ و 2. وبالمثل؛ يتم تضمين كافة الأشكال التاتومرية ضمن نطاق الاختراع.
يمكن أن توجد مركبات الاختراع على وجه الخصوص في أشكال هندسية أو ستريوأيزومرية. يشتمل الاختراع كل هذه المركبات» متضمناً سيس- وترانس أيزومرات ‎ccis- and trans-isomers‏
إنانشيوميرات ‎enantiomers‏ (-) - و )+( =« إنانشيوميرات ‎(R)‏ - و ‎oS)‏ دياستريوميرات ‎«diastereomers‏ أيزوميرات - ‎«(D)‏ أيزوميرات - ‎(L)‏ ومخاليط راسيمية منهاء وغيرها من مخاليط منهاء ‎Jie‏ خليط المخصب إنانشيوميرياً أو دياستريوميرياً؛ و تندرج جميع هذه المخاليط ضمن نطاق الاختراع. يمكن أن تتواجد ذرات الكربون الإضافية غير المتماثلة ‎Die‏ في مجموعة ألكيل مستبدلة. كل هذه الأيزومرات؛ بالاضافة إلى خليط منهاء تهدف ليتم تضمينها في هذا الاختراع. أيزوميرات نشطة ضوئيا ‎(R)‏ - و(5) وأيزومرات 0 ‎(Sa Ly‏ تحضيرها بتخليقات شيرالية أو كواشف شيرالية؛ أو التقنيات التقليدية الأخرى المجهزة. إذا تطلب جزيئ خاص من مركب من هذا الاختراع؛ فإنه يمكن تحضيره بتركيبة غير متماثلة؛ أو عن طريق الاشتقاق مع مساعد شيرالي؛ حيث يتم فصل خليط دياستريوميري ‎diastereomeric‏ الناتج ‎de gana‏ مساعدة مشتقة لتوفير الإناتشيوميرات 0 النقية المطلوية. بدلا من ذلك؛ حيث يحتوي على جزيء مجموعة أساسية وظيفية (مثل المجموعة الأمينية) أو مجموعة وظيفية حمضية (مثل مجموعة كربوكسيلات) يمكن أن تتكون أملاح دياستريوميرية مع حمض أو قاعدة نشطة مناسبة ضوئياء يليه الدياستريوميرات بواسطة أجزاء بلورة أو الوسائل الكروماتوغرافية المعروفة في ‎(Jad‏ والاستخراج اللاحق من إنانشيوميرات نقية. وبالإضافة إلى ذلك» الفصل بين الإنانشيوميرات والدياستريوميرات يجرى بشكل كبير بواسطة شيرال 5 مستخدم كروماتوجرافياً» مراحل ثابتة؛ اختياريا في تركيبة مع اشتقاق كيميائي (على سبيل المثال؛ تشكيل الكريامات ‎carbamates‏ من الأمينات). قد تحتوي مركبات الاختراع أيضا على نسب غير طبيعية من النظائر الذرية في واحد أو أكثر من الذرات التي تشكل هذه المركبات. على سبيل المثال؛ قد تكون المركبات المشعة ‎radiolabeled‏ مع النظائر المشعة ‎radioactive isotopes‏ مثل على سبيل المثال التريتيوم ‎tritium‏ ‎(PD) 125 iodine asd «(*H) 0‏ أو الكربون ‎carbon‏ 14 (©"*!). ؛ بغض النظر عن النشاط الإشعاعي؛ وتهدف كل اختلافات النظائر من المركبات الاختراع الاشتمال في نطاق هذا الاختراع. وبشير المصطلح ‎JU‏ أو حامل مقبول صيدلانيا" على أي صياغة أو ناقل متوسط والذي يكون قادر على تقديم كمية فعالة لعامل نشط من الاختراع بدون آثار جانبية على المضيف أو المريض. وتشمل ناقلات تمثيل المياه والزيوت؛ سواء النباتية والمعدنية وقواعد كريمية؛ قواعد محلول؛ 5 وقواعد مرهم وما شابه ذلك. وتشمل هذه القواعد عوامل تعليق» مكثفات» مواد مساعدة على الاختراق؛ وما شابه ذلك. تكون التركيبة معروفة جيدا لتلك الموجودة في مجال التجميل والأدوية الموضعية. يمكن الحصول على معلومات إضافية بشأن ناقلات في ‎The Science and Practice Remington‏
‎of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)‏ والتي يتم تضمينها هنا بالمرجعية. مصطلح ‎"oud‏ يعني تقليديا الناقل» منظف و / أو المركبات المطلوبة في صياغة التركيبات الدوائية الفعالة.
المصطلحات "كمية فعالة' أو 'كمية فعالة علاجياً” لدواء أو عامل نشط دوائيا تشير إلى كمية غير سامة ولكنها كافية للدواء أو عامل لتوفير التأثير المطلوب. في أشكال الدواء عن طريق الفم من الكشف الحالي؛ وهو ‎"dled La‏ عامل نشط في تركيب يشير إلى مقدار عامل نشط المطلوب لتوفير التأثير المطلوب عند استخدامه في تركيبة مع عامل نشط اخر من التكوين. الكمية "الفعالة" سوف تختلف من شخص إلى شخص؛ اعتمادا على العمر والحالة العامة للمتلقي؛ وأيضا عامل نشط
معين؛ ويمكن تحديد كمية فعالة مناسبة في حالة فردية من جانب واحد لذوي المهارة العادية في المجال باستخدام التجريب الروتيني.
المصطلحات "المادة الفعالة"؛ "عامل ‎Cade‏ "المادة الفعالة"؛ أو "عامل نشط'" تعني الحالة الكيميائي التي يمكن أن تكون فعالة في علاج اضطراب المستهدفة؛ مرض أو شرط. مصطلح "استبدال" يعني استبدال أي ذرة هيدروجين واحدة أو أكثر على ذرة معينة مع
5 مستبدل يتضمن الديوتيريوم ومستبدل من الهيدروجين؛ بشرط التكافؤ ‎(A‏ المعين بصورة طبيعية؛ ويكون هذا المركب المستبدل ثابت. عندما يكون المستبدل هو كيتو ‎keto‏ (أي = 0)؛ فهذا يعني أن يتم استبدال 2 ذرات الهيدروجين. مستبدلات الكيتو ليست موجودة على الشقات الأروماتية. مصطلح ‎Jaded‏ اختياريا" يعني أن ذرة معينة يمكن أن تكون بديلا أو المستبدل؛ وما لم ينص على خلاف ذلك؛ الأنواع وعدد من المستبدلات قد تكون اعتباطية بشرط أن لا يمكن أن يتحقق في الكيمياء.
عند ينشاً أي متغير (على سبيل المثال؛ ©) أكثر من مرة واحدة في التأسيسية أو هيكل مركب من حيث التعريف به في كل تواجد مستقل. وهكذاء؛ على سبيل المثال؛ إذا تم استبدال مجموعة مع 2-0 ‎Rs‏ ثم يتم اختيار المجموعة المستبدلة مع حولي مجموعتين © و ‎(AR‏ كل تواجد لديها خيارات مستقلة. أيضاء خليط من مستبدلات و / أو المتغيرات المسموح بها فقط إذا كانت هذه التركيبات تنتج في شكل مركبات مستقرة.
عندما يتم عرض الروابط إلى المستبدلة لعبور الرابطة التي توصل ذرتين في حلقة؛ ثم قد تكون مستبدلة إلى أي ذرة على الحلقة. عندما يتم تسجيل المستبدلة بدون الإشارة عن طريق الذرة مثل هذه المستبدلة إلى مركب الصيغة العامة بما ‎Led‏ غير المحددة؛ ثم قد يريط هذا المستبدل عبر
أي ذرة فيها. مجموعات من مستبدلات و / أو المتغيرات المسموح بها فقط إذا كانت هذه التركيبات
تنتج في شكل مركبات مستقرة. مستبدلات من شقات ألكيل وهتيرو ألكيل (تتضمن تلك المجموعات غالبا ما يشار إليها باسم الكايلين ‎calkylene‏ الكيلين ‎calkenyl‏ ألكيلين مخلط ‎cheteroalkylene‏ ألكينيل مخلط ‎<heteroalkenyl‏ ‏5 ألتكاينيل ‎calkynyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل مخلط ‎cheterocycloalkyl‏ سيكلو ألكينيل ‎cycloalkenyl‏ وسيكلو ألكينيل مخلط ‎(heterocycloalkenyl‏ وبشار بشكل عام باسم 'مستبدلات مجموعة ‎CUS‏ وأنها يمكن أن تكون اختيارياً واحدة أو أكثر من بين؛ ولكن لا تقتصر على المجموعات التالية: - ,:818018717- ‎R’, -OR’, =O, =NR’, =N-OR’, -NR’R”, -SR’, -halogen,‏ ‎OC(O)R’, -C(O)R’, -COR’, -CONR'R”, -OC(O)NR'R”, -NR’C(O)R’, NR’‏ 0 - مجع ‎-NR””-C(NR’R’R’)=NR””, NR”‏ ارما عد ‎C(O)NR'R”,‏ ‎S(O)R’, -S(O1R’, -S(0)2NR’R”, NR”SO:R’, CN, ~NO, -N3, -CH(Ph)z, and fluoro(Ci-‏ ‎«Cy)alkyl‏ مع عدد من المستبدلات تتراوح من صفر إلى ‎(2m +H)‏ حيث ‎'m‏ هو عدد ذرات الكريون في مثل شق. 8777 ‎and‏ 877 ,877 ,27 ,180 تكون جميعا وبشكل مفضل ‎png ugly‏ ألكيل مخلط مستبدل أو غير مستبدلة؛ مستبدل أو أريل المستبدل (على سبيل المثال؛ أريل مستبدل مع 3-1 _الهالوجينات ‎(halogens‏ ألكيل مستبدل أو غير مستبدل؛ مجموعات الكوكسي أثيو ألكوكسي؛ أو مجموعات أريل ألكيل. عندما يتضمن مركب للاختراع مجموعة ‎R‏ واحد أو أكثر؛ على سبيل المثال» يتم تحديد كل مجموعة من المجموعات ‏ بشكل مستقل وكذلك كل مجموعات ”80,177,187 ‎and 1877‏ تتواجد هذه المجموعات عند واحد أو أكثر هذه المجموعات. عندما تعلق ‎Rg R‏ 'لنفس ذرة النيتروجين؛ فإنها يمكن أن تكون سوياً مع ذرة النيتروجين لتشكيل مجموعة 5-؛ 6-؛ أو 7 0 اضلاع. على سبيل ‎Jia)‏ -1188 "من المفترض أن تشمل؛ ولكنها لا تقتصر على؛ 1- بييروليدينيل و 4- مورفولينيل الإ0ا01001:0. من المناقشة الواردة أعلاه في المستبدلات؛ يدرك أحد ذوي ‎sled)‏ في المجال أن المصطلح ‎TS‏ من المفترض أن يشمل مجموعة مكونة من ذرات الكربون الرابطة إلى مجموعات أخرى من مجموعة الهيدروجين؛ مثل هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ (على سبيل المثال» - ‎and -CH>CF3) and acyl (e.g., -C(O)CHs, -C(O)CF3, -C(O)CH>OCH3,‏ كل
‎and the like 25‏ ؛ وما شابه ذلك). إلى المستبدلات الموضحة في الكيل جذري؛ مستبدلات المجموعات أريل وأريل مخلط يشار بشكل عام على أنه يتم اختيار مستبدلات من بينهاء 'مستبدلات مجموعة أريل على سبيل المثال.": = ,15 ‎-CONR'R”, -‏ عدم - ‎_OR’, -NR'R”, -SR’, -halogen, -SiR’R"R™, OC(O)R’, -C(O)R’,‏
OC(O)NR’R”, -NR’C(O)R’, NR’ C(O)NR’R”, ‏العم تع‎ -NR™’-
C(NR’R’R’’)=NR””, NR” C(NR’R”)=NR’”, -S(O)R’, -S(O):R’, -S(O):NR’R”, «NR”SO2R’, -CN, ‏مول‎ -N3, -CH(Ph)2, fluoro(C;-Cs4)alkoxy, and fluoro(Ci-Cs)alkyl, ‏وما إلى ذلك؛ مع عدد من المستبدلات تتراوح من صفر إلى العدد الإجمالي للتكافؤؤ مفتوحة على‎ ‏و ” 'وبفضل أن تختاره بشكل مستقل من الهيدروجين»‎ ” RR” 8 " RGus ‏الحلقة الأروماتية.‎ 5 ‏غير مستبدلة؛ استبدال أو أريل المستبدل‎ heteroalkyl ‏استبدال أو ألكيل المستبدل؛ استبدال أو‎
So AST ‏واحد أو‎ R ‏المستبدل. عندما يتضمن مركب للاختراع مجموعة‎ heteroaryl ‏واستبداله أو‎
RR" (R" ‏بشكل مستقل وكذلك كل نين‎ R ‏سبيل المثال؛ يتم تحديد كل مجموعة من المجموعات‎ ” و ‎"R‏ 'المجموعات عند واحد أو أكثر هذه المجموعات هي موجودة. 0 قد يكون اختياريا استبدال اثنين من مستبدلات على ذرات مجاورة للأريل أو حلقة أريل مخلط مع المستبدلة من الصيغة ‎(CRR ( qU—‏ - (0) ©1-؛ حيث يتم اختيار 7 و لآ بشكل مستقل من - ‎-CRR «NR-‏ - 0-"- أو الروابط واحد؛ وف هو عدد صحيح من 0 إلى 3. بدلا من ذلك؛ قد يكون اختياريا استبدال اثنين من مستبدلات على ذرات مجاورة للأريل أو حلقة ‎heteroaryl‏ مع المستبدلة من الصيغة -0112(13) ‎«=A‏ حيث ألف وباء وبتم اختيار مستقل من -081.7؛ -0- ‎-S- -NR-‏ ‎«-S )0(- + 5‏ -2 )0( 5؛ ‎2NR‏ (0) 5 " - أو الروابط واحد؛ وص عدد صحيح من 1 إلى 4. واحد من الروابط واحدة من الحلقة الجديدة شكلت بالتالي قد يكون اختياريا استبدالها الرابطة المزدوجة. بدلا من ذلك؛ قد يكون اختياريا استبدال اثنين من مستبدلات على ذرات مجاورة للأريل أو حلقة ‎heteroaryl‏ مع المستبدلة من الصيغة -3: ‎=A (CH2)‏ حيث يتم بشكل منتفصل ومستقل اختيار الصورة ود من الأعداد الصحيحة 53-0 ‎X‏ هو -م ‎¢-S (0) - »-8- NR"‏ 0(2) 8 أو - ‎.—'S(0)2NR 0‏ ومستبدلات ‎'R ¢' RR (R‏ على ‎aa‏ ويفضل وبشكل مستقل مختارة من الهيدروجين واستبداله أو المستبدل ‎(C1-C6)‏ ألكيل. ‏المصطلح ‎dS‏ مخلط' أو هيبونومس ‎hyponyms‏ لها (مثل ألكيل» الكينيل» الكاينيل وفينيل وغيرها) في حد ذاته أو كجزءِ من المستبدل الآخرء يعني؛ ما لم ينص على خلاف ذلك؛ سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ أو المواد الهيدروكربونية دوري جذري؛ أو خليط منها ؛ والتي قد تكون مشبعة ‎(lla 5‏ أحادية أو غير مشبع؛ ويمكن أن تكون أحادية؛ دي؛ أو متعددة ‎Sarg calla)‏ أن ‎dads‏ ‏الجذور للعرق أو متعددة متكافئ» وجود عدد معين من ذرات الكربون (على سبيل المثال» 01-010 بمعنى 09:59 الكريونات). "هيدوكربيل" ‎(Jodi‏ ولكنها لا تقتصر علىء هيدروكربيل أليفاتي وهيدرو كربيل أروماتي» وهيدروكربيل أليفاني تشمل تلك الخطية ودوري؛ تتضمن على وجه التحديد ولكن
ليس على سبيل الحصرء ‎(JST‏ الكينيل؛ والكاينيل» هيدروكربيل أروماتي تشمل؛ ولكنها ليست على سبيل الحصرء 12-6 عضو هيدروكرييل ‎hydrocarbyl‏ أروماتي؛ على سبيل المثال؛ البنزين؛ النفثالين» وما إلى ذلك في بعض تجسيمات؛ فإن مصطلح ‎"JST‏ يعني شق سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ أو خليط منهاء؛ والتي قد تكون مشبعة تماماء أحادية أو غير مشبع ويمكن أن تشمل الجذور للعرق ومتعددي. وتشمل الأمثلة على شقات الهيدروكربونية المشبعة؛ ولكن لا تقتصر علىء المثيل؛ الإيثيل» ‎oN‏ 17 أيزوبروبيل» 17- ‎«dion‏ تي بيوتيل» إيسوبيوتيل؛ ثانية بيوتيل؛ إيسوبيوتيل سيكلو هكسيل» ‎«Jie (cyclohexyl)‏ سيكلو بروبيل ‎ccyclopropylmethyl Jie‏ وإيزومرات شفات مثل «-بنتيل ؛ ‎—n‏ هيكسيل؛ «- بنتيل» «- أوكتيل» وما شابه ذلك. مجموعة ألكيل غير المشبعة هو واحد بعد واحد أو ‎AST‏ من روابط ثنائية أو ثلاثية الروابط. وتشمل الأمثلة على الألكيل غير المشبعة؛ 0 ولكن لا تقتصر علىء ‎(did‏ 2-بروبينيل» بيوتينيل» كروتايل» 2- أيوبنتيل» 2- بيوتادينيل 2- (بيوتادينيل)؛ 2 4- بنتادينيل» )1 4- بنتادينيل) + إيثينيل ¢ 1- و3 برويميل» 3- بنتينيل؛ ومتجانسات أعلى وأيزومرات.
مصطلح "هيدروكربونيل مخلط' أو "هيبونيمشيبومز” لها (مثل ألكيل مخلط» ألكينيل مخلط هتيرو ألكينيل وأريل مخلط الخ) في حد ذاته أو بالاشتراك مع مصطلح ‎AT‏ يعني؛ ما لم ينص على 5 خلاف ‎lly‏ سلسلة مستقيمة أو متفرعة مستقرة» أو المواد الهيدروكريونية دوري جذرية؛ أو خليط منهاء يتألف من عدد محدد من ذرات الكربون ومتجانسة واحدة على الأقل. في بعض تجسيمات؛ فإن مصطلح "هتيروألكيل" في حد ‎ald‏ أو بالاشتراك مع مصطلح ‎«A‏ يعني مستقرة مجموعات متتالية أو تشعبت سلسلة هيدروكربيل جذرية؛ أو منهاء يتألف من عدد محدد من ذرات الكريون ومتجانسة واحدة على الأقل. في تجسيم نموذجي؛ يتم تحديد ذرة غير متجانسة من مجموعة تتألف 0 من ‎«OB‏ 18و 5؛ حيث ذرات النيتروجين والكبريت قد يكون اختياريا أكسدة ويمكن أن يكون اختياريا نيتروجين متجانس. ومتجانسة (الصورة) 8 ©0؛ 17 و 5 يمكن وضعها في أي موقف داخلي للشق هيدروكرييل مخلط (باستثناء الموضع الذي يتم إرفاق مجموعة هيدروكرييل إلى ما تبقى من جزيء). ومن الأمثلة على ذلك؛ ولكن لا تقتصر على ‎-CHa-CHa-NH-CHj, -CHo-‏ ,نتل--11-0--112©- ‎-CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -‏ ,12-11 -5-لتن- ‎CH>-N(CH3)-CHs,‏ ‎.CH=CH-O-CH3, -CH,-CH=N-OCH3, and -CH=CH-N(CH3)-CH3s ~~ 5‏ قد يكون حوالي اثنين ذرة
غير متجانسة على التوالي؛ مثل؛ على سبيل المثال» ‎--CH2-NH-OCH3~‏
تستخدم مصطلحات الكوكسي"؛ 'الكيل أمينو' و "ألكيل ثيو" (أو ثيو الكوكسي) بالمعنى التقليدي» ووالرجوع إلى تلك مجموعات الألكيل تتعلق على ما تبقى من الجزيء عن طريق ذرة الأكسجين» وهي مجموعة أمينية؛ أو ذرة الكبريت؛ على التوالي. مصطلحات "سيكلوهيدروكربيل"؛ 'سيكلوهيد روكربيل مخلط' أو " سيكلوهيدروكربيل يل مخلط" أو هيبونيمس لها ‎dal Jia)‏ أريل مخلط اريل مخلط اريل؛ سيكلو ألكيل؛ سيكلو الكيل مخلط سيكلو ألكيل اريل مخلط سيكلو ألكينيل؛ سيكلو ألكينيل مخلط سيكلو الكينيل هتيرو أريل؛ سيكلو الكاينيل؛ سيكلو ألكاينيل مخلط؛ وسيكلو ألكاينيل اريل مخلط وما إلى ذلك) في حد ذاتها أو في مع عبارات أخرى؛ تمثل؛ ما لم ينص على خلاف ذلك؛ إصدارات حلقية من "هيدروكرييل"؛ "هتيرو هيدروكربيل" أو 'هيدروكرييل ثيو ‎Cdl‏ على التوالي. بالإضافة إلى ذلك؛ هتيروهيدروكرييل أو هتيرو سيكلو 0 مهيدروكربيل (مثل ألكيل مخلط وسيكلو ألكيل مخلط)؛ ويمكن أن يكون مصطلح متجانس موقع من الجزيء المتبقي. وتشمل الأمثلة على سيكلو ‎(JST‏ ولكن لا تقتصر على؛ سيكلو ‎dan‏ سيكلو هكسيل؛ 1- سيكلو هكسينيل؛ 3- سيكلو هكسينيل؛ سيكلو هبتيل؛ وما شابه ذلك. بدون تحديد من الأمثلة من الشقات سيكلو مخلطة تشمل 1 - (1626566-رابع هيدرو بيريديل)؛ 1- بيبريدينيل» 2- بيبربدينيل» 3- بيبربدينيل» 4- مورفولينيل» 3- مورفولينيل» رباعي هيدروفيوران-2-يل؛ = 5 هيدروفيوران-3-يل» رباعي هيدروثيين-2-يل» ‎ely‏ هيدروثيين-3-يل» 1- ‎«dba‏ و2- بيبرازيثيل. مصطلح "هالو" أو "الهالوجين" بذاته أو كجزءِ من مستبدل ‎AT‏ يعني؛ ما لم ينص على خلاف ذلك؛ الفلور والكلور والبروم؛ أو ذرة اليود. بالإضافة إلى ذلك؛ فإن مصطلح "هالو ألكيل ‎"chaloalkyl‏ من المفترض أن يشمل أحادي هالو ألكيل ‎monohaloalkyl‏ وبولي هالو الكيل 0 اوللدملهراهم. على سبيل المثال؛ فإن مصطلح "هالو (4©-01) ‎"SI‏ يعني أن يشمل؛ ولكن لا تقتصر ‎(lo‏ ثالث فلورومثيل» 202.2- ثلث فلورو ‎(J)‏ 4- كلوروبيوتيل» 3- برومو ‎Juan‏ -3 ‎cbromopropyl‏ وما شابه ذلك. مصطلح ‎Cyl‏ ما لم ينص على خلاف ذلك؛ يعني وغير المشبعة المتعددة؛ المستبدلة الأروماتية التي قد تكون أحادية؛ دي أو استبداله بولي؛ ويمكن أن تكون حلقة واحدة أو حلقات متعددة 5 (ويفضل 3-1 حلقات)؛ ‎ly‏ تنصهر معا أو مرتبطة تساهميا. مصطلح ‎heteroaryl”‏ يشير إلى مجموعة أريل (أو حلقات) التي تحتوي على واحد إلى أربعة ذرة غير متجانسة. في تجسيم مثالي؛ يتم تحديد متجانسة من 5 17 0» و 5؛ حيث يتم أكسدة النيتروجين والكبريت الذرات اختياريا» وذرة النيتروجين (اضلاع) ‎quaternized‏ اختياريا. مجموعة أريل مخلط ‎heteroaryl‏ يمكن تركيبها على ما
تبقى من جزيء من خلال متجانسة. غير يحد-أمثلة من مجموعة أريل وتشمل أريل مخلط على فينيل» 1-النفثول» 2-النفثول» 4- ثنائي الفينيل» 1- بيرول» 2- ‎dom -3 «Jom‏ 3- بيرازوليل» 2- إيميدازوليل 4- إيميدازوليل» بيرازينيل» 2- أوكسازوليل» 4- أوكسازوليل» 2-فينيل-4- أوكسازوليل» 5- أوكسازوليل» 3-ايزوكسازوليل» 4- ايزوكسازوليل» 5- ايزوكسازوليل» 2- ثيازوليل؛ 4- ثيازوليل؛ 5- ثيازوليل» 2- فيوريل» 3- فيوربل؛ 2- ثينيل؛ 3- ثينيل ؛ 2-بيرويل؛ 3-بيرويل» 4- بيرويل»؛ 2- بيريميديل» 4- بيريميديل» 5- بنزوثيازوليل» 5- بيورينيل» 2- بنزيميدازوليل» 5- إندوليل» 1- أيزوكوبنوليل» 5- أيزوكوبنوليل» 2- كوبنوكسالينيل» 5- كوبنوكسالينيل» 3- كوبنوليل؛ و 6- كوبنوليل. ويتم اختيار مستبدلات من أي من أنظمة حلقة ‎Jol‏
وأريل مخلط المذكورة ‎coded‏ من مستبدلات مقبولة الموضحة أدناه.
للإيجاز» ويشمل مصطلح ريل" عندما تستخدم بالاقتران مع مصطلحات أخرى (على سبيل المثال» ‎caryloxy‏ متطتائرتة؛ ‎(arylalkyl‏ على حد سواء أريل وحلقات ‎heteroaryl‏ على النحو المحدد أعلاه. وهكذاء ويعني مصطلح ‎"arylalkyl‏ ليشمل أولئك شقات التي يتم إرفاق مجموعة أربل إلى مجموعة ألكيل ‎Ae)‏ سبيل المثال» البنزيل» انإطا06عم» ‎pyridylmethyl‏ وما شابه ذلك) تتضمن تلك المجموعات ألكيل فيه ذرة كربون (على سبيل ‎(JE‏ والمثيلين وتخوض مجموعة) تستبدل» على
5 سببيل ‎(JE‏ ذرة الأكسجين» على سبيل المثال» الفينوكسي ‎«pyridyloxymethyl=2 «fie‏ 3- (1- تفثيلوكسي ‎(1-naphthyloxy‏ بروبيل» وما شابه ذلك. "حلقة أو سيكلو" يعني سيكلو ‎JI‏ مستبدل أو غير مستبدل»؛ هتيروسيكلو ألكيل ‎heterocycloalkyl‏ ‏مستبدل أو غير مستبدل؛ أريل مستبدل أو غير مستبدل؛ أريل مخلط مستبدل أو غير مستبدل. وتشمل ما يسمى مجموعة الشقات حلقة منصهرة. يتم تعريف عدد الذرات في حلقة عادة ما عدد
0 اضلاع مجموعة. على سبيل المثال؛ '5- إلى 7 أضلاع مجموعة" يعني أن هناك 7-5 الذرات في الترتيب تطويق. ما لم ينص على خلاف ذلك؛ وخاتم يشمل اختياريا 02:59 ذرة غير متجانسة. وهكذاء فإن مصطلح 'مجموعة 5- إلى 7 أضلاع” يشمل؛ على سبيل المثال فينيل؛ بيريدينيل بيبربدينيل. مصطلح "5- إلى 7 أضلاع حلقة سيكلو ألكيل مخلطة؛" من ناحية ‎«Al‏ وتشمل بيربدينيل وبيبربدينيل» ولكن ليس فينيل. مصطلح 'مجموعة" ويشمل كذلك نظام مجموعة تتألف من
5 حلقة واحدة على ‎(BY)‏ حيث كل "حلقة" هو الذي يعرف بشكل مستقل على النحو الوارد أعلاه. كما استخدم هناء فإن مصطلح 'متجانسة" تضم ذرات أخرى من الكربون ‎(C)‏ والهيدروجين (11)؛ تتضمن على سبيل المثال» والأكسجين (0) والنيتروجين ‎(N)‏ الكبريت (5)؛ والسيليكون (سي)؛ الجرمانيوم )49( الألومنيوم ‎(J)‏ والبورون (8)؛ الخ.
مصطلح 'مجموعة ‎"Salis‏ تعني مجموعة وظيفية أو الذرة التي يمكن شردهم مجموعة وظيفية أخرى
أو ذرة في تفاعل استبدال (مثل تفاعل استبدال محب النواة). على سبيل المثال؛ تشمل المجموعات
تمثل تريفلات؛ كلورو؛ برومو ويودو مجموعات؛ مجموعة استر السلفونيك؛ مثل مسيلات؛ البريتيليوم؛ بروسيلات؛ نوسيلات وما شابه ذلك. والمجموعات اسيلوكسي؛ مثل اسيلوكسي؛ ثالث فلورو أسيتوكسي
وما شابه ذلك.
مصطلح ‎"les do end‏ يتضمن ولكن لم يقتصر على 'مجموعة حماية الأمينية"؛ 'مجموعة
حماية هيدروكسي" أو 'مجموعة حماية ‎"Jol‏ مصطلح 'مجموعة حماية الأمينية" تعني مجموعة
حماية مناسبة لمنع التفاعلات الجانبية في والنيتروجين الأمينية. وتشمل مجموعات حماية الأمينية تمثيلية. ولكن لا تقتصر على» فورميل. مجموعة أسيل؛ على سبيل المثال مجموعات ألكائويل؛ مثل
‎(dina) 0‏ ثالث كلورو أسيتيل ‎trichloroacetyl‏ أو ثالث فلورو أسيتيل [(010002026»80. مجموعة الكوكسي كربونيل ‎Jie alkoxycarbonyl‏ ثالث بيوتوكسي كريونيل ‎¢(Boc) butoxycarbonyl‏ مجموعة | [إصوطاتف««مطاعصارتة ‏ مثل ‎ (benzyloxycarbonyl (CBZ‏ و -9 ‎¢(FMOC) fluorenylmethoxycarbonyl‏ مجموعة ‎carylmethyl‏ مثل البنزيل ‎trityl ¢«(Bn)‏ (:1)؛
‏و161- ‎(4'-methoxyphenyl) DI-‏ المثيل؛ مجموعة ‎(trimethylsilyl (TMS Ji csilyl‏ وثالثي ‎¢(TBS) butyldimethylsilyl 5‏ وما شابه ذلك. مصطلح ‎dogand‏ حماية هيدروكسي" تعني مجموعة حماية مناسبة لمنع التفاعلات الجانبية في مجموعة هيدروكسي. وتشمل مجموعات حماية هيدروكسي تمثيلية. ولكن لا تقنصر علىء الألكيل» مثل المثيل الإيثيل» وثالث-بيوتيل. مجموعة أسيل؛ على
‎- ‏بارا‎ ¢(Bn) ‏مثل البنزيل‎ carylmethyl ‏الاسيتيل. مجموعة‎ Jie ‏مجموعات؛‎ alkanoyl ‏سبيل المثال‎ ¢(DPM «diphenylmethyl (benzhydryl s ‏(بنسط)‎ 9-fluorenylmethyl «methoxybenzyl (PMB)
‏0 مجموعة ‎(trimethylsilyl (TMS Jie silyl‏ وثالثي ‎¢(butyldimethylsilyl (TBS‏ وما شابه ذلك. وتشمل الأمثلة على ‎chaloalkyl‏ ولكن لا تقتصر ‎de‏ ¢ ثالث فلورو مثيل ‎ctrichloromethyl‏ بنتافلورو ‎cpentafluoroethyl Jil‏ وبنتاكلورو إثيل ‎.pentachloroethyl‏ 'ألكوكسي" ‎Jia‏ مجموعة ألكيل على النحو المحدد أعلاه مع وأشار عدد من ذرات الكريون المرفقة من خلال جسر الأكسجين. ويهدف الكوكسي ‎C1-6‏ لتشمل ‎«C2 «Cl‏ 3©؛ 4©؛ 5؛ ومجموعات ألكوكسي ‎alkoxy C6‏ وتشمل الأمثلة 5 على ‎calkoxy‏ ولكن لا تقتصر على؛ ميثوكسي؛ إيثوكسي؛ بروبوكسي عادي؛ برويوكسي ؛ بيوتوكسي ‎(gale‏ -5- بيوكسي ؛ بيوتوكسي» عادي ‎cpentoxy‏ -بنتوكسي. ويهدف "سيكلو الكيل ‎"Cycloalkyl‏ ‏لتشمل الفئات مجموعة المشبعة؛ ‎ccyclobutyl «cyclopropyl die‏ أوسيكلى بنتيل 1لجامعمماعن.
‏ويهدف 7-3 ‎cycloalkyl‏ لتشمل ‎«C6 «C5 «C4 «C3‏ والمجموعات ‎Lcycloalkyl C7‏ "الكينيل
‎"Alkenyl‏ ويقصد به أن يشمل السلاسل الهيدروكريونية إما التكوين مستقيمة أو متفرعة واحد أو أكثر من الروابط غير المشبعة بين الكربون التي قد تحدث في أي لحظة مستقرة على طول السلسلة؛ ‎ie‏
‏اثينيل وبروبينيل. وبشير مصطلح "هالو" أو "الهالوجين" فلورو؛ كلورو؛ برومو؛ ويودو. يقصد بعبارة 'سيكلو مخلط' أو "هتيروسيكلو" تعني أحادي الحلقة مستقرة أو كمفينات أو كمفينات حلقة الحلقية غير المتجانسة والتي قد تكون المشبعة؛ غير المشبعة ‎Wis‏ أو غير المشبعة (الأروماتية)؛ وتشمل ذرات الكريون و1» 32 أو 4 ذرة غير متجانسة الحلقة اختيار مستقل من ‎de sans‏ تتألف من 17 0 و 5 فيها أي من الحلقات غير المتجانسة المحددة أعلاه يمكن أن تنصهر في حلقة البنزين لتشكيل مجموعة كمفينات. قد يكون اختياريا أكسدة ذرة (ذرات) النيتروجين والكبريت غير متجانسة 0,17 ,3 قد تكون بديلا لذرة النيتروجين أو غير مستبدلة (أي 17 أو ‎NR‏ حيث يتم ‎H‏ ‏0 أو مستبدلات أخرى يعرف ‎R‏ بالفعل هنا). لا يجوز ربط الحلقة غير المتجانسة لمجموعة قلادة في أي متجانسة أو الكريون ذرة الذي ينتج في هيكل مستقر. قد تكون بديلا الحلقات غير المتجانسة الموصوفة هنا على الكربون أو على ذرة النيتروجين إذا كان المركب الناتج مستقرة. قد يكون اختياريا ذرة النيتروجين في سيكلو مخلط. في التجسيم المفضل؛ عندما العدد الكلي للذرات 5 و 0 في سيكلو مخلط يتجاوز 1؛ ثم هذه ذرة غير متجانسة ليست مجاورة لبعضها البعض. في التجسيم المفضل 5 أخرى؛ فإن العدد الإجمالي للذرات 5 و © في سيكلو مخلط ليست أكثر من 1. والمستخدمة هناء يقصد بعبارة 'مجموعة غير متجانسة الأروماتية" أو "أريل مخلط" على أنها تعني استقرارا 5-؛ 6-؛ أو 7-أضلاع أحادي الحلقة أو كمفينات أو 7-» 8-؛ 9-)؛ أو 10 أضلاع كمفينات حلقة الأروماتية الحلقية غير المتجانسة التي تضم ذرات الكربون و1؛ 2؛ 3,؛ أو 4 ذرات مخلطة اختيار مستقل من مجموعة تتألف من ‎iN‏ 0 و 5 ويمكن استبدال ذرة النيتروجين أو غير مستبدلة (أي؛ ‎N‏ أو ‎NR‏ ‏0 حيث يتم 11 أو مستبدلات أخرى يعرف بالفعل هنا). قد يكون اختياريا أكسدة ذرة (ذرات) النيتروجين والكبريت الغير متجانسة ‎ON)‏ ,3). ومن الجدير بالذكر أن إجمالي عدد ذرات 5 و 0 في سيكلو مخلط الأروماتية هو لا يتم تضمين أكثر من 1. حلقات جسرا أيضا في تعريف سيكلو مخلط. حلقة سد يحدث عند واحد أو أكثر من ذرات (أي؛ ©؛ ‎NO‏ أو 5) رابط اثنين من الكربون أو النيتروجين ذرات غير متجاورة. فضل سد تشمل حلقات؛ ولكن ليس على سبيل الحصر؛ ذرة واحدة من الكربون؛ 5 وهما ذرات الكربون؛ ذرة النيتروجين واحد؛ اثنين من ذرات النيتروجين» ومجموعة الكربون النيتروجين. ومن الجدير بالذكر أن جسر دائما يحول حلقة أحادي الحلقة في حلقة ثلاثية الحلقات. في حلقة
‏سدهاء قد تكون مستبدلات على الحلقة أيضا موجودة على الجسر.
acridinyl, azocinyl, «Je ‏ومن الأمثلة على ذلك من غير متجانسة؛ ولكن لا تقتصر‎ benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzoxazolinyl, = benzthiazolyl, benztriazolyl, = benztetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolinyl, carbazolyl, 4aH-carbazolyl, carbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, decahydroquinolinyl, 2H,6H-1, 5,2-dithiazinyl, dihydrofuro [2, 3- 5 b] tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H- indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H-indolyl, isatinoyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, methylenedioxyphenyl, morpholinyl, naphthyridinyl, octahydroisoquinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5- 10 oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxindolyl, pyrimidinyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxathinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, piperonyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazole, pyridoimidazole, pyridothiazole, pyridinyl, pyridyl, 5 pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolinyl, 4H- quinolizinyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrazolyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2, 4- thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3.,4-thiadiazolyl, thianthrenyl, thiazolyl, thienyl, thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiophenyl, triazinyl, 1,2, 3-triazolyl, 0 ‏وتنصهر حلقة وتشمل أيضاً‎ ٠ ‏الا20ة1,2,4-01‎ 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl, and xanthenyl. ‏مركبات سبيرو.‎
مركبات من هذا الاختراع يمكن تحضير عدد من الأساليب الاصطناعية المعروفة لأحد المهارة في المجال؛ تتضمن تجسيم محددة هو موضح أدناه؛ تجسيم تشكلت من خلال الجمع بين لهم طرق الاصطناعية الكيميائية ‎GAY)‏ المعروفة في المجال؛ والمعروفة لذوي المهارة في المجال.
وتشمل تجسيم المفضل؛ ولكن لا تقتصر على أمثلة للاختراع. كل المذيبات المستخدمة هنا المتاحة تجاريا تستخدم بدون المزيد من التنقية. عادة يتم تشغيل التفاعلات في المذيبات اللامائية تحت جو خامل من النيتروجين. يتم تسجيل البيانات بروتون الرنين المغناطيسي
النووي على بروكر سميت بال المقدمة الثالث 400 )400 ميغاهيرتز) مطياف وذكرت التحولات ‎dill‏ كما 0 (جزء في المليون) أسفل الحقل من ©2078016015:100. يتم تحديد أطياف الجماعية على اجيلنت 1200 سلسلة بالإضافة إلى 6110 (و1956). ‎(LC/MS dads‏ أو شيمادزو ‎MS‏ ‏على ‎(LC) DAD: SPD-M20A‏ وشيمادزو 11108011455 كاشف عام 2020. وقد تم تجهيز مطياف الكتلة مع مصدر ‎electrospray‏ أيون ‎(ESI)‏ تعمل في وضع إيجابي أو سلبي. يتم استخدام الاختصارات التالية في هذه الوثيقة: 00 يمتل مائي. يمثل ‎HATU‏ يمثل ‎.tetramethyluronium hexafluorophosphate— N,N.N'.N'( yl-1 azabenzotriazol=7)~0‏ ‎—~N' —( dimethylaminopropyl-3 ) -N iw EDC‏ هيد روكلوريد ‎ethylcarbodiimide‏ ‎m-CPBA hydrochloride,‏ يمثل 3— ‎chloroperoxybenzoic‏ حامض؛ 60. يمثل ما يعادلها؛ 0 1( عيمثل ‎DCM .carbonyl diimidaole‏ يمثل ‎petroleum ether; Jie PE .dichloromethane‏ ‎DIAD¢Js sll dil‏ يمثل ‎-N.N Jie DMF .diisopropyl azodicarboxylate;‏ ‎DMSO.dimethylformamide‏ يمثل ‎EtOAc .dimethylsulfoxide‏ يمثل ‎EtOH.cthyl acetate;‏ ‎ethanol (fia‏ إيثانول؛116011 يمثل ‎amine.benzyloxycarbonyl (ie CBz.J sill methano‏ الأمينات حماية المجموعة؛ ‎BOC‏ يمثل ‎amine butylcarbonyl —ferr‏ الأمينات حماية المجموعة؛ 5 11026 يمتل ههه ‎acetic‏ حمض الاسيتيك112017311:4 ‎sodium cyanoborohydride (fies‏ سيان بورهيدريد الصوديوم يمثل ‎room temperature fics rt.‏ درجة حرارة الغرفة ‎O/N‏ يمثل طوال الليل ‎TFA butyl dicarbonate—tert —di iw 30:0 . tetrahydrofuran (iw THF‏ يمثل ‎sulfurous dichloride fiex SOCl.diisopropylethylamine Jia DIPEA trifluoroacetic acid‏ كلوريد الكبربتي ‎carbon disulfide Jia CS:‏ ثاني كبريتيد الكريون 18011 يمثل 4- ‎.acid methylbenzenesulfonic 0‏ 11551 _يمثل 2 ‎(phenylsulfonyl) —N —fluoro‏ ‎Jia BusNF— n.chlorosuccinimide -N Jia NCS benzenesulfonamide‏ ‎J93bg pr propanol—2 Jie 2011-1 fluoride tetrabutylammonium‏ يمثل ‎pm‏ درجة انصهار. اختير المركبات إما يدويا ‎ChemDraw®ahaaiuly of‏ أو باستخدام البائعين اسم متاحة تجاريا. ‎HPLC‏ تحليلات أجريت على شيمادزو 102088 نظام مع شيمادزو 51208 الاوتوماتيكى 5 وشيمادزو0:500-11208م7 الكاشف. كان العمود استخدام ‎Xtimate‏ 018. 3 ميكرون 300%2.1 ملم طريقة 608-0- كدقيقة تضمن: تطبيق الانحدار الخطي؛ يبدا شطف في 96100 ألا: 5 في الماء) وتنتهي شطف بنسبة 9660 ب (ب: ‎TFA%0.0625‏ في ‎MeCN‏ (
بشكل إجمالي 4.2 دقيقة ثم يبلغ حجمه 9660 ب 1.0 الدقيقة. العمود ثم أعيد تتوازن أكثر 0.8 الدقيقة إلى 100: 0 بعد وقت التشغيل الكلي 6 دقائق.طريقة 8083-10 -6 دقيقة تضمن: تطبيق الانحدار الخطي؛ بدءا شطف في %90 1 (أ: %0.0675 ‎TFA‏ في الماء) وتنتهي شطف في %80 ب(ب: ‎MeCN ATFA%0.0625‏ ) عموما 4.2 دقيقة ثم يبلغ ‎dena‏ ‏5 بنسبة 9680 ب 1.0 الدقيقة. العمود ثم أعيد تتوازن أكثر 0.8 دقيقة إلى 90:10 مع وقت التشغيل الكلي 6 دقائق. انت درجة الحرارة العمود عند 50 درجة مئوية مع معدل تدفق 0.8 مليلتر من / دقيقة. الكاشف ديود صفيف تفحص 400-200 نانومتر. تم تنفيذ طبقة رقيقة اللوني ‎(TLC)‏ تم إجراء على السيليكا ‎GF254 gel‏ من ساندبوينت-مجموعة والأشعة فوق البنفسجية والتي تستخدم عادة لتصور المواقع. واستخدم أساليب التصور إضافية أيضا 0 في بعض الحالات. في هذه الحالات وضعت لوحة ‎TLC‏ مع اليود عن طريق إضافة ما يقرب من إعداد ‎an]‏ الفانيلين في 100 مليلتر من 9610 11:50 ) النينهيدرين (متوفر تجاريا من الدريتش)؛ أو لون سحري (أعد عن طريق خلط دقيق 1111(:1160-4411:0) جم ‎(NH2Ce(IV)(NO3)s‏ 45 مليلتر 11:0 و 50 مليلتر مركز 11:50 ) تصور مركب. تم إجراء فلاش اللوني باستخدام 63-40 ميكرومتر (400-230 شبكة) ‎gel‏ السيليكا من سيليكا التالية تقنيات مماثلة لتلك التي تمت مناقشتها في ومع ذلك».17.0 ‎Kahn‏ 14 و ‎M Mitra‏ جلة الكيمياء العضوية» 1978( 43 2925-2923. كانت المذيبات المستخدمة عادة لاللوني فلاش أو طبقة رقيقة اللوني خليط مثل ثنائي كلورو ميثان / الميثانول» وخلات الإيثيل / الميثانول والهكسان / خلات الإيثيل. تم إجراء اللوني تحضيري على جيلسون -281 لإعداد323 ‎LC‏ النظام باستخدام كاشف جيلسون الأشعة فوق البنفسجية ‎VIS)‏ - 156 الكاشف. كان العمود استخدام انجيل فينوس ‎ASB‏ اعداد 0 5.018 مليلتر 21.2150 ملم أو ‎Phenomenex‏ الجوزاء 018 .5 ميكرون ‎30X150‏ ملم أو بوسطن سيميتريكس 5.018 ميكرون 307150 ملم أى ‎.C18 Synergi Phenomenex‏ 4 ميكرون 30*150 ملم. التدرجات الضيقة مع الأسيتونتريل / المياه؛ مع المياه التي تحتوي على 960.05 !110 أو ‎HCOOH %0.25‏ أو 960.05 11:0ء:1001 كانت تستخدم أزل المركبات بمعدل تدفق ما يقرب من 5 مليلتر من / دقيقة؛ ومجموع وقت التشغيل من 15-8 الدقيقة. 5 التدرجات الضيقة مع أسيتونيتريل / المياه؛ مع المياه التي تحتوي على 960.05 حمض الهيدروكلوريك أو 960.25 ‎HCOOH‏ أو 960.5 ‎١1120‏ 0113 كانت تستخدم لأزل المركبات بمعدل تدفق ما يقرب من 25 مل / دقيقة؛ ومجموع وقت التشغيل من 15-8 دقيقة.
أجربت التحاليل ‎SFC‏ على إنفينيتي اجيلنت 1260 نظام ‎SFC‏ مع اجيلنت 1260 الاوتوماتيكى واجيلنت ‎:DAD‏ 1260 الكاشف. العمود استخدامها ‎OD-H Chiralcel‏ 250» 4.6 مم 5.10 ميكرون أو ‎X250 AS-H Chiralpak‏ 4.6 مم ‎LD‏ .5 ميكرون. طريقة ‎OD-H‏ 2.35_40_5 مليلتر وتضمن العمود: ‎X250 Chiralcel‏ 4.6 مم ‎ID‏ .5 ميكرون المرحلة المتحرك: 97640 من الإيثانول ( 960.05 ‎DEA‏ ) في ‎COs‏ معدل التدفق: 2.35 مليلتر / دقيقة الطول الموجي: 220 نانومتر . طريقة ‎AS-H‏ 40_3 2.35 مليلتر وتضمن العمود ‎AS-H‏ 250* 4.6 مم ‎LD‏ .5 ميكرون المرحلة المتحرك: 9640 من الإيثانول ( 960.05 ‎DEA‏ ) في ‎COs‏ معدل التدفق: 2.35 مليلتر / دقيقة الطول الموجي: 220 نانومتر. طريقة ‎OD-H‏ 2.35_40_3 ملم وتضمن العمود: ‎Chiralcel‏ ‎X250 OD-H‏ 4.6 مم ‎LD‏ .5 ميكرون. طريقة المرحلة : 9640 من الإيثائول ( 960.05 ‎DEA‏ ) 0 في ‎CO‏ معدل التدفق: 2.35 مليلتر / دقيقة الطول الموجي: 220 نانومتر. طريقة ‎AD-H‏ - 2- 2.35-50 مليلتر وتضمن العمود: ‎X250AD-H Chiralcel‏ 4.6 مم ‎LD‏ .3 مم المرحلة المتحرك: 0 من الميثانول ( 960.1 ‎(MEA‏ في :60 معدل التدفق: 2.35 مليلتر / دقيقة الطول الموجي: 0 نانومتر. اعداد ‎SFC‏ تم إجراء تحليل على المياه ثار 80 قبل - ‎SFC‏ النظام باستخدام جيلسون الأشعة فوق 5 البنفسجية للكشف عن. وكان عمود استخدم ‎x250AD-H 00-11 Chiralcel‏ 4.6 مم 10 .5 مم ‎X250AD-H Chiralpak‏ 4.6 مم ‎LD‏ .5 مم التدرجات الضيقة مع الإيثانول أو الميثانول في:00 . مع الإيثانول أو الميثانول التي تحتوي على 960.05 1111:1150 أى 960.05 ‎DEA‏ أو 960.1 ‎MEA‏ ‎٠‏ كانت تستخدم ‎Jf‏ مركب بمعدل تدفق بين 80-40 مليلتر / دقيقة ومجموع وقت التشغيل بين 30-0 دقيقة 0 ومثبطات ‎PARP-1‏ المقدمة هنا يمكن أن تستخدم لعلاج يحتدم واسعة من الأمراض التي تتضمن السرطان والجلطة الدماغية؛ القصور_القلبي؛ والالتهابات؛ ومرض السكري. مثتبطات ‎PARP-1‏ يمكن استخدامها كعامل مستقل أو بالاشتراك مع عوامل العلاج الكيميائي أخرى لتعزيز تأثير هذه عوامل العلاج الكيميائي القياسية. السرطانات التي يمكن علاجها من قبل ‎PARP-1‏ وتشمل مثبطات؛ ولكن لا تقتصر على سرطان 5 النثدي وسرطان المبيض وسرطان البنكرياس وسرطان ‎(Bling ull‏ وسرطان استنساخ؛ وسرطان الدم؛ الخ الوصف ‎١‏ لتفصيلي :
— 8 4 — يتم وصف هذا الاختراع بمزيد من التفاصيل؛ وتقدم الأمثلة التالية. ومع ذلك؛ فإن نطاق هذا الاختراع لا يقتصر على هذه . مخطط أ مل هنيو " ‎TsCl, Et;N Oh LDA, HCOOC2HS Ob LL‏ ,1 © ‎NaBH, a‏ ا 5 ‎a a:‏ = - ‎Pd, ligand, CO N © Ra 10, Nat 4 or N +‏ ,2 المثال 1 6- فلورو -3- (بيبربدين -4- يل) -411- بنزو [4.5] إيميدازو ‎A]‏ 2-:] بيرازول -8- كربوكساميد 0 ‎NH,‏ ‎yy‏ ‎NT >‏ ‎N‏ ‎H‏ ‎NH‏ ‏المثال 1أ 0 ثالث- بيوتيل 4- ((توسيلوكسي) مثيل) بيبربدين -1- كربوكسيلات ‎Shi‏ ‎Boc” N‏ إلى محلول من ثلاثي-بيوتيل 4- (هيدروكسي مثيل) بيبريدين -1- كربوكسيلات )10 جم؛ 5 مليمول)؛ ‎EN‏ )5.64 جم؛ 55.8 مليمول) و ‎DMAP‏ (1.13 جم؛ 9.3 مليمول) في ‎DCM‏ ‎(Je 100)‏ أضيفت في أجزاء ‎TosCl‏ )9.73 جم؛ 51.2 مليمول) عند درجة صفرتم تحت جو 5 تيتروجين. بعد التقليب عند درجة 2°17 لمدة 2 ساعة؛ أضيف الماء (100 مل) للإخماد. تم استخلاص الطبقة المائية ب ‎DCM‏ (100 ملي ”7 2). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على
50د رشحت ويخرت لتعطي الراسب والذي نقي بعمود كروماتوجرافي ليعطي مركب العنوان (17 جم؛ %99 ناتج) كمادة صلبة بيضاء. ‎(ESD) m/z: 370 (M+1)‏ 1.0115. المثال ‎ral‏ ‏الث -بيوتيل 4- (سيانو مثيل) بيبربدين -1- كربوكسيلات © ‎Boc” N‏
تم تفاعل خليط من المثال 11 )19 جم؛ 55.7 مليمول)؛ سيانيد الصوديوم )8.19 جم؛ 167 مليمول) في ثاني مثيل سلفوكسيد (100 مل) عند 100 لمدة 16 ساعة. وبعد تبريده إلى درجة حرارة الغرفة؛ خفف الخليط بالماء )200 ملي). تم استخلاص الطبقة المائية ب ‎EtOAc‏ )100 ملي * 3). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة بالماء )50 مل)؛ ومحلول ملحي (50 مل)؛ ثم جففت 0 على ,090 رشحت ويخرت لتعطي مركب العنوان (11 جم) ‎Ally‏ استخدمت مباشرة في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية ‎.LCMS (EST) m/z: 225 (M+1)‏ المثال 1ج: ثالث -بيوتيل 4- (1- سيانو -2- أوكسو إثيل) بيبربدين -1- كربوكسيلات ‎CN‏ ‏0_ ‎Non‏ ‏5 إلى خليط من المثال ‎cl‏ )11 جم؛ 49 ملي مول)؛ ‎t-BuOK‏ )32.9 جم؛ 294 مليمول) في ‎DMF‏ ‎(Je 80)‏ أضيف بالتقطير محلول من فورمات إثيل (21.7 ‎con‏ 294 مليمول) في ‎(Je 50( DMF‏ عند -10"م تحت جو نيتروجين. بعد اكتمال الإضافة بالتقطير؛ قلب الخليط عند 17م لمدة 16 ساعة؛ ثم عودل ب 1 عياري ‎HCL‏ تم استخلاص الطبقة المائية ب ‎EtOAc‏ )100 مل ‎X‏ 4). جففت الطبقات العضوية المجمعة على ‎(NaaSOs‏ رشحت وبخرت لتعطي مركب العنوان (11 جم؛ %89( 0 والتي تستخدم مباشرة في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎(EST) m/z: 253 (M+1)‏ 1.0115. الخطوة ‎al‏ ‏)2 6- ثاني برومو -4- فلورو فنيل) هيدرازين
— 0 5 — ‎Br H‏ ار ‎F Br‏ إلى محلول من 2 6- ثاني برومو -4- فلورو أنيلين )5 جم؛ 18.6 مليمول) في 35 مل 9620 حمض هيدروكلوريك مائي (35 ‎(Ue‏ أضيف بالتقطير محلول من :110170 )1.41 جرام؛ 20.5 مليمول) في الماء (40 مل ( في - دام بمعدل إضافة بالتقطير للحفاظ على درجة الحرارة الداخلية أقل من 5"م. بعد 0.5 ساعة؛ تم إضافة المحلول المذكور أعلاه بالتقطير إلى محلول 800 (10.49 جرام؛ 46 مليمول) في محلول حمض الهيدروكلوريك المركز (40 مل) في - 5م. بعد إكتمال الإضافة بالتقطير؛ سمح للخليط للتدفئة إلى 35"م ويقلب لمدة 12 ساعة. تم تبريد الخليط إلى 0"م وتحييدها إلى أس هيدروجيني = 9 مع تركيز محلول أمونيا مائي. تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎EtOAc‏ )150 مل * 3). تم غسل الطبقات العضوية بالماء (100 0 1 مل) ¢ وجففت على ‎NaxSOa‏ رشحت ويخرت لإعطاء بقايا والتي يتم تنقيتها بواسطة عمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (4 جم؛ الناتج: 7676). ‎'H NMR (400 MHz, CDCI3-d):8ppm 3.91(br.s.,1H), 5.37(br.s., 1H), 7.31 (d, J=7.37Hz,‏ ‎2H).‏ ‏المثال1ه: ‏5 ثالث- بيوتيل 4- (1- سيانو -2- (2- (2؛ 6- ثاني برومو -4- فلورو فنيل) هيدرازونو) إثيل) بيبربدين -1- كربوكسيلات ‎eN Br- F‏ ‎aad‏ ‎Boe” "oer‏ تم تقليب خليط من المثال 1ج )3.5 ‎cabs‏ 13.87 مليمول) والمثال 1د )3.94 جرام؛ 7 مليمولك) في 81011 )30 مل) في 80"م لمدة نصف ساعة. بعد إزالة المحلول في الفراغ؛ تم تنقية المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان كمادة ‎Ll a‏ بيضاء )8 . 3 جرام 4[ ‎.LCMS (ESD m/z: 519 (M+1) .)3‏
— 1 5 — المثال 1و ثالث- بيوتيل 4- (5- أمينو -1- (2؛ 6- ثاني برومو -4- فلورو فنيل) -117- بيرازولو - 4- يل) بيبربدين -1- كربوكسيلات ‎Br N=‏ ‎N 7 N~Boc‏ ‎orc‏ ‎F Br‏
تم تقليب خليط من المثال 1ه )3.8 جرام»؛ 7.33 مليمول) و 20317 )1.48 جرام»؛ 14.67 مليمول) في ‎EtOH‏ (30 مل) في 80م لمدة 16 ساعة. تم تبخير الخليط تحت الفراغ لتقديم مركب العنوان والذي يمكن استخدامه مباشضرة في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. (3.8 جرام؛ 60 0 المثال 1ز ثالث- بيوتيل 4- (8- برومو -6- فلورو -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 ‎[b=2‏ بيرازول = 3- يل) بيبريدين -1- كربوكسيلات ‎Br‏ ‎N‏ ‎N‏ ‎H‏ ‎N,‏ ‎Boc‏ ‏تم تقليب خليط من المثال 1و (2.4 جرام؛ 4.63 مليمول)؛ ‎—N? «N!‏ ثاني مثيل إيثان - ‎١1 5‏ 2- ثاني أمين )40.83 ‎«pase‏ 0.463 مليمول)؛ ‎«pase 88) Cul‏ 0.463 مليمول) و ‎K3PO;‏ ‎(ane 983)‏ 4.63 مليمول) في 1147 (30 ‎(Je‏ في 60"م لمدة 1 ساعة بواسطة الميكروويف تحت هواء من النيتروجين. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ثم رضح من خلال طبقة من السيليت» وتم تبخير الرشيح تحت فراغ لإعطاء بقايا والتي يتم تنقيتها بواسطة عمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء )0.4 جرام؛ و %15(. 439 ,437 ‎LCMS (ES) m/z:‏ (01,1172.
— 2 5 — المثال 1ح مثيل 3- (1- (ثالث- بيوتوكسي كربونيل) بيبربدين -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1. ‎[b=2‏ بيرازول -8- كربوكسيلات ‎o‏ 90 ‎N‏ ‎N‏ ‎N,‏ ‎Boc‏ ‏5 تم تقليب خليط من المثال 31 )200 ‎cane‏ 0.457 مليمول)» ‎PA(OAc):‏ )10.27 مجم؛ 7 مليمول)» ‎Pd(dpphCl‏ )33.46 مجم 0.0457 مليمول) ‎Xantphos‏ )53 مجم؛ 0.0914 مليمول)؛ ‎DPPP‏ )38 مجم؛ 0.0914 مليمول)؛ ‎PPh3‏ (24 مجم؛ 0.0914 مليمول) و 7 )232 مجم؛ 2.29 مليمول) في ‎(Je 40) DMF‏ و ‎(Je 20) MeOH‏ في 120"م لمدة 12 ساعة في جو من ثاني أكسيد الكريون )3 ميجا باسكال). تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ثم 0 رشح خلال طبقة من السيليت ‎Celie‏ تم تبخير الرشيح لإعطاء بقايا ‎Ally‏ يتم تنقيتها بواسطة عمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان كمادة ‎al a‏ بيضاء )00 1 ‎LCMS ٠ (%52 (ade‏ ‎(ESD) m/z: 417 (M+1)‏ المثال 1ط ثالث -بيوتيل 4- (8- كريامويل -6- فلورو -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 ‎[b=2‏ بيرازول -3- يل) بيبريدين -1- كربوكسيلات 90 ‎NH,‏ ‎.N‏ ‎Ta 7‏ ‎N‏ ‎N,‏ ‎Boc‏ ‏تم تفاعل خليط من المثال 1ح )100 مجم؛ 0.24 مليمول) و ‎(Je 30) NH3-MeOH‏ في ‎DMF‏ )100 مل) في 120"م لمدة 16 ساعة في أنبوب مغلق. تم تبريد الخليط ثم أزيل من المحلول في الفراغ تم تنفية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان كمادة صلبة 0 بيضاء )70 مج 9673). ‎.LCMS (EST) m/z: 402 (M+1)‏
‎٠ 5 3 —‏ المثال [ي 6- فلورو -3- (بيبربدين -4- يل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 0-2[ بيرازول -8- يل) كربوكساميد ‎NH,‏ 9 ‎cs‏ ‎F —‏ ‎N‏ ‏5 تم تقليب محلول مختلط من المثال 1 1 )70 مجمء 0.174 مليمول) في 3( ‎DCM‏ مل) و1) ‎(Je TFA‏ في 15م لمدة 1 ساعة» وإزالة من المحلول في الفراغ. تم تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لتقديم مركب العنوان (25 مجم؛ %49( . ‎'H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) 0 ppm 1.93-1.96 (m, 2 H), 2.37 - 2.36 (d, 2 H),‏ ‎(m, 3 H), 3.31 - 3.53 (t, 2 H), 7.37 - 7.39 (m, 1 H), 7.68- 7.74 (m, 2 H).‏ 3.22 — 3.09 ‎LCMS (ESI) m/z: 302 (M+1). 10‏ المثال 2 3- (1- إثيل بيبربدين -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو ]4 ‎[S‏ إيميدازو ]1 ‎[b-2‏ ‏بيرازول -8- كربوكساميد ‎NH,‏ 9 ‎.N‏ ‎ad =‏ ‎N‏ ‎N‏ ‏) ‏15 تم تقليب خليط من المثال 51 )750 مجم؛ 2.49 مليمول) وأسيتالدهيد )1.1 جرام» 24.9 مليمول) في ‎MeOH‏ )15 مل) في 0م لمدة نصف ساعة. بعد ذلك؛ تم إضافة ‎NaCNBH;‏ ‏)13 .3 جرام؛ 8 49 مليمول) إليه. ويقلب الخليط الناتج في 0م لمدة 16 ساعة. يعد ‎ah‏ ‏المحلول في الفراغ تم تنفية المتبفي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء. (563.1 جرام؛ %69(
٠ 5 4 — 'H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) 0 ppm 1.31-1.34 (t, 3 H), 1.94-1.97 (m, 2 H), 2.27-2.31(d, 2 H), 2.82 (t, 2 H), 2.97-3.02 (m, 3H), 3.47-3.48 (d, 2 H), 7.34-7.37 (m, 1
H), 7.67-7.72 (m, 2 H). LCMS (ESD m/z: 330 (M+1). المثال 3 6- فلورو -3- (1- (2- فلورو إثيل) بيبربدين -4- يل -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1؛ 0-2] بيرازول -8- كربوكساميد ‎NH,‏ 9 ‎An‏ ‎F —‏ ‎N‏ ‏يمسا ‎F‏ ‏تم تقليب خليط من المثال ‎sl‏ (12 1 مجم 0.372 مليمول) « 1-برومو-2- ميثوكسي ‎cane 71( Gli‏ 0.558 مليمول) وكربونات البوتاسيوم (154 ‎conn‏ 1.116 مليمول) في 0 أسيتونيتريل )20 ‎(Je‏ في 2°40 لمدة 16 ساعة. تم تبريد الخليط ورشح؛ وتم تبخير الرشيح تحت فراغ لإعطاء بقايا والتي تنقى بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري لتقديم مركب العنوان (4.6 مجم؛ %3.6( 'H NMR (400 MHz, METHANOL-dx) ppm 1.94 - 2.15 (m, 2 H), 2.17 - 2.37 (m, 2 H), 2.86 - 3.07 (m, 3 H), 3.27 - 3.32 (m, 1 H), 3.35 - 3.39 (m, 1 H), 3.46 - 3.61 (m, 2 H), 4.71 - 4.80 (m, 1 H), 4.89 (br. s., 1 H), 7.28 - 7.41 (m, 1 H), 7.60 - 7.76 (m, 2 H), 8.24 - 15 8.69 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 348 (M+1). المثال 4 3- (1- سيكلو بروبيل بيبربدين -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو ]4 ‎[S‏ إيميدازو ‎A]‏ 2- ‎[b‏ بيرازول -8- كربوكساميد ‎NH,‏ 9
Ie.
N°
F —
— 5 5 —
خليط من (1-إيثوكسي سيكلو بروبوكسي) ثالث مثيل سيلان -1( ‎cans 115( ethoxycyclopropoxy)trimethylsilane‏ 0.663 مليمول)؛ مثال آي (40 مجم؛ 3 مليمول)؛ 1108/2 )79 ‎cane‏ 1.33 مليمول) و :11200511 )83 مجم؛ 1.33 مليمول)
في ‎MeOH‏ )10 مل) تم تقليبه في 2766 لمدة 7 ساعات. تم تبريد الخليط ثم أزيل من المحلول في الفراغ» تم تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لتقديم مركب العنوان (19.6 مجم %43( ‎'H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) [J ppm 0.70-0.79 (m, 4 H), 1.84-1.92 (m, 2 H),‏ ‎(t, 3 H), 2.85-2.94 (m, 3 H), 3.42-3.45 (d, 2H), 7.33-7.35 (m, 1 H), 7.65-7.68‏ 2.18-2.28 ‎(m, 2H), 8.395 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 342 (M+1).‏ 0 المثال 5 3- (1- (سيكلو بروبيل مثيل) بيبربدين -4- يل) -6- فلورو -417- بنزو ‎od]‏ 5] إيميدازو ]1< 10-2 بيرازول -8- كربوكساميد ريبج ل ‎F _‏ ب" تم تقليب خليط من المثال آي )12 مجم؛ 0.04 مليمول)؛ سيكلو برويان كربالدهيد )5.58 مجم؛ 0.08 ملي مول) و :11500811 )50 مجم؛ 0.8 مليمول) في ‎(de 2) MeOH‏ عند 10م لمدة 16 ساعة. بعد ‎cell)‏ تم إضافة رابع أيزوبروبوكسي تيتانيوم ‎tetraisopropoxytitanium‏ )17 مجم؛ 0.06 مليمول) إليها وقلبت بشكل مستمر لمدة 1 ساعة. بعد إزالة المحلول في الفراغ؛ تم تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لتقديم مركب العنوان )2 5 مجم؛ %37( . ‎ppmEH NMR (400 MHz, METHANOL-d4) 0.40-0.44 (m, 2H), 0.75-0.79 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 2.04 (s, 2H), 2.32-2.36 (d, 2H), 2.9-3.12 (m, 5 H), 3.68 (s, 2H), 7.36- 0‏ 1.12-1.13 ‎(m, 1 H), 7.68-7.73 (m, 2 H), 8.50 (s, 1H). LCMS (ESI) m/z: 356 (M+1).‏ 7.39
‎٠ 5 6 —‏ المثال 6 6 فلورو -3- (1- (2- هيدروكسي -2- مثيل بروبيل) بيبربدين -4- يل) -41- بنزو ‎od]‏ 5] إيميدازو ]1 10-2 بيرازول -8- كربوكساميد وياب ا حلم ‎F _‏ ‎NL‏ ‏5 المثال 6 ثالث- بيوتيل 4- (4- بنزيل -8- كربامويل -6- فلورو -415- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ‎A]‏ ‏0-2] بيرازول -3- يل) بيبربدين -1- كربوكسيلات ‎ON—NH,‏ ‎N‏ ‎ey _‏ ‎N‏ ‎Bn‏ ‎N,‏ ‎Boc‏ ‏تم تقليب خليط من المثال ‎cane 100) dal‏ 0.25 مليمول)؛ (برومو مثيل) البنزين )127 0 مجمء؛ 0.748 مليمول) وكربيونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ )103 مجم 0.748 مليمول) في أسيتونيتريل ) 4 مل) في 60 م لمدة 4 ‎calle lu‏ وتم تبريد الخليط ورشح وبخر الرشيح تحت الفراغ لإعطاء بقايا التي تم تنقيتها بواسطة سليكاجيل كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان )112.6 مجمء %91.8( ‎LCMS (EST) m/z: 492 (M+1).‏
‎٠ 5 7 —‏ المثال 6ب 4- بنزيل -6- فلورو -3- (بيبربدين -4- يل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1 ‎[b=2‏ ‏بيرازول -8- كربوكساميد ‎NH,‏ 9 ‎N‏ ‎N‏ ‎Bn‏ ‎NH‏ ‏5 تم تقليب محلول خليط من المثال 16 )112.6 مجم؛ 0.229 مليمول) في 0014 )9 ‎(Je‏ ‎TFA‏ )3 مل) عند 12"م لمدة 2 ساعة. بعد إزالة المحلول في الفراغ؛ قدم مركب العنوان (115 مجم؛ %100( في شكل مادة صلبة صفراء والتي ‎(Say‏ استخدامها مباشرة في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. ‎LCMS (EST) m/z: 392 (M+1),‏ 0 المثال 6ج 4- بنزيل -6- فلورو -3- (1- (2- هيدروكسي -2- مثيل بروبيل) بيبربدين -4- يل) = ‎—4H‏ بنزو ]4 5] إيميدازو [1 ‎[b=2‏ بيرازول -8- كربوكساميد ‎NH,‏ 98 ‎ks:‏ ‎F —‏ ‎N‏ ‎ae‏ ‎"Lon‏ ‏تم تسخين خليط من المثال كب )115 مجم؛ 0.229 مليمول)؛ 35-262 مثيل أوكسيران ‎dimethyloxirane 5‏ )50 مجم؛ 0.690 مليمول) و ‎cane 116) EN‏ 1.15 مليمول) في الإيثانول (5 ملي) في 120"م تحت الميكروويف لمدة 1 ساعة. تم تبريد الخليط وإزالة المحلول في الفراغ؛ ‎aa‏ ذلك تم تنقية المتبقي بسليكاجيل كروماتوجرافي ‎(aad‏ مركب العنوان. ‎LCMS (ESI) m/z: 464 (M+1),‏
المثال 36 6- فلورو -3- (1- (2- هيدروكسي -2- مثيل بروبيل) بيبربدين -4- يل) ‎4H‏ بنزو ]4< 5] إيميدازو ]1< 10-2 بيرازول -8- كربوكساميد ولاب" ‎N‏ ‎pe‏ ‎N‏ ‎N‏ ‏= ‏5 تم هدرجة خليط من المقال ‎ans 32) z6‏ 0.069 مليمول) و ‎Pd/C‏ (25 مجم) في الميثانول )30 ‎(Je‏ في 2°50 لمدة 4 ساعات تحت ‎Ho‏ (1 ضغط جوي). تم تبريد الخليط وترشيحه وبخر الرشيح تحت الفراغ. بعد ذلك نقي المتبفي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لتقديم مركب العنوان )8.2 مجم 2 ‎ppm 1.38 (s, 6 H), 2.10 - 2.30 (m, 4 H), 3.12 (s,‏ ممست اللفتا اع ‎"H NMR (400 MHz,‏ ‎SH), 3.57 - 3.73 (m, 2H), 7.29 - 7.39 (m, 1 H), 7.61 - 7.69 (m, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 10‏ ‎H), 8.54 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 374 (M+1).‏ المثال 7 6- فلورو -3- (1- (2- فلورو -2- مثيل بروبيل) بيبربدين -4- يل) ‎~4H-‏ بنزو ]4 5[ إيميدازو ]1 10-2 بيرازول -8- كربوكساميد ونالاب" 0 ‎Crs‏ ‎N‏ ‎N‏ ‏ب ‏5 المثال 7 4- بنزيل -6- فلورو -3- (1- (2- فلورو -2- مثيل بروبيل) بيبربدين -4- يل) -41- بنزو ]4 5] إيميدازو [1؛ 2-:1] بيرازول -8- كربوكساميد
— 9 5 — ‎NH,‏ 98 ‎a‏ ‎F —‏ ‎N‏ ‎ae‏ ‎N‏ ‏= ‏إلى خليط من المثال 6ج )32 مجم؛ 0.069 مليمول) في 0014 )10 ‎(Ja‏ أضيف بالتقطير محلول ‎cane 33) DAST‏ 0.207 مليمول) في ‎DCM‏ )2 مل) في 2°00 تحت هواء من النيتروجين. بعد اكتمال الإضافة بالتقطير؛ يقلب الخليط عند 2°17 لمدة 16 ساعة؛ ثم يخمد ‎X‏ 2( . تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على ‎«Na>SO4‏ رشحت وبخرت . نقي المتبقي بسليكاجيل كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (27 مجم 4 %84( . ‎LCMS (ESI) m/z: 466 (M+1).‏ المثال 7ب 0 6- فلورو -3- (1- (2- فلورو -2- مثيل بروبيل) بيبربدين -4- يل) -411- بنزو ]4 5] إيميدازو ]1< 2-:1] بيرازول -8- كربوكساميد ‎NH;‏ 8 ‎N‏ ‎N‏ ‎N F‏ ب تم هدرجة خليط من المثال 17 )27 مجم؛ 0.058 مليمول) و ‎PA/C‏ (30 مجم) في الميثانول )20 ‎(Je‏ في 2°45 لمدة 16 ساعة تحت ‎Hp‏ )1 ضغط جوي). تم تبريد الخليط ورشح وبخر )= . تم تنفية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لتقديم مركب العنوان ) 2.1 مجم؛ %10( ‎'H NMR (400 MHz, METHANOL-dx) ppm 1.42 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H), 1.90 - 2.03 (m,‏ ‎2H),2.04-2.16 (m, 2H), 2.51 - 2.67 (m, 2 H), 2.72 - 2.90 (m, 3 H), 3.23 - 3.31 (m, 2‏ ‎H), 7.32 - 7.41 (m, 1 H), 7.63 - 7.75 (m, 2 H), 8.27 - 8.59 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 20‏ ‎(M+1)‏ 376
— 0 6 — المثال 8 3- (1- (سيكلو بروبيل كربونيل) بيبربدين -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو ]4 5] إيميدازو ‎C1]‏ 2-:1 بيرازول -8- كربوكساميد ‎ON—NH,‏ ‎N‏ ‎N‏ ‏مة ‏0 ‏5 تم تقليب خليط من المثال آي (52 مجم 0.125 ‎(sate‏ حمض س_يكلوبروبان كربوكسيليك ‎cyclopropanecarboxylic‏ )13 مجم؛ 0.150 مليمول)» ‎EN‏ )50.5 مجم 0.5 مليمول) 5 ‎HATU‏ (47.5 مجمء 0.125 مليمول) في أسيتونيتريل (5 مل) عند 2°50 لمدة 3 ساعات. بعد تبريد الخليط وإزالة المحلول في ‎ill‏ تم 5 المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لتقديم مركب العنوان (12.7 مجم؛ و %27.3( ‎J=7.53 Hz, 4 H), 10‏ به) 0.72 ‎LCMS: 370 [M+1]. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ppm‏ ‎(m, 2 H), 1.88 - 2.07 (m, 3 H), 2.65 - 2.77 (m, 1 H), 2.86 - 2.98 (m, 1 H),‏ 1.69 - 1.42 ‎(m, 1 H), 4.26 - 4.50 (m, 2 H), 7.43 - 7.50 (m, 1 H), 7.51 - 7.59 (m, 1 H),‏ 3.29 - 3.14 ‎(s. 1 H). LCMS (EST) m/z: 370 (M+1).‏ 776 المثال 9 6- فلورو -3- (1- مثيل بيبربدين -4- يل) -41- بنزو ‎cd]‏ 5[ إيميدازو ]1 0-2] بيرازول -8- كربوكساميد ‎ON—NH,‏ ‎N‏ ‎N‏ ‎Ny‏
— 6 1 — 'H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) [J ppm 1.98-2.01 (d, 2 H), 2.29-2.31 (d, 2 H), 2.83 (s, 1 H), 3.01-3.04 (d, 2 H), 3.48 (d, 2H), 7.36-7.39 (m, 1 H), 7.68-7.73 (m, 2 H), 8.49 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 316 (M+1). ‏المثال‎ ‎[b-2 <1] ‏فلورو -3- (1- أيزوبروبيل بيبربدين -4- يل) -41- بنزو [4؛ 5[ إيميدازو‎ -6 5 ‏بيرازول -8- كربوكساميد‎ 9 NH, oy
N°
F —
H
‏سر‎ ‎2 ‏.تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال‎ 'H NMR (400 MHz,
METHANOL-d4) [J ppm 1.38-1.40 (d, 6 H), 2.02-2.05 (d, 2 H), 2.36-2.40 (d, 2 H), 3.06 (m, 1 H), 3.19-3.22 (t, 2H), 3.51-3.55 (m, 3 H), 7.35-7.38 (m, 1 H), 7.66-7.72 (m,2 00
H), 8.51(s, 1 H). LCMS (ESD) m/z: 344 (M+1). 11 ‏المثال‎ ‎[b=2 1] ‏بنزو ]4 5[ إيميدازو‎ —4H- ‏فلورو -3- (1- أيزوبروبيل بيبربدين -4- يل)‎ —6 ‏بيرازول -8- كربوكساميد‎ ‏ولاب‎ ‏ا‎ ‏لم‎ ‎F —
H
N
34 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) [1 ppm 1.66 - 1.79 (m, 2 H), 1.82 - 1.99 (m, 4 H), 2.58 - 2.69 (m, 1 H), 2.70 - 2.81 (m, 2 H), 3.36 - 3.45 (m, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.51 - 4.58 (m, 2
— 6 2 —
H), 7.36 - 7.44 (m, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 1 H), 7.65 - 7.75 (m, 1 H). LCMS (ESD) m/z: 358 (M+1). 12 ‏المثال‎ ‎[b-2 1] ‏إيميدازو‎ [S 4] ‏فلورو -3- (1- بروبيل بيبربدين -4- يل) -417- بنزو‎ -6 ‏بيرازول -8- كربوكساميد‎ 5 9 NH, oy
N
H
N
‏ح‎ ‎111-1111 (400 MHz, METHANOL-d4) 0 ppm 1.02-1.06 (t, 3H), 1.76-1.82 (m, 2 H), 2.00-2.03 (d, 2 H), 2.31-2.34 (d, 2 H), 3.01-3.05 (m, 5 H), 3.57-3.58 (d, 2 H), 7.36-7.39 (m, 1 H), 7.68-7.73 (m, 2 H), 8.51(s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1). 10 13 ‏المثال‎ ‎A] ‏أمينو إثيل) بيبربدين -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو ]4 5[ إيميدازو‎ -2( -1( -3 ‏بيرازول -8- كربوكساميد‎ ]0-2 9 NH,
N
RY _
N
N
‏ا‎ ‎N ‎'H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) 0 ppm 1.80 - 1.98 (m, 2 H), 2.06 - 2.17 (m, 2
H), 2.30 - 2.46 (m, 2 H), 2.68 - 2.85 (m, 3 H), 3.05 - 3.19 (m, 4 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.69 (br. s., 2 H), 8.28 - 8.67 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 345 (M+1). 14 ‏المثال‎
٠ 6 3 ٠ ]5 4] ‏(ثاني مثيل أمينو) إثيل) بيبربدين -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو‎ -2( -1( -3 ‏بيرازول -8- كربوكساميد‎ [b=2 1] ‏إيميدازو‎ ‎8 NH, .N
N
N
‏يسح‎ ‎NT ‎'H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) 0 Cppm 1.83 - 1.98 (m, 2 H), 2.05 - 2.18 (m,2 5
H), 2.36 - 2.48 (m, 2 H), 2.68 (s, 6 H), 2.80 (t, J=6.46 Hz, 3 H), 2.97 - 3.07 (m, 2 H), 3.11 - 3.25 (m, 2 H), 7.25 - 7.40 (m, 1 H), 7.57 - 7.75 (m, 2 H). LCMS (ESD) m/z: 373 (M+1). ‏المثال‎ ‏فلورو -3- (1- (2- ميثوكسي إثيل) بيبربدين -4- يل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو‎ -6 ‏بيرازول -8- كربوكساميد‎ [0-2 11 0 8 NH,
N
N
N
‏ريصا‎ ‎'H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) ppm 2.00 - 2.18 (m, 2 H), 2.22 - 2.38 (m, 2 H), 2.94 - 3.08 (m, 1 H), 3.08 - 3.22 (m, 2 H), 3.33 - 3.38 (m, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 3.56 - 3.70 (m, 2 H), 3.71 - 3.82 (m, 2 H), 7.19 - 7.38 (m, 1 H), 7.53 - 7.64 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 5 8.42 - 8.66 (m, 1 H). LCMS (ESD) m/z: 360 (M+1). 16 ‏المثال‎ ‏إيميدازو‎ [S ‏بنزو [4؛‎ —4H- ‏فلورو -3- (1- (2- هيدروكسي إثيل) بيبربدين -4- يل)‎ -6 ‏بيرازول -8- كربوكساميد‎ [b-2 .1[
— 6 4 — 8 NH,
JN
Ta _
N
N han 'H NMR (400 MHz, METHANOL-ds) ‏نا‎ Oppm 2.04 - 2.20 (m, 2 H), 2.25 - 2.37 (m, 2
H), 2.98 - 3.10 (m, 1 H), 3.12 - 3.24 (m, 2 H), 3.25 - 3.31 (m, 2 H), 3.62 - 3.75 (m, 2 H), 3.89 - 3.99 (m, 2 H), 7.25 - 7.38 (m, 1 H), 7.57 - 7.66 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 8.50 -8.62 5 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 346 (M+1). 17 ‏المثال‎ ‏بيرازول‎ [b=2 1] ‏إيميدازو‎ [S 4] ‏إثيل بيبربدين -3- يل) -6- فلورو -411- بنزو‎ -1( -3 ‏كربوكساميد‎ -8- 8 NH,
N er
N
H ‏بحلا‎ ‎10 ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في الأمثلة 1 و 2 باستبدال ثالث بيوتيل‎ ‏(هيدروكسي مثيل) بيبريدين -1- كريوكسيلات لثالث- بيوتيل 4- (هيدروكسي مثيل) بيبريدين‎ -3 . ‏كريوكسيلات‎ -1- "H-NMR (MeOD, 400 MHz) ‏:ة‎ 1.38 (t, 3 H), 1.85-2.00 (m, 2 H), 2.13-2.26 (m, 2 H), 2.94-3.03 (m, 2 H), 3.21-3.24 (m, 3 H), 3.59-3.73 (m, 2 H), 7.37-7.39 (dd, 1 H), 7.66- 15 7.69 (dd, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.52 (bs, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 331 (M+1).
— 5 6 — المثال 18 3- (1- إثيل ‎bail‏ -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو ]4 5[ إيميدازو ]1< ‎[b=2‏ بيرازول -8- كربوكساميد 0 ‎NH,‏ ‎a‏ ‎F _‏ ‎N‏ ‏لا ‏5 المثال 118 1- ثالث -بيوتيل 4- إثيل 5- أوكسو أزببان ‎I=‏ 4- ثاني كربوكسيلات أ“ ‎N‏ ‎Boc‏ ‏إلى محلول من ثالث-بيوتيل 4- أوكسو بيبربدين -1- كريوكسيلات )50 جرام» 251 مليمول) و ‎aba 49.86) BF3-Et,O‏ 351 مليمول) في ‎THF‏ (500 مل) أضيف بالتقطير إثيل 0 2-ثاني ‎aba 40.09) BI‏ 351 مليمول) في -40"م تحت هواء من النيتروجين. بعد اكتمال الإضافة بالتقطير؛ يقلب الخليط في -40"م ‎sad‏ 2 ساعة ثم يدفئ إلى 2°15 ‎ling‏ لمدة 16 ساعة. بعد اكتمال التفاعل» يخمد الخليط مع محلول ‎le‏ من و1200 )500 ‎Pulp (Je‏ استخلاص الطبقة المائية مع ‎X Je 500) EtOAc‏ 2( . تم غسل الطبقات العضوية ‎Ls‏ بالماء 3 ومحلول ملحي 3 وتجفيفها يعد ذلك على ‎«Na>SO4‏ رشحت وبخرت . تم ‎dat‏ المتبقي بواسطة عمود كروماتوجرافي على سليكاجيل لتقديم مركب العنوان )45 جرام؛ الناتج: 7663). ‎LCMS (ESI) m/z: 286 (M+1).‏
المثال 18ب 1- ثالث -بيوتيل 4- إثيل 5- هيدروكسي أزببان ‎I=‏ 4- ثاني كربوكسيلات ‎late‏ ‎boc‏ ‏إلى محلول من المثال 118 )45 جرام؛ 157.7 مليمول) في 146011 )420 ‎(Je‏ أضيف ‎cabin 7.16) NaBH: 5‏ 189 مليمول) في أجزاء في 0"م. بعد التقليب في 0"م لمدة 1[ ساعة؛ ويخمد خليط الناتجة بالماء (400 مل)؛ والطور المائي تم استخلاص مع ‎EtOAc‏ (400 مل ‎x‏ ‏2). م غسل الطبقات العضوية سوياً بالماء؛ محلول ملحي وجففت على ,10050 رشحت وبخرت. تم تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجرافي على سليكاجيل لتقديم مركب العنوان (22.3 ‎cals‏ الناتج: 9649). ‎(ESI) m/z: 288 (M+1)‏ 1.0145. 0 المثال 18ج 1- ثالث -بيوتيل 4- إثيل 2 3 6 7- رابع هيدرو -111- أزببان -1؛ 4- ثاني كربوكسيلات م إلى محلول من المثال 18ب (21 ‎can‏ 73 مليمول)؛ ‎DBU‏ )22 جرام» 146 مليمول) في التولوين )200 مل) أضيف بالتقطير 31801 )14.56 جرام؛ 128 مليمول). بعد اكتمال الإضافة بالتقطير» يقلب الخليط في 110"م لمدة 2 ‎png del‏ تبريده الى درجة حرارة الغرفة؛ وأضيف بعد ذلك الماء )200 ‎(Je‏ للإخماد. تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎EtOAc‏ (200 مل ‎x‏ 2). تم غسل الطبقات العضوية سوياً بالماء؛ محلول ملحي وجففت على 1000507 رشحت وبخرت. تم تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجرافي على سليكاجيل لتقديم مركب العنوان (13 جرام؛ الناتج: ‎LCMS (EST) m/z: 270 (M+1) .)66‏ المثال 18د 1- ثالث -بيوتيل 4- مثيل أزببان ‎I=‏ 4- ثاني كربوكسيلات
0 0 ‎a)‏ ‎N‏ ‎Boc‏ ‏تم هدرجة خليط من المثال 18ج )13 جرام» 48.27 مليمول) و ‎PAC‏ )1 جرام) في ‎MeOH‏ (30 1 مل) في 15 م لمدة 16 ساعة تحت ‎Hy‏ )1 ضغط جوي). تم ترشيح الخليط ‎BEST‏ ‎en 3)‏ لتقديم مركب العنوان والذي يمكن استخدامه مباشرة في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية (10.7 ‎cals‏ الناتج: 9682). ‎(ESI) m/z: 258 (M+1)‏ 1.0145. المثال 18ه ثالث -بيوتيل 4- (هيدروكسي مثيل) أزببان -1- كربوكسيلات ‎HO‏ ‏. ‎Boc‏ ‏إلى محلول من المثال 18د )10.7 ‎ala‏ 39 مليمول) في ‎(Je 200) THF‏ أضيف ‎LiAIH4‏ )48 1 جرام؛ 39 مليمول) في أجزاء عند 20 بعد التقليب عند 0م لمدة 30 دقيقةء يخمد الخليط الناتج بالماء )10 مل)؛ و 9615 هيدروكسيد صوديوم مائي )10 مل)» والماء )30 مل). تم ترشيح الخليط ويخر الرشيح. تم تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجرافي على سليكاجيل لتقديم مركب العنوان (7 جم الناتج: 9677). ‎LCMS (ESD m/z: 230 (M+1).‏ المثال 18و 5 3- (1- إثيل أزببان -4- يل) -6- فلورو ‎—4H-‏ بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1< 10-2 بيرازول = 8- كربوكساميد ‎NH,‏ 9 ‎N‏ ‎a‏ ‎N‏ ‏لا
— 6 8 — ‏الطريقة الموصوفة في الأمثلة 1 و 2 باستبدال ثالث- بيوتيل‎ Jie ‏تم تحضير هذا المثال‎ ‏(هيدروكسي مثيل) أزيبان -1- كريوكسيلات إلى ثالث-بيوتيل 4- (هيدروكسي مثيل) بيبريدين‎ -4 . ‏كريوكسيلات‎ -1- "H-NMR (MeOD, 400 MHz) ‏:ة‎ 1.38-1.42 (t, 3 H), 1.93-1.96 (m, 2 H), 1.99-2.12 (m, 2
H), 2.32-2.34 (m, 2 H), 3.15-3.30 (m. 1 H), 3.32-3.33 (m, 2 H), 3.33-3.53 (m,4 H),7.38- 5 7.40 (dd, 1 H), 7.69-7.73 (dd, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.50 (bs, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1). 19 ‏المثال‎ ‏بنزو ]4 5[ إيميدازو ]1 2-:1] بيرازول‎ —4H- ‏فلورو -3- (1- مثيل أزيبان -4- يل)‎ 6 ‏كريوكساميد‎ -8- 0 8 NH,
Re.
IN
F —
N
H
.18 ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال‎ "H-NMR (MeOD, 400 MHz) ‏:ة‎ 1.95-2.10 (m, 3 H), 2.26-2.35 (m, 3 H), 2.96 (s, 1 H), 3.14-3.17 (m, 1 H), 3.36-3.49 (m, 4 H), 7.38-7.40 (dd, 1 H), 7.69-7.72 (dd, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.47 (bs, 1 H). LCMS (ESD) m/z: 330 (M+1). 15 ‏المثال‎ ‎[b-2 1] ‏إيميدازو‎ [S 4] ‏فلورو -3- (1- مثيل بيروليدين -3- يل) -411- بنزو‎ -6 ‏بيرازول -8- كربوكساميد‎ 9 NH,
F — ae ‏لا‎
— 6 9 — ‏الطريقة الموصوفة في الأمثلة 1 و 2 باستبدال ثالث- بيوتيل‎ Jie ‏تم تحضير هذا المثال‎ ‏(هيدروكسي مثيل)‎ -4 dig ‏(هيدروكسي مثيل) بيروليدين -1- كريوكسيلات إلى ثالث‎ -3 ‏بيبريدين -1- كريوكسيلات.‎ 'H-NMR (MeOD, 400 MHz) ‏:ة‎ 2.29-2.35 (m, 1 H), 2.59-2.62 (m, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 3.32-3.36 (m. 1 H), 3.53-3.55 (m., 2 H), 3.76-3.81 (m, 2 H), 7.40-7.42 (dd, 1 H), 7.70- 5 7.73 (dd, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.50 (bs, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 302 (M+1). 21 ‏المثال‎ ‎= ‏بيرازول‎ [b=2 1] ‏إثيل بيروليدين -3- يل) -6- فلورو -411- بنزو ]4 5] إيميدازو‎ -3 ‏كريوكساميد‎ -8
ON-NH,
Ay
N° >
F _
N
2" -3 ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال 20 باستبدال ثالث-بيوتيل‎ ‏(هيدروكسي مثيل) بيروليدين -1- كريوكسيلات إلى ثالث-بيوتيل 4- (هيدروكسي مثيل) بيبريدين‎ . ‏كريوكسيلات‎ -1- "H-NMR (MeOD, 400 MHz) ‏:ة‎ 2.29-2.35 (m, 1 H), 2.59-2.62 (m, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 3.32-3.36 (m, 1 H), 3.53-3.55 (m, 2 H), 3.76-3.81 (m, 2 H), 7.40-7.42 (dd, 1 H), 7.70- 15 7.73 (dd, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.50 (bs, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 316 (M+1). 22 ‏المثال‎ ‎[b-2 1] ‏فلورو -3- (1- أيزوبروبيل بيروليدين -3- يل)-41- بنزو [4؛ 5[ إيميدازو‎ —6 ‏بيرازول -8- كربوكساميد‎ 9 NH, ae.
NT >
F — ae
In
٠ 7 0 ٠ -3 ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال 20 باستبدال ثالث-بيوتيل‎ ‏(هيدروكسي مثيل) بيروليدين -1- كريوكسيلات إلى ثالث-بيوتيل 4- (هيدروكسي مثيل) بيبريدين‎ . ‏كريوكسيلات‎ - 1 - "H-NMR (MeOD, 400 MHz) §: 1.42-1.44 (d, 6 ‏,بل‎ 2.25-2.31 (m, 1H), 2.57-2.60 (m, 1
H), 3.32-3.33 (m, 1 H), 3.44-3.55 (m, 3 H), 3.68-3.71 (m, 1 H), 7.41-7.43 (dd, 1 H), 7.71- 5 7.74 (dd, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.55 (bs, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 330 (M+1). 23 ‏المثال‎ ‎-8- ‏بيرازول‎ [b=2 1] ‏فلورو -3- (بيروليدين -2- يل)-411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو‎ -6 ‏كربوكساميد‎ ‎ON—NH, ‎gs ‎F _ ‏(هيدروكسي مثيل) بيروليدين -1- كريوكسيلات إلى ثالث-بيوتيل 4- (هيدروكسي مثيل) بيبريدين‎ . ‏كريوكسيلات‎ -1- "H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) 6 ppm 2.17 - 2.31 (m, 1 H), 2.33 - 2.51 (m, 2 H), 2.52 - 2.67 (m, 1 H), 3.48 (t, J=7.28 Hz, 2 H), 7.40 (dd, J=8.03, 2.26 Hz, 1 H), 7.65 (dd, 15
J=10.79, 2.26 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.55 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 288 (M+1). 24 ‏المثال‎ ‎]0-2 1] ‏إيميدازو‎ [S 4] ‏فلورو -3- (1- بروبيل بيروليدين -2- يل)-41- بنزو‎ -6 ‏بيرازول -8- كربوكساميد‎ ‏رسلاب‎ ‎N ‎py ‎N N -2 ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال 2« باستبدال ثالث-بيوتيل‎ ‏(هيدروكسي مثيل) بيروليدين -1- كريوكسيلات إلى ثالث-بيوتيل 4- (هيدروكسي مثيل) بيبريدين‎ . ‏كريوكسيلات‎ - 1 -
-7 1 ٠ "H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) & ppm 0.93 (t, J/=7.34 Hz, 3 H), 1.54 - 1.79 (m, 2 H), 2.23 (d, J=5.02 Hz, 2 H), 2.37 - 2.53 (m, 2 H), 2.76 (br. s., 1 H), 3.05 (br. s., 2 H), 3.65 (br. s., 1 H), 4.31 (br. s., 1 H), 7.44 (dd, J=8.09, 2.32 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=10.92, 2.38
Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.54 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 330 (M+1). ‏المثال‎ 5 ]0-2 1] ‏فلورو -3- (1- مثيل بيروليدين -2- يل)-411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو‎ -6 ‏بيرازول -8- كربوكساميد‎ 9 NH,
N
Cy -2 ‏الطريقة الموصوفة فى المثال 2 ياستبدال ثالث -بيوتيل‎ Jie ‏تم تحضير هذا المثال‎ ‏(هيدروكسي مثيل) بيروليدين -1- كريوكسيلات إلى ثالث-بيوتيل 4- (هيدروكسي مثيل) بيبريدين‎ 0 . ‏كريوكسيلات‎ - 1 - "H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) 6 ppm 2.25 - 2.41 (m, 2 H), 2.47 - 2.67 (m, 2 H), 2.82 (s,3H),3.23-3.30 (m, 1 H), 3.66 - 3.79 (m, 1 H), 4.50 - 4.58 (m, 1 H), 7.43 (dd, J=8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=10.73, 2.57 Hz, 1 H), 7.95 - 8.02 (m, 1 H), 8.52 (br. s., 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 302 (M+1). 15 26 ‏المثال‎ ‎]0-2 1] ‏إيميدازو‎ [S 4] ‏مثيل بيروليدين -2- يل) -6- فلورو -411- بنزو‎ -1( -3 ‏بيرازول -8- كربوكساميد‎ 8 NH, ‏ل‎ ‎F — ‏با‎
٠ 7 2 ٠ ‏(هيدروكسي مثيل) بيروليدين -1- كريوكسيلات إلى ثالث-بيوتيل 4- (هيدروكسي مثيل) بيبريدين‎ . ‏كريوكسيلات‎ -1- "H-NMR (400 MHz, Methanol .-d4) & ppm 1.30 (t, J/=7.28 Hz, 3 H), 2.26 - 2.37 (m, 2 H), 2.46 - 2.61 (m, 2 H), 2.98 - 3.09 (m, 1 H), 3.25 (d, J/=10.29 Hz, 2 H), 3.68 - 3.80 (m, 1 5
H), 4.55 (t, J=8.78 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=8.16, 2.26 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=10.73, 2.32 Hz, 1H), 7.97 (s, 1 H), 8.54 (br. s., 1 H). LCMS (EST) m/z: 316 (M+1). 27 ‏المثال‎ ‎-8- ‏بيرازول‎ [0-2 C1] ‏إثيل بيبربدين -4- يل) -41- بنزو ]4 5[ إيميدازو‎ -1( -3 ‏كربوكساميد‎ 10 9 NH, ‏م‎ ‎N ‏سح“‎ ‏باستبدال )2 6- ثاني برومو‎ ol ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال‎ ‏فنيل) هيدرازين إلى (2؛ 6- ثاني برومو -4- فلورو فنيل) هيدرازين.‎ "H-NMR (400 MHz, METHANOL-d4) [J ppm 1.16-1.20 (t, 3H), 1.84-1.87 (m, 2H), 2.07-2.11 (d, 2H), 2.16-2.19 (d, 2H), 2.51-2.56 (q, 2H), 2.70-2.75 (m, 1H), 3.11-3.13 (d, 15 2H), 7.40-7.44 (t, 1 H), 7.61-7.63 (m, 1 H), 7.70 (s, 1H), 7.99-8.02 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 312 (M+1). 28 ‏المثال‎ ‎A] ‏فلورو -3- (3- مثيل -3- أزا باي سيكلو ]3.1.0[ هيكسان -1- يل) -41- بنزو‎ -6 ‏إيميدازو ]1< 2-:1] بيرازول -8- كربوكساميد‎ ]5 0
ON—NH, ry
NT
F _
— 3 7- المثال 128 إثيل 1- بنزيل -2؛ 5- ثاني هيدرو ‎TH‏ بيررول -3- كربوكسيلات ‎Bes‏ ‎N‏ ‎Bn‏ ‏إلى محلول من ‎~N‏ بنزيل-1-ميثوكسي ((ثالث مثيل سيليل) مثيل) ميثان أمين )4.5 جم؛ 61 مليمول) وبروبيولات الإثيل ‎ethyl propiolate‏ )5.0 جرام» 51 مليمول) في 150) ‎(Je DCM‏ أضيف بالتقطير ‎EGN‏ (0.4 مل؛ 5.2 مليمول) في 0"م. بعد اكتمال الإضافة بالتقطير؛ يقلب الخليط الناتج في 0"م لمدة 1 ساعة ويدفئ إلى 20م ويقلب لمدة 24 ساعة؛ ثم يخمد مع ‎NaHCO3‏ ‏مشبع (100 مل). تم استخلاص الطور المائي مع ‎DCM‏ )250 مل ‎xX‏ 2). تم غسل الطبقات العضوية سوياً بمحلول ملحي )150 مل ‎(2X‏ وجففت على 100507 رشحت وبخرت. نقي المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (10 جرام؛ الناتج: 9680)؛ في شكل زبت أصفر. ‎LCMS (ESI) m/z: 232 (M+1). 10‏ المثال 28ب إثيل 3- بنزيل -3- أزا باي سيكلو [3.1.0] هيكسان -1- كربوكسيلات 0 ‎fo‏ ‎N‏ ‎Bn‏ ‏إلى خليط من ‎(CH3)3SOI‏ )21.5 جرامء؛ 97.7 مليمول) في ‎DMSO‏ )150 مل) أضيف جزء مقطر من ‎NaH‏ %60 (5. 3 جرام؛ 87.5 مليمول) في 0م ‎a5‏ تحت هواء من النيتروجين. بعد اكتمال الإضافة؛ تم تقليب الخليط عند 19م لمدة 2 ساعة؛ وبعد ذلك تم إضافة محلول من المثال 28 (9 جم؛ 38.9 مليمول) دفعة واحدة عند 0*م -5"م. تم تقليب محلول التفاعل المختلط في 2°19 لمدة 15 ساعة؛ ثم يخمد مع 11011007 مشبع (300 مل). تم استخلاص الطور المائي مع ‎DCM‏ )500 مل ‎X‏ 2). تم غسل الطبقات العضوية ‎Lisa‏ بمحلول ملحي (200 مل * 2) وجففت على ‎NapSOs‏ رشحت وبخرت. نقي المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (5.4 جرام؛ الناتج: 9632)؛ في شكل ‎cu)‏ أصفر. ‎LCMS (ESD) m/z: 246 (M+1).‏
-4 7- المثال 28ج 3- ثالث-بيوتيل 1- إثيل 3- أزا باي سيكلو ]3.1.0[ هيكسان -1؛ 3- ثاني كربوكسيلات 0 مسبم ‎N‏ ‎Boc‏ ‏تم هدرجة خليط من المثال 28ب (5.4 ‎con‏ 22 مليمول)؛ 8000 (10 جم؛ 46 ملي مول) و 9010 ‎Pd/C‏ )600 مجم) في ‎(de 100) MeOH‏ عند 19م لمدة 15 ساعة تحت النيتروجين (1 ضغط جوي). تم ترشيح الخليط وبخر الرشيح. نقي المتبقي بعمود كروماتوجرافي ليعطي مركب العنوان (3. 5 جم؛ ناتج: %94( كزيت عديم اللون. ‎'H-NMR (400 MHz, CDCl3) § ppm 0.83 (t, J=4.96 Hz, 1 H), 1.25 (t, J=7.15 Hz, 3 H),‏ ‎(m, 9 H), 1.56 (dd, J=8.34, 4.58 Hz, 1 H), 1.79 (s, 1 H), 1.94 - 2.10 (m, 1 H),‏ 1.48 - 1.39 ‎(dd, J=10.73, 3.45 Hz, 1 H), 3.50 - 3.82 (m, 3 H), 4.07 - 4.19 (m, 2 H), 4.25 (d, 10‏ 3.41 ‎J=7.15 Hz, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 6.61 (1, J=1.88 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 1‏ ‎H)‏ ‏المثال 28 ثالث -بيوتيل 1- (هيدروكسي مثيل) -3- أزا باي سيكلو ]3.1.0[ هيكسان -3- كربوكسيلات ‎on‏ ‎N‏ ‎Boc‏ ‏15 ‏تم تقليب خليط من المثال ‎z28‏ )5.3 جرام» 20.7 مليمول) و1 عياري 11011 (50 مل؛ 0 مليمول) في ‎(Je 25) THE‏ و ‎(de 50) MeOH‏ في 2°60 لمدة 2 ساعة. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والاستخلاص بعد ذلك مع ‎EtOAc‏ )100 مل * 2). تم غسل الطبقات العضوية سوياً بالماء (50 مل ‎X‏ 2)؛ محلول ملحي )50 مل ‎X‏ 2)؛ وجففت على 1102504 وتبخرت لإعطاء 0 بقايا. تم إذابة البقايا في ‎THF‏ )100 مل)؛ وأضيف بالتقطير 10 مولار ‎«Je 10) BH3-DMS‏ 100 مليمول) في 0"م تحت هواء من النيتروجين. بعد ‎JUS)‏ الإضافة بالتقطير؛ يقلب الخليط في 19م لمدة 15 ساعة؛ وبعد ‎JUS)‏ التفاعل أخمد مع ‎MeOH‏ )100 مل). تم تبخير المحلول تحت الفراغ.
— 5 7 — نقي المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (5. 3 جرام؛ الناتج: %89(« ‎Cady‏ عديم اللون. ‎MHz, CDCl3) § ppm 0.51 (br. 5. 1 H, 0.78 (dd, 128.09, 5.08 Hz, 1 H),‏ 400( 111-1111 ‎(m, 10 H), 3.42 (d, J=10.29 Hz, 2 H, 3.48 - 3.78 (m, 4 H).‏ 1.47 - 1.37 المثال £28 ثالث -بيوتيل 1- (كلورو مثيل) -3- أزا ‎gb‏ سيكلو [3.1.0] هيكسان -3- كربوكسيلات ‎oo 2‏ ‎Cl‏ ‏إلى خليط من المثال 28 )3.5 جرام» 16.43 مليمول)؛ ‎DMAP‏ (200 مجم؛ 1.6 مليمول) و ‎EON‏ )5 مل؛ 36.14 مليمول) في ‎(de 100) DCM‏ أضيف ‎TosCl‏ )3.7 جرام» 19.47 مليمول) عند 0"م. بعد التقليب عند 2°24 لمدة 15 ساعة؛ وأخمد الخليط بالماء )100 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎DCM‏ )250 مل ‎X‏ 2). تم غسل الطبقات العضوية سوياً بمحلول ملحي وجففت على بل0قيدال رشحت وبخرت . نقي المتبقي ‎A gan‏ كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان )2.6 جرام؛ الناتج: %68(« وزيت عديم اللون. ‎H-NMR (400 MHz, CDCls) § ppm 0.68 (t, J=4.64 Hz, 1 H), 0.90 (dd, J=8.16, 5.27 Hz,‏ ‎H), 1.39 - 1.55 (m, 10 H), 3.36 - 3.46 (m, 2 H), 3.48 - 3.77 (m, 4 H). 15‏ 1 المثال 28و الث -بيوتيل 1- (سيانو مثيل) -3- أزا باي سيكلو [3.1.0] هيكسان -3- كربوكسيلات بم ‎N‏ ‎Boc‏ ‏تم تقليب خليط من المثال #28 )2.6 جرام؛ 11 مليمول)» ‎NaCN‏ )1.57 جرام» 32 0 مليمول) و ‎cabs 1.87) KI‏ 11 مليمول) في ‎(de 40( DMSO‏ على 120-100 م لمدة 2 ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تقسيم الخليط بين 80/886 )200 ‎(de‏ ومحلول مائي ‎NaxCO3‏ ‏)120 مل). تم استخلاص الطبقة الماثية مع ‎EtOAc‏ )100 مل ‎x‏ 2). تم غسل الطبقات العضوية
— 6 7 — سوياً بمحلول ملحي وجففت على 1140507 رشحت وبخرت. نقي المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (2.4 جرام؛ الناتج: %96(« ‎Cue‏ عديم اللون. ‎ppm 0.47 - 0.72 (m, 1 H), 0.81 - 0.96 (m, 1 H), 1.34 -‏ ة ‎'H-NMR (400 MHz, CDCl3)‏ ‎(m, 10 H), 2.53 - 2.80 (m, 2 H), 3.30 (d, J=10.54 Hz, 1 H), 3.38 - 3.84 (m, 1 H).‏ 1.55 ‎LCMS (ESD) m/z: 167 (M-55). 5‏ المثال 28 ثالث -بيوتيل 1- (سيانو -2- ‎AL)‏ مثيل أمينو) فينيل) -3- أزا باي سيكلو ]3.1.0[ هيكسان -3- كريوكسيلات إ لا رم ‎CN‏ ‎N‏ ‎Boc‏ ‏10 تم تقليب خليط من 1- ثالث-بيوتوكسي ‎NY 17 IN N=‏ رابع مثيل ميثان ثاني أمين ‎tetramethylmethanediamine‏ (3.8 جرام» 21.8 مليمول) والمثال 28و (2.4 جرام» 10.8 مليمول) في ‎(Je 20) DMF‏ في 70م لمدة 10 ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تبخير الخليط الناتج من المذيبات تحت فراغ لتقديم مركب العنوان والذي يمكن استخدامه مباشرة في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية.
المثال 28ح ثالث -بيوتيل 1- (سيانو -2- هيدروكسي فينيل) -3- أزا باي سيكلو ]3.1.0[ هيكسان -3- كربوكسيلات ‎OH‏ ‏ ‎Ala‏ ‎N‏ ‎Boc‏
— 7 7 — تم تقليب محلول من المثال 28 )3.0 جرام؛ خام؛ 10.8 مليمول) في خليط من ‎THF/HOAc/Water‏ (1/1/1) (45 مل) في 24 "م لمدة 5 ساعات. بعد إزالة المحلول في الفراغ» تم تقسيم هذه البقايا بين ‎NaHCO:‏ مشبع )100 ‎(de‏ و100) ‎EtOAc‏ مل). تم استخلاص الطور المائي مع ‎EtOAc‏ )100 مل ‎X‏ 2). تم غسل الطبقات العضوية سوياً بالماء )100 مل * 2)؛ محلول ملحي )00 1 ‎X Je‏ 2( 3 وجففت على 0 قيودا رشحت وبخرت . نقي المتبقي بواسطة عمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (1.4 جرام؛ الناتج: 9652)؛ في شكل ‎ca‏ أصفر. 1.0345 ‎(EST) m/z: 195 (M-55)‏ المثال 128 3- (3- أزا باي سيكلو ]3.1.0[ هيكسان -1- يل) -6- فلورو -411- بنزو [4؛ 5[ إيميدازو ‎[b-2 <1] 0‏ بيرازول -8-كربوكساميد وثالا سلب0 حلا ‎rs‏ ‎H‏ ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في الأمثلة1ه - [ي. المثال 28ي 6- فلورو -3- (3- مثيل -3- أزا باي سيكلو ]3.1.0[ هيكسان -1- يل) -41- بنزو ‎A]‏ ‏5 5] إيميدازو ]1 ‎[b-2‏ بيرازول -8-كريوكساميد ‎NH,‏ 98 لا ‎A‏ ‎N N—‏ ‎"H-NMR (400 MHz, MethanoL-ds) 6 ppm 1.32 (d, J=6.40 Hz, 2 H), 2.05 (td, J=6 37,‏ ‎Hz, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 3.47 (d, 1211.04 Hz, 1 H), 3.59 (dd, J=11.11, 3.83 Hz, 1‏ 3.95 ‎H), 3.67 - 3.76 (m, 1 H), 3.85 (d, J=11.04 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=8.16, 2.51 Hz, 1 H), 20‏
٠ 7 8 ٠ 7.58 (dd, J=10.79, 2.51 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 4 (M+1). 29 ‏المثال‎ ‎A] ‏إثيل -3- أزا باي سيكلو ]3.1.0[ هيكسان -1- يل) -6- فلورو -41- بنزو‎ -3( -3 ‏بيرازول -8-كربوكساميد‎ [b-2 1] ‏إيميدازو‎ ]5 5 ‏ربلاب"‎ ‎Ay ‎NX ‎F _ 30m "H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) & ppm 1.27 - 1.37 (m, 5 H), 1.95 - 2.11 (m, 1 H), 3.22(q,J=7.19 Hz, 2 H), 3.41 (d, J=10.92 Hz, 1 H), 3.48 - 3.57 (m, 1 H), 3.69 (s, 1 H), 3.86 (d, J=10.92 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=10.85, 2.57 Hz, 10 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 328 (M+1). 30 ‏المثال‎ ‎-411- 9 5% -6- ‏سيانو بيوتيل -3- أزا باي سيكلو ]3.1.0[ هيكسان -1- يل)‎ -3( -3 ‏بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1؛ 0-2] بيرازول -8-كربوكساميد‎ ‏رياب‎ ‎N ‎ate ‎N 0 "H-NMR (400 MHz, DMSO-d¢+ D20) 0.77 (dd, J=7.91, 4.14 Hz, 1 H), 1.22 (1, J=4.14
Hz, 1H), 1.51 - 1.68 (m, 3 H), 1.77 - 1.96 ) 4 H), 2.47 (br. s., 2 H), 2.88 (d, /=8.78 Hz, 111(, 2.98 - 3.13 (m, 2 H), 7.44 (dd, J=8.41, 2.51 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=10.98, 2.57 Hz, 1
H), 7.71 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 354 (M+1). 20
— 7 9 — 31 ‏المثال‎ ‏(سيكلو بروبيل مثيل)-3- أزا باي سيكلو [3.1.0] هيكسان -1- يل) -6- فلورو-‎ -3( -3 ‏بنزو ]4 5] إيميدازو ]1< 2-:1] بيرازول -8-كربوكساميد‎ —4H 8 NH,
N
Rae
N "o> 28 ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال‎ 5 'H ppmENMR (400 MHz, METHANOL-d4) 0.32-0.35 (m, 2 H), 0.65-0.68 (m, 2 H), 1.06 (m, 1 H), 1.16-1.19 (m, 1 H), 1.39-1.42 (t, 1 H), 1.92 — 1.94 (m, 1 H), 2.84-2.85 (d, 2 H), 3.18-3.21 (m, 1 H), 3.56-3.59 (d, 2 H), 3.73-3.75 (d, 2 H), 7.35-7.39 (dd, 1 H), 7.68-7.71 (dd, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 354 (M+1). 32 ‏المثال‎ 0 ‏سيكلو [3.1.0] هيكسان -1- يل) -411- بنزو‎ gb ‏فلورو -3- (3- أيزوبروبيل -3- أزا‎ >6 ‏إيميدازو ]1< 2-:1] بيرازول -8-كربوكساميد‎ ]5 4] 8 NH,
Tat
Pod 28 ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال‎ "H-NMR (400 MHz, MethanoL-ds) 1.25 - 1.43 (m, 8 H), 2.00- 2.15 ‏بن)‎ 1 H),3.39(s,1 5
H), 3.49 (d, J=11.04 Hz, 1 H), 3.62 (d, J=3.89 Hz, 1 H), 3.71 (s, 1 H), 3.90 (d, 1-2
Hz, 1 H), 7.29 - 7.40 (m, 1 H), 7.64 (dd, J=10.85, 2.57 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.52 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 342 (M+1).
٠ 8 0 ٠ 33 ‏المثال‎ ‏أزا باي سيكلو ]3.1.0[ هيكسان -6- يل) -6- فلورو-411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو‎ -3( -3 ‏بيرازول -8-كربوكساميد‎ ]1:-2 I] 9 NH, &
F —
NH
33 ‏المثال‎ 5 ]-4 3] ‏إثيل 5- بنزيل -4؛ 6- ديوكسو -1؛ 3ا؛ 4 5 6؛ 6أ- هيكساهيدروبيررولو‎ ‏بيرازول -3- كربوكسيلات‎ ~~ ‏م‎ oO
N
H bo ‏تم تقليب خليط من 1- بنزيل-111-بيرول-2؛ 5- ثاني ون )5.0 جرام؛ 26.7 مليمول) و‎ ‏مليمول) في‎ 28.0 «ds 2.9) propionyldiazenecarbaldehyde ‏بروبيونيل ديازين كربالد هيد‎ -2 0 ‏التولوين )30 مل) في 30"م لمدة 5 ساعات. بعد إزالة المحلول في الفراغ؛ تم تنقية المتبقي بسليكاجيل‎ (%95.4 ‏نتج‎ aba 7.67) ‏كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان‎
LCMS (ESI) m/z: 302 (M+1). ‏المثال 33ب‎ ‏سيكلو [3.1.0] هيكسان -6- كربوكسيلات‎ gb ‏إثيل 3- بنزيل -2 4- ثاني أوكسو -3- أزا‎ 5 > ١ 27 :
N
0 0
— 1 8 — تم تسخين )7.67 جرام؛ 25.5 مليمول) من المثال ‎B33‏ إلى 190"م لمدة 1 ساعة. نقي المتبقي كروماتوجرافياً لتقديم مركب العنوان )5.353 جرام؛ 9676.9) في شكل مادة صلبة بيضاء. ‎.LCMS (ESI) m/z: 274 (M+1)‏ المثال 33ج (3- بنزيل -3- أزا باي سيكلو [3.1.0] هيكسان -6- يل) ميثانول __ » ‎<n‏ ‏إلى معلق من ‎LiAIHY‏ )3.055 جرام؛ 80.4 مليمول) في 1117 )50 ‎(Je‏ أضيف بالتقطير محلول من المثال 33ب )5.353 جرام؛ 19.6 مليمول) في 30 مل من ‎THF‏ في 0"م تحت هواء من النيتروجين. بعد الإرتجاع لمدة 16 ساعة؛ يخمد خليط التفاعل بمحلول ‎Slo‏ مشبع من 114250 ‎(Je 5) 1 0‏ . وقد جففت الطبقة العضوية على ‎«Na>SO4‏ رشحت وبخرت لإعطاء بقايا والتي تم تنقيتها كروماتوجرافياً لتقديم مركب العنوان )1.42 ‎cabin‏ 9635.8). ‎LCMS (EST) m/z: 204 (M+1).‏ المثال 33 ثالث -بيوتيل 6- (هيدروكسي مثيل) -3- أزا باي سيكلو ]3.1.0[ هيكسان -3- كربوكسيلات ‎HO‏ ‏عمير ]ما
تم هدرجة خليط من المثال 33ج )1.42 جرام» 7.0 ‎¢(Usatke‏ 800:0 )1.81 جرام» 8.4 مليمول) و 9610 ‎Pd/C‏ )200 مجم) في الميثانول )80 ‎(de‏ في 25م لمدة 16 ساعة تحت ‎Hy‏ ‏)1 ضغط جوي). تم ترشيح الخليط ويخر الرشيح لإعطاء بقايا التي تم تنقيته كروماتوجرافياً لتقديم مركب العنوان 4 (1.14 جم؛ ‎(B76‏ ‎LCMS (EST) m/z: 214 (M+1). 20‏
٠ 8 2 ٠ ‏المثال 33ه‎ ‏أزا باي سيكلو ]3.1.0[ هيكسان -6- يل) -6- فلورو-411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو‎ -3( -3 ‏بيرازول -8-كربوكساميد‎ ]0-2 .1[ 8 NH, dy
F —
NH
‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في الأمثلة1ه - [ي.‎ 5 'H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) ppm 1.86 - 1.95 (m, 1 H), 2.12 - 2.22 ) m, 2 H), 3.49-3.65(m,4H),7.34-7.42(m, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 2 H), 8.42 - 8.61 (m, 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 300 (M+1). 34 ‏المثال‎ ‎4] ‏أزا باي سيكلو ]3.1.0[ هيكسان -6- يل) -6- فلورو-41- بنزو‎ -3- Jf) -3) -3 0 ‏إيميدازو ]1< 0-2] بيرازول -8-كربوكساميد‎ ]5 8 NH, oy
F —
N
‏سسكا‎ ‎.28 ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال‎ 'H NMR (400 MHz, 1211141 ‏مستا‎ ppm 1.26 (s, 3 H), 1.95 - 2.02 (m, 2 H), 2.11 - 2.18 (m, 1 H), 2.85 - 2.95 (m, 2 H), 2.96 - 3.08 (m, 2 H), 3.42 - 3.58 (m, 2 H), 7.30 - 15 7.38 (m, 1 H), 7.60 - 7.65 (m, 1 H), 7.65 - 7.70 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 328 (M+1).
— 3 8 — المثال 35 3- (8- إثيل -8- أزا باي سيكلو ]3.1.0[ أوكتان -3- يل) -6- فلورو-411- بنزو ]4 5[ إيميدازو ]1 ‎[b=2‏ بيرازول -5-كربوكساميد ‎NH,‏ 9 ‎.N‏ ‎a‏ ‎N‏ ‏/ ‏المثال 135 ثالث -بيوتيل -3- سيانو -8- أزا ‎(sb‏ سيكلو [3.2.1] أوكتان -8- كربوكسيلات ‎CN‏ ‎Bod‏ ‏إلى خليط من ثالث بيوتيل 3 أوكسو -8- أزا باي سيكلو ]3.2.1[ اوكتان -8- كريوكسيلات ‎«alia 10)‏ 44.389 مليمول) في ‎DME‏ )300 مل) و ‎EtOH‏ )6.7 مل) تم إضافة 30016 دفعة واحدة (20 جرام» 177.557 مليمول) و ‎TOSMIC‏ )17.33 جرام» 88.778 مليمول) في 0 تحت 0 هواء من النيتروجين. بعد التقليب عند 60"م لمدة 16 ساعة؛ يخمد الخليط الناتج بالماء (100 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎EtOAc‏ )100 مل ‎X‏ 2). تم غسل الطبقات العضوية سوياً بالماء؛ محلول ملحي وجففت على +10050» ‎Cindy‏ وبخرت. نقي المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (6.08 جرام» الناتج: 9657.96) كمادة صلبة بيضاء. ‎.LCMS (ESD) m/z: 327 (M+1)‏ المثال 35ب 5 8- ثالث -بيوتوكسي كربونيل) -8- أزا ‎gb‏ سيكلو [3.2.1] أوكتان -3- حمض كربوكسيليك 0 ‎Bod‏
— 4 8 — تم تقليب محلول من المثال 35 )6.58 ‎cal‏ 27845 مليمول) و ‎KOH‏ )9.36 جرام؛ 9 مليمول) في خليط من 80011/11:0 (1:1؛ 200 ‎(Je‏ عند 80"م لمدة 4 ساعات. تم تخفيف الخليط الناتج بالماء (100 مل)؛ تم تحييد الطور المائي إلى أس هيدروجيني 4-3 مع 2 عياري من ‎aan‏ الهيدروكلوريك؛ واستخلصت بعد ذلك مع ‎00)EtOAc‏ 1 مل ‎X‏ 2( . تم غسل الطبقات العضوية سوباً بالماء؛ ومحلول ملحي وجففت على 1100507 رشحت وبخرت لتقديم مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء والذي تم استخدامه مباشرة في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية ‎(aha 6.01)‏ الناتج: 9684.53). المثال 35ج ثالث -بيوتيل 3- (هيدروكسي مثيل)-8- أزا باي سيكلو [3.2.1] أوكتان -8- كربوكسيلات : ‎Bod‏ ‏10 ‏إلى محلول من المثال 35ب )6 ‎cali‏ 23.529 مليمول) في ‎(Je 60) THE‏ تم إضافة ‎BH3-DMS‏ عند 0"م تحت هواء من النيتروجين. بعد أن يقلب الخليط في 25*م لمدة 16 ساعة؛ وأضيف ‎(Je 100) MeOH‏ للإخماد. تم تبخير الخليط الناتج» تم تنقية المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان )5.2 جرام؛ الناتج: 9 ).+ ‎LCMS (ESI) m/z: 242 (M+1). 15‏ المثال 35د 3- (8- إثيل -8- أزا ‎gb‏ سيكلو [3.1.0] أوكتان -3- يل) -6- فلورو-411- بنزو [4؛ 5[ إيميدازو ‎A]‏ 2-:] بيرازول -8-كربوكساميد ‎NH,‏ 8 ‎N‏ ‎ay‏ ‎N‏ ‏/ ‏0 "تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في ‎lal ALY)‏ و 2
— 5 8 — ‎(t, 3 H), 2.18-2.36 (m, 8 H), 3.16-3.18 (m, 2‏ 1.42-1.45 :ة ‎'H-NMR (MeOD, 400 MHz)‏ ‎H), 3.36-3.42 (m, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 7.36-7.37 (dd, 1 H), 7.61-7.66 (dd, 1 H), 7.68 (s, 1‏ ‎H), 8.62 (bs, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 356 (M+1).‏ المثال 36 6- فلورو -3- (4- هيدروكسي بيروليدين -2- يل)-411- بنزو ]4 ‎[S‏ إيميدازو ]1 ‎[b-2‏ ‏بيرازول -8-كربوكساميد ‎NH,‏ 9 ‎&y‏ ‎N°‏ ‎F —‏ ‎N‏ ‎H‏ ‎ay‏ ‏المثال 136 1- (ثالث-بيوتيل) 2- مثيل 4- ((ثالث-بيوتيل ثاني فنيل سيليل) أوكسي) بيروليدين = 2- ثاني ‎TI‏ كسيلات ‎TBDPSO 0‏ <= ‎Boc‏ ‏إلى خليط من 1- ثالث- بيوتيل 2- مثيل 4- ثاني كريوكسيلات )2 جرام؛ 8.13 مليمول)؛ إيميدازول )1.1 جرام؛ 16.26 مليمول) في 0014 لامائي (50 ‎(Je‏ أضيف دفعة واحدة ‎TBDPSCI‏ ‏(2.68 جم؛ 9.76 مليمول) في 0"م تحت هواء من النيتروجين. بعد التقليب عند 15م لمدة 4 5 ساعات؛ تم غسل خليط التفاعل بالماء (10 مل ‎X‏ 2) وجففت على ,148050 رشحت ويخرت لتقديم مركب العنوان (3.9 جرام؛ الناتج: 9699)؛ في شكل زبت عديم اللون والذي يمكن أن تستخدم مباشرة في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية.
— 6 8 — المثال 36ب 1- (ثالث -بيوتوكسي كربونيل) -4- ((ثالث-بيوتيل ثاني فنيل سيليل) أوكسي) بيروليدين -2- حمض كربوكسيليك ‎TBDPSO 0‏ ‎Boc‏ ‏5 تم تقليب خليط من المثال 136 )3.9 جرام؛ 8.1 مليمول) و 11011 )1 جرام» 24.2 مليمول) في محلول مختلط من 11:0 (20 مل)» ‎(Je 5) MeOH‏ و ‎(de 20) THF‏ في 15م لمدة 16 ساعة ‎٠‏ تم تخفيف الخليط بالماء (50 ‎(de‏ وتحييدها إلى أس هيدروجيني 5-4 مع 1 عياري من حمض الهيدروكلوربك؛ واستخلاص الطبقة المائية مع ‎EtOAc‏ )50 مل ‎٠ 3 X‏ تم غسل الطبقات العضوية سوياً بمحلول ملحي وجففت على 1000507 رشحت وبخرت لتقديم مركب العنوان (3.7 جرام؛ الناتج: 0 %97( والتي تستخدم مباشرة في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. المثال 36ج ثالث -بيوتيل 4- ((ثالث-بيوتيل ثاني فنيل سيليل) أوكسي) -2- هيدروكسي مثيل) بيروليدين - 1- كربوكسيلات ‎TBDPSO.‏ ‎Boc‏ ‏15 إلى خليط من المتال 36ب )3.7 جرام؛ 7.89 مليمول)؛ ‎EGN‏ )2.2 جرام» 15.8 مليمول) في ‎THF‏ )100 مل) أضيف أيزوبروييل كريونو كلوريدات ‎isopropyl carbonochloridate‏ )1.2 جرام؛ 9.5 مليمول) في 0م تحت هواء من النيتروجين. بعد التقليب عند 5م لمدة 4 ‎caleba‏ ‏يبرد الخليط إلى 0م ويضاف إليه ‎NaBH:‏ )1.2 جرام؛ 31.56 مليمول). ويقلب الخليط الناتج في 2°15 لمدة 64 ساعة. بعد إزالة المحلول في الفراغ؛ تم تقسيم هذه البقايا بين المياه (50 مل) 5 ‎DCM‏ ‏0 (50 مل). تم استخلاص الطبقة ‎dill)‏ مع ‎DCM‏ )50 مل ‎X‏ 2). تم غسل الطبقات العضوية سوياً بمحلول ملحي وجففت على 100050 رشحت وبخرت. تم تنقية المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (3.5 جرام؛ الناتج: %100(. ‎(ESI) m/z: 456 (M+1)‏ 1].0115.
— 8 7 — ‏المثال 36د‎ - ‏ثالث -بيوتيل 4- ((ثالث-بيوتيل ثاني فنيل سيليل) أوكسي) -2- (8- كربامويل -6- فلورو‎ ‏بيرازول -3- يل) بيروليدين -1- كربوكسيلات‎ [b -2 1] ‏بنزو ]4 5] إيميدازو‎ —4H 9 NH, &y ‏لم‎ x
F —
N
H ou cl mal ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في الأمثلة‎ 5
LCMS (ESI) m/z: 642 (M+1). 236 ‏المثال‎ ‎[b=2 1] ‏إيميدازو‎ [S 4] ‏فلورو -3- (4- هيدروكسي بيروليدين -2- يل)-411- بنزو‎ -6 ‏بيرازول -8-كربوكساميد‎ 9 NH, oy
N°
F —
N
H ou (de 0.5) HBr/HOAc ‏مليمول) في‎ 0.078 cane 50) ‏تم تقليب خليط من المثال 36د‎ ‏تحضيري‎ HPLC ‏وتم تنقية المتبقي بواسطة‎ mill) ‏في 2715 لمدة 6 ساعات. تم تبخير الخليط‎ (%43 ‏لتقديم مركب العنوان (10 مجم الناتج:‎ 'H NMR (400MHz, 011580-06 = 8.36 (br. s., 1 H), 8.06 - 7.86 (m, 1 H), 7.53 )4, J=9.9
Hz, 2 H), 4.91 (dd, J=6.1, 11.5 Hz, 1 H), 4.56 (br. s., 1 H), 3.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.06 5 (d, J=12.7 Hz, 1 H), 2.48 - 2.41 (m, 1 H), 2.21 (dd, J=5.8, 13.0 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 304 (M+1).
— 8 8 — المثال 37 3- سيانو -6- فلورو ‎—4H-‏ بنزو ]4 5] إيميدازو ‎A]‏ 2-:] بيرازول -8-كربوكساميد ‎NH,‏ 0 ‎oy‏ ‎F —‏ ‎N CN‏ المثال 137 5- أمينو -1- )2 6- ثاني برومو -4- فلورو فنيل) -111- بيرازول -4- كربونيتريل مول ‎NH,‏ ‎F Br‏ تم تقليب خليط من المثال ‎ol‏ )4 جم؛ و14 مليمول) و2- (إثوكسي مثيلين) مالونونيتريل )2.24 جم 18.31 مليمول) في 80011 )30 ‎(Jo‏ عند 2°80 لمدة 1.5 ساعة. تم تبخير الخليط تحت الفراغ لتقديم مركب العنوان (2.8 جرام» 9656) والذي يمكن استخدامه مباشرة في الخطوة التالية 0 -_بدون المزيد من التنقية. المثال 37ب 8- برومو -6- فلورو -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 0-2] بيرازول -3-كربونيتريبل ‎Br‏ ‎.N‏ ‎Faye‏ ‎SS‏ ‏تم تقليب خليط من المثال 37 )2.8 جرام؛ 7.78 مليمول)؛ ‎ND‏ 12- ثاني مثيل إيثان - 5 «2¢- ثاني أمين )68 ‎«pase‏ 0.777 مليمول)؛ ‎«pase 148) Cul‏ 0.777 مليمول) و ‎KsPO4‏ ‎con 1.65)‏ 7.78 مليمول) في ‎(Je 30) DMF‏ عند 2°60 لمدة 24 ساعة تحت هواء من التيتروجين. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة رشح وبخر الترشيح لإعطاء بقايا ‎Ally‏ تم غسلها مع ‎MeOH‏ والماء ثم تجفف تحت فراغ لتقديم مركب العنوان )7 1 جم 8 %7( والتي تستخدم مباشرة في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية.
— 9 8 — المثال 37ج مثيل 3- سيانو-6- فلورو -411- بنزو ]4 5] إيميدازو ‎A]‏ 0-2] بيرازول -8-كربوكسيلات ‎v‏ ‎NS‏ ‎F —‏ ماحل تم تقليب محلول من المثال37ب )1 جرام؛ 3.58 مليمول)» ‎Pd(OAC):‏ )161 مجم؛ 0.72 مليمول)؛ ‎ane 526) Pd(dppHCla‏ 0.72 مليمول)؛ ‎Xantphos‏ )420 مجم؛ 0.72 مليمول)؛ ‎DPPP‏ (296 مجم؛ 0.2 مليمول)؛ ‎PPh;‏ (188 مجم؛ 0.2 مليمول) و لقا 1 جرام؛ 18 مليمول) في ‎(Je 30) DMF‏ و ‎(de 10) MeOH‏ في 27120 لمدة 12 ساعة في جو من ثاني أكسيد الكربون )3 ميجا باسكال) . بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم ترشيح الخليط وبخر الرشيح لإعطاء بقايا والتي تم غسلها مع ‎DCM‏ وتجفف. تم استخدام مركب العنوان الناتج )0.5 جرام؛ 0 1654) مباشرة في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. المثال 37د 3- سيانو -6- فلورو ‎—4H—‏ بنزو ]4 5] إيميدازو [1؛ 2-:1] بيرازول -8-كربوكساميد ‎Jo‏ ‎NS‏ ‎F _‏ ‎=e‏ ‏تم تقليب خليط من المثال 37ج )20 ‎cane‏ 0.077 مليمول) و ‎(Je 5) NHsOH‏ في 0117 ‎MeOH (Je [( 5‏ (1 ملي) في 2120 لمدة 4 ساعات. بعد إزالة المحلول في الفراغ؛ تم تنقية الناتج المتبقي من 1171.00 تحضيري لتقديم مركب العنوان (99. 2 مجم؛ 16 %( . ‎7.52(dd,J=7.91Hz,1 H), 7.80 (dd, J=10.67Hz, 1‏ صسممدة ‎'H- NMR (400 MHz, MeOD-d4)‏ ‎H), 8.19 (s, 1 H). LCMS (ESD) m/z: 244 (M+1).‏
٠ 9 0 ٠ 38 ‏المثال‎ ‏سيانو -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1؛ 15-2] بيرازول -8-كربوكساميد‎ -3 9 NH,
N av
N CN
37 ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال‎ 'H NMR (400 MHz, D20) ppm 7.54-7.58 (t, 1H), 7.75-7.77 (d, 1 H), 8.10-8.12 (d, 5 1H), 8.23 (S, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 226 (M+1). 39 ‏المثال‎ ‏بيرازول -8-كربوكساميد‎ [b=2 <1] ‏(أمينو مثيل) -6- فلورو -411- بنزو ]4 5] إيميدازو‎ -3 8 NH, 4
F —
P= 50)MeOH ‏مل) و‎ 20) DCM ‏إلى خليط من المثال 37د )100 مجم؛ 0.4 مليمول) في‎ 10 ‏مليمول) في‎ 1.2 cans 47) NaBH4 ‏مجم؛ 0.8 مليمول) و‎ 200( NiCl-6H20 ‏مل) تم إضافة‎ ‏أجزاء. بعد التقليب عند 2°0 لمدة 5 دقائق؛ وتبخر خليط التفاعل لإعطاء بقايا والتى تنقى بواسطة‎ .)9645 ‏التحضيري لتقديم مركب العنوان (45 مجم‎ HPLC 'H NMR (400 MHz, D20) ppm 4.2 (S, 2 H), 7.269-7.318 (t, 2 H), 7.796 (S, 1 H), 8.399(S, 1 H). LCMS (ESD m/z: 248 (M+1). 15 ‏المثال‎ ‎]0-2 1] ‏إيميدازو‎ [S 4] ‏(سيكلو برويان كربوكساميدو مثيل) -6- فلورو -411- بنزو‎ -3 ‏بيرازول -8-كربوكساميد‎ jo
NAN 0 1 ١ ‏اسل‎
— 1 9 — تم تقليب خليط من ‎Jal‏ 39 )20 مجم؛ 0.081 مليمول)؛ حمض سيكلوبرويان كربوكسيليك ‎cyclopropanecarboxylic‏ )8.36 مجم؛ 0.098 مليمول)» ‎HOBt‏ )13.12 مجم؛ 0.0979 مليمول)؛ ‎EDCI‏ (18.61 مجم؛ 0.097 مليمول) و ‎EtsN‏ (25 مجم؛ 0.242 مليمول) في ‎DMF‏ ‏5 (5مل) في 0م لمدة 6 ساعات. بعد إزالة المحلول في الفراغ» تم تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيري لتقديم مركب العنوان )9 11 ‎(pd‏ %48( ‎'H NMR (400 MHz, 1150-06 ppm 0.64-0.72 (m, 4 H), 1.52-1.57 (m, 1 H), 4.25-2.50‏ ‎(d, 2 H), 7.57-7.61 (mB 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.44-8.46 (t, 1 H), 10.46 (s, 1‏ ‎H), 11.93(br, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 316 (M+1).‏ المخطط ب ‎bd { ar Ne‏ إن سس تك ‎ERR mrt‏ .حص ‎BE‏ ‎ry R 7 —‏ 4203 لا 2 ‎sen Pd(dppfICI2.Na2CO3 ) 8‏ المثال 41 6- فلورو -3- (4- فلورو فنيل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1 ‎[b=2‏ بيرازول -8- كربوكساميد 0 ‎NH,‏ ‎N‏ ‎ray _‏ ‎N‏ ‎F‏ ‏15
— 2 9 — المثال 41 إثيل 5- أمينو -1- )2 6- ‎Al‏ برومو -4- فلورو فنيل) -111- بيرازول -4- كربوكسيلات ‎Br N= ¢‏ 0 : ‎NH,‏ ‎F Br‏ تم تقليب خليط من المثال ‎al‏ )5 جرام؛ 17.61 مليمول) وإثيل 2-سيانو -3-إيثوكسي أكريلات )2.98 جرام؛ 17.61 مليمول) في 80011 )100 مل) في 78"م لمدة 16 ساعة. بعد إزالة المحلول في ‎hall‏ تم تنقية المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (2.7 جرام» الناتج: 8) والذي يمكن استخدامه مباشرة فى الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. المثال 41ب إثيل 8- برومو -6- فلورو -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 0-2] بيرازول -3-كربوكسيلات ‎Br‏ ‎a‏ ‏0 ‏10 تم تقليب خليط من المثال ‎aha 2.7( M1‏ 6.63 مليمول)؛ ‎cane 252) Cul‏ 1.33 مليمول) لل ‎NZ‏ ثاني مثيل إيثان ‎l=‏ 2- ثاني أمين )233.9 مجم؛ 2.65 مليمول) و +1550 (4.22 جرام؛ 19.9 مليمول) في ‎(Je 60) DMF‏ في 70م لمدة 16 ساعة تحت هواء من النيتروجين. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم ترشيح الخليط وتم تبخير المذيب تحت الفراغ. يمكن استخدام البقايا الناتجة (2.16 جم) مباشرة فى الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. 5 المثال 41ج 8- برومو -6- فلورو -411- بنزو [4؛ ‎[S‏ إيميدازو ]1 ‎[b-2‏ بيرازول -3- حمض كربوكسيليك ‎Br‏ ‎F —‏ ‎Po‏ ‏0
— 3 9 — تم تقليب خليط من المتال 1 4ب )6 2.1 ‎(a>‏ 6.62 مليمول) وهيدروكسيد الصوديوم ‎NaOH‏ ‏(1.06 جرام» 26.49 مليمول) في ‎MeOH‏ )40 مل) 9 ‎(de 10) H20‏ في 70 ”م لمدة 16 ساعة. بعد تبخر المذيب؛ يمكن استخدام البقايا الناتجة مباشرة في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. المثال 41د 8- برومو -6- فلورو -417- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 ‎[b=2‏ بيرازول ‎Br‏ ‎N‏ ‎N‏ ‏تم تقليب محلول من المثال 41ج )1.97 جم؛ 6.61 مليمول) في خليط من حمض الهيدروكلوريك المركز )20 مل) و ‎H-O‏ )20 مل) في 80م لمدة 16 ساعة. بعد التحييد مع 1 مركز؛ تم ترشيح الخليط الناتج. وغسلت الكعكة مع ‎MeOH‏ وتجفيفها تحت الفراغ. يمكن 0 استخدام المواد الصلبة الناتجة (1.58 جم) مباشرة في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. المثال 41ه 8- برومو -6- فلورو -4- ((2- (ثالث مثيل سيليل) إيثوكسي) مثيل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 ‎[b=2‏ بيرازول ‎Br‏ ‏لاا ‎N‏ ‎SEM‏ ‏إلى محلول من ‎NaH‏ )0.746 جرام» 18.66 مليمول) في ‎(Je 10) THF‏ أضيف محلول 5 -_من المثال 41د (1.58 جم؛ 6.22 مليمول) في ‎(Je 20( THE‏ عند 0"م تحت هواء من النيتروجين. ويقلب الخليط في 0”م لمدة نصف ساعة؛ وبعد ذلك أضيف ‎lel‏ 5813401 )1.56 جم؛ 9.33 مليمول). ويقلب الخليط في 0"م لمدة 1 ساعة ‎(aT‏ ثم يخمد بالماء (20 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎DCM‏ (20 مل ‎X‏ 3). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على 11500507 رشحت وبخرت . تم تنفية المتبفي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان ) 43 0 جرام ¢ الناتج . 7 1 96 لمدة 0 4 خطوات). ‎LCMS (ESI) m/z: 384, 386 (M, M+2).‏
— 4 9 — المثال ‎Al‏ ‏مثيل 6- فلورو -4- ((2- (ثالث مثيل سيليل) إيثوكسي) مثيل) -417- بنزو [4؛ 5[ إيميدازو ]1 10-2 بيرازول -8- كربوكسيلات جيم ‎F >‏ ‎SEM‏ ‏5 تم تقليب خليط من المثال 241 )0.43 جم؛ 1.12 مليمول)؛ ‎Pd(OAc)2‏ )50 مجم؛ 0.233 مليمول)» ‎Pd(dppf)Cla‏ (164 مجم 0.233 مليمول)؛ ‎cane 194) Xantphos‏ 0.335 مليمول)؛ ‎DPPP‏ ( تم تقليب 138 مجمء 0.335 مليمول)» ‎PPhy‏ )88 مجم 0.335 مليمول) و ‎EN‏ )566 مجم؛ 5.59 مليمول) في 10117 )10 مل) و ‎(Je 10) MeOH‏ في 5°80 ‎53d‏ 24 ساعة في جو من ثاني أكسيد الكربون (3 ضغط جوي) . بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم ترشيح الخليط 0 وبخر الرشيح. تم تنقية المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (0.265 جرام؛ الناتج: ‎.LCMS (ESD) m/z: 364 (M+1) .)3‏ المثال ‎Al‏ ‏مثيل 3- برومو -6- فلورو -4- ((2- (ثالث مثيل سيليل) إيثوكسي) مثيل) ‎4H‏ بنزو ‎A]‏ ‏5] إيميدازو ]1 10-2 بيرازول -8- كربوكسيلات م - 1 ‎j AY‏ ‎SEM‏ ‏15 تم تقليب خليط من المثال 41و )0.265 جرام؛ 729 مليمول) 5 ‎NBS‏ )117 مجم» 656 مليمول) في 00341 )20 ‎(de‏ في 2°10 لمدة 20 دقيقة. بعد إزالة المحلول في الفراغ» تم تنقية المتبفي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان )24 0 جرام؛ الناتج: %75( ‎٠‏ ‎LCMS (ESI) m/z: 442, 444 (M, M+2).‏
— 5 9 — المثال 41ح 3- برومو -6- فلورو -4- ((2- (ثالث مثيل سيليل) إيثوكسي) مثيل) -411- بنزو ]4 5] إيميدازو ]1 ‎[b-2‏ بيرازول -8- حمض كربوكسيليك_ ‎Re‏ ‎NS‏ ‎j SS‏ ‎SEM‏ ‏5 تم تقليب خليط من المثال ‎cane 240) AT‏ 0.542 مليمول) وهيدروكسيد الصوديوم )108 مجم؛ 2.71 مليمول) في ‎MeOH‏ )6 مل) و 11:0 )1.5 ‎(Je‏ في 2760 لمدة نصف ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تحييد هذا الخليط على أس هيدروجيني 4 مع 1 عياري من حمض الهيدروكلوريك وتم استخلاص الطور المائي مع ‎EtOAc‏ (20 مل ‎X‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية سوياً بمحلول ملحي وجففت على 1102507 وتبخرت لتقديم مركب العنوان (196 مجم الناتج: 9684) 0 والتي تستخدم مباشرة في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. المثال 41ءط 3- برومو -6- فلورو -4- ((2- (ثالث مثيل سيليل) إيثوكسي) مثيل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 ‎[b=2‏ بيرازول -58- كربوكساميد ‎NH,‏ 9 ‎Ie‏ ‎j =,‏ ‎SEM‏ ‏تم تقليب خليط من المثال 41ح )0.196 جرام؛ 0.46 مليمول)؛ ‎HATU‏ )0.226 مجم 0.595 مليمول)ء ‎(NH4)2CO3‏ )0.439 جرام»؛ 4.6 مليمول) و ‎EtsN‏ )0.138 جرام؛ 1.37 مليمول) في ‎DMF‏ )8 مل) في 0م لمدة 16 ساعة تحت هواء من النيتروجين. بعد إزالة المحلول في الفراغ تم تخفيف البقايا بالماء )10 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎EtOAc‏ )15 مل ‎X‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية سوياً بمحلول ملحي؛ وجففت على 1101507 وتبخرت. تم تنقية المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (0.125 جرام؛ الناتج: 9664). 429 ,427 ‎LCMS (ESD) m/z:‏ ‎.M,M+2) 0‏
— 6 9 — المثال $41 6- فلورو -3- (4- فلورو فنيل) -4-((2- (ثالث مثيل سيليل) إيثوكسي) مثيل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1< 7-2] بيرازول -8- كربوكساميد ‎NH,‏ 8 ‎JN‏ ‏8 2 ‎N‏ ‎SEM‏ ‎F‏ ‏تم تقليب خليط من المثال 41ط )50 مجمء 0.117 مليمول)» ‎Pd(dppH)Clz‏ )17 مجم؛ 0.023 مليمول)» ‎cane 31) NaxCOs‏ 0.292 مليمول) و (4-فلورو فنيل) حمض البورونيك )24 ‎cans‏ 0.175 مليمول) في ‎(de 3) DMF‏ و 11:0 )0.5 ‎(Je‏ في 100"م لمدة 16 ساعة تحت هواء من النيتروجين. بعد إزالة المحلول في الفراغ» تم تخفيف البقايا بالماء (10 ملي). تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎EtOAc‏ )10 مل ‎X‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية سوياً بمحلول ملحي وجففت على 118050 رشحت وبيخرت. تم تنقية المتبقي بواسطة ‎TLC‏ تحضيري لتقديم مركب العنوان (40 0 مجم الناتج: 9677). ‎LCMS (ESI) m/z: 443 (M+1).‏ المثال 41ك 6- فلورو -3- (4- فلورو فنيل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 0-2] بيرازول -8- كربوكساميد 0 ‎NH,‏ ‎_N‏ ‎a‏ ‎N‏ ‎F‏ ‏15 ‏تم تقليب خليط من المثال 41( )40 مجم؛ 0.090 مليمول) في ‎(de 0.5) TFA‏ و ‎DCM‏ ‏)0.5 مل) في 10"م لمدة 5 ساعات. بعد إزالة المحلول في الفراغ» أضيف إلى البقايا ‎MeOH‏ )3 مل) و :16:00 (0.037 جرام؛ 0.271 مليمول). وبقلب الخليط في 0م لمدة 2 ساعة. تم ترشيح الخليط وتم تبخير المذيب تحت الفراغ . تم ‎dai‏ المتبفي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لتقديم مركب 0 العنوان )6.3 ‎cane‏ الناتج: 9624).
— 7 9 — ‎(s, 1 H), 7.67-7.71 (m, 2 H), 7.59-7.61 (d, 1 H),‏ 8.32 :ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(d, 1 H), 7.22-7.27 (t, 2H). LCMS (ESI) m/z: 313 (M+1).‏ 7.55-7.57 المثال 42 6— فلورو -3- (2- فلورو -4- ((مثيل أمينو) مثيل) فنيل) -411- بنزو ]4 5] إيميدازو ‎A]‏ ‎[b-2 5‏ بيرازول -8-كربوكساميد ‎NH,‏ 9 ‎N‏ ‏5 ‏بك ‏ب“ ‏المثال 142 1- (4- برومو -3- فلورو فنيل) ‎—N=‏ مثيل ميثان ‎cal‏ ‎F‏ > ‎N‏ ‎hee‏ ‏تم تقليب خليط من 4-برومو-3-فلوروبنزالدهيد )2 ‎cab‏ 9.8 مليمول) وميثان أمين (30- 0 %40 في ‎«Je 10) (EtOH‏ 16.7 مليمول) في ‎(Je 10) EtOH‏ في 75”م لمدة 15 ساعة. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم يضاف إليها ‎NaBH,‏ )745 مجم؛ 19.6 مليمول) في جزءٍ واحد ثم يقلب لمدة 30 دقيقة أخرى. بعد إزالة المحلول في الفراغ» تم تخفيف البقايا مع 11011005 مشبع (20 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎EtOAc‏ )50 مل ‎xX‏ 3). تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية سوياً بالماء (50 مل)؛ محلول ملحي (50 مل)؛ وجففت على 1100507 رشحت وبخرت. "تم تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (1.47 جرام؛ الناتج: 9674). ‎.LCMS (ESI) m/z: 218, 220 (M, M+2)‏ المثال 42ب ثالث -بيوتيل (4- برومو -3- فلورو ‎(Jars‏ (مثيل) كربامات ‎Br‏ ‎Boc‏ ‎LX‏
تم تقليب خليط من المثال 42 )1.47 جمء 6.77 مليمول)» 302:0 )1.77 ‎«px‏ 8.12 مليمول) و ‎EGN‏ (1.37 جرام» 13.54 مليمول) في 0014 )15 مل) في 18م لمدة 2 ساعة. بعد إزالة المحلول في ‎fll‏ تم تثقية المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (1.83 جرام؛
LCMS (ESI) m/z: 319 (M+1) (%85 ‏الناتج:‎ المثال 42ج ثالث -بيوتيل (3- فلورو -4- )4 4 5 5- رابع مثيل -1. 3 2- ثاني أوكسابورولان -2- يل) ‎(ds‏ (مثيل) كربامات ‎Boe‏ ~~ ‎XC‏ ‏5-0 ‎os‏ ‏تم تقليب خليط من 558554444“ أوكتامثيل -2 = ثاني )1 3 2- 0 ثاني أوكسابورولان) (1.76 ‎cpa‏ 6.92 مليمول)؛ المثال 2ب (1.83 ‎can‏ 5.77 مليمول)؛ ‎KOA‏ (13. 1 جرام» 11.54 مليمول) و ‎cane 422) Pd(dpph)Cl2‏ 0.577 مليمول) في ‎DMSO‏ )5 1 مل) في 80م لمدة 15 ساعة تحت هواء من النيتروجين. يعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تم ترشيح الخليط وكان المخفف الترشيح بالماء (20 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎EtOAc‏ )50 مل ‎X‏ 2). تم غسل الطبقات العضوية سوياً بالماء (30 مل)؛ محلول ملحي (30 مل)؛ وجففت 5 على ‎(NaxSOs‏ رشحت وبخرت. نقي المتبقي بواسطة عمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (2 جرام؛ الناتج: %95(( في شكل زيوت عديمة اللون. المثال 42د ثالث-بيوتيل (4- (8- كربامويل -6- فلورو -4- ((2- (ثالث مثيل سيليل) إيثوكسي) مثيل) ‎—4H-‏ بنزو ]4 5] إيميدازو ]1< 2-:1] بيرازول -3- يل) -3- فلورو بنزيل) (مثيل) كربامات ‏وباب ‎F _‏ مم ا ‎SEM‏ ‏ل
— 9 9 — تم تقليب خليط من المثال 41ط )100 مجم؛ 0.23 مليمول)؛ والمثال 42ج )85.7 مجم؛ 3 مليمول)؛ 118:00 )50 مجمء 0.47 مليمول) و ‎Pd(dppH)Cla‏ )17.1 مجم؛ 0.023 مليمول) في ‎DMF‏ )5 مل) و 1:0 (1 ‎(Je‏ في 2°80 لمدة 15 ساعة تحت هواء من النيتروجين. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم ترشيح الخليط وكان المخفف الترشيح بالماء (20 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مع 810886 )50 مل ‎X‏ 2). تم غسل الطبقات العضوية سوباً بالماء (30 مل)؛ محلول ملحي )30 مل)؛ وجففت على ,110050 رشحت وبخرت لإعطاء بقايا ‎(Aly‏ تنقى بواسطة ‎TLC‏ ‏تحضيري لتقديم مركب العنوان )0 11 مجم الناتج: %97 ( ‎.LCMS (ESI) m/z: 586 (M+1) ٠‏ المثال 42ه 0 6- فلورو -3- (2- فلورو -4- ((مثيل أمينو) مثيل) فنيل)-415- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ‎A]‏ ‏0-2] بيرازول -8- كربوكساميد ‎NH,‏ 9 5 & حك صم ‎F —‏ 3 ‎NH‏ ‏“> ‏تم تقليب خليط من المثال 42د (110 ‎cane‏ 0.19 مليمول) في ‎DCM 5 (Je 5) TFA‏ )5 مل) في 10م لمدة 15 ساعة. بعد إزالة المحلول في الفراغ؛ أضيف إلى البقايا ‎(Je 15) MeOH‏ 5 و :12:00 )53 مجم؛ 0.38 مليمول). وبقلب الخليط في 18م لمدة 15 ساعة. تم ترشيح الخليط ‎jag‏ الرشيح. تم تقسيم هذه البقايا بين المياه (10 ‎(Je‏ و ‎EtOAc‏ )10 مل). تم استخلاص الطبقة ‎dill‏ مع 3/1 - 71117/ ‎EtOAc‏ )20 مل ‎X‏ 2). تم غسل الطبقات العضوية سوياً بمحلول ملحي ‎(Je 20)‏ وجففت على ب50:ه10» رشحت ويخرت لإعطاء بقايا والتي تتنقى بواسطة ‎HPLC‏ ‏التحضيري لتقديم مركب العنوان (22.45 ملجم؛ الناتج: %34( كمادة صلبة بيضاء. ‎'H NMR (400 MHz, METHANOL-d.) 0 ppm 2.79 (s, 3 H), 4.24 (s,2 H), 448 - 529 0‏ ‎(m, 27 H), 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.52 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=9.79 Hz, 1 H), 7.78‏ ‎(t, J=7.78 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.49 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 356 (M+1).‏
43 ‏المثال‎ ‎[b -2 A] ‏أمينو) مثيل) فنيل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو‎ Jia) -4( -3- ‏فلورو‎ -6 ‏بيرازول -8- كربوكساميد‎ ‏ونلا"‎ ‎N ‎Ay ‎N ‏ب‎ ‎.42 ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال‎ 5 "H-NMR (400 MHz, ‏(0وطببة- 1 مسمطاء11‎ 2.77 (s, 3 H), 4.21 (s, 2 H), 7.46 - 7.62 (m, 3
H), 7.75 (d, J=8.16 Hz, 3 H), 8.26 (s, 1 H), 8.53 (br. ‏مق‎ 1 H). LCMS (ESI) m/z: 338 (M+1). 44 ‏المثال‎ ‎A] ‏فنيل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو‎ (Je ‏فلورو -3- (2- فلورو -5- ((مثيل أمينو)‎ -6 0 ‏بيرازول -8- كربوكساميد‎ [op -2 ‏ونلا‎ ‎.42 ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال‎ "H-NMR (400 MHz, 01150 ‏(0:طط+ول-‎ 2.59 (br. s., 3 H), 4.13 (br. s., 2 H), 7.15 - 7.41 (m, 2 H), 7.47 - 7.68 (m, 2 H), 7.95 - 8.09 (m, 1 H), 8.16 - 8.27 (m, 1 H), 8.36 (br.s., 1 15
H). LCMS (ESI) m/z: 356 (M+1).
المثال 45 6- فلورو -3- (بيربدين -4- يل) -411- بنزو ]4 5] إيميدازو ‎[b -2 A]‏ بيرازول -8- كربوكساميد تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال 42. ‎(m, 2 H), 7.73-7.79 (m, 1 H), 8.11-8.14 (m, 1‏ 7.55-7.63 :ة ‎"H-NMR (MeOD, 400 MHz)‏ ‎H), 8.15-8.19 (m, 1 H), 8.48-8.54 (m, 2 H), 8.55-8.59 (m, 1 H), 10.28-10.36 (m, 1 H).‏ ‎LCMS (ESD m/z: 296 (M+1).‏ المثال 46 0 6- فلورو -3- (4- (بيربدين -3- يل) فنيل) -415- بنزو ]4 5[ إيميدازو ]1 2- ‎[b‏ ‏بيرازول -8- كربوكساميد المثال 146 ثالث - بيوتيل 3- (4- )4 4 5 5- مثيل-1؛ 3 2-ثاني أوكسا بورولان -2- يل) فنيل) 5 بيبربدين -1- كربوكسيلات ‎ot‏ 0( ‎B,‏ ‎N 0‏ 806 خليط من ثالث-بيوتيل 3- (4- أمينو فنيل) بيبريدين -1- كربوكسيلات )0.1 جرام» 0.362 مليمول)» 4؛ 4 4 4 5؛ 5 5 5 2 2باي ‎cl)‏ 3 2-ثاني أوكسابورولان) (0.101 جرام؛ 8 مليمول)» ‎BPO‏ )1.75 جرام» 0.00724 مليمول) و 300110 )0.056 جرام» 0.542 0 مليمول) في أسيتونيتريل (3 ‎(Je‏ في 10"م لمدة 16 ساعة تحت هواء من النيتروجين. وتم تبخير
المذيب تحت الفراغ وتم تنفية المتبفي بواسطة ‎TLC‏ تحضيري لتقديم مركب العنوان (0.095 جرام؛ الناتج: %68( المثال 46ب 6- فلورو -3- (4- ‎Cum)‏ -3- يل) فنيل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 2- ‎[b‏ ‏5 بيرازول -8- كربوكساميد ‎Ts‏ ‏تم تحضير هذا المثال ‎Jie‏ الطريقة الموصوفة في ‎Jad‏ 42 'H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) [J ppm 1.189 (m, 2 H), 2.10-2.01 (m, 2 H), 3.03- 3.14 (m, 3 H), 3.45 - 3.49 (m, 2H), 7.37 - 77.40 (d,2 H), 7.44 - 7.47 (dd, 1 H), 7.66 - 7.68 (d, 2H), 7.74 - 7.79 (dd, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 378 (M+1). 0 47 ‏المثال‎ ‎-2 (11 ‏بنزو ]4 5[ إيميدازو‎ —4H- ‏بيران -4- يل)‎ ~2H- ‏هيدرو‎ ah) -3- ‏فلورو‎ -6 ‏بيرازول -8- كربوكساميد‎ [b
Hy Ne المثال 47 3 - ثاني هيدرو ‎2H‏ بيران -4- يل ثالث فلورو ميثان سلفونات ‎{Hom‏ ‏إلى محلول من ثاني هيدرو -211- بيران -4- ‎Gs (3H)‏ )8 1 جرام؛ 18.0 مول) في ‎THF‏ )20 مل) أضيف ) 1 مولارء 21.6 ‎«Je‏ 21.6 مليمول) عند ~78 ‎a‏ تحت هواء من
النيتروجين. بعد التقليب لمدة 1 ساعة عند -778م؛ أضيف ‎«aly» 6.4) (CF:S02):NPh‏ 18.0 مليمول) في أجزاء ‎lag ٠‏ الخليط على 15 م لمدة 16 ساعة ويخمد بمحلول مائي ‎NH4C1‏ )20 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎EtOAc‏ )30 مل * 2). تم غسل الطبقات العضوية ‎Ugo‏ ‏بالماء محلول ملحي وجففت على 0 قدا وتم تركيزها تحت الفراغ . نقي المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان كزيت عديم اللون (5. 1 جرام؛ الناتج: 7 %35( ‎LCMS (ESD) ٠‏ ‎m/z: 233 (M+1)‏ المثال 47ب 2- )3 6- ثاني هيدرو -211- بيران -4- ‎(Je‏ -4 4 35 5- رابع مثيل ‎d-‏ 3 2- ثاني أوكسابورولان 0 ‎OL‏ ‏0 ‏10 ‏تم تحضير هذا المثال ‎Jie‏ الطريقة الموصوفة في المتال ‎z42‏ ‏المثال 47ج 6- فلورو -3- (رابع هيدرو -211- بيران -4- يل) ‎—4H-‏ بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 2- ‎[b‏ بيرازول -8- كربوكساميد ‎NH,‏ ‎N=‏ ‏15 ‎(m, 4 H), 2.93-3.04 (m, 1 H), 3.62 (td,‏ 1.82-2.03 :ة ‎'H-NMR (MeOD, 400 MHz)‏ ‎J=11.70, 2.45 Hz, 2 H), 4.04-4.11 (m, 2 H), 7.32-7.39 (m, 1 H), 7.66-7.75 (m, 2 H),‏ ‎(m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 303 (M+1).‏ 8.51-8.55
المثال 48 3- (4- (ثاني مثيل أمينو) سيكلوهكسيل) -6- فلورو ‎—4H-‏ بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 2- ‎[b‏ بيرازول -8- كربوكساميد ‎NH N’‏ المثال 48 4- ((ثالث - بيوتوكسي كربونيل) أمينو) سيكلوهيكس-1-ين-1- يل ثالث فلورو ميثان سلفونات "مل ل إلى محلول من ثالث-بيوتيل (4-أوكسو سيكلوهكسيل) الكرياماتية )1 ‎cab‏ 4.689 مول) في ‎THF‏ )20 مل) أضيف بالتقطير ‎LIHMDS‏ (1 مولار؛ 9.4 مل؛ 9.378 مليمول) عند -78"م تحت هواء من النيتروجين. بعد التقليب عند ~78 2° لمدة 1 ‎dela‏ أضيف محلول من (64. 1 جم؛ 8 مليمول) في ‎THF‏ )5 مل). ويقلب الخليط على 15”م لمدة 16 ساعة؛ ثم يخمد بمحلول مائي ‎NH4CI‏ )20 مل). تم استخلاص الطبقة ‎All‏ مع ‎EtOAc‏ (20 مل ‎xX‏ 2). تم غسل الطيقات العضوية سوباً بالماء؛ محلول ملحي وجففت على 111507» رشحت وبخرت. تم تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجرافي على سليكاجيل لتقديم مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء (1.16 جرام؛ الناتج: ‎.LCMS (ESD) m/z: 347 (M+1) .(%71.60 5‏ مثال 48ب ثالث -بيوتيل )4— )4 54 5-مثيل-1؛ 3 2-ثاني أوكسابورولان -2-يل) سيكلوهيكس -3- ين-1- يل) كربامات م0 ل ‎Bod LI‏
المثال 48ج ‎AL) -4( -3‏ مثيل أمينو) سيكلوهكسيل) -6- فلورو -417- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ‎A]‏ 2- ‎[b‏ بيرازول -8- كربوكساميد ‎o NH, N=‏ يلا من رو تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال 47ج والمثال 2. ‎"H-NMR (MeOD, 400 MHz) 6: 1.63-1.87 (m, 3H), 1.91-2.10 (m, 2H), 2.20-2.46 (m,‏ ‎3H), 2.81 (s, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.19-3.30 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 1H), 7.64-7.75 (m,‏ ‎2H), 7.78-7.85 (m, 1H), 8.38-8.73 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1).‏ المثال 49 6- فلورو -3- (4- مثيل بيبرازين -1- كربونيل) -411- بنزو [4؛ ‎[S‏ إيميدازو ]1 2- ‎[b‏ ‏بيرازول -8- كربوكساميد ‎NH,‏ 9 ‎at‏ ‎IN =‏ __ ‎Te.‏ ‏المثال 149 إثيل 8- برومو -6- فلورو -4- ((2- (ثالث مثيل سيليل) إيثوكسي) مثيل) -411- بنزو [4؛ 5 5] إيميدازو ]1 2- ‎[b‏ بيرازول -3- كربوكسيلات ‎Br‏ ‎a‏ ‎SEM o‏ إلى محلول من المثال ‎cali 3.2) <A‏ 9.812 مول) في ‎(de 50) THE‏ أضيف ‎NaH‏ ‏)785 مجم؛ 19.625 مليمول) في أجزاء في 0"م تحت هواء من النيتروجين. بعد التقليب في 15"م لمدة نصف ‎debs‏ والتبريد إلى ¢2°0 581401 )3.3 جرام؛ 196625 مليمول) أضيفت إليها بالتقطير.
ويقلب الخليط على 2°15 لمدة 16 ساعة أخرى ثم يخمد مع محلول مائي مشبع من ‎NHACl‏ (30 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎EtOAc‏ )30 مل * 3). تم غسل الطبقات العضوية ‎Ugo‏ ‏بالماء ‘ ومحلول ملحي وجففت على 2122507 وتبخرت. تم تنفية المتبفي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان في شكل مادة صلبة صفراء )2.16 جرام؛ الناتج: 7648.21). ‎LCMS (ESD) m/z:‏ (112 4 458 ,456. المثال 49ب 8- برومو -6- فلورو -4- ((2- (ثالث مثيل سيليل) إيثوكسي) مثيل) -41- بنزو ]4 5] إيميدازو [1؛ 2- ‎[b‏ بيرازول -3- حمض كربوكسيليك ‎Br N‏ ‎Fags‏ ‎N OH‏ ‎SEM Oo‏ تم تقليب )30 ‎(Je‏ في 280 لمدة 16 ساعة: خليط من المثال 2.1649( ‎A‏ جم؛ 4.726 مليمول) وهيدروكسيد الصوديوم (950 ‎cane‏ 23.632 مليمول) في مذيب مختلط من ‎MeOH/H20‏ ‏(1: 2). تم تحييد الخليط الناتج إلى أس هيدروجيني 4-3 مع 1 ‎(le‏ حمض الهيدروكلوربك. تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎EtOAc‏ )30 مل ‎X‏ 2). تم غسل الطبقات العضوية سوياً بالماء؛ محلول ملحي وجففت على ‎NaxSOq4‏ وتبخرت لتقديم مركب العنوان (73. 1 جرام؛ الناتج: 22 %85( 5 والذي يمكن استخدامه في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. المثال 49ج الث -بيوتيل 4- (8- برومو -6- فلورو -4- ((2- (ثالث مثيل سيليل) إيثوكسي) مثيل) - ‎—4H‏ بنزو ]4 5] إيميدازو ]1 2- ‎[b‏ بيرازول -3- كربونيل) بيبرازين -1- كربوكسيلات ‎Br‏ ‎dn‏ ‎\N-Boc‏ / = ‎py 0 AN‏ تم تقليب خليط من ثالث-بيوتيل بيبيرازين-1 -كريوكسيلات )415 ‎(ane‏ 2.241 مليمول)؛ المتال 49ب )800 مجم؛ 1.868 مليمول)؛ ‎HATU‏ )42 1 جم؛ 3.735 مليمول) و ‎EtsN‏ (567
‎ans‏ 5.603 مليمول) في ‎(Js 15) DMF‏ في 15م لمدة 16 ساعة تحت هواء من النيتروجين. يخمد الخليط مع 11:0 )10 مل). تم استخلاص الطبقة الماثية مع ‎EtOAc‏ )20 مل ‎x‏ 2). تم غسل الطبقات العضوية ‎Lig‏ بالماء؛ محلول ملحي وجففت على ,110:50 وتبخرت. تم تنقية المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان )1 جرام؛ الناتج: %90(. 598 ,596 ‎LCMS (EST) m/z:‏ ‎(IM, M+2) 5‏ المثال ‎M9‏ ‏ثالث-بيوتيل 4- (8- سيانو -6- فلورو -4- ((2- (ثالث مثيل سيليل) إيثوكسي) مثيل) - ‎—4H‏ بنزو ]4 5] إيميدازو ]1 2- ‎[b‏ بيرازول -3- كربونيل) بيبرازين -1- كربوكسيلات ‎CN‏ ‎F = I~ \N-Boc‏ ب" 0 ‎pi‏ ‏10 تم تقليب خليط من المثال 49ج )400 ‎cane‏ 0.671 مليمول)؛ الزنك )87 مجم؛ 1.341 مليمول)؛ ‎cane 158) Zn(CN)2‏ 1.341 مليمول)؛ (مليمول 75 ‎DPPF (0.134 axe‏ و ‎Pd2(DBA)s‏ )61 مجمء؛ 0.0671 مليمول) في ‎DMF‏ )10 مل) في 0م تحت هواء من النيتروجين لمدة 10 ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف الخليط الناتج بالماء (20 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎EtOAc‏ )30 مل * 3). تم غسل الطبقات العضوية سوباً 1 بالماء ‘ محلول ملحي وجففت على 0 ‎Na>S‏ ¢ رشحت وبخرت . تم تنفية المتبفي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان )350 ‎(ada‏ الناتج: %96.15( ‎LCMS (ESI) m/z: 543 (M+1).‏ المثال 249 ثالث-بيوتيل 4- (8- كربامويل -6- فلورو -4- ((2- (ثالث مثيل سيليل) إيثوكسي) مثيل) - ‎—4H 0‏ بنزو ]4 5] إيميدازو ]1< 2- «] بيرازول -3- كربونيل) بيبرازين -1- كربوكسيلات ‎NH,‏ 8 ‎dz‏ ‏وميد -/ = ب" 0 ‎Sem‏
إلى خليط من المثال 49د )400 مجمء 0.737 مليمول) 5 ‎KaCOs‏ )510 مجم 3.685 مليمول) في ‎(Ue 10) DMSO‏ أضيف :11:0 (5 ‎(de‏ في 5-0"م. بعد اكتمال الإضافة بالتقطير؛ يقلب الخليط في 5 1 م ‎cde la 1 Bal‏ وتم إخماد بمحلول ‎Na>SOs le‏ )20 مل) ‎٠‏ تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎EtOAc‏ (30 مل ‎X‏ 3 . تم غسل الطبقات العضوية سوياً بالماء ¢ محلول ملحي وجففت على ب144250 وتبخرت. تم تنقية المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان )400 مجم؛ الناتج: 796.85( ‎LCMS (ESI) m/z: 561 (M+1).‏ المثال 49و 6- فلورو -3- (بيبرازين -1- كربونيل)-411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 2- ‎[b‏ بيرازول - 0 8#- كريوكساميد ‎NH,‏ 9 حر = ‎‘ase.‏ ‏تم تقليب خليط من المثال 249 )100 ‎cane‏ 0.178 مليمول) في ‎DCM (de 1) TFA‏ ‎(Je 1)‏ في 2°15 لمدة 16 ساعة. بعد إزالة المحلول في الفراغ؛ أضيف إلى ‎Wal‏ 16:00 )123 مجم؛ 0.892 مليمول) و ‎MeOH‏ )2 مل). ويقلب الخليط في 15م لمدة 2 ساعة. تم ترشيح الخليط 5 وبخر الرشيح لتقديم مركب العنوان والذي يمكن استخدامه مباشرة في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. المثال 49 6- فلورو -3- (4- مثيل بيبرازين -1- كربونيل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1 2- ‎[b‏ ‏بيرازول -8- كريوكساميد ‎NH,‏ 98 سس ار )- ‎yO‏ ‏20
تم تقليب خليط من المثال 49و (59 ‎cane‏ 0.179 مليمول)؛ والفورمالديهايد (40 مجم؛ 8 مليمول) و ‎Na(CN)BH;‏ )56 مجم؛ 0.894 مليمول) في ‎(Je 2( MeOH‏ في 15م لمدة 6 ساعة. بعد تبخر المذيب في الفراغ تم تنفية المتبفي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لتقديم مركب العنوان (14 8 مجم؛ الناتج: 13.23 %( كمادة صلبة بيضاء .
‎(s, 3 H), 2.99 ) J=4.64 Hz, 4 H), 4.00 (br.s., 4H), 5‏ 2.68 :ة ‎"H-NMR (MeOD, 400 MHz)‏ ‎(m, 1 H), 7.74-7.84 (m, 1 H), 8.12-8.20 (m, 1 H), 8.24-8.35 (m, 2 H). LCMS‏ 7.46-7.54 ‎(ESI) m/z: 345 (M+1).‏ المثال 50 3- (1- (سيكلو بروبيل مثيل) بيبربدين -4- يل) ‎d=‏ 4 6- ثالث فلورو ‎—4H-‏ بيرازولو [1؛ 0 1-5م] إندول -8- كريوكساميد 0 ‎NH,‏ ‏ب ‎F‏ ‎FF‏ ‎ANY‏ ‏المثال 150 إثيل ‎(E)‏ -4- (ثاني مثيل أمينو) -2- أوكسوبيوت-3- إينوات 0 مهرد تم تقليب محلول من إثيل 2-أوكسويرويانوات (5.0 جرام؛ 43.1 مليمول) في ‎DMF-DMA‏ ‏)5.0 جرام؛ 42.0 مليمول) في 2°20 لمدة 16 ساعة. تم تبخير الخليط الناتج لتقديم مركب العنوان ‎cola 7.0)‏ خام) كزبت بني والذي يمكن استخدامه مباشرة فى الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. المثال 50ب إثيل 1- )2 6- ثاني برومو -4- فلورو فنيل) -111- بيرازول -5- كربوكسيلات 0 615 ‎\-N Br‏ ‎De)‏ ‎F‏
تم تقليب خليط من المثال 1د )5.0 جرام؛ 17.6 مليمول)؛ مثال 150 )6.0 جرام»؛ 35.2 مليمول) في ‎«(Ja 100) EtOH‏ وحمض هيد روكلوربك مركز (2.4 مل) في 80م لمدة 16 ساعة. بعد إزالة المحلول في الفراغ» تم تنقية المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان )3.6 جرام؛ الناتج: %46.8( كمادة صلبة صفاء . المثال 50ج 1- )2 6- ثاني برومو -4- فلورو فنيل) -111- بيرازول -5- حمض كربوكسيليك 0 بطح ‎Br‏ ا ‎De)‏ ‎F‏ ‏10 تم تقليب خليط من المثال 50 )3.6 ‎aba‏ 9.18 مليمول) وهيدروكسيد الصوديوم )2.2 ‎cola‏ 55.1 مليمول) في ‎(de 20) MeOH‏ والماء (2 ‎(de‏ عند 20 "م لمدة 1 ساعة. بعد إزالة المحلول في ‎hall‏ تم تخفيف البقايا بالماء (50 ‎(Je‏ وتحييدها إلى أس هيدروجيني 3 مع 2 عياري حمض الهيدروكلوريك. تم استخلاص الطبقة المائية مع ثنائي كلورو ميثان (50 مل 7# 3). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على 105050 رشحت ويخرت لتقديم مركب العنوان (3.2 جرام؛ 5 %97.0( والذي يمكن استخدامه مباشرة في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. المثال 50د 1- )2 6- ثاني برومو -4- فلورو فنيل) ‎~N-‏ ميثوكسي ‎~N—‏ مثيل -114- بيرازول -5- كربوكساميد ‎AO‏ ‏مطح ‏لايم ‏0 ‎F‏ ‏تم تقليب خليط من المثال 50ج )3.2 جرام؛ 8.82 مليمول)؛ 0؛ آ1-مثيل-هيدروكسيل 0 أمين )1.7 جرام» 17.6 مليمول)» ‎cab 4.0) HATU‏ 10.6 مليمول) و 8517 (3.6 جرام»؛ 35.3
مليمول) في ‎DMF‏ جاف )2 ‎(de‏ عند 220 لمدة 16 ساعة تحت هواء من النيتروجين. بعد إزالة المحلول في ‎ELE)‏ تم تنقية المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (3.4 ‎aha‏ الناتج: 4 %94( كمادة صلبة صفراء . المثال 50ه 8- برومو 6- فلورو -411-بيرازولو ]1 5-:] إندول-4- ون ‎Br‏ ‎Regs‏ ‏كيم ‎F —‏ 0 إلى خليط من المثال 50د (3.2 ‎cabin‏ 7.90 مليمول) في ‎THF‏ جاف )5 ‎(de‏ أضيف بالتقطير ‎n-BuLi‏ )2.8 مل؛ 7.11 مليمول) عند -78”م تحت هواء من النيتروجين. بعد التقليب عند ~78 ‎a‏ لمدة نصف ساعة؛ يخمد الخليط بمحلول ‎le‏ مشبع من ‎(Ja 30) NH4Cl‏ . تم 0 ااستخلاص الطبقة المائية مع ‎DCM‏ )50 مل ‎X‏ 2). تم تبخير الطبقات العضوية المجمعة. وغسلت البقايا مع ‎(Jo 30) MeOH‏ لتقديم مركب العنوان (1.5 ‎aha‏ الناتج: 9671.4) كما مشرق الصلبة صفراء٠‏ (11+2 ‎.LCMS (ESI) m/z: 267, 269 (M,‏ المثال 50و ‎Jia‏ 6- فلورو -4- أوكسو -411-بيرازولو [1؛ 5-:] إندول-8- كربوكسيلات ل ‎ase‏ ‏خا ‎N°‏ ‎F —‏ 0
تم تقليب خليط من المثال 50ه (1.3 ‎colin‏ 4.89 مليمول)» ‎Pd(dppNCla‏ )0.71 جم؛ ‎can 0.22) Pd(OAc): «(Uses 0.98‏ 0.98 مليمول)» ‎DPPP‏ )0.81 جم؛ 1.96 مليمول)؛ ‎PPhs‏ )0.51 جرام؛ 1.96 مليمول)؛ ‎Xantphos‏ )1.13 جم؛ 1.96 مليمول) و ‎3)E6N‏ مل) في ‎(Ue 20) MeOH‏ و ‎(Ue 60) DMF‏ في 2°80 لمدة 16 ساعة في جو من ثاني أكسيد الكريون )3 ضغط جوي) ‎٠.‏ بعد أن يتم تبريده الى 0م؛ تم ترشيح الخليط تم تبخير الرشيح. تم تنفية المتبقي
بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (0.9 جرام؛ الناتج: 9675.0) كمادة صلبة صفاء. ‎.LCMS (ESI) m/z: 247 (M+1)‏ المثال 380 مثيل 6— فلوروسبيرو [بيرازولو ]1 05[ إندول-4؛ 2'- ]1 3] ثاني ثيولان] -8- كربوكسيلات ‎o. [/‏ 0 حلم كيم ‎F —‏ 5 نأ 5 تم تقليب خليط من المثال 50و )09 ‎aba‏ 3.66 مليمول)؛ 2- إيثان ثاني ثيول ‎cthanedithiol‏ )0.69 جم؛» 7.32 مليمول) 5 ‎BFs-E20‏ )1.0 جرام»؛ 7.32 مليمول) في ‎DCM‏ ‏جاف (30 ‎(Je‏ في 2°50 لمدة 24 ساعة تحت هواء من النيتروجين. بعد تبريده الى درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف الخليط مع ‎DCM‏ )30 مل). تم غسل الطبقات العضوية سوياً مع 9610 0 هيدروكسيد الصوديوم )30 مل)؛ وجففت على ب100250؛ رشحت ويخرت لإعطاء بقايا والتي يتم تنقيتها بواسطة عمود كروماتوجرافي على سليكاجيل )1 :10 = ‎(PE: EtOAc‏ لتقديم مركب العنوان ( ‎ala 5‏ الناتج: 9642.4) كمادة صلبة صفاء . ‎LCMS (ESI) m/z: 323 (M+1).‏ المثال 50ح ‎Jia 5‏ 3- برومو -6- فلوروسبيرو [بيرازولو ]1 0-5[ إندول-4؛ 2"- ‎A]‏ 3] ثاني ثيولان] = 8- كربوكسيلات بي 0 ‎Ay‏ ‎NT‏ ‎F —‏ ‎Br‏ 6 8 نأ تم تقليب خليط من المثال 350 (500 مجمء 1.55 مليمول) و ‎NBS‏ )276 مجم؛ 1.55 مليمول) في ‎(Ue 20) THF‏ في 40"م لمدة 16 ساعة .بعد أن يتم تبريده الى 60°20 وتم تبخير
الخليط تم تنفية المتبفي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (470 مجم؛ الناتج: 7 %75( كمادة صلبة صفراء فاتحة. ‎.LCMS (EST) m/z: 401, 403 (M, M+2)‏ المثال ‎B50‏ ‏مثيل 3- برومو -4؛ 4 6- ثالث فلورو -411- بيرازولو ]1 05[ إندول -8- كربوكسيلات مثيل 3- برومو -6- ثالث فلورو -4- أوكسو -41- بيرازولو ]1< 0-5[ إندول -8- كربوكسيلات ‎d 0 d‏ 0 ‎N N‏ ‎N° N™‏ ب ‎F —/ F‏ حل خم ‎F F 0‏ ‎501A 5018‏ إلى محلول من ‎cab 2.1) NIS‏ 9.38 مليمول) في ‎(Je 20) DCM‏ أضيف ‎HFPy‏ ‏(5. 3 مل) بالتقطير عند ~78 ‎a‏ تحت هواء من النيتروجين ‎٠‏ بعد التقليب عند ~78 ‎(dads 1 0 Bal a‏ وأضيف مثال 0ح (470 ‎cans‏ 1.17 مليمول). ويقلب الخليط الناتج عند ~78 ‎a‏ لمدة 16 ساعة 0 ثم يخمد بمحلول مائي مشبع من ‎NaHCO;‏ )30 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎EtOAc‏ ‏(30 مل * 2). تم غسل الطبقات العضوية سوباً بمحلول ‎Sle‏ مشبع من 118050 )30 ‎(Je‏ ‏وتبخرت من المذيبات تحت فراغ . نقي المتبقي بواسطة عمود كروماتوجرافي لتقديم مثال مرك في شكل مادة صلبة صفراء )250 مجم؛ الناتج: 6 %61(« وتقديم مثال 50 1018 1 مجم؛ الناتج: 2 %27( كمادة صلبة بيضاء . 5 المثال ‎$S0‏ ‏3- (1- (ثالث - بيوتوكسي كريونيل) -1 2 3 6- رابع هيدروبيربدين -4-— ‎(Je‏ -4 4 6- ثالث فلورو ‎—4H-‏ بيرازولو ]1 8-5] إندول -8- حمض كربوكسيليك ‎OH‏ 8 ‎F _‏ ‎FF -‏ ‎NBoc‏
تم تقليب خليط من المثال 50أ-ي )200 ‎cane‏ 0.499 مليمول)؛ ثالث-بيوتيل 4- )4 4؛ 5-رابع متيل-1؛ 3 2-ثاني أوكسوبورولان -2- يل) -3 6- ثاني هيدروييريدين- 1 (27)- كريوكسيلات )85 1 مجم؛ 0.598 مليمول)؛ ‎Pd(dppf)Cl2‏ (37 مجم؛ 0.050 مليمول) و ‎KoCOs‏ ‏)138 مجم؛ 0.997 مليمول) في ‎DMF‏ )9 مل) و 11:0 )3 مل) في 90"م لمدة 16 ساعة تحت 5 هواء من النيتروجين. بعد تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة» تم تركيزه في الفراخ» تم إذابة البقايا في الماء (20 مل) وتحييدها إلى 3 أس هيدروجيني مع 1 عياري من حمض الهيدروكلوريك. تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎DCM‏ )50 مل ‎X‏ 3). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على 250 رشحت ‎PENT‏ لتقديم مركب العنوان (220 مجم؛ النفط) بدون المزيد من التنقية. المثال 50ك 0 ثالث -بيوتيل 4- (8- كربامويل -4 4 6- ثالث فلورو ‎—4H-‏ بيرازولو ]1< ‎[o=5‏ إندول - 3- يل) -5؛ 6- ثاني هيدروبيربدين -1 (211)- كربوكسيلات 0 ‎NH,‏ ‎N‏ ‎NT OX‏ ب ‎F‏ ‎NBoc‏ ‏تم تقليب خليط من المثال $50 )220 مجم؛ 0.51 مليمول)» ‎(NH2)2C03‏ )97 مجم 1.01 مليمول)؛ ‎EtsN‏ (0.2 مل؛ 1.53 مليمول) 4 ‎HATU‏ (252 مجم؛ 0.66 مليمول) في ‎DMF‏ ‎(de 8( 5‏ في 2720 لمدة 16 ساعة. وتركز خليط التفاعل تحت فراغ تم تنقية المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان في شكل مادة صلبة صفراء (70 مجم؛ الناتج: %32.0( ‎.LCMS (ESI) m/z: 435 (M+1)‏ المثال 50ل ثالث -بيوتيل 4- (8- كربامويل -4 4 6- ثالث فلورو ‎—4H-‏ بيرازولو ]1< ‎[o=5‏ إندول - 0 3- يل) بيربدين -1- كريوكسيلات ‎ON—NH,‏ ‎F NS‏ ‎FF‏ ‎NBoc‏
تم هدرجة خليط من المثال 50ك )35 ‎cane‏ 0.08 مليمول) و 9610 ‎PA/C‏ (20 مجم) في ‎DCM‏ جاف )20 ‎(J‏ و ‎(de 10) MeOH‏ في 2°50 لمدة 16 ساعة تحت ‎Hp‏ (1 ضغط جوي). تم ترشيح الخليط وبخر الرشيح لتقديم مركب العنوان (30 مجم الناتج: %85.7( والذي يمكن استخدامه مباشرة فى الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. ‎LCMS (ESI) m/z: 437 (M+1),‏ المثال 50م 4 4 6- ثالث فلورو -3- (بيبربدين -4- يل) -411- بيرازولو ]1 0-5[ إندول -8- كربوكساميد وياب جام ‎F _‏ ‎FF‏ ‎NH‏ ‏10 ‏تم تقليب خليط من المثال 50 لتر )200 ‎cane‏ 0.466 مليمول) في ‎(Je 2) TFA‏ و ‎DCM‏ ‏(6 مل) في 20"م لمدة 2 ساعة. تم تبخير الخليط الناتج لتقديم مركب العنوان والذي يمكن استخدامه مباشرة في الخطوة ‎All)‏ بدون المزيد من التنقية )30 مجم؛ خام). المثال 0كن 5 3- (1- (سيكلو بروبيل مثيل) بيبربدين -4- يل) -4؛ 4؛ 6- ثالث فلورو -415- بيرازولو ‎A‏ ‏0—5[ إندول -8- كربوكساميد ولاب ‎F _‏ ‎FF‏ ‎N‏ ‏ص ‏تم تقليب خليط من المثال 50م )30 ‎(aan‏ 0.069 مليمول)؛ سيكلو برويان كربالدهيد ‎cyclopropanecarbaldehyde‏ )10 مجم؛ 0.138 مليمول)؛ ‎Ti(O-ipr)s‏ (39 مجمء 0.138
مليمول) و ‎cane 13) Na(CN)BH3‏ 0.207 مليمول) في ‎(Je 8) MeOH‏ في 2°60 لمدة 16 ساعة تحت هواء من النيتروجين ‎٠‏ يخمد الخليط الناتج بالماء )0 1 ‎(Je‏ . تم استخلاص الطبقة المائية مع 0014 (20 مل ‎X‏ 3). تم تبخير الطبقات العضوية المجمعة وتم تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيري لتقديم مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء )5 ‎(ada‏ الناتج: 5 18 %( . ‎"H-NMR (400 MHz, MethanoL-d,) [J ppm 0.41 (d, J=4.89 Hz, 2 H), 0.72 - 0.81 (m, 2 5‏ ‎H), 1.13 (br. s., 1 H), 1.93 - 2.13 (m, 2 H), 2.31 (d, J=13.93 Hz, 2 H), 2.87 - 3.12 (m. 5‏ ‎H), 3.66 (d, J=11.17 Hz, 2 H), 7.78 - 7.82 (m, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.97 (dd, J=9.91, 2.64‏ ‎Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 391 (M+1).‏ المثال 51 10 3- (1- إثيل بيبربدين -4- يل) -6- فلورو -4- هيدروكسي-417- بيرازولو [1؛ 5-:] إندول -8- كربوكساميد ‎NH,‏ 8 ‎_N‏ ‎x‏ لم ‎F —‏ او ‎N‏ ‏سس“ ‏المثال 151 الث - بيوتيل 4- (8- كربامويل -6- فلورو -4- أوكسو -415- بيرازولو ‎A]‏ 5-:] إندول - 3- يل) -3 6- ثاني هيدروبيريدين -1 (211)- كربوكسيلات ‎NH,‏ 9 ‎N‏ ‎NT >‏ ‎F —‏ ‎LN‏ ‎NBoc‏ ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال 50ك. 413 ‎LCMS (ESI) m/z:‏ (11+1).
المثال 51ب ثالث - بيوتيل 4- (8- كربامويل -6- فلورو -4- هيدروكسي -411- بيرازولو ]1 5-»] إندول -3- يل) بيبريدين -1- كربوكسيلات ‎NH,‏ 9 ‎NTS‏ ‎F _‏ ‎OH‏ ‎NBoc‏ ‏5 تم هدرجة خليط من المثال 151 )50 مجم؛ 0.121 مليمول) و 9610 00/6 )10 مجم) في ‎MeOH‏ جاف (10 ‎(Je‏ في 2°50 لمدة 16 ساعة تحت 112 )1 ضغط جوي). تم ترشيح الخليط وبخر الرشيح لتقديم مركب العنوان (40 ‎cane‏ الناتج: %80.0( والذي يمكن استخدامه مباشرة في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. ‎LCMS (EST) m/z: 417 (M+1).‏ 0 المثال 51ج 6- فلورو -4- هيدروكسي -3- (بيبربدين -4- يل)-411- بيرازولو [1؛ 5-ه] إندول -8- كربوكساميد ‎NH,‏ 0 ‎NS‏ ‎F _‏ ‎OH‏ ‎NH‏ ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال 250 المثال 51د 3- (1- إثيل بيبربدين -4- يل)-6- فلورو -4- هيدروكسي -417- بيرازولو [1؛ 5-م] إندول -8- كربوكساميد ‎NH,‏ 8 ‎NS‏ ‎F —‏ ‎OH‏ ‎N‏ ‏سك“
تم تقليب خليط من المثال 51ج )25 ‎cane‏ 0.079 مليمول)؛ و 9640 أسيتالدهيد )0.1 مل) و ‎Na(CN)BH;‏ )20 مجم؛ 0.316 مليمول) في ‎(Je 5) MeOH‏ في 2°10 لمدة 16 ساعة. تم تخفيف الخليط الناتج بالماء (10 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎DCM‏ (20 مل ‎X‏ 3). 5 .تم تبخير الطبقات العضوية سوياً لإعطاء ‎Ally Was‏ تنقى بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري لتقديم مركب العنوان (9.40 مجم؛ الناتج: %34.8( كمادة صلبة بيضاء . ‎"H-NMR (400 MHz, MethanoL-d,) [J ppm 1.11 - 1.18 (m, 3 H), 1.77 - 1.96 (m, 2 H),‏ ‎(m, 2 H), 2.61 (br. s., 2 H), 2.81 (br. s., 3 H), 3.27 (br. s., 2 H), 5.72 (s, 1 H),‏ 2.01-2.16 ‎(dd, J=7.22, 2.45 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=10.42 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.99 (br. s., 1‏ 7.59 ‎H), 8.32 (br. s., 1 H), 10.09 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 345 (M+1). 10‏ المثال 52 3- (1- إثيل بيبربدين -4- يل)-6- فلورو -4- مثيل -411- بنزو ]4 ‎[S‏ إيميدازو ‎A]‏ 2- ‎[b‏ بيرازول -8- كربوكساميد ‎NH,‏ 9 ‎.N‏ ‎N‏ ‎N‏ ‏) ‏المثال 152 ثالث -بيوتيل 4- (8- كريامويل -6- فلورو -4- مثيل -411- بنزو ]4 ‎[S‏ إيميدازو ‎A]‏ 2- ‎[b‏ بيرازول-3- يل) بيبربدين -1- كربوكسيلات ‎NH,‏ 8 ‎N‏ ‎N‏ ‎I‏ ‎N,‏ ‎Boc‏ ‏تم تقليب خليط من المثال ‎Ll‏ (30 مجم؛ 0.075 مليمول)؛ و10 )1 3 مجم؛ 0.224 مليمول) و 01:1 )32 مجم؛ 0.224 مليمول) في ‎(Je 3) DMF‏ في 10م لمدة 1 ساعة. يتم 0 إخماد التفاعل بالماء )10 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎EtOAc‏ )10 مل ‎X‏ 3). تم تجفيف
الطبقات العضوية المجمعة على ‎«Na>SO4‏ رشحت وبخرت لتقديم مركب العنوان والذي يمكن استخدامه مباشرة فى الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. المثال 52ب 6- فلورو -4- مثيل -3- (بيبربدين -4- يل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1 0-2] بيرازول-8- كربوكساميد ‎NH,‏ 8 ‎ey‏ ‎F —‏ ‎N‏ ‎NH‏ ‏تم تقليب خليط من المثال 152 )31 مجم؛ 0.074 مليمول) في ‎TFA 5 (Je 1) DCM‏ )0.2 مل) في 2°10 لمدة 2 ساعة. تم تبخير الخليط لتقديم مركب العنوان والذي يمكن استخدامه مباشرة في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. 0 المثال 52ج 3- (1- إثيل بيبربدين -4- يل) -6- فلورو -4- مثيل ‎—4H-‏ بنزو [4؛ 5] إيميدازو ‎A]‏ ‎[b-2‏ بيرازول-8- كريوكساميد ‎NH,‏ 9 ‎ne‏ ‎N°‏ ‏ب ‎F‏ ‎N‏ ‎Be‏ ؤ 7 تم تحضير هذا المثال ‎Jie‏ الطريقة الموصوفة في المثال 1 كد. ‎'H-NMR (400 MHz, METHANOL-d4) [J ppm 1.23-1.26 (t, 3 H), 1.91-1.97 (m, 2 H), 15‏ ‎(d, 2 H), 2.55 (t, 2 H), 2.78-2.80 (m, 2H), 3.04-3.07 (m, 2 H), 3.32 (2 H), 3.87‏ 2.11-2.14 ‎(s.2 H), 7.48-8.50 (m, 1 H), 7.64-7.67 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H). LCMS‏ ‎(EST) m/z: 344 (M+1).‏ المخطط ‎z‏
‎Rsl Rs o oe Pot Br 2 ©‏ م ِِ 0 ‎pro 0 LL wo 7‏ 0 الل اس ‎jos‏ ‎RACHO, NaBH, or * CO,‏ ,3 ل 3 ‎Pd, ligand, CO‏ ,2 المثال 53 6- فلورو -3- (4- مثيل بيبربدين -4- يل) -411- بنزو ]4 ‎[S‏ إيميدازو ]1 ‎[b=2‏ بيرازول- 8- كربوكساميد ‎NH,‏ 9 ‎ay.‏ ‎NT >‏ ‎N‏ ‎H‏ ‎NH‏ ‏5 ‏المثال 153 1- (ثالث -بيوتيل) 4- مثيل بيبربدين ‎I=‏ 4- ثاني كربوكسيلات 0 مج "لمممجع إلى محلول من 1- ثالث -بيوتيل 4- مثيل بيبربدين -1( 4- ثاني كريوكسيلات (5. 36 0 جام 0.15 مول) في ‎THF‏ لامائي )400 ‎(Je‏ أضيف ‎LIHMDS‏ بالتقطير (1 مولارء 300 ‎(de‏ ‏عند -78"م تحت جو النيتروجين. بعد التقليب عند -78"م لمدة 30 دقيقة؛ تم إضافة محلول ‎Mel‏ ‏(42.6 جرام؛ 0.3 مول) في ‎THF‏ (00 1 مل) بالتقطير بها . ودقلب الخليط الناتج عند ~78 ‎a‏ لمدة 2 ساعة؛ ويدفئ إلى 15م ‎ling‏ لمدة 20 ساعة. بعد اكتمال التفاعل؛ يخمد الخليط بمحلول مائي مشبع من 111,01 )500 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎EtOAc‏ )500 مل ‎x‏ 3). تم 1 تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على ‎«Na>SOs‏ رشحت وبخرت . تم ‎dai‏ المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان )30 جراماء الناتج: 9678). ‎(EST) m/z: 258 (M+1)‏ 1.0145.
المثال 53ب ثالث -بيوتيل 4- (هيدروكسي مثيل) -4- مثيل بيبربدين -1- كربوكسيلات ‎Sh‏ ‎Boe”‏ ‏إلى محلول من ‎LiAIH‏ )3.7 جرام؛ 97.5 مليمول) في ‎(de 40) SLY THF‏ أضيف بالتقطير محلول من المثال 153 )10 جم؛ 39 مليمول) في ‎THF‏ لامائي )80 ‎(Je‏ في 0"م تحت هواء من النيتروجين. بعد اكتمال الإضافة بالتقطير؛ يقلب الخليط الناتج في 0"م لمدة 2.5 ساعة؛ ثم يخمد بالماء )4 مل)؛ و 7015 من محلول هيدروكسيد الصوديوم المائي (4 ‎(Jo‏ والماء (12 مل). ويقلب الخليط الناتج في 0"م لمدة 20 دقيقة أخرى. تم ترشيح الخليط وغسلت المواد الصلبة مع ‎EtOAc‏ (50 مل ‎X‏ 4( . تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على بو كمال رشحت وبخرت لتقديم مركب العنوان (9 جم؛ خام) والذي يمكن استخدامه مباشرة في الخطوة التالية بدون المزيد من 0 التنقية. ثالث -بيوتيل 4- (سيانو مثيل) -4- مثيل بيبربدين -1- كربوكسيلات © ‎Boe”‏ ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في الأمثلة 1أ-1[ب. المثال 53د 5 6- فلورو -3- (4- مثيل بيبربدين -4- يل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1 0-2] بيرازول -8- كربوكساميد 0 ‎NH,‏ ‎es‏ ‎F —‏ ‎NH‏ ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في الأمثلة1ه- [ي.
'H NMR (400 MHz, MeOD) &: 8.51 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.69 (dd, J=2.4 Hz / J=10.2
Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=2.4 Hz / J=8.0 Hz, 1 H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.12-3.32(m, 2H), 2.42-2.46 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 2H), 1.46 (s, 3 H). LCMS (ESI) m/z: 316 (M+1), المثال 54 3- (1- إثيل -4- مثيل بيبريدين -4- يل) -6- فلورو -415- بنزو ]4 5[ إيميدازو ]1 2- ‎[b‏ بيرازول -8- كربوكساميد 0 ‎NH,‏ ‎Ry.‏ ‎N°‏ ‎F —‏ ‎Th‏ ‎H‏ ‎N‏ ‏بسك تم تحضير هذا المثال ‎Jie‏ الطريقة الموصوفة في المثال 2ح (10 مجم الناتج: %38( 'H NMR (400 MHz, DMSO) 5: 10.58 (s, 1 H), 8.28 (5, 1 H), 8.13 )6, 1 H), 7.80 61
H), 7.61 (dd, J/=2.8 Hz / J=7.2 Hz, 1 H), 7.49 (t, J=2.4 Hz, 1 H), 2.75-2.78 (m, 2H), 10 2.50-2.54 (m, 4H), 2.18-2.20 (m, 2H), 1.73-1.78 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.05 (t, J=7.2
Hz, 3 H). LCMS (ESI) m/z: 344 (M-+1). المثال 55 3- (1- سيكلو بروبيل -4- مثيل بيبربدين -4- يل) -6- فلورو -417- بنزو [4؛ 5] 5 إيميدازو ]1 2-:1 بيرازول-8- كربوكساميد رسلاب ا
NR
F —
H p= "H-NMR (400 MHz, MethanoL-ds) 0.77 (d, J=5.40 Hz, 4 H), 1.41 - 1.45 (m, 3 H), 1.90 - 2.01 (m, 2 H), 2.28 - 2.44 (m, 3 H), 3.03 (br. s., 2 H), 3.27 (br. s., 2 H), 7.39 (dd,
J=8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=10.92, 2.38 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.41 (br. s., 1 H).
LCMS (ESD m/z: 356 (M+1). 56 ‏المثال‎ ‎“4H ‏فلورو -3- (1- (هيدروكسي -2- مثيل بروبيل) -4- مثيل بيبريدين -4- يل)‎ -6 ‏بنزو ]4 5] إيميدازو ]1 2-:] بيرازول-8- كربوكساميد‎ 5
ON—NH,
N
‏ب‎ ih
N
N OH
Be 'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.13 (s, 6 H), 1.28 (s, 3 H), 1.86 (t, J=10.23 Hz, 2H), 2.20 (d, J=15.43 Hz, 2 H), 2.62 (s, 2 H), 2.76 (br. s., 2 H), 3.04 (d, J=4.02 Hz, 2
H), 7.48 (dd, J=8.34, 2.57 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=10.92, 2.64 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 10 8.31 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 388 (M+1). 57 ‏المثال‎ ‎[5 4] ‏(سيكلو بروبيل مثيل) -4- مثيل بيبربدين -4- يل) -6- فلورو -415- بنزو‎ -1( -3 ‏إيميدازو [1؛ 10-2] بيرازول-8- كربوكساميد‎
ON-NH,
N a
N
MN
'H-NMR (400 MHz, MethanoL-ds) § ppm 0.37 (d, J=3.89 Hz, 2 H), 0.73 (d, J=7.53 Hz, 2H), 1.02 - 1.14 (m, 1 H), 1.44 (br. s., 3 H), 2.08 (d, J/=11.29 Hz, 2 H), 2.37 - (m, 2
H), 2.94 (br. s., 3 H), 3.34 - 3.63 (m, 3 H), 7.38 (dd, J=8.09, 2.57 Hz, 1 H), 7.71 (dd,
J=10.92, 2.51 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.77 - 7.81 (m, 1 H), 8.51 (s, 1 H). LCMS (EST) m/z: 370 (M+1). 58 ‏المثال‎ ‎- ‏ثاني فلورو سيكلو هكسيل) -4- مثيل بيبربدين -4- يل) -6- فلورو‎ -4 4) -1( -3 ‏بنزو ]4 5] إيميدازو [1؛ 2-:1] بيرازول-8- كربوكساميد‎ -45 5 ‏واالا‎ ‎N ‎ats ‎y ‎N ‎Qu ‎3 ‎111-1111 (400 MHz, 1150 -( ‏ة‎ ppm 1.22 (s, 3 H), 1.33 - 1.49 (m, 1 H), 1.70 (br. s., 6H), 1.92 - 2.12 (m, 1H),2.31-238(m, 1H),2.59-2.64 (m, 1H), 7.40-7.62 (m, 2
H), 7.74 (s, 1 H). LCMS (EST) m/z: 434 (M+1). 10 59 ‏المثال‎ ‎- ‏بيران -4- يل) بيبريدين -4- يل)-411‎ —2H- ‏فلورو -3- (4- مثيل -1- (رابع هيدرو‎ -6 ‏بنزو ]4 5] إيميدازو ]1 2-:] بيرازول-8- كربوكساميد‎ ‏ولاب‎ ‏م‎ ‎F _
N
0 .5 ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال‎ 15 'H NMR (400 MHz, 112711 ‏(4ا0‎ 1.05 ) J=7.22 Hz, 1 H), 1.36 (s, 3 H), 1.50 - 1.60 (m, 1 H), 1.82 (d, J=11.92 Hz, 3H), 2.21 - 2.27 (m, 1 H), 2.44 - 2.56 (m, 1 H),
2.79 (br.s.,2 H), 3.35 - 3.42 (m, 1 H), 3.90 - 4.05 (m, 1 H), 7.32 - 7.36 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 400 (M+1). 60 ‏المثال‎ ‎[5 4] ‏فلورو -3- (1- (2- فلورو إثيل) -4- مثيل بيبربدين -4- يل)-41 - بنزو‎ 6 ‏إيميدازو [1؛ 2-:1] بيرازول-8- كربوكساميد‎ 5 ‏ولاب‎ ‏ا‎ ‎F _
N hn 3 111 (400 MHz, METHANOL-d4) ppm 1.45 (s, 3 H), 2.01-2.05(m, 2 H), 2.24-2.47 (m, 2 H), 3.05 (m, 2 H), 3.24-3.25 (m, 1 H), 3.26-3.27 (m, 1 H), 3 .33-3.34 (m, 1 H), 4.70-4.72 (m, 1 H), 4.82-4.93 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 1 H), 7.68-7.79 (d .1 H), 7.81(s, 10 1H), 8.45 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 362 (M+1). 61 ‏المثال‎ ‎- ‏فلورو -3- (4- مثيل -1- )2 2 2- ثالث فلورو إثيل) بيبربدين -4- يل)-411‎ —6 ‏بنزو ]4 5[ إيميدازو ]1 10-2 بيرازول-8- كربوكساميد‎ ‏ولاب‎ ‎N ‏سب‎ .
N
‏م"‎ ‎15 ‎111 (400 MHz, METHANOL-d4) ppm 1.37 (s, 3 H), 1.79 - 1.91 (m, 2 H), 2.16 - 2.27 (m, 2 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.79 - 2.89 (m, 2 H), 2.98 - 3.10 (m, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.66 - 7.75 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 398 (M+1).
المثال 62 6- فلورو -3- (4- مثيل -1- )3 3 3- ثالث فلورو بروبيل) بيبربدين -4- يل)-411 - بنزو ‎ed]‏ 5] إيميدازو ]1< 0-2] بيرازول-8- كربوكساميد وثالاب ‎N‏ ‎ay‏ ‎N‏ ‎N‏ ‎er,‏ 'H NMR (400 MHz, METHANOL-ds) 1.42 (s, 3 H), 1.92 - 2.05 (m, 2 H), 2.38 (d,
J=14.93 Hz, 2 H), 2.54 - 2.71 (m, 2 H), 2.86 (d, J/=9.79 Hz, 2 H), 2.93 - 3.07 (m, 2 H), 3.14 (d, J=11.17 Hz, 2 H), 7.37 (dd, J=8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=10.92, 2.51 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.37 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 412 (M+1). 63 ‏المثال‎ 0 - ‏سيانو سيكلو بروبيل) مثيل) -4- مثيل بيبربدين -4- يل) -6- فلورو‎ -1(( -1( -3 ‏بنزو ]4 5] إيميدازو ]1< 10-2 بيرازول-8- كربوكساميد‎ —4H ‏وبري‎ ‎N ‎NH ‎N ‎Fon 'H NMR (400 MHz, METHANOL-dx) 0 ppm 1.05 (d, J=2.26 Hz, 2 H), 1.32 - 1.38 (m, 5 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.89 - 2.05 (m, 2 H), 2.33 (d, J=15.69 Hz, 2 H), 2.69 (s, 4 H), 3.02 (br. s., 2 H), 7.38 (dd, J=8.09, 2.57 Hz, 1 H), 7.68 - 7.83 (m, 2 H), 8.28 (br. s., 1 H).
LCMS (ESD m/z: 395 (M+1).
64 ‏المثال‎ ‎- ‏سيانو سيكلو بيوتيل) مثيل) -4- مثيل بيبربدين -4- يل) -6- فلورو‎ -1(( -1( -3 ‏بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1< 0-2] بيرازول-8- كربوكساميد‎ -8 ‏ويا‎ ‏ل‎ ‎F _
NNC, 0 'H NMR (400 MHz, METHANOL-ds) 1.38 (s, 3 H), 1.85 - 1.94 (m, 2 H), 2.00 - 2.09 (m, 1 H), 2.18 - 2.31 (m, 5 H), 2.42 - 2.52 (m, 2 H), 2.63 (t, 9.22 Hz, 2 H), 2.81 (s, 2
H), 2.88 (d, J=5.65 Hz, 2 H), 7.36 (dd, J=8.03, 2.26 Hz, 1 H), 7.69 (d, J/=2.26 Hz, 1 H), 773 (s. 1 H), 8.30 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 409 (M+1). 65 ‏المثال‎ 0 ‏فلورو -3- (4- مثيل -1- (2- (مثيل سلفونيل) إثيل) بيبربدين -4- يل)-41 - بنزو‎ -6 ‏إيميدازو ]1< 2-:1] بيرازول-8- كريوكساميد‎ ]5 ed]
ON—NH, .N
N
N 0
Mo / 'H NMR (400 MHz, METHANOL-ds) ppm 1.40 (s, 3 H), 1.87 - 1.98 (m, 2 H), 2.28 - 15 2.38 (m, 2 H), 2.63 - 2.80 (m, 2 H), 2.95 - 3.05 (m, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.07 - 3.14 (m, 2
H), 3.38 - 3.47 (m, 2 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 1 H), 7.73 - 7.77 (m, 1 H), 8.20 - 8.37 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 422 (M+1).
66 ‏المثال‎ ‎-4- ‏فلورو -3- (4- مثيل -1- ((رابع هيدرو -211- بيران -4- يل) مثيل) بيبربدين‎ -6 ‏بيرازول-8- كربوكساميد‎ [b=2 1] ‏يل)-41 - بنزو ]4 5] إيميدازو‎ ‏واالاسج‎ ‎N ‎SA, ‎8 ‎“(» ‎'H NMR (400 MHz, METHANOL-ds) 1.25 - 1.33 (m, 2 H), 1.37 (s, 3 H), 1.70 (d,
J=13.30 Hz, 2 H), 1.80 - 1.89 (m, 3 H), 2.22 (br. s., 2 H), 2.23 (br. s., 2 H), 2.38 (br. s., 2
H), 2.67 (br. s., 2 H), 3.40 - 3.47 (m, 2 H), 3.94 (dd, J=11.67, 2.89 Hz, 2 H), 7.36 (dd,
J=8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=2.51 Hz, 1 H), 7.72 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 414 (M+1). 10 67 ‏المثال‎ ‎- AH ‏أمينو سيكلو بروبيل) مثيل) -4- مثيل بيبربدين -4- يل) -6- فلورو‎ -1(( -1( -3 ‏بنزو ]4 5[ إيميدازو ]1 0-2[ بيرازول-8- كربوكساميد‎ ‏وثالات؟9‎ ‎N ‎RY —
N
N i 'H NMR (400 MHz, METHANOL-ds) ppm 0.72 - 0.82 (m, 2 H), 0.93 - 1.00 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.91 - 2.03 (m, 2 H), 2.26 - 2.37 (m, 2 H), 2.66 (s, 4 H), 2.94 - 3.06 (m, 2
H), 7.33 - 7.41 (m, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 7.73 - 7.77 (m, 1 H), 8.22 - 8.48 (m, 2 H).
LCMS (EST) m/z: 385 (M+1),
68 ‏المثال‎ ‏فلورو -3- (4- مثيل -1- (أوكسيتان -3- يل مثيل) بيبربدين -4- يل)-41 - بنزو‎ -6 ‏إيميدازو ]1< 2-:1] بيرازول-8- كربوكساميد‎ ]5 4] 8 NH,
N
N
"Co 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) ppm 1.36 (s, 3 H), 1.78 - 1.88 (m, 2 H), 2.17 - 2.25 (m, 2 H), 2.36 (br. s., 2 H), 2.57 - 2.68 (m, 2 H), 2.72 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 4.38 - 4.47 (m, 2 H), 4.60 - 4.63 (m, 1 H), 4.80 - 4.82 (m, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.68 - 7.76 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 386 (M+1). 69 ‏المثال‎ 10
A] ‏بنزو‎ - 4H- ‏فلورو -3- (1- (2- ميثوكسي إثيل) -4- مثيل بيبربدين -4- يل)‎ -6
Salus pS ‏إيميدازو ]1 2-:1] بيرازول-8-‎ ]5 98 NH, .N ate
N
N
‏ريصا‎ ‎'"H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) 1.45 (s, 3 H), 2.07 (ddd, J=14.68, 10.85, 3.58 15
Hz, 2 H), 2.46 (d, J=14.81 Hz, 2 H), 3.12 (br. s., 2 H), 3.23 (t, J=4.83 Hz, 2 H), 3.41 (s, 5H), 3.66 - 3.73 (m, 2 H), 7.39 (dd, J=8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=10.92, 2.51 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 374 (M+1).
70 ‏المثال‎ ‏فلورو -3- (1- ((1- هيدروكسي سيكلو بروبيل) مثيل) -4- مثيل بيبربدين -4- يل)‎ -6 ‏بيرازول-5- كربوكساميد‎ [b=2 1] ‏بنزو [4؛ 5] إيميدازو‎ - 4H- 9 NH, .N
N
‏يك"‎ ‎.3 ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال‎ 5 'H NMR (400 MHz, ٠1161711 ‏ماست0‎ 0 ppm 0.64 - 0.74 (m, 2 H), 0.84 - 0.93 (m, 2
H), 1.46 (s, 3 H), 2.04 - 2.18 (m, 2 H), 2.50 (d, J=15.18 Hz, 2 H), 3.16 (br. s., 4 H), 3.47 - 3.68 (m, 2 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.68 - 7.75 (m, 1 H), 7.79 - 7.84 (m, 1 H), 8.48 - 8.65 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 386 (M+1). 71 ‏المثال‎ 10 -4- ‏فلورو -3- (4- مثيل -1- ((3- ميثوكسي أوكسيتان -3- يل) مثيل) بيبربدين‎ -6 ‏بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 2-:1] بيرازول -8- كربوكساميد‎ - 4H- ‏يل)‎ ‎8 NH,
N
N
‏مهن"‎ ‎.3 ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال‎ 'H NMR (400 MHz, METHANOL-ds) ppm 1.38 (s, 3 H), 1.46 (s, 3H), 1.81 - 1.93 (m, 5 2 H), 2.18 - 2.29 (m, 2 H), 2.33 - 2.54 (m, 2 H), 2.54 - 2.84 (m, 4 H), 4.31 - 4.35 (m, 2
H), 4.49 - 4.54 (m, 2 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.68 - 7.75 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 400 (M+1).
المثال 72 6- فلورو -3- (1- (3- ميثوكسي بروبيل) -4- مثيل بيبربدين -4- يل) -48 - بنزو ‎A‏ ‏5] إيميدازو [1؛ 0-2] بيرازول-5- كربوكساميد ‎NH,‏ 9 ‎N‏ ‎A,‏ ‎N‏ ‎N‏ ‏م '"H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) 1.45 (s, 3 H), 1.94 - 2.01 (m, 2 H), 2.02 - 2.12 (m, 2 H), 2.47 (d, J=13.05 Hz, 2 H), 2.89 - 3.20 (m, 4 H), 3.34 (s, 3 H), 3.39 (br. s., 2
H), 3.45 - 3.52 (m, 2 H), 7.38 (dd, J=8.09, 2.57 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=10.92, 2.51 Hz, 1
H), 7.79 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 434 (M+1). 0 المثال 73 6- فلورو -3- (4- مثيل -1- ((1- مثيل سلفونيل) سيكلو بروبيل) مثيل) بيبربدين -4- يل) ‎4H-‏ - بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 ‎[b=2‏ بيرازول-8- كربوكساميد ‎NH,‏ 8 ‎.N‏ ‎N‏ ‎N‏ ‎NXg,‏ ‏/
IH NMR (400 MHz, METHANOL-ds) 0.95 - 1.01 (m, 2 H), 1.38 (s, 3H), 141-149 5 (m, 2 H), 1.83 - 1.96 (m, 2 H), 2.27 (d, J=13.30 Hz, 2 H), 2.55 (br. s., 2 H), 2.86 (s, 2
H), 2.92 (br. s., 2 H), 3.24 (s, 3 H), 7.36 (dd, J=8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.67 - 7.78 (m, 2
H). LCMS (ESI) m/z: 448 (M+1).
المثال 74 6 فلورو -3- (4- مثيل -1- (ثيازول -2- يل مثيل) بيبربدين -4- يل) ‎4H‏ - بنزو ‎A]‏ ‎[S‏ إيميدازو ]1 0-2] بيرازول-8- كربوكساميد رابج ‎N‏ ‎SA,‏ ‎N‏ ‏دي“
'H NMR (400 MHz, 1127111 014( ppm 1.36 - 1.42 (m, 3 H), 1.86 - 1.97 (m, 2 H), 2.23 - 2.33 (m,2 H), 2.63 - 2.73 (m, 2 H), 2.89 - 2.98 (m, 2 H), 4.02 - 4.07 (m, 2 H), 7.32 -7.40 (m., 1 H), 7.58 - 7.63 (m. 1 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.75 - 7.79 (m, 1 H), 8.25 - 8.35 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 413 (M+1).
المثال 75 6- فلورو -3- (4- مثيل -1- (مثيل سلفونيل) بيبربدين -4- يل) -4 - بنزو ]4< ‎[S‏ ‏إيميدازو [1؛ 10-2] بيرازول-8- كربوكساميد ‎ON—NH,‏ ‎N‏ ‎ate‏ ‏ا ‏م“ ‏و ‏/
'H-NMR (MeOD, 400 MHz) 5: 1.38-1.46 (m, 3H), 1.88 (ddd, 1213.68, 9.66, 3.76 Hz, 15 2H), 2.32 (d, J=15.06 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.00-3.17 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 2H), 7.35- 7.41 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 8.46-8.53(m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 394 (M+1).
المثال 76 6> فلورو -3- (1- (3- فلورو مكلوبيوتيل) -4- مثيل بيبربدين -4- يل) ‎4H‏ - بنزو ]4 5] إيميدازو ]1< 2-:1] بيرازول-8- كربوكساميد ‎NH,‏ 8 ‎yy‏ ‎N™‏ ‎N‏ ‎H‏ ‎N‏ ‏5 "H-NMR (400 MHz, MethanoL-ds) 6 ppm 1.45 (s, 3 H), 1.96 - 2.18 (m, 2 H), 2.38 - 2.74 (m, 6 H), 2.94 (br. s., 4 H), 3.74 - 3.93 (m, 1 H), 5.12 - 5.32 (m, 1 H), 7.41 (dd,
J=8.16, 2.38 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=10.79, 2.26 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.52 (br. s., 1 H).
LCMS (ESD m/z: 388 (M+1). المثال 77 6- فلورو -3- (4- مثيل -1- (ثيوفين -2- يل مثيل) بيبربدين -4- يل) ‎4H‏ - بنزو [4؛ ‎[S‏ إيميدازو ]1 0-2] بيرازول-8- كربوكساميد ‎NH,‏ 9 ‎N‏ ‎N‏ ‎N‏ ‏4 ‏ب "H NMR (400 MHz, 121711 ‏ته انذ‎ 1.34 (s, 3 H), 1.82 (ddd, J=13.36,9.41,3.45Hz, 5 211(, 2.13 - 2.27 (m, 1 H), 2.32 - 2.53 (m, 1 H), 2.69 (br. s., 2 H), 3.72 (s, 2 H), 6.87 - 7.01 (m, 2 H), 7.25 - 7.39 (m, 2 H), 7.62 - 7.75 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 412 (M+1).
78 ‏المثال‎ ‎- ‏إثيل بيبربدين -4- يل) مثيل) -4- مثيل بيبربدين -4- يل) -6- فلورو‎ -1(( -1( -3 ‏بنزو ]4 5] إيميدازو [1؛ 10-2 بيرازول-8- كربوكساميد‎ —4H
EI
"H-NMR (400 MHz, METHANOL-d4) [J ppm 1.32-1.35 (t, 3 H), 1.42 (s, 3 H), 1.47- 1.51 (d, 2 H), 1.99-2.08 (m, 5 H), 2.35-2.38 (d, 2 H), 2.64-2.65 (d, 2H), 2.89 (m, 2 H), 3.06 (t, 2 H), 3.11-3.15 (m, 4 H), 3.51-3.54 (d, 2 H), 7.37-7.39 (m, 1 H), 7.70-7.74 (m, 1
H), 7.77 (s. 1 H), 8.446 (s, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 441 (M+1). 79 ‏المثال‎ 0 - ‏فلورو -3- (4- مثيل -1- ((1- مثيل أزتيدين -3- يل) مثيل) بيبربدين -4- يل)‎ -6 ‏بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1< 0-2] بيرازول-8- كربوكساميد‎ -8 ‏راب‎ ‎x ‎N ‎ON ‎'H-NMR (400 MHz, METHANOL-d4) [J ppm 1.32 ) 3 H), 1.89-1.95 (m, 2 H), 2.29- 5 2.33(d, 2 H), 2.60 (d, 2 H), 2.86-2.91, 2.64-2.65 (m, 7 H), 3.18 (m, 1 H), 3.84-3.88 (t, 2
H), 4.15-4.20 (t, 2 H), 7.36- 7.39 (m, 1 H), 7.70-7.73 (m, 1 H), 7.77 ) 1 H), 8.41 (s, 2
H). LCMS (EST) m/z: 399 (M+1).
80 ‏المثال‎ ‎= ‏بيرازول‎ ]0-2 A] ‏بنزو [4؛ 5] إيميدازو‎ - 4H- ‏إثيل 2- ((4- (8- كربامويل -6- فلورو‎ ‏يل) -4- مثيل بيبربدين -1- يل) مثيل) سيكلو برويان كربوكسيلات‎ -3 ‏اباط‎ ‎'H NMR (400 MHz, METHANOL -ds) 0.86-1.34 (m, 6 H), 1.35-1.49 (m, 2 H), 1.57- 2.01 (m, 4 H), 2.09-2.28 (m, 2 H), 2.44-2.70 (m, 2 H), 2.99-3.27 (m, 2 H), 3.36-3.47 (m, 2H), 3.53-3.75 (m, 2 H), 4.06-4.26 (m, 3 H), 7.50-7.65 (m, 1 H), 7.74-7.85 (m, 1 H), 8.05 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 442 (M+1). 81 ‏المثال‎ 10 ‏(ثاني مثيل كربامويل) سيكلو بروبيل) مثيل) -4- مثيل بيبربدين -4- يل)‎ -2(( -1( -3 Ja) ‏بنزو ]4 5] إيميدازو ]1 5-2] بيرازول-8- كربوكساميد‎ - 4H- ‏فلورو‎ -6-
ON-NH,
A, : oJ '"H NMR (400MHz, METHANOL-dy) 0.97-1.29 (m, 2H), 1.47 (s, 2H), 1.65 (s, 1H), 15 2.08-2.30 (m, 3H), 2.63 (d, J=15.3 Hz, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.92-3.01(m, 3H), 3.01-3.12 (m, 2H), 3.12-3.27 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.34-3.47 (m, 2H), 3.55-3.77 (m, 2H), 7.56- 7.70 (m, 1H), 7.78-7.85 (m, 1H), 8.12 (d, J=6.5 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 441 (M+1).
المثال 82 6— فلورو-3- (1-أيزوبيوتيل-4-مثيل بيبربدين-4- يل) -417 - بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1؛ 0-2] بيرازول-8- كربوكساميد ‎NH,‏ 98 ‎Ra‏ ‎F —‏ ‎"A‏
"H-NMR (MeOD, 400 MHz) §: 1.00-1.02 (d, 6H), 1.43 (s, 3H), 2.03-2.07 (m, 3H), 2.10-2.11 (d, 2H), 2.81-2.83 (d, 2H), 3.03 (bs, 2H), 3.31 (bs, 2H), 7.35-7.38 (dd, 1H), 7.67-7.71 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.53 (bs, 1H). LCMS (ESI) m/z: 372 (M+1).
المثال 83 0 6- فلورو -3- (4- مثيل -1- ((4- مثيل ثيازول -5- يل) مثيل) بيبربدين -4- يل) - ‎—4H‏ بنزو [4؛ ‎[S‏ إيميدازو ]1 ‎[b-2‏ بيرازول-8- كربوكساميد ‎NH,‏ 9 ‎N‏ ‏,5 ‎A‏ ‎N N‏ 9%
'H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) [J ppm 1.41 (s, 3 H), 1.89 - 2.01 (m, 2 H), 2.30 - 2.39 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.73 - 2.86 (m, 2 H), 2.97 - 3.15 (m, 2 H), 4.01 - 420 (m, 15 2H), 7.30 - 7.47 (m, 1 H), 7.65 - 7.86 (m, 2 H), 8.90 - 9.04 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 427 (M+1).
المثال 84 6- فلورو -3- (4- مثيل -1- ((1- مثيل -111- إيميدازول -2- يل) ‎(Ja‏ بيبربدين -4- يل) ‎4H-‏ - بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 ‎[b=2‏ بيرازول-8- كربوكساميد ‎ON-NH,‏ ‎A,‏ ‎N‏ ‎N N‏ ‎HJ‏ 'H NMR (400 MHz, METHANOL-ds) [J ppm 1.32 - 1.44 (m, 3 H), 1.78 - 1.96 (m, 2
H), 2.18 - 2.33 (m, 2 H), 2.46 - 2.62 (m, 2 H), 2.71 - 2.88 (m, 2 H), 3.73 - 3.77 (m, 2 H), 3.81 (s, 3H), 7.01 - 7.11 (m, 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.73 (s, 2
H), 8.28 - 8.44 (m, 1 H). LCMS (EST) m/z: 410 (M+1). 0 المثال 85 3- (1- ((1؛ 2- ثاني مثيل -111-إيميدازول -2- يل) مثيل) -4- مثيل بيبربدين -4- يل) -6- فلورو ‎4H-‏ - بنزو ]4 5] إيميدازو ]1 5-2] بيرازول-8- كربوكساميد م / 'H NMR (400 MHz, METHANOL-ds) ممس‎ 1.38 (s, 3 H), 1.83 - 1.92 (m, 2 H), 2.27 5 (d, J=13.80 Hz, 2 H), 2.54 (s, 5 H), 2.86 (d, J=10.92 Hz, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.75 (s. 3
H), 7.17 (s, 1 H), 7.36 (dd, J=8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.66 - 7.80 (m, 2 H), 8.38 (br. s., 1
H). LCMS (EST) m/z: 424 (M+1).
المثال 86 1- )1 إثيل -4- مثيل-[1؛ 4 باي بيبريدين] -4- يل) -6- فلورو ‎4H‏ - بنزو ‎ed]‏ 5] إيميدازو [1؛ 2-:1 بيرازول-8- كربوكساميد رب ,43 »5 "H-NMR (400 MHz, MethanoL-ds) 1.09 ) 127.09 Hz, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.50 - 1.70 (m, 2 H), 1.72 - 1.85 (m, 2 H), 1.92 (d, J=11.54 Hz, 2 H), 2.34 (br. 5., 2 H), 2.75 (d.
J=7.40 Hz, 7 H), 2.86 (br. s., 2 H), 3.23 (d, J=10.42 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=10.85, 2.20 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.28 (s, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 427 (M1). 10 المثال 87 6— فلورو -3- (4- مثيل -1-((6- أوكسو -1؛ 6- ثاني هيدرو بيربدازين -3- يل) مثيل) بيبريدين -4- يل) ‎4H-‏ - بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1؛ 0-2 بيرازول-8- كربوكساميد اط 'H NMR (400 MHz, MeOD) 5: 8.35 (s, 1 H), 7.70-7.74 (m, 2 H), 7.57-7.60 (d, 1 H), 7.36-7.38 (t, 1 H), 6.98-7.00 (d, 1 H), 3.63 (s. 2 H), 2.86 (m, 2 H), 2.61-2.63 (m, 2 H), 226-230 (d, 2 H), 1.87-1.94 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H). LCMS (ESI) m/z: 424 (M+1).
المثال 88 3- (1- (2- سيانو إثيل) -4- مثيل بيبريدين -4- يل) -6- فلورو -415 - بنزو ]4 5] إيميدازو [1؛ 10-2] بيرازول-8- كربوكساميد 0 ‎NH,‏ ‎.N‏ ‎rad _‏ ‎N‏ ‎N‏ ‎en‏ ‏5 تم تقليب خليط من المثال 53د )52 ‎cana‏ 0.125 مليمول)؛ أكربلونيتريل ‎acrylonitrile‏ ‏)66 مجم؛ 1.25 مليمول) وكربيونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ )172 مجم؛ 1.25 مليمول) في ‎DMF‏ )18 مل) في 228 لمدة 1 ساعة. بعد الاكتمال؛ يتم إخماد التفاعل بالماء )10 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎EtOAc‏ )20 مل ” 3). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على /,108190» رشحت ويخرت. تم تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لتقديم مركب العنوان 0 )31 مجم؛ نتج 9666.0). ‎'H NMR (400 MHz, METHANOL-ds) ppm 1.39 (s, 3 H), 1.86 - 1.97 (m, 2 H), 2.25 -‏ ‎(m, 2 H), 2.60 - 2.70 (m, 2 H), 2.74 (s, 2 H), 2.84 - 2.98 (m, 4 H), 7.33 - 7.41 (m, 1‏ 2.36 ‎H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.21 - 8.32 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 369‏ ‎(M+1).‏ ‏5 المثال 89 6- كلورو -3- (1- إثيل -4- مثيل بيبربدين -4- يل) -4]7 - بنزو [4؛ 5] إيميدازو ‎A]‏ ‎[b-2‏ بيرازول-8- كريوكساميد ‎O NH,‏ ‎Ns‏ ‎Joss‏ ‎cl ey‏ تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال 53 باستبدال )2 6- ثاني برومو 0 -4- كلورو فنيل) هيدرازين إلى )2 6- ثاني برومو -4- فلورو فنيل) هيدرازين.
"H-NMR (MeOD, 400 MHz) &: 1.32-1.39 (t, 3 H), 1.46 (m, 1 H), 2.52-2.55 (s, 3 H), 2.06-2.08 (m, 2 H), 2.47-2.48 (m, 2 H), 3.09-3.11 (m, 3 H), 3.34-3.41 (m, 3 H), 7.63 (s, 1H), 7.83 (s, 1 H), 7.97-7.97 (d, 1 H), 8.54 (bs, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 360 (M+1). 90 ‏المثال‎ ‎AT ‏إثيل -3- مثيل بيروليدين-3- يل) -6- فلورو-48 - بنزو ]4 5[ إيميدازو‎ -1( -3 5 ‏بيرازول-8- كربوكساميد‎ ]0-2 9 NH,
N ar
N NN
-3 ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال 53 باستبدال ثالث-بيوتيل‎ ‏(هيدروكسي مثيل) -3- مثيل بيروليدين -1- كربوكسيلات إلى ثالث-بيوتيل -4- (هيدروكسي‎ ‏مثيل بيبريدين -1- كريوكسيلات.‎ -4- (die 0 'H NMR (400 MHz, 11217111 ‏سئساه‎ ppm 1.38 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 2.25 - 2.42 (m, 1
H), 2.59 - 2.76 (m, 1 H), 3.27 - 3.32 (m, 2 H), 3.39 - 3.53 (m, 1 H), 3.54 - 3.71 (m, 2 H), 3.71 - 3.86 (m,1H),7.33-7.39 (m, 1 H), 7.57 - 7.70 (m, 1 H), 7.76 - 7.90 (m, 1 H), 8.28 - 8.80 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 330 (M+1). 91 ‏المثال‎ 5 ‏2-(1؛ 3- ثاني مثيل بيروليدين -3- يل) -6- فلورو -411 - بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1؛‎ ‏بيرازول-8- كربوكساميد‎ ]0-2 8 NH,
Ay
NT
F _ "H-NMR (400 MHz, MethanoL-ds) 6 ppm 8.52 (br. s., 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.67 (dd, 20
J=2.5,10.9 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=2.5, 8.0 Hz, 1 H), 3.74 (d, J=11.3 Hz, 1 H), 3.67 - 3.49
(m, 2 H), 3.40 (d, J=11.3 Hz, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 2.73 - 2.60 (m, 1 H), 2.34 (td, J=7.8, 13.4 Hz, 1 H), 1.64 (s, 3 H). LCMS (ESI) m/z: 316 (M+1). 92 ‏المثال‎ ‎[5 4] ‏بنزو‎ - 4H ‏فلورو -3- (1- أيزوبروبيل -3- مثيل بيروليدين -3- يل)‎ -6 ‏إيميدازو ]1 2-:] بيرازول-8- كربوكساميد‎ 5
ONNH,
Pd 'H NMR (400 MHz, METHANOL -d3) ppm 1.38 - 1.52 (m, 6 H), 1.71 (d, J=2.26 Hz, 3
H), 2.32 - 2.46 (m, 1 H), 2.63 - 2.82 (m, 1 H), 3.38 - 3.70 (m, 3 H), 3.76 - 4.11 (m, 2 H), 7.58 - 7.70 (m, 1 H), 7.76 - 7.86 (m, 1 H), 8.15 - 8.29 (m, 1 H). LCMS (EST) m/z: 344 0 (M-+1). 93 ‏المثال‎ ‎[5 4] ‏بنزو‎ - 4H ‏(سيكلو بروبيل مثيل) -3-مثيل بيروليدين-3- يل) -6-فلورو‎ -1( -3 ‏بيرازول-8- كربوكساميد‎ I-21] ‏إيميدازو‎ ‏ولاس‎ ‎N ‎N " 'H NMR (400 MHz, METHANOL-ds) ppm 0.41 - 0.52 (m, 2 H), 0.70 - 0.82 (m, 2
H), 1.10- 1.26 (m, 1 H), 1.66 (s, 3 H), 2.27 - 2.39 (m, 1 H), 2.63 - 2.75 (m, 1 H), 3.17 (d, J=7.15 Hz, 2 H), 3.44 - 3.58 (m, 1 H), 3.59 - 3.78 (m, 2 H), 3.79 - 3.94 (m, 1 H), 7.27 -7.40 (m., 1 H), 7.55 - 7.67 (m. 1 H), 7.77 - 7.89 (m, 1 H), 8.43 - 8.69 (m, 1 H). 20
LCMS (ESD m/z: 356 (M+1).
94 ‏المثال‎ ‎A] ‏بنزو‎ - 4H ‏كلورو -3- (3- مثيل -1- (أوكسيتان -3- يل) بيروليدين -3- يل)‎ -6 ‏بيرازول-5- كربوكساميد‎ [b=2 ‏إيميدازو [1؛‎ [S
ON-NH,
N
‏ب‎ >
N NCP
'H NMR (400 MHz, METHANOL-dx) ‏نا‎ ppm 1.58 (s, 3 H), 2.01 - 2.10 (m, 1 H), 2.26 - 2.35 (m, 1 H), 2.68 - 2.74 (m, 1 H), 2.79 - 2.87 (m, 1 H), 2.87 - 2.96 (m, 1 H), 2.96 - 3.03 (m, 1 H), 3.78 - 3.85 (m, 1 H), 4.62 - 4.72 (m, 1 H), 4.74 - 4.81 (m, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 1 H), 7.72 - 7.77 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 358 (M+1). 95 ‏المثال‎ 0 ]5 ‏فلورو -3- (1- (2- فلورو إثيل) -3- مثيل بيروليدين -3- يل) -417 - بنزو [4؛‎ -6 ‏إيميدازو [1؛ 10-2] بيرازول-8- كربوكساميد‎ ‏ولاب‎ ‏لا‎ ‏ب‎ > ‏محل‎ ‎H-NMR (MeOD, 400 MHz) ‏:ة‎ 1.635 (s, 1H), 2.243-2.263 (m, 1H), 2.522-2.554 (m, 15 1H), 3.288-3.321 (d, 1H), 3.325 (s, 2H), 3.329-3.337 (m, 1H), 3.391-3.414 (m, 1H), 3.632-3.659 (d, 1H), 4.730-4.860 (dt, 2H), 7.291-7.317 (dd, 1H), 7.586-7.619 (dd, 1H), 7.788 (s, 1H), 8.445 (bs, 1H), LCMS (ESI) m/z: 348 (M+1),
96 ‏المثال‎ ‏((2؛ 2- ثاني فلورو سيكلو بروبيل) مثيل) -3- مثيل بيروليدين -3- يل)-6-‎ -1( -3 ‏فلورو -417 - بنزو ]4 5] إيميدازو ]1 0-2] بيرازول-8- كربوكساميد‎ 0m 'H NMR (400 MHz, METHANOL-ds) ppm 1.34 - 1.46 (m, 1 H) 1.64 ) 3 H) 1.67 - 1.79 (m, 1 H) 2.03 - 2.11 (m, 1 H) 2.20 - 2.31 (m, 1 H) 2.52 - 2.63 (m, 1 H) 3.13 - 3.24 (m, 1 H) 3.24 - 3.31 (m, 2 H) 3.37 - 3.48 (m, 1 H) 3.48 - 3.58 (m, 1 H) 3.59 - 3.67 (m, 1
H) 7.29 - 7.39 (m, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 1 H) 7.76 - 7.84 (m, 1 H) 8.35 - 8.54 (m, 1 H)
LCMS (ESI) m/z: 392 (M+1). 10 97 ‏المثال‎ ‎- 415- ‏فلورو -3- (3- مثيل -1- )2 2 2- ثالث فلورو إثيل) بيروليدين -3- يل)‎ -6 ‏بنزو ]4 5[ إيميدازو ]1 0-2[ بيرازول-8- كربوكساميد‎ ‏رالا‎ ‏ا‎ ‎F _
N Fe oy 'H NMR (400 MHz, METHANOL-ds) ppm 1.74 (s, 3 H), 2.39 - 2.54 (m, 1 H), 2.74 - 2.88 (m, 1 H), 3.69 - 3.82 (m, 1 H), 3.82 - 3.95 (m, 2 H), 3.97 - 4.14 (m, 1 H), 4.36 - 4.50 (m, 2H), 7.55-7.64 (m, 1 H), 7.73 - 7.83 (m, 1 H), 8.12 - 8.20 (m, 1 H). LCMS (EST) m/z: 384 (M+1).
98 ‏المثال‎ ‎A] ‏بنزو‎ - 4H ‏فلورو -3- (3- مثيل -1- (مثيل سلفونيل) إثيل) بيروليدين -3- يل)‎ -6 ‏إيميدازو [1؛ 0-2] بيرازول-5- كربوكساميد‎ ]5 ‏مح‎ ‎'H NMR (400 MHz, METHANOL -ds) ppm 1.60 (s, 3 H), 2.05 - 2.15 (m, 1 H), 2.18 - 2.28 (m, 1 H), 2.63 - 2.69 (m, 1 H), 2.69 - 2.78 (m, 1 H), 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 3.11 (s, 3
H), 3.26 - 3.31 (m, 1 H), 3.34 - 3.41 (m, 2 H), 3.41 - 3.50 (m, 1 H), 3.50 - 3.60 (m, 1 H), 7.35 - 7.45 (m, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 408 (M+1). 10 99 ‏المثال‎ ‎= ‏كلورو -3- (3- مثيل -1- )3 3 3- ثالث فلورو بروبيل) بيروليدين -3- يل)‎ >6 ‏بنزو ]4 5] إيميدازو ]1< 2-:] بيرازول-8- كربوكساميد‎ -3
Fe 'H NMR (400 MHz, METHANOL-ds) ppm 1.62 (s, 3 H), 2.16 - 2.25 (m, 1 H), 2.43 - 2.53 (m, 1 H), 2.58 -2.72 (m, 1 H), 3.08 - 3.14 (m, 1 H), 3.16 - 3.29 (m, 1 H), 3.34 - 3.39 (m, 1 H), 3.41 - 3.47 (im, 1 H), 7.32-7.41 (m, 1 H), 7.63 - 7.71 (m, 1 H), 7.74 - 7.83 (m, 1 H), 8.24 - 8.34 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 398 (M+1).
100 ‏المثال‎ ‎- 415- ‏أمينو سيكلوبروبيل) مثيل) -3- مثيل بيروليدين -3- يل) -6-فلورو‎ -1(( -1( -3 ‏إيميدازو ]1 2-:] بيرازول-8- كربوكساميد‎ ]5 ed] ‏بنزو‎ ‏وياب‎ ‎N ‎N NG 'H NMR (400 MHz, METHANOL-ds) ppm 0.85 (s, 1 H), 1.00 (s, 1 H), 1.62 (s, 3 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H), 2.34 - 2.44 (m, 1 H), 2.85 (s, 1 H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 3.04 - 3.12 (m, 1 H), 3.20 (d, J=9.41 Hz, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.64 - 7.70 (m, 1 H), 7.75 - 7.80 (m, 1 H), 7.83 - 7.85 (m, 1 H), 8.02 - 8.05 (m, 1 H), 8.34 - 8.47 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 371 (M41), 10 101 ‏المثال‎ ‎- 4H ‏سيانو سيكلوبيوتيل) مثيل) -3- مثيل بيروليدين -3- يل) -6-فلورو‎ -1(( -1( -3 ‏إيميدازو ]1 2-:] بيرازول-8- كربوكساميد‎ ]5 ed] ‏بنزو‎ ‎47 ‎: on 'H NMR (400 MHz, METHANOL-ds) 1.60 (s, 3 H), 2.00 - 2.11 (m, 2 H), 2.13 - 2.23 (m, 1 H), 2.25 - 2.40 (m, 3 H), 2.45 - 2.58 (m, 2 H), 2.65 - 2.70 (m, 1 H), 2.72 - 2.80 (m, 1 H),293 )8, 1 11(, 2.99 - 3.06 (m, 1 H),3.14 - 3.23 (m, 2 H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 7.69 (dd, J=10.85, 2.57 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.33 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 395 (M+1).
102 ‏المثال‎ ‎- 48- ‏بيروليدين -3- يل) -6-فلورو‎ dite -3- ‏سيانو سيكلوبروبيل) مثيل)‎ -1(( -1( -3 ‏بنزو ]4 5] إيميدازو ]1< 2-:1] بيرازول-8- كربوكساميد‎ ‏الا‎ ‎0 ‏لح‎ >
F _ org 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) ppm 0.92 (d, J=2.26 Hz, 2 H), 1.16 - 1.24 (m, 2 H), 1.48 (s, 3 H), 1.87 - 1.97 (m, 1 H), 2.05 (s, 1 H), 2.55 (d, J=7.53 Hz, 4 H), 2.91 (s, 2 H), 7.43 - 7.50 (m, 1 H), 7.51 - 7.61 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 381 (M+1). 103 ‏المثال‎ ‎[5 4] 53% - 4H- ‏سيانو إثيل)-3- مثيل بيروليدين -3- يل) -6-فلورو‎ -2( <1) -3 0 ‏إيميدازو [1؛ 10-2 بيرازول-8- كربوكساميد‎
Os NH,
Nx fpachs 1 : "on 88 ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال‎ 'H NMR (400 MHz, METHANOL-ds) ppm 1.61 (s, 3 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 2.23 - 2.33 (m, 1 H), 2.80 (d, J=6.40 Hz, 1 H), 2.83 - 2.91 (m, 1 H), 2.93 - 3.02 (m, 1 H),3.03- 15 3.12 (m, 1 H), 3.27 (d, J=9.29 Hz, 2 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.64 - 7.72 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.14 - 8.26 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 355 (M+1).
104 ‏المثال‎ ‎]5 4] ‏(سيكلوبروبيل مثيل) -3- مثيل بيروليدين -3- يل) -6-فلورو -485 - بنزو‎ -1( -3 ‏بيرازول-8- كربوكساميد‎ I-21] ‏إيميدازو‎ ‎ON-NH, ‎a ‎NT ‎F _ 93 ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال‎ 5 'H NMR (400 MHz, MeOD) 5: 8.51 ) 1 H), 7.96 (s, 1 H), 770-773 (dd, 1 H), 7.39- 7.41 (dd, 1 H), 4.39-4.32 (d, 2 H), 4.23-4.26 (d, 2 H), 3.15-3.17 (d, 2 H), 1.87 (s, 3 H), 1.06-1.08(m, 1 H), 0.69-0.74 (m, 2 H), 0.42-0.46 (m, 2 H). LCMS (EST) m/z: 342 (M+1). ‏المخطط د‎ 0 ‏ل ب‎ 1, MeMgBr, Cul 9 ek Me 1 2 N~Boc
AT es re ren ae ‏حوس ب‎ + ‏إل‎ te 105 ‏المثال‎ ‏فلورو -3- (1- أيزوبروبيل -4- مثيل بيروليدين -4- يل) -415 - بنزو [4؛ 5[ إيميدازو‎ -6 ‏بيرازول-8- كربوكساميد‎ ]0-2 .1[ 0
NH, & 8
NT <
F __
H
‏و‎
المثال 1105 ثالث -بيوتيل 4- (1- سيانو -2- إيثوكسي -2- أوكسو إثيليدين) بيبربدين -1- كربوكسيلات ‎Et0._O‏ ‎Boe”‏ ‏تم تقليب خليط من ثالث-بيوتيل 4- أوكسو بيبريدين -1- كربوكسيلات )100 جرام؛ و 0.5 مول)؛ إثيل 2- سيانو أسيتات (56.5 ‎(Use 0.5 cabs‏ 1111008 )19.2 جرام» 0.25 مول) و ‎HOAC‏ )15 جم؛ 0.25 مول) في التولوين (1 لتر) عند 120"م لمدة 6-5 ساعة لإزالة المياه بواسطة محبس إمتصاص 0600-500:16. بعد إزالة المذيب في الفراغ؛ تم تقسيم البقايا بين ‎EtOAc‏ ‎(Ja 500)‏ والماء )500 مل)؛ تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎EtOAc‏ )500 مل * 3). تم غسل الطبقات العضوية سوياً بمحلول ملحي (500 مل)؛ وجففت على 10050 رشحت وبخرت. نقي 0 المتبقي بالعجن مع 10/1 = ‎PE / EtOAc‏ )300 مل). تم تجميع المواد الصلبة البيضاء بالترشيح لتقديم مركب العنوان (90 ‎ax‏ 90661 ناتج). ‎ppm 1.38 (t, J=7.15 Hz, 3 H), 1.50 (s, 9 H),‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)‏ ‎(t, J=5.90 Hz, 2 H), 3.15 (t, J=5.83 Hz, 2 H), 3.56 (t, J=5.71 Hz, 2 H), 3.63 (1,‏ 2.79 ‎J=5.83 Hz, 2 H), 4.31 (q, J=7.15 Hz, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 295 (M+1).‏ المثال 105ب ثالث -بيوتيل 4- (1- سيانو -2- إيثوكسي -2-أوكسو إثيل)-4- مثيل بيبربدين -1- كربوكسيلات مي إلى خليط من ‎cabs 86.3) Cul‏ 0.454 مول) في ‎THF‏ جاف تم إضافة (1.7 لتر) بالتقطير 3 مولار ‎dite‏ بروميد ماغنسيوم ‎«Je 378) methylmagnesium bromide‏ 1.13 مول) 0 عند -70-60"م تحت هواء من النيتروجين. بعد التقليب في -10"م - 20 لمدة 1 ساعة والتبريد إلى-70-60"م؛ أضيف محلول من المثال 1105 )133.5 جرام؛ 0.454 مول) في ‎THE‏ )300 مل). ويقلب الخليط في 20"م لمدة 15 ساعة ثم تبريده إلى 0"م ويخمد بمحلول ‎Sle‏ مشبع من
©1110 (1.2 لتر). بعد الترشيح من خلال طبقة من السيليت ©06116؛ تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎EtOAc‏ )600 ملي ‎X‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية ‎Lisa‏ بمحلول ملحي (500 مل)؛ وجففت على ,100250» رشحت وبخرت لتقديم مركب العنوان الخام )142 جرام)؛ في شكل زبت أصفر والذي تم استخدامه مباشرة في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. المثال 105ج 2- (1- (ثالث -بيوتوكسي كربونيل) -4- مثيل بيبربدين -4- يل) -2- حمض سيانو أسيتيك ‎H‏ ‎oa‏ ‎_N‏ ‎Boc‏ ‏إلى محلول من المثال 105ب )142 جرام؛ ‎pla‏ 0.458 مول) في خليط من / ‎THF‏ ‎MeOH =10:1 0‏ )1.2 لتر) تم إضافة بالتقطير محلول هيدروكسيد الصوديوم ‎(NaOH)‏ )73.3 جرام؛ 1.82 مول) في الماء (320 مل) عند 20 بعد اكتمال الإضافة بالتقطير»؛ يقلب الخليط عند 0م لمدة 2 ساعة؛ ثم يخفف بإضافة الماء (320 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎EtOAc‏ ‏)500 مل * 3). تم غسل الطبقات العضوية سوياً بالماء (200 مل ‎X‏ 2). تم تحييد الطبقة المائية سوياً إلى أس هيدروجيني 4-3 بواسطة 1 ‎(lie‏ حمض الهيدروكلوريك وستخلص ‎DCM / go‏ ‎MeOH=10:1 5‏ )300 مل ‎X‏ 6). وغسلت الطبقة العضوية ‎DCM / MeOH‏ سوياً بمحلول ملحي )800 مل) ثم يجفف على 1122507 رشحت وبيخرت لتقديم مركب العنوان الخام (5. 111 جم) كمادة صلبة صفراء والذي تم استخدامها مباشرة في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. المثال 105د ثالث -بيوتيل 4- (سيانو مثيل)-4- مثيل بيبربدين -1- كربوكسيلات ‎CN‏ ‎Boe”‏ ‏20 ‏تم تقليب خليط من المتال ‎z105‏ )111.5 جرام» ‎«pla‏ 0.395 مول) 5 ‎Cuz0‏ )11.4 جرام؛ 79.08 مليمول) في أسيتونيتريل (900 مل) في 80م لمدة 2 ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة
الغرفة؛ تم تبخير الخليط وتم إذابة البقايا في ‎EtOAc‏ (1 لتر) وترشح خلال طبقة من السيليت لإزالة المذيبات 1080100185. تم غسل الرشيح المتبقي مع ‎EtOAc‏ )250 مل ” 2). أضيف إلى الرشيح ‎(Je 150) THF‏ لإذابة الرواسب. وغسلت الطبقة العضوية بالماء؛ ماء/ محلول ملحي = 1: 1 )300 مل)؛ وجففت على 14250 رشحت وبخرت. نقي المتبقي بالعجن مع 10/1 = عخ1510/ ‎PE‏ ‏5 (300 مل). تم تجميع المواد الصلبة البيضاء بالترشيح لتقديم مركب العنوان )98 ‎LCMS (a>‏ ‎(EST) m/z: 239 (M+1)‏ المثال 2105 ‎Jugal‏ 4- (1- سيانو -2- أوكسو إثيل)-4- مثيل بيبربدين -1- كربوكسيلات 0 ‎CN‏ ‏"لسممع ‏10 إلى خليط من المثال 105د )50 جم؛ 0.21 مول) في ‎(Je 400) THE‏ أضيف بالتقطير 2 عياري ‎(Ue 160) LDA‏ 0.32 مول) في -70-60 "م تحت هواء من النيتروجين. بعد التقليب عند -70-60 ‎a‏ لمدة 1 ‎dela‏ وأضيف ‎Jil‏ فورمات ‎ethyl formate‏ )32 جرام» 0.43 مول) بالتقطير حتى الإكتمال؛ يليه التسخين ببطء إلى 2°15 والتقليب ‎sad‏ 4 ساعات أخرى. بعد الاكتمال» تم إخماد التفاعل بمحلول مائي 101401 )500 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎EtOAc‏ ‏5 (200 مل ‎X‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية سوباً بالماء (200 مل)؛ 1 عياري حمض الهيدروكلوريك )300 مل ‎x‏ 3)؛ محلول ملحي (200 مل)؛ جففت بعد ذلك على 110050 رشحت وبخرت لإعطاء بقايا والتي يتم تنقيتها بالعجن مع 10/1 - 01/10/82 )200 مل). تم تجميع المواد الصلبة البيضاء بالترشيح لتقديم مركب العنوان )45 جم 9680 ناتج). ‎(ESD m/z: 267 (M+1)‏ 1.0115. المثال 105و 0 (2؛ 6- ثاني برومو -4- فلورو فنيل) هيدرازين هيدروكلوريد ‎HaN-NH Hel‏ مج ‎F‏
إلى خليط من 2 6- ثاني برومو -4- فلورو أنيلين (50 جم؛ 0.186 مول) في حمض هيدروكلوريك مركز (190 ‎(do‏ أضيف بالتقطير محلول ‎NaNOz‏ )14.1 جرام؛ 0.205 مول) في الماء )70 ‎(Je‏ عند 5 -0"م. بعد التقليب عند -0-5"م ‎sad‏ 40 دقيقة؛ تم إضافة خليط التفاعل أعلاه بالتقطير إلى محلول من 80012-2120 (62.95 ‎can‏ 0.279 مول) في حمض هيدروكلوريك مركز (240 مل) في -0-5"م. وتم تدفئة الخليط الناتج ببطء إلى 20"م ويقلب لمدة 12 ساعة. وقد تم جمع المواد الصلبة بالترشيح؛ وغسلها مع ‎(Je 200( i-PrOH‏ وتجفيفها بعد ذلك في الفراغ لتقديم مركب العنوان (47 ‎can‏ 9678 ناتج) الذي يمكن استخدامه مباشرة في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. ‎ppm 2.37 - 2.68 (m, 1 H), 6.94 - 7.28 (m, 1 H), 7.80‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d)‏ ‎(d, J=8.03 Hz, 2 H), 10.13 (br. s., 3 H). 10‏ المثال ‎S105‏ ‏ثالث -بيوتيل 4- (5-أمينو-1-(2؛ 6- ثاني برومو-4- فلوروفنيل)-111- بيرازول -4-يل) - 4-مثيل بيبربدين -1- كربوكسيلات ‎Br N=‏ ‎Ove‏ ‎I NH,‏ 1 ‎F Br‏ تم تقليب خليط من المثال 2105 )50 ‎can‏ 187.73 مليمول) ‎KOAc‏ )27.64 جرام؛ 3 مليمول) والمثال 105و )72.17 ‎cabin‏ 225.28 مليمول) في الإيثانول )500 مل) في 0م لمدة 5 ساعات. بعد اكتمال التفاعل» أضيف إلى الخليط ‎NaHCO;‏ )31.57 جرام» 375.78 مليمول) مع التقليب في 80"م لمدة 15 ساعة ‎LAT‏ بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تبخير الخليط الناتج وتم إذابة البقايا مع ‎(Je 200) EtOAc‏ والماء (200 مل). تم استخلاص الطبقة 0 المائية مع ‎EtOAc‏ )200 مل ‎X‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية سوباً بمحلول ملحي (200 مل)؛ وجففت على 008050 رشحت وبخرت. نقي المتبقي بالعجن مع 10/1 - ‎PE/EtOAc‏ )200 مل). تم تجميع المواد الصلبة البيضاء بالترشيح لتقديم مركب العنوان (75 ‎can‏ 9675 ناتج) الذي يمكن استخدامه مباشرة فى الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية.
المثال 105ح ثالث-بيوتيل 4- (8- برومو -6-فلورو -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 2-:] بيرازول = 3- يل) -4- مثيل بيبربدين -1- كربوكسيلات ‎Br‏ ‎N‏ ‏ع ‎Or‏ ‏ل ‏806 ‏5 تم تقليب خليط من المثال 3105 )35 جم من 65.78 مليمول)» ‎Pda(dba)s‏ )6.02 جم 7 مليمول)ء ‎Xantphos‏ )7.61 جرام»؛ 13.16 مليمول) و42.77) 082003 جرام»؛ 131.58 مليمول) في ‎(de 300) DMF‏ في 27130 لمدة 9 ساعات تحت هواء من النيتروجين. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم ترشيح الخليط الناتج ويخر الرشيح. تم إذابة البقايا في 500( ‎EtOAc‏ ‏مل) ‎٠.‏ وغسلت الطبقة العضوية بالماء )200 مل ‎xX‏ 2(« محلول ملحي )200 مل ‎xX‏ 2(« وجففت 0 على 100504 رشحت وبخرت لتقديم خام مركب العنوان في شكل زيت بني والذي يمكن استخدامه في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. ‎LCMS (ESI) m/z: 451, 453 (M, M+2).‏ المثال 105 الث -بيوتيل 4- (8- سيانو -6-فلورو -411- بنزو ]4 ‎[S‏ إيميدازو ]1 ‎[b=2‏ بيرازول -3- يل) -4- مثيل بيبربدين -1- كربوكسيلات ‎CN‏ ‎Ory‏ ‏با ‎F‏ ‎H‏ ‏"8 ‎Boc‏ ‏تم تقليب خليط من المثال #105 )29.7 ‎cals can‏ 65.8 مليمول)» ‎Zn(CN)2‏ )15.4 جرام» 131.71 مليمول)» ‎can 6.02) Pda(dba)s‏ 6.58 مليمول)» ‎«aha 7.30) DPPF‏ 13.17 مليمول) و الزنك )8.65 جرام؛ 131.71 مليمول) في ‎(Je 300) DMF‏ في 27120 لمدة 5 ساعات 0 تحت هواء من النيتروجين. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم ترشيح الخليط ويخر الرشيح
لإعطاء بقايا والتي يتم تنقيتها بواسطة عمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان الخام (35 جم من خام)»؛ في شكل رغوة صفراء. ‎(EST) m/z: 398 (M+1)‏ 1.0145. المثال $105 الث -بيوتيل 4- (8- كربامويل -6-فلورو -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 2-:1] بيرازول = 3- يل) -4- مثيل بيبريدين -1- كربوكسيلات 0 ‎NH,‏ ‎Ay‏ ‎NT x‏ ‎N‏ ‎H‏ ‎N,‏ ‎Boc‏ ‏إلى محلول من المثال ‎L105‏ )35 جم من خام؛ 88.17 مليمول) و1 عياري هيدروكسيد الصوديوم )140 مل؛ 140 مليمول) في ‎DMSO‏ )100 مل) أضيف بالتقطير 90630 ‎H202‏ )40 مل) في 0"م. بعد اكتمال الإضافة بالتقطير؛ تم تدفئة محلول التفاعل إلى 50-40"م وقلب ‎sad‏ 2 0 ساعة؛ وتضعف بعد ذلك بالماء (200 مل)؛ واستخلصت مع 3/1 - ‎EtOAc/ THF‏ )200 مل ‎X‏ ‏2). تم غسل الطبقات العضوية ‎Liga‏ بالماء (150 مل 7 2)؛ محلول ملحي (150 مل 2%( وجففت على ,140050 رشحت ويخرت. تم تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (12.2 جرام» الناتج: 9645) على شكل مواد صلبة صفراء. 416 ‎LCMS (ESD m/z:‏ ‎-(M+1)‏ ‏5 المثال 4105 6-فلورو -3- (4- مثيل بيبربدين -4- يل) -41- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 ‎[b=2‏ بيرازول -8-كربوكساميد 9 ‎NH,‏ ‎dy‏ ‎NT >‏ ب ‎F‏ ‎NH‏
تم تقليب محلول من المثال105ز (5 ‎can‏ 12 مليمول) في خليط من ‎50)DCM / TFA‏ مل / 10 مل) في 20م لمدة 2 ساعة. تم تبخير الخليط الناتج لتقديم مركب العنوان في شكل زيت أصفر والذي يمكن استخدامه فى الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. المثال 105ل 6- فلورو -3- (1- أيزوبربيل -4- مثيل بيبربدين -4- يل) -41- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ‎<I]‏ 0-2] بيرازول -8-كربوكساميد 0 ‎NH,‏ ‏حمل ‎F _‏ ‎ba‏ ‏تم تقليب محلول من المثال 105ك )3.8 جرام؛ خام؛ و 12 مليمول)؛ ‎Na(CN)BH3‏ )2.8 60 مليمول) في خليط من الأسيتون (2.0 جرام؛ 34 مليمول) والميثانول (50 ‎(Ue‏ عند 25”م لمدة 0 3 ساعات. بعد إزالة المحلول في الفراغ» تم إذابة البقايا في ‎EIOAC/THF=5/1‏ )200 مل). تم ‎Ju‏ ‏الطبقات العضوية بالماء (50 مل ‎X‏ 2)؛ محلول ملحي (50 مل)؛ ثم تجفف على ,010050 رشحت وبخرت . تم تنفية المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (4 جم الناتج . %90( . ‎ppm 1.11 - 1.61 (m, 9 H), 1.89 - 2.29 (m, 2 H), 2.47‏ ة ‎١11-1111 (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎(br. s., 1 H), 2.55 (br. s., 1 H), 2.77 (d, J=12.05 Hz, 1 H), 3.09 - 3.66 (m, 4 H), 7.53 (dd,‏ ‎J=8.28, 2.51 Hz, 1 H), 7.63 (dt, J=10.92, 2.26 Hz, 1 H), 7.79 - 7.99 (m, 1 H), 8.17 (br. 15‏ ‎s., 1 H), 10.23 - 10.75 (m, 2 H), 12.49 - 12.93 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 358 (M+1).‏ المثال 106 6-فلورو-3- (4-مثيل-1؛ 1- ثاني أوكسيدو رابع هيدر -211-ثيوبيران -4-يل)-411- بنزو ]4 5] إيميدازو ]1 0-2] بيرازول-5-كربوكساميد 0 ‎NH,‏ ‎oy‏ ‎N°‏ ‎NH‏ ‎go‏
المثال 1106 8- برومو -6-فلورو-3- (4-مثيل رابع هيدر -211-ثيوبيران -4-يل)-41- بنزو ]4 5] إيميدازو 11 0-2] بيرازول ‎Br‏ ‎.N‏ ‎NH‏ ‏5 ‏5 ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في الأمثلة 105-1105 باستبدال ثاني هيدرو -211- ثيوبيران -31(4)-ون إلى ثالث-بيوتيل 4- أوكسو بيبريدين -1- كريوكسيلات. ‎(ESI) m/z: 368, 370 (M, M+2)‏ 1.0115. المثال 106ب 0 4- (8- برومو -6-فلورو -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 2-:] بيرازول -3-يل)-4-مثيل رابع هيدرو -211- ثيوبيران 1؛ 1- ثاني أوكسيد ‎Br‏ ‎F —‏ 50 0 تم تقليب خليط من المثال 1106 )0.1 جرام؛ 0.271 مليمول) و ‎mCPBA‏ )0.94 جم؛ 2 مليمول) في ‎(de 15) DCM‏ و ‎(Je 3) THF‏ في 25 "م لمدة 3 ساعات. يخمد الخليط بمحلول ماثي مشبع من ‎NaxSO3‏ )20 مل) ‎٠‏ تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎5)DCM‏ 1 مل ‎xX‏ ‏3). تم غسل الطبقات العضوية ‎Lig‏ بمحلول مائي مشبع من ‎NaHCO3‏ )20 مل)؛ محلول ملحي )15 مل)؛ وجففت على 1101507 رشحت وبخرت لتقديم مركب العنوان والذي يمكن استخدامه مباشرة في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية.
المثال 106ج 6-فلورو-3- (4-مثيل-1؛ 1- ثاني أوكسيدو رابع هيدر -211-ثيوبيران -4-يل)-411- بنزو ]4 5] إيميدازو ]1 0-2] بيرازول-5-كربوكساميد ‎NH,‏ 9 ‎ay‏ ‎NX‏ ‎F _‏ ‎go‏ ‏5 تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في الأمثلة ‎L105‏ و 105 ي. ‎'H NMR (400 MHz, MeOD) 5: 7.8798 (s, 1 H), 7.56-7.59 (d, 1 H), 7.46-7.48 (d, 1 H),‏ ‎(m, 2 H), 2.95-3.01 (m, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 2.13-2.19 (m, 2 H), 1.35 (s, 3 H).‏ 3.11 ‎LCMS (ESI) m/z: 365 (M+1),‏ المثال 107 0 3- )1 4- ثاني إثيل بيبربدين -4-يل) -6-فلورو ‎—4H-‏ بنزو ]4 5[ إيميدازو ]1 ‎[b-2‏ ‏بيرازول -8-كربوكساميد ‎NH,‏ 8 ‎.N‏ ‎st‏ ‎N‏ ‎H Ne‏ المثال 1107 ثالث -بيوتيل 4- (1- سيانو -2- إيثوكسي-2-أوكسو إثيل)-4- إثيل بيبربدين -1- كربيوكسيلات حر 0 ل
‎od‏ 4-إثيل بيبربدين -4- يل إلى خليط من المثال 1105 )1.0 جرام؛ 3.4 مليمول) في ‎THF‏ )20 مل) أضيف بالتقطير إثيل ماغنسيوم بروميد ‎cthylmagnesium bromide‏ )2.83 ملء؛ 8.49 مليمول) عند ~78 ‎a‏ تحت هواء من النيتروجين. بعد التقليب عند ~78 ‎sad a‏ 1 ساعة؛ تم تدفئة الخليط إلى 2732 ويقلب ‎sad‏ 15 ساعة ثم أخمد بمحلول مائي مشبع من ‎NHiCl‏ )100 مل). تم استخلاص الطبقة ‎lll‏ مع ‎EtOAc‏ )100 مل ‎X‏ 2). تم غسل الطبقات العضوية سوياً بمحلول ملحي )0 20 ‎(Je‏ ¢ وجففت على 0 ‎NazS‏ ¢ رشحت وبخرت . نقي المتبفي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (0.8 جرام؛ الناتج: 9673)؛ وزيت عديم اللون. 325 ‎LCMS (ESD m/z:‏ (11+1). المثال 107ب 0 3- )1 4- ثاني إثيل بيبربدين -4-يل) -6-فلورو -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 0-2] بيرازول -8-كربوكساميد ‎NH,‏ 8 ‎Ay‏ ‎N°‏ ‏ب ‎F‏ ‎N‏ ‎on‏ ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال 105 ‎"H-NMR (400 MHz, MethanoL-d4) ppm 0.80 (t, J=7.47 Hz, 3 H), 1.28 (t, J=7.34 Hz,‏ ‎3H), 1.72 (d, J=7.40 Hz, 1 H), 1.89 - 2.14 (m, 1 H), 2.41 - 2.61 (m, 1 H), 3.06 (d, J/=7.28 5‏ ‎Hz, 3 H), 3.37 - 3.58 (m, 1 H), 7.35 (dd, J=8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=10.92, 2.64‏ ‎Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 358 (M+1).‏ المثال 108 3- (4- سيانو -1- (سيكلوبروبيل مثيل) بيبربدين -4-يل) -6-فلورو -411- بنزو ]4 ‎[S‏ ‏0 إيميدازو ]1 ‎[b=2‏ بيرازول -8-كربوكساميد ‎NH,‏ ° ‎od‏ ‎N°‏ ‏ع 3 ‎N‏ ‏سم
المثال 1108 ثالث -بيوتيل 4- سيانو -4- (سيانو مثيل) بيبربدين -1- كربوكسيلات ‎CN‏ ‎AT‏
تم تقليب محلول من 10506 )2.0 جرام؛ 6.8 مليمول) و ‎KCN‏ )1.71 جرام» 26.3 مليمول) في خليط من الإيثانول (20 ‎(de‏ / الماء (4 ‎(Je‏ في 80-70"م لمدة 15 ساعة. بعد إزالة ‎EtOAc‏ )100 مل ‎X‏ 2). تم غسل الطبقات العضوية سوياً بمحلول ملحي (200 مل)؛ وجففت على 110050 رشحت وبخرت. نقي المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (1.3 جرام؛
0 1 الناتج: %79( كمادة صلبة بيضاء . ‎LCMS (ESI) m/z: 250 (M+1).‏ المثال 108ب ثالث-بيوتيل 4- (5- أمينو -1- (2؛ 6- ثاني برومو -4- فلورو فنيل)-111- بيرازول -4- يل)-4- سيانوبيبربدين -1- كربوكسيلات ‎Br N=\NC‏ ‎g {Oa‏ تا ‎F Br‏
تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في الأمثلة 3105-2105
المثال 108ج ثالث-بيوتيل 4- (8- برومو -6- فلورو-411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 15-2 بيرازول-3- يل) -4- سيانو بيبربدين -1-كربوكسيلات ‎Br‏ ‏لا ‏.. ‎N ne‏ ل 806 تم تقليب خليط من المثال 108ب )660 مجم؛ 1.22 مليمول)؛ ‎Cul‏ )70 مجم 0.37 مليمول)؛ 0 ‎—N2‏ ثاني مثيل إيثان ‎I=‏ 2- ثاني أمين )65 ‎cane‏ 0.74 مليمول) و ‎KPOs‏ ‏)780 مجم؛ 3.68 مليمول) في ‎(Ae 15) DMF‏ في 70”م لمدة 10 ساعة تحت هواء من النيتروجين. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم ترشيح الخليط الناتج من خلال طبقة من السيليت. تم تبخير الرشيح تم تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (470 مجم؛ الناتج: %78( على شكل مواد صلبة بيضاء . ‎LCMS (ESI) m/z: 462, 464 (M, M+2).‏ المثال ‎A108‏ ‏3- (4- سيانو بيبربدين -4-يل) -6-فلورو -411- بنزو ]4 ‎[S‏ إيميدازو ]1 ‎[b=2‏ ‏بيرازول -8-كربوكساميد ‎NH,‏ 98 ‎Fatt)‏ ‏م 3 ‎NH‏ ‏15 ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في الأمثلة [ز-1ي. ‎LCMS (ESD) m/z: 327 (M+1).‏
‏المثال 108ه‎ ]5 4] ‏سيانو -1- (سيكلويروبيل مثيل) بيبربدين -4-يل) -6-فلورو -411- بنزو‎ -4( -3 ‏إيميدازو ]1< 2-:] بيرازول-8-كربوكساميد‎ ‏وبلا‎ ‎N ‏ل‎ ‎N'ne ‎N ‏ل‎ ‎"H-NMR (400 MHz, MethanoL-ds) 6 ppm 0.34 (d, J=5.90 Hz, 2 H), 0.67 - 0.75 (m, 2
H), 0.99 - 1.13 (m, 1 H), 2.37 (br. s., 2 H), 2.58 (br. s., 2 H), 2.75 (d, /=6.90 Hz, 2 H), 2.89 - 3.07 (m, 2 H), 3.39 - 3.61 (m, 2 H), 7.44 (dd, J=8.09, 2.57 Hz, 1 H), 7.75 (dd,
J=10.85,2.57 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.34 - 8.47 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 381 (M+1). 109 ‏المثال‎ 0 “aH ‏(سيكلو بروبيل مثيل) -4- (هيدروكسي مثيل) بيبريدين -4- يل) -6- فلورو‎ -1( -3 ‏بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 5-2] بيرازول -8- كربوكساميد‎ ‏وسيب‎ ‎N ‎Se ‎N ‎"ud ‏حل‎ ‎1109 ‏المثال‎ ‎-1- ‏بيرازول -3- يل)‎ [0-2 I] ‏بنزو ]4 5] إيميدازو‎ —4H- ‏برومو-6- فلورو‎ -8( -4 5 ‏(ثالث -بيوتوكسي كربونيل) بيبربدين -4- حمض كربوكسيليك‎
Br
F ={ COOH
N,
Boc
تم تقليب خليط من المثال 108ج (800 مجم؛ 1.73 مليمول) و 9640 محلول هيدروكسيد الصوديوم المائي (5 ‎(de‏ في الإيثانول )25 ‎(de‏ في 2790-80 لمدة 15 ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة ‎ddl‏ وبحمض الخليط إلى أس هيدروجيني 3 -4 من 1 عياري حمض الهيدروكلوريك وستخلص مع ‎EtOAc‏ )100 مل ‎X‏ 2). تم غسل الطبقات العضوية سوياً بالماء (50 مل ‎X‏ 2)؛ محلول ملحي )50 مل ‎Xx‏ 2)؛ وجففت على 140050 رشحت وبخرت لتقديم مركب العنوان )850 مجم والنقاء: 9679 ناتج: 9698) كمادة صلبة صفراء والتي تستخدم مباشرة في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. ‎LCMS (ESI) m/z: 481, 483 (M, M+2).‏ المثال 109ب 0 ثالث -بيوتيل 4- (8- برومو-6- فلورو -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 ‎[b=2‏ بيرازول = 3- يل) -4- (هيدروكسي مثيل) بيبربدين -1- كربوكسيلات ‎Br N‏ ‎ie‏ ‎N‏ ‎HO N-Boc‏ إلى خليط من المثال 1109 )800 مجم؛ 1.56 مليمول) في ‎(de 15) THE‏ أضيف 10 مولار 3115-0145 )1 مل؛ 10 مليمول) في 0*"م تحت هواء من النيتروجين. بعد اكتمال الإضافة بالتقطير يقلب الخليط في 0م لمدة 2 ساعة؛ ثم يخمد مع ‎MeOH‏ )20 مل) وتبخر المذيب في الفراغ . نقي المتبقي بواسطة عمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان في شكل مواد صلبة بيضاء . )508 مجم الناتج: %70(. ‎(ESI) m/z: 467, 469 (M, M+2)‏ 1].0115. المثال £109 ثالث -بيوتيل 4- (8- سيانو-6- فلورو -411- بنزو ]4 ‎[S‏ إيميدازو ‎A]‏ 6-2[ بيرازول = 0 3- يل) -4- (هيدروكسي مثيل) بيبربدين -1- كربوكسيلات ‎CN‏ ‎N‏ ‎Qh‏ ‎N‏ ‎HO N-Boc‏
تم تقليب خليط من المثال 109ب (450 مجم؛ 0.96 مليمول)؛ ‎Zn(CN)2‏ (225 مجم؛ 2 مليمول)» ‎cane 176) Pda(dba)s‏ 0.19 مليمول)؛ 00075 )215 مجم 0.38 مليمول) والزنك )125 ‎cane‏ 1.92 مليمول) في ‎(de 5) DMF‏ عند 120"م لمدة 15 ساعة تحت هواء من النيتروجين. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم ترشيح الخليط الناتج وتركيز الرشيح في الفراغ. تم تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان في شكل مواد صلبة بنية اللون )387 ‎cane‏ الناتج: 9687). ‎CMS (ESD m/z: 414 (M+1)‏ المثال ‎A109‏ ‏ثالث -بيوتيل 4— (8- كربامويل-6- فلورو -411- بنزو ]4 ‎[S‏ إيميدازو ]1 2-:1] بيرازول - 3- يل) -4- (هيدروكسي مثيل) بيبربدين -1- كربوكسيلات ‎NH,‏ 0 ‎N‏ ‎N‏ ‎"ug N-Boc‏
إلى خليط من المثال £109 )350 ‎cane‏ 0.85 مليمول) و :16:00 )600 ‎axe‏ 4.34 مليمول) في 01450 )10 ‎(Je‏ أضيف بالتقطير 9630 11:0 )10 ‎(Je‏ في 0"م. بعد اكتمال الإضافة بالتقطيرء ‎ally‏ الخليط في 2°25 لمدة 10 ساعات؛ ثم خفف بالماء (50 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎EtOAc‏ )100 مل ‎X‏ 2). تم غسل الطبقات العضوية سوباً بالماء (50 مل * 2( ¢ محلول ملحي )50 مل ‎٠ (2 xX‏ وجففت على 142250 رشحت وبيخرت. نقي المتبفي بواسطة عمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان في شكل مواد صلبة صفراء )270 مجم الناتج: 9668). ‎.LCMS (ESI) m/z: 432 (M+1)‏ المثال 2109 6- فلورو -3-(4-هيدروكسي مثيل) بيبربدين -4-يل) ‎—4H-‏ بنزو ]4 ‎[S‏ إيميدازو ]1 2- 0 (] بيرازول -8- كربوكساميد ‎NH,‏ 8 ‎.N‏ ‎ey _‏ ‎N‏ ‎HJ NH‏
تم تقليب خليط من المثال 109د )100 مجم؛ 0.23 مليمول) في 00134 )10 ‎TFA 5 (Je‏ ‎(da 3(‏ في 25م ‎sad‏ 3 ساعات. تم تبخير الخليط الناتج لإعطاء مركب العنوان في شكل زيت أصفر والذي يمكن استخدامه مباشرة فى الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. ‎LCMS (ESI) m/z: 332 (M+1). 5‏ المثال 109و 3- (1- (سيكلوبروبيل مثيل) -4- (هيدروكسي مثيل) بيبربدين -4-يل)-6-فلورو -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1< 7-2] بيرازول -8- كربوكساميد ‎NH,‏ 8 ‎N‏ ‎<A‏ ‎N‏ ‎ud A‏ 10 تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال 108ه . ‎١11-1111 (400 MHz, DMSO-ds+D20) § ppm 0.06 - 0.35 (m, 2 H), 0.44 - 0.70 (m, 2‏ ‎H), 0.81 - 1.14 (m, 1 H), 1.57 - 2.01 (m, 1 H), 2.05 - 2.47 (m, 1 H), 2.57 - 2.98 (m, 1 H),‏ ‎(m, 1 H), 3.32 - 3.52 (m, 1 H), 7.38 - 7.69 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 8.34 (s, 1‏ 3.28 - 3.08 ‎H). LCMS (EST) m/z: 386 (M+1).‏ المثال 110 مثيل 4-(8-كرباموبل-6-فلورو-411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 2-:1] بيرازول -3-يل)- 1-(سيكلويروبيل مثيل) بيبربدين -4-كربوكسيلات ‎NH,‏ 9 5& ‎F ={ COOMe‏ 1
المثال 1110 1-(ثالث-بيوتيل) 4-مثيل 4-(8-كربامويل-6-فلورو-411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1 0-2] بيرازول -3-يل) بيبربدين ‎T=‏ 4-ثاني كربوكسيلات ‎Br‏ ‎F ={ COOMe‏ ‎N,‏ ‎Boc‏ ‏5 أضيف محلول من المثال 1109 )250 مجم؛ 0.52 مليمول) في خليط من ‎MeOH/DCM=‏ ‎(Je 1( 1‏ بالتقطير 114501115 (0.52 ‎<a‏ 1.04 مليمول) في 0"م تحت هواء من النيتروجين. بعد التقليب عند 0"م لمدة 5 دقائق؛ تم إخماد محلول التفاعل مع 1/10 ‎HOAC/H20=‏ )20 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎CHCl‏ )50 مل ‎٠ (2 X‏ تم غسل الطبقات العضوية سوياً بمحلول ملحي وجففت على بو مدال رشحت وبخرت . تم ‎dai‏ المتبفي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (200 مجم الناتج: %78( ‎LCMS (ESI) m/z: 495, 497 (M, M+2).‏ المثال 110ب مثيل 4-(8-كرباموبل-6-فلورو-411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ‎A]‏ 2-:1] بيرازول -3-يل) - 1- (سيكلوبروبيل مثيل) بيبربدين -4- كربوكسيلات ‎NH,‏ 8 ‎wl‏ ‎F —{ COOMe‏ 1
تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في الأمثلة 109ج-109و (11 مجم؛ ناتج: %37( ‎LCMS (ESI) m/z: 414 (M+1). "H-NMR (400 MHz, MethanoL-d4) § ppm 0.34 (d,‏ ‎J=5.90 Hz, 2 H), 0.67 - 0.75 (m, 2 H), 0.99 - 1.13 (m, 1 H), 2.37 (br. s., 2 H), 2.58 (br.‏
‎s., 211(, 2.75 (d, J=6.90 Hz, 2 H), 2.89 - 3.07 (m, 2 H), 3.39 - 3.61 (m, 2 H), 7.44 (dd,‏ ‎J=8.09, 2.57 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=10.85, 2.57 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.34 - 8.47 (m, 1‏ ‎H). LCMS (ESI) m/z: 414 (M+1).‏ المخطط 2 ‎Row, or ys‏ 0 بح ‎(Fe LDA, R;COOC,H; Fe JL LO PG‏
المثال 111 3- (1-(سيكلوبروبيل مثيل) -4- مثيل بيبربدين -4- يل)-6-فلورو-2- مثيل-411- بنزو ]4 5] إيميدازو [1؛ 10-2 بيرازول -8- كربوكساميد 0 ‎NH;‏ ‎yy‏ ‎INH‏ ‎F —‏ = ‎N‏ ‏زيما ‏0 المثال 111 ثالث -بيوتيل 4- (1-سيانو -2-أوكسوبروبيل)-4-مثيل بيبربدين -1- كربوكسيلات 0 سن ‎_N‏ ‏806 ‏إلى محلول من المثال ‎z33‏ )5.0 جرام؛ 21.0 مليمول) في ‎THF‏ جاف )60 ‎(Js‏ أضيف بالتقطير ‎«ae 26( LDA‏ 52.0 مليمول) عند —8 رم تحت هواء من النيتروجين 3 يليه إضافة 5 بالتقطير من ‎pla 5.4) AO‏ 52.0 مليمول) بعد التقليب عند -78”م لمدة 1 ساعة. تم تدفة الخليط الناتج ببطء إلى درجة حرارة الغرفة ثم يقلب لمدة 30 دقيقة. يخمد الخليط بمحلول مائي مشبع
من 1011401 )30 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مع 210/862 (30 مل ‎X‏ 2). تم تبخير الطبقات العضوية المجمعة وتم تنقية المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (4.5 جرام؛ الناتج: 5) في شكل ‎cu)‏ أصفر. ‎LCMS (ESD) m/z: 281 (M+1).‏ المثال 111ب ثالث -بيوتيل 4- (1-سيانو-2-(2- (2؛ 6- ثاني برومو -4- فلوروفنيل) ‎(Silas‏ بروبيل) -4-مثيل بيبربدين -1- كربوكسيلات ‎N-Bo° 1‏ ‎Af‏ ‎or” CN‏ ‎F Br‏ تم تقليب خليط من المثال ‎TTT‏ )2.0 جرام؛ 7.14 مليمول)» ‎(de 0.2) HOAC‏ والمثال 0 لد (2.4 ‎«ala‏ 8.57 مليمول) في ‎(Je 30) EtOH‏ في 2°70 لمدة 16 ساعة. بعد إزالة المحلول في الفراغ» تم تنفية المتبفي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان )1 .2 جرام؛ الناتج: 8 %53( كمادة صلبة صفراء فاتحة. المثال 111ج ثالث -بيوتيل 4- (5- برومو -1- )2 6- ‎AU‏ برومو -4- فلوروفنيل)-3- مثيل -111- 5 بيرازول -4-يل) -4-مثيل بيبربدين -1- كربوكسيلات ‎pS‏ . ‎F Bre‏ تم تسخين خليط من المثال ‎@l11‏ )2.1 جرام؛ 3.84 مليمول) و ‎KaCOs‏ )2.1 جرام؛ 4 مليمول) في ‎(Je 30) EtOH‏ إلى 80"م ‎ling‏ لمدة 4 ساعات. بعد إزالة المحلول في الفراغ؛ تم تنقية المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (0.8 جرام؛ الناتج: %54.4( كمادة صلبة حمراء فاتحة اللون.
المثال 111د ثالث -بيوتيل 4- (8- برومو-6- فلورو-2-مثيل -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1 0-2] بيرازول -3-يل)-4-مثيل بيبربدين -1 -كربوكسيلات ‎al‏ ‏5 تم تقليب خليط من المثال 111ج )700 مجم؛ 1.28 مليمول)؛ ‎(axe 73) Cul‏ 0.38 مليمول)؛ ,16:70 )814 ‎cane‏ 3.84 مليمول) و 7 17-مثيل-1؛ 2-إيثان 1؛ 2-ثاني أمين )68 مجم؛ 0.76 مليمول) في ‎DMF‏ )15 مل) في 70”م لمدة 5 ساعات تحت هواء من النيتروجين. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم ترشيح الخليط وتركيز الرشيح في الفراغ. نقي المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (400 مجم الناتج: 9667.0) كمادة صلبة صفراء. ‎LCMS‏ ‎(EST) m/z: 465, 467 (M, M+2) 0‏ المثال ‎A111‏ ‏الث -بيوتيل 4- (8- سيانو-6- فلورو-2-مثيل -411- بنزو ]4 ‎[S‏ إيميدازو ]1 0-2] بيرازول -3-يل)-4-مثيل بيبربدين -1-كربوكسيلات ‎al‏ ‏15 تم تقليب خليط من المثال 11 ‎al‏ )650 مجم؛ 1.39 مليمول)؛ ‎Zn(CN)2‏ )326 مجم؛ 2.78 مليمول)» ‎Pda(dba)s‏ )254 مجمء 0.28 مليمول)» 10017 (309 مجم؛ 0.56 مليمول) والزنك ‎cane 181)‏ 2.78 مليمول) في ‎(Je 8) DMF‏ عند 120-م لمدة 3 ساعات تحت هواء من النيتروجين. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم ترشيح الخليط الناتج وتركيزه في الفراغ. نقي المتبقي بواسطة عمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (450 مجمء الناتج: 9678.5) على شكل 0 مواد صلبة صفراء. ‎(ESI) m/z: 412 (M+1)‏ 1.0115.
المثال 111و ثالث -بيوتيل 4- (8- كربامويل-6- فلورو-2-مثيل -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1 0-2] بيرازول -3-يل)-4-مثيل بيبربدين -1 -كربوكسيلات إلى خليط من المثال 2111 )450 ‎cane‏ 1.09 مليمول) و :16:00 )906 ‎cane‏ 6.56 مليمول) في ‎DMSO‏ )10 مل) أضيف 9630 :11:0 (6 ‎(Je‏ في 0”م. بعد اكتمال الإضافة بالتقطير» يقلب الخليط في 25"م لمدة 16 ساعة؛ ثم خفف بالماء )50 مل). تم استخلاص الطور المائي مع ‎EtOAc‏ (50 مل * 2). تم غسل الطبقات العضوية سوياً مع محلول ‎Sle‏ مشبع من و1150 )50 مل ‎X‏ 2(¢ محلول ملحي (100 مل)؛ وجففت على ب10050» رشحت وبخرت. نقي 0 المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (450 مجم الناتج: 9695.7)؛ والمواد الصلبة ‎LCMS (ESD) m/z: 430 (M+1). «slau‏ المثال 111ز 3- (1- (سيكلو بروبيل مثيل) -4- مثيل بيبريدين -4- يل)-6- فلورو-2-مثيل -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 2-:1] بيرازول -8- كربوكساميد ولاج ‎N‏ ‎AY‏ ‏15 ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في الأمثلة 5109-109 )50 ‎cane‏ ناتج: 02 ‎"H-NMR (400 MHz, MethanoL-ds)[10 ppm 0.41 (d, J=4.52 Hz, 2 H), 0.64 - 0.83 (m, 2‏ ‎H), 1.12 (br. 5., 1 H), 1.47 (br. 5., 3 H), 2.09 (br. s., 2 H), 2.50 (5, 3 H), 2.54 - 2.71 (m, 2‏ ‎H), 2.84 - 3.29 (m, 4 H), 3.52 (br. s., 2 H), 7.28 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.48 - 7.69 (m, 1 H), 0‏ ‎(br. s., 1 H). LCMS (ESD) m/z: 384 (M+1).‏ 8.63
112 ‏المثال‎ ‎]5 4] ‏إثيل -4- مثيل بيبربدين -4- يل)-6- فلورو-2-مثيل -415- بنزو‎ -1( -3 ‏إيميدازو [1؛ 2-:1] بيرازول -8- كربوكساميد‎ 98 NH, sy
F — =
N
‏سك“‎ ‎.111 ‏الطريقة الموصوفة في المثال‎ Jie ‏تم تحضير هذا المثال‎ 5 "H-NMR (400 MHz, MethanoL-d,) [J ppm 1.20 - 1.61 (m, 6 H), 2.09 (br. s., 2 H), 2.49 (s,3H),2.52-2.77 (m, 2 H), 3.17 (br. s., 4 H), 3.49 (br. s., 2 H), 7.16 - 7.34 (m, 1 H), 7.46 - 7.63 (m, 1 H), 8.46 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 358 (M+1). 113 ‏المثال‎ ‎[5 4] ‏بنزو‎ —4H- ‏فلورو -3- (1- أيزوبيوتيل-4-مثيل بيبربدين-4- يل)-2-مثيل‎ -6 0 ‏إيميدازو [1؛ 2-:1] بيرازول -8- كربوكساميد‎ 8 NH, eS
N ‏ل‎ ‎.111 ‏الطريقة الموصوفة في المتال‎ Jie ‏تم تحضير هذا المثال‎ '"H NMR (400MHz, DMSO-d) 0.84 (d, J=6.5 Hz, 7 H), 1.26 (s, 3 H), 1.76 (d, J=6.8
Hz, 3 H), 2.00 (d, J/=7.3 Hz, 2 H), 2.13-2.29 (m, 3 H), 2.34 (s, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.68 15 (s, 1H), 7.36 (dd, J=2.5, 8.3 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=2.5, 11.0 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.29 (br, s, 1 H), 10.63 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 386 (M+1).
114 ‏المثال‎ ‎]5 4] ‏فلورو -3- (1- أيزوبروبيل -4- مثيل بيبربدين -4-يل)-2-مثيل -411- بنزو‎ -6 ‏إيميدازو [1؛ 2-:1] بيرازول -8- كربوكساميد‎ 9 NH,
N es
N ‏با‎ ‎"H-NMR (400 MHz, ٠1]اطمصما-ب‎ d ppm 1.34 (d, J=5.52 Hz, 6 H), 1.47 (br. s., 3 H), 2.11 (br.s.,2 H), 2.51 (s, 3H), 2.53 - 2.72 (m, 2 H), 3.11 (br. s., 2 H), 3.44 (br. s., 3 H), 7.20 - 7.36 (m, 1 H), 7.59 (dd, J=10.92, 2.64 Hz, 1 H), 8.66 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 372 (M+1). 115 ‏المثال‎ 0 ‏ثاني مثيل بيبربدين -4- يل)-6- فلورو-2-مثيل -41- بنزو [4؛ 5] إيميدازو‎ -4 (1) -3 ‏بيرازول -8- كربوكساميد‎ [b-2 .1[ 8 NH, ae.
N™
F —
N
"H-NMR (400 MHz, MethanoL-d4) [J ppm 1.46 (s, 3 H), 2.05 (br. s., 2 H), 2.50 (s, 3 H), 15 2.56 (d, J=11.67 Hz, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 3.09 (br. s., 2 H), 3.34 - 3.41 (m, 2 H), 7.31 (dd,
J=8.09, 2.32 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=10.98, 2.20 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1).
116 ‏المثال‎ ‎- ‏فلورو-3-(1-(2-هيدروكسي-2-مثيل بروبيل)-4-مثيل بيبربدين -4-يل)-2-مثيل‎ -6 ‏بنزو ]4 5] إيميدازو [1؛ 10-2 بيرازول -8- كربوكساميد‎ —4H ‏ولاس‎ ‎N ‎Re ‎N HO ‏بحص‎ ‎'H NMR (400MHz, DMSO-d) 1.02-1.14 (m, 6H), 1.26 (s, 3H), 1.69-1.81 (m, 2H), 2.11-2.24 (m, 4H), 2.32-2.44 (m, 6H), 2.68 (br, s, 2H), 7.37 (dd, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.5, 11.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 10.65 (s, 1H). LCMS (ESI) m/z: 402 (M+1), 117 ‏المثال‎ 10
A] ‏إثيل -2؛ 4- ثائي مثيل بيبربدين -4- يل)-6- فلورو-2-مثيل -48- بنزو‎ -1( -3 ‏بيرازول -8- كربوكساميد‎ [b-2 <1] ‏إيميدازو‎ ]5 0 N= ‏بح لاو‎
Ret!
F
'H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 1.07 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.41 (5, 15 3H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.97 (d, /=10.8 Hz, 2H), 2.05 - 2.16 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.54 - 2.70 (m, 2H), 2.77 (br, s, 1H), 2.90 — 3.03 (m, 2H), 7.41 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=2.5, 11.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 10.63 (s, 1H). LCMS (ESI) m/z: 372 (M+1).
118 ‏المثال‎ ‎]5 4] ‏إثيل -3- مثيل بيروليدين -3- يل)-6- فلورو-2-مثيل -415- بنزو‎ -1( -3 ‏إيميدازو ]1< 2-:1] بيرازول -8- كربوكساميد‎ 8 NH,
F — .111 ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال‎ "H-NMR (MeOD, 400 MHz) ‏:ة‎ 1.37-1.41 ) 3H), 1.58 (s, 3H), 2.47-2.49 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.67-2.74 (m, 1H), 3.29-3.30 (m, 2H), 3.34-3.67 (m, 4H), 7.33-7.35 (d, 1H), 7.66-7.69 (d, 1H), 8.52 (bs, 1H). LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1). 119 ‏المثال‎ 0 [5 4] ‏بنزو‎ —4H- ‏فلورو-3- (1-أيزوبروبيل -3-مثيل بيروليدين -3-يل)-2-مثيل‎ -6 ‏إيميدازو ]1< 2-:1] بيرازول -8- كربوكساميد‎ 8 NH, fol
F —
Fo .111 ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال‎ "H-NMR (MeOD, 400 MHz) ‏:ة‎ 1.36-1.45 (m, 6H), 1.52-1.59 (m, 3H), 2.48 (s, 4H), 15 2.61-2.73 (m, 1H), 3.45-3.53 (m, 1H), 3.55-3.82 (m, 4H), 7.24-7.33 (m, 1H), 7.56- 7.68(m, 1H), 8.40-8.55 (bs, 1H). LCMS (ESI) m/z: 358 (M+1).
120 ‏المثال‎ ‎-411- ‏(سيكلوبروبيل مثيل) -3- مثيل بيروليدين -3- يل)-6- فلورو-2-مثيل‎ -1( -3 ‏بنزو ]4 5] إيميدازو ]1< 2-:1] بيرازول -8- كربوكساميد‎ 9 NH,
N
‏سب‎ ih ‏ا‎ " .111 ‏الطريقة الموصوفة في المثال‎ Jie ‏تم تحضير هذا المثال‎ 5 "H-NMR (MeOD, 400 MHz) ‏:ة‎ 0.59 (d, 2H), 0.96-1.06 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 2.12- 2.22 (m, 1H), 2.48 (s, SH), 2.83-2.94 (m, 1H), 2.98-3.08 (m, 2H), 3.11-3.20 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.61-7.74 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 370 (M+1). 121 ‏المثال‎ ‏بنزو ]4 5[ إيميدازو‎ —4H- ‏ثاني مثيل أزتيدين -3- يل)-6- فلورو-2-مثيل‎ -3 1) -3 0 ‏بيرازول -8- كربوكساميد‎ [b-2 .1[ ‏رييب‎ ‏ا‎ ‏لم‎ ‎pe ‎N ‎H ‏حلأ‎ ‎.111 ‏الطريقة الموصوفة في المتال‎ Jie ‏تم تحضير هذا المثال‎ "H-NMR (400 MHz, MethanoL-d,) [J ppm 1.74 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 4.27 (d, J=9.79 Hz, 2 H), 4.43 (d, J=9.29 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.62 (d, 15
J=10.92 Hz, 1 H), 8.51 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 316 (M+1).
122 ‏المثال‎ ‏إثيل -3- مثيل أزتيدين -3- يل)-6- فلورو-2-مثيل -417- بنزو [4؛ 5] إيميدازو‎ -1( -3 ‏بيرازول -8- كربوكساميد‎ 10-2 <1] 8 NH,
N eA Sie
N
H ‏لا‎ ‎.111 ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال‎ 5 "H-NMR (MeOD, 400 MHz) ‏:ة‎ 1.01-1.08 (m, 3H), 1.65-1.70 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.55-2.65 (m, 2H), 3.47-3.53 (m, 2H), 3.59-3.66 (m, 2H), 7.28-7.36 (dd, 1H), 7.63-7.73 (dd, 1H). LCMS (ESI) m/z: 330 (M+1). 123 ‏المثال‎ ‎[5 cd] ‏بنزو‎ —4H- ‏فلورو -3- (1-أيزوبروبيل -3-مثيلأًزتيدين -3- يل)-2-مثيل‎ -6 10 ‏إيميدازو ]1 10-2 بيرازول -8- كربوكساميد‎ 8 NH,
N
‏بس‎ ih .111 ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في المثال‎ "H-NMR (MeOD, 400 MHz) ‏:ة‎ 1.26 (d, J=6.53 Hz, 6H), 1.75 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.38 (d, J=5.90 Hz, 1H), 4.20-4.28 (m, 2H), 4.33-4.44 (m, 2H), 7.27-7.43 (dd, 1H), 15 7.62-7.76 (dd, 1H), 8.43-8.58 (bs, 1H). LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1).
124 ‏المثال‎ ‏أزتيدين -3- يل)-6- فلورو-2-مثيل -411- بنزو‎ dite -3- ‏(سيكلو بروبيل مثيل)‎ -1( -3 ‏بيرازول -8- كربوكساميد‎ [b=2 1] ‏إيميدازو‎ ]5 4] 8 NH, _N ‏سب‎ . .111 ‏الطريقة الموصوفة في المثال‎ Jie ‏تم تحضير هذا المثال‎ 5 "H-NMR (400 MHz, MethanoL-dy) [J ppm 0.46 (d, J=4.02 Hz, 2 H), 0.66 - 0.82 (m, 2
H), 1.09 (d, /=6.02 Hz, 1 H), 1.76 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 3.19 (br. s., 2 H), 4.19 - 4.40 (m, 2 H), 4.54 (d, J=9.16 Hz, 2 H), 7.24 (br. s., 1 H), 7.57 (br. s., 1 H), 8.53 (br. s., 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 356 (M+1). 125 ‏المثال‎ 0 - ‏فلورو-3-(1-(2-هيدروكسي-2-مثيل بروبيل)-3- مثيل أزتيدين-3-يل)-2-مثيل‎ -6 ‏بنزو ]4 5] إيميدازو ]1< 2-:1] بيرازول -8- كربوكساميد‎ —4H 98 NH,
N qr
N HO
H NI
.111 ‏الطريقة الموصوفة في المتال‎ Jie ‏تم تحضير هذا المثال‎ "H-NMR (400 MHz, MethanoL-d,) [J ppm 1.32 (s, 6 H), 1.75 (s, 3 H), 2.30 - 2.43 (mm, 15 3H), 3.24 (s,2 H),4.35(d, J=9.91 Hz, 2 H), 4.52 (d, J/=9.29 Hz, 2 H), 7.26 (d, J=8.03
Hz, 1 H), 7.61 (d, J=11.04 Hz, 1 H), 8.50 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 374 (M+1).
المثال 126 6- فلورو-3-(1-أيزوبروبيل -4- مثيل بيبربدين -4-يل) -2- ميثوكسي -41- بنزو ‎A]‏ ‏5[ إيميدازو ]1 10-2 بيرازول -8- كربوكساميد ‎NH,‏ 9 7 المثال 1126 ثالث-بيوتيل 4- (1-سيانو-2-(2؛ 6-ثاني برومو-4- فلورو فنيل) هيدرازبنيل)-2- أوكسو إثيل) -4- مثيل بيبريدين -1- كربوكسيلات ‎Br H 0‏ ‎FE‏ ‎H‏ ‎F Br‏ ‎N‏ ‎Boc‏ ‏تم تقليب خليط من المثال 5ج (2.73 جرام» خام؛ 9.67 مليمول)؛ ‎HATU‏ )5.51 جم؛ 6 مليمول)؛ المثال ‎al‏ )3.29 جرام؛ 11.60 مليمول) و 1017 )2.84 جرام؛ 29.01 مليمول) 0 في ‎DMF‏ (20 مل) في 2°25 لمدة 10 ساعات تحت هواء من النيتروجين. بعد الاكتمال تم إخماد خليط التفاعل بالماء )100 ‎(Je‏ واستخلصت مع ‎EtOAc‏ (00 1 مل ‎٠ (2 X‏ تم غسل الطبقات العضوية سوياً بالماء (50 مل ‎(2X‏ ومحلول ملحي )50 مل ‎X‏ 2)؛ وجففت على 1000507 رشحت ويبخرت . نقي المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (4.50 جرام؛ الناتج: %85( على شكل مواد صلبة صفراء . 5 المثال 126ب ثالث -بيوتيل 4- (5- أمينو -1- (2؛ 6-ثاني برومو-4- فلورو فنيل)-3-هيدروكسي -111- بيرازول-4- يل) -4-مثيل بيبربدين -1- كربوكسيلات مل ‎NBoc‏ لا ‎ou NHz‏
تم تقليب خليط من المثال 1126 )4.50 ‎can‏ 8.21 مليمول) و :16:00 )2.27 جرام؛ 2 مليمول) في الإيثانول )100 ‎(Ue‏ في 80"م لمدة 15 ساعة. بعد إزالة المحلول في الفراغ؛ تم تخفيف البقايا بالماء (100 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎EtOAc‏ (100 مل * 2). تم غسل الطبقات العضوية سوياً بالماء )50 مل ‎X‏ 2) ومحلول ملحي )50 مل 7 2)؛ وجففت على +0 رشحت ويخرت. نقي المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان )3.81 جرام؛ الناتج: %84( كمادة صلبة صفراء . المثال 126ج الث -بيوتيل 4- (5- ‎gual‏ -1- (2؛ 6-ثاني برومو-4- فلورو فنيل)-3-ميثوكسي -111- 0 بيرازول-4- ‎(J‏ -4-مثيل بيبربدين -1- كربوكسيلات ‎o—‏ ‎LO‏ ‎NZ NBoc‏ ‎Jo NH;‏ ‎F Br‏ تم تقليب خليط من المثال 126ب )2.3 ‎cab‏ 3.65 مليمول)؛ ‎cane 517.80) Mel‏ 3.65 مليمول) و 12200 ) 1 جرام» 10.94 مليمول) في ‎DMF‏ (50 مل) في 5م ‎sad‏ 15 ساعة. بعد إزالة المحلول في الفراغ» تم تخفيف البقايا بالماء (100 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎EtOAc 15‏ (00 | مل * 2( . تم غسل الطبقات العضوية سوياً بالماء )50 مل ‎xX‏ 2(« محلول ملحي )50 مل ‎X‏ 2)؛ وجففت على +1050 رشحت ويخرت. نقي المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (590 مجم الناتج: %28.76( كمادة صلبة صفراء . المثال 126د ثالث -بيوتيل 4- (8-برومو -6- فلورو -2- ميثوكسي -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ‎A]‏ ‎[b-2 0‏ بيرازول-3- يل)-4- مثيل بيبربدين -1-كربوكسيلات ‎Br‏ ‎age‏ ‎N‏ ‎NBoc‏
تم تقليب خليط من المثال £126 )680 مجم؛ 1.21 مليمول)؛ ‎Cul‏ )69 مجم؛ 0.36 مليمول)؛ ‎—N? «N!‏ ثاني مثيل إيثان -1؛ 2- ثاني أمين )64 ‎ane‏ 0.73 مليمول) و ‎K3PO;‏ ‎cae 770)‏ 3.63 مليمول) في ‎DMF‏ )15 ملي) في 70”م لمدة 10 ساعات تحت هواء من النيتروجين. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم ترشيح الخليط الناتج ويخر الرشيح. تم تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان )455 ‎(ade‏ الناتج: %78( على شكل مواد صلبة بيضاء . ‎LCMS (ESI) m/z: 481, 483 (M, M+2).‏ المثال 2126 ثالث-بيوتيل 4- (8-سيانو -6- فلورو -2- ميثوكسي -415- بنزو ]4 5[ إيميدازو ‎AT‏ ‎[b-2 0‏ بيرازول-3- يل)-4- مثيل بيبربدين -1-كربوكسيلات ‎CN‏ ‎CR‏ ‎N‏ ‎NBoc‏ ‏تم تقليب خليط من المثال 2126 )400 مجم؛ 0.83 مليمول)» ‎Zn(CN)2‏ )108 مجم 1.69 مليمول)؛ ‎Pdz(dba);‏ )152 مجم؛ 0.6 مليمول)؛ ‎DPPF‏ )185 مجم؛ 0.3 مليمول) والزنك )108 مجم؛ 1.66 مليمول) في ‎(Je 8) DMF‏ في 120"م لمدة 15 ساعة تحت هواء من 5 النيتروجين. بعد التبريد إلى درجة ‎Bla‏ الغرفة؛ تم ترشيح الخليط الناتج ويخر الرشيح. نقي المتبقي بواسطة عمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان )0 33 مجم؛ الناتج: 1 %8( على شكل مواد صلبة صفراء٠ ‎.LCMS (EST) m/z: 428 (M+1)‏ المثال 126و ثالث -بيوتيل 4- (8-كربامويل -6- فلورو -2- ميثوكسي -417- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ‎AT‏ ‎[b-2 0‏ بيرازول-3- يل)-4- مثيل بيبربدين -1-كربوكسيلات ‎NH,‏ 9 ‎dare‏ ‎N‏ ‎NBoc‏
إلى خليط من المثال 126ه )200 مجمء 0.47 مليمول) و :2:00 (300 مجم؛ 2.17 مليمول) في 01450 )5 مل) أضيف %30 11:00 )5 مل) في 0"م. بعد التقليب عند 4°25 لمدة ساعة؛ تم تخفيف الخليط بالماء (50 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎EtOAc‏ )50 مل 5 * 3). تم غسل الطبقات العضوية ‎Liga‏ بالماء )50 مل) ومحلول ملحي (50 ‎(de‏ وجففت على ب250ه14» رشحت وبخرت. تم تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان )195 ‎cans‏ الناتج: 9693) على شكل مواد صلبة بيضاء. ‎LCMS (ESD) m/z: 446 (M+1).‏ المثال 126 6- فلورو-2- ميثوكسي-3- (4-مثيل بيبربدين-4-يل) -41- بنزو ]4 5] إيميدازو [1؛ ‎[b-2‏ بيرازول -8- كربوكساميد ‎NH,‏ 9 ‎F _‏ £8 ‎NH‏ ‏تم تقليب محلول من المثال126و )100 مجم؛ 0.22 مليمول) في خليط من ‎DCM/TFA‏ ‏)10 مل / 3 ‎(Ue‏ في 25"م لمدة 3 ساعات. بعد إزالة المحلول في الفراغ» وقدمت مركب العنوان 5 واستخدامها مباشرة في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. المثال 126ح 6- فلورو-3-(1-أيزوبروبيل -4- مثيل بيبريدين -4-يل) -2- ميثوكسي -417- بنزو ‎A]‏ ‏5] إيميدازو ‎A]‏ 0-2] بيرازول -8- كربوكساميد ‎NH,‏ 8 مين 7
تم تقليب خليط من المثال 126ز )78 مجم؛ خام؛ 0.22 مليمول)؛ وأسيتون ‎acetone‏ )70 مجم؛ 1.2 مليمول) و ‎Na(CN)BH3‏ )140 مجم؛ 2.22 مليمول) في خليط من ‎THF / MeOH‏ (15 مل / 5 مل) في 2°24 ‎sad‏ 15 ساعة. تم تخفيف الخليط بالماء (20 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎EtOAc‏ )30 مل ‎X‏ 2). تم غسل الطبقات العضوية ‎Usa‏ بالماء (20 ‎(de‏
HPLC ‏ومحلول ملحي )20 مل) » وجففت على +507 رشحت وبخرت. تم تنفية المتبفي بواسطة‎ 5 ‏تحضيري لتقديم مركب العنوان (35 مجم؛ الناتج: 1 %4( كمادة صلبة بيضاء.‎ "H-NMR (400 MHz, Methanol.-d4) & ppm 1.27 - 1.52 (m, 9 H), 1.77 - 2.19 (m, 2 H), 2.69 (br. s., 2 H), 2.84 - 3.28 (m, 2 H), 3.39 - 3.55 (m, 3 H), 4.06 (s, 3 H), 7.31 (dd,
J=8.03, 2.51 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=10.98, 2.45 Hz, 1 H), 8.55 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 388 (M+1). 10 127 ‏المثال‎ ‎-411- ‏(بنزبلوكسي) -6- فلورو -3- (1- أيزوبروبيل -4- مثيل بيبربدين -4- يل)‎ -2 ‏بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1< 10-2 بيرازول -8- كربوكساميد‎ 127 ‏المثال‎ 5
OBoc
Br N=
Sig
F | | Br N(Boc), تم تقليب خليط من المثال 126ب )3.0 جرام» 5.48 مليمول)»؛ 302:0 )10.0 جرام» 45.8 مليمول) و ‎DMAP‏ )670 مجم؛ 5.48 مليمول) في 50"م لمدة 3 ساعات. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف الخليط بمحلول ‎(Ale‏ من 1431100 )30 مل). تم استخلاص الطبقة المائية 0 مع ‎DCM‏ )100 مل ‎X‏ 3). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على ,110050 رشحت ويبخرت
لتقديم مركب العنوان (4.5 جم؛ خام) الذي يمكن استخدامه مباشرة فى الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. المثال 127ب ‎OH‏ ‎Br N=‏ ‎Boc‏ هبر ‎N(Boc),‏ ‎F Br‏ تم تقليب خليط من المثال 1127 )4.5 جرام» 5.31 مليمول) و :16:00 )1.46 جرام؛ 10.62 مليمول) في ‎MeOH‏ (40 مل) في 0م لمدة 4 ساعات. تم ترشيح الخليط وخر الرشيح. نقي المتبقي كروماتوجرافياً لتقديم مركب العنوان )3.1 جرام؛ الناتج: %80( كمادة صلبة صفراء . المثال 127ج ‎Bn‏ ‏> ‎Br N=‏ 130 0 ‎E Br N(Boc),‏ تم تقليب خليط من المثال 127 )2.5 جرام؛ 3.35 مليمول)؛ ‎KaCOs‏ )925 مجم؛ 6.7 مليمول) و +305 (626 مجم؛ 3.68 مليمول) في 146011 )30 ‎(Ue‏ في 2°60 لمدة 8 ساعات. تم ترشيح الخليط ويخر الرشيح. نقي المتبقي كروماتوجافياً لتقديم مركب العنوان (1.4 جم؛ خام) كمادة صلبة بيضاء . المثال 127د 5 3- (بنزبلوكسي)-1- )2 6-ثاني ‎gag‏ -4-فلورو فنيل)-4- (4-مثيل بيبربدين -4-يل) - 3- بيرازول-5- أمين
Bn 0
Br N= : ‏محر‎ ‎NH, ‎F Br
تم تقليب محلول من المثال 127ج )1.4 ‎cals‏ 1.63 مليمول) في 4 مولار ‎HCVEtOAc‏ ‎(Je 20)‏ في 10م لمدة 3 ساعات. بعد إزالة المحلول في ‎Ell‏ قدمت مركب العنوان (1.0 جرام؛ الناتج: 96100) كمادة صلبة صفراء واستخدامها مباشرة في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية. المثال 127و ثالث-بيوتيل 4- (5- ‎gual‏ -3-(بنزبلوكسي)-1- )2 6-ثاني برومو-4- فلورو فنيل) - ‎1H‏ — بيرازول-4- يل) -4-مثيل بيبربدين -1- كربوكسيلات ‎Ny‏ ‏سلا 1 ‎F Br NH‏ تم تقليب خليط من المثال 2127 )1.0 جرام؛ 1.78 مليمول)؛ ‎EGN‏ )362 مجم 3.56 مليمول) ‎Boc20 y‏ )776 مجم؛ 3.56 مليمول) في ‎(Je 15) DCM‏ عند 10”م لمدة 4 ساعات. 0 تتم تخفيف الخليط مع 11:0 )20 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎DCM‏ (15 مل * 2). تم غسل الطبقات العضوية سوياً بالماء محلول ملحي وجففت على ‎«Na>SOs‏ رشحت وبخرت . نقي المتبفي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (0. 1 جم ¢ خام) كمادة صلبة بيضاء . المثال 127و 2- (بنزبلوكسي) -6- فلورو -3- (1- أيزوبروبيل -4- مثيل بيبربدين -4- يل) -411- 5 بنزو ]4 5] إيميدازو [1 0-2[ بيرازول -8- كربوكساميد ‎QAO‏ ‏سر ‏تم تحضير هذا المثال مثل الطريقة الموصوفة في الأمثلة 126د-126ح. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 0.95 ) J=6.5 Hz, 6 H), 1.24 (s, 3 H), 1.60-1.72 (m, 2‏ ‎H), 2.34 (br, s, 4 H), 2.66-2.77 (m, 3 H), 5.32 (s, 2 H), 7.29-7.55 (m, 7 H), 8.04 (s, 1 H),‏ ‎(br, s, 1 H), 10.20 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 464 (M+1). 20‏ 8.34
المخطط و ‎Mey‏ رمعي ‎qd 1, MeCN, n-BuLi oN Soa Br =) 1 Cul,‏ ‎meme‏ س0 ليق المع ‎FO te FO‏ ‎oy 20, Zn(CN),, Pdy(dba)s, dppp Ne 1, TFA og‏ المثال 128 6- فلورو -2- (بيبريبدين -4- يل) -41- بنزو ]4 5] إيميدازو ‎[b=2 A]‏ بيرازول -8- كربوكساميد 0 ‎NH;‏ ‎IN‏ ‎F —‏ ‎N‏ ‏المثال 1128 ثالث -بيوتيل 4- (2- سيانو أسيتيل) بيبربدين -1- كربوكسيلات ‎CN‏ ‎er‏ ‏0 ‏10 إلى محلول من أسيتونيتريل (5.06 جرام؛ 123.4 مليمول) في ‎THF‏ جاف )200 ‎(Je‏ ‏أضيف ‎n-BuLi‏ )39.5 مل؛ 98.6 مليمول) بالتقطير عند =78 ‎a‏ تحت جو التيتروجين . ‎laa g‏ الخليط عند —8 7م لمدة 2 ساعة. بعد ‎eld‏ تم إضافة محلول 1- (ثالث-بيوتيل) 4-مثيل بيبريدين- 1:4 -ثاني كريوكسيلات )20 جرام؛ 82.2 مليمول) في رباعي هيدروفيوران )00 1 ‎(Je‏ بالتقطير إلى الخليط أعلاه. بعد اكتمال الإضافة بالتقطير؛ تم تدفئة الخليط الناتج إلى 15"م وبقلب لمدة 16 5 ساعة وأخمد على التوالي بمحلول مائي مشبع من 1131401 )100 مل). تم استخلاص الطور المائي مع ‎EtOAc‏ )00 1 مل ‎X‏ 2( . تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على بو كمال رشحت
‎eT)‏ . تم تنفية المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان (9. 7 جرام؛ الناتج: 1 .8 %3( كمادة صلبة صفراء . ‎LCMS (ESI) m/z: 253 11+1٠‏ المثال 128ب ثالث-بيوتيل -4- (2- سيانو -1- (2- )2 6- ثاني برومو -4- فلوروفنيل) هيدرازونو) إثيل) بيبربدين -1- كربوكسيلات ‎Br CN‏ ‎oo‏ ‎F Br N-Boc‏ تم تقليب خليط من المثال 1128 )6.35 جرام؛ 25.16 مليمول) والمثال 1د )10 جرام؛ 2 مليمول) في الإيثانول )80 ‎(Je‏ و ‎(de 80) HOA‏ في 85"م لمدة 16 ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة وتم تبخير الخليط لتقديم مركب العنوان )5 1 جم؛ خام) الذي يمكن استخدامه مباشرة في الخطوة التالية بدون المزيد من ‎AE‏ ‏المثال 128ج ثالث -بيوتيل -4- (5- أمينو -1- )2 6- ثاني برومو -4- فلوروفنيل)-11- بيرازول -3- يل) بيبريدين -1- كربوكسيلات لاوا ‎~Boc‏ مب ‎F Br‏
تم تسخين خليط من المثال 128ب )13 جرام» 25.1 مليمول) و ‎E6N‏ )12.7 جرام» 125.5 مليمول) في الإيثانول )100 ‎(do‏ إلى 80"م لمدة 16 ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم تبخير الخليط. نقي المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان )1 1 جم؛ الناتج: %84.6( كمادة صلبة صفراء .
المثال 128د ثالث -بيوتيل 4- (8- برومو -6- فلورو -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 ‎[b=2‏ بيرازول = 2- يل) بيبربدين -1- كربوكسيلات ‎Br‏ ‎N N-Boc‏ ‎Crp‏ ‎N‏ ‏5 تم تقليب خليط من المثال 7128 )1.5 جرام؛ و 2.9 مليمول)» ‎Cul‏ )166 مجم؛ 0.87 ‎K3POs «(Jake‏ )1.8 جرام» 8.7 مليمول) و ال 112- ثاني مثيل إيثان -1؛ 2- ثاني أمين (153 مجم؛ 1.74 مليمول) في ‎(Je 8) DMF‏ في 55"م لمدة 18 ساعة تحت هواء من النيتروجين. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف الخليط الناتج بالماء (20 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎EtOAc‏ )20 مل ‎X‏ 2). تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية سوباً بالماء (20 مل)؛ محلول 0 ملحي )20 ‎cating (de‏ على ‎(NapSOs‏ رشحت ويبخرت. نقي المتبقي بعمود كروماتوجرافي لتقديم مركب العنوان )350 مجم؛ الناتج: %27.6( كمادة صلبة ‎LCMS (ESI) m/z: 437, 439 shia‏ ‎(M, M+2)‏ المثال 2128 ثالث-بيوتيل 4- (8- كربامويل -6- فلورو ‎—4H‏ بنزو ‎od]‏ 5[ إيميدازو ]1 0-2] بيرازول-2-يل) بيبربدين -1- كربوكسيلات رسيب ‎N N-Boc‏ ‎H‏ ‏تم تقليب خليط من المثال 2128 )350 مجم؛ 0.8 مليمول)»؛ ‎Zn(CN)2‏ )188 مجم 1.6 مليمول)؛ )0ط (10 1 مجم؛ 0.12 مليمول)؛ ‎DPPF‏ (133 مجم؛ 0.24 مليمول)؛ ومسحوق الزنك )104 مجم؛ 1.6 مليمول) في ‎(de 4( DMF‏ في 2°120 لمدة 2 ساعة تحت هواء من 0 انيتروجين. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم ترشيح الخليط الناتج ويخر الرشيح. تم تنقية المتبقي بواسطة ‎TLC‏ تحضيري لتقديم مركب العنوان (50 مجم؛ الناتج: 16.2 %( كمادة صلبة صفراء .
المثال 128و 6- فلورو -2- (بيبربدين -4- يل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1 2-:1] بيرازول -8- كربوكساميد ‎NH,‏ 8 ‎N NH‏ ‎N‏ ‏5 تم تقليب محلول مختلط من المثال #128 )50 مجم؛ 0.125 مليمول) في ‎(de 1) TFA‏ ‎(Je 6) DCM‏ في 2°20 لمدة 2 ساعة. تم تبخير الخليط الناتج. تم تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيري لتقديم مركب العنوان (23 مجم؛ الناتج: %59.0( كمادة صلبة بيضاء. ‎ppm 1.07 - 1.27 (m, 9 H), 2.51 (d, J=1.51 Hz, 2‏ لا ‎H-NMR (400 MHz, MethanoL-ds)‏ ‎H), 2.76 - 2.97 (m, 2 H), 3.34 (d, J=3.26 Hz, 2 H), 5.74 (br. s., 1 H), 7.36~7.39 (m, 1 H),‏ ‎(m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 302 (M+1). 10‏ 7.68~7.72 المثال 129 2- (1- إثيل بيبربدين -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو ]4 ‎[S‏ إيميدازو ]1 ‎[b-2‏ ‏بيرازول -8- كربوكساميد ‎NH,‏ 9 ‎Gr‏ ‎N°‏ ‎F __‏ 0 تم تقليب خليط من المثال 128و (20 مجم؛ 0.066 مليمول)؛ و 9640 أسيتالدهيد )0.2 ‎(Je‏ و ‎Na(CN)BH;‏ )17 مجم؛ 0.264 مليمول) في 148011 (5 ‎(Je‏ عند 10م لمدة 16 ساعة. بعد اكتمال التفاعل؛ تم تخفيف الخليط الناتج بالماء (5 مل). تم استخلاص الطبقة المائية مع ‎DCM‏ ‏(20 مل ‎X‏ 2). تم تبخير الطبقات العضوية المجمعة. تم تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لتقديم مركب العنوان (7.36 1 ملجم؛ الناتج: %78.9( كمادة صلبة صفراء فاتحة. ‎Hz, 311, 1.98 - 2.23 (m, 2H), 0‏ 7.28ح1 ‎'H-NMR (400 MHz, MethanoL-ds) [J ppm 1.38 (t,‏ ‎(m, 2 H), 2.92 - 3.25 (m, 5 H), 3.57 (d, J=11.54 Hz, 2 H), 5.83 (s, 1 H), 7.29‏ 2.49 - 2.28
‎(dd, J=8.28, 2.51 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=10.92, 2.51 Hz, 1 H), 8.60 (br. s., 1 H). LCMS‏ ‎(ESI) m/z: 330 (M+1).‏ في الدراإسات المعملية الفحص الخلوي ‎PARylation‏ ‏5 زرعت خلايا 11001937 في 96 لوحات بثر في 10*74 خلية/ ‎ju‏ وحضنت عند 37"م في حضانة طوال الليل. بعد المعالجة مع مجمع اختبار لمدة 30 دقيقة؛ ويعد ذلك عولجت الخلايا مع 1 ملم 11:02 لمدة 10 دقيقة. تم غسل الخلايا مع 200 وحدة تبريد مسبق ‎PBS‏ مرتين وتثبت مع 100 وحدة تبريد مسبق الميثانول / الأسيتون (7: 3) على ثلج لمدة 30 دقيقة. بعد أن تجفف في الهواء؛ أغلقت اللوحات باستخدام محلول توين عازل ‎PBS‏ )%0.05( مع إذابة 965 حليب جاف 0 خالي لمدة 30 دقيقة في درجة حرارة الغرفة. حضنت الخلايا مع الأجسام المضادة ‎10H anti-PAR‏ (100 :1) في درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة يليها الغسيل مع ‎Tween20 PBS‏ لمدة 3 مرات؛ ثم يضاف إلى المحلول العازل بالماعز المضاد للفأر فلوريسين ثيوسيانات ‎fluorescein isothiocyanate‏ ‎(FITC)‏ مقترن مع جسم مضاد ثانوي و1 ميكروجرام/ مل ‎DAPI‏ للاحتضان بعيدا عن الضوءء في درجة حرارة الغرفة لمدة 1[ ساعة. بعد غسلها مع ‎Tween20 PBS‏ لمدة 3 مرات؛ وتحليل اللوحة مع عداد لوحة ميكروسكوبية فلورية ‎«Flexstation III) fluorescence microplate counter‏ جهاز جزيني). الفحص ‎١‏ لأنزبمي ‎PARP‏ (يليه ‎Ls‏ من ‎HT Universal Colorimetric PARP1 Assay‏ ‎(Kit‏ ‏تم تغطية البروتينات المغلفة هيستون في لوحة 96 بئثر وحضنت طوال الليل عند 4"م. بعد 0 أن ‎Juss‏ 3 مرات بمحلول 200 وحدة ‎PBST‏ » تم حجب لوحة مع محلول عازل والتحضين لمدة 30 دقيقة في درجة حرارة الغرفة؛ ثم غسلها بمحلول ‎PBST‏ 3 مرات. مركب للإختبار عولج وأضيف إلى اللوحة. بعد ذلك؛ تم إضافة محلول 20 ميكرولتر من 08801 المخفف )1 نانومول) أو 20 ميكرولتر من 08802 )3 نانومول) إلى نظام ‎dels‏ والتحضين لمدة 1 أو 2 ساعة. وأضيف 50 وحدة من خليط ستريتافيدين ‎streptavidin-HRP‏ (01:50) في لوحة وحضنت لمدة 30 دقيقة في درجة حرارة 5 الغرفة. ثم غسل اللوحة ثلاث مرات مع ‎PBST‏ العازل. وأضيف 100 ميكرولتر من ‎(HRP)‏ ‎Chemiluminescent)‏ الركيزة ‎A‏ والركيزة ب (1: 1) في لوحة؛ وتم قراءة اللوحة مباشرة على قارئ لوحة دقيق (تصور؛ ‎-(PerkinElmer‏ ‏تجربة منع الانتشار النووي
تم زراعة الخلايا ‎MDA-MB-231 9 MDA-MB-436‏ في لوحات 96-بئر في كثافة 500 و 2000 خلايا لكل بئر على التوالي؛ واستزرعت طوال الليل في وسط 18701111640 تستكمل مع %10 (حجم/ حجم) 5 و %1 (حجم/ حجم) منعجصه)م©50-صتلااعنه©. بعد إضافة المركب للاختبار» عولج الخلايا لمدة 8 أيام. تم قياس البقاء الخلوي من قبل جهاز 00168 وفقا للطريقة المحددة: أضيف 10 وحدة كاشف 00168 كل ‎Ji‏ وحضنت لمدة 3 ساعات في 37م في 9765 حضانة 002. بعد الرج لمدة 10 دقيقة؛ تم قياس قيم الكثافة الضوئية ‎(OD)‏ في 450 نانومتر ‎Flexstation III‏ (الجهاز الجزبئي). لاختبار خليط المركب (بالاتحاد مع أدوية مع مخاطر ‎¢(DNA‏ يتم احتساب ‎PF50 dad‏ لقياس تأثير التأزر من العقاقير ‎=PF50‏ [1050 من مركب اختبار] / [1050 من مركب الاختبار 0 عند تركيز ثابت. من العقاقير لمخاطر ‎[DNA‏ وقد استخدم ‎(TMZ) Temozolomide‏ مثل العقاقير لمخاطر 0148 في هذه الدراسة. وقدمت بيانات التثبيط الأنزيمي ‎PARP-1‏ 1050 و ‎PARylation‏ 2050 الخلوي من المركبات من هذا الاختراع في الجدول الأول أدناه. وقد عينت المركبات مع ‎ICs0‏ بين 1 نانومتر إلى 100 نانومتر مثل +++؛ وعينت المركبات مع 1650 بين 101 نانومتر إلى 1000 نانومتر مثل ++؛ وقد 5 عينت المركبات مع 1050 أعلى من 1000 نانومتر مثل +. الجدول 1 (نانومول) | (نانومول) | مركب العنوان ‎١‏ (نانومول) | (نانومول) | مركب العنوان جيم | جيه | 6 | ‎ew‏ ا جعي | ‎vers‏ ‏ل ‏ا ‏ا os ‏3ق‎ ‎- ‎se ‎wm ‎3000 ‎EE ‏قف‎ ‎ow

Claims (2)

  1. عناصر الحماية 1- مركب من الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلياً منه؛ ‎O<__NH, CR‏ ‎Pars‏ ‎Rs A Re‏ )0 ‎(Cua‏ ‏5 ©( تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ‎Ra2)-‏ )(رمع)0- و ‎-N(Ra)-‏ ¢ ‎R13, Rar, and Ra‏ تكون بشكل منفصل ومستقل مختارة من المجموعة المحتوية على ,7 ,11 يتالا ‎«Cl Br, I, CN, OH, SH, and‏ أو مختارة من المجموعة؛ المستبدلة اختيارياً ب ‎Rot‏ محتوية على ‎«Cro alkyl JU‏ ألكيل مخلط ‎heteroalkyl Crip‏ سيكلوهيدروكرييل مي ‎ceyclohydrocarbyl 0‏ سيكلو هيدروكرييل مخلط ‎C310 heterocyclohydrocarbyl‏ » ألكيل ‎Crioalkyl‏ ‏مستبدل بسيكلو هيدروكرييل ‎cyclohydrocarbyl‏ مد أوسيكلو هيدروكرييل مخلط ‎Cao‏ ‎<heterocyclohydrocarbyl‏ وألكيل مخلط ‎Crapo heteroalkyl‏ مستبدل بواسطة سيكلوهيدروكرييل ‎Ca.‏ ‎cyclohydrocarbyl‏ 10 أو سيكلوهيدروكرييل مخلط ‎heterocyclohydrocarbyl‏ مدو ¢ ‎Ror‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ‎¢F, CL, Br, I, CN, OH, SH, NH, and Rp»‏ ‎Reo 15‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ألكيل ‎«Cri alkyl‏ ألكيل أمينو ‎Ciao‏ ‎calkylamino‏ أمينو ‎alkyl) amino‏ 10 11,11-01)0 » ألكيل أوكسيل ‎Crp alkyloxyl‏ ألكيل أسيل ‎«Ci-10 alkylacyl‏ ألكيل أوكسيل كريونيل ‎«Ci-10 alkyloxylcarbonyl‏ ألكيل سلفونيل ‎Cro‏ ‎calkylsulfonyl‏ ألكيل سلفينيل ‎«Cropp alkylsulfinyl‏ سيكلو ألكيل ‎«Cio cycloalkyl‏ سيكلو ألكيل أمينو ‎«Capp cycloalkylamino‏ سيكلو ‎Jil‏ أمينو مخلط ‎«C310 heterocycloalkylamino‏ سيكلو 0 ألكيل أوكسيل ‎gus «C0 cycloalkyloxyl‏ ألكيل أسيل ‎cycloalkylacyl‏ مدي؛ سيكلو ألكيل أوكسيل كربونيل ‎«Capo cycloalkyloxylcarbonyl‏ سيكلو ألكيل ‎Cito dusts‏ ‎ccycloalkylsulfonyl‏ وسيكلى ألكيل سلفينيل ‎¢C3.10 cycloalkylsulfinyl‏
    ذرة مخلطة أو مجموعة أروماتية مخلطة منفصلة ومستقلة مختارة من المجموعة المحتوية على ‎-O-, -S-, -‏ -زجمع)اا ‎-S(=0)‏ سفق)اا ‎-S(=0)2‏ -ومثلاح)0- -بمقظ)لا١- ‎C(=0O)N(R43)-,‏ ‎C(=0)0-, -C(=0) -, -C(=S)-, -S(=0) -,‏ 5[ أو ‎-S(=0)-‏ ؛ ‎Raz-a7‏ تكون بشكل منفصل ومستقل مختارة من المجموعة المحتوية على ‎H‏ و ‎‘Ros‏ ‎Rog 5‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ألكيل ‎Cripalkyl‏ ألكيل أسيل ‎Crpoalkylacyl‏ ¢ ألكيل أوكسيل كريونيل ‎alkyloxylearbonyl‏ مدرت» ألكيل ‎alkylsulfonyl sisi‏ مدر » ألكيل سلفينيل ‎«Cy alkylsulfinyl‏ سيكلو ‎«C30 cycloalkyl JU‏ ألكيل أسيل ‎Caro‏ ‎ceycloalkylacyl‏ سيكلو ألكيل أوكسيل كربونيل ‎sis «Capo cycloalkyloxylearbonyl‏ ألكيل سلفوتيل ‎«C310 cycloalkylsulfonyl‏ وسيكلى ألكيل سلتفينيل ‎cycloalkylsulfinyl‏ مي ؟؛ ‎(Roo 10‏ و وم تكون مستبدلة اختياريا ب 01م ¢ 800 تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ‎CL Br, I, CN, OH, N(CHs),‏ ,0215 ذتن ,)0=( ‎CH30, CH3C(=0), CH30 C‏ جتان ‎(HO)CH2,‏ لت (1011) ‎CFs,‏ تالا ‎NH(CH3),‏ ‎CH3S (=0) 5 (=0)2,‏ ؛ و عدد من ‎Rogie Ror‏ ¢ الذرة المخلطة؛ أو مجموعة مخلطة تكون مختارة من بشكل منفصل ومستقل من 1ء 1ء 92 3 أو حيث يتم اختيار المركبات من المجموعة التي تتكون من: 3 (1- (سيكلو بروبيل مثيل) بيبيريدين 4-يل) -6-فلورو-413-بنزو ‎cd]‏ 5] ايميدازو ]1 10-2 بيرازول -8-كريوكساميد؛ 3- (3- (سيكلو بروبيل مثيلين) -3-أزا باي سيكلو [3.1.0] هيكسان -1- يل) -6-فلورو ‎—4H- 0‏ بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 0-2[ بيرازول -8- كربوكساميد؛ 555086 -3- (4- (بيبيريدين -3-يل) فينيل) -411- بنزو ‎A]‏ 5] إيميدازو ]1 2[ بيرازول -8-كريوكساميد؛ 6-فلورو -3- (4-مثيل بيبيرازين 1-كريونيل) -144- بنزو ‎A]‏ 5] إيميدازو [1 ‎[b-2‏ ‏بيرازول -8-كريوكساميد؛ 3- (١-(سيكلو‏ بروييل مثيل) بيبيريدين -4-يل) -4» 4؛ 6- ثلاثي فلورو-411- بيرازولو ]1< 5-ه] إندول -8- كريوكساميد؛ 3- (1- (سيكلو بروييل مثيلين) -4-مثيل بيبيريدين -4- يل) -6-فلورو-411- بنزو [4؛ 5] ايميدازو [1» ‎[b=2‏ بيرازول -8-كريوكساميد؛
    6-فلورو -3- ‎eb) -1- died)‏ هيدرو -211-بيران -4- يل) بيبيريدين -4-يل) -411- بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛ 3- (1- ((1-سيانو سيكلو بروبيل) مثيل) -4-مثيل بيبيريدين 4-يل) -6-فلورو -411-بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1» 5-2] بيرازول-8-كريوكساميد؛ 3- (1 - ((1-سيانو سيكلو بيوتيل) مثيل) -4-مثيل بيبيريدين 4-يل) -6-فلورو -411-بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1» 5-2] بيرازول-8-كريوكساميد؛ 6-فلورو -3- (4-مثيل -1- ((رياعي هيدرو -211-بيران -4- يل) مثيل) بيبيريدين 4-يل) - ‎—4H‏ بنزو ]4 5] إيميدازو ]1< 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛ 3- (1 - ((1-أمينو سيكلو بروبيل) مثيل) -4-مثيل بيبيريدين 4-يل) -6-فلورو-411-بنزو ‎A]‏ ‏0 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول-8-كريوكساميد؛ 6-فلورو -3- (4-مثيل -1- (أوكسيتان -3- يل مثيل) بيبيريدين -4- يل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8-كريوكساميد؛ 6-فلورو -3- (1 - ((1-هيدروكسي سيكلو ‎(Quon‏ مثيل) -4-مثيل بيبيريدين -4-يل) -41- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1 0-2[ بيرازول -8-كريوكساميد؛ 5 6-فلورو -3- ‎died)‏ -1- ((3-مثيل أوكسيتان-3-يل) مثيل) بيبيربدين -4- يل) -411- بنزو [4 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8-كريوكساميد؛ 6-فلورو -3- (4-مثيل -1- ((1- (مثيل سلفونيل) سيكلو ‎(Duan‏ مثيل) بيبيريدين -4- يل) - ‎—4H‏ بنزو ]4 5] إيميدازو ]1< 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛ 6-فلورو -3- (4-مثيل -1- (ثيازول -2-يل مثيل) بيبيريدين -4- يل) -41- بنزو ]4 5] 0 إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8-كريوكساميد؛ 6-فلورو -3- (4-مثيل -1- (ثيوفين -2- يل ‎(die‏ بيبيريدين -4- يل) -411- بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8-كريوكساميد؛ 3- )1 - ((1-إثيل بيبيربدين-4-يل) مثيل) -4-مثيل بيبيريدين-4-يل) -6-فلورو-411- بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8 -كريوكساميد؛ 5 6-فلورو -3- (4-مثيل -1- ((1-مثيل أزبتيدين-3-يل) مثيل) بيبيريدين -4-يل) -411- بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول- 8-كريوكساميد؛إثيل
    2- ((4- (8-كاريامويل-6-فلورو-411-بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1» 6-2[ بيرازول -3-يل) -4- مثيل بيبيريدين -1- يل) ‎(ie‏ سيكلويرويان كاريوكسيلات؛ 1-3 - ((2- (ثنائي مثيل كاربامويل) سيكلو بروبيل) مثيل) -4-مثيل بيبيريدين -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 5-2] بيرازول -8 -كريوكساميد؛ 6-فلورو -3- (4-مثيل -1- ‎died)‏ ثيازول -5-يل) مثيل) بيبيريدين -4- يل) -411- بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 5-2] بيرازول- 8-كريوكساميد؛ 6-فلورو -3- (4-مثيل -1- ((1-مثيل -111- إيميدازول -2-يل) مثيل) بيبيريدين -4-يل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1 2- ب] بيرازول -8-كريوكساميد؛ 3- (1- ((1؛ 2- ثاني مثيل -111- إيميدازول -5- يل) ‎(die‏ -4- مثيل بيبريدين -4- يل) - 0 6- فلورو ‎-4H-‏ بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 5-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛ 3- (1'- إثيل-4- مثيل- [1 4- ‎gb‏ بيبريدين] -4- يل) -6- فلورو ‎-4H-‏ بنزو ]4< 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛ 6-فلورو -3- (4-مثيل -1- ((6-أوكسو-1؛ 6- ثاني هيدرو بيربدازين-3-يل) مثيل) بيبيريدين - 4-يل) -411- بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8- كربوكساميد؛ ‎di) -1( -3 5‏ سيكلو بروبيل) -3-مثيل بيروليدين -3-يل) -6-فلورو-411-بنزو [4؛ 5] إيميدازو ‎[b-2 1]‏ بيرازول -8-كريوكساميد؛ 6-فلورو -3- (3-مثيل -1- (أوكسيتان -3- يل) بيروليدين -3- يل)-411- بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8-كريوكساميد؛ 3- (1- ((2؛ 2-ثنائي فلورو سيكلو بروييل) مثيل) -3-مثيل بيروليدين -3-يل) -6- فلورو - 0 4]7- بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول-8- كربوكساميد)؛ 3- (1- ((1-أمينو سيكلو بروبيل) مثيل) -3-مثيل بيروليدين -3-يل) -6-فلورو-411-بنزو ‎A]‏ ‏5] إيميدازو [1» 5-2] بيرازول-8-كريوكساميد؛ 3- (1 - ((1-سيانو سيكلو بيوتيل) مثيل) -3-مثيل بيروليدين -3-يل) -6-فلورو-411-بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول-8-كريوكساميد؛ 5 3- (1- ((1-سيانو سيكلو برويبيل) مثيل) -3-مثيل بيروليدين -3-يل) -6-فلورو -411-بنزو ‎A]‏ ‏5] إيميدازو [1» 5-2] بيرازول-8-كريوكساميد؛ 3- (1- (مثيل سيكلو بروبيل) -3-مثيل أزيتيدين -3- يل) -6-فلورو ‎—4H-‏ بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول-8-كريوكساميد؛
    3- (4-سيانو -1- (مثيل سيكلو بروبيل) بيبيريدين -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو ]4 5] إيميدازو [1 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛ ‎die) -1( -3‏ سيكلو بروبيل) -4- (هيدروكسي مثيل) بيبيريدين-4-يل) -6-فلورو-411-بنزو
    [. 5] ايميدازو ]1< 0-2] بيرازول -8- كربوكساميد؛ مثيل 4- (8-كاريامويل-6-فلورو-411- بنزو [4»؛ 5] إيميدازو [1» 0-2[ بيرازول -3-يل) -1- (سيكلو ‎dig pe‏ مثيل) بيبيريدين -4- -كاريبوكسيلات؛ 3- (1- (مثيل سيكلو بروييل) -4-مثيل بيبيريدين -4-يل) -6-فلورو -2-مثيل-411-بنزو ]4 5] إيميدازو ]¢1 0-2] بيرازول -8-كريوكساميد؛ 3- (1- (مثيل سيكلو بروبيل) -3-مثيل بيروليدين 3-يل) -6-فلورو-2-مثيل-411-بنزو ]4 5] 0 إيميدازو [1» 5-2] بيرازول-8-كريوكساميد؛ ‎die) -1( -3‏ سيكلو بروبيل) -3-مثيل أزيتيدين -3- يل) -6-فلورو-2-مثيل-41- بنزو ‎Al‏ ‏5] إيميدازو [1 0-2] بيرازول -8-كريوكساميد؛ أو يكون ملح مقبول صيدلانياً منه. 2- المركب من العنصر 1 أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ 5 حيث تكون ‎D‏ مختارة من ‎-C(H) (F)- ¢ -C(F)a=¢ -N(CH3)-¢-NH-‏ و-(011) ‎~-C(H)‏ ‏3- المركب من العنصر 1 أو 2 أو ملح مقبول صيدلانياً ‎cia‏ حيث تكون ‎Ris‏ مختارة من بشكل منفصل ومستقل من المجموعة المحتوية على من ,يت11 ‎JH, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH,‏ ‎JI calkyl‏ أوكسيل ‎Crgalkyloxyl‏ » بنزبلوكسيل ‎-CH2N(R21)(R22)¢ benzyloxyl‏ ¢ ‎Raa‏ ‎Ay AR‏ 7 وفيه؛ ‎L‏ و ‎Day‏ تكون مختارة بشكل منفصل ومستقل من المجموعة المحتوية على - ‎-C(Ra( Ra)-,‏ ‎C(=0)N(Ra3)-, -N(Ras)-, -C(=NRus)-, -S(=0)2 N(Rag)-, -S(=0) N(Ray)-, -O-, -S-, -‏ ‎C(=0)-, -C(=0)0-, -C(=S)-, -S(=0) -,‏ أو -0)2=($- ؛ ‎BL 25‏ تكون رابطة فردية لغرض الريط فقط؛
    ‎Torn‏ تكون مختارة بشكل منفصل ومستقل من المجموعة المحتوية على ‎CR)‏ و ‎IN‏ ‎X‏ تكون مختارة من ,(0112) مستبدلة اختياريا بواسطة ‎Ror‏ و « تكون مختارة من 0 1 2 أو 3 وفضل 0 1« أو 2 7 تكون مختارة من ,(0112) مستبدلة اختيارياً بواسطة ‎Ror‏ و « تكون مختارة من 00 1 2؛ أو 3 وفضل 02:1 أو 3 ‎Rais‏ و ‎Raz-a7‏ تكون مختارة بشكل منفصل ومستقل من المجموعة المحتوية على ‎H‏ و ‎‘Ros‏ ‎Ra,‏ ,رمعا ,بدا و ‎Ry‏ تكون مختارة بشكل منفصل ومستقل من المجموعة المحتوية على ,7 ,11 ‎Br, I, CN, OH, SH,‏ ,© و ‎NH»‏ » أو مختارة من المجموعة؛ مستبدلة اختيارياً بواسطة ‎(Roy‏ محتوية على ألكيل ‎«Cio alkyl‏ ألكيل مخلط ‎su «Cryo heteroalkyl‏ هيدروكربيل مي ‎ccyclohydrocarbyl 0‏ سيكلوهيدروكرييل مخلط ‎«C310 heterocyclohydrocarbyl‏ الكيل الكللة مم مستبدلة بواسطة سيكلوهيدروكرييل مخلط ‎C310 cyclohydrocarbyl‏ أو سيكلوهيدروكرييل مخلط ‎Cs‏ ‎heterocyclohydrocarbyl‏ 10 وألكيل مخلط ‎Cropp heteroalkyl‏ مستبدلة بواسطة سيكلوهيدروكرييل ‎cyclohydrocarbyl‏ مول أو سيكلوهيدروكرييل ‎C3.10 heterocyclohydrocarbyllalie‏ ¢ ‎Roy‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على .1111 ‎F, CL Br, I, CN, OH, SH,‏ و ‎Ro»‏ ؛
    5 .مع تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ألكيل ‎«Cp jpalkyl‏ ألكيل أمينى ‎Craoalkylamino‏ ¢ ‎amino gis]‏ (اتركللة و 11,1-01)0 » الكيل أوكسيل ‎Cp palkyloxyl‏ ألكيل أسيل ‎Croalkylacyl‏ « ألكيل أوكسيل كريونيل ‎alkyloxylcarbonyl‏ مدر » ألكيل ‎alkylsulfonyl dusts‏ ود » ألكيل سلفيئيل ‎alkylsulfinyl‏ مد » سيكلو ‎C30 cycloalkyl JS‏ + سيكلو ألكيل أمينو ‎Caio‏ ‎ccycloalkylamino‏ سيكلو ألكيل أمينو مخلط ‎C310 heterocycloalkylamino‏ » سيكلو ألكيل أوكسيل ‎«C30 cycloalkyloxyl 0‏ سيكلو ألكيل أسيل ‎C310 cycloalkylacyl‏ ¢ سيكلو ألكيل أوكسيل كريونيل ‎«Cag‏ سيكلو ألكيل سلفونيل ‎Caio cycloalkylsulfonyl‏ » وسيكلو ألكيل سلفيتيل ‎Caro‏ ‎¢cycloalkylsulfinyl‏ ‏5,30 المخلطة أو المجموعة الأروماتية المخلطة تكون بشكل منفصل ومستقل مختارة من المجموعة المحتوية على - ‎-C(=O)N(Ra3)-, -N(Ras)-, -C(=NRus)-, -S(=0)2 N(Rao)-, -S(=0) N(Ra7)-,‏ ‎O-, -S-, -C(=0)0-, -C(=0) -, -C(=S)-, -S(=0) -, 25‏ و/ أو -(0-)5- ¢ ‎Razr‏ تكون بشكل منفصل ومستقل مختارة من المجموعة المحتوية على ‎H‏ و ‎‘Ros‏ ‎Rog‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ألكيل ‎Cripalkyl‏ ألكيل أسيل ‎Crpoalkylacyl‏ ¢ ألكيل أوكسيل كريونيل ‎alkyloxylearbonyl‏ مدرت» ألكيل ‎alkylsulfonyl sisi‏ مدر » ألكيل
    سلفينيل ‎«Cy alkylsulfinyl‏ سيكلو ‎«C30 cycloalkyl JU‏ ألكيل أسيل ‎Caro‏ ‎ccycloalkylacyl‏ سيكلو ألكيل أوكسيل كريوتيل ‎«Capo cycloalkyloxylearbonyl‏ سيكلو ألكيل سلفوتيل ‎«C310 cycloalkylsulfonyl‏ وسيكلى ألكيل سلفينيل ‎cycloalkylsulfinyl‏ مي ؟؛ ‎«Ron‏ و دم تكون مستبدلة اختياريا ب رومع ¢ ‎Root 5‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ‎of F, CL Br, I, CN, OH, N(CH3):,‏ ‎CH3S‏ ,رمد ‎NH(CH3), NH», CFs, (NH2)CH», (HO)CH2, CH3, CH30, CH3C(=0), CH30 C‏ ‎CHsS (=0) 3 (=0)2,‏ ¢ و عدد من ‎Rogie Ror‏ ¢ الذرة المخلطة؛ أو مجموعة مخلطة تكون مختارة من بشكل منفصل ومستقل من 1؛ 1؛ 2 و 3. 10 4- المركب من العنصر 3 أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ‎Cus‏ .8 و مثا تكون بشكل منفصل ومستقل مختارة من المجموعة المحتوية على ‎H,F,CL Br, I,‏ ‎«CN, OH, SH, NH;‏ ألكيل مرح « ألكيل أوكسيل ‎«Craalkyloxyl‏ بنزيل أوكسيل ‎benzyloxyl‏ ؛ و NT R101 AL وفيه ‎Rion‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ‎(H‏ مثيل ‎emethyl‏ إثيل ‎Jug pn ethyl‏ ‎«propyl‏ أو أيزوبروبيل ‎tisopropyl‏ وبشكل مفضل ‎Ry‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على 1» مثيل» مثيلوكسيل ‎emethyloxyl‏ بنزيل أوكسيل ‎cbenzyloxyl‏ "لكر م أل و 5
    .methyl ‏,11؛ ومثيل‎ F, CL, Br, CN ‏تكون مختارة من المجموعة المحتوية على‎ Rs 5- المركب من العنصر 3 أو ملح مقبول صيدلائياً منه؛ حيث ‎Ry‏ تكون مختارة من (011:11)0820:(08202-؛ وفيه ‎Root‏ و وي تكون بشكل منفصل ومستقل مختارة من 11 ألكيل ولاه ير » ألكيل أسيل ‎alkylacyl‏ ي© ¢ سيكلو ألكيل أسيل يو ‎ccycloalkylacyl‏ أو سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ مه ؛ وبشكل مفضل» .مي و مي تكون بشكل
    منفصل ومستقل مختارة من المجموعة المحتوية على 11 وسيكلويروييل أسيل ‎tcyclopropylacyl‏ ‏والأكثر تفضيلاً؛ ‎Ry‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على 0 عملم | >لإ 1 ‎“NH,‏ و ‎“NH‏ ‏6- المركب من العنصر 3 أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وفيه ‎Ry‏ تكون مختارة من المجموعة المكونة من يي م
    ‎N.‏ ‎i N~Ry04 i R203‏ ‎Ne‏ ‎A ors‏ ‎NQ Hr No 0) -Ra17‏ ‎Rate yO ,‏ وفيها ‎Roos, Roos, R217, and Rais‏ تكون بشكل منفصل ومستقل مختارة من المجموعة المحتوية على 11 ألكيل ولاه © مستبدل أو غير مستبدل؛ سيكلو ‎ceyclopropyl dus»‏ أو سيكلو ‎Jug x‏ 0 ميثان ‎ceyclopropylmethylene‏ يكون المستبدل مختار من المجموعة المحتوية على ‎I,‏ :0,3 ,1 مت ‎«methyl Ji «CN, OH,‏ أو مثيلوكسي ‎methyloxyl‏ ؛ ويكون عدد من المستبدلات 0؛ 1؛ 2 أو 3؛ وبشكل مفضل تكون ‎Ron‏ مختارة من المجموعة المحتوية على ‎¢-CHC(CH3)(CH3)(OH)‏ ‏وسيكلوبروبيل مثيلين ‎ccyclopropylmethylene‏ تكون ‎Roos‏ مختارة من المجموعة المحتوية على مثيل ‎methyl‏ إثيل ‎cethyl‏ «-بروييل ‎propyl‏ وأيزوبروبيل ‎sisopropyl‏ ورد جرد تكون بشكل 5 منفصل ومستقل مختارة من المجموعة المحتوية على مثيل ‎methyl‏ وإثيل ‎ethyl‏ والأكثر تفضيلاء ما تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ‎PY‏ بز ,~ ب ,~ > ‎a? : : RX‏ ‎hy x IN‏ نير رس الت ‎MY‏ بل ل ‎aA‏ قكة > ‎NY Ny‏ ب ‎IN‏ ليرا ‎OWE‏ ‎N‏ ‎I , N ~ , and N ~~ .‏ , > 0
    7- المركب من العنصر 3 أو ملح مقبول صيد ‎(dia wy‏ وفيه د تكون مختارة من 205 / 3 ‎N‏ = 4 ‎R206‏ ‎Sus‏ تكون ‎Roos‏ و ‎Roos‏ بشكل منفصل ومستقل مختارة من المجموعة ‎Ligindl‏ على ‎H‏ ‏5 ألكيل الله © مستبدل أو غير مستبدل؛ سيكلو بروييل ‎cyclopropyl‏ وسيكلوبروييل مثيلين ‎ceyclopropylmethylene‏ حيث يكون المستبدل مختار من المجموعة المحتوية على 01:7 ؛ «3؛ ‎OH « ON «I‏ » تالز » مثيل ‎methyl‏ » أو مثيلوكسيل ‎methyloxyl‏ ؛ وعدد من المستبدلات يكون 0؛ 1 ¢ 2 أو 3 ‎JS‏ مفضل تكون ‎Roos and Roos‏ بشكل ‎Ladin‏ أو مستقل مختارة من المجموعة المحتوية على ‎(H‏ مثيل ‎cmethyl‏ إقيل ‎ethyl‏ » بروبيل ‎n-propyl‏ » وأيزوبروبيل ‎cisopropyl‏ تكون ‎Rags 10‏ بشكل منفصل ومستقل مختارة من المجموعة المحتوية على 11 ‎cmethyl Jie‏ إقيل ‎ethyl‏ ¢ ‎n-propyl dug‏ ¢ وأيزوبروبيل ‎Raps isopropyl‏ قد تكون أيضاً مختارة من المجموعة المحتوية على ‎OH » CN » 1 » Br « CLF‏ » 1011 ؛ والأكثر ‎Ry Sluis‏ تكون مختارة من 205 / 3 ‎ie‏ ‏4 ‏8206 ‏والأكثر تفضيلاً؛ ‎Ry‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ‎Ty‏ ‏ا ‎J‏ ‎J NH‏ ‎wT‏ ‎s s OH‏ 5 . 8- المركب من العنصر 3 أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وفيه ‎Ry‏ تكون مختارة من 5 ‎N—Rz07‏ 1
    وفيها دمغ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ‎H‏ ألكيل ‎Cis alkyl‏ مستبدل أو مستبدل 3 سيكلويروييل ‎cyclopropyl‏ سيكلويروييل مثيلين ‎ ccyclopropylmethylene‏ سيكلوبيوتيل ‎ccyclobutyl‏ سيكلوبيوتيل ‎«cyclobutylmethylene (nlite‏ أوكساسيكلوبيوتيل ‎oxacyclobutyl‏ أو أوكساسيكلوبيوتيل ألكيلين ‎coxacyclobutylalkylene‏ حيث يكون المستبدل مختار من المجموعة المحتوية على 1111 ‎«CF; «methyl is oF, CL Br, L CN, OH,‏ مثيلوكسيل 0181/1071 » ومثيل سلفونيل ‎emethylsulfonyl‏ ويكون عدد من المستبدلات0؛ 1؛ 2< أو 3؛ بشكل مفضل» 100 يكون مختار من المجموعة المحتوية على ‎methyl die (H‏ » إثيل ‎ethyl‏ ¢ 0 بروييل ‎n-propyl‏ ¢ أيزوبروييل ‎-CH2CH2S(=0)2CH3 ٠ -CH2CH2F ٠ -CH2CH2CF3 ¢ -CH2CF3 «¢ isopropyl‏ « - ‎«CH2CH2CN‏ ‎CN‏ ‎3a oN * EY‏ اليد ع لح ب ‎vr TR TR‏ و + والأكثر تفضيلاً؛ ‎Ry‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ‎x 2 5 2 2‏ ل 1 ‎N—‏ 1 “صحلا 1 هم 1 ‎N 1 we‏ 1 ا ‎he x‏ 0 ‎NF 1 N . NV‏ 1 ‎F ">‏ راحلا ‎Fp One 0‏ ‎CN F 3‏ ‎UR SES 8‏ ‎Cc Fs ,‏ ب ‎F , N‏ , , و 0 2 مل !ا \ 9- المركب من العنصر 3 أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وفيه ‎Ry‏ تكون مختارة من المجموعة 5 المحتوية على ‎oe —‏ ماي ‎Soe,‏ ‎or‏
    وفيها ‎Roos‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ‎Craalkyl SIH‏ مستبدل أو غير مستبدلء وفيه المستبدل يكون مختار من المجموعة المحتوية على ‎«F, Cl, Br, I, CN, OH, NH»‏ مثيل ‎«CF; emethyl‏ مثيلوكسيل ‎methyloxyl‏ ؛ ومثيل سلفونيل ‎amethylsulfonyl‏ وبيكون عدد من المستبدلات0ء 1 2 أو 3؛ بشكل مفضل» ‎Rags‏ يكون مختار من المجموعة المحتوية على آ؛ ‎methyl Jie‏ « إثيل ‎ethyl‏ ¢ «-بروييل ‎n-propyl‏ ¢ أيزوبروبيل ‎«isopropyl‏ سيكلوبروبيل مثيلين ‎ccyclopropylmethylene‏ وسيكلوبيوتيل ‎tcyclobutyl‏ والأكثر ‎Ry Os‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ‎a? a Py x x‏ ‎Zo‏ 0 سحة ‎Jom‏ 50 ‎AN H AN ~~~‏ ‎and + :‏ , + 0- المركب من العنصر 3 أو ملح مقبول صيدلانياً ‎edie‏ وفيه ‎Ry‏ تكون مختارة من ب وفيه ‎Rang‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ‎-C(Ra1)( Ra2)-, -C(=0)N(Ra3)-, -N(Raa)-‏ ‎-O-, -S-, -C(=0)0O-, -C(=0) -, -C(=S)-, -‏ ,-رجمع)اا ‎-C(=NRus)-, -S(=0)2 N(Ra¢)-, -S(=0)‏ , ‎-S(=0)2-, 4IS(=0) -‏ 4[ 1401-7 تكون كما هي معرفة في العنصر 1 ¢ ‎JS‏ مفضل ¢ ‎Roo‏ تكون 5 1 مختارة من المجموعة ا ‎ginal‏ 4 على 0 و ‎S(=0)‏ ‏1- المركب من العنصر 3 أو ملح مقبول صيدلانياً ‎edie‏ وفيه ‎Ry‏ تكون مختارة من ‎A‏ ‎Ra1o‏ ‏حيث 12.0 تكون مختارة من المجموعة المحتوية على لال ‎H, F, Cl, Br, I, CN, OH,‏ 0 أمينو ‎«N,N-di(Ci3alkyl)amino‏ وألكيل أمينو ‎Crzalkylamino‏ ؛ ويشكل ‎canbe‏ 821:0 تكون
    مختارة من المجموعة المحتوية على ثاني مثيل أمينو ‎cdimethylamino‏ مثيل أمينو ‎¢methylamino‏ تل ‎«Cl ¢F‏ عق ل ‎«CN‏ 011 و ‎NH2‏ ‏2- المركب من العنصر 3 أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وفيه مع تكون مختارة من ‎A‏ ‎R21 Cr ,‏ ‎NS‏ ‎R213 4‏ حيث تكون ‎Rojan‏ مختارة من المجموعة المحتوية على ‎H‏ أو سيكلو ألكيل مثيلين ‎Cia‏ ‎alkyloxylcarbonyl‏ مستبدل أو غير مستبدل» ألكيل ‎«Cpgalkyl‏ سيكلى ألكيل ‎cycloalkyl‏ مين سيكلو ألكيل مثيلين ‎«Cis cycloalkylmethylene‏ أو سيكلو هيدرو كرييل مخلط ‎Css‏ ‎cheterocyclohydrocarbyl 0‏ ورد ررد تكون أيضاً مختارة من المجموعة المحتوية على ‎Br «Cl F‏ ‎«OH «CN «I‏ و ‎(NH,‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو سيكلو هيد ‎heterocyclohydrocarbyl Ju Sg‏ غير مستبدل به 0؛ 5 أو 16 مع عدد من 0< 1 أو 2؟ ‎Rage‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على 11 و ألكيل مستبدل ‎Craalkyl‏ بواسطة ‎Rats «Rais‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ‎«OH «CN «I «Br «Cl ٠‏ و ‎«NH‏ مقيل ‎methyl‏ إيقيل ‎cethyl‏ مثيلوكسيل ‎cmethyloxyl‏ إثيلوكسيل ‎cethyloxyl 15‏ فورميل ‎formyl‏ اسيتيل ‎cacetyl‏ مثيل سلفونيل ‎<methylsulfonyl‏ إثيل سلفونيل ‎cethylsulfonyl‏ مثيلوكسيل | كربونيل ‎emethyloxylcarbonyl‏ إثيلوكسيل كربونيل ‎cethyloxylcarbonyl‏ ثاني مثيل أمينو ‎«dimethylamino‏ ثاني إقيل أمينو ‎«diethylamino‏ ثاني مثيل أمينو كريونيل ‎«dimethylaminocarbonyl‏ ثاني إقيل أمينو كريوتيل ‎«diethylaminocarbonyl‏ ‏أوكسو ‎0x0‏ ‏20 العدد من ‎Raps‏ يكون 1 1 2 أو 3؛ واختيارياً ‎Roa‏ و و:د8 ترتبط سوباً لتشكل رابط مختار من المجموعة المحتوية على ‎CHa‏
    ‎.CH,CHCHa- ol «-CH>CHo-‏ ؛ ‎[Sg‏ مفضل؛
    Jie 11112 ‏و‎ «OH «CN «I «Br «Cl <F <H ‏تكون مختارة من المجموعة المحتوية على‎ 1 ‏مثيل أوكسيل كريونيل‎ chydroxylmethyl ‏إيثيل لرطء» هيدروكسيل مثيل‎ emethyl ¢methyloxylcarbonyl ‏ومثيل‎ 1111: «OH «CN «I Br «Cl 7 1 ‏تكون مختارة من المجموعة المحتوية على‎ Ron «methyl ‏د‎ ‎011: ‏و‎ «OH «CN «I «Br «Cl ‏تك‎ <H ‏تكون مختارة من المجموعة المحتوية على‎ Rois dus nn cethyl ‏إيثيل‎ cmethyl die (H ‏تكون مختارة من المجموعة المحتوية على‎ Rog tert-butyl, ‏ثالث-بيوتيل‎ ¢ isobutyl ‏أيزوبيوتيل‎ n-butyl ‏بيوتيل‎ «isopropyl ‏أيزوبروبيل‎ <propyl
    -CH.CH(OH)(CH3)2, -CH2CH(F)(CH3)2, -CH:CHoF, -CH2CF;, -CH2CHoCFs, - CH,>CH,NH,, -CH,CH,OH, -CH,CH,OCH3;, -CHCH.CH,OCH3, -CH,CHoN(CH3)2, - 0 «S(=0)2CH3, -CH2CH2S(=0)CH3 xP LO Sy / 0 «cyclopropylmethylene ‏سيكلويروييل مثيلين‎ cyclopropyl dug ‏سيكلو‎ ‎0 0 ‏م‎ ‎2 ‏ب م جل لا‎ > NG Ny awe Bia Ul Sa Ed Ed NC Ed ‏او‎ Ed HO Ed 0 Ed ‏ب‎ ‎x ‏كله جع ل ته"‎ p — F ¢ Ed | Ed F Ed —o Ed Co Ed ‏يرما‎ Ed F Ed = pe N ( ‏ما‎ oO =a x 4 =a \ J 0 > ‏بك“ > سا‎ > 5 > 5 > 5 > / > vl, SN = so 0) / , N-NH ‏و‎ 0 ‏وبشكا ( أكثر تفط تفضيلاً‎ 15 ‏تكون مختارة من المجموعة المحتوية على‎ Ry
    ة مق مد حب" اد 7 ‎QL NS‏ : 9 ب ‎TO) 3‏ 0( 5 را ا + 3 ما ‎Cr‏ ‎OO © ©. ©‏ ض اليس" ض مب" ض يب“ ض رما ض أن ‎x‏ 5ح ‎x‏ ‎i SL ,‏ اما ‎i‏ ,ب ‎CL i‏ ‎a 5 5‏ ل ل ا + ‎On‏ ‎١ 70‏ جا كنا ات ‎Ry oF‏ م لجل ‎QL QL Qo Q 3‏ الى © © ‎wh‏ ‎e N a IN iad‏ \ ‎Qe‏ ض ماما ض ‎Qs‏ ض ‎ol‏ ض رب ‎soe Bx‏ ب ‎OO OO “oD‏ ‎NP‏ ا + م لي
    ‎a \‏ 3 ‎N‏ م م
    ‎a. ht 1‏ ‎N N‏ ‎F‏ — ,0 2 : ان ‎Co‏ ‏= ‎NY‏ . 1 رم ‎N YY‏ ‎N ANN‏ ْ ‎N 0 pe‏ ) : ‎N “> | - Ne 8‏ ‎i /70, / 0‏ بسكا \ \ م د م ‎a‏ ‎QL OQ‏ ب احلا ‎N N N N N‏ 0 هت 2 | + 4 ‎Ss,‏ ًٍ ل ‎J‏ 0 / م ‎a‏ ‏ورا ما سما ‎N N N‏ ب حر ‎NG‏ 2 2 ا مم لج 2 . و ‎N—NH‏ , / , / 3- المركب من العنصر 3 أو ملح مقبول صيدلياً منه؛ حيث ‎Ry‏ تكون مختارة من مدو أ ‎R‏ ‎R 221‏ وراص 223 : وود وفيه 722 تكون مختارة من المجموعة المحتوية على ‎N‏ أو ‎«C(Ra24)‏ وتكون بدممدي بشكل منفصل أو مستقل مختارة من المجموعة المحتوية على تت ‎Br «Cl «F‏ 1 أل ‎(NH; «OH‏ الكيل أمينى ‎«Cis alkylamino-C3 alkyl‏ ‎AN‏ ‏0 ‏ويشكل مفضل»؛ يكون ألكيل أمينو ‎alkylamino-Cra alkyl‏ © مختار من مثيل أمينو مثيلين ‎¢methylaminomethylene‏
    وبشكل أكثر تفضيلاً؛ ‎Ry‏ تكون مختارة من المجموعة المحتوية على “> \ 5 ‎RN RN‏ \ ‎RN > > —‏ ‎HN‏ ب" جح ‎NH NH NH Ty‏ ‎F , 9‏ ,\ بك , ب \ ‎—N ]‏ 4- المركب من العنصر 1 أو ملح مقبول صيدلياً ‎die‏ حيث يكون المركب مختار من المجموعة المحتوية على: 6- فلورو -3- (بيبريدين -4- يل) -411- بنزو [4:5] إيميدازو [1 6-2[ بيرازول -8- كريوكساميد ¢ 3- (1- إثيل بيبريدين -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1» ‎[b=2‏ بيرازول = 8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (1- (2- فلورو إثيل) بيبريدين -4- يل -411- بنزو [4؛ 5[ إيميدازو ‎I]‏ 2- ‎]١ 0‏ بيرازول -8- كريوكساميد؛ 3- (1- سيكلو بروبيل بيبريدين -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو ]4 5] إيميدازو [1؛ 6-2[ بيرازول -8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (1- (2- هيدروكسي -2- ‎die‏ بروبيل) بيبريدين -4- يل) -411- بنزو [4؛ 5 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (1- (2- فلورو -2- مثيل ‎(Quon‏ بيبريدين -4- يل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]¢1 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛ 3- (1- (سيكلو بروييل كربونيل) بيبريدين -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ‎[b-2 <1]‏ بيرازول -8- كريوكساميد ¢ 0 6- فلورو -3- (1- ‎die‏ بيبريدين -4- يل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1» 0-2[ بيرازول -
    6- كريوكساميد ¢ 6- فلورو -3- (1- أيزوبروبيل بيبريدين -4- يل) -411- بنزو ]4 5] إيميدازو [1 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (1- أيزوبروبيل بيبريدين -4- يل) -411- بنزو ]4 5] إيميدازو ]1< 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛
    6- فلورو -3- (1- بروييل بيبريدين -4- يل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1 ‎[b=2‏ بيرازول -8- كريوكساميد ¢ 3- (1- (2- أمينو إثيل) بيبريدين -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو ‎ed]‏ 5] إيميدازو ]1 2- ‎Ib‏ بيرازول -8- كريوكساميد؛
    0 3- (1- (2- (ثاني مثيل أمينو) إثيل) بيبريدين -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو ]4< 5] إيميدازو [1 0-2[ بيرازول -8- كربوكساميد؛ 6- فلورو -3- (1- (2- هيدروكسي إثيل) بيبربدين -4- يل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ‎AT‏ ‏0-2[ بيرازول -8- كريوكساميد؛ 3- (1- إثيل ‎cpap‏ -3- يل) -6- فلورو -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1 ‎[b=2‏ بيرازول =
    5 1 8- كريوكساميد ¢ 3- (1- إثيل أزيبان -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد ¢ 6- فلورو -3- (1- مثيل أزيبان -4- يل) -411- بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 6-2[ بيرازول = 6- كريوكساميد ¢
    0 6- فلورو -3- (1- مثيل بيروليدين -3- يل) -411- بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 0-2[ بيرازول -8- كريوكساميد ¢ 3- إثيل بيروليدين -3- يل) -6- فلورو -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1» ‎[b=2‏ بيرازول -8- كريوكساميد ¢
    6> فلورو -3- (1- ‎dus pond‏ بيروليدين -3- يل)-411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (بيروليدين -2- يل)-411- بنزو ]4 5] إيميدازو ]1< ‎[b=2‏ بيرازول -8- كريوكساميد ¢ 6- فلورو -3- (1- بروييل بيروليدين -2- يل)-411- بنزو ]4 5] إيميدازو [1 ‎[b=2‏ بيرازول -8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (1- مثيل بيروليدين -2- يل)-411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1» ‎[b=2‏ بيرازول = 8- كريوكساميد؛ 3- (1- مثيل بيروليدين -2- يل) -6- فلورو -411- بنزو ]4 5[ إيميدازو ]1 ‎[b=2‏ بيرازول -8- كريوكساميد ¢ 3- (1- إثيل بيبريدين -4- يل) ‎—4H-‏ بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 0-2[ بيرازول -8- كريوكساميد ¢ 6- فلورو -3- (3- مثيل -3- أزا باي سيكلو ]3.1.0[ هيكسان -1- يل) -411- بنزو ]4 5] إيميدازو [1 5-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛ 5 3- (3- إثيل -3- ‎sb Bf‏ سيكلو ]3.1.0[ هيكسان -1- يل) -6- فلورو -417- بنزو ]4 5] إيميدازو [1 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛ 3- (3- سيانو بيوتيل -3- أزا باي سيكلو ]3.1.0[ هيكسان -1- يل) -6- فلورو-411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1 0-2] بيرازول -8-كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (3- أيزوبروبيل -3- أزا باي سيكلو [3.1.0] هيكسان -1- يل) -41- بنزو ‎A]‏ ‏0 5] إيميدازو [1» ‎[b-2‏ بيرازول -8-كريوكساميد؛ 3- (3- أزا باي سيكلو ]3.1.0[ هيكسان -6- يل) -6- فلورو-411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1؛ 0-2] بيرازول -8-كريوكساميد؛ 3- (3- إثيل -3- أزا ‎sb‏ سيكلو ]3.1.0[ هيكسان -6- يل) -6- فلورو-411- بنزو [4؛ 5]
    إيميدازو ]1 0-2] بيرازول -8-كريوكساميد؛ 3- (8- إثيل -8- أزا باي سيكلو ]3.1.0[ أوكتان -3- يل) -6- 558 ‎—4H-‏ بنزو ]4 5] إيميدازو ]1 ‎[b=2‏ بيرازول -8-كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (4- هيدروكسي بيروليدين -2- يل)-411- بنزو ]4 5] إيميدازو ]1 0-2] بيرازول -8-كريوكساميد؛ 3- سيانو -6- فلورو -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]¢1 0-2] بيرازول -8-كريوكساميد؛ 3- سيانو -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1 5-2] بيرازول -8-كريوكساميد؛ 3- (أمينو مثيل) -6- فلورو -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8-كريوكساميد؛ 3- (سيكلو برويان كريوكساميد؛و مثيل) -6- فلورو -411- بنزو ]4 5] إيميدازو ]1 ‎[b=2‏ ‏0 بيرازول -8-كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (4- فلورو ‎(Jud‏ -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 5-2] بيرازول -8-كريوكساميد؛ 6> فلورو -3- (2- فلورو -4- ((مثيل أمينو) مثيل) ‎(Jud‏ -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 2- ‎[b‏ بيرازول -8-كريوكساميد؛ 6— فلورو -3- (4- ((مثيل أمينو) مثيل) فنيل) -411- بنزو ]4 5] إيميدازو ]1< 2- ‎[b‏ ‏5 بيرازول -8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (2- فلورو -5- ((مثيل أمينو) مثيل) فنيل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ‎A]‏ ‎[b -2‏ بيرازول -8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (بيريدين -4- يل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1< 2- ‎[b‏ بيرازول -8- كريوكساميد ¢ 6- فلورو -3- (رابع هيدرو -211- بيران -4- يل) -411- بنزو ]4 5] إيميدازو [1 2- ‎[b‏ ‏بيرازول -8- كربوكساميد؛
    3- (4- (ثاني مثيل أمينو) سيكلوهكسيل) -6- فلورو -411- بنزو ]4 5] إيميدازو ]1< 2- ‎[b‏ ‏بيرازول -8- كريوكساميد؛ 3- (1- إثيل بيبريدين -4- يل) -6- فلورو -4- هيدروكسي-411- بيرازولو [1» 5-ه] إندول - 8- كريوكساميد؛ 3- (1- إثيل بيبريدين -4- يل)-6- فلورو -4- مثيل -414- بنزو ‎A]‏ 5[ إيميدازو ]1< 0-2[ بيرازول -8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (4- ‎die‏ بيبريدين -4- يل) -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1» ‎b=2‏ بيرازول- 8- كريوكساميد؛ 3- (1- إثيل -4- ‎die‏ بيبربدين -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو ]4 ‎[S‏ إيميدازو ]1< 6-2[ بيرازول -8- كريوكساميد 3- (1- سيكلو بروييل -4- مثيل بيبريدين -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو ‎[Sed]‏ إيميدازو ‎[b-2 «1]‏ بيرازول-8- كريوكساميد؛ 6> فلورو -3- (1- (هيدروكسي -2- مثيل بروبيل) -4- مثيل بيبريدين -4- يل) -411- بنزو [4 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول-8- كريوكساميد؛ 5 3- (1- )4 4- ثاني فلورو سيكلو هكسيل) -4- مثيل بيبريدين -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 0-2[ بيرازول-8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (1- (2- فلورو إثيل) -4- ‎Jie‏ بيبريدين -4- يل)-411 - بنزو ]4 5] إيميدازو ‎[b-2 <1]‏ بيرازول-8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (4- مثيل -1- )2 2 2- ثالث فلورو إثيل) بيبريدين -4- ‎4H (ds‏ - بنزو ‎A]‏ ‏20 5] إيميدازو [1» 5-2] بيرازول-8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (4- مثيل -1- (3؛ 3؛ 3- ثالث فلورو بروييل) بيبريدين -4- يل)-40 - بنزو [4 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول-8- كريوكساميد؛
    6- فلورو -3- (4- ‎die‏ -1- (2- (مثيل سلفونيل) إثيل) بيبربدين -4- يل)-411 - بنزو ‎A]‏ ‏5] إيميدازو [1 0-2] بيرازول-8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (1- (2- ميثوكسي إثيل) -4- ‎die‏ بيبريدين -4- يل) -4101 - بنزو [4 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول-8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (1- (3- ميثوكسي بروبيل) -4- مثيل بيبريدين -4- يل) -411 - بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول-8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (4- ‎die‏ -1- (مثيل سلفونيل) بيبريدين -4- يل) -411 - بنزو [4؛ 5] إيميدازو
    [1. 0-2] بيرازول-8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (1- (3- فلورو سكلوبيوتيل) -4- مثيل بيبربدين -4- يل) -411 - بنزو [4؛ 5] 0 إيميدازو [1» ‎[b-2‏ بيرازول-8- كريوكساميد؛ 6- فلورو-3- (1- أيزوبيوتيل-4-مثيل بيبريدين-4- يل) -411 - بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 2- ‎[b‏ بيرازول-8- كريوكساميد؛ 3- (1- (2- سيانو إثيل) -4- مثيل بيبريدين -4- يل) -6- فلورو -411 - بنزو ‎A]‏ 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول-8- كريوكساميد؛ 5 6- كلورو -3- (1- إفيل -4- مثيل بيبريدين -4- يل) ‎—4H-‏ بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1 2- ‎[b‏ بيرازول-8- كريوكساميد؛ 3- (1- إثيل -3- ‎die‏ بيروليدينذ-3- يل) -6- فلورو-411 - بنزو ]4 5] إيميدازو [1 ‎[b=2‏ ‏بيرازول-8- كريوكساميد؛ 3-)¢1 3- ثاني مثيل بيروليدين -3- يل) -6- فلورو -411 - بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 ‎[b=2‏ ‏20 بيرازول -8- كريوكساميد 6- فلورو -3- (1- ‎Jugend‏ -3- مثيل بيروليدين -3- يل) -411 - بنزو [4؛ 5] إيميدازو
    [1. 0-2] بيرازول-8- كريوكساميد؛
    6- فلورو -3- (1- (2- فلورو إثيل) -3- مثيل بيروليدين -3- يل) -413 - بنزو ]4 5] إيميدازو ]1 0-2] بيرازول-8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (3- مثيل -1- (2؛ 2 2- ثالث فلورو إثيل) بيروليدين -3- يل) ‎TAHT‏ بنزو [4 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول-8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (3- مثيل -1- (مثيل سلفونيل) إثيل) بيروليدين -3- يل) ‎4H=‏ - بنزو ]4 5]
    إيميدازو [1» 0-2] بيرازول-8- كريوكساميد؛ 6- كلورو -3- (3- ‎die‏ -1- (3؛ 3؛ 3- ثالث فلورو بروبيل) بيروليدين -3- يل) -411 - بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1 ‎[b=2‏ بيرازول-8- كريوكساميد؛ 3- (1- (2- سيانو إثيل)-3- مثيل بيروليدين -3- يل) -6-فلورو -411 - بنزو ]4 5]
    0 إيميدازو [1» ‎[b-2‏ بيرازول-8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (1- ‎Jugend‏ -4- مثيل بيروليدين -4- يل) -411 - بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1< 0-2] بيرازول-8- كريوكساميد؛ 6-فلورو-3- (4-مثيل-1»؛ 1- ثاني أوكسيدوتيتراهيدرو رابع هيدر -211-ثيوبيران -4-يل)-411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 ‎[b=2‏ بيرازول-8- كريوكساميد ؛
    5 3- )1 + 4- ثاني إثيل ‎CR ya‏ -4-يل) -6-فلورو -411- بنزو ]¢4 5] إيميدازو [1» ‎[b=2‏ ‏بيرازول-8-كريوكساميد؛ ‏3- (1- إثيل -4- مثيل بيبريدين -4- يل)-6- فلورو-2-مثيل -414- بنزو [4» 5] إيميدازو ‎[b-2 <1]‏ بيرازول -8- كريوكساميد ¢
    0 6- فلورو -3- (1- أيزوبيوتيل-4-مثيل بيبريدين-4- يل)-2-مثيل -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ]1 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -3- (1- أيزوبروييل -4- مثيل بيبريدين-4-يل)-2-مثيل -411- بنزو [4؛ 5]
    إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛
    3- )1< 4- ثاني مثيل بيبريدين -4- يل)-6- فلورو-2-مثيل -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو ‎A]‏
  2. 2] بيرازول -8- كريوكساميد؛
    6- فلورو-3-(1-(2-هيدروكسي-2-مثيل بروييل)-4-مثيل بيبربدين -4-يل)-2-مثيل -411-
    بنزو [4؛ 5] إيميدازو [1» ‎[b=2‏ بيرازول -8- كريوكساميد؛
    3- (1- إثيل -2 4- ثاني ‎die‏ بيبريدين -4- يل)-6- فلورو-2-مثيل -411- بنزو ]4 5]
    إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛
    3- (1- إثيل -3- ‎Jie‏ بيروليدين -3- يل)-6- فلورو-2-مثيل -411- بنزو ‎ed]‏ 5] إيميدازو
    ‎[b=2 1[‏ بيرازول -8- كريوكساميد؛ 0 6- فلورو-3- (1-أيزوبروبيل -3-مثيل بيروليدين -3-يل)-2-مثيل -41- بنزو [4؛ 5]
    ‏إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛
    ‏3- )1< 3- ثاني مثيل أزتيدين -3- يل)-6- فلورو-2-مثيل -411- بنزو ]4 5] إيميدازو ‎AT‏
    ‏2] بيرازول -8- كريوكساميد؛
    ‏3- (1- إثيل -3- مثيل أزتيدين -3- يل)-6- فلورو-2-مثيل -411- بنزو [4؛ 5] إيميدازو 5 11 2-م] بيرازول -8- كربوكساميد؛
    ‏6- فلورو -3- (1-أيزوبروييل-3-مثيلأًزتيدين- 3- يل)-2-مثيل -411- بنزو ‎ed]‏ 5] إيميدازو
    ‎[b-2 <1]‏ بيرازول -8- كريوكساميد ¢
    ‏6- فلورو-3-(1-(2-هيدروكسي-2-مثيل بروبيل)-3- مثيل أزتيدين -3-يل)-2-مثيل -411- 0 بنزو ]4 5] إيميدازو ]1< 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛
    ‏6- فلورو-3-(1-أيزويروبيل -4- مثيل بيبريدين -4-يل) -2- ميثوكسي -411- بنزو [4؛ 5]
    ‏إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛
    2- (بنزيلوكسي) -6- فلورو -3- (1- ‎Jug gil‏ -4- مثيل بيبريدين -4- يل) -411- بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 0-2] بيرازول -8- كريوكساميد؛ 6- فلورو -2- (بيبريدين -4- يل) -417- بنزو ]4 5] إيميدازو [1» 5-2] بيرازول -8- كريوكساميد ¢ 2- (1- إثيل بيبريدين -4- يل) -6- فلورو -411- بنزو ]4 5] إيميدازو [1» ‎[b=2‏ بيرازول - 8- كريوكساميد.
    لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA516380051A 2014-04-10 2016-10-10 نظائر مركبات من 4h- بيرازولو [1، 5-a] بنزوميدازول مثل مثبطات parp (بولي ريبوز بوليمرات adp) SA516380051B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410144173.0A CN104974161B (zh) 2014-04-10 2014-04-10 作为PARP抑制剂的4H-吡唑并[1,5-α]苯并咪唑化合物的类似物
CN201510113090 2015-03-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA516380051B1 true SA516380051B1 (ar) 2020-05-17

Family

ID=54287319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA516380051A SA516380051B1 (ar) 2014-04-10 2016-10-10 نظائر مركبات من 4h- بيرازولو [1، 5-a] بنزوميدازول مثل مثبطات parp (بولي ريبوز بوليمرات adp)

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9856262B2 (ar)
EP (1) EP3130592B1 (ar)
JP (1) JP6359175B2 (ar)
KR (1) KR101921486B1 (ar)
CN (1) CN106459057B (ar)
AU (1) AU2015245786B2 (ar)
BR (1) BR112016023397B1 (ar)
CA (1) CA2944801C (ar)
DK (1) DK3130592T3 (ar)
ES (1) ES2754590T3 (ar)
HU (1) HUE047410T2 (ar)
IL (1) IL248258B (ar)
MX (1) MX368496B (ar)
NZ (1) NZ725165A (ar)
PL (1) PL3130592T3 (ar)
PT (1) PT3130592T (ar)
RU (1) RU2672722C2 (ar)
SA (1) SA516380051B1 (ar)
SG (1) SG11201608438YA (ar)
TW (1) TWI671301B (ar)
WO (1) WO2015154630A1 (ar)
ZA (1) ZA201607736B (ar)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104974161B (zh) * 2014-04-10 2019-11-01 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 作为PARP抑制剂的4H-吡唑并[1,5-α]苯并咪唑化合物的类似物
EP3357925B1 (en) * 2015-09-30 2021-10-27 Hubei Bio-Pharmaceutical Industrial Technological Institute Inc. Salt type and crystal type of 4h-pyrazolo [1, 5-alpha]benzimidazole compound and preparation method and intermediate thereof
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
US11130768B2 (en) 2017-04-27 2021-09-28 Bayer Animal Health Gmbh Bicyclic pyrazole derivatives
CN115028641B (zh) * 2022-07-19 2024-05-28 湖南大学 一种钴催化合成5,8-双官能团取代咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物的方法
CN116969954B (zh) * 2023-09-21 2023-11-28 广东省农业科学院农业质量标准与监测技术研究所 一类含内酰胺的三环稠合杂环化合物及其应用
CN117534677B (zh) * 2024-01-09 2024-03-12 广东省农业科学院农业质量标准与监测技术研究所 一类含亚胺的三环稠合杂环化合物及其应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4916051A (en) * 1987-04-07 1990-04-10 Konica Corporation Silver halide color photographic light-sensitive material
MY143499A (en) * 2003-12-22 2011-05-31 Sb Pharmco Inc Crf receptor antagonist and methods relating thereto
EP1973909A2 (en) 2005-12-22 2008-10-01 Biogen Idec MA Inc. Transforming growth factor modulators
WO2007144669A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-21 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Pyrazolo[1,5-a]quinazolin-5(4h)-ones as inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
CN101506214A (zh) * 2006-06-20 2009-08-12 艾博特公司 作为parp抑制剂的吡唑并喹唑啉酮
GB0701273D0 (en) 2007-01-24 2007-02-28 Angeletti P Ist Richerche Bio New compounds
DK2656843T3 (en) 2012-04-26 2015-04-20 Helmut Schickaneder Esters of bendamustine and related compounds, and medical use thereof
AU2013257018B2 (en) 2012-05-04 2017-02-16 Merck Patent Gmbh Pyrrolotriazinone derivatives
EP2666775A1 (en) * 2012-05-21 2013-11-27 Domain Therapeutics Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors
EP2858995A1 (en) 2012-06-07 2015-04-15 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrimidone and pyrrolopyridone inhibitors of tankyrase
ES2595240T3 (es) 2012-07-09 2016-12-28 Lupin Limited Derivados de tetrahidroquinazolinona como inhibidores de PARP
CN103570725B (zh) 2012-08-01 2017-03-22 中国科学院上海药物研究所 哌嗪并三唑类化合物及其制备方法和用途
SG11201500732TA (en) * 2012-08-08 2015-02-27 Merck Patent Gmbh (aza-)isoquinolinone derivatives
CN104974161B (zh) 2014-04-10 2019-11-01 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 作为PARP抑制剂的4H-吡唑并[1,5-α]苯并咪唑化合物的类似物

Also Published As

Publication number Publication date
EP3130592B1 (en) 2019-08-14
MX2016013265A (es) 2017-05-03
TW201620913A (zh) 2016-06-16
CA2944801A1 (en) 2015-10-15
BR112016023397B1 (pt) 2022-08-16
JP6359175B2 (ja) 2018-07-18
WO2015154630A1 (zh) 2015-10-15
ES2754590T3 (es) 2020-04-20
US20170029430A1 (en) 2017-02-02
CN106459057B (zh) 2019-06-07
AU2015245786B2 (en) 2018-03-15
RU2016144202A3 (ar) 2018-05-15
EP3130592A4 (en) 2017-09-06
IL248258B (en) 2018-11-29
NZ725165A (en) 2018-04-27
PL3130592T3 (pl) 2020-05-18
ZA201607736B (en) 2017-09-27
KR20170005807A (ko) 2017-01-16
CA2944801C (en) 2019-02-12
RU2016144202A (ru) 2018-05-15
TWI671301B (zh) 2019-09-11
BR112016023397A2 (ar) 2017-08-15
MX368496B (es) 2019-10-04
PT3130592T (pt) 2019-11-21
KR101921486B1 (ko) 2018-11-26
AU2015245786A1 (en) 2016-11-03
US9856262B2 (en) 2018-01-02
HUE047410T2 (hu) 2020-04-28
SG11201608438YA (en) 2016-11-29
JP2017510653A (ja) 2017-04-13
CN106459057A (zh) 2017-02-22
RU2672722C2 (ru) 2018-11-19
EP3130592A1 (en) 2017-02-15
DK3130592T3 (da) 2019-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA516380051B1 (ar) نظائر مركبات من 4h- بيرازولو [1، 5-a] بنزوميدازول مثل مثبطات parp (بولي ريبوز بوليمرات adp)
RU2629194C2 (ru) Производные 1,5- и 1,7-нафтиридина, полезные при лечении заболеваний, опосредованных fgfr
JP7249950B2 (ja) ヘテロ環化合物
KR101716011B1 (ko) Btk 활성의 억제제인 알킬화된 피페라진 화합물
JP6006794B2 (ja) 核内輸送調節因子およびその使用
ES2925173T3 (es) Acidos propiónicos sustituidos en la posición 3 como inhibidores de la integrina alfa V
RU2625303C2 (ru) Хинолины в качестве модуляторов fgfr киназы
EP2260031B1 (en) Compounds that are erk inhibitors
BR112020015509A2 (pt) macrociclos como moduladores de regulador da condutância transmembrana da fibrose cística, composições farmacêuticas dos mesmos, sua utilização no tratamento da fibrose cística, e processo para sua produção
BR112016011024B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, e, usos dos mesmos
KR20210144853A (ko) 암 치료를 위한 n-헤테로방향족 아미드 유도체
UA109438C2 (uk) Азотні гетероциклічні сполуки, які застосовуються як інгібітори pde10
KR20130132509A (ko) 암 질환의 치료를 위한 fgfr 키나제 억제제로서의 치환된 벤조피라진 유도체
HUE028723T2 (en) Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK-1 inhibitors
MX2014013734A (es) Inhibidores de nampt.
TW202342464A (zh) Rna解旋酶dhx9之抑制劑及其用途
CA3235504A1 (en) Fused tetracyclic quinazoline derivatives as inhibitors of erbb2
CA3183214A1 (en) Condensed ring compounds that inhibit h-pgds
EP3782986B1 (en) Heterocyclic compound
KR20170095243A (ko) Pi3kbeta 저해제로서의 헤테로사이클릴 연결된 이미다조피리다진 유도체
WO2024097953A1 (en) Naphthyridine compounds for inhibition of raf kinases
TW202321239A (zh) 作為ｈｐｋ１抑制劑用於治療癌症之經取代的吡𠯤—２—甲醯胺