BR112016023397B1 - Composto da fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO DA FÓRMULA OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL. É revelada uma série de análogos de composto de 4H-pirazolo[1,5-(alfa)]benzimidazol como inibidores de PARP. Em particular, é revelado na invenção um composto conforme mostrado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como um inibidor de PARP.
Description
[001] A presente invenção se refere a uma série de análogos de compostos de 4H-pirazol[1,5-α]benzimidazol como inibidores de PARP. Especificamente, a presente invenção se refere aos compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes como inibidores de PARP.
[002] PARP é uma família de enzimas que catalisa a adição de um resíduo de ADP-ribose em diversas proteínas alvo. Até hoje em dia, tantas quanto 18 isoformas foram identificadas e caracterizadas. Apesar do amplo número de enzimas na família, PARP-1 é responsável por mais de 90% de ADP-ribolização dentro das células.
[003] A PARP-1 tem sido associada ao reparo de DNA e manutenção da função genômica. Após dano de DNA, PARP-1 se torna, instantaneamente, ativada pela ligação às cisões do DNA. Após as alterações estruturais, começa a utilizar NAD+ para sintetizar poli (ADP-ribose) como um sinal para as outras enzimas de reparação (como DNA ligase III, DNA polimerase beta). Este processo de ligação e ativação de PARP-1 (conhecido como reparo de excisão de base) ajuda a amplificar o processo de reparo no qual cisões de DNA de filamento simples (SSB) são focalizadas. SSB são geralmente iniciadas por danos oxidativos que são causados pelos processos metabólicos da própria célula, assim como por agentes quimiterápicos exógenos e radiação. É bem conhecido que muitos tipos de terapias anti-neoplásicas, como agentes alquilantes de DNA, drogas a base de platina, inibidores de topoisomerase e radioterapia, são concomitante a danos de DNA. Essas terapias são obscurecidas pela emergência de resistência à droga, particularmente, em via de reparo de DNA dominada por PARP-1. Estudos recentes confirmaram que inibidores seletivos de PARP-1 aprimoram consideravelmente as eficácias anti-tumorais de TMZ e cisplatina.
[004] BRCA1 e BRCA2 desempenham uma função essencial na recombinação homóloga (HR). Cisões de DNA provenientes durante a replicação de DNA podem ser somente reparadas por HR. Em 2005, Bryant e Farmer (Nature, 2005, 913 e 917) descobriram, de maneira independente, que as linhas celulares deficientes em BACA1 e BACA2 são bastante sensíveis a inibidores de PARP-1, resultando em morte celular. Os genes de câncer de mama BRCA1/2 têm sido caracterizados como genes supressores de tumor que desempenham uma função indispensável no reparo de cisões de DNA dupla-fita. Carregadores de mutação BRCA1/2 em câncer no ovário e câncer de próstata também estão em um risco elevado. Portanto, inibidores de PARP-1 também poderiam ser utilizados como uma terapia independente para esses tipos de neoplasias, que já são deficientes em determinados tipos de mecanismo de reparo de DNA.
[005] PARP-1 tem sido um alvo de oncologia ativamente perseguido por 30 anos e Ferraris resumiu inteiramente o progresso neste campo (J. Med. Chem. 2010, 4561). Uma série de compostos está em estudos clínicos, independentemente como um único agente ou um sinérgico, como veliparib (ABT-888), niraparib (MK-4827), BMN-673, CEP-977, BGP-15, E-7016, MP-124 e IND-1022. Recentemente, determinados compostos heterocíclicos têm sido revelados como sendo úteis no tratamento de uma variedade de neoplasias em alguns pacientes, por exemplo, os documentos WO2014009872 (A1), WO2014019468 (A1), WO2014023390 (A2), WO2013182580, WO2013164061 (A1), EP2656843 (A1).
[006] Além disso, a inibição de PARP-1 tem sido um alvo de descoberta de droga perseguido ativamente em amplas variações de áreas terapêuticas, envolvendo acidente vascular cerebral, isquemia cardíaca, inflamação e diabetes (Pharmacol. Rev. 2002, 54, 375.).
[007] Apesar de sempre terem sido envidados esforços para desenvolver inibidores de PARP-1 para tratar câncer e outras doenças, tratamento satisfatório ainda não foi alcançado. Assim, existe uma necessidade pelo desenvolvimento de novo inibidores de PARP-1.
[008] Um objetivo da presente invenção é prover compostos mostrados na fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que,
[009] D é selecionado do grupo que consiste em -C (Rd1) (Rd2)-, -C (=O)N (Rd3)-, -N (Rd4)-, -C (=NRd5)-, -S (=O)2 N (Rd6)-, -S (=O) N (Rd7)-, -O-, -S-, -C (=O)O-, -C (=O)-, -C (=S)-, -S (=O)-, ou -S (=O)2-;
[0010] R1-3, Rd1 e Rd2 são separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, e NH2, ou selecionados do grupo, opcionalmente substituído por R01, que consiste em alquila C1-10, heteroalquila C1-10, ciclohidrocarbila C3-10, heterociclohidrocarbila C3-10, alquila C1-10 substituída por ciclohidrocarbila C3-10 ou heterociclohidrocarbila C3-10, e heteroalquila C1-10 substituída por ciclohidrocarbila C3-10 ou heterociclohidrocarbila C3-10.
[0011] R01 é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2 e R02;
[0012] R02 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-10, alquilamino C1-10, N,N-di (alquila C1-10) amino, alquiloxila C1-10, alquilacila C1-10, alquiloxilcarbonila C1-10, alquilsulfonila C1-10, alquilsulfinila C1-10, cicloalquila C3-10, cicloalquilamino C3-10, heterocicloalquilamino C3-10, cicloalquiloxila C3-10, cicloalquilacila C3-10, cicloalquiloxilcarbonila C3-10, cicloalquilsulfonila C3-10 e cicloalquilsulfinila C3-10;
[0013] o heteroátomo ou o grupo heteroatômico é separadamente e independentemente selecionado do grupo que consiste em -C (=O)N (Rd3)-, -N (Rd4)-, -C (=NRd5)-, -S (=O)2 N (Rd6)-, -S (=O) N (Rd7)-, -O-, -S-, -C (=O)O-, -C (=O)-, -C (=S)-, -S (=O)-, e -S (=O)2-;
[0014] Rd3-d7 são separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em H e R03;
[0015] R03 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-10, alquilacila C1-10, alquiloxilcarbonila C1-10, alquilsulfonila C1-10, alquilsulfinila C1-10, cicloalquila C3-10, cicloalquilacila C3-10, cicloalquiloxilcarbonila C3-10, cicloalquilsulfonila C3-10 e cicloalquilsulfinila C3-10;
[0016] R02 e R03 são opcionalmente substituídos por R001;
[0017] R001 é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, OH, N (CH3)2, NH (CH3), NH2, CF3, (NH2)CH2, (HO)CH2, CH3, CH3O, HC (=O), CH3O C (=O), CH3S (=O)2, e CH3S (=O);e
[0018] o número de R01, R001, heteroátomo, ou o grupo heteroatômico é separadamente e independentemente selecionado entre 0, 1, 2 ou 3.
[0019] Em uma realização da presente invenção, D é selecionado entre -NH-, -N (CH3)-, -C (F)2-, -C (H) (F)- e -C (H) (OH)-.
[0020] Em uma realização da presente invenção, R1-3 são separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, alquila C1-6, alquiloxila C1-6, benziloxila, -CH2N (R21) (R22),
[0021] L e D21 são separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em -C (Rd1) (Rd2)-, -C (=O)N (Rd3)-, -N (Rd4)-, -C (=NRd5)-, -S (=O)2 N (Rd6)-, -S (=O) N (Rd7)-, -O-, -S-, -C (=O)-, -C (=O)O-, -C (=S)-, -S (=O)-, ou -S (=O)2-;
[0022] L também pode ser a ligação simples somente para fins de ligação;
[0023] T21-22 são separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em C (Rt) e N;
[0024] X é selecionado entre (CH2)n opcionalmente substituído por R01, e n é selecionado entre 0, 1, 2 ou 3, e preferivelmente 0, 1, ou 2;
[0025] Y é selecionado entre (CH2)m opcionalmente substituído por R01, e m é selecionado entre 0, 1, 2 ou 3, e preferivelmente 1, 2 ou 3;
[0026] R21-23 e Rd3-d7 são separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em H e R03;
[0027] R24-27, Rd1, Rd2 e Rt são separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, e NH2, ou selecionados do grupo, opcionalmente substituído por R01, que consiste em alquila C1-10, heteroalquila C1-10, ciclohidrocarbila C3-10, heterociclohidrocarbila C3-10, alquila C1-10 substituída por ciclohidrocarbila C3-10 ou heterociclohidrocarbila C3-10, e heteroalquila C1-10 substituída por ciclohidrocarbila C3-10 ou heterociclohidrocarbila C3-10;
[0028] R01 é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2 e R02;
[0029] R02 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-10, alquilamino C1-10, N,N-di (alquila C1-10)amino, alquiloxila C1-10, alquilacila C1-10, alquiloxilcarbonila C1-10, alquilsulfonila C1-10, alquilsulfinila C1-10, cicloalquila C3-10, cicloalquilamino C3-10, heterocicloalquilamino C3-10, cicloalquiloxila C3-10, cicloalquilacila C3-10, cicloalquiloxilcarbonila C3-10, cicloalquilsulfonila C3-10 e cicloalquilsulfinila C3-10;
[0030] o heteroátomo ou o grupo heteroatômico é separadamente e independentemente selecionado do grupo que consiste em -C (=O)N (Rd3)-, -N (Rd4)-, -C (=NRd5)-, -S (=O)2 N (Rd6)-, -S (=O) N (Rd7)-, -O-, -S-, -C (=O)O-, -C (=O)-, -C (=S)-, -S (=O)-, e/ou -S (=O)2-;
[0031] Rd3-d7 são separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em H e R03;
[0032] R03 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-10, alquilacila C1-10, alquiloxilcarbonila C1-10, alquilsulfonila C1-10, alquilsulfinila C1-10, cicloalquila C3-10, cicloalquilacila C3-10, cicloalquiloxilcarbonila C3-10, cicloalquilsulfonila C3-10 e cicloalquilsulfinila C3-10;
[0033] R02 e R03 são opcionalmente substituídos por R001;
[0034] R001 é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, OH, N (CH3)2, NH (CH3), NH2, CF3, (NH2)CH2, (HO)CH2, CH3, CH3O, HC (=O), CH3O C (=O), CH3S (=O)2, e CH3S (=O);e
[0035] o número de R01, R001, heteroátomo, ou o grupo heteroatômico é separadamente e independentemente selecionado entre 0, 1, 2 ou 3.
[0036] Em uma realização da presente invenção, R1 e R3 são separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, alquila C1-3, alquiloxila C1-3, benziloxila, e em que R101 é selecionado do grupo que consiste em H, metila, etila, n-propila ou isopropila.
[0037] Em uma realização da presente invenção, R1 é selecionado do grupo que consiste em H, metila, metiloxila, benziloxila,
[0038] Em uma realização presente invenção, R3 é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, CN, e metila.
[0039] Em uma realização da presente invenção, R2 é selecionado de -CH2N (R201) (R202), em que R201 e R202 são separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila C1-3, alquilacila C1-3, cicloalquilacila C3-6 ou cicloalquila C3-6.
[0040] Em uma realização da presente invenção, R201 e R202 são separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em H ou ciclopropilacila.
[0042] Em uma realização da presente invenção, R2 é selecionado do grupo que consiste em
em que R203, R204, R217 e R218 são separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila C1-3 substituída ou não substituída, ciclopropila ou ciclopropilmetileno, em que o substituinte é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, metila ou metiloxila, e o número de substituintes é 0, 1, 2 ou 3.
[0043] Em uma realização da presente invenção, R203 é selecionado do grupo que consiste em metila, etila, n- propila, isopropila, -CH2C (CH3) (CH3) (OH) e ciclopropilalquileno.
[0044] Em uma realização da presente invenção, R204 é selecionado do grupo que consiste em metila, etila, n- propila e isopropila.
[0045] Em uma realização da presente invenção, R217-219 são separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em metila e etila.
[0047] Em uma realização da presente invenção, R2 é selecionado de em que R205 e R206 são separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila C1-3 substituída ou não substituída, ciclopropila ou ciclopropilmetileno, em que o substituinte é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, metila ou metiloxila, e o número de substituintes é 0, 1, 2 ou 3.
[0048] Em uma realização da presente invenção, R205 e R206 são separadamente, independentemente e preferivelmente selecionados do grupo que consiste em H, metila, etila, n-propila e isopropila e R206 também é preferivelmente selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, OH e NH2.
[0051] Em uma realização da presente invenção, R2 é selecionado de em que R207 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-3 substituída ou não substituída, ciclopropila, ciclopropilmetileno, ciclobutila, ciclobutilmetileno, oxaciclobutila ou oxaciclobutilalquileno, em que o substituinte é selecionado do grupo que consiste em F Cl, Br, I, CN, OH, NH2, metila, CF3, metiloxila, e metilsulfonila, e o número de substituintes é 0, 1, 2 ou 3.
[0052] Em uma realização da presente invenção, R207 é selecionado do grupo que consiste em H, metila, n-propila, isopropila, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, -CH2CH2S
[0054] Em uma realização da presente invenção, R2 é selecionado do grupo que consiste em
, em que R208 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-4 substituída ou não substituída, em que o substituinte é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, metila, CF3, metiloxila, e metilsulfonila, e o número de substituintes é 0, 1, 2 ou 3.
[0055] Em uma realização da presente invenção, R208 é selecionado do grupo que consiste em H, metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropilmetileno e ciclobutila.
[0057] Em uma realização da presente invenção, R2 é selecionado de em que R209 é selecionado do grupo que consiste em -C (Rd1) (Rd2)-, -C (=O)N (Rd3)-, -N (Rd4)-, -C (=NRd5)-, -S (=O)2 N (Rd6)-, -S (=O) N (Rd7)-, -O-, -S-, -C (=O)O-, -C (=O)-, -C (=S)-, -S (=O)-, ou -S (=O)2-, em que Rd1-d7 são conforme definidos na reivindicação 1.
[0058] Em uma realização da presente invenção, R209 é selecionado do grupo que consiste em O e S (=O)2.
[0059] Em uma realização da presente invenção, R2 é selecionado de em que R210 é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, N,N- di (alquila C1-3)amino e alquilamino C1-3.
[0060] Em uma realização da presente invenção, R210 é selecionado do grupo que consiste em dimetilamino, metilamino, H, F, Cl, Br, I, CN, OH e NH2.
[0061] Em uma realização da presente invenção, selecionados do grupo que consiste em H, ou alquiloxilcarbonila C1-4 substituída ou não substituída, alquila C1-4, cicloalquila de 3 a 6 membros, cicloalquilmetileno de 3 a 6 membros ou heterociclohidrocarbila insaturada de 5 a 6 membros, em que o substituinte inclui R215 e R211-213 também são selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, CN, OH e NH2, em que a cicloalquila ou a heterociclohidrocarbila insaturada tem O, S ou NR216 com um número igual a 0, 1 ou 2, em que
[0062] R216 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila C1-4 substituída por R215,
[0063] R215 é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, metila, etila, metiloxila, etiloxila, formila, acetila, metilsulfonila, etilsulfonila, metiloxilcarbonila, etiloxilcarbonila, dimetilamino, dietilamino, dimetilaminocarbonila, dietilaminocarbonila, oxo,
[0064] o número de R215 é 1, 1, 2 ou 3,
[0065] opcionalmente, R212 e R213 podem se unir para formar um ligante selecionado do grupo que consiste em - CH2-, -CH2CH2-, ou -CH2CH2CH2-;
[0066] Em uma realização da presente invenção,
[0067] R211 é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, metila, etila, hidroxilmetila e metiloxilcarbonila,
[0068] R212 é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2 e metila,
[0069] R213 é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, CN, OH e NH2,
[0070] R214 é selecionado do grupo que consiste em H, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, -CH2C (OH) (CH3)2, -CH2C (F) (CH3)2, - CH2CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2OH, -CH2CH2CN, - CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2N (CH3)2, -S (=O)2CH3, -CH2CH2S (=O)2CH3 ciclopropila, ciclopropilmetileno,
[0072] realização da N-NH Em uma presente invenção, R2 é selecionado de em que T22 é selecionado do grupo que consiste em N ou C (R224) e R220-224 são separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, alquilamino C1-3-alquila C1-3 e
[0073] Em uma realização da presente invenção, a alquilamino C1-3-alquila C1-3 é selecionada de metilaminometileno.
[0074] Em uma realização da presente invenção,
[0076] Em uma realização da presente invenção, os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são selecionados de: 1) 6-fluor-3-(piperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 2) 3-(1-etilpiperidin-4-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3) 6-fluor-3-(1-(2-fluoretil)piperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 4) 3-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 5) 3-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-6- fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6) 6-fluor-3-(1-(2-hidroxi-2- metilpropil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 7) 6-fluor-3-(1-(2-fluor-2-metilpropil)piperidin- 4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 8) 3-(1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il)-6- fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 9) 6-fluor-3-(1-metilpiperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 10) 6-fluor-3-(1-isopropilpiperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 11) 6-fluor-3-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 12) 6-fluor-3-(1-propilpiperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 13) 3-(1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 14) 3-(1-(2-(dimetilamino)etil)piperidin-4-il)-6- fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 15) 6-fluor-3-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 16) 6-fluor-3-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 17) 3-(1-etilpiperidin-3-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 18) 3-(1-etilazepan-4-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 19) 6-fluor-3-(1-metilazepan-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 20) 6-fluor-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 21) 3-(1-etilpirrolidin-3-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 22) 6-fluor-3-(1-isopropilpirrolidin-3-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 23) 6-fluor-3-(pirrolidin-2-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 24) 6-fluor-3-(1-propilpirrolidin-2-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;6-fluor-3-(1- metilpirrolidin-2-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 25) 3-(1-etilpirrolidin-2-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 26) 3-(1-etilpiperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 27) 6-fluor-3-(3-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1- il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 28) 3-(3-etil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)-6- fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 29) 3-(3-ciclobutil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1- il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 30) 3-(3-(ciclopropilmetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 31) 6-fluor-3-(3-isopropil-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 32) 3-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 33) 3-(3-etil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-6- fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 34) 3-(8-etil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6- fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 35) 6-fluor-3-(4-hidroxipirrolidin-2-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 36) 3-ciano-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 37) 3-ciano-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 38) 3-(aminometil)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 39) 3-(ciclopropanocarboxamidometileno)-6-fluor- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 40) 6-fluor-3-(4-fluorfenil)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 41) 6-fluor-3-(2-fluor-4- ((metilamino)metileno)fenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida;.. 42) 6-fluor-3-(4-((metilamino)metil)fenil)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 43) 6-fluor-3-(2-fluor-5- ((metilamino)metil)fenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol- 8-carboxamida; 44) 6-fluor-3-(piridin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 45) 6-fluor-3-(4-(piperidin-3-il)fenil)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 46) 6-fluor-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 47) 3-(4-(dimetilamino)ciclohexil)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 48) 6-fluor-3-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 49) 3-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-4,4,6- trifluor-4H-pirazolo[1,5-α]indol-8-carboxamida; 50) 3-(1-etilpiperidin-4-il)-6-fluor-4-hidroxi-4H- pirazolo[1,5-α]indol-8-carboxamida; 51) 3-(1-etilpiperidin-4-il)-6-fluor-4-metil-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 52) 6-fluor-3-(4-metilpiperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 53) 3-(1-etil-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 54) 3-(1-ciclopropil-4-metilpiperidin-4-il)-6- fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 55) 6-fluor-3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4- metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 56) 3-(1-(ciclopropilmetileno)-4-metilpiperidin-4- il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 57) 3-(1-(4,4-difluorciclohexil)-4-metilpiperidin- 4-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 58) 6-fluor-3-(4-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 59) 6-fluor-3-(1-(2-fluoretil)-4-metilpiperidin-4- il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 60) 6-fluor-3-(4-metil-1-(2,2,2- trifluoretil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 61) 6-fluor-3-(4-metil-1-(3,3,3- trifluorpropil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 62) 3-(1-((1-cianociclopropil)metil)-4- metilpiperidin-4-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 63) 3-(1-((1-cianociclobutil)metil)-4- metilpiperidin-4-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 64) 6-fluor-3-(4-metil-1-(2- (metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 65) 6-fluor-3-(4-metil-1-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol- 8-carboxamida; 66) 3-(1-((1-aminociclopropil)metil)-4- metilpiperidin-4-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 67) 6-fluor-3-(4-metil-1-(oxetan-3- ilmetil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 68) 6-fluor-3-(1-(2-metoxietil)-4-metilpiperidin- 4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 69) 6-fluor-3-(1-((1-hidroxiciclopropil)metil)-4- metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 70) 6-fluor-3-(4-metil-1-((3-metiloxetan-3- il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol- 8-carboxamida; 71) 6-fluor-3-(1-(3-metoxipropil)-4- metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 72) 6-fluor-3-(4-metil-1-((1- (metilsulfonil)ciclopropil)metil)piperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 73) 6-fluor-3-(4-metil-1-(tiazol-2- ilmetil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 74) 6-fluor-3-(4-metil-1-(metilsulfonil)piperidin- 4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 75) 6-fluor-3-(1-(3-fluorciclobutil)-4- metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 76) 6-fluor-3-(4-metil-1-(tiofen-2- ilmetil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 77) 3-(1-((1-etilpiperidin-4-il)metil)-4- metilpiperidin-4-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 78) 6-fluor-3-(4-metil-1-((1-metilazetidin-3- il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol- 8-carboxamida; 79) Etil-2-((4-(8-carbamoil-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-metilpiperidin-1- il)metil)ciclopropanocarboxilato; 80) 3-(1-((2-(dimetilcarbamoil)ciclopropil)metil)- 4-metilpiperidin-4-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 81) 6-fluor-3-(1-isobutil-4-metilpiperidin-4-il)- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 82) 6-fluor-3-(4-metil-1-((4-metiltiazol-5- il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol- 8-carboxamida; 83) 6-fluor-3-(4-metil-1-((1-metil-1H-imidazol-2- il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol- 8-carboxamida; 84) 3-(1-((1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metil)-4- metilpiperidin-4-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 85) 3-(1’-etil-4-metil-[1,4’-bipiperidin]-4-il)-6- fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 86) 6-fluor-3-(4-metil-1-((6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il)metil)piperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 87) 3-(1-(2-cianoetil)-4-metilpiperidin-4-il)-6- fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 88) 6-cloro-3-(1-etil-4-metilpiperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 89) 3-(1-etil-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 90) 3-(1,3-dimetilpirrolidin-3-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 91) 6-fluor-3-(1-isopropil-3-metilpirrolidin-3- il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 92) 3-(1-(ciclopropilmetil)-3-metilpirrolidin-3- il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 93) 6-fluor-3-(3-metil-1-(oxetan-3-il)pirrolidin- 3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 94) 6-fluor-3-(1-(2-fluoretil)-3-metilpirrolidin- 3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 95) 3-(1-((2,2-difluorciclopropil)metil)-3- metilpirrolidin-3-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 96) 6-fluor-3-(3-metil-1-(2,2,2- trifluoretil)pirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 97) 6-fluor-3-(3-metil-1-(2- (metilsulfonil)etil)pirrolidin-3-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 98) 6-fluor-3-(3-metil-1-(3,3,3- trifluorpropil)pirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 99) 3-(1-((1-aminociclopropil)metil)-3- metilpirrolidin-3-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 100) 3-(1-((1-cianociclobutil)metil)-3- metilpirrolidin-3-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 101) 3-(1-((1-cianociclopropil)metil)-3- metilpirrolidin-3-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 102) 3-(1-(2-cianoetil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6- fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 103) 3-(1-(ciclopropilmetil)-3-metilazetidin-3-il)- 6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 104) 6-fluor-3-(1-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 105) 6-fluor-3-(4-metil-1,1-dioxido-2H-tiopiran-4- il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 106) 3-(1,4-dietilpiperidin-4-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 107) 3-(4-ciano-1-(ciclopropilmetil)piperidin-4- il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 108) 3-(1-(ciclopropilmetil)-4- (hidroximetil)piperidin-4-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 109) Metil-4-(8-carbamoil-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-1- (ciclopropilmetil)piperidina-4-carboxilato; 110) 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metilpiperidin-4- il)-6-fluor-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 111) 3-(1-etil-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluor-2- metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 112) 6-fluor-3-(1-isobutil-4-metilpiperidin-4-il)- 2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 113) 6-fluor-3-(1-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)- 2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 114) 3-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)-6-fluor-2-metil- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 115) 6-fluor-3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4- metilpiperidin-4-il)-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 116) 3-(1-etil-2,4-dimetilpiperidin-4-il)-6-fluor- 2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 117) 3-(1-etil-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluor-2- metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 118) 6-fluor-3-(1-isopropil-3-metilpirrolidin-3- il)-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 119) 3-(1-(ciclopropilmetil)-3-metilpirrolidin-3- il)-6-fluor-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 120) 3-(1,3-dimetilazetidin-3-il)-6-fluor-2-metil- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 121) 3-(1-etil-3-metilazetidin-3-il)-6-fluor-2- metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 122) 6-fluor-3-(1-isopropil-3-metilazetidin-3-il)- 2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 123) 3-(1-(ciclopropilmetil)-3-metilazetidin-3-il)- 6-fluor-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 124) 6-fluor-3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3- metilazetidin-3-il)-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 125) 6-fluor-3-(1-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)- 2-metoxi-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 126) 2-(benziloxi)-6-fluor-3-(1-isopropil-4- metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 127) 6-fluor-2-(piperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 128) 2-(1-etilpiperidin-4-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida. DEFINIÇÕES
[0077] C1-10 é selecionado do grupo que consiste em C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 e C10; C3-10 é selecionado do grupo que consiste em C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 e C10.
[0078] Alquila C1-10, heteroalquila C1-10, ciclohidrocarbila C3-10, heterociclohidrocarbila C3-10, alquila C1-10 substituída por ciclohidrocarbila C3-10 ou heterociclohidrocarbila C3-10, ou heteroalquila C1-10 substituída por ciclohidrocarbila C3-10 ou heterociclohidrocarbila C3-10 incluem, entre outros:
[0079] alquila C1-10, alquilamino C1-10, N,N-di (alquila C1-10) amino, alquiloxila C1-10, alquilacila C1-10, alquiloxilcarbonila C1-10, alquilsulfonila C1-10, alquilsulfinila C1-10, cicloalquila C3-10, cicloalquilamino C310, heterocicloalquilamino C3-10, cicloalquiloxila C3-10, cicloalquilacila C3-10, cicloalquiloxilcarbonila C3-10, cicloalquilsulfonila C3-10 e cicloalquilsulfinila C3-10;
[0080] metila, etila, n-propila, isopropila, - CH2C (CH3) (CH3) (OH), ciclopropila, ciclobutila, propilmetileno, ciclopropilacila, benziloxila, trifluormetila, aminometila, hidroxilmetila, metiloxila, formila, metiloxilcarbonila, metilsulfonila, metilsulfinila, etiloxila, acetila, etilsulfonila, etiloxilcarbonila, dimetilamino, dietilamino, dimetilaminocarbonila e dietilaminocarbonila;
[0081] N (CH3)2, NH (CH3), -CH2CF3, -CH2CH2CF3, - CH2CH2F, -CH2CH2S (=O)2CH3, -CH2CH2CN,
-CH2CH (OH) (CH3)2, -CH2CH (F) (CH3)2, -CH2CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2N (CH3)2, -S (=O)2CH3, - CH2CH2S (=O)2CH3,
[0082] fenila, tiazolila, bifenila, naftila, ciclopentila, furila, 3-pirrolinila, pirrolidinila, 1,3- oxolanila, pirazolila, 2-pirazolinila, pirazolidinila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,3- triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 4H- piranila, piridila, piperidinila, 1,4-dioxanila, morfolinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperazinila, 1,3,5- tritianila, 1,3,5-triazinila, benzofuranila, benzotienila, indolila, benzimidazolila, benzotiazolila, purinila, quinolinila, iso-quinolinila, cinolinila ou quinoxalinila;
[0083] O termo “farmaceuticamente aceitável” é aqui empregado para se referir aos compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de opinião clínica segura, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais, sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outros problemas ou complicações, compatíveis com uma razoável relação risco/benefício. .
[0084] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” deve significar por incluir um sal de um composto da invenção, que é preparado por um ácido ou base relativamente não tóxico e o composto da invenção tendo substituintes particulares. Quando o composto da invenção contiver um grupo funcional relativamente acídico, um sal de adição de base pode ser obtido ao contatar uma forma neutra desses compostos com uma quantidade suficiente de uma base desejada, seja pura ou em um solvente inerte adequado. Exemplos dos sais de adição de base farmaceuticamente aceitável incluem sais de sódio, potássio, cálcio, amônia, amina orgânica, ou magnésio, ou sais semelhantes. Quando o composto da invenção contiver um grupo funcional relativamente básico, um sal de adição ácido pode ser obtido ao contatar uma forma neutra desses compostos com uma quantidade suficiente de um ácido desejado, seja puro ou em um solvente inerte adequado. Exemplos dos sais de adição ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de ácidos inorgânicos incluindo ácidos hidroclorídrico, hidrobrômico, nítrico, carbônico, hidrocarbônico, fosfórico, hidrofosfórico, di-hidrofosfórico, sulfúrico, hidrosulfúrico, hidriódico, ou fosforoso e similares; assimcomo sais de ácidos orgânicos, incluindo ácido acético, propiônico, isobutírico, maleico, malônico, benzóico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, benzenosulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metano-sulfônico, ou similares; e, também, sais de aminoácidos (como arginato e similares), e sais de ácidos orgânicos, como ácido glucurônico e similares (vide, Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Determinados compostos específicos da invenção contêm funcionalidades tanto básicas quanto acídicas que permitem que os compostos sejam convertidos em seus sais de base ou de adição de ácido.
[0085] A forma neutra do composto é preferencialmente regenerada ao contatar o sal com uma base ou ácido e, então, isolar o composto precursor na maneira convencional. A forma precursora do composto difere de suas diversas formas de sal em determinadas propriedades físicas, como a solubilidade em solventes polares.
[0086] Conforme aqui utilizado, “sais farmaceuticamente aceitáveis” se refere a derivados dos compostos da invenção, em que o composto precursor é modificado ao fazer um sal com um ácido ou base. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, sais de ácido mineral ou orgânico de grupos básicos, como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de grupos acídicos, como ácidos carboxílicos; e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônia quaternários do composto precursor formado, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Esses sais não tóxicos convencionais incluem, entre outros, os derivados de ácidos inorgânicos e orgânicos selecionados dentre ácidos 2-acetoxibenzóicos, 2-hidroxietano-sulfônico, acético, ascórbico, benzeno-sulfônico, benzóico, bicarbônico, carbônico, cítrico, edético, etano-dissulfônico, etano- sulfônico, fumárico, gluco-heptônico, glucônico, glutâmico, glicólico, hidrobrômico, hidroclorídrico, iodado, hidroxi- ácidos, hidroxinaftoico, isetiônico, láctico, lacto-biônico, lauril sulfônico, maleico, málico, mandélico, metano- sulfônico, nítrico, oxálico, pamoico, pantotênico, fenilacético, fosfórico, poli-galacturônico, propiônico, salicílíco, esteárico, subacético, succínico, sulfâmico, sulfanílico, sulfúrico, tânico, tartárico, e ácido tolueno- sulfônico.
[0087] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados do composto precursor que contêm uma parcela básica ou acídica por métodos químicos convencionais. De modo geral, esses sais podem ser preparados ao reagir as formas livres de ácido ou de base desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido adequado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; de modo geral, meios não aquosos, como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou aceto- nitrila ou similares são preferidos.
[0088] Além das formas de sal, a presente invenção provê compostos que estão em uma forma de pró- fármaco. Pró-fármacos dos compostos aqui descritos se submetem prontamente a alterações químicas sob condições fisiológicas para prover os compostos da invenção. Adicionalmente, pró-fármacos podem ser convertidos aos compostos da invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente in vivo.
[0089] Determinados compostos da invenção podem existir nas formas não solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes a formas não solvatadas e todas são englobadas dentro do escopo da presente invenção. Determinados compostos da invenção podem existir nas formas policristalina ou amorfa.
[0090] Determinados compostos da invenção podem possuir átomos de carbono assimétricos (centro ópticos) ou ligações duplas; os racematos, diasterómeros, isômeros geométricos e isômeros individuais são, todos, englobados dentro do escopo da presente invenção.
[0091] As representações gráficas de compostos racêmicos, ambiscalêmicos e escalêmicos ou enantiomericamente puros utilizados aqui são obtidos de Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120. Fatias sólidas e rompidas são utilizadas para denotar a configuração absoluta de um estereocentro, a menos que de outra forma observado. Quando os compostos aqui descritos contiverem ligações olefínicas duplas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outra forma, pretende-se que os compostos incluam isômeros geométricos E e Z. Da mesma forma, todas as formas tautoméricas estão incluídas dentro do escopo da invenção.
[0092] Compostos da invenção podem existir em formas geométricas ou estereoisoméricas particulares. A invenção contempla todos esses compostos, incluindo isômeros cis e trans, (-)- e (+)-enantiômeros, (R)- e (S)- enantiômeros, diastereômeros, (D)-isômeros, (L)-isômeros, as misturas racêmicas destes, e outras misturas destes, como misturas enantiomérica ou diastereomericamente enriquecidas, e todas essas misturas como estando dentro do escopo da invenção. Átomos de carbono assimétricos adicionais podem estar presentes em um substituintes, como um grupo alquila. Todos esses isômeros, assim como suas misturas, são destinados a serem incluídos na presente invenção.
[0093] Isômeros (R) e (S) opticamente ativos e isômeros D e L podem ser preparados por síntons quirais ou reagentes quirais, ou outras técnicas convencionais. Se um enantiômero particular de um composto da presente invenção for desejado, ele pode ser preparado por síntese assimétrica, ou por derivatização com um auxiliar quiral, em que a mistura diastereomérica resultante é separada e o grupo auxiliar é clivado para prover os enantiômeros puros desejados. De maneira alternativa, quando a molécula contiver um grupo funcional básico (como um grupo amino) ou um grupo funcional acídico (como um grupo carboxil), sais diastereoméricos podem ser formados com um ácido ou base ativo opticamente adequado, seguido pela resolução dos diastereômeros por mios de cristalização fracional ou cromatográfico, conhecidos na técnica, e recuperação subsequente dos enantiômeros puros. Além disso, a separação de enantiômeros e diastereômeros é frequentemente realizada por cromatografia empregando fases quirais, fixas, opcionalmente, em combinação com derivatização química (por exemplo, formação de carbamatos de aminas).
[0094] Os compostos da invenção também podem contar proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem esses compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radio-marcados com isótopos radioativos, como, por exemplo, trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). Todas as variações isotópicas dos compostos da invenção, independentemente da radioatividade, são destinadas a serem englobadas dentro do escopo da presente invenção.
[0095] O termo “carregador ou veículo farmaceuticamente aceitável” se refere a qualquer formulação ou meio carregador que é capaz de liberação de uma quantidade eficaz de um agente ativo da invenção sem efeitos colaterais tóxicos em um hospedeiro ou paciente. Carregadores representativos incluem água, óleos, bases vegetais e minerais, bases de creme, bases de loção, bases de pomada e similares. Estas bases incluem agentes de suspensão, espessantes, intensificadores de penetração e similares. Sua formulação é bem conhecida na técnica de cosméticos e farmacêuticos tópicos. Informações adicionais referentes a carregadores podem ser encontrados em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005) que é aqui incorporado por referência.
[0096] O termo “excipientes” significa convencionalmente carregadores, diluentes e/ou veículos necessários na formulação de composições farmacêuticas eficazes.
[0097] Os termos “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” para uma droga ou agente farmacologicamente ativo se referem a uma quantidade não tóxica, mas suficiente da droga ou agente para prover o efeito desejado. Nas formas de dosagem oral da presente revelação, uma “quantidade eficaz” de um agente ativo da composição se refere à quantidade do agente ativo necessário para prover o efeito desejado, quando utilizado em combinação com outro agente ativo da composição. A quantidade que é “eficaz” variará de indivíduo para indivíduo, dependendo da idade e condição geral de um receptor e, também, um agente ativo particular, e uma quantidade eficaz adequada em um caso individual pode ser determinada por um técnico no assunto utilizando experimentação de rotina.
[0098] Os termos “princípio ativo”, “agente terapêutico”, “substância ativa” ou “agente ativo” significam uma entidade química que pode ser eficaz no tratamento de um distúrbio, doença ou condição alvo.
[0099] O termo “substituído” significa que qualquer um ou mais hidrogênios ou átomo designado é substituído com um substituinte incluindo deutério e uma variação de hidrogênio, contanto que a valência do átimo designado seja normal, e que o composto substituído seja estável. Quando um substituinte for ceto (isto é, =O), isso significa que 2 átomos de hidrogênio são substituídos. Ceto substituintes não estão presentes em parcelas aromáticas. O termo “opcionalmente substituído” significa que o átomo designado pode ser substituído ou não substituído e, a menos que declarado de outra forma, as espécies e número dos substituintes podem ser arbitrários, contanto que possam ser alcançados na Química.
[00100] Quando ocorrer qualquer variável (por exemplo, R) mais de uma vez no constituinte ou estrutura de um composto, sua definição em cada ocorrência é independente. Assim, por exemplo, se um grupo for substituído por 0-2 Rs, então, o dito grupo pode ser opcionalmente substituído por até dois grupos R e R, em cada ocorrência, tem opções independentes. Também, combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis somente se essas combinações resultarem em compostos estáveis.
[00101] Quando uma ligação a um substituinte for apresentada por cruzar uma ligação que conecta dois átomos em um anel, então, esse substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte for listado sem indicação, por meio de cujo átomo esse substituinte é ligado ao composto de uma fórmula geral, incluindo as não especificadas, então, esse substituinte pode ser ligado por meio de qualquer átomo a ele. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis somente se essas combinações resultarem em compostos estáveis.
[00102] Substituintes dos radicais alquila e heteroalquila (incluindo os grupos geralmente mencionados como alquileno, alquenila, heteroalquileno, heteroalquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, e hetero-cicloalquenil) são mencionados genericamente como “substituintes de grupo alquila”, e eles podem ser um ou mais selecionados dentre, entre outros, os seguintes grupos: -R’, -OU’, =O, =NR’, =N-OU’, -NR’R”, -SR’, -halogênio, -SiR’R”R”‘, OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, -CONR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, NR’ C(O)NR”R”‘, -NR”C(O)2R’, -NR”“‘-C(NR’R”R’”)=NR”“, NR”“ C(NR’R”)=NR’”, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, NR”SO2R’, -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2, e fluoralquila (C1-C4), com diversos substitutintes que variam de zero a (2m’+1), onde m’ é o número total de átomos de carbono nesse radical. R’, R”, R”‘, R”“ e R”“‘ são, cada um, preferencialmente, de maneira independente, hidrogênio, heteroalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída (por exemplo, arila substituída por 1-3 halogênios), alquila substituída ou não substituída, grupos alcóxi ou tioalcóxi, ou grupos arila-alquila. Quando um composto da invenção incluir mais de um grupo R, por exemplo, cada um dos grupos R é selecionado de maneira independente, como são cada um dos grupos R’, R”, R”‘, R”“ e R”“‘quando mais de um desses grupos estiver presente. Quando R’ e R” forem incluídos ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados ao átomo de nitrogênio para formar um anel com 5, 6, ou 7 membros. Por exemplo, -NR’R” deve significar por incluir, entre outros, 1- pirrolidinila e 4-morfolinila. A partir da discussão acima sobre substituintes, um técnico no assunto entenderá que o termo “alquila” deve significar por incluir grupos constituídos por átomos de carbono que se ligam a grupos que não sejam grupos de hidrogênio, como haloalquila (por exemplo, -CF3 e -CH2CF3) e acila (por exemplo, -C(O)CH3, - C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, e similares).
[00103] Semelhante aos substituintes descritos para o radical alquila, substituintes dos grupos arila e heteroarila são mencionados genericamente como “substituintes de grupo arila”. Os substituintes são selecionados de, por exemplo: -R’, -OU’, -NR’R”, -SR’, -halogen, -SiR’R”R”‘, OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, -CONR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, NR’ C(O)NR”R”‘, -NR”C(O)2R’, -NR”“‘-C(NR’R”R’”)=NR”“, NR”“ C(NR’R”)=NR’”, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, NR”SO2R’, -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2, fluor(Ci-C4)alcóxi, e fluoralquila (C1-C4) etc., com diversos substituintes que variam de zero ao número total de valências abertas no anel aromático; onde R’, R”, R”‘, R”“ e R”“‘ são preferencialmente selecionados de maneira independente de hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída. Quando um composto da invenção incluir mais de um grupo R, por exemplo, cada um dos grupos R é selecionado de maneira independente selecionado, como são cada um dos grupos R’, R”, R”‘, R”“ e R”“‘ quando mais de um desses grupos estiver presente.
[00104] Dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel de arila ou heteroarila podem ser substituídos opcionalmente por um substituinte da fórmula -T- C(O)-(CRR’)q-U-, em que T e U são selecionados independentemente de -NR-, -O-, -CRR’- ou uma ligação simples, e q é um número inteiro de 0 a 3. De maneira alternativa, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel de arila ou heteroarila podem se opcionalmente substituídos por um substituinte da fórmula -A(CH2)rB-, em que A e B são selecionados independentemente dentre -CRR’-, - O-, -NR-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -S(O)2NR’- ou uma ligação simples, e r é um número inteiro de 1 a 4. Uma das ligações simples so novo anel assim formado pode ser substituída opcionalmente por uma ligação dupla. De maneira alternativa, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel de arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um substituinte da fórmula -A(CH2)rB-, em que s e d são, separada e independentemente, selecionados dos números inteiros de 0 a 3, e X é -O-, -NR’-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, ou -S(O)2NR’-. Os substituintes R, R’, R” e R’” são separada, preferencial e independentemente selecionados de hidrogênio e alquila (C1-C6) substituída ou não substituído.
[00105] O termo “hidrocarbila” ou seus hipônimos (como alquila, alquenila, alquinila e fenila etc.), por si só, ou como parte de outro substituinte, significa, a menos que declarado de outra forma, uma cadeia linear ou ramificada, ou radical de hidrocarboneto cíclico, ou combinação destes, que pode ser completamente saturada, mono ou poli-insaturada, e pode ser mono-, di-, ou multi- substituída, e pode incluir radicais di- ou multi-valentes, tendo o número designado de átomos de carbono (por exemplo, C1-C10 significando um a dez carbonos). “Hidrocarbila” inclui, entre outros, hidrocarbila alifático e hidrocarbila aromático, e o hidrocarbila alifático inclui os lineares e cíclicos, especificamente incluindo, entre outros, alquila, alquenila, e alquinila, e o hidrocarbila aromático inclui, entre outros, hidrocarbila aromático com 6-12 membros, por exemplo, benzeno, e naftaleno etc. Em algumas realizações, o termo “alquila” significa um radical de cadeia linear ou ramificada, ou combinações destes, que pode ser completamente saturado, mono ou poli-insaturado e pode incluir radicais die multivalentes. Exemplos de radicais de hidrocarboneto saturado incluem, entre outros, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, isobutila, ciclo-hexila, (ciclo-hexil)metila, ciclopropilmetila, homólogos e isômeros de radicais, como n- pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, e similares. Um grupo alquila insaturado é um tendo uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas. Exemplos de grupos alquila insaturados incluem, entre outros, vinila, 2-propenila, butenila, crotila, 2-isopentenila, 2-(butadienil), 2,4-pentadienila, 3- (1,4-pentadienil), etinila, 1- e 3-propinila, 3-butinila, e os homólogos e isômeros maiores.
[00106] O termo “hetero-hidrocarbila” ou seus hipônimos/sinônimos (como heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila e heteroarila etc.) sozinho ou em combinação com outro termo significa, a menos que declarado de outra forma, uma cadeia linear ou ramificada estável, ou radical de hidrocarboneto cíclico, ou combinações destes, consistindo no número declarado dos átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo. Em algumas realizações, o termo “heteroalquila”, sozinho ou em combinação com outro termo, significa um radical de hidrocarbila de cadeia linear ou ramificada estável, ou combinações destes, consistindo no número declarado de átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo. Em uma realização típica, os heteroátomos são selecionados do grupo consistindo em B, O, N e S, em que os átomos de nitrogênio e de enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O(s) heteroátomo(s) B, O, N e S pode(m) ser substituído(s) em qualquer posição interna do grupo heterohidrocarbila (exceto a posição na qual o grupo hidrocarbila está incluído ao restante da molécula). Exemplos incluem, entre outros, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2- CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2- S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3, e -CH=CH-N(CH3)-CH3. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3.
[00107] Os termos “alcóxi”, “alquilamino” e “alquila-tio” (ou tio-alcóxi) são utilizados em seu sentido convencional, e se referem aos grupos alquila incluídos ao restante da molécula por meio de um átomo de oxigênio, um grupo amino ou um átomo de enxofre, respectivamente.
[00108] Os termos “ciclo-hidrocarbila”, “hetero- ciclo-hidrocarbila” ou “ciclo-hidrocarbila-heteroila” ou seus hipônimos (como arila, heteroarila, arila-heteroila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, cicloalquila-heteroila, ciclo-alquenila, heterocicloalquenila, cicloalquenila- heteroila, cicloalquinila, heterocicloalquinila e cicloalquinila-heteroila etc.) sozinhos ou em combinação com outros termos, representam, a menos que declarado de outra forma, versões cíclicas de “hidrocarbila”, “hetero- hidrocarbila” ou “hidrocarbila-heteroila”, respectivamente. Adicionalmente, para heterohidrocarbila ou heterociclohidrocarbila (como heteroalquila e heterocicloalquil), um heteroátomo pode ocupar a posição na qual o heterociclo é incluído ao restante da molécula. Exemplos de cicloalquila incluem, entre outros, ciclopentila, ciclo-hexila, 1-ciclo-hexenila, 3-ciclo-hexenila, ciclo- heptila, e similares. Exemplos não limitantes de parcelas de heterociclo incluem 1 -(1,2,5,6-tetra-hidropiridil), 1- piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-morfolinila, 3-morfolinila, tetra-hidrofuran-2-ila, tetra-hidrofuranindol- 3-ila, tetra-hidrotien-2-ila, tetra-hidrotien-3-ila, 1- piperazinila, e 2-piperazinila.
[00109] O termo “halo” ou “halogênio”, sozinho ou como partes de outro substituinte, significa, a menos que declarado de outra forma, um átomo de flúor, cloro, bromo, ou iodo. De maneira adicional, o termo “haloalquila” deve significar por incluir mono-haloalquila e poli-haloalquila. Por exemplo, o termo “haloalquila (C1-C4)” deve significar por incluir, entre outros, trifluormetila, 2,2,2- trifluoretila, 4-clorobutila, 3-bromopropila, e similares.
[00110] O termo “arila” significa, a menos que declarado de outra forma, um substituinte poli-insaturado, aromático que pode ser mono-, di- ou poli-substituído, e pode ser um anel único ou múltiplos anéis (preferencialmente de 1 a 3 anéis), que são fundidos juntamente ou ligados de maneia covalente. O termos “heteroarila” se refere a grupos arila (ou anéis) que contêm de um a quatro heteroátomos. Em uma realização exemplar, o heteroátomo é selecionado de B, N, O, e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e o(s) átomo(s) de nitrogênio é(são) opcionalmente quaternizado(s). Um grupo heteroarila pode ser incluído ao restante da molécula por meio de um heteroátomo. Exemplos não limitantes de grupos arila e heteroarila incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila, 4-bifenila, 1-pirrolila, 2- pirrolila, 3-pirrolila, 3-pirazolila, 2-imidazolila, 4- imidazolila, pirazinila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 2-fenila- 4-oxazolila, 5-oxazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5- isoxazolila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 2-furila, 3-furila, 2-tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3-piridila, 4- piridila, 2-pirimidila, 4-pirimidila, 5-benzotiazolila, purinila, 2-benzimidazolila, 5-indolila, 1-isoquinolila, 5- isoquinolila, 2-quinoxalinila, 5-quinoxalinila, 3-quinolila, e 6-quinolila. Substituintes de qualquer um dos sistemas de anel de arila e heteroarila descritos acima são selecionados dos substituintes aceitáveis descritos abaixo.
[00111] Para resumo, o termo “arila”, quando utilizado em combinação com outros termos (por exemplo, ariloxi, ariltio, arila-alquil) inclui anéis de arila e heteroarila, conforme definico acima. Assim, o termo “arila- alquila” deve significar por incluir os radicais nos quais um grupo arila é incluído a um grupo alquila (por exemplo, benzila, fenetila, piridilmetila e similares) incluindo os grupos alquila nos quais um átomo de carbono (por exemplo, um grupo metileno) foi substituído por, por exemplo, um átomo de oxigênio, por exemplo, fenoximetila, 2-piridiloximetila, 3- (1-naftiloxi)propila, e similares.
[00112] “Anel ou ciclo” significa um cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída. O denominado anel inclui parcelas de anel fundidas. O número de átomos em um anel é definido tipicamente como o número de membros no anel. Por exemplo, um “anel com 5 a 7 membros” significa que há 5 a 7 átomos na disposição circundada. A menos que especificado de outra forma, o anel inclui opcionalmente um a três heteroátomos. Assim, o termo “anel com 5 a 7 membros” inclui, por exemplo, fenila, piridinila e piperidinila. O termo “anel de heterocicloalquila com 5 a 7 membros”, por outro lado, inclui piridinila e piperidinila, mas não fenila. O termo “anel” ainda inclui um sistema de anel compreendendo pelo menos um anel, em que cada “anel” é definido independentemente como acima.
[00113] Conforme aqui utilizado, o termo “heteroátomo” inclui átomos que não carbono (C) e hidrogênio (H), incluindo, por exemplo, oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S), silício (Si), germânio (Ge), alumínio (Al) e boro (B) etc.
[00114] O termo “grupo de saída” significa um grupo ou átomo funcional que pode ser deslocado por outro grupo ou átomo funcional em uma reação de substituição (como uma reação de substituição nucleofílico). Por exemplo, grupos de saída representativos incluem grupos triflato, cloro, bromo e iodo; grupos éster sulfônico, como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato e similares; e grupos acilóxi, como acetóxi, trifluoracetóxi e similares.
[00115] O termo “grupo protetor” inclui, entre outros, “grupo amino-protetor”, “grupo hidroxi-protetor” ou “grupo tiol-protetor”. O termo “grupo amino-protetor” significa um grupo protetor adequado para impedir reações colaterais em um nitrogênio amino. Grupos amino-protetores representativos incluem, entre outros, formila; grupos acila, por exemplo grupos alcanoila, como acetila, tricloroacetila ou trifluoracetila; grupos alcoxicarbonila, como terc- butoxicarbonila (Boc); grupos arilmetoxicarbonila, como benziloxicarbonila (Cbz) e 9-fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc); grupos arilmetila, como benzila (Bn), tritila (Tr), e 1,1-di- (4’-metoxifenil)metila; grupos silila, como trimetilsilila (TMS) e terc-butildimetilsilila (TBS); e similares. O termo “grupo hidroxi-protetor” significa grupo protetor adequado para prevenir reações colaterais em um grupo hidroxi. Grupos hidroxi-protetores representativos incluem, entre outros, grupos alquila, como metila, etila, e terc-butila; grupos acila, por exemplo, grupos alcanoila, como acetila; grupos arilmetila, como benzila (Bn), p-metoxibenzila (PMB), 9- fluorenilmetila (Fm), e difenilmetila (benzidrila, DPM); grupos silila, como trimetilsilila (TMS) e terc- butildimetilsilila (TBS); e similares.
[00116] Exemplos de haloalquila incluem, entre outros, trifluormetila, triclorometila, pentafluoretila, e pentacloroetila. “Alcóxi” representa um grupo alquila, conforme definido acima, com o número indicado de átomos de carbono incluído por meio de uma ponte de oxigênio. Alcóxi C1-6 é destinado a incluir grupos alcóxi C1, C2, C3, C4, C5, e C6. Exemplos de alcóxi incluem, entre outros, metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxyi, n-butóxi, s-butóxi, t-butóxi, n- pentóxi, e s-pentóxi. “Cicloalquila” é destinado a incluir grupos de anel saturado, como ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila. Cicloalquila 3-7 é destinado a incluir grupos cicloalquila C3, C4, C5, C6, e C7. “Alquenila” é destinado a incluir cadeias de hidrocarboneto de configuração linear ou ramificada e uma ou mais ligações de carbono-carbono insaturadas que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia, como etenila e propenila. O termo “Halo” ou “halogênio” se refere a flúor, cloro, bromo, e iodo.
[00117] O termo “heterociclo” ou “heterociclo” é destinado a significar um anel monocíclico ou bicíclico ou bicíclico heterocíclico que pode ser saturado, parcialmente insaturado ou insaturado (aromático), e incluem átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos de anel selecionados de maneira independente do grupo consistindo em N, O e S, no qual quaisquer dos anéis heterocíclicos definidos acima pode ser fundido a um anel de benzeno para formar um grupo bicíclico. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados (isto é, NO e S (O) p). O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou outros substituintes já definidos aqui). O anel heterocíclico pode ser incluído a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável. Os anéis heterocíclicos aqui descritos podem ser substituídos em um átomo de carbono ou em um de nitrogênio, se o composto resultante for estável. Um átomo de nitrogênio no heterociclo pode ser opcionalmente quaternizado. Em uma realização preferida, quando o número total de átomos S e O no heterociclo exceder 1, então, esses heteroátomos não são adjacentes entre si. Em outra realização preferida, o número total de átomos S e O no heterociclo não é mais que 1. Conforme aqui utilizado, o termo “grupo heterocíclico aromático”ou “heteroarila” é destinado a significar um anel aromático monocíclico ou bicíclico estável de 5, 6, ou 7 membros ou heterocíclico bicíclico de 7, 8, 9, ou 10 membros que inclui átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo consistindo em N, O e S. O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR, em que R é H ou outros substituintes já definidos aqui). Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados (isto é, NO e S (O) p). Deve ser observado que o número total de átomos S e O no heterociclo aromático não é maior que 1. Anéis em ponte também são incluídos na definição de heterociclo. Um anel em ponto ocorre quando um ou mais átomos (isto é, C, O, N, ou S) se ligam a dois átomos de carbono ou nitrogênio não adjacentes. Anéis em ponte preferidos incluem, entre outros, um átomo de carbono, dois átomos de carbono, um átomo de nitrogênio, dois átomos de nitrogênio, e um grupo de carbono-nitrogênio. Deve ser observado que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Em um anel em ponte, os substituintes no anel também podem estar presentes na ponte.
[00118] Exemplos de heterociclos incluem, entre outros, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzoxazolinila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, carbazolila, 4aH- carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, decahidroquinolinila, 2H,6H-1, 5,2-ditiazinila, di-hidrofuro [2, 3-b] tetra-hidrofuran, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isatinoila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, metilenodioxifenila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxindolila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, piperidonila, 4-piperidonila, piperonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, pyridazinila, pyrido-oxazol, pirido-imidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tetrazolila, 6H- 1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2, 4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tianthrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tieno-oxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2, 3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, e xantenila. Também são incluídos compostos de anel e espiro fundidos.
[00119] Os compostos da presente invenção podem ser preparados em diversos métodos sintéticos conhecidos a um técnico no assunto, incluindo as realizações específicas descritas abaixo, as realizações formadas ao combiná-las com outros métodos sintéticos químicos conhecidos na técnica, e equivalentes bem conhecidos aos técnicos no assunto. Realizações preferidas incluem, entre outros, exemplos da invenção.
[00120] Todos os solventes utilizados aqui estão disponíveis comercialmente e são utilizados sem purificação adicional. Reações são executadas tipicamente em solventes anidrosos sob uma atmosfera inerte de nitrogênio. Dados de RM de Próton são gravados em espectrômetro Bruker Avance III 400 (400 MHz) e trocas químicas são relatadas como δ (ppm) baixo campo do tetrametilsilano. Espectros de massa são determinados em Agilent 1200 series plus 6110 (& 1956A). LC/MS, ou Shimadzu MS inclui um detector DAD:SPD-M20A (LC) e Shimadzu Micromass 2020. O espectrômetro de massa é equipado com uma fonte de íon de eletro-spray (ESI) operada em um modo positivo ou negativo.
[00121] As abreviações a seguir são utilizadas aqui: aq representa aquoso/a; HATU representa O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio hexafluorfosfato; EDC representa cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida, m-CPBA representa ácido 3-cloroperoxibenzoico; eq. representa equivalente; CDI representa carbonila diimidazol; DCM representa diclorometano; PE representa éter de petróleo; DIAD representa diisopropila azodicarboxilato; DMF representa N,N- dimetilformamida; DMSO representa dimetilsulfóxido; EtOAc representa etila acetato; EtOH representa etanol; MeOH representa metanol; CBz representa benziloxicarbonila, um grupo amino-protetor; BOC representa terc-butilcarbonila, um grupo amino-protetor; HOAc representa ácido acético; NaCNBH3 representa cianoborohidreto de sódio; r.t. representa temperatura ambiente; O/N representa ao longo da noite; THF representa tetra-hidrofurano; Boc2O representa di-terc-butila dicarbonato; TFA representa ácido trifluoracético; DIPEA representa diisopropiletilamino; SOCl2 representa dicloreto sulfuroso; CS2 representa dissulfeto de carbono; TsOH representa ácido 4-metilbenzenosulfônico; NFSI representa N- fluor-N-(fenilsulfonil)benzenosulfonamida; NCS representa N- clorosuccinimida; n-Bu4NF representa fluoreto de tetrabutilamônia; i-PrOH representa 2-propanol e mp representa ponto de fusão.
[00122] Compostos são nomeados manualmente ou pela utilização de ChemDraw®, ou utilizando nome de catálogo de fornecedores, se comercialmente disponíveis.
[00123] Análises de HPLC foram realizadas em um sistema Shimadzu LC20AB com um Autoamostrador Shimadzu SIL- 20A e um Detector Shimadzu DAD:SPD-M20A. A coluna utilizada foi uma Xtimate C18, 3 μm, 2,1 x 300 mm. Método 0-60AB_6 min incluiu: aplicação de um gradiente linear, eluição inicial a 100% A (A: 0,0675% de TFA em água) e eluição final de 60% B (B: 0,0625% de TFA em MeCN) geral para 4.2 min e, então, eluição a 60% B por 1,0 minuto. A coluna foi, então, re-equilibrada por 0,8 min a 100:0 com um tempo de execução total de 6 minutos. O método 10-80AB_6 min incluiu: aplicação de um gradiente linear, eluição inicial a 90% A (A: 0,0675% de TFA em água) e eluição final de 80% B (B: 0,0625% de TFA em MeCN)geral por 4,2 min e, então, eluição a 80% B por 1,0 minuto. A coluna foi, então, re-equilibrada por 0,8 min a 90:10 com um tempo de execução total de 6 minuto. A temperatura da coluna era a 50 °C com uma vazão de 0,8 mL/min. O Detector de Arranjo de Diodo é digitalizado de 200400 nm.
[00124] Cromatografia de Camada Fina (TLC) foi realizado em Sílica gel GF254 do Sanpont-group e UV foi utilizado tipicamente para visualizar os pontos. Métodos de visualização adicionais também foram empregados em alguns casos. Nestes casos, a placa de TLC foi desenvolvida com iodo (preparada ao adicionar aproximadamente 1 g de I2 de 10 g de sílica gel e misturado completamente), vanilina (preparada ao dissolver aproximadamente 1 g de vanilina em 100 mL de 10% de H2SO4), ninidrina (disponível comercialmente de Aldrich), ou Magic Stain (preparado ao misturar completamente (NH4)6Mo7O24^4H2O, 5 g de (NH4)2Ce(IV) (NOsk, 450 mL de H2O e 50 mL de H2SO4 concentrado) para visualizar o composto. Cromatografia Flash foi realizada utilizando 40-63 μm (230400 de malha) de gel sílica de Silicycle após técnicas análogas às reveladas em Still, W. C.; Kahn, M.; and Mitra, M. Journal of Organic Chemistry, 1978, 43, 2923-2925. Solventes típicos utilizados para cromatografia flash ou cromatografia de camada fina foram misturas, como diclorometano/metanol, etila acetato/metanol e hexanos/acetato de etila.
[00125] Cromatografia preparativa foi realizada em um Sistema Gilson-281 Prep LC 322 utilizando um Detector Gilson UV/VIS-156. A coluna utilizada foi uma Agella Venusil ASB Prep C18, 5 μm, 150 x 21,2 mm ou Phenomenex Gemini C18, 5 μm, 150 x 30 mm ou Boston Symmetrix C18, 5 μm, 150 x 30 mm ou Phenomenex Synergi C18, 4 μm, 150 x 30 mm. Gradientes estreitos com acetonitrilo/água, com a água contendo 0,05% de HCl ou 0,25% de HCOOH ou 0,5% de NHβ^H2θ, foram utilizados para eluir os compostos em uma vazão de aproximadamente 25 mL/min e um tempo de execução total de 8 a 15 minutos.
[00126] Análises SFC foram realizadas em um sistema Agilent 1260 Infinity SFC com um Autoamostrador Agilent 1260 e um Detector Agilent DAD:1260. A coluna utilizada foi Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm I.D., 5 um ou Chiralpak AS-H 250 x 4,6mm I.D., 5 μm ou Chiralpak AD-H 250 x 4,6 mm I.D., 5 μm. Método de Coluna OD-H_5_40_2,35ML incluiu: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm I.D., Fase Móvel 5 μm: 40% de etanol (0,05% de DEA) em CO2. Vazão: 2,35 mL/min. Comprimento de onda: 220 nm. Método de Coluna AS-H_3_40_2,35ML incluiu: Chiralpak AS-H 250 x 4,6 mm I.D., 5 μm. Fase móvel: 40% de metanol (0,05% de DEA) em CO2. Vazão: 2,35 mL/min. Comprimento de onda: 220 nm. Método de Coluna OD-H_3_40_2,35M incluiu: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm I.D., 5 μm. Fase móvel: 40% de metanol (0,05% de DEA) em CO2. Vazão: 2,35 mL/min. Comprimento de onda: 220 nm. Método de Coluna AD- H_2_50_2,35ML incluiu: Chiralpak AD-H 250 x 4,6 mm I.D., 5 mm. Fase móvel: 50% de metanol (0,1% de MEA) em CO2. Vazão: 2,35 mL/min. Comprimento de onda: 220 nm.
[00127] Análise SFC preparatória foi realizada em um Sistema Waters Thar 80 Pre-SFC utilizando um Detector Gilson UV. A coluna utilizada foi Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm I.D., 5 m ou Chiralpak AD-H 250 x 4.6mm I.D., 5m. Gradientes Estreitos com etanol ou metanol em CO2, com o etanol ou metanol contendo 0,05% de NH3^H2O ou 0,05% de DEA ou 0,1% de MEA, foram utilizados para eluir o composto em uma vazão entre 40-80 mL/min e um tempo de execução total entre 20 e 30 minutos.
[00128] Os inibidores de PARP-1 providos aqui podem ser utilizados para o tratamento de amplas variações de doenças compreendendo câncer, acidente vascular cerebral, isquemia cardíaca, inflamação e diabetes. Os inibidores de PARP-1 podem ser utilizados como um agente independente ou em combinação com outros agentes quimioterápicos para intensificar o efeito destes agentes quimioterápicos padrão.
[00129] Neoplasias que podem ser tratadas pelos inibidores de PARP-1 incluem, entre outros, câncer de mama, câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer clone e leucemia etc. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00130] Para descrever a presente invenção mais detalhadamente, os seguintes exemplos são providos. Entretanto, o escopo da presente invenção não está limitado a estes exemplos. ESQUEMA A EXEMPLO 1 6-fluor-3-(piperidin-4-il)-4Hbenzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida EXEMPLO 1A Terc-butil-4-((tosiloxi)metil)piperidina-1- carboxilato
[00131] A uma solução de terc-butil-4- (hidroximetil) piperidina-1-carboxilato (10 g, 46,5 mmol), Et3N (5,64 g, 55,8 mmol) e DMAP (1,13 g, 9,3 mmol) em DCM (100 ml), adicionou-se em porções TosCl (9,73 g, 51,2 mmol) a 0 °C sob atmosfera de N2. Após agitação a 17 °C por 2 horas, água (100 ml) foi adicionada para resfriar. A camada aquosa foi extraída com DCM (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas para resultar no resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna para resultar no composto do título (17 g, rendimento: 99%) na forma de um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 370 (M+1). EXEMPLO 1B Terc-butil-4-(cianometil)piperidina-1-carboxilato
[00132] Uma mistura do EXEMPLO 1A (19 g, 55,7 mmol), cianeto de sódio (8,19 g, 167 mmol) em dimetilsulfóxido (100 ml) foi reagida a 100 °C por 16 horas. Depois de resfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (200 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml), e salmoura (50 ml), então secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas para prover o composto do título (11 g) que pôde ser utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z: 225 (M+1). EXEMPLO 1C Terc-butil-4-(1-ciano-2-oxoetil)piperidina-1- carboxilato
[00133] A uma mistura do EXEMPLO 1B (11 g, 49 mmol), t-BuOK (32,9 g, 294 mmol) em DMF (80 ml), adicionou-se por gotejamento uma solução de formato de etila (21,7 g, 294 mmol) em DMF (50 ml) a -10 °C sob atmosfera de N2. Ao final da adição por gotejamento, a mistura foi agitada a 17 °C por 16 horas, e então neutralizada com HCl 1N. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas para prover o composto do título (11 g, 89%) que pôde ser utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z: 253 (M+1). EXEMPLO 1D (2,6-dibromo-4-fluorfenil)hidrazina
[00134] A uma solução de 2,6-dibromo-4- fluoranilina (5 g, 18,6 mmol) em 35 ml de HCl aq. 20% (35 ml), adicionou-se por gotejamento uma solução de NaNO2 (1,41 g, 2 0,45 mmol) em água (40 ml) a -5 °C com uma velocidade da adição por gotejamento para manter a temperatura interna abaixo de 5 °C. Depois de 0,5 hora, a solução acima mencionada adicionou-se por gotejamento em uma solução de SnCl2 (10,49 g, 46 mmol) em solução de HCl concentrado (40 ml) a -15 °C. Ao final da adição por gotejamento, a mistura foi deixada aquecer até 35 °C e foi agitada por 12 horas. A mistura foi resfriada até 0 °C e ajustada para pH=9 com solução aquosa concentrada de amônia. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (150 ml x 3). As camadas orgânicas foram lavadas com água (100 ml), secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas para resultar no resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (4 g, rendimento: 76%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d): δ ppm 3,91 (br.s., 1H), 5,37 (br.s., 1H), 7,31 (d, J=7,37Hz, 2H). EXEMPLO 1E Terc-butil-4-(1-ciano-2-(2-(2,6-dibromo-4- fluorfenil)hidrazono)etil)piperidina-1-carboxilato
[00135] Uma mistura do EXEMPLO 1C (3,5 g, 13,87 mmol) e do EXEMPLO 1D (3,94 g, 13,87 mmol) em EtOH (30 ml) foi agitada a 80 °C por 0,5 hora. Após a remoção da solução sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título na forma de um sólido branco (3,8 g, 53%). LCMS (ESI) m/z: 519 (M+1). EXEMPLO 1F Terc-butil-4-(5-amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorfenil) - 1H-pirazol-4-il)piperidina-1-carboxilato
[00136] Uma mistura do EXEMPLO 1E (3,8 g, 7,33 mmol) e Et3N (1,48 g, 14,67 mmol) em EtOH (30 ml) foi agitada a 80 °C por 16 horas. A mistura foi evaporada sob vácuo para prover o composto do título que pôde ser utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. (3,8 g, 100%). EXEMPLO 1G Terc-butil-4-(8-bromo-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)piperidina-1-carboxilato
[00137] Uma mistura do EXEMPLO 1F (2,4 g, 4,63 mmol), N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (40,83 mg, 0,463 mmol), CuI (88 mg, 0,463 mmol) e K3PO4 (983 mg, 4,63 mmol) em DMF (30 ml) foi agitada a 60 °C por 1 hora por micro-onda sob atmosfera de N2. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e então filtrada através de uma camada de Celite, e o filtrado foi evaporado sob vácuo para resultar em um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título na forma de um sólido branco (0,4 g, 15%). LCMS (ESI) m/z: 437, 439 (M, M+2). EXEMPLO 1H Metil-3-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il) -6- fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxilato
[00138] Uma mistura do EXEMPLO 1G (200 mg, 0,457 mmol), Pd (OAc)2 (10,27 mg, 0,0457 mmol), Pd (dppf)Cl2 (33,46 mg, 0,0457 mmol), Xantphos (53 mg, 0,0914 mmol), DPPP (38 mg, 0,0914 mmol), PPh3 (24 mg, 0,0914 mmol) e Et3N (232 mg, 2,29 mmol) em DMF (40 ml) e MeOH (20 ml) foi agitada a 120 °C por 12 horas sob atmosfera de CO (3 MPa). A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e então filtrada através de uma camada de Celite. O filtrado foi evaporado para resultar no resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título na forma de um sólido branco (100 mg, 52%). LCMS (ESI) m/z: 417 (M+1). EXEMPLO 1I Terc-butil-4-(8-carbamoil-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)piperidina-1-carboxilato
[00139] Uma mistura do EXEMPLO 1H (100 mg, 0,24 mmol) e NH3-MeOH (30 ml) em DMF (100 ml) foi reagida a 120 °C por 16 horas em um tubo fechado. A mistura foi resfriada e então removida da solução sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título na forma de um sólido branco (70 mg, 73%). LCMS (ESI) m/z: 402 (M+1). EXEMPLO 1J 6-fluor-3-(piperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00140] Uma solução misturada do EXEMPLO 1I (70 mg, 0,174 mmol) em DCM (3 ml) e TFA (1 ml) foi agitada a 15 °C por 1 hora e removida da solução sob vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para prover o composto do título (25 mg, 49%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,93-1,96 (m, 2 H), 2,37-2,36 (d, 2 H), 3,09-3,22 (m, 3 H), 3,31-3,53 (t, 2 H), 7,37-7,39 (m, 1 H), 7,68- 7,74 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 302 (M+1). EXEMPLO 2 3- (1-etilpiperidin-4-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00141] Uma mistura do EXEMPLO 1J (750 mg, 2,49 mmol) e acetaldeído (1,1 g, 24,9 mmol) em MeOH (15 ml) foi agitada a 50 °C por 0,5 hora. A seguir, NaCNBH3 (3,13 g, 49,8 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 50 °C por 16 horas. Após a remoção da solução sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título na forma de um sólido branco. (563,1 g, 69%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,31-1,34 (t, 3 H), 1,94-1,97 (m, 2 H), 2,27-2,31 (d, 2 H), 2,82 (t, 2 H), 2,97-3,02 (m, 3H), 3,47-3,48 (d, 2 H), 7,34-7,37 (m, 1 H), 7,67-7,72 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 330 (M+1). EXEMPLO 3 6-fluor-3-(1-(2-fluoretil)piperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00142] Uma mistura do EXEMPLO 1J (112 mg, 0,372 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (71 mg, 0,558 mmol) e potássio carbonato (154 mg, 1,116 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi agitada a 40 °C por 16 horas. A mistura foi resfriada e filtrada, e o filtrado foi evaporado sob vácuo para resultar em um resíduo que foi purificado por prep-HPLC para prover o composto do título (4,6 mg, 3,6%). 1H NMR (400 MHz, METANOL- d4) ppm 1,94-2,15 (m, 2 H), 2,17-2,37 (m, 2 H), 2,86-3,07 (m, 3 H), 3,27-3,32 (m, 1 H), 3,35-3,39 (m, 1 H), 3,46-3,61 (m, 2 H), 4,71-4,80 (m, 1 H), 4,89 (br. s., 1 H), 7,28-7,41 (m, 1 H), 7,60-7,76 (m, 2 H), 8,24-8,69 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 348 (M+1). EXEMPLO 4 3-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00143] Uma mistura de (1- etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (115 mg, 0,663 mmol), EXEMPLO 1J (40 mg, 0,133 mmol), HOAc (79 mg, 1,33 mmol) e NaCNBH3 (83 mg, 1,33 mmol) em MeOH (10 ml) foi agitada a 66 °C por 7 horas. A mistura foi resfriada e então removida da solução sob vácuo, e o resíduo foi purificado por prep-HPLC para prover o composto do título (19,6 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 0,70-0,79 (m, 4 H), 1,84-1,92 (m, 2 H), 2,18-2,28 (t, 3 H), 2,85-2,94 (m, 3 H), 3,42-3,45 (d, 2H), 7,33-7,35 (m, 1 H), 7,65-7,68 (m, 2H), 8,395 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 342 (M+1). EXEMPLO 5 3-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00144] Uma mistura do EXEMPLO 1J (12 mg, 0,04 mmol), ciclopropanocarbaldeído (5,58 mg, 0,08 mmol) e NaCNBH3 (50 mg, 0,8 mmol) em MeOH (2 ml) foi agitada a 10 °C por 16 horas. A seguir, tetraisopropoxititânio (17 mg, 0,06 mmol) foi adicionado e continuamente agitado por 1 hora. Após a remoção da solução sob vácuo, o resíduo foi purificado por prep-HPLC para prover o composto do título (5,2 mg, 37%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 0,40-0,44 (m, 2H), 0,75-0,79 (m, 1H), 1,12-1,13 (m, 1H), 2,04 (s, 2H), 2,32-2,36 (d, 2H), 2,9-3,12 (m, 5 H), 3,68 (s, 2H), 7,36-7,39 (m, 1 H), 7,687,73 (m, 2 H), 8,50 (s, 1H). LCMS (ESI) m/z: 356 (M+1). EXEMPLO 6 6 - fluor-3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4- il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida Terc-butil-4-(4-benzil-8-carbamoil-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)piperidina-1-carboxilato
[00145] Uma mistura do EXEMPLO 1I (100 mg, 0,25 mmol), (bromometil)benzeno (127 mg, 0,748 mmol) e carbonato de potássio (103 mg, 0,748 mmol) em acetonitrila (4 ml) foi agitada a 60 °C por 4 horas. A mistura foi resfriada e filtrada e o filtrado foi evaporado sob vácuo para resultar em um resíduo que foi purificado por cromatografia em sílica gel para prover o composto do título (112,6 mg, 91,8%). LCMS (ESI) m/z: 492 (M+1). EXEMPLO 6B 4-benzil-6 -fluor-3-(piperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00146] A solução de mistura do EXEMPLO 6A (112,6 mg, 0,229 mmol) em DCM (9 ml) TFA (3 ml) foi agitada a 12 °C por 2 horas. Após a remoção da solução sob vácuo, o composto do título (115 mg, 100%) foi provido como um sólido amarelo que pôde ser utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z: 392 (M+1). EXEMPLO 6C 4-benzil-6 - fluor-3-(1-(2-hidroxi-2- metilpropil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida
[00147] Uma mistura do EXEMPLO 6B (115 mg, 0,229 mmol), 2,2-dimetiloxirano (50 mg, 0,690 mmol) e Et3N (116 mg, 1,15 mmol) em etanol (5 ml) foi aquecida a 120 °C sob microonda por 1 hora. A mistura foi resfriada e removida da solução sob vácuo, e então o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para prover o composto do título. LCMS (ESI) m/z: 464 (M+1). EXEMPLO 6D 6 - fluor-3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4- il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00148] Uma mistura do EXEMPLO 6C (32 mg, 0,069 mmol) e Pd/C (25 mg) em metanol (30 ml) foi hidrogenada a 50 °C por 4 horas sob H2 (1 atm) . A mistura foi resfriada e filtrada, e o filtrado foi evaporado sob vácuo. A seguir, o resíduo foi purificado por prep-HPLC para prover o composto do título (8,2 mg, 32,2%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) ppm 1,38 (s, 6 H), 2,10-2,30 (m, 4 H), 3,12 (s, 5 H), 3,57-3,73 (m, 2 H), 7,29-7,39 (m, 1 H), 7,61-7,69 (m, 1 H), 7,69-7,75 (m, 1 H), 8,54 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 374 (M+1). EXEMPLO 7 6-fluor-3- (1-(2-fluor-2-metilpropil)piperidin-4- il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida EXEMPLO 7A 4-benzil-6-fluor-3-(1-(2-fluor-2- metilpropil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida
[00149] A uma mistura do EXEMPLO 6C (32 mg, 0,069 mmol) em DCM (10 ml), adicionou-se por gotejamento uma solução de DAST (33 mg, 0,2 07 mmol) em DCM (2 ml) a 0 °C sob atmosfera de N2. Ao final da adição por gotejamento, a mistura foi agitada a 17 °C por 16 horas, e então resfriada com solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (10 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para prover o composto do título (27 mg, 84,4%). LCMS (ESI) m/z: 466 (M+1). EXEMPLO 7B 6- fluor-3- (1 - (2-fluor-2-'metilpropil) piperidin-4- il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00150] Uma mistura do EXEMPLO 7A (27 mg, 0,058 mmol) e Pd/C (30 mg) em metanol (20 ml) foi hidrogenada a 45 °C por 16 horas sob H2 (1 atm). A mistura foi resfriada e filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para prover o composto do título (2,1 mg, 10%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) ppm 1,42 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H), 1,90-2,03 (m, 2 H), 2,04-2,16 (m, 2 H), 2,51-2,67 (m, 2 H), 2,72-2,90 (m, 3 H), 3,23-3,31 (m, 2 H), 7,32-7,41 (m, 1 H), 7,63-7,75 (m, 2 H), 8,27-8,59 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 376 (M+1). EXEMPLO 8 3-(1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il)-6-fluor- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00151] Uma mistura do EXEMPLO 1J (52 mg, 0,125 mmol), ácido ciclopropanocarboxílico (13 mg, 0,150 mmol), Et3N (50,5 mg, 0,5 mmol) e HATU (47,5 mg, 0,125 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi agitada a 50 °C por 3 horas. Depois que a mistura foi resfriada e removida da solução sob vácuo, o resíduo foi purificado por prep-HPLC para prover o composto do título (12,7 mg, 27,3%). LCMS: 370 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,72 (d, J=7,53 Hz, 4 H), 1,42-1,69 (m, 2 H), 1,88-2,07 (m, 3 H), 2,65-2,77 (m, 1 H), 2,86-2,98 (m, 1 H), 3,14-3,29 (m, 1 H), 4,26-4,50 (m, 2 H), 7,43-7,50 (m, 1 H), 7,51-7,59 (m, 1 H), 7,76 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 370 (M+1). EXEMPLO 9 6-fluor-3-(1-metilpiperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00152] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,98-2,01 (d, 2 H), 2,29-2,31 (d, 2 H), 2,83 (s, 1 H), 3,01-3,04 (d, 2 H), 3,48 (d, 2H), 7,36-7,39 (m, 1 H), 7,687,73 (m, 2 H), 8,49 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 316 (M+1). Exemplo 10 6-fluor-3-(1-isopropilpiperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00153] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,38-1,40 (d, 6 H), 2,02-2,05 (d, 2 H), 2,36-2,40 (d, 2 H), 3,06 (m, 1 H), 3,19-3,22 (t, 2H), 3,51-3,55 (m, 3 H), 7,35-7,38 (m, 1 H), 7,66-7,72 (m, 2 H), 8,51 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1). EXEMPLO 11 6 - fluor-3-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00154] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,66-1,79 (m, 2 H), 1,82-1,99 (m, 4 H), 2,58-2,69 (m, 1 H), 2,70-2,81 (m, 2 H), 3,36-3,45 (m, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 4,514,58 (m, 2 H), 7,36-7,44 (m, 1 H), 7,45-7,53 (m, 1 H), 7,657,75 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 358 (M+1). EXEMPLO 12 6 - fluor-3-(1-propilpiperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00155] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 2. 1H-NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,02-1,06 (t, 3H), 1,76-1,82 (m, 2 H), 2,00-2,03 (d, 2 H), 2,31-2,34 (d, 2 H), 3,01-3,05 (m, 5 H), 3,57-3,58 (d, 2 H), 7,36-7,39 (m, 1 H), 7,68-7,73 (m, 2 H), 8,51 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1). EXEMPLO 13 3-(1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00156] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,80-1,98 (m, 2 H), 2,06-2,17 (m, 2 H), 2,30-2,46 (m, 2 H), 2,68-2,85 (m, 3 H), 3,05-3,19 (m, 4 H), 7,30-7,38 (m, 1 H), 7,69 (br. s., 2 H), 8,28-8,67 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 345 (M+1). EXEMPLO 14 3-(1-(2-(dimetilamino)etil)piperidin-4-il)-6-fluor- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00157] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,83-1,98 (m, 2 H), 2,05-2,18 (m, 2 H), 2,36-2,48 (m, 2 H), 2,68 (s, 6 H), 2,80 (t, J=6,46 Hz, 3 H), 2,97-3,07 (m, 2 H), 3,11-3,25 (m, 2 H), 7,25-7,40 (m, 1 H), 7,57-7,75 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 373 (M+1). EXEMPLO 15 6-fluor-3-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00158] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 3. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) ppm 2,00-2,18 (m, 2 H), 2,22-2,38 (m, 2 H), 2,94-3,08 (m, 1 H), 3,08-3,22 (m, 2 H), 3,33-3,38 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 3,56-3,70 (m, 2 H), 3,71-3,82 (m, 2 H), 7,19-7,38 (m, 1 H), 7,53-7,64 (m, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 8,42-8,66 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 360 (M+1). EXEMPLO 16 6 -fluor-3-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00159] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 3. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 2,04-2,20 (m, 2 H), 2,25-2,37 (m, 2 H), 2,98-3,10 (m, 1 H), 3,12-3,24 (m, 2 H), 3,25-3,31 (m, 2 H), 3,62-3,75 (m, 2 H), 3,89-3,99 (m, 2 H), 7,25-7,38 (m, 1 H), 7,57-7,66 (m, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 8,50-8,62 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 346 (M+1). EXEMPLO 17 3-(1-etilpiperidin-3-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00160] Este exemplo foi preparado conforme descrito nos Exemplos 1 e 2, substituindo-se terc-butil-3- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato por terc-butil-4- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1,38 (t, 3 H), 1,85-2,00 (m, 2 H), 2,13-2,26 (m, 2 H), 2,94-3,03 (m, 2 H), 3,21-3,24 (m, 3 H), 3,59-3,73 (m, 2 H), 7,37-7,39 (dd, 1 H), 7,66-7,69 (dd, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 8,52 (bs, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 331 (M+1). EXEMPLO 18 3- (1-etilazepan-4-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida EXEMPLO 18A 1-terc-butil-4-etil-5-oxoa z epano-1,4-dicarboxilato
[00161] A uma solução de terc-butil-4- oxopiperidina-1-carboxilato (50 g, 251 mmol) e BF3-Et2O (49,86 g, 351 mmol) em THF (500 ml), adicionou-se por gotejamento 2-diazo de etila (40,09 g, 351 mmol) a -40 °C sob atmosfera de N2. Ao final da adição por gotejamento, a mistura foi agitada a -40 °C por 2 horas e então aquecida até 15 °C e agitada por 16 horas. Ao final da reação, a mistura foi resfriada com solução aquosa de K2CO3 (500 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (500 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, a seguir foram secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para prover o composto do título (45 g, rendimento: 63%). LCMS (ESI) m/z: 286 (M+1). EXEMPLO 18B 1-terc-butil-4-etil-5-hidroxiazepano-1,4- dicarboxilato
[00162] A uma solução do EXEMPLO 18A (45 g, 157,7 mmol) em MeOH (420 ml), adicionou-se NaBH4 (7,16 g, 189 mmol) em porções a 0 °C. Após agitação a 0 °C por 1 hora, a mistura resultante foi resfriada com água (400 ml) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (400 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para prover o composto do título (22,3 g, rendimento: 49%). LCMS (ESI) m/z: 288 (M+1). EXEMPLO 18C 1-terc-butil-4-etil 2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepina- 1,4-dicarboxilato
[00163] A uma solução do EXEMPLO 18B (21 g, 73 mmol), DBU (22 g, 146 mmol) em tolueno (200 ml), adicionou-se por gotejamento MsCl (14,56 g, 128 mmol). Ao final da adição por gotejamento, a mistura foi agitada a 110 °C por 2 horas, e resfriada até a temperatura ambiente, e então água (200 ml) foi adicionada para resfriar. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (200 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para prover o composto do título (13 g, rendimento: 66%). LCMS (ESI) m/z: 270 (M+1). EXEMPLO 18D 1-terc-butil-4-metil azepano-1,4-dicarboxilato
[00164] Uma mistura do EXEMPLO 18C (13 g, 48,27 mmol) e Pd/C (1 g) em MeOH (130 ml) foi hidrogenada a 15 °C por 16 horas sob H2 (1 atm). A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado para prover o composto do título que pôde ser utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional (10,7 g, rendimento: 82%). LCMS (ESI) m/z: 258 (M+1). EXEMPLO 18E Terc-butil-4-(hidroximetil)azepano-1-carboxilato
[00165] A uma solução do EXEMPLO 18D (10,7 g, 39 mmol) em THF (200 ml), adicionou-se LiAlH4 (1,48 g, 39 mmol) em porções a 0 °C. Após agitação a 0 °C por 3 0 minutos, a mistura resultante foi resfriada com água (10 ml), NaOH aq. 15% (10 ml), água (30 ml). A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para prover o composto do título (7 g, rendimento: 77%). LCMS (ESI) m/z: 230 (M+1). EXEMPLO 18F 3-(1-etilazepan-4-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00166] Este exemplo foi preparado conforme descrito nos Exemplos 1 e 2, substituindo-se terc-butil-4- (hidroximetil)azepano-1-carboxilato por terc-butil-4- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1,38-1,42 (t, 3 H), 1,93-1,96 (m, 2 H), 1,99-2,12 (m, 2 H), 2,32-2,34 (m, 2 H), 3,15-3,30 (m, 1 H), 3,32-3,33 (m, 2 H), 3,33-3,53 (m, 4 H), 7,38-7,40 (dd, 1 H), 7,69-7,73 (dd, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 8,50 (bs, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1). EXEMPLO 19 6- fluor-3- (1-'metilazepan-4-il) -4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00167] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 18. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1,95-2,10 (m, 3 H), 2,26-2,35 (m, 3 H), 2,96 (s, 1 H), 3,143,17 (m, 1 H), 3,36-3,49 (m, 4 H), 7,38-7,40 (dd, 1 H), 7,697,72 (dd, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 8,47 (bs, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 330 (M+1). EXEMPLO 20 6-fluor-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00168] Este exemplo foi preparado conforme descrito nos Exemplos 1 e 2, substituindo-se terc-butil-3- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato por terc-butil-4- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 2,29-2,35 (m, 1 H), 2,59-2,62 (m, 1 H), 2,99 (s, 3 H), 3,32-3,36 (m, 1 H), 3,53-3,55 (m, 2 H), 3,76-3,81 (m, 2 H), 7,40-7,42 (dd, 1 H), 7,70-7,73 (dd, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 8,50 (bs, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 302 (M+1). EXEMPLO 21 3-(1-etilpirrolidin-3-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00169] Este exemplo foi preparado conforme descrito no Exemplo 20, substituindo-se terc-butil-3- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato por terc-butil-4- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 2,29-2,35 (m, 1 H), 2,59-2,62 (m, 1 H), 2,99 (s, 3 H), 3,32-3,36 (m, 1 H), 3,53-3,55 (m, 2 H), 3,76-3,81 (m, 2 H), 7,40-7,42 (dd, 1 H), 7,70-7,73 (dd, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 8,50 (bs, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 316 (M+1). EXEMPLO 22 6-fluor-3-(1-isopropilpirrolidin-3-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00170] Este exemplo foi preparado conforme descrito no Exemplo 20, substituindo-se terc-butil-3- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato por terc-butil-4- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1,42-1,44 (d, 6 H), 2,25-2,31 (m, 1H), 2,57-2,60 (m, 1 H), 3,32-3,33 (m, 1 H), 3,44-3,55 (m, 3 H), 3,68-3,71 (m, 1 H), 7,41-7,43 (dd, 1 H), 7,71-7,74 (dd, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 8,55 (bs, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 330 (M+1). EXEMPLO 23 6-fluor-3-(pirrolidin-2-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00171] Este exemplo foi preparado conforme descrito no Exemplo 1, substituindo-se terc-butil-2- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato por terc-butil-4- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato. 1H-NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 2,17-2,31 (m, 1 H), 2,33-2,51 (m, 2 H), 2,52-2,67 (m, 1 H), 3,48 (t, J=7,28 Hz, 2 H), 7,40 (dd, J=8,03, 2,26 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J=10,79, 2,26 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,55 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 288 (M+1). EXEMPLO 24 6-fluor-3-(1-propilpirrolidin-2-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00172] Este exemplo foi preparado conforme descrito no Exemplo 2, substituindo-se terc-butil-2- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato por terc-butil-4- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato. 1H-NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 0,93 (t, J=7,34 Hz, 3 H), 1,54-1,79 (m, 2 H), 2,23 (d, J=5,02 Hz, 2 H), 2,37-2,53 (m, 2 H), 2,76 (br. s., 1 H), 3,05 (br. s., 2 H), 3,65 (br. s., 1 H), 4,31 (br. s., 1 H), 7,44 (dd, J=8,09, 2,32 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J=10,92, 2,38 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,54 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 330 (M+1). EXEMPLO 25 6-fluor-3-(1-metilpirrolidin-2-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00173] Este exemplo foi preparado conforme descrito no Exemplo 2, substituindo-se terc-butil-2- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato por terc-butil-4- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato. 1H-NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 2,25-2,41 (m, 2 H), 2,47-2,67 (m, 2 H), 2,82 (s, 3 H), 3,23-3,30 (m, 1 H), 3,66-3,79 (m, 1 H), 4,504,58 (m, 1 H), 7,43 (dd, J=8,16, 2,51 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J=10,73, 2,57 Hz, 1 H), 7,95-8,02 (m, 1 H), 8,52 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 302 (M+1). EXEMPLO 26 3-(1-etilpirrolidin-2-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida o. -^-NH2
[00174] Este exemplo foi preparado conforme descrito no Exemplo 2, substituindo-se terc-butil-2- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato por terc-butil-4- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato. 1H-NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,30 (t, J=7,28 Hz, 3 H), 2,26-2,37 (m, 2 H), 2,46-2,61 (m, 2 H), 2,98-3,09 (m, 1 H), 3,25 (d, J=10,29 Hz, 2 H), 3,68-3,80 (m, 1 H), 4,55 (t, J=8,78 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J=8,16, 2,26 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J=10,73, 2,32 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,54 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 316 (M+1). EXEMPLO 27 3 -(1-etilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida
[00175] Este exemplo foi preparado conforme descrito no Exemplo 1, substituindo-se (2,6- dibromofenil)hidrazina por (2,6-dibromo-4- fluorfenil)hidrazina. 1H-NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,16-1,20 (t, 3H), 1,84-1,87 (m, 2H), 2,07-2,11 (d, 2H), 2,16-2,19 (d, 2H), 2,51-2,56 (q, 2H), 2,70-2,75 (m, 1H), 3,11-3,13 (d, 2H), 7,40-7,44 (t, 1 H), 7,61-7,63 (m, 1 H), 7,70 (s, 1H), 7,99-8,02 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 312 (M+1). EXEMPLO 28 6-fluor-3-(3-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida oK •^NH2 EXEMPLO 28A Etil-1-benzil-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-carboxilato
[00176] A uma solução de N-benzil-1-metoxi-N- ((trimetilsilil)metil)metanamina (4,5 g, 61 mmol) e propiolato de etila (5,0 g, 51 mmol) em DCM (150 ml), adicionou-se por gotejamento Et3N (0,4 ml, 5,2 mmol) a 0 °C. Ao final da adição por gotejamento, a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 hora e aquecida até 20 °C e agitada por 24 horas, e então resfriada com NaHCO3 saturado (100 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (250 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 ml x 2) e secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (10 g, rendimento: 80%) na forma de um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 232 (M+1). EXEMPLO 28B Etil-3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1- carboxilato o
[00177] A uma mistura de (CH3)3SOI (21,5 g, 97,7 mmol) em DMSO (150 ml), adicionou-se em porções NaH 60% (3,5 g, 87,5 mmol) a 0 °C-5 °C sob atmosfera de N2. Ao final da adição, a mistura foi agitada a 19 °C por 2 h e, a seguir, a solução do EXEMPLO 28A (9 g, 38,9 mmol) foi adicionada a esta em porções a 0 °C-5 °C. A solução de reação misturada foi agitada a 19 °C por 15 horas, e então resfriada com NaHCO3 saturado (300 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (500 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml x 2) e secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (5,4 g, rendimento: 32%) na forma de um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 246 (M+1). EXEMPLO 28C 3-terc-butil-1-etil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3- dicarboxilato
[00178] Uma mistura do EXEMPLO 28B (5,4 g, 22 mmol), BOC2O (10 g, 46 mmol) e Pd/C 10% (600 mg) em MeOH (100 ml) foi hidrogenada a 19 °C por 15 horas sob H2 (1 atm) . A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (5,3 g, rendimento: 94%) na forma de um óleo incolor. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,83 (t, J=4,96 Hz, 1 H), 1,25 (t, J=7,15 Hz, 3 H), 1,39-1,48 (m, 9 H), 1,56 (dd, J=8,34, 4,58 Hz, 1 H), 1,79 (s, 1 H), 1,94-2,10 (m, 1 H), 3,41 (dd, J=10,73, 3,45 Hz, 1 H), 3,50-3,82 (m, 3 H), 4,07-4,19 (m, 2 H), 4,25 (d, J=7,15 Hz, 1 H), 5,05 (s, 1 H), 6,61 (t, J=1,88 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,28-7,38 (m, 1 H). EXEMPLO 28D Terc-butil-1-(hidroximetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato
[00179] Uma mistura do EXEMPLO 28C (5,3 g, 20,7 mmol) e LiOH 1N (50 ml, 50 mmol) em THF (25 ml) e MeOH (50 ml) foi agitada a 60 °C por 2 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e, a seguir, extraída com EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml x 2), salmoura (50 ml x 2), secas em Na2SO4 e evaporadas para resultar no resíduo. O resíduo foi dissolvido em THF (100 ml) e a ele adicionou-se por gotejamento BH3-DMS 10M (10 ml, 100 mmol) a 0 °C sob atmosfera de N2. Ao final da adição por gotejamento, a mistura foi agitada a 19 °C por 15 horas e, ao término da reação, foi resfriada com MeOH (100 ml). A solução foi evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (3,5 g, rendimento: 89%) na forma de um óleo incolor. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,51 (br. s., 1 H, 0,78 (dd, J=8,09, 5,08 Hz, 1 H), 1,37-1,47 (m, 10 H), 3,42 (d, J=10,29 Hz, 2 H, 3,48-3,78 (m, 4 H)... EXEMPLO 28E Terc-butil-1-(clorometil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato
[00180] A uma mistura do EXEMPLO 28D (3,5 g, 16,43 mmol), DMAP (200 mg, 1,6 mmol) e Et3N (5 ml, 36,14 mmol) em DCM (100 ml), adicionou-se em porções TosCl (3,7 g, 19,47 mmol) a 0 °C. Depois de ser agitada a 24 °C por 15 horas, a mistura foi resfriada com água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (250 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (2,6 g, rendimento: 68%), na forma de um óleo incolor. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,68 (t, J=4,64 Hz, 1 H), 0,90 (dd, J=8,16, 5,27 Hz, 1 H), 1,39-1,55 (m, 10 H), 3,36-3,46 (m, 2 H), 3,483,77 (m, 4 H). EXEMPLO 28F Terc-butil-1-(cianometil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato
[00181] Uma mistura do EXEMPLO 28E (2,6 g, 11 mmol), NaCN (1,57 g, 32 mmol) e KI (1,87 g, 11 mmol) em DMSO (40 ml) foi agitada a 100-120 °C por 2 horas. Depois de resfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre EtOAc (200 ml) e solução aquosa de Na2CO3 (120 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (2,4 g, rendimento: 96%) na forma de um óleo incolor. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,47-0,72 (m, 1 H), 0,81-0,96 (m, 1 H), 1,34-1,55 (m, 10 H), 2,53-2,80 (m, 2 H), 3,30 (d, J=10,54 Hz, 1 H), 3,38-3,84 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 167 (M-55). EXEMPLO 28G Terc-butil-1-(1-ciano-2-(dimetilamino)vinil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato I
[00182] Uma mistura de 1-terc-butoxi-N,N,N’,N’- tetrametilmetanodiamina (3,8 g, 21,8 mmol) e do EXEMPLO 28F (2,4 g, 10,8 mmol) em DMF (20 ml) foi agitada a 70 °C por cerca de 10 horas. Depois de ser resfriada até a temperatura ambiente, a mistura resultante teve o solvente evaporado sob vácuo para prover o composto do título que pôde ser utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. EXEMPLO 28H Terc-butil-1-(1-ciano-2-hidroxivinil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato
[00183] A solução do EXEMPLO 28G (3,0 g, bruta, 10,8 mmol) em uma mistura de THF/HOAc/Água (1/1/1) (45 ml) foi agitada a 24 °C por 5 horas. Após a remoção da solução sob vácuo, o resíduo foi dividido entre NaHCO3 saturado (100 ml) e EtOAc (100 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 ml x 2), salmoura (100 ml x 2), secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (1,4 g, rendimento: 52%) na forma de um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 195 (M-55). EXEMPLO 28I 3-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00184] Este exemplo foi preparado conforme descrito nos Exemplos 1E-1J. EXEMPLO 28J 6-fluor-3-(3-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00185] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 2. 1H-NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,32 (d, J=6,40 Hz, 2 H), 2,05 (td, J=6,37, 3,95 Hz, 1 H), 2,93 (s, 3 H), 3,47 (d, J=11,04 Hz, 1 H), 3,59 (dd, J=11,11, 3,83 Hz, 1 H), 3,67-3,76 (m, 1 H), 3,85 (d, J=11,04 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J=8,16, 2,51 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J=10,79, 2,51 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 314 (M+1). EXEMPLO 29 3- (3-etil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)-6-fluor- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00186] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 28. 1H-NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,27-1,37 (m, 5 H), 1,95-2,11 (m, 1 H), 3,22 (q, J=7,19 Hz, 2 H), 3,41 (d, J=10,92 Hz, 1 H), 3,48-3,57 (m, 1 H), 3,69 (s, 1 H), 3,86 (d, J=10,92 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J=8,16, 2,51 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J=10,85, 2,57 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 328 (M+1). EXEMPLO 30 3 -(3-ciclobutil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)-6- fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida o.
[00187] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 28. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6+ D2O) 0,77 (dd, J=7,91, 4,14 Hz, 1 H), 1,22 (t, J=4,14 Hz, 1 H), 1,51-1,68 (m, 3 H), 1,77-1,96 (m, 4 H), 2,47 (br. s., 2 H), 2,88 (d, J=8,78 Hz, 1 H), 2,98-3,13 (m, 2 H), 7,44 (dd, J=8,41, 2,51 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J=10,98, 2,57 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 354 (M+1). EXEMPLO 31 3-(3-(ciclopropilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1- il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00188] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 28. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 0,32-0,35 (m, 2 H), 0,65-0,68 (m, 2 H), 1,06 (m, 1 H), 1,16-1,19 (m, 1 H), 1,39-1,42 (t, 1 H), 1,92 - 1,94 (m, 1 H), 2,84-2,85 (d, 2 H), 3,18-3,21 (m, 1 H), 3,56-3,59 (d, 2 H), 3,73-3,75 (d, 2 H), 7,35-7,39 (dd, 1 H), 7,68-7,71 (dd, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 354 (M+1). EXEMPLO 32 6 -fluor-3-(3-isopropil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1- il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00189] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 28. 1H-NMR (400 MHz, Metanol-d4) 1,25-1,43 (m, 8 H), 2,00-2,15 (m, 1 H), 3,39 (s, 1 H), 3,49 (d, J=11,04 Hz, 1 H), 3,62 (d, J=3,89 Hz, 1 H), 3,71 (s, 1 H), 3,90 (d, J=10,92 Hz, 1 H), 7,29-7,40 (m, 1 H), 7,64 (dd, J=10,85, 2,57 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,52 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 342 (M+1). EXEMPLO 33 3-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida EXEMPLO 33A Etil-5-benzil-4,6-dioxo-1,3a,4,5,6,6a- hexahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-carboxilato
[00190] Uma mistura de 1-benzil-1H-pirrol-2,5- diona (5,0 g, 26,7 mmol) e 2-propionildiazenocarbaldeído (2,9 ml, 2 8,0 mmol) em tolueno (30 ml) foi agitada a 3 0 °C por 5 horas. Após a remoção da solução sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para prover o composto do título (7,67 g, rendimento: 95,4%). LCMS (ESI) m/z: 302 (M+1). EXEMPLO 33B Etil-3-benzil-2,4-dioxo-3-azabiciclo[3.1.0]hexano- 6-carboxilato
[00191] O EXEMPLO 33A (7,67 g, 25,5 mmol) foi aquecido até 190 °C por 1 hora. O resíduo foi purificado por cromatografia para prover o composto do título (5,353 g, 76,9%) na forma de um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 274 (M+1). EXEMPLO 33C (3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)metanol
[00192] A uma suspensão de LiAlH4 (3,055 g, 80,4 mmol) em THF (50 ml), adicionou-se por gotejamento uma solução do EXEMPLO 33B (5,353 g, 19,6 mmol) em 30 ml de THF a 0 °C sob atmosfera de N2. Após refluxo por 16 horas, a mistura de reação foi resfriada com solução aquosa saturada de Na2SO4 (5 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e evaporada para resultar no resíduo que foi purificado por cromatografia para prover o composto do título (1,42 g, 35,8%). LCMS (ESI) m/z: 204 (M+1). EXEMPLO 33D Terc-butil-6-(hidroximetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato
[00193] Uma mistura do EXEMPLO 33C (1,42 g, 7,0 mmol), Boc2O (1,81 g, 8,4 mmol) e Pd/C 10% (200 mg) em metanol (80 ml) foi hidrogenada a 25 °C por 16 horas sob H2 (1 atm). A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado para resultar no resíduo que foi purificado por cromatografia para prover o composto do título 4 (1,14 g, 76%). LCMS (ESI) m/z: 214 (M+1). EXEMPLO 33E 3-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00194] Este exemplo foi preparado conforme descrito nos Exemplos 1E-1J. 1H NMR (400 1,86-1,95 (m, 1 H), 2,12-2,22 (m, 2 H), 7,34-7,42 (m, 1 H), 7,64-7,74 (m, 2 H), LCMS (ESI) m/z: 300 (M+1). EXEMPLO 34 3-(3-etil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-6-fluor- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00195] Este exemplo foi preparado conforme o EXEMPLO 35 3-(8-etil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-fluor- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida Terc-butil-3-ciano-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato
[00196] A uma mistura de terc-butil-3-oxo-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (10 g, 44,389 mmol) em DME (300 ml) e EtOH (6,7 ml), adicionou-se em porções t-BuOK (20 g, 177,557 mmol) e TOSMIC (17,33 g, 88,778 mmol) a 0 °C sob atmosfera de N2. Depois de ser agitada a 60 °C por 16 horas, a mistura resultante foi resfriada com água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (6,08 g, rendimento: 57,96%) na forma de um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 327 (M+1). EXEMPLO 35B Ácido 8- (terc-butoxicarbonil) -8- azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
[00197] A solução do EXEMPLO 35A (6,58 g, 27,845 mmol) e KOH (9,36 g, 167,069 mmol) em uma mistura de EtOH/H2O (1:1, 200 ml) foi agitada a 80 °C por 4 horas. A mistura resultante foi diluída com água (100 ml) e a fase aquosa foi ajustada em pH 3-4 com HCl 2 N e, a seguir, extraída com EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas para prover o composto do título na forma de um sólido branco que foi utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional (6,01 g, rendimento: 84,53%). EXEMPLO 35C Terc-butil-3-(hidroximetil)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
[00198] A uma solução do EXEMPLO 35B (6 g, 23,529 mmol) em THF (60 ml), adicionou-se BH3-DMS a 0 °C sob atmosfera de N2. Depois que a mistura foi agitada a 25 °C por 16 horas, MeOH (100 ml) foi adicionado para resfriar. A mistura resultante foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (5,2 g, rendimento: 92,69%). LCMS (ESI) m/z: 242 (M+1). EXEMPLO 35D 3-(8-etil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-fluor- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00199] Este exemplo foi preparado conforme descrito nos Exemplos 1E-1J e 2. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1,42-1,45 (t, 3 H), 2,18-2,36 (m, 8 H), 3,16-3,18 (m, 2 H), 3,36-3,42 (m, 1 H), 4,13 (s, 2 H), 7,36-7,37 (dd, 1 H), 7,61 7,66 (dd, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 8,62 (bs, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 356 (M+1). EXEMPLO 36 6-fluor-3-(4-hidroxipirrolidin-2-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida EXEMPLO 36A 1-(terc-butil)-2-metil-4-((terc- butildifenilsilil)oxi)pirrolidina-1,2-dicarboxilato TBDPSCl.
[00200] A uma mistura de 1-terc-butil-2-metil-4- hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxilato (2 g, 8,13 mmol), imidozol (1,1 g, 16,26 mmol) em DCM anidro (50 ml), adicionou-se em porções TBDPSCl (2,68 g, 9,76 mmol) a 0 °C sob atmosfera de N2. Depois de ser agitada a 15 °C por 4 horas, a mistura de reação foi lavada com água (10 ml x 2) e seca em Na2SO4, filtrada e evaporada para prover o composto do título (3,9 g, rendimento: 99%) na forma de um óleo incolor que pôde ser utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. EXEMPLO 36B Ácido 1- (terc-butoxicarbonil) -4- ( (terc- butildifenilsilil)oxi)pirrolidina-2-carboxílico TBDPSCl. 0
[00201] Uma mistura do EXEMPLO 36A (3,9 g, 8,1 mmol) e LiOH (1 g, 24,2 mmol) em uma solução misturada de H2O (20 ml), MeOH (5 ml) e THF (20 ml) foi agitada a 15 °C por 16 horas. A mistura foi diluída com água (50 ml) e ajustada para pH 4-5 com HCl 1 N, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas para prover o composto do título (3,7 g, rendimento: 97%) que foi utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. EXEMPLO 36C Terc-butil-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)-2- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato
[00202] A uma mistura do EXEMPLO 36B (3,7 g, 7,89 mmol), Et3N (2,2 g, 15,8 mmol) em THF (100 ml), adicionou-se carbonocloridato de isopropila (1,2 g, 9,5 mmol) a 0 °C sob atmosfera de N2. Depois de ser agitad a 15 °C por 4 horas, a mistura foi resfriada até 0 °C e NaBH4 (1,2 g, 31,56 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 15 °C por 64 horas. Após a remoção da solução sob vácuo, o resíduo foi dividido entre água (50 ml) e DCM (50 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (3,5 g, rendimento: 100%). LCMS (ESI) m/z: 456 (M+1). Exemplo 36D Terc-butil-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)-2-(8- carbamoil-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3- il)pirrolidina-1-carboxilato
[00203] Este exemplo foi preparado conforme descrito nos Exemplos 1E-1J. LCMS (ESI) m/z: 642 (M+1). Exemplo 36E 6-fluor-3-(4-hidroxipirrolidin-2-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00204] Uma mistura do EXEMPLO 36D (50 mg, 0,078 mmol) em HBr/HOAc (0,5 ml) foi agitada a 15 °C por 6 horas. A mistura resultante foi evaporada e o resíduo foi purificado por prep-HPLC para prover o composto do título (10 mg, rendimento: 43%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) = 8,36 (br. s., 1 H), 8,06-7,86 (m, 1 H), 7,53 (d, J=9,9 Hz, 2 H), 4,91 (dd, J=6,1, 11,5 Hz, 1 H), 4,56 (br. s., 1 H), 3,45 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 3,06 (d, J=12,7 Hz, 1 H), 2,48-2,41 (m, 1 H), 2,21 (dd, J=5,8, 13,0 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 304 (M+1). Exemplo 37 3 -ciano-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol- 8-carboxamida Exemplo 37A 5-amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorfenil)-1H-pirazol-4- carbonitrila
[00205] Uma mistura do EXEMPLO 1D (4 g, 14 mmol) e 2-(etoximetileno)malononitrila (2,24 g, 18,31 mmol) em EtOH (30 ml) foi agitada a 80 °C por 1,5 hora. A mistura foi evaporada sob vácuo para prover o composto do título (2,8 g, 56%) que pôde ser utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Exemplo 37B 8-bromo-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol- 3-carbonitrila
[00206] Uma mistura do EXEMPLO 37A (2,8 g, 7,78 mmol), N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (68 mg, 0,777 mmol), CuI (148 mg, 0,777 mmol) e K3PO4 (1,65 g, 7,78 mmol) em DMF (30 ml) foi agitada a 60 °C por 24 horas sob atmosfera de N2. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada, e o filtrado foi evaporado para resultar no resíduo que foi lavado com MeOH e água e então seco sob vácuo para prover o composto do título (1,7 g, 78%) que foi utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Exemplo 37C Metil-3-ciano-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8 -carboxilato
[00207] A solução do EXEMPLO 37B (1 g, 3,58 mmol), Pd (OAc)2 (161 mg, 0,72 mmol), Pd (dppf)Cl2 (526 mg, 0,72 mmol), Xantphos (420 mg, 0,72 mmol), DPPP (296 mg, 0,72 mmol), PPh3 (188 mg, 0,72 mmol) e Et3N (1,8 g, 18 mmol) em DMF (30 ml) e MeOH (10 ml) foi agitada a 120 °C por 12 horas sob atmosfera de CO (3 MPa). Depois de resfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado para resultar no resíduo que foi lavado com DCM e seco. O composto resultante do título (0,5 g, 54%) foi utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Exemplo 37D 3-ciano-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol- 8-carboxamida
[00208] Uma mistura do EXEMPLO 37C (20 mg, 0,077 mmol) e NH4OH (5 ml) em DMF (1 ml) e MeOH (1 ml) foi agitada a 120 °C por 4 horas. Após a remoção da solução sob vácuo, o resíduo resultante foi purificado por prep-HPLC para prover o composto do título (2,99 mg, 16%). 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7,52 (dd,J=7,91Hz,1 H), 7,80 (dd, J=10,67Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 244 (M+1). Exemplo 38 3-ciano-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida
[00209] Este exemplo foi preparado conforme descrito no Exemplo 37. 1H NMR (400 MHz, D2O) ppm 7,54-7,58 (t, 1H), 7,75-7,77 (d, 1 H), 8,10-8,12 (d, 1H), 8,23 (S, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 226 (M+1). Exemplo 39 3 -(aminometil)- 6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida
[00210] A uma mistura do EXEMPLO 37D (100 mg, 0,4 mmol) em DCM (20 ml) e MeOH (50 ml), adicionou-se NiCl2-6H2O (200 mg, 0,8 mmol) e NaBH4 (47 mg, 1,2 mmol) em porções. Depois de ser agitada a 0 °C por 5 minutos, a mistura de reação foi evaporada para resultar no resíduo que foi purificado por prep-HPLC para prover o composto do título (45 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, D2O) ppm 4,2 (S, 2 H), 7,269-7,318 (t, 2 H), 7,796 (S, 1 H), 8,399 (S, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 248 (M+1). Exemplo 40 3-(ciclopropanocarboxamidometil)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00211] Uma mistura do EXEMPLO 39 (20 mg, 0,081 mmol), ácido ciclopropanocarboxílico (8,36 mg, 0,098 mmol), HOBt (13,12 mg, 0,0979 mmol), EDCI (18,61 mg, 0,097 mmol) e Et3N (25 mg, 0,242 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada a 30 °C por 6 horas. Após a remoção da solução sob vácuo, o resíduo foi purificado por prep-HPLC para prover o composto do título (11,9 mg, 48%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,64-0,72 (m, 4 H), 1,52-1,57 (m, 1 H), 4,25-2,50 (d, 2 H), 7,57-7,61 (m, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,44-8,46 (t, 1 H), 10,46 (s, 1 H), 11,93 (br, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 316 (M+1). Esquema B Exemplo 41 6-fluor-3-(4-fluorfenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida Exemplo 41A Etil-5-amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorfenil)-1H- pirazol-4-carboxilato
[00212] Uma mistura do EXEMPLO 1D (5 g, 17,61 mmol) e 2-ciano-3-etoxiacrilato de etila (2,98 g, 17,61 mmol) em EtOH (100 ml) foi agitada a 78 °C por 16 horas. Após a remoção da solução sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (2,7 g, rendimento: 38%) que pôde ser utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Exemplo 41B Etil-8-bromo-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-3-carboxilato
[00213] Uma mistura do EXEMPLO 41A (2,7 g, 6,63 mmol), CuI (252 mg, 1,33 mmol), N1,N2-dimetiletano-1,2- diamina (233,9 mg, 2,65 mmol) e K3PO4 (4,22 g, 19,9 mmol) em DMF (60 ml) foi agitada a 70 °C por 16 horas sob atmosfera de N2. Depois de resfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo resultante (2,16 g) pôde ser utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Exemplo 41C Ácido 8-bromo-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-3-carboxílico Br
[00214] Uma mistura do EXEMPLO 41B (2,16 g, 6,62 mmol) e NaOH (1,06 g, 26,49 mmol) em MeOH (40 ml) e H2O (10 ml) foi agitada a 70 °C por 16 horas. Após a evaporação do solvente, o resíduo resultante pôde ser utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Exemplo 41D 8-bromo-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol
[00215] A solução do EXEMPLO 41C (1,97 g, 6,61 mmol) em uma mistura de HCl concentrado (20 ml) e H2O (20 ml) foi agitada a 80 °C por 16 horas. Depois de neutralizada com NH4OH concentrado, a mistura resultante foi filtrada. O bolo foi lavado com MeOH e seco sob vácuo. O sólido obtido (1,58 g) pôde ser utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Exemplo 41E 8-bromo-6-fluor-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol Br SEM
[00216] A uma solução de NaH (0,746 g, 18,66 mmol) em THF (10 ml), adicionou-se a solução do EXEMPLO 41D (1,58 g, 6,22 mmol) em THF (20 ml) a 0 °C sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 0 °C por 0,5 hora e, a seguir, SEMCl (1,56 g, 9,33 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0 °C por mais 1 hora e então resfriada com água (20 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (0,43 g, rendimento: 17% em 4 etapas). LCMS (ESI) m/z: 384, 386 (M, M+2). Exemplo 41F Metil-6-fluor-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxilato
[00217] Uma mistura do EXEMPLO 41E (0,43 g, 1,12 mmol), Pd (OAc)2 (50 mg, 0,233 mmol), Pd (dppf)Cl2 (164 mg, 0,233 mmol), Xantphos (194 mg, 0,335 mmol), DPPP (138 mg, 0,335 mmol), PPh3 (88 mg, 0,335 mmol) e Et3N (566 mg, 5,59 mmol) em DMF (10 ml) e MeOH (10 ml) foi agitada a 80 °C por 24 horas sob atmosfera de CO (3 atms). Depois de resfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (0,265 g, rendimento: 63%). LCMS (ESI) m/z: 364 (M+1). Exemplo 41G Metil-3-bromo-6-fluor-4-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxilato SEM
[00218] Uma mistura do EXEMPLO 41F (0,265 g, 729 mmol) e NBS (117 mg, 656 mmol) em DCM (20 ml) foi agitada a 10 °C por 20 minutos. Após a remoção da solução sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (0,24 g, rendimento: 75%). LCMS (ESI) m/z: 442, 444 (M, M+2). Exemplo 41H 3-bromo-6-fluor-4-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8 -carboxílico
[00219] Uma mistura do EXEMPLO 41G (240 mg, 0,542 mmol) e NaOH (108 mg, 2,71 mmol) em MeOH (6 ml) e H2O (1,5 ml) foi agitada a 60 °C por 0,5 hora. Depois de resfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi ajustada em pH 4 com HCl 1 N e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e evaporadas para prover o composto do título (196 mg, rendimento: 84%) que foi utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Exemplo 41I 3-bromo-6-fluor-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00220] Uma mistura do EXEMPLO 41H (0,196 g, 0,46 mmol), HATU (0,226 mg, 0,595 mmol), (NH4)2CO3 (0,439 g, 4,6 mmol) e Et3N (0,138 g, 1,37 mmol) em DMF (8 ml) foi agitada a 40 °C por 16 horas sob atmosfera de N2. Após a remoção da solução sob vácuo, o resíduo foi diluído com água (10 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (0,125 g, rendimento: 64%). LCMS (ESI) m/z: 427, 429 (M, M+2). Exemplo 41J 6-fluor-3-(4-fluorfenil)-4-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida
[00221] Uma mistura do EXEMPLO 41I (50 mg, 0,117 mmol), Pd (dppf)Cl2 (17 mg, 0,023 mmol), Na2CO3 (31 mg, 0,292 mmol) e ácido (4-fluorfenil)borônico (24 mg, 0,175 mmol) em DMF (3 ml) e H2O (0,5 ml) foi agitada a 100 °C por 16 horas sob atmosfera de N2. Após a remoção da solução sob vácuo, o resíduo foi diluído com água (10 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por prep-TLC para prover o composto do título (40 mg, rendimento: 77%). LCMS (ESI) m/z: 443 (M+1). Exemplo 41K 6-fluor-3-(4-fluorfenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida
[00222] Uma mistura do EXEMPLO 41J (40 mg, 0,090 mmol) em TFA (0,5 ml) e DCM (0,5 ml) foi agitada a 10 °C por 5 horas. Após a remoção da solução sob vácuo, ao resíduo adicionou-se MeOH (3 ml) e K2CO3 (0,037 g, 0,271 mmol). A mistura foi agitada a 10 °C por 2 horas. A mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para prover o composto do título (6,3 mg, rendimento: 24%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,32 (s, 1 H), 7,67-7,71 (m, 2 H), 7,59-7,61 (d, 1 H), 7,55-7,57 (d, 1 H), 7,22-7,27 (t, 2H). LCMS (ESI) m/z: 313 (M+1). Exemplo 42 6-fluor-3-(2-fluor-4-((metilamino)metil)fenil)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida Exemplo 42A 1-(4-bromo-3-fluorfenil)-N-metilmetanamina
[00223] Uma mistura de 4-bromo-3-fluorbenzaldeído (2 g, 9,8 mmol) e metanamina (30-40% em EtOH) (10 ml, 16,7 mmol) em EtOH (10 ml) foi agitada a 75 °C por 15 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, e então adicionou-se NaBH4 (745 mg, 19,6 mmol) em uma porção e foi agitada por mais 30 minutos. Após a remoção da solução sob vácuo, o resíduo foi diluído com NaHCO3 saturado (20 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml), salmoura (50 ml), secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (1,47 g, rendimento: 74%). LCMS (ESI) m/z: 218, 220 (M, M+2). Exemplo 42B Terc-butil-(4-bromo-3-fluorbenzil)-(metil)carbamato
[00224] Uma mistura do EXEMPLO 42A (1,47 g, 6,77 mmol), Boc2O (1,77 g, 8,12 mmol) e Et3N (1,37 g, 13,54 mmol) em DCM (15 ml) foi agitada a 18 °C por 2 horas. Após a remoção da solução sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (1,83 g, rendimento: 85%). LCMS (ESI) m/z: 319 (M+1). Exemplo 42C Terc-butil-(3-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzil)-(metil)carbamato
[00225] Uma mistura de 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’- octametil-2,2’-bi-(1,3,2-dioxaborolano) (1,76 g, 6,92 mmol), EXEMPLO 42B (1,83 g, 5,77 mmol), KOAc (1,13 g, 11,54 mmol) e Pd (dppf)Cl2 (422 mg, 0,577 mmol) em DMSO (15 ml) foi agitada a 80 °C por 15 horas sob atmosfera de N2. Depois de resfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi diluído com água (20 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 ml), salmoura (30 ml), secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (2 g, rendimento: 95%) na forma de óleos incolores. Exemplo 42D Terc-butil-(4-(8-carbamoil-6 - fluor-4-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-3-il)-3-fluorbenzil)-(metil)carbamato
[00226] Uma mistura do EXEMPLO 41I (100 mg, 0,23 mmol), EXEMPLO 42C (85,7 mg, 0,23 mmol), Na2CO3 (50 mg, 0,47 mmol) e Pd (dppf)Cl2 (17,1 mg, 0,023 mmol) em DMF (5 ml) e H2O (1 ml) foi agitada a 80 °C por 15 horas sob atmosfera de N2. Depois de resfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi diluído com água (20 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 ml), salmoura (30 ml), secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas para resultar no resíduo que foi purificado por prep-TLC para prover o composto do título (110 mg, rendimento: 97%). LCMS (ESI) m/z: 586 (M+1). Exemplo 42E 6-fluor-3-(2-fluor-4-((metilamino)metil)fenil)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00227] Uma mistura do EXEMPLO 42D (110 mg, 0,19 mmol) em TFA (5 ml) e DCM (5 ml) foi agitada a 10 °C por 15 horas. Após a remoção da solução sob vácuo, ao resíduo adicionou-se MeOH (15 ml) e K2CO3 (53 mg, 0,38 mmol). A mistura foi agitada a 18 °C por 15 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi dividido entre água (10 ml) e EtOAc (10 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc/THF=3/1 (20 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas para resultar no resíduo que foi purificado por prep-HPLC para prover o composto do título (22,45 mg, rendimento: 34%) na forma de um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 2,79 (s, 3 H), 4,24 (s, 2 H), 4,48-5,29 (m, 27 H), 7,37-7,43 (m, 2 H), 7,52 (d, J=7,78 Hz, 1 H), 7,72 (d, J=9,79 Hz, 1 H), 7,78 (t, J=7,78 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,49 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 356 (M+1). Exemplo 43 6-fluor-3-(4-((metilamino)metil)fenil)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00228] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 42. 1H-NMR (400 MHz, Metanol- d4+D2O) 2,77 (s, 3 H), 4,21 (s, 2 H), 7,46-7,62 (m, 3 H), 7,75 (d, J=8,16 Hz, 3 H), 8,26 (s, 1 H), 8,53 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 338 (M+1). Exemplo 44 6-fluor-3-(2-fluor-5-((metilamino)metil)fenil)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00229] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 42. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) 2,59 (br. s., 3 H), 4,13 (br. s., 2 H), 7,15-7,41 (m, 2 H), 7,47-7,68 (m, 2 H), 7,95-8,09 (m, 1 H), 8,16-8,27 (m, 1 H), 8,36 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 356 (M+1). Exemplo 45 6-fluor-3-(piridin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida
[00230] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 42. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 7,55-7,63 (m, 2 H), 7,73-7,79 (m, 1 H), 8,11-8,14 (m, 1 H), 8,15-8,19 (m, 1 H), 8,48-8,54 (m, 2 H), 8,55-8,59 (m, 1 H), 10,28-10,36 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 296 (M+1). Exemplo 46 6 - fluor-3-(4-(piperidin-3-il)fenil)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida Exemplo 46A Terc-butil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)piperidina-1-carboxilato
[00231] Uma mistura de terc-butil-3-(4- aminofenil)piperidina-1-carboxilato (0,1 g, 0,362 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi-(1,3,2-dioxaborolano) (0,101 g, 0,398 mmol), BPO (1,75 g, 0,00724 mmol) e t-BuONO (0,056 g, 0,542 mmol) em acetonitrila (3 ml) foi agitada a 10 °C por 16 horas sob atmosfera de N2. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por prep-TLC para prover o composto do título (0,095 g, rendimento: 68%). Exemplo 46B 6 - fluor-3-(4-(piperidin-3-il)fenil)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00232] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 42. 1H NMR (300 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,189 (m, 2 H), 2,10-2,01 (m, 2 H), 3,03-3,14 (m, 3 H), 3,45-3,49 (m, 2 H), 7,37-7,40 (d, 2 H), 7,44-7,47 (dd, 1 H), 7,66-7,68 (d, 2 H), 7,74-7,79 (dd, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 378 (M+1)... Exemplo 47 6 - fluor-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida Exemplo 47A 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il-trifluormetanosulfonato
[00233] A uma solução de di-hidro-2H-piran-4- (3H)-ona (1,8 g, 18,0 mol) em THF (20 ml), adicionou-se LiHMDS (1 M, 21,6 ml, 21,6 mmol) a -78 °C sob atmosfera de N2. Após agitação por 1 hora a -78 °C, (CFβSO2)2NPh (6,4 g, 18,0 mmol) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada a 15 °C por 16 horas e resfriada com solução aquosa de NH4Cl (20 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título na forma de um óleo incolor (1,5 g, rendimento: 35,7%). LCMS (ESI) m/z: 233 (M+1). Exemplo 47B 2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano
[00234] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 42C. Exemplo 47C 6 - fluor-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00235] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 46B. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1,82-2,03 (m, 4 H), 2,93-3,04 (m, 1 H), 3,62 (td, J=11,70, 2,45 Hz, 2 H), 4,04-4,11 (m, 2 H), 7,32-7,39 (m, 1 H), 7,66- 7,75 (m, 2 H), 8,51-8,55 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 303 (M+1). Exemplo 48 3-(4-(dimetilamino)ciclohexil)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida NH2 .. 0=Z 2 N=> NH F Exemplo 48A 4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclohex-1-en-1-il- trifluormetanosulfonato
[00236] A uma solução de terc-butil-(4- oxociclohexil)carbamato (1 g, 4,689 mol) em THF (20 ml), adicionou-se por gotejamento LiHMDS (1 M, 9,4 ml, 9,378 mmol) a -78 °C sob atmosfera de N2. Após agitação a -78 °C por 1 hora, uma solução de (CF3SO2)2NPh (1,84 g, 5,158 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a 15 °C por 16 horas, e então resfriada com solução aquosa de NH4Cl (20 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para prover o composto do título na forma de um sólido branco (1,16 g, rendimento: 71,60%). LCMS (ESI) m/z: 347 (M+1). Exemplo 48B Terc-butil-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il)carbamato
[00237] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 47B Exemplo 48C 3-(4-(dimetilamino)ciclohexil)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00238] Este exemplo foi preparado conforme os métodos descritos no Exemplo 47C e no Exemplo 2. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1,63-1,87 (m, 3H), 1,91-2,10 (m, 2H), 2,20-2,46 (m, 3H), 2,81 (s, 4H), 2,90 (s, 3H), 3,19-3,30 (m, 1H), 7,34-7,44 (m, 1H), 7,64-7,75 (m, 2H), 7,78-7,85 (m, 1H), 8,38-8,73 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1). Exemplo 49 6 - fluor-3-(4-'metilpiperazina-1-carbonil)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida Exemplo 49A Etil-8-bromo-6 - fluor-4-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-3-carboxilato
[00239] A uma solução do EXEMPLO 41B (3,2 g, 9,812 mol) em THF (50 ml), adicionou-se NaH (785 mg, 19,625 mmol) em porções a 0 °C sob atmosfera de N2. Após agitação a 15 °C por 0,5 hora e resfriamento até 0 °C, SEMCl (3,3 g, 19,625 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada a 15 °C por mais 16 horas e então resfriada com solução aquosa saturada de NH4Cl (30 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas em Na2SO4 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título na forma de um sólido amarelo (2,16 g, rendimento: 48,21%). LCMS (ESI) m/z: 456, 458 (M, M+2). Exemplo 49B Ácido 8-bromo-6 - fluor-4-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-3-carboxílico Br
[00240] Uma mistura do EXEMPLO 49A (2,16 g, 4,726 mmol) e NaOH (950 mg, 23,632 mmol) em um solvente misto de MeOH/H2O (2:1) (30 ml) foi agitada a 80 °C por 16 horas. A mistura resultante foi ajustada em pH 3-4 com HCl 1N. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas em Na2SO4 e evaporadas para prover o composto do título (1,73 g, rendimento: 85,22%) que pôde ser utilizado na próxima etapa sem purificação adicional. Exemplo 49C Terc-butil-4-(8-bromo-6-fluor-4-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-3-carbonil)piperazina-1-carboxilato
[00241] Uma mistura de terc-butil-piperazina-1- carboxilato (415 mg, 2,241 mmol), EXEMPLO 49B (800 mg, 1,868 mmol), HATU (1,42 g, 3,735 mmol) e Et3N (567 mg, 5,603 mmol) em DMF (15 ml) foi agitada a 15 °C por 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura foi resfriada com H2O (10 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas em Na2SO4 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (1 g, rendimento: 90%). LCMS (ESI) m/z: 596, 598 (M, M+2). Exemplo 49D Terc-butil-4-(8-ciano-6-fluor-4-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-3-carbonil)piperazina-1-carboxilato CN
[00242] Uma mistura do EXEMPLO 49C (400 mg, 0,671 mmol), Zn (87 mg, 1,341 mmol), Zn (CN)2 (158 mg, 1,341 mmol), DPPF (75 mg, 0,134 mmol) e Pd2 (DBA)3 (61 mg, 0,0671 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada a 120 °C sob atmosfera de N2 por 10 horas. Depois de ser resfriada até a temperatura ambiente, a mistura resultante foi diluída com água (20 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (350 mg, rendimento: 96,15%). LCMS (ESI) m/z: 543 (M+1). Exemplo 49E Terc-butil-4-(8-carbamoil-6-fluor-4-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-3-carbonil)piperazina-1-carboxilato
[00243] A uma mistura do EXEMPLO 49D (400 mg, 0,737 mmol) e K2CO3 (510 mg, 3,685 mmol) em DMSO (10 ml), adicionou-se H2O2 (5 ml) a 0-5 °C. Ao final da adição por gotejamento, a mistura foi agitada a 15 °C por 1 hora e resfriada com solução aquosa de Na2SO3 (20 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas em Na2SO4 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (400 mg, rendimento: 96,85%). LCMS (ESI) m/z: 561 (M+1). Exemplo 49F 6 - fluor-3-(piperazina-1-carbonil)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida c> ■y- NH2
[00244] Uma mistura do EXEMPLO 49E (100 mg, 0,178 mmol) em TFA (1 ml) e DCM (1 ml) foi agitada a 15 °C por 16 horas. Após a remoção da solução sob vácuo, ao resíduo adicionou-se K2CO3 (123 mg, 0,892 mmol) e MeOH (2 ml). A mistura foi agitada a 15 °C por 2 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado para prover o composto do título que pôde ser utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Exemplo 49G 6-fluor-3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida c\ -y- NH2
[00245] Uma mistura do EXEMPLO 49F (59 mg, 0,179 mmol), formaldeído (40 mg, 0,358 mmol) e Na (CN)BH3 (56 mg, 0,894 mmol) em MeOH (2 ml) foi agitada a 15 °C por 16 horas. Após a evaporação do solvente sob vácuo, o resíduo foi purificado por prep-HPLC para prover o composto do título (8,14 mg, rendimento: 13,23%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 2,68 (s, 3 H), 2,99 (d, J=4,64 Hz, 4 H), 4,00 (br.s., 4 H), 7,46-7,54 (m, 1 H), 7,74-7,84 (m, 1 H), 8,12-8,20 (m, 1 H), 8,24-8,35 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 345 (M+1). Exemplo 50 3-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-4,4,6- trifluor-4H-pirazolo[1,5-α]indol-8-carboxamida Exemplo 50A Etil-(E)-4 -(dimetilamino)-2 -oxobut-3-enoato
[00246] Uma solução de 2-oxopropanoato de etila (5,0 g, 43,1 mmol) em DMF-DMA (5,0 g, 42,0 mmol) foi agitada a 20 °C por 16 horas. A mistura resultante foi evaporada para prover o composto do título (7,0 g, bruto) na forma de um óleo castanho que pôde ser utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Exemplo 50B Etil-1-(2,6-dibromo-4-fluorfenil)-1H-pirazol-5- carboxilato
[00247] Uma mistura do EXEMPLO 1D (5,0 g, 17,6 mmol), EXEMPLO 50A (6,0 g, 35,2 mmol) em EtOH (100 ml) e HCl concentrado (2,4 ml) foi agitada a 80 °C por 16 horas. Após a remoção da solução sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (3,6 g, rendimento: 46,8%) na forma de um sólido amarelo. Exemplo 50C Ácido 1 -(2,6-dibromo-4-fluorfenil)-1H-pirazol-5- carboxílico
[00248] Uma mistura do EXEMPLO 50B (3,6 g, 9,18 mmol) e NaOH (2,2 g, 55,1 mmol) em MeOH (20 ml) e água (2 ml) foi agitada a 20 °C por 1 hora. Após a remoção da solução sob vácuo, o resíduo foi diluído com água (50 ml) e ajustado para pH 3 com HCl 2 N. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas para prover o composto do título (3,2 g, 97,0%) que pôde ser utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Exemplo 50D 1-(2,6-dibromo-4-fluorfenil)-N-metoxi-N-metil-1H- pirazol-5-carboxamida O-. N
[00249] Uma mistura do EXEMPLO 50C (3,2 g, 8,82 mmol), O,N-dimetil-hidroxilamina (1,7 g, 17,6 mmol), HATU (4,0 g, 10,6 mmol) e Et3N (3,6 g, 35,3 mmol) em DMF seco (2 ml) foi agitada a 20 °C por 16 horas sob atmosfera de N2. Após a remoção da solução sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (3,4 g, rendimento: 94,4%) na forma de um sólido amarelo. Exemplo 50E 8-bromo-6-fluor-4H-pirazolo[1,5-α]indol-4-ona
[00250] A uma mistura do EXEMPLO 50D (3,2 g, 7,90 mmol) em THF seco (5 ml), adicionou-se por gotejamento n-BuLi (2,8 ml, 7,11 mmol) a -78 °C sob atmosfera de N2. Depois de ser agitada a -78 °C por 0,5 hora, a mistura foi resfriada com solução aquosa saturada de NH4Cl (30 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas. O resíduo foi lavado com MeOH (30 ml) para prover o composto do título (1,5 g, rendimento: 71,4%) na forma de um sólido amarelo brilhante. LCMS (ESI) m/z: 267, 269 (M, M+2). Exemplo 50F Metil-6-fluor-4-oxo-4H-pirazolo[1,5-α]indol-8- carboxilato
[00251] Uma mistura do EXEMPLO 50E (1,3 g, 4,89 mmol), Pd (dppf)Cl2 (0,71 g, 0,98 mmol), Pd (OAc)2 (0,22 g, 0,98 mmol), DPPP (0,81 g, 1,96 mmol), PPh3 (0,51 g, 1,96 mmol), Xantphos (1,13 g, 1,96 mmol) e Et3N (3 ml) em MeOH (20 ml) e DMF (60 ml) foi agitada a 80 °C por 16 horas sob atmosfera de CO (3 atms). Depois de ser resfriada até 20 °C, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (0,9 g, rendimento: 75,0%) na forma de um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 247 (M+1). Exemplo 50G Metil-6-fluorspiro[pirazolo[1,5-α]indol-4,2’- [1,3]ditiolano]-8-carboxilato
[00252] Uma mistura do EXEMPLO 50F (0,9 g, 3,66 mmol), 2-etanoditiol (0,69 g, 7,32 mmol) e BF3-Et2O (1,0 g, 7,32 mmol) em DCM seco (30 ml) foi agitada a 50 °C por 24 horas sob atmosfera de N2. Depois de resfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com DCM (30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 10% (30 ml), secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas para resultar no resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (PE: EtOAc = 10:1) para prover o composto do título (0,5 g, rendimento: 42,4%) na forma de um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 323 (M+1). Exemplo 50H Metil-3-bromo-6-fluorspiro[pirazolo[1,5-α]indol- 4,2’-[1,3]ditiolano]-8-carboxilato
[00253] Uma mistura do EXEMPLO 50G (500 mg, 1,55 mmol) e NBS (276 mg, 1,55 mmol) em THF (20 ml) foi agitada a 40 °C por 16 horas. Depois de ser resfriada até 20 °C, a mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (470 mg, rendimento: 75,7%) na forma de um sólido amarelo claro. LCMS (ESI) m/z: 401, 403 (M, M+2). Exemplo 50I Metil-3-bromo-4,4,6-trifluor-4H-pirazolo[1,5- α]indol-8-carboxilato Metil-3-bromo-6-fluor-4-oxo-4H-pirazolo[1,5- α]indol-8-carboxilato
[00254] A uma solução de NIS (2,1 g, 9,38 mmol) em DCM (20 ml), adicionou-se HF.Py (3,5 ml) por gotejamento a -78 °C sob atmosfera de N2. Após agitação a -78 °C por 10 minutos, o EXEMPLO 50H (470 mg, 1,17 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a -78 °C por 16 horas e então resfriada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (30 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de Na2SO3 (30 ml) e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover EXEMPLO 50IA na forma de um sólido amarelo (250 mg, rendimento: 61,6%) e prover o EXEMPLO 50IB (110 mg, rendimento: 27,2%) na forma de um sólido branco. Exemplo 50J Ácido 3-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-4,4,6-trifluor-4H-pirazolo[1,5-α]indol-8 - carboxílico
[00255] Uma mistura do EXEMPLO 50IA (200 mg, 0,499 mmol), terc-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidropiridina-1-(2H)-carboxilato (185 mg, 0,598 mmol), Pd (dppf)Cl2 (37 mg, 0,050 mmol) e K2CO3 (138 mg, 0,997 mmol) em DMF (9 ml) e H2O (3 ml) foi agitada a 90 °C por 16 horas sob atmosfera de N2. Depois que a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em água (20 ml) e ajustado para pH 3 com HCl 1 N. A camada aquosa foi extraída com DCM (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas para prover o composto do título (220 mg, bruto) sem purificação adicional. Exemplo 50K Terc-butil-4-(8-carbamoil-4,4,6-trifluor-4H- pirazolo[1,5-α]indol-3-il)-5,6-di-hidropiridina-1-(2H)- carboxilato
[00256] Uma mistura do EXEMPLO 50J (220 mg, 0,51 mmol), (NH4)2CO3 (97 mg, 1,01 mmol), Et3N (0,2 ml, 1,53 mmol) e HATU (252 mg, 0,66 mmol) em DMF (8 ml) foi agitada a 20 °C por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título na forma de um sólido amarelo (70 mg, rendimento: 32,0%). LCMS (ESI) m/z: 435 (M+1). Exemplo 50L Terc-butil-4-(8-carbamoil-4,4,6-trifluor-4H- pirazolo[1,5-α]indol-3-il)piperidina-1-carboxilato
[00257] Uma mistura do EXEMPLO 50K (35 mg, 0,08 mmol) e Pd/C 10% (20 mg) em DCM seco (20 ml) e MeOH (10 ml) foi hidrogenada a 50 °C por 16 horas sob H2 (1 atm) . A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado para prover o composto do título (30 mg, rendimento: 85,7%) que pôde ser utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z: 437 (M+1). Exemplo 50M 4,4,6-trifluor-3-(piperidin-4-il)-4H-pirazolo[1,5- α]indol-8 -carboxamida
[00258] Uma mistura do EXEMPLO 50L (200 mg, 0,466 mmol) em TFA (2 ml) e DCM (6 ml) foi agitada a 20 °C por 2 horas. A mistura resultante foi evaporada para prover o composto do título que pôde ser utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional (30 mg, bruto). Exemplo 50N 3-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-4,4,6- trifluor-4H-pirazolo[1,5-α]indol-8-carboxamida
[00259] Uma mistura do EXEMPLO 50M (30 mg, 0,069 mmol), ciclopropanocarbaldeído (10 mg, 0,138 mmol), Ti (O- ipr)4 (39 mg, 0,138 mmol) e Na (CN)BH3 (13 mg, 0,207 mmol) em MeOH (8 ml) foi agitada a 60 °C por 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi resfriada com água (10 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por prep-HPLC para prover o composto do título na forma de um sólido branco (5 mg, rendimento: 18,5%). 1H-NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 0,41 (d, J=4,89 Hz, 2 H), 0,720,81 (m, 2 H), 1,13 (br. s., 1 H), 1,93-2,13 (m, 2 H), 2,31 (d, J=13,93 Hz, 2 H), 2,87-3,12 (m, 5 H), 3,66 (d, J=11,17 Hz, 2 H), 7,78-7,82 (m, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,97 (dd, J=9,91, 2,64 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 391 (M+1). Exemplo 51 3-(1-etilpiperidin-4-il)-6-fluor-4-hidroxi-4H- pirazolo[1,5-α]indol-8-carboxamida Exemplo 51A Terc-butil-4-(8-carbamoil-6-fluor-4-oxo-4H- pirazolo[1,5-α]indol-3-il)-3,6-di-hidropiridina-1-(2H)- carboxilato
[00260] Este exemplo foi preparado conforme descrito no Exemplo 50K. LCMS (ESI) m/z: 413 (M+1). Exemplo 51B Terc-butil-4-(8-carbamoil-6-fluor-4-hidroxi-4H- pirazolo[1,5-α]indol-3-il)piperidina-1-carboxilato
[00261] Uma mistura do EXEMPLO 51A (50 mg, 0,121 mmol) e Pd/C 10% (10 mg) em MeOH seco (10 ml) foi hidrogenada a 50 °C por 16 horas sob H2 (1 atm) . A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado para prover o composto do título (40 mg, rendimento: 80,0%) que pôde ser utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z: 417 (M+1). Exemplo 51C 6 - fluor-4-hidroxi-3-(piperidin-4-il)-4H- pirazolo[1,5-α]indol-8-carboxamida
[00262] Este exemplo foi preparado conforme descrito no Exemplo 50M. Exemplo 51D 3-(1-etilpiperidin-4-il)-6-fluor-4-hidroxi-4H- pirazolo[1,5-α]indol-8-carboxamida
[00263] Uma mistura do EXEMPLO 51C (25 mg, 0,079 mmol), acetaldeído 40% (0,1 ml) e Na (CN)BH3 (20 mg, 0,316 mmol) em MeOH (5 ml) foi agitada a 10 °C por 16 horas. A mistura resultante foi diluída com água (10 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas para resultar no resíduo que foi purificado por prep-HPLC para prover o composto do título (9,40 mg, rendimento: 34,8%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,11-1,18 (m, 3 H), 1,771,96 (m, 2 H), 2,01-2,16 (m, 2 H), 2,61 (br. s., 2 H), 2,81 (br. s., 3 H), 3,27 (br. s., 2 H), 5,72 (s, 1 H), 7,59 (dd, J=7,22, 2,45 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=10,42 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,99 (br. s., 1 H), 8,32 (br. s., 1 H), 10,09 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 345 (M+1). Exemplo 52 3-(1-etilpiperidin-4-il)-6-fluor-4-metil-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida Exemplo 52A Terc-butil-4-(8-carbamoil-6-fluor-4-metil-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)piperidina-1-carboxilato
[00264] Uma mistura do EXEMPLO 1I (30 mg, 0,075 mmol), K2CO3 (31 mg, 0,224 mmol) e CH3I (32 mg, 0,224 mmol) em DMF (3 ml) foi agitada a 10 °C por 1 hora. A reação foi resfriada com água (10 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas para prover o composto do título que pôde ser utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Exemplo 52B 6-fluor-4-metil-3-(piperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00265] Uma mistura do EXEMPLO 52A (31 mg, 0,074 mmol) em DCM (1 ml) e TFA (0,2 ml) foi agitada a 10 °C por 2 horas. A mistura foi evaporada para prover o composto do título que pôde ser utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Exemplo 52C 3-(1-etilpiperidin-4-il)-6-fluor-4-metil-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00266] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 51D. 1H-NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,23-1,26 (t, 3 H), 1,91-1,97 (m, 2 H), 2,11-2,14 (d, 2 H), 2,55 (t, 2 H), 2,78-2,80 (m, 2H), 3,04-3,07 (m, 2 H), 3,32 (2 H), 3,87 (s,2 H), 7,48-8,50 (m, 1 H), 7,64-7,67 (m, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1). 6-fluor-3-(4-metilpiperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida Exemplo 53A 1-(terc-butil)-4-metil-4-metilpiperidina-1,4- dicarboxilato
[00267] A uma solução de 1-terc-butil-4- metilpiperidina-1,4-dicarboxilato (36,5 g, 0,15 mol) em THF anidro (400 ml), adicionou-se por gotejamento LiHMDS (1 M, 300 ml) a -78 °C sob atmosfera de N2. Após agitação a -78 °C por 30 minutos, uma solução de MeI (42,6 g, 0,3 mol) em THF (100 ml) foi adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 2 horas e aquecida até 15 °C e agitada por mais 20 horas. Ao final da reação, a mistura foi resfriada com solução aquosa saturada de NH4Cl (500 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (500 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (30 g, rendimento: 78%). LCMS (ESI) m/z: 258 (M+1). Exemplo 53B Terc-butil-4-(hidroximetil)-4-metilpiperidina-1- carboxilato
[00268] A uma solução de LiAlH4 (3,7 g, 97,5 mmol) em THF anidro (40 ml), adicionou-se por gotejamento uma solução do EXEMPLO 53A (10 g, 39 mmol) em THF anidro (80 ml) a 0 °C sob atmosfera de N2. Ao final da adição por gotejamento, a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 2,5 horas, e então resfriada com água (4 ml), solução aquosa de NaOH 15% (4 ml) e água (12 ml). A mistura resultante foi agitada a 0 °C por mais 20 minutos. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com EtOAc (50 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas para prover o composto do título (9 g, bruto) que pôde ser utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Exemplo 53C Terc-butil-4-(cianometil)-4-metilpiperidina-1- carboxilato
[00269] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito nos Exemplos 1A-1B. Exemplo 53D 6-fluor-3-(4-metilpiperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00270] Este exemplo foi preparado conforme descrito nos Exemplos 1E-1J. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8,51 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,69 (dd, J=2,4 Hz/J=10,2 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J=2,4 Hz/J=8,0 Hz, 1 H), 3,33-3,39 (m, 2H), 3,123,32 (m, 2H), 2,42-2,46 (m, 2H), 2,03-2,08 (m, 2H), 1,46 (s, 3 H). LCMS (ESI) m/z: 316 (M+1). Exemplo 54 3-(1-etil-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00271] Este exemplo foi preparado conforme descrito no Exemplo 52C (10 mg, rendimento: 38%). 1H NMR (400 H). LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1). Exemplo 55 3-(1-ciclopropil-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00272] Este exemplo foi preparado conforme descrito no Exemplo 4. 1H-NMR (400 MHz, Metanol-d4) 0,77 (d, J=5,40 Hz, 4 H), 1,41-1,45 (m, 3 H), 1,90-2,01 (m, 2 H), 2,28-2,44 (m, 3 H), 3,03 (br. s., 2 H), 3,27 (br. s., 2 H), 7,39 (dd, J=8,16, 2,51 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J=10,92, 2,38 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,41 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 356 (M+1). Exemplo 56 6-fluor-3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4- metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida
[00273] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 6. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d4) δ ppm 1,13 (s, 6 H), 1,28 (s, 3 H), 1,86 (t, J=10,23 Hz, 2 H), 2,20 (d, J=15,43 Hz, 2 H), 2,62 (s, 2 H), 2,76 (br. s., 2 H), 3,04 (d, J=4,02 Hz, 2 H), 7,48 (dd, J=8,34, 2,57 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J=10,92, 2,64 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 388 (M+1). Exemplo 57 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metilpiperidin-4-il)-6- fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00274] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 5. 1H-NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 0,37 (d, J=3,89 Hz, 2 H), 0,73 (d, J=7,53 Hz, 2 H), 1,021,14 (m, 1 H), 1,44 (br. s., 3 H), 2,08 (d, J=11,29 Hz, 2 H), 2,37-2,66 (m, 2 H), 2,94 (br. s., 3 H), 3,34-3,63 (m, 3 H), 7,38 (dd, J=8,09, 2,57 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J=10,92, 2,51 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,77-7,81 (m, 1 H), 8,51 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 370 (M+1). Exemplo 58 3-(1-(4,4-difluorciclohexil)-4-metilpiperidin-4- il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00275] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 5. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d4) δ ppm 1,22 (s, 3 H), 1,33-1,49 (m, 1 H), 1,70 (br. s., 6 H), 1,92- 2,12 (m, 1 H), 2,31-2,38 (m, 1 H), 2,59-2,64 (m, 1 H), 7,407,62 (m, 2 H), 7,74 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 434 (M+1). Exemplo 59 6-fluor-3-(4-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida
[00276] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 5. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) 1,05 (t, J=7,22 Hz, 1 H), 1,36 (s, 3 H), 1,50-1,60 (m, 1 H), 1,82 (d, J=11,92 Hz, 3 H), 2,21-2,27 (m, 1 H), 2,44-2,56 (m, 1 H), 2,79 (br. s., 2 H), 3,35-3,42 (m, 1 H), 3,90-4,05 (m, 1 H), 7,32-7,38 (m, 1 H), 7,71 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 400 (M+1). Exemplo 60 6-fluor-3-(1-(2-fluoretil)-4-metilpiperidin-4-il)- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00277] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 3. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) ppm 1,45 (s, 3 H), 2,01-2,05 (m, 2 H), 2,24-2,47 (m, 2 H), 3,05 (m, 2 H), 3,24-3,25 (m, 1 H), 3,26-3,27 (m, 1 H), 3,333,34 (m, 1 H), 4,70-4,72 (m, 1 H), 4,82-4,93 (m, 1H), 7,37- 7,39 (m, 1 H), 7,68-7,79 (d, 1 H), 7,81 (s, 1H), 8,45 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 362 (M+1). Exemplo 61 6-fluor-3-(4-metil-1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin- 4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00278] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 3. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) ppm 1,37 (s, 3 H), 1,79-1,91 (m, 2 H), 2,16-2,27 (m, 2 H), 2,58-2,69 (m, 2 H), 2,79-2,89 (m, 2 H), 2,98-3,10 (m, 2 H), 7,33-7,39 (m, 1 H), 7,66-7,75 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 398 (M+1). Exemplo 62 6-fluor-3-(4-metil-1-(3,3,3- trifluorpropil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida
[00279] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 3. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) 1,42 (s, 3 H), 1,92-2,05 (m, 2 H), 2,38 (d, J=14,93 Hz, 2 H), 2,54-2,71 (m, 2 H), 2,86 (d, J=9,79 Hz, 2 H), 2,93-3,07 (m, 2 H), 3,14 (d, J=11,17 Hz, 2 H), 7,37 (dd, J=8,16, 2,51 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J=10,92, 2,51 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 8,37 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 412 (M+1). Exemplo 63 3-(1-((l-cianociclopropil)metil)-4-metilpiperidin- 4-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida
[00280] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 3. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,05 (d, J=2,26 Hz, 2 H), 1,32-1,38 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,89-2,05 (m, 2 H), 2,33 (d, J=15,69 Hz, 2 H), 2,69 (s, 4 H), 3,02 (br. s., 2 H), 7,38 (dd, J=8,09, 2,57 Hz, 1 H), 7,68-7,83 (m, 2 H), 8,28 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 395 (M+1). Exemplo 64 3-(1-((1-cianociclobutil)metil)-4-metilpiperidin-4- il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00281] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 3. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) 1,38 (s, 3 H), 1,85-1,94 (m, 2 H), 2,00-2,09 (m, 1 H), 2,182,31 (m, 5 H), 2,42-2,52 (m, 2 H), 2,63 (t, J=9,22 Hz, 2 H), 2,81 (s, 2 H), 2,88 (d, J=5,65 Hz, 2 H), 7,36 (dd, J=8,03, 2,26 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=2,26 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 8,30 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 409 (M+1). Exemplo 65 6-fluor-3-(4-metil-1-(2- (metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8 -carboxamida
[00282] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 3. H NMR (400 MHz, METANOL-d4) ppm 1,40 (s, 3 H), 1,87-1,98 (m, 2 H), 2,28-2,38 (m, 2 H), 2,63-2,80 (m, 2 H), 2,95-3,05 (m, 2 H), 3,07 (s, 3 H), 3,073,14 (m, 2 H), 3,38-3,47 (m, 2 H), 7,33-7,40 (m, 1 H), 7,667,73 (m, 1 H), 7,73-7,77 (m, 1 H), 8,20-8,37 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 422 (M+1). Exemplo 66 6- fluor-3- (4-'metil-1 - ( (tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol- 8-carboxamida
[00283] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 3. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) 1,25-1,33 (m, 2 H), 1,37 (s, 3 H), 1,70 (d, J=13,30 Hz, 2 H), 1,80-1,89 (m, 3 H), 2,22 (br. s., 2 H), 2,23 (br. s., 2 H), 2,38 (br. s., 2 H), 2,67 (br. s., 2 H), 3,40-3,47 (m, 2 H), 3,94 (dd, J=11,67, 2,89 Hz, 2 H), 7,36 (dd, J=8,16, 2,51 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=2,51 Hz, 1 H), 7,72 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 414 (M+1). Exemplo 67 3-(1-((l-aminociclopropil)metil)-4-metilpiperidin- 4-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida
[00284] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 3. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) ppm 0,72-0,82 (m, 2 H), 0,93-1,00 (m, 2 H), 1,4 0 (s, 3 H), 1,91-2,03 (m, 2 H), 2,26 -2,37 (m, 2 H), 2,66 (s, 4 H), 2,94- 3,06 (m, 2 H), 7,33-7,41 (m, 1 H), 7,67-7,73 (m, 1 H), 7,73- 7,77 (m, 1 H), 8,22-8,48 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z : 385 (M+1). Exemplo 68 6 - fluor-3-(4-'metil-1-(oxetan-3-ilmetil)piperidin-4- il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00285] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 3. 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ppm 1,36 (s, 3 H), 1,78-1,88 (m, 2 H), 2,17-2,25 (m, 2 H), 2,36 (br. s., 2 H), 2,57-2,68 (m, 2 H), 2,72 (d, J=7,03 Hz, 2 H), 4,38-4,47 (m, 2 H), 4,60-4,63 (m, 1 H), 4,80-4,82 (m, 2 H), 7,33-7,39 (m, 1 H), 7,68-7,76 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 386 (M+1). Exemplo 69 6-fluor-3-(1-(2-metoxietil)-4-metilpiperidin-4-il)-
[00286] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 3. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) 1,45 (s, 3 H), 2,07 (ddd, J=14,68, 10,85, 3,58 Hz, 2 H), 2,46 (d, J=14,81 Hz, 2 H), 3,12 (br. s., 2 H), 3,23 (t, J=4,83 Hz, 2 H), 3,41 (s, 5 H), 3,66-3,73 (m, 2 H), 7,39 (dd, J=8,16, 2,51 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J=10,92, 2,51 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 374 (M+1)... Exemplo 70 6-fluor-3-(1-((l-hidroxiciclopropil)metil)-4- metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida
[00287] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 3. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 0,64-0,74 (m, 2 H), 0,84-0,93 (m, 2 H), 1,46 (s, 3 H), 2,04-2,18 (m, 2 H), 2,50 (d, J=15,18 Hz, 2 H), 3,16 (br. s., 4 H), 3,47-3,68 (m, 2 H), 7,36-7,43 (m, 1 H), 7,68-7,75 (m, 1 H), 7,79-7,84 (m, 1 H), 8,48-8,65 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 386 (M+1). Exemplo 71 6-fluor-3-(4-metil-1-((3-metiloxetan-3-
[00288] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 3. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) ppm 1,38 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H), 1,81-1,93 (m, 2 H), 2,18-2,29 (m, 2 H), 2,33-2,54 (m, 2 H), 2,54-2,84 (m, 4 H), 4,314,35 (m, 2 H), 4,49-4,54 (m, 2 H), 7,34-7,39 (m, 1 H), 7,687,75 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 400 (M+1). Exemplo 72 6-fluor-3-(1-(3-metoxipropil)-4-metilpiperidin-4- il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00289] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 3. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) 1,45 (s, 3 H), 1,94-2,01 (m, 2 H), 2,02-2,12 (m, 2 H), 2,47 (d, J=13,05 Hz, 2 H), 2,89-3,20 (m, 4 H), 3,34 (s, 3 H), 3,39 (br. s., 2 H), 3,45-3,52 (m, 2 H), 7,38 (dd, J=8,09, 2,57 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J=10,92, 2,51 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 434 (M+1). Exemplo 73 6-fluor-3-(4-metil-1-((1- (metilsulfonil)ciclopropil)metil)piperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00290] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 3. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) 0,95-1,01 (m, 2 H), 1,38 (s, 3 H), 1,41-1,49 (m, 2 H), 1,831,96 (m, 2 H), 2,27 (d, J=13,30 Hz, 2 H), 2,55 (br. s., 2 H), 2,86 (s, 2 H), 2,92 (br. s., 2 H), 3,24 (s, 3 H), 7,36 (dd, J=8,16, 2,51 Hz, 1 H), 7,67-7,78 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 448 (M+1). Exemplo 74 6-fluor-3-(4-metil-1-(tiazol-2-ilmetil)piperidin-4- il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00291] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 3. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) ppm 1,36-1,42 (m, 3 H), 1,86-1,97 (m, 2 H), 2,23-2,33 (m, 2 H), 2,63-2,73 (m, 2 H), 2,89-2,98 (m, 2 H), 4,02-4,07 (m, 2 H), 7,32-7,40 (m, 1 H), 7,58-7,63 (m, 1 H), 7,68-7,73 (m, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,75-7,79 (m, 1 H), 8,25-8,35 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 413 (M+1). Exemplo 75 6 - fluor-3-(4-'metil-1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00292] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 3. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1,381,46 (m, 3H), 1,88 (ddd, J=13,68, 9,66, 3,76 Hz, 2H), 2,32 (d, J=15,06 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H), 3,00-3,17 (m, 2H), 3,463,53 (m, 2H), 7,35-7,41 (m, 1H), 7,69-7,75 (m, 1H), 7,77-7,79 (m, 1H), 8,46-8,53 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 394 (M+1). Exemplo 76 6-fluor-3-(1-(3-fluorciclobutil)-4-metilpiperidin- 4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00293] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 2. 1H-NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,45 (s, 3 H), 1,96-2,18 (m, 2 H), 2,38-2,74 (m, 6 H), 2,94 (br. s., 4 H), 3,74-3,93 (m, 1 H), 5,12-5,32 (m, 1 H), 7,41 (dd, J=8,16, 2,38 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J=10,79, 2,26 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,52 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 388 (M+1). Exemplo 77 6 - fluor-3-(4-'metil-1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4- il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00294] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) 1,34 (s, 3 H), 1,82 (ddd, J=13,36, 9,41, 3,45 Hz, 2 H), 2,132,27 (m, 1 H), 2,32-2,53 (m, 1 H), 2,69 (br. s., 2 H), 3,72 (s, 2 H), 6,87-7,01 (m, 2 H), 7,25-7,39 (m, 2 H), 7,62-7,75 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 412 (M+1). Exemplo 78 3-(1-((1-etilpiperidin-4-il)metil)-4- metilpiperidin-4-il)- 6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida
[00295] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 2. 1H-NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,32-1,35 (t, 3 H), 1,42 (s, 3 H), 1,47-1,51 (d, 2 H), 1,99-2,08 (m, 5 H), 2,35-2,38 (d, 2 H), 2,64-2,65 (d, 2H), 2,89 (m, 2 H), 3,06 (t, 2 H), 3,11-3,15 (m, 4 H), 3,51-3,54 (d, 2 H), 7,37-7,39 (m, 1 H), 7,70-7,74 (m, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 8,446 (s, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 441 (M+1). Exemplo 79 6-fluor-3-(4-metil-1-((1-metilazetidin-3- il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol- 8-carboxamida
[00296] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 2. 1H-NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,32 (s, 3 H), 1,89-1,95 (m, 2 H), 2,29-2,33 (d, 2 H), 2,60 (d, 2 H), 2,86-2,91, 2,64-2,65 (m, 7 H), 3,18 (m, 1 H), 3,84-3,88 (t, 2 H), 4,15-4,20 (t, 2 H), 7,36- 7,39 (m, 1 H), 7,70-7,73 (m, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 8,41 (s, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 399 (M+1). Exemplo 80 Etil-2-((4-(8-carbamoil-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-metilpiperidin-1- il)metil)ciclopropanocarboxilato
[00297] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) 0,86-1,34 (m, 6 H), 1,35-1,49 (m, 2 H), 1,57-2,01 (m, 4 H), 2,09-2,28 (m, 2 H), 2,44-2,70 (m, 2 H), 2,99-3,27 (m, 2 H), 3,36-3,47 (m, 2 H), 3,53-3,75 (m, 2 H), 4,06-4,26 (m, 3 H), 7,50-7,65 (m, 1 H), 7,74-7,85 (m, 1 H), 8,05 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 442 (M+1). Exemplo 81 Etil-3-(1-((2-(dimetilcarbamoil)ciclopropil)metil)- 4-metilpiperidin-4-il)- 6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida
[00298] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400MHz, METANOL-d4) 0,97-1,29 (m, 2H), 1,47 (s, 2H), 1,65 (s, 1H), 2,08-2,30 (m, 3H), 2,63 (d, J=15,3 Hz, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,92-3,01 (m, 3H), 3,01-3,12 (m, 2H), 3,12-3,27 (m, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,34-3,47 (m, 2H), 3,55-3,77 (m, 2H), 7,56-7,70 (m, 1H), 7,78-7,85 (m, 1H), 8,12 (d, J=6,5 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 441 (M+1). Exemplo 82 6-fluor-3-(1-isobutil-4-metilpiperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00299] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 2. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1,001,02 (d, 6H), 1,43 (s, 3H), 2,03-2,07 (m, 3H), 2,10-2,11 (d, 2H), 2,81-2,83 (d, 2H), 3,03 (bs, 2H), 3,31 (bs, 2H), 7,357,38 (dd, 1H), 7,67-7,71 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,53 (bs, 1H). LCMS (ESI) m/z: 372 (M+1). Exemplo 83 6-fluor-3-(4-metil-1-((4-metiltiazol-5- il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol- 8-carboxamida
[00300] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,41 (s, 3 H), 1,89-2,01 (m, 2 H), 2,30-2,39 (m, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 2,73-2,86 (m, 2 H), 2,97-3,15 (m, 2 H), 4,014,20 (m, 2 H), 7,30-7,47 (m, 1 H), 7,65-7,86 (m, 2 H), 8,909,04 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 427 (M+1). Exemplo 84 6-fluor-3-(4-metil-1-((1-metil-1H-imidazol-2- il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol- 8-carboxamida
[00301] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,32-1,44 (m, 3 H), 1,78-1,96 (m, 2 H), 2,18-2,33 (m, 2 H), 2,46-2,62 (m, 2 H), 2,71-2,88 (m, 2 H), 3,73-3,77 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 7,01-7,11 (m, 1 H), 7,18-7,23 (m, 1 H), 7,33-7,40 (m, 1 H), 7,73 (s, 2 H), 8,28-8,44 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 410 (M+1). Exemplo 85 3-(1-((1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metil)-4- metilpiperidin-4-il)- 6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida
[00302] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,38 (s, 3 H), 1,83-1,92 (m, 2 H), 2,27 (d, J=13,80 Hz, 2 H), 2,54 (s, 5 H), 2,86 (d, J=10,92 Hz, 2 H), 3,70 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 7,17 (s, 1 H), 7,36 (dd, J=8,16, 2,51 Hz, 1 H), 7,66-7,80 (m, 2 H), 8,38 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 424 (M+1). Exemplo 86 3-(1’-etil-4-metil-[1,4’-bipiperidin] -4-il)-6- fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00303] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 2. 1H-NMR (400 MHz, Metanol-d4) 1,09 (t, J=7,09 Hz, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,50-1,70 (m, 2 H), 1,72-1,85 (m, 2 H), 1,92 (d, J=11,54 Hz, 2 H), 2,34 (br. s., 2 H), 2,75 (d, J=7,40 Hz, 7 H), 2,86 (br. s., 2 H), 3,23 (d, J=10,42 Hz, 2 H), 7,49 (d, J=8,41 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J=10,85, 2,20 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,28 (s, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 427 (M+1). Exemplo 87 6-fluor-3-(4-metil-1-((6-oxo-1,6-di-hidropiridazin- 3-il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida
[00304] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8,35 (s, 1 H), 7,70-7,74 (m, 2 H), 7,57-7,60 (d, 1 H), 7,36-7,38 (t, 1 H), 6,98-7,00 (d, 1 H), 3,63 (s, 2 H), 2,86 (m, 2 H), 2,61-2,63 (m, 2 H), 2,26-2,30 (d, 2 H), 1,87-1,94 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H). LCMS (ESI) m/z: 424 (M+1). Exemplo 88 3-(1-(2-cianoetil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluor- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00305] Uma mistura do EXEMPLO 53D (52 mg, 0,125 mmol), acrilonitrila (66 mg, 1,25 mmol) e carbonato de potássio (172 mg, 1,25 mmol) em DMF (18 ml) foi agitada a 28 °C por 1 hora. Após a conclusão, a reação foi resfriada com água (10 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por prep- HPLC para prover o composto do título (31 mg, rendimento: 66,0%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) ppm 1,39 (s, 3 H), 1,86 1,97 (m, 2 H), 2,25-2,36 (m, 2 H), 2,60-2,70 (m, 2 H), 2,74 (s, 2 H), 2,84-2,98 (m, 4 H), 7,33-7,41 (m, 1 H), 7,68-7,73 (m, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 8,21-8,32 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 369 (M+1). Exemplo 89
[00307] Este exemplo foi preparado conforme descrito no Exemplo 53, substituindo-se (2,6-dibromo-4- clorofenil)hidrazina por (2,6-dibromo-4-fluorfenil)hidrazina. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1,32-1,39 (t, 3 H), 1,46 (m, 1 H), 2,52-2,55 (s, 3 H), 2,06-2,08 (m, 2 H), 2,47-2,48 (m, 2 H), 3,09-3,11 (m, 3 H), 3,34-3,41 (m, 3 H), 7,63 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,97-7,97 (d, 1 H), 8,54 (bs, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 360 (M+1). Exemplo 90
[00309] Este exemplo foi preparado conforme descrito no Exemplo 53, substituindo-se terc-butil-3- (hidroximetil)-3-metilpirrolidina-1-carboxilato por terc- butil-4-(hidroximetil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) ppm 1,38 (s, 3 H), 1,64 (s, 3 H), 2,25-2,42 (m, 1 H), 2,59-2,76 (m, 1 H), 3,27-3,32 (m, 2 H), 3,39-3,53 (m, 1 H), 3,54-3,71 (m, 2 H), 3,71-3,88 (m, 1 H), 7,33-7,39 (m, 1 H), 7,57-7,70 (m, 1 H), 7,76-7,90 (m, 1 H), 8,28-8,80 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 330 (M+1). Exemplo 91 3-(1,3-dimetilpirrolidin-3-il)- 6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida O^NH2
[00310] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 90. 1H-NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,52 (br. s., 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,67 (dd, J=2,5, 10,9 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J=2,5, 8,0 Hz, 1 H), 3,74 (d, J=11,3 Hz, 1 H), 3,67-3,49 (m, 2 H), 3,40 (d, J=11,3 Hz, 1 H), 2,96 (s, 3 H), 2,73-2,60 (m, 1 H), 2,34 (td, J=7,8, 13,4 Hz, 1 H), 1,64 (s, 3 H). LCMS (ESI) m/z: 316 (M+1). Exemplo 92 6 - fluor-3-(1-isopropil-3-metilpirrolidin-3-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00311] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 90. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) ppm 1,38-1,52 (m, 6 H), 1,71 (d, J=2,26 Hz, 3 H), 2,32-2,46 (m, 1 H), 2,63-2,82 (m, 1 H), 3,38-3,70 (m, 3 H), 3,76-4,11 (m, 2 H), 7,58-7,70 (m, 1 H), 7,76-7,86 (m, 1 H), 8,15-8,29 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1). Exemplo 93 3-(1-(ciclopropilmetil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6- fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00312] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 5. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) ppm 0,41-0,52 (m, 2 H), 0,70-0,82 (m, 2 H), 1,10-1,26 (m, 1 H), 1,66 (s, 3 H), 2,27-2,39 (m, 1 H), 2,63-2,75 (m, 1 H), 3,17 (d, J=7,15 Hz, 2 H), 3,44-3,58 (m, 1 H), 3,59-3,78 (m, 2 H), 3,79-3,94 (m, 1 H), 7,27-7,40 (m, 1 H), 7,55-7,67 (m, 1 H), 7,77-7,89 (m, 1 H), 8,43-8,69 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 356 (M+1). Exemplo 94 6-fluor-3-(3-metil-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00313] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 5. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,58 (s, 3 H), 2,01-2,10 (m, 1 H), 2,26-2,35 (m, 1 H), 2,68-2,74 (m, 1 H), 2,79-2,87 (m, 1 H), 2,87-2,96 (m, 1 H), 2,96-3,03 (m, 1 H), 3,78-3,85 (m, 1 H), 4,62-4,72 (m, 1 H), 4,74-4,81 (m, 1 H), 7,31-7,40 (m, 1 H), 7,64-7,71 (m, 1 H), 7,72-7,77 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 358 (M+1). Exemplo 95 6-fluor-3-(1-(2-fluoretil)-3-metilpirrolidin-3-il)- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00314] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 3. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1,635 (s, 1H), 2,243-2,263 (m, 1H), 2,522-2,554 (m, 1H), 3,2883,321 (d, 1H), 3,325 (s, 2H), 3,329-3,337 (m, 1H), 3,391- 3,414 (m, 1H), 3,632-3,659 (d, 1H), 4,730-4,860 (dt, 2H), 7,291-7,317 (dd, 1H), 7,586-7,619 (dd, 1H), 7,788 (s, 1H), 8,445 (bs, 1H), LCMS (ESI) m/z: 348 (M+1). Exemplo 96 3-(1-((2,2-difluorciclopropil)metil)-3- metilpirrolidin-3-il)- 6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida
[00315] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 3. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) ppm 1,34-1,46 (m, 1 H) 1,64 (s, 3 H) 1,67-1,79 (m, 1 H) 2,032,11 (m, 1 H) 2,20-2,31 (m, 1 H) 2,52-2,63 (m, 1 H) 3,13-3,24 (m, 1 H) 3,24-3,31 (m, 2 H) 3,37-3,48 (m, 1 H) 3,48-3,58 (m, 1 H) 3,59-3,67 (m, 1 H) 7,29-7,39 (m, 1 H) 7,57-7,67 (m, 1 H) 7,76-7,84 (m, 1 H) 8,35-8,54 (m, 1 H) LCMS (ESI) m/z: 392 (M+1). Exemplo 97 6-fluor-3-(3-metil-1-(2,2,2- trifluoretil)pirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida
[00316] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 3. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) ppm 1,74 (s, 3 H), 2,39-2,54 (m, 1 H), 2,74-2,88 (m, 1 H), 3,69-3,82 (m, 1 H), 3,82-3,95 (m, 2 H), 3,97-4,14 (m, 1 H), 4,36-4,50 (m, 2 H), 7,55-7,64 (m, 1 H), 7,73-7,83 (m, 1 H), 8,12-8,20 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 384 (M+1). Exemplo 98 6-fluor-3-(3-metil-1-(2- (metilsulfonil)etil)pirrolidin-3-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00317] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 3. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) ppm 1,60 (s, 3 H), 2,05-2,15 (m, 1 H), 2,18-2,28 (m, 1 H), 2,63-2,69 (m, 1 H), 2,69-2,78 (m, 1 H), 3,01-3,10 (m, 1 H), 3,11 (s, 3 H), 3,26-3,31 (m, 1 H), 3,34-3,41 (m, 2 H), 3,41-3,50 (m, 1 H), 3,50-3,60 (m, 1 H), 7,35-7,45 (m, 1 H), 7,63-7,70 (m, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 408 (M+1). Exemplo 99 6-fluor-3-(3-metil-1-(3,3,3- trifluorpropil)pirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida
[00318] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 3. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) ppm 1,62 (s, 3 H), 2,16-2,25 (m, 1 H), 2,43-2,53 (m, 1 H), 2,58-2,72 (m, 1 H), 3,08-3,14 (m, 1 H), 3,16-3,29 (m, 1 H), 3,34-3,39 (m, 1 H), 3,41-3,47 (m, 1 H), 7,32-7,41 (m, 1 H), 7,63-7,71 (m, 1 H), 7,74-7,83 (m, 1 H), 8,24-8,34 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 398 (M+1). Exemplo 100 3-(1-((l-aminociclopropil)metil)-3-metilpirrolidin- 3-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida
[00319] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 3. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) ppm 0,85 (s, 1 H), 1,00 (s, 1 H), 1,62 (s, 3 H), 2,07-2,17 (m, 1 H), 2,34-2,44 (m, 1 H), 2,85 (s, 1 H), 2,94-3,01 (m, 1 H), 3,04-3,12 (m, 1 H), 3,20 (d, J=9,41 Hz, 1 H), 7,33-7,39 (m, 1 H), 7,64-7,70 (m, 1 H), 7,75-7,80 (m, 1 H), 7,83-7,85 (m, 1 H), 8,02-8,05 (m, 1 H), 8,34-8,47 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 371 (M+1). Exemplo 101 3-(1-((1-cianociclobutil)metil)-3-metilpirrolidin- 3-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida
[00320] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 3. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) 1,60 (s, 3 H), 2,00-2,11 (m, 2 H), 2,13-2,23 (m, 1 H), 2,252,40 (m, 3 H), 2,45-2,58 (m, 2 H), 2,65-2,70 (m, 1 H), 2,722,80 (m, 1 H), 2,93 (s, 1 H), 2,99-3,06 (m, 1 H), 3,14-3,23 (m, 2 H), 7,38-7,44 (m, 1 H), 7,69 (dd, J=10,85, 2,57 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 8,33 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 395 (M+1). Exemplo 102 3-(1-((l-cianociclopropil)metil)-3-metilpirrolidin- 3-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida
[00321] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,92 (d, J=2,26 Hz, 2 H), 1,16-1,24 (m, 2 H), 1,48 (s, 3 H), 1,87-1,97 (m, 1 H), 2,05 (s, 1 H), 2,55 (d, J=7,53 Hz, 4 H), 2,91 (s, 2 H), 7,43-7,50 (m, 1 H), 7,51-7,61 (m, 1 H), 7,79 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 381 (M+1). Exemplo 103 3-(1-(2-cianoetil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluor- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00322] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 88. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) ppm 1,61 (s, 3 H), 2,06-2,16 (m, 1 H), 2,23-2,33 (m, 1 H), 2,80 (d, J=6,40 Hz, 1 H), 2,83-2,91 (m, 1 H), 2,93-3,02 (m, 1 H), 3,03-3,12 (m, 1 H), 3,27 (d, J=9,29 Hz, 2 H), 7,37-7,44 (m, 1 H), 7,64-7,72 (m, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 8,14-8,26 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 355 (M+1). Exemplo 104 3- (1-(ciclopropilmetil)-3-metilazetidin-3-il)-6- fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00323] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 93. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8,51 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,70-7,73 (dd, 1 H), 7,39-7,41 (dd, 1 H), 4,39-4,32 (d, 2 H), 4,23-4,26 (d, 2 H), 3,15-3,17 (d, 2 H), 1,87 (s, 3 H), 1,06-1,08 (m, 1 H), 0,69-0,74 (m, 2 H), 0,42-0,46 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 342 (M+1) Exemplo 105 6-fluor-3-(1-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)-4Hbenzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida Exemplo 105A Terc-butil-4-(1-ciano-2-etoxi-2- oxoetilideno)piperidina-1-carboxilato
[00324] Uma mistura de terc-butil-4- oxopiperidina-1-carboxilato (100 g, 0,5 mol), 2-cianoacetato de etila (56,5 g, 0,5 mol), NH4OAc (19,2 g, 0,25 mol) e HOAc (15 g, 0,25 mol) em tolueno (1 L) foi agitada a 120 °C por 5 a 6 horas para remover a água utilizando um trap de Dean- Stark. Após a remoção do solvente sob vácuo, o resíduo foi dividido entre EtOAc (500 ml) e água (500 ml), a camada aquosa foi extraída com EtOAc (500 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 ml), secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por polpação com PE/EtOAc = 10/1 (300 ml). O sólido branco foi coletado por filtração para prover o composto do título (90 g, rendimento: 61%). 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,38 (t, J=7,15 Hz, 3 H), 1,50 (s, 9 H), 2,79 (t, J=5,90 Hz, 2 H), 3,15 (t, J=5,83 Hz, 2 H), 3,56 (t, J=5,71 Hz, 2 H), 3,63 (t, J=5,83 Hz, 2 H), 4,31 (q, J=7,15 Hz, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 295 (M+1). Exemplo 105B Terc-butil-4-(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetil)-4- metilpiperidina-1-carboxilato
[00325] A uma mistura de CuI (86,3 g, 0,454 mol) em THF seco (1,7 L), adicionou-se por gotejamento brometo de metilmagnésio 3M (378 ml, 1,13 mol) a -60-70 °C sob atmosfera de N2. Após agitação a -10 °C-0 °C por 1 hora e resfriamento até -60-70 °C, a solução do EXEMPLO 105A (133,5 g, 0,454 mol) em THF (300 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a 20 °C por 15 horas e então resfriada até 0 °C e resfriada com solução aquosa saturada de NH4Cl (1,2 L). Após a filtração através de uma camada de Celite, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (600 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 ml), secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas para prover composto bruto do título (142 g) na forma de um óleo amarelo que foi utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Exemplo 105C 2-(1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpiperidin-4-il)- 2-cianoácido acético
[00326] A uma solução do EXEMPLO 105B (142 g, bruta, 0,458 mol) em uma mistura de THF/MeOH=10:1 (1,2 L), adicionou-se por gotejamento uma solução de NaOH (73,3 g, 1,82 mol) em água (320 ml) a 0 °C. Ao final da adição por gotejamento, a mistura foi agitada a 20 °C por 2 horas, e então diluída adicionando-se água (320 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (500 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 ml x 2). A camada aquosa combinada foi ajustada em pH 3-4 com HCl 1N e extraída com DCM/MeOH = 10:1 (300 ml x 6). A camada orgânica combinada de DCM/MeOH foi lavada com salmoura (800 ml) e então seca em Na2SO4, filtrada e evaporada para prover composto bruto do título (111,5 g) na forma de um sólido amarelo que foi utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Exemplo 105D Terc-butil-4-(cianometil)-4-metilpiperidina-1- carboxilato
[00327] Uma mistura do EXEMPLO 105C (111,5 g, bruta, 0,395 mol) e Cu2O (11,4 g, 79,08 mmol) em acetonitrila (900 ml) foi agitada a 80 °C por 2 horas. Depois de resfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (1 L) e filtrada através de uma camada de Celite para remover os insolúveis. O resíduo do filtro foi lavado com EtOAc (250 ml x 2). Ao filtrado adicionou-se THF (150 ml) para dissolver os precipitados. A camada orgânica foi lavada com água, água/salmoura = 1:1 (300 ml), seca em Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por polpação com PE/EtOAc = 10/1 (300 ml). O sólido branco foi coletado por filtração para prover o composto do título (98 g). LCMS (ESI) m/z: 239 (M+1). Exemplo 105E Terc-butil-4-(1-ciano-2-oxoetil)-4-metilpiperidina- 1-carboxilato
[00328] A uma mistura do EXEMPLO 105D (50 g, 0,21 mol) em THF (400 ml), adicionou-se por gotejamento LDA 2M (160 ml, 0,32 mol) a -60-70 °C sob atmosfera de N2. Após agitação a -60-70 °C por 1 hora, formato de etila (32 g, 0,43 mol) foi adicionado por gotejamento até completar o volume, seguido de lento aquecimento até 15 °C e agitação por mais 4 horas. Após a conclusão, a reação foi resfriada com solução aquosa de NH4Cl (500 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (200 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 ml), HCl 1N (300 ml x 3), salmoura (200 ml), a seguir foram secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas para resultar no resíduo que foi purificado por polpação com PE/EtOAc = 10/1 (200 ml). O sólido branco foi coletado por filtração para prover o composto do título (45 g, rendimento: 80%). LCMS (ESI) m/z: 267 (M+1). Exemplo 105F Cloridrato de (2,6-dibromo-4-fluorfenil)hidrazina
[00329] A uma mistura de 2,6-dibromo-4- fluoranilina (50 g, 0,186 mol) em HCl concentrado (190 ml), adicionou-se por gotejamento uma solução de NaNO2 (14,1 g, 0,205 mol) em água (70 ml) a -5-0 °C. Depois de ser agitada a -5-0 °C por 40 minutos, a mistura de reação acima foi adicionada por gotejamento em uma solução de SnCl2-2H2O (62,95 g, 0,279 mol) em HCl concentrado (240 ml) a -5-0 °C. A mistura resultante foi lentamente aquecida até 20 °C e agitada por 12 horas. O sólido foi coletado por filtração, lavado com i-PrOH (200 ml) e, a seguir, seco sob vácuo para prover o composto do título (47 g, rendimento: 78%) que pôde ser utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,37-2,68 (m, 1 H), 6,94-7,28 (m, 1 H), 7,80 (d, J=8,03 Hz, 2 H), 10,13 (br. s., 3 H). Exemplo 105G Terc-butil-4-(5-amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorfenil)- 1H-pirazol-4-il)-4-metilpiperidina-1-carboxilato
[00330] Uma mistura do EXEMPLO 105E (50 g, 187,73 g, 281,73 mmol) e do EXEMPLO 105F (72,17 etanol (500 ml) foi agitada a 60 °C por 5 horas. Ao final da reação, adicionou-se NaHCO3 (31,57 g, 375,78 mmol) à mistura mantendo-se agitação a 80 °C por mais 15 horas. Depois de ser resfriada até a temperatura ambiente, a mistura resultante foi evaporada e o resíduo foi dissolvido com EtOAc (200 ml) e água (200 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (200 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por polpação com PE/EtOAc = 10/1 (200 ml). O sólido branco foi coletado por filtração para prover o composto do título (75 g, rendimento: 75%) que pôde ser utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Exemplo 105H Terc-butil-4-(8-bromo-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-metilpiperidina-1- carboxilato
[00331] Uma mistura do EXEMPLO 105G (35 g, 65,78 mmol), Pd2 (dba)3 (6,02 g, 6,57 mmol), Xantphos (7,61 g, 13,16 mmol) e Cs2CO3 (42,77 g, 131,58 mmol) em DMF (300 ml) foi agitada a 130 °C por 9 horas sob atmosfera de N2. Depois de ser resfriada até a temperatura ambiente, a mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (500 ml). A camada orgânica foi lavada com água (200 ml x 2), salmoura (200 ml x 2), seca em Na2SO4, filtrada e evaporada para prover composto bruto do título na forma de um óleo castanho que pôde ser utilizado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z: 451, 453 (M, M+2). Exemplo 105I Terc-butil-4-(8-ciano-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-metilpiperidina-1- carboxilato
[00332] Uma mistura do EXEMPLO 105H (29,7 g, bruta, 65,8 mmol), Zn (CN)2 (15,4 g, 131,71 mmol), Pd2 (dba)3 (6,02 g, 6,58 mmol), DPPF (7,30 g, 13,17 mmol) e Zn (8,65 g, 131,71 mmol) em DMF (300 ml) foi agitada a 120 °C por 5 horas sob atmosfera de N2. Depois de resfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado para resultar no resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna para prover composto bruto do título (35 g, bruto) na forma de uma espuma amarela. LCMS (ESI) m/z: 398 (M+1). Exemplo 105J
[00333] Terc-butil-4-(8-carbamoil-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-metilpiperidina-1- carboxilato
[00334] A uma solução do EXEMPLO 105I (35 g, bruta, 88,17 mmol) e NaOH 1N (140 ml, 140 mmol) em DMSO (100 ml), adicionou-se por gotejamento H2O2 30% (40 ml) a 0 °C. Ao final da adição por gotejamento, a solução de reação foi aquecida até 40-50 °C e agitada por 2 horas e, a seguir, diluída com água (200 ml) e extraída com EtOAc/THF = 3/1 (200 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (150 ml x 2), salmoura (150 ml x 2), secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (12,2 g, rendimento: 45%) na forma de sólidos amarelos. LCMS (ESI) m/z: 416 (M+1). Exemplo 105K 6-fluor-3-(4-metilpiperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00335] A solução do EXEMPLO 105J (5 g, 12 mmol) em uma mistura de DCM/TFA (50 ml/10 ml) foi agitada a 20 °C por 2 horas. A mistura resultante foi evaporada para prover o composto do título na forma de um óleo amarelo que pôde ser utilizado na próxima etapa sem purificação adicional. 6-fluor-3-(1-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00336] Uma solução do EXEMPLO 105K (3,8 g, bruta, 12 mmol), Na (CN)BH3 (2,8, 60 mmol) em uma mistura de acetona (2,0 g, 34 mmol) e metanol (50 ml) foi agitada a 25 °C por 3 horas. Após a remoção da solução sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em EtOAc/THF=5/1 (200 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com água (50 ml x 2), salmoura (50 ml) e então secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (4 g, rendimento: 90%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,11-1,61 (m, 9 H), 1,89-2,29 (m, 2 H), 2,47 (br. s., 1 H), 2,55 (br. s., 1 H), 2,77 (d, J=12,05 Hz, 1 H), 3,09-3,66 (m, 4 H), 7,53 (dd, J=8,28, 2,51 Hz, 1 H), 7,63 (dt, J=10,92, 2,26 Hz, 1 H), 7,79-7,99 (m, 1 H), 8,17 (br. s., 1 H), 10,23-10,75 (m, 2 H), 12,49-12,93 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 358 (M+1). Exemplo 106 6 - fluor-3-(4-'metil-1,1-dioxidotetra-hidro-2H- tiopiran-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida Exemplo 106A 8-bromo-6-fluor-3-(4-metiltetra-hidro-2H-tiopiran- 4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol
[00337] Este exemplo foi preparado conforme descrito nos Exemplos 105A-105H, substituindo-se di-hidro-2H- tiopiran-4-(3H)-ona por terc-butil-4-oxopiperidina-1- carboxilato. LCMS (ESI) m/z: 368, 370 (M, M+2). Exemplo 106B 4 -(8-bromo-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-3-il)-4-metiltetra-hidro-2H-tiopiran-1,1-dióxido
[00338] Uma mistura do EXEMPLO 106A (0,1 g, 0,271 mmol) e mCPBA (0,94 g, 0,542 mmol) em DCM (15 ml) e THF (3 ml) foi agitada a 25 °C por 3 horas. A mistura foi resfriada com solução aquosa saturada de Na2SO3 (20 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (15 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 ml), salmoura (15 ml), secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas para prover o composto do título que pôde ser utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Exemplo 106C 6-fluor-3-(4-metil-1,1-dioxidotetra-hidro-2H- tiopiran-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida
[00339] Este exemplo foi preparado conforme descrito nos Exemplos 105I e 105J. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7,8798 (s, 1 H), 7,56-7,59 (d, 1 H), 7,46-7,48 (d, 1 H), 3,11 (m, 2 H), 2,95-3,01 (m, 2 H), 2,52 (m, 2 H), 2,13-2,19 (m, 2 H), 1,35 (s, 3 H). LCMS (ESI) m/z: 365 (M+1). Exemplo 107 3-(1,4-dietilpiperidin-4-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida Exemplo 107A Terc-butil-4-(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetil)-4- etilpiperidina-1-carboxilato 1,4-etilpiperidin-4-il
[00340] A uma mistura do EXEMPLO 105A (1,0 g, 3,4 mmol) em THF (20 ml) adicionou-se por gotejamento brometo de etilmagnésio (2,83 ml, 8,49 mmol) a -78 °C sob atmosfera de N2. Depois de ser agitada a -78 °C por 1 hora, a mistura foi aquecida até 32 °C e agitada por 15 horas e então resfriada com solução aquosa saturada de NH4Cl (100 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (0,8 g, rendimento: 73%) na forma de um óleo incolor. LCMS (ESI) m/z: 325 (M+1). Exemplo 107B 3-(1,4-dietilpiperidin-4-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00341] Este exemplo foi preparado conforme descrito no Exemplo 105. 1H-NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 0,80 (t, J=7,47 Hz, 3 H), 1,28 (t, J=7,34 Hz, 3 H), 1,72 (d, J=7,40 Hz, 1 H), 1,89-2,14 (m, 1 H), 2,41-2,61 (m, 1 H), 3,06 (d, J=7,28 Hz, 3 H), 3,37-3,58 (m, 1 H), 7,35 (dd, J=8,16, 2,51 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J=10,92, 2,64 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 358 (M+1). Exemplo 108 3 -(4-ciano-1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-6- fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida Terc-butil-4-ciano-4-(cianometil)piperidina-1- carboxilato
[00342] A solução do EXEMPLO 105A (2,0 g, 6,8 mmol) e KCN (1,71 g, 26,3 mmol) em uma mistura de etanol (20 ml)/Água (4 ml) foi agitada a 70-80 °C por 15 horas. Após a remoção da solução sob vácuo, o resíduo foi dissolvido adicionando-se água (100 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (1,3 g, rendimento: 79%) na forma de um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 250 (M+1). Exemplo 108B Terc-butil-4-(5-amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorfenil)- 1H-pirazol-4-il)-4-cianopiperidina-1-carboxilato
[00343] Este exemplo foi preparado conforme descrito nos Exemplos 105E-105G. Exemplo 108C Terc-butil-4-(8-bromo-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-cianopiperidina-1- carboxilato
[00344] Uma mistura do EXEMPLO 108B (660 mg, 1,22 mmol), CuI (70 mg, 0,37 mmol), N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (65 mg, 0,74 mmol) e K3PO4 (780 mg, 3,68 mmol) em DMF (15 ml) foi agitada a 70 °C por 10 horas sob atmosfera de N2. Depois de ser resfriada até a temperatura ambiente, a mistura resultante foi filtrada através de uma camada de Celite. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (470 mg, rendimento: 78%) na forma de sólidos brancos. LCMS (ESI) m/z: 462, 464 (M, M+2)... Exemplo 108D 3-(4-cianopiperidin-4-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00345] Este exemplo foi preparado conforme descrito nos Exemplos 1G-1J. LCMS (ESI) m/z: 327 (M+1). Exemplo 108E 3 -(4-ciano-1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-6- fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00346] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 5. 1H-NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 0,34 (d, J=5,90 Hz, 2 H), 0,67-0,75 (m, 2 H), 0,99-1,13 (m, 1 H), 2,37 (br. s., 2 H), 2,58 (br. s., 2 H), 2,75 (d, J=6,90 Hz, 2 H), 2,89-3,07 (m, 2 H), 3,39-3,61 (m, 2 H), 7,44 (dd, J=8,09, 2,57 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J=10,85, 2,57 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,34-8,47 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 381 (M+1). Exemplo 109 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(hidroximetil)piperidin- 4-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida Exemplo 109A Ácido 4 -(8-bromo-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-3-il)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4- carboxílico
[00347] Uma mistura do EXEMPLO 108C (800 mg, 1,73 mmol) e solução aquosa de NaOH 40% (5 ml) em etanol (25 ml) foi agitada a 80-90 °C por 15 horas. Depois de resfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi acidificada até pH 3-4 com HCl 1N e extraída com EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml x 2), salmoura (50 ml x 2), secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas para prover o composto do título (850 mg, pureza: 79%; rendimento: 98%) na forma de um sólido amarelo que foi utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z: 481, 483 (M, M+2). Exemplo 109B Terc-butil-4-(8-bromo-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato
[00348] A uma mistura do EXEMPLO 109A (800 mg, 1,56 mmol) em THF (15 ml) adicionou-se BH3-DMS 10 M (1 ml, 10 mmol) a 0 °C sob atmosfera de N2. Ao final da adição por gotejamento, a mistura foi agitada a 0 °C por 2 horas, e então resfriada com MeOH (20 ml) e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título na forma de sólidos brancos. (508 mg, rendimento: 70%). LCMS (ESI) m/z: 467, 469 (M, M+2). Exemplo 109C Terc-butil-4-(8-ciano-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato
[00349] Uma mistura do EXEMPLO 109B (450 mg, 0,96 mmol), Zn (CN)2 (225 mg, 1,92 mmol), Pd2 (dba)3 (176 mg, 0,19 mmol), DPPF (215 mg, 0,38 mmol) e Zn (125 mg, 1,92 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada a 120 °C por 15 horas sob atmosfera de N2. Depois de ser resfriada até a temperatura ambiente, a mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título na forma de sólidos castanhos (387 mg, rendimento: 87%). LCMS (ESI) m/z: 414 (M+1). Exemplo 109D Terc-butil-4-(8-carbamoil-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato
[00350] A uma mistura do EXEMPLO 109C (350 mg, 0,85 mmol) e K2CO3 (600 mg, 4,34 mmol) em DMSO (10 ml) adicionou-se por gotejamento H2O2 30% (10 ml) a 0 °C. Ao final da adição por gotejamento, a mistura foi agitada a 25 °C por 10 horas, e então diluída com água (50 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml x 2), salmoura (50 ml x 2), secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título na forma de sólidos amarelos (270 mg, rendimento: 68%). LCMS (ESI) m/z: 432 (M+1). Exemplo 109E 6 -fluor-3-(4-(hidroximetil)piperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00351] Uma mistura do EXEMPLO 109D (100 mg, 0,23 TFA (3 ml) foi agitada a 25 °C por 3 horas. A mistura resultante foi evaporada para resultar no composto do título na forma de óleo amarelo que pôde ser utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z: 332 (M+1). Exemplo 109F 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(hidroximetil)piperidin- 4-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida
[00352] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 108E. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ ppm 0,06-0,35 (m, 2 H), 0,44-0,70 (m, 2 H), 0,81-1,14 (m, 1 H), 1,57-2,01 (m, 1 H), 2,05-2,47 (m, 1 H), 2,57-2,98 (m, 1 H), 3,08-3,28 (m, 1 H), 3,32-3,52 (m, 1 H), 7,38-7,69 (m, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 386 (M+1). Exemplo 110 Metil-4-(8-carbamoil-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-1- (ciclopropilmetil)piperidina-4-carboxilato Exemplo 110A 1-(terc-butil)-4-metil-4-(8-bromo-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)piperidina-1,4- dicarboxilato
[00353] À solução do EXEMPLO 109A (250 mg, 0,52 mmol) em uma mistura de MeOH/DCM = 10/1 (1 ml) adicionou-se por gotejamento TMSCH2N2 (0,52 ml, 1,04 mmol) a 0 °C sob atmosfera de N2. Depois de ser agitada a 0 °C por 5 minutos, a solução de reação foi resfriada com HOAc/H2O = 1/10 (20 ml) . A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (50 mlx2) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (200 mg, rendimento: 78%). LCMS (ESI) m/z: 495, 497 (M, M+2). Exemplo 110B Metil-4-(8-carbamoil-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-1- (ciclopropilmetil)piperidina-4-carboxilato
[00354] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito nos Exemplos 109C-109F. (11 mg, rendimento: 37%). LCMS (ESI) m/z: 414 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 0,34 (d, J=5,90 Hz, 2 H), 0,67-0,75 (m, 2 H), 0,99-1,13 (m, 1 H), 2,37 (br. s., 2 H), 2,58 (br. s., 2 H), 2,75 (d, J=6,90 Hz, 2 H), 2,89-3,07 (m, 2 H), 3,39-3,61 (m, 2 H), 7,44 (dd, J=8,09, 2,57 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J=10,85, 2,57 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,34-8,47 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 414 (M+1). Esquema E Exemplo 111 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metilpiperidin-4-il)-6- fluor-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida Exemplo 111A Terc-butil-4-(1-ciano-2-oxopropil)-4- metilpiperidina-1-carboxilato
[00355] A uma solução do EXEMPLO 53C (5,0 g, 21,0 mmol) em THF seco (60 ml) adicionou-se por gotejamento LDA (26 ml, 52,0 mmol) a -78 °C sob atmosfera de N2, seguida de adição por gotejamento de Ac2O (5,4 g, 52,0 mmol) Após agitação a -78 °C por 1 hora, a mistura resultante foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. A mistura foi resfriada com solução aquosa saturada de NH4Cl (30 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mlx2). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (4,5 g, rendimento: 76,5%) na forma de óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 281 (M+1). Exemplo 111B Terc-butil-4-(1-ciano-2-(2-(2,6-dibromo-4- fluorfenil)hidrazono)propil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato /x xBoc
[00356] Uma mistura do EXEMPLO 111A (2,0 g, 7,14 mmol), HOAc (0,2 ml) e do EXEMPLO 1D (2,4 g, 8,57 mmol) em EtOH (30 ml) foi agitada a 70 °C por 16 horas. Após a remoção da solução sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (2,1 g, rendimento: 53,8%) na forma de um sólido amarelo claro. Exemplo 111C Terc-butil-4-(5-amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorfenil)- 3-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpiperidina-1-carboxilato
[00357] Uma mistura do EXEMPLO 111B (2,1 g, 3,84 mmol) e K2CO3 (2,1 g, 15,4 mmol) em EtOH (30 ml) foi aquecida até 80 °C e agitada por 4 horas. Após a remoção da solução sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (0,8 g, rendimento: 54,4%) na forma de um sólido vermelho claro. Exemplo 111D Terc-butil-4-(8-bromo-6-fluor-2-metil-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-metilpiperidina-1- carboxilato
[00358] Uma mistura do EXEMPLO 111C (700 mg, 1,28 mmol), CuI (73 mg, 0,38 mmol), K3PO4 (814 mg, 3,84 mmol) e N, N-dimetil-1,2-etano-1,2-diamina (68 mg, 0,76 mmol) em DMF (15 ml) foi agitada a 70 °C por 5 horas sob atmosfera de N2. Depois de resfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (400 mg, rendimento: 67,0%) na forma de um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 465, 467 (M, M+2). Exemplo 111E Terc-butil-4-(8-ciano-6-fluor-2-metil-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-metilpiperidina-1- carboxilato
[00359] Uma mistura do EXEMPLO 111D (650 mg, 1,39 mmol), Zn (CN)2 (326 mg, 2,78 mmol), Pd2 (dba)3 (254 mg, 0,28 mmol), DPPF (309 mg, 0,56 mmol) e Zn (181 mg, 2,78 mmol) em DMF (8 ml) foi agitada a 120 °C por 3 horas sob atmosfera de N2. Depois de ser resfriada até a temperatura ambiente, a mistura resultante foi filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (450 mg, rendimento: 78,5%) na forma de sólidos amarelos. LCMS (ESI) m/z: 412 (M+1). Exemplo 111F Terc-butil-4-(8-carbamoil-6-fluor-2-metil-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-metilpiperidina-1- carboxilato
[00360] A uma mistura do EXEMPLO 111E (450 mg, 1,09 mmol) e K2CO3 (906 mg, 6,56 mmol) em DMSO (10 ml) adicionou-se H2O2 30% (6 ml) a 0 °C. Ao final da adição por gotejamento, a mistura foi agitada a 25 °C por 16 horas, e então diluída com água (50 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de Na2SO3 (50 ml x 2), salmoura (100 ml), seca em Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (450 mg, rendimento: 95,7%) na forma de sólidos brancos. LCMS (ESI) m/z: 430 (M+1). Exemplo 111G 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metilpiperidin-4-il)-6- fluor-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida
[00361] Este exemplo foi preparado conforme descrito nos Exemplos 109E e 109F. (50 mg, rendimento: 3-(1-etil-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluor-2-metil- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00362] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 111. 1H-NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,20-1,61 (m, 6 H), 2,09 (br. s., 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,52-2,77 (m, 2 H), 3,17 (br. s., 4 H), 3,49 (br. s., 2 H), 7,16-7,34 (m, 1 H), 7,46-7,63 (m, 1 H), 8,46 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 358 (M+1). Exemplo 113 6-fluor-3-(1-isobutil-4-metilpiperidin-4-il)-2- metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00363] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 111. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 0,84 (d, J=6,5 Hz, 7 H), 1,26 (s, 3 H), 1,76 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,00 (d, J=7,3 Hz, 2 H), 2,13-2,29 (m, 3 H), 2,34 (s, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,68 (s, 1 H), 7,36 (dd, J=2,5, 8,3 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J=2,5, 11,0 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,29 (br, s, 1 H), 10,63 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 386 (M+1). Exemplo 114 6 - fluor-3-(1-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)-2 - metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00364] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 111. 1H-NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,34 (d, J=5,52 Hz, 6 H), 1,47 (br. s., 3 H), 2,11 (br. s., 2 H), 2,51 (s, 3 H), 2,53-2,72 (m, 2 H), 3,11 (br. s., 2 H), 3,44 (br. s., 3 H), 7,20-7,38 (m, 1 H), 7,59 (dd, J=10,92, 2,64 Hz, 1 H), 8,66 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 372 (M+1). Exemplo 115 3-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)-6-fluor-2-metil-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00365] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 111. 1H-NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,46 (s, 3 H), 2,05 (br. s., 2 H), 2,50 (s, 3 H), 2,56 (d, J=11,67 Hz, 2 H), 2,79 (s, 3 H), 3,09 (br. s., 2 H), 3,34-3,41 (m, 2 H), 7,31 (dd, J=8,09, 2,32 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J=10,98, 2,20 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1). Exemplo 116 6-fluor-3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4- metilpiperidin-4-il)-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida
[00366] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 111. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 1,02-1,14 (m, 6H), 1,26 (s, 3H), 1,69-1,81 (m, 2H), 2,11-2,24 (m, 4H), 2,32-2,44 (m, 6H), 2,68 (br, s, 2H), 7,37 (dd, J=2,5, 8,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=2,5, 11,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 10,65 (s, 1H). LCMS (ESI) m/z: 402 (M+1). Exemplo 117 3-(1-etil-2,4-dimetilpiperidin-4-il)-6-fluor-2- metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00367] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 111. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,07 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,13 (d, J=6,0 Hz, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,84-1,72 (m, 1H), 1,97 (d, J=10,8 Hz, 2H), 2,05-2,16 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,54-2,70 (m, 2H), 2,77 (br, s, 1H), 2,90 - 3,03 (m, 2H), 7,41 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=2,5, 11,0 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 10,63 (s, 1H). LCMS (ESI) m/z: 372 (M+1). Exemplo 118 3-(1-etil-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluor-2-metil- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00368] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 111. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1,37-1,41 (t, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,47-2,49 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,67-2,74 (m, 1H), 3,29-3,30 (m, 2H), 3,34-3,67 (m, 4H), 7,33-7,35 (d, 1H), 7,66-7,69 (d, 1H), 8,52 (bs, 1H). LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1). Exemplo 119 6-fluor-3-(1-isopropil-3-metilpirrolidin-3-il)-2- metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00369] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 111. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1,36-1,45 (m, 6H), 1,52-1,59 (m, 3H), 2,48 (s, 4H), 2,61-2,73 (m, 1H), 3,45-3,53 (m, 1H), 3,55-3,82 (m, 4H), 7,24-7,33 (m, 1H), 7,56-7,68 (m, 1H), 8,40-8,55 (bs, 1H). LCMS (ESI) m/z: 358 (M+1). Exemplo 120 3-(1-(ciclopropilmetil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6- fluor-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida
[00370] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 111. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 0,59 (d, 2H), 0,96-1,06 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 2,12-2,22 (m, 1H), 2,48 (s, 5H), 2,83-2,94 (m, 1H), 2,98-3,08 (m, 2H), 3,11-3,20 (m, 1H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,61-7,74 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 370 (M+1). Exemplo 121 3-(1,3-dimetilazetidin-3-il)- 6-fluor-2-metil-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00371] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 111. 1H-NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,74 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 2,94 (s, 3 H), 4,27 (d, J=9,79 Hz, 2 H), 4,43 (d, J=9,29 Hz, 2 H), 7,29 (d, J=8,28 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=10,92 Hz, 1 H), 8,51 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 316 (M+1). Exemplo 122 3-(1-etil-3-metilazetidin-3-il)-6-fluor-2-metil-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00372] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 111. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1,01-1,08 (m, 3H), 1,65-1,70 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,55-2,65 (m, 2H), 3,47-3,53 (m, 2H), 3,59-3,66 (m, 2H), 7,28-7,36 (dd, 1H), 7,63-7,73 (dd, 1H). LCMS (ESI) m/z: 330 (M+1). Exemplo 123 6 -fluor-3-(1-isopropil-3-metilazetidin-3-il)-2- metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00373] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 111. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1,26 (d, J=6,53 Hz, 6H), 1,75 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,38 (d, J=5,90 Hz, 1H), 4,20-4,28 (m, 2H), 4,33-4,44 (m, 2H), 7,277,43 (dd, 1H), 7,62-7,76 (dd, 1H), 8,43-8,58 (bs, 1H). LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1). Exemplo 124 3- (1-(ciclopropilmetil)-3-metilazetidin-3-il)-6- fluor-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida
[00374] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 111. 1H-NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 0,46 (d, J=4,02 Hz, 2 H), 0,66-0,82 (m, 2 H), 1,09 (d, J=6,02 Hz, 1 H), 1,76 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 3,19 (br. s., 2 H), 4,19-4,40 (m, 2 H), 4,54 (d, J=9,16 Hz, 2 H), 7,24 (br. s., 1 H), 7,57 (br. s., 1 H), 8,53 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 356 (M+1). Exemplo 125 6- fluor-3- (1 - (2-hidroxi-2-metilpropil) -3- metilazetidin-3-il)-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida
[00375] Este exemplo foi preparado conforme o método descrito no Exemplo 111. 1H-NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,32 (s, 6 H), 1,75 (s, 3 H), 2,30-2,43 (m, 3 H), 3,24 (s, 2 H), 4,35 (d, J=9,91 Hz, 2 H), 4,52 (d, J=9,29 Hz, 2 H), 7,26 (d, J=8,03 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=11,04 Hz, 1 H), 8,50 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 374 (M+1). Exemplo 126 6 - fluor-3-(1-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)-2 - metoxi-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida Exemplo 126A Terc-butil-4-(1-ciano-2-(2-(2,6-dibromo-4- fluorfenil)hidrazinil)-2-oxoetil)-4-metilpiperidina-1- carboxilato
[00376] Uma mistura do EXEMPLO 105C (2,73 g, bruta, 9,67 mmol), HATU (5,51 g, 0,26 mmol), EXEMPLO 1D (3,29 g, 11,60 mmol) e Et3N (2,84 g, 29,01 mmol) em DMF (20 ml) foi agitada a 25 °C por 10 horas sob atmosfera de N2. Ao final, a mistura de reação foi resfriada com água (100 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml x 2) e salmoura (50 ml x 2), secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (4,50 g, rendimento: 85%) na forma de sólidos amarelos. Exemplo 126B Terc-butil-4-(5-amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorfenil)- 3 -hidroxi-1H-pirazol-4-il)-4-'metilpiperidina-1-carboxilato
[00377] Uma mistura do EXEMPLO 126A (4,50 g, 8,21 mmol) e K2CO3 (2,27 g, 16,42 mmol) em etanol (100 ml) foi agitada a 80 °C por 15 horas. Após a remoção da solução sob vácuo, o resíduo foi diluído com água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml x 2) e salmoura (50 ml x 2), secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (3,81 g, rendimento: 84%) na forma de um sólido amarelo. Exemplo 126C Terc-butil-4-(5-amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorfenil) - 3-metoxi-1H-pirazol-4-il) -4-'metilpiperidina-1 - carboxilato o—
[00378] Uma mistura do EXEMPLO 126B (2,3 g, 3,65 mmol), MeI (517,80 mg, 3,65 mmol) e K2CO3 (1,51 g, 10,94 mmol) em DMF (50 ml) foi agitada a 25 °C por 15 horas. Após a remoção da solução sob vácuo, o resíduo foi diluído com água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml x 2), salmoura (50 ml x 2), secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (590 mg, rendimento: 28,76%) na forma de um sólido amarelo. Exemplo 126D Terc-butil-4-(8-bromo-6-fluor-2-metoxi-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-metilpiperidina-1- carboxilato
[00379] Uma mistura do EXEMPLO 126C (680 mg, 1,21 mmol), CuI (69 mg, 0,36 mmol), N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (64 mg, 0,73 mmol) e K3PO4 (770 mg, 3,63 mmol) em DMF (15 ml) foi agitada a 70 °C por 10 horas sob atmosfera de N2. Depois de ser resfriada até a temperatura ambiente, a mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (455 mg, rendimento: 78%) na forma de sólidos brancos. LCMS (ESI) m/z: 481, 483 (M, M+2)... Exemplo 126E Terc-butil-4-(8-ciano-6-fluor-2-metoxi-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-metilpiperidina-1- carboxilato
[00380] Uma mistura do EXEMPLO 126D (400 mg, 0,83 mmol), Zn (CN)2 (108 mg, 1,69 mmol), Pd2 (dba)3 (152 mg, 0,16 mmol), DPPF (185 mg, 0,33 mmol) e Zn (108 mg, 1,66 mmol) em DMF (8 ml) foi agitada a 120 °C por 15 horas sob atmosfera de N2. Depois de ser resfriada até a temperatura ambiente, a mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (330 mg, rendimento: 81%) na forma de sólidos amarelos. LCMS (ESI) m/z: 428 (M+1). Exemplo 126F Terc-butil-4-(8-carbamoil-6-fluor-2-metoxi-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-metilpiperidina-1- carboxilato
[00381] A uma mistura do EXEMPLO 126E (200 mg, 0,47 mmol) e K2CO3 (300 mg, 2,17 mmol) em DMSO (5 ml) adicionou-se H2O2 30% (5 ml) a 0 °C. Depois de ser agitada a 25 °C por 15 horas, a mistura foi diluída com água (50 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (195 mg, rendimento: 93%) na forma de sólidos brancos. LCMS (ESI) m/z: 446 (M+1). Exemplo 126G 6- fluor-2-'metoxi-3- (4-'metilpiperidin-4-il) -4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida o. %—NH2
[00382] A solução do EXEMPLO 126F (100 mg, 0,22 mmol) em uma mistura de DCM/TFA (10 ml/3 ml) foi agitada a 25 °C por 3 horas. Após a remoção da solução sob vácuo, o composto do título foi provido e utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Exemplo 126H 6-fluor-3-(1-isopropil-4-metilpiperidin-4-il) -2- metoxi-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00383] Uma mistura do EXEMPLO 126G (78 mg, bruta, 0,22 mmol), acetona (70 mg, 1,2 mmol) e Na (CN)BH3 (140 mg, 2,22 mmol) em uma mistura de THF/MeOH (15 ml/5 ml) foi agitada a 24 °C por 15 horas. A mistura foi diluída com água (20 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 ml) e salmoura (20 ml), secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para prover o composto do título (35 mg, rendimento: 41%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,271,52 (m, 9 H), 1,77-2,19 (m, 2 H), 2,69 (br. s., 2 H), 2,843,28 (m, 2 H), 3,39-3,55 (m, 3 H), 4,06 (s, 3 H), 7,31 (dd, J=8,03, 2,51 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J=10,98, 2,45 Hz, 1 H), 8,55 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 388 (M+1). Exemplo 127 2 -(benziloxi)-6-fluor-3-(1-isopropil-4- metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8 - carboxamida Exemplo 127A
[00384] Uma mistura do EXEMPLO 126B (3,0 g, 5,48 mmol), Boc2O (10,0 g, 45,8 mmol) e DMAP (670 mg, 5,48 mmol) foi agitada a 80 °C por 3 horas. Depois de resfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com solução aquosa de NaHCO3 (30 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas para prover o composto do título (4,5 g bruto) que pôde ser utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Exemplo 127B
[00385] Uma mistura do EXEMPLO 127A (4,5 g, 5,31 mmol) e K2CO3 (1,46 g, 10,62 mmol) em MeOH (40 ml) foi agitada a 20 °C por 4 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia para prover o composto do título (3,1 g, rendimento: 80%) na forma de um sólido amarelo. Exemplo 127C
[00386] Uma mistura do EXEMPLO 127B (2,5 g, 3,35 mmol), K2CO3 (925 mg, 6,7 mmol) e BnBr (626 mg, 3,68 mmol) em MeOH (30 ml) foi agitada a 60 °C por 8 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia para prover o composto do título (1,4 g bruto) na forma de um sólido branco. Exemplo 127D 3-(benziloxi)-1-(2,6-dibromo-4-fluorfenil)-4-(4- metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina
[00387] A solução do EXEMPLO 127C (1,4 g, 1,63 mmol) em HCl/EtOAc 4M (20 ml) foi agitada a 10 °C por 3 horas. Após a remoção da solução sob vácuo, o composto do título foi provido (1,0 g, rendimento: 100%) na forma de um sólido amarelo e utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Exemplo 127E Terc-butil-4-(5-amino-3-(benziloxi)-1-(2,6-dibromo- 4-fluorfenil)-1H-pirazol-4-il)-4-metilpiperidina-1- carboxilato
[00388] Uma mistura do EXEMPLO 127D (1,0 g, 1,78 mmol), Et3N (362 mg, 3,56 mmol) e Boc2O (776 mg, 3,56 mmol) em DCM (15 ml) foi agitada a 10 °C por 4 horas. A mistura foi diluída com H2O (20 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (15 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (1,0 g bruto) na forma de um sólido branco. Exemplo 127F 2-(benziloxi)-6-fluor-3-(1-isopropil-4- metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida
[00389] Este exemplo foi preparado conforme descrito nos Exemplos 126D-126H. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0,95 (d, J=6,5 Hz, 6 H), 1,24 (s, 3 H), 1,60-1,72 (m, 2 H), 2,34 (br, s, 4 H), 2,66-2,77 (m, 3 H), 5,32 (s, 2 H), 7,29- 7,55 (m, 7 H), 8,04 (s, 1 H), 8,34 (br, s, 1 H), 10,20 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 464 (M+1). Exemplo 128 6 - fluor-2-(piperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida Exemplo 128A Terc-butil-4-(2-cianoacetil)piperidina-1- carboxilato
[00390] A uma solução de acetonitrila (5,06 g, 123,4 mmol) em THF seco (200 ml) adicionou-se n-BuLi (39,5 ml, 98,6 mmol) por gotejamento a -78 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a -78 °C por 2 horas. A seguir, uma solução de 1-(terc-butil)-4-metilpiperidina-1,4- dicarboxilato (20 g, 82,2 mmol) em tetra-hidrofurano (100 ml) foi adicionada por gotejamento na mistura acima. Ao final da adição por gotejamento, a mistura resultante foi aquecida até 15 °C e agitada por 16 horas e subsequentemente resfriada com solução aquosa saturada de NH4Cl (100 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (7,9 g, rendimento: 38,1%) na forma de um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 253 (M+1). Exemplo 128B Terc-butil-4-(2-ciano-1-(2-(2,6-dibromo-4- fluorfenil)hidrazono)etil)piperidina-1-carboxilato
[00391] Uma mistura do EXEMPLO 128A (6,35 g, 25,16 mmol) e do EXEMPLO 1D (10 g, 35,2 mmol) em etanol (80 ml) e HOAc (80 ml) foi agitada a 85 °C por 16 horas. Depois de resfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada para prover o composto do título (15 g, bruto) que pôde ser utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Exemplo 128C Terc-butil-4-(5-amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorfenil)- 1H-pirazol-3-il)piperidina-1-carboxilato
[00392] Uma mistura do EXEMPLO 128B (13 g, 25,1 mmol) e Et3N (12,7 g, 125,5 mmol) em etanol (100 ml) foi aquecida até 80 °C por cerca de 16 horas. Depois de resfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (11 g, rendimento: 84,6%) na forma de um sólido amarelo. Exemplo 128D Terc-butil-4-(8-bromo-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-2-il)piperidina-1-carboxilato ;Br r"~''N-Boc
[00393] Uma mistura do EXEMPLO 128C (1,5 g, 2,9 mmol), CuI (166 mg, 0,87 mmol), K3PO4 (1,8 g, 8,7 mmol) e N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (153 mg, 1,74 mmol) em DMF (8 ml) foi agitada a 55 °C por 18 horas sob atmosfera de N2. Depois de ser resfriada até a temperatura ambiente, a mistura resultante foi diluída com água (20 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 ml), salmoura (20 ml), secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (350 mg, rendimento: 27,6%) na forma de um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 437, 439 (M, M+2). Exemplo 128E Terc-butil-4-(8-carbamoil-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-2-il)piperidina-1-carboxilato %-NH2
[00394] Uma mistura do EXEMPLO 128D (350 mg, 0,8 mmol), Zn (CN)2 (188 mg, 1,6 mmol), Pd2 (dba)3 (110 mg, 0,12 mmol), DPPF (133 mg, 0,24 mmol), e pó de Zn (104 mg, 1,6 mmol) em DMF (4 ml) foi agitada a 120 °C por 2 horas sob atmosfera de N2. Depois de ser resfriada até a temperatura ambiente, a mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por prep-TLC para prover o composto do título (50 mg, rendimento: 16,2%) na forma de um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 402 (M+1). Exemplo 128F 6 - fluor-2-(piperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00395] Uma solução misturada do EXEMPLO 128E (50 mg, 0,125 mmol) em TFA (1 ml) e DCM (6 ml) foi agitada a 20 °C por 2 horas. A mistura resultante foi evaporada. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para prover o composto do título (23 mg, rendimento: 59,0%) na forma de um sólido branco. 1H- NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,07-1,27 (m, 9 H), 2,51 (d, J=1,51 Hz, 2 H), 2,76-2,97 (m, 2 H), 3,34 (d, J=3,26 Hz, 2 H), 5,74 (br. s., 1 H), 7,36~7,39 (m, 1 H), 7,68~7,72 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 302 (M+1). Exemplo 129 2-(1-etilpiperidin-4-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
[00396] Uma mistura do EXEMPLO 128F (20 mg, 0,066 mmol), acetaldeído 40% (0,2 ml) e Na (CN)BH3 (17 mg, 0,264 mmol) em MeOH (5 ml) foi agitada a 10 °C por 16 horas. Ao final da reação, a mistura resultante foi diluída com água (5 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (20 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para prover o composto do título (17,36 mg, rendimento: 78,9%) na forma de um sólido amarelo claro. 1H-NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,38 (t, J=7,28 Hz, 3 H), 1,98-2,23 (m, 2 H), 2,28-2,49 (m, 2 H), 2,92-3,25 (m, 5 H), 3,57 (d, J=11,54 Hz, 2 H), 5,83 (s, 1 H), 7,29 (dd, J=8,28, 2,51 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J=10,92, 2,51 Hz, 1 H), 8,60 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 330 (M+1). Estudos in vitro
[00397] Ensaio de PARilação celular
[00398] Células HCC1937 foram plantadas em placas de 96 poços a 4x104 células/poço e incubadas a 37 °C em uma incubadora de um dia para o outro. Depois de serem tratadas com um composto de teste por 30 minutos, as células foram então tratadas com H2O2 1 mM por 10 minutos. As células foram lavadas com 200 μl de PBS pré-resfriado duas vezes e fixadas com 100 μl de metanol/acetona (7:3) pré-resfriado em gelo por 30 minutos. Depois de secas ao ar, as placas foram bloqueadas utilizando solução de bloqueio PBS-Tween (0,05%) com leite seco sem gordura dissolvido a 5% por 30 minutos em temperatura ambiente. As células foram incubadas com anticorpo 10H anti-PAR (1:100) em temperatura ambiente por 1 hora, seguida de lavagem com PBS-Tween20 por 3 vezes; e então adicionada em uma solução de bloqueio incluindo anticorpo secundário ligado a isotiocianato de fluoresceína (FITC) de cabra anti-camundongo e 1 μg/ml de DAPI para ficar incubada ao abrigo da luz e em temperatura ambiente por 1 hora. Depois de ser lavada com PBS-Tween20 por 3 vezes, a placa foi analisada com um contador de microplaca de fluorescência (Flexstation III, Molecular Device). Ensaio enzimático PARP (de acordo com o manual do Kit de Ensaio PARP1 Colorimétrico Universal HT).
[00399] Proteínas de histona foram revestidas em uma placa de 96 poços e incubadas de um dia para o outro a 4 °C. Depois de lavada por 3 vezes com 200 μl de solução de PBST, a placa foi bloqueada com uma solução de bloqueio e foi incubada por 30 minutos em temperatura ambiente, e então lavada com solução de PBST 3 vezes. Um composto s ser testado foi tratado e adicionado à placa. A seguir, 20 μl de PARP1 diluído (1 nM) ou 20 μl de solução de PARP2 (3 nM) foi adicionado no sistema de reação e incubado por 1 ou 2 horas. 50 μl de mistura de estreptavidina-HRP (1:50) foram adicionados à placa que incubada por 30 minutos em temperatura ambiente. A placa foi então lavada três vezes com tampão PBST. 100 μl de (HRP) (Substrato quimioluminescente A e substrato B (1:1)) foram adicionados na placa que foi imediatamente lida em uma leitora de microplaca (Envision, PerkinElmer). Ensaio de anti-proliferação
[00400] Células MDA-MB-436 e MDA-MB-231 foram semeadas em placas de 96 poços na densidade de 500 e 2000 células por poço, respectivamente, e cultivadas de um dia para o outro em um meio RPMI1640 suplementado com FBS 10% (v/v) e penicilina-estreptomicina 1% (v/v) . Após a adição de um composto a ser testado, as células foram tratadas por 8 dias. As viabilidades celulares foram medidas pelo kit CCK8 seguindo o método específico: adição de 10 μl de reagente CCK8 em cada poço e incubação por 3 horas a 3 7 °C em incubadora com CO2 5%. Após a agitação por 10 minutos, os valores de densidade óptica (OD) foram medidos em 450 nm utilizando Flexstation III (Molecular Device).
[00401] Para o teste de combinação de composto (em combinação com drogas para danos ao DNA), o valor de PF50 é calculado para medir um efeito sinergético de uma droga.
[00402] PF50 = [IC50 de um composto testado]/[IC50 do composto testado em uma conc. fixa de uma droga para danos ao DNA].
[00403] A temozolomida (TMZ) foi utilizada como a droga para danos ao DNA neste estudo.
[00404] Os dados de IC50 de inibição enzimática PARP-1 e de EC50 de PARilação celular dos compostos da presente invenção são apresentados na Tabela I abaixo. Os compostos com IC50 entre 1 nM e 100 nM foram designados como +++; os compostos com IC50 entre 101 nM e 1000 nM foram designados como ++, e os compostos com IC50 acima de 1000 nM foram designados como +.
Claims (14)
1. COMPOSTO DA FÓRMULA (I) OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, deste, (I) caracterizado por, D ser selecionado do grupo que consiste em -C (Rd1) (Rd2)-, e -N (Rd4)-; R1-3, Rd1 e Rd2 são separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, e NH2, ou selecionados do grupo, opcionalmente substituído por R01, que consiste em alquila C1-10, heteroalquila C1-10, ciclohidrocarbila C3-10, heterociclohidrocarbila C3-10, alquila C1-10 substituída por ciclohidrocarbila C3-10 ou heterociclohidrocarbila C3-10, e heteroalquila C1-10 substituída por ciclohidrocarbila C3-10 ou heterociclohidrocarbila C3-10; R01 é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2 e R02; R02 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-10, alquilamino C1-10, N,N-di (alquila C1-10) amino, alquiloxila C1-10, alquilacila C1-10, alquiloxilcarbonila C1-10, alquilsulfonila C1-10, alquilsulfinila C1-10, cicloalquila C3-10, cicloalquilamino C3-10, heterocicloalquilamino C3-10, cicloalquiloxila C3-10, cicloalquilacila C3-10, cicloalquiloxilcarbonila C3-10, cicloalquilsulfonila C3-10 e cicloalquilsulfinila C 3-10; o heteroátomo ou o grupo heteroatômico é separadamente e independentemente selecionado do grupo que consiste em -C (=O)N (Rd3)-, -N (Rd4)-, -C (=NRd5)-, -S (=O)2 N (Rd6)-, -S (=O) N (Rd7)-, -O-, -S-, -C (=O)O-, -C (=O)-, -C (=S)-, -S (=O)-, e/ou -S (=O)2-; Rd3-d7 são separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em H e R03; R03 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-10, alquilacila C1-10, alquiloxilcarbonila C1-10, alquilsulfonila C1-10, alquilsulfinila C1-10, cicloalquila C3-10, cicloalquilacila C3-10, cicloalquiloxilcarbonila C3-10, cicloalquilsulfonila C3-10 e cicloalquilsulfinila C3-10; R02 e R03 são opcionalmente substituídos por R001; R001 é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, OH, N (CH3)2, NH (CH3), NH2, CF3, (NH2)CH2, (HO)CH2, CH3, CH3O, CH3C (=O), CH3O C (=O), CH3S (=O)2, e CH3S (=O); e o número de R01, R001, o heteroátomo, ou o grupo heteroatômico é separadamente e independentemente selecionado entre 0, 1, 2 e 3 ou em que os compostos são selecionados do grupo que consiste em: 3-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(3-(ciclopropilmetileno)-3azabiciclo[3.1.0]hexan- 1-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 6-fluor-3-(4-(piperidin-3-il)fenil)-4H-benzo[4,5] imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-4H benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-4,4,6- trifluor-4H-pirazolo[1,5-α]indol-8-carboxamida; 3-(1-(ciclopropilmetileno)-4-metilpiperidin-4-il)- 6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(4-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 3-(1-((1-cianociclopropil)metil)-4-metilpiperidin- 4-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 3-(1-((1-cianociclobutil)metil)-4-metilpiperidin-4- il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(4-metil-1-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b] pirazol- 8-carboxamida; 3-(1-((1-aminociclopropil)metil)-4-metilpiperidin- 4-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 6-fluor-3-(4-metil-1-(oxetan-3-ilmetil)piperidin-4- il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-((1-hidroxiciclopropil)metil)-4 metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 6-fluor-3-(4-metil-1-((3-metiloxetan-3- il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol- 8-carboxamida; 6-fluor-3-(4-metil-1-((1-(metilsulfonil) ciclopropil)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(4-metil-1-(tiazol-2-ilmetil)piperidin-4- il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(4-metil-1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4- il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-((1-etilpiperidin-4-il)metil)-4- metilpiperidin-4-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(4-metil-1-((1-metilazetidin-3- il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol- 8-carboxamida; Etil-2-((4-(8-carbamoil-6-fluor-4H benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-metilpiperidin-1- il)metil)ciclopropanocarboxilato; 3-(1-((2(dimetilcarbamoil)ciclopropil)metil)-4- metilpiperidin-4-il)-6-fluor-4H benzo[4,5] imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(4-metil-1-((4-metiltiazol-5-il) metil) piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 6-fluor-3-(4-metil-1-((1-metil-1H-imidazol-2- il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol- 8-carboxamida; 3-(1-((1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metil)-4- metilpiperidin-4-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1’-etil-4-metil-[1,4’-bipiperidin]-4-il)-6- fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(4-metil-1-((6-oxo-1,6-di-hidropiridazin- 3-il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-(ciclopropilmetil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6- fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(3-metil-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-((2,2-difluorciclopropil)metil)-3- metilpirrolidin-3-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-((1-aminociclopropil)metil)-3-metilpirrolidin- 3-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 3-(1-((1-cianociclobutil)metil)-3-metilpirrolidin- 3-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 3-(1-((1-cianociclopropil)metil)-3-metilpirrolidin- 3-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 3-(1-(ciclopropilmetil)-3-metilazetidin-3-il)-6- fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(4-ciano-1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-6- fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(hidroximetil)piperidin- 4-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8 carboxamida; Metil-4-(8-carbamoil-6-fluor-4H benzo[4,5] imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-1-(ciclopropilmetil)piperidina-4- carboxilato; 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metilpiperidin-4-il)-6- fluor-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 3-(1-(ciclopropilmetil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6- fluor-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 3-(1-(ciclopropilmetil)-3-metilazetidin-3-il)-6- fluor-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; ou é um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por D ser selecionado entre -NH-, -N (CH3)-, -C (F)2-, -C (H) (F)- e -C (H) (OH)-.
3. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por R1-3 serem separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, alquila C1-6, alquiloxila C1-6, benziloxila, -CH2N (R21)
em que selecionados do grupo que consiste em -C (Rd1) (Rd2)-, -C (=O)N (Rd3)-, -N (Rd4)-, -C (=NRd5)-, -S (=O)2 N (Rd6)-, -S (=O) N (Rd7)-, -O-, -S-, -C (=O)-, -C (=O)O-, -C (=S)-, -S (=O)-, e - S (=O)2-; L também pode ser uma ligação simples somente para fins de ligação; T21-22 são separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em C (Rt) e N; X é selecionado de (CH2)n opcionalmente substituído por R01, e n é selecionado entre 0, 1, 2 ou 3, e preferivelmente 0, 1, ou 2; por R01, e m é selecionado entre 0, 1, 2 ou 3, e preferivelmente 1, 2 ou 3; R21-23 e Rd3-d7 são separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em H e R03; R24-27, Rd1, Rd2 e Rt são separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, e NH2, ou selecionados do grupo, opcionalmente substituído por R01, que consiste em alquila C110, heteroalquila C1-10, ciclohidrocarbila C3-10, heterociclohidrocarbila C3-10, alquila C1-10 substituída por ciclohidrocarbila C3-10 ou heterociclohidrocarbila C3-10, e heteroalquila C1-10 substituída por ciclohidrocarbila C3-10 ou heterociclohidrocarbila C3-10; R01 é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2 e R02; R02 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-10, alquilamino C1-10, N,N-di (alquila C1-10) amino, alquiloxila C1-10, alquilacila C1-10, alquiloxilcarbonila C1-10, alquilsulfonila C1-10, alquilsulfinila C1-10, cicloalquila C3-10, cicloalquilamino C3-10, heterocicloalquilamino C3-10, cicloalquiloxila C3-10, cicloalquilacila C3-10, cicloalquiloxilcarbonila C3-10, cicloalquilsulfonila C3-10 e cicloalquilsulfinila C 3-10; o heteroátomo ou o grupo heteroatômico é separadamente e independentemente selecionado do grupo que consiste em -C (=O)N (Rd3)-, -N (Rd4)-, -C (=NRd5)-, -S (=O)2 N (Rd6)-, -S (=O) N (Rd7)-, -O-, -S-, -C (=O)O-, -C (=O)-, -C (=S)-, -S (=O)-, e/ou -S (=O)2-; Rd3-d7 são separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em H e R03; R03 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-10, alquilacila C1-10, alquiloxilcarbonila C1-10, alquilsulfonila C1-10, alquilsulfinila C1-10, cicloalquila C3-10, cicloalquilacila C3-10, cicloalquiloxilcarbonila C3-10, cicloalquilsulfonila C3-10 e cicloalquilsulfinila C3-10; R02 e R03 são opcionalmente substituídos por R001; R001 é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, OH, N (CH3)2, NH (CH3), NH2, CF3, (NH2)CH2, (HO)CH2, CH3, CH3O, HC (=O), CH3O C (=O), CH3S (=O)2, e CH3S (=O);e o número de R01, R001, o heteroátomo, ou o grupo heteroatômico é separadamente e independentemente selecionado entre 0, 1, 2 ou 3.
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R1 e R3 serem separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, alquila C1-3, alquiloxila C1-3, benziloxila, e, em que R101 é selecionado do grupo que consiste em H, metila, etila, n-propila ou isopropila; preferivelmente, R1 é selecionado do grupo que consiste em H, metila, metiloxila, benziloxila, ; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, CN, e metila.
5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R2 ser selecionado de -CH2N (R201) (R202), em que R201 e R202 são separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila C1-3, alquilacila C1-3, cicloalquilacila C3-6, ou cicloalquila C3-6; preferivelmente, R201 e R202 são separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em H e ciclopropilacila; mais preferivelmente, R2 é selecionado do grupo que consiste em
6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R2 ser selecionado do grupo que consiste em em que R203, R204, R217 e R218 são separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila C1-3 substituída ou não substituída, ciclopropila ou ciclopropilmetileno, o substituinte é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, metila ou metiloxila, e o número de substituintes é 0, 1, 2 ou 3; preferivelmente, R203 é selecionado do grupo que consiste em metila, etila, n- propila, isopropila, -CH2C (CH3) (CH3) (OH), e ciclopropilmetileno, R204 é selecionado do grupo que consiste em metila, etila, n-propila e isopropila, R217-219 são separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em metila e etila; mais preferivelmente, R2 é
7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3, ? . R205 caracterizado por R2 ser selecionado entre , em que R205 e R206 são separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila C1-3 substituída ou não substituída, ciclopropila, e ciclopropilmetileno, em que o substituinte é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, metila ou metiloxila, e o número de substituintes é 0, 1, 2 ou 3; preferivelmente, R205 e R206 são separadamente e independentemente selecionados do grupo que consiste em H, metila, etila, n-propila e isopropila, R206 também pode ser selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, OH e NH2; mais preferivelmente, R2 é selecionado de '<? β2°5 ainda mais preferivelmente, R2 é selecionado do grupo
8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3, é selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-3 substituída ou não substituída, ciclopropila, ciclopropilmetileno, ciclobutila, ciclobutilmetileno, oxaciclobutila ou oxaciclobutilalquileno, em que o substituinte é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, metila, CF3, metiloxila, e metilsulfonila, e o número de substituintes é 0, 1, 2 ou 3; preferivelmente, R207 é selecionado do grupo que consiste em H, metila, etila, n- propila, isopropila, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, -CH2CH2S
mais preferivelmente, R2 é selecionado do grupo que
9. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3, selecionado do grupo que consiste em que consiste em H, alquila C1-4 substituída ou não substituída, em que o substituinte é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, metila, CF3, metiloxila, e metilsulfonila, e o número de substituintes é 0, 1, 2 ou 3; preferivelmente, R208 é selecionado do grupo que consiste em H, metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropilmetileno, e ciclobutila; mais preferivelmente, R2 é selecionado do grupo
10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R2 ser selecionado de , em que R209 e selecionado do grupo que consiste em -C (Rd1) (Rd2)-, -C (=O)N (Rd3)-, -N (Rd4)-, -C (=NRd5)-, -S (=O)2 N (Rd6)-, -S (=O) N (Rd7)-, -O-, -S-, -C (=O)O-, -C (=O)-, -C (=S)-, -S (=O)-, ou -S (=O)2-, Rd1-d7 são conforme definidos na reivindicação 1; preferivelmente, R209 é selecionado do grupo que consiste em O e S (=O)2.
11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R2 ser selecionado de em que R210 é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, N,N-di (alquila C1-3)amino e alquilamino C1-3; preferivelmente, R210 é selecionado do grupo que consiste em dimetilamino, metilamino, H, F, Cl, Br, I, CN, OH e NH2.
12. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R2 ser selecionado de em que R211-214 são selecionados do grupo que consiste em H ou alquiloxilcarbonila C1-4 substituída ou não substituída, Petição 870200058194, de 11/05/2020, pág. 22/38 13/23 alquila C1-4, cicloalquila C3-6, cicloalquilmetileno C3-6, ou heterociclohidrocarbila C5-6 insaturada, R211-213 também são selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, OH e NH2, a cicloalquila ou a heterociclohidrocarbila insaturada tem O, S ou NR216 com um número igual a 0, 1 ou 2; R216 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila C1-4 substituída por R215, R215 é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, metila, etila, metiloxila, etiloxila, formila, acetila, metilsulfonila, etilsulfonila, metiloxilcarbonila, etiloxilcarbonila, dimetilamino, dietilamino, dimetilaminocarbonila, dietilaminocarbonila, oxo, o número de R215 é 1, 1, 2 ou 3, opcionalmente, R212 e R213 se unem para formar um ligante selecionado do grupo que consiste em -CH2-, -CH2CH2-, ou -CH2CH2CH2-; preferivelmente, R211 é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, metila, etila, hidroxilmetila e metiloxilcarbonila, R212 é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2 e metila, R213 é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, CN, OH e NH2,. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . R214 é selecionado do grupo que consiste em H, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, tercbutila, -CH2CH (OH) (CH3)2, -CH2CH (F) (CH3)2, -CH2CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, - Petição 870200058194, de 11/05/2020, pág. 23/38 14/23 CH2CH2N (CH3)2, -S (=O)2CH3, -CH2CH2S (=O)2CH3, ciclopropila, ciclopropilmetileno,
mais preferivelmente, R2 é selecionado do grupo que consiste em
13. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R2 ser selecionado de em que T22 é selecionado do grupo que consiste em N ou C (R224), R220- 224 são separadamente e independentemente que consiste em H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, alquilamino C1-3-alquila C1-3 e preferivelmente, a alquilamino C1-3-alquila C1-3 é selecionada de metilaminometileno; mais preferivelmente, R2 é selecionado do grupo que consiste em
14. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto ser selecionado do grupo que consiste em: 6-fluor-3-(piperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-etilpiperidin-4-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-(2-fluoretil)piperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4- il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-(2-fluor-2-metilpropil)piperidin-4- il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)-6-fluor- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-metilpiperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-isopropilpiperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-propilpiperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-(2-(dimetilamino)etil)piperidin-4-il)-6-fluor- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-etilpiperidin-3-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-etilazepan-4-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-metilazepan-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-etilpirrolidin-3-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-isopropilpirrolidin-3-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(pirrolidin-2-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-propilpirrolidin-2-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;6-fluor-3-(1- metilpirrolidin-2-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 3-(1-etilpirrolidin-2-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-etilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(3-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(3-etil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)-6-fluor- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(3-ciclobutil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)-6- fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(3-isopropil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1- il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(3-etil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-6-fluor- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(8-etil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-fluor- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(4-hidroxipirrolidin-2-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-ciano-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol- 8-carboxamida; 3-ciano-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 3-(aminometil)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 3-(ciclopropanocarboxamidometileno)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(4-fluorfenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(2-fluor-4-((metilamino)metileno)fenil)- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(4-((metilamino)metil)fenil)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(2-fluor-5-((metilamino)metil)fenil)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(piridin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(4-(dimetilamino)ciclohexil)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-etilpiperidin-4-il)-6-fluor-4-hidroxi-4H- pirazolo[1,5-α]indol-8-carboxamida; 3-(1-etilpiperidin-4-il)-6-fluor-4-metil-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(4-metilpiperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;3-(1-etil-4- metilpiperidin-4-il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-ciclopropil-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4- metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 3-(1-(4,4-difluorciclohexil)-4-metilpiperidin-4- il)-6-fluor-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-(2-fluoretil)-4-metilpiperidin-4-il)- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(4-metil-1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin- 4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(4-metil-1-(3,3,3- trifluorpropil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(4-metil-1-(2- (metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-(2-metoxietil)-4-metilpiperidin-4-il)- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-(3-metoxipropil)-4-metilpiperidin-4- il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(4-metil-1-(metilsulfonil)piperidin-4- il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-(3-fluorciclobutil)-4-metilpiperidin- 4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-isobutil-4-metilpiperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-(2-cianoetil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluor- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-cloro-3-(1-etil-4-metilpiperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-etil-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1,3-dimetilpirrolidin-3-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-isopropil-3-metilpirrolidin-3-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-(2-fluoretil)-3-metilpirrolidin-3-il)- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(3-metil-1-(2,2,2- trifluoretil)pirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(3-metil-1-(2- (metilsulfonil)etil)pirrolidin-3-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(3-metil-1-(3,3,3- trifluorpropil)pirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-(2-cianoetil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluor- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(4-metil-1,1-dioxido- tetraidro-2H- tiopiran-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 3-(1,4-dietilpiperidin-4-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-etil-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluor-2-metil- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-isobutil-4-metilpiperidin-4-il)-2- metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)-2- metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)-6-fluor-2-metil-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4- metilpiperidin-4-il)-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-etil-2,4-dimetilpiperidin-4-il)-6-fluor-2- metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-etil-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluor-2-metil- 4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-isopropil-3-metilpirrolidin-3-il)-2- metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1,3-dimetilazetidin-3-il)-6-fluor-2-metil-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-etil-3-metilazetidin-3-il)-6-fluor-2-metil-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-isopropil-3-metilazetidin-3-il)-2- metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3- metilazetidin-3-il)-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2- b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluor-3-(1-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)-2- metoxi-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 2-(benziloxi)-6-fluor-3-(1-isopropil-4- metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8- carboxamida; 6-fluor-2-(piperidin-4-il)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 2-(1-etilpiperidin-4-il)-6-fluor-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida.
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