BR122023020853A2 - Compostos 2-amino-n-heteroaril-nicotinamidas, composição farmacêutica que os compreende e usos dos mesmos - Google Patents

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Shawn J. Stachel
Anthony T. Ginnetti
Zhe Wu
Ashok Arasappan
Ian M. Bell
Michael J. Breslin
Christopher James Bungard
Christopher S. Burgey
Harry R. Chobanian
Jason M. Cox
Deodial Guy Guiadeen
Kristen L. G. Jones
Mark E. Layton
Hong Liu
Jian Liu
James J. Perkins
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Abstract

compostos 2-amino-n-heteroaril-nicotinamidas, composição farmacêutica que os compreende e usos dos mesmos. compostos novos da fórmula estrutural (i), e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são inibidores da atividade do canal nav1.8 e podem ser úteis no tratamento, prevenção, gerenciamento, melhora, controle e supressão de doenças mediadas pela atividade do canal nav1.8. os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento, prevenção ou gerenciamento de distúrbios de dor, distúrbios de tosse, distúrbios de coceira aguda e distúrbios de coceira crônica.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[001] Canais de sódio dependentes de voltagem (VGSC) medeiam o influxo seletivo de íons de sódio em células excitáveis e desempenham um papel central na iniciação e propagação de potenciais de ação (Yu et al., Genome Biology 4:207 (2003)). Canais de sódio dependentes de voltagem são ubíquos no sistema nervoso central e periférico onde desempenham um papel central na iniciação e propagação de potenciais de ação, e também em músculo cardíaco e esquelético onde o potencial de ação desencadeia contração celular (Goldin et al., Ann N Y Acad Sci. 30 de abril de 1999; 868:38-50). Alterações em função de VGSC ou sua expressão podem afetar profundamente a excitabilidade de célula normal (Huang et al., J Neurosci. 28 de agosto de 2013; 33 (35):14087-97; Emery et al., J Neurosci. 20 de maio de 2015; 35(20):7674-81; Kist et al., PLoS One. 6 de setembro de 2016;11(9):e0161789; e Schreiber et al., World J Diabetes. 15 de abril de 2015;6(3):432-44).
[002] Canais de sódio dependentes de voltagem são complexos multiméricos caracterizados por uma a-subunidade, que forma um poro aquoso condutor de íon e pelo menos uma ß-subunidade que modifica a cinética e dependência de voltagem do portão do canal. Nove a-subunidades diferentes foram identificadas e caracterizadas em canais de sódio dependentes de voltagem de mamíferos, incluindo Nav1.8, também conhecido como SNS, PN3 ou Nav1.8 (Goldin et al., Neuron. Novembro de 2000; 28 (2):365-8).
[003] A expressão de canais de sódio pode ser específica do tecido. Canais iônicos de sódio dependentes de voltagem Nav1.8 são expressos principalmente em neurônios sensoriais, que são responsáveis por transportar informação a partir da periferia (por exemplo, pele, músculo e articulações) para o sistema nervoso central através da medula espinhal. Canais de sódio são integrais nesse processo visto que atividade de canal de sódio é necessária para iniciação e propagação de potenciais de ação desencadeados por estímulos nocivos (térmico, mecânico e químico) ativando nociceptores periféricos (Catterall et al., Nat Chem Biol. 13 de abril de 2017;13(5):455-463). Um aumento em nível de proteína VGSC na superfície de célula ou uma alteração em atividade dos canais VGSC pode resultar em estados de doença como enxaqueca, neurodegeneração após isquemia, epilepsias e estados de dor inflamatória e neuropática crônica. O ganho de mutações de função em NaV1.7, NaV1.8, e NaV1.9 se manifestam em uma variedade de síndromes de dor onde os pacientes experimentam dor espontânea sem um estímulo externo (Bennett et al., Lancet Neurol. Junho de 2014;13(6):587-99; Huang et al., J Neurosci. 28 de agosto de 2013;33(35):14087- 97; Kist et al., PLoS One. 6 de setembro de 2016;11(9):e0161789; Emery et al., J Neurosci. 20 de maio de 2015;35(20):7674-81; e Schreiber et al., World J Diabetes. 15 de abril de 2015;6(3):432-44).
[004] Acredita-se que canais iônicos de sódio dependentes de voltagem Nav1.8 desempenhem um papel em várias doenças, incluindo dor neuropática, coceira crônica e percepção de dor inflamatória (Belkouch et al., J Neuroinflammation.7 de março de 2014; 11:45; Coward et al., Pain. Março de 2000;85(1-2):41-50; Yiangou et al., FEBS Lett.11 de fevereiro de 2000;467(2- 3):249-52; Black et al., Ann Neurol.Dezembro de 2008 ;64(6):644-53; Birdet al., Br J Pharmacol. Maio de 2015;172(10):2654-70; Liu et al., Neuron. 4 de novembro de 2010;68(3):543-56; e Zhao et al., J Clin Invest. 2013).
[005] Grandes porções dos canais iônicos de sódio dependentes de voltagem são conservadas entre os vários subtipos, portanto, há um potencial para produzir efeitos colaterais graves ao utilizar agentes terapêuticos que não demonstram seletividade de subtipo. Portanto, agentes terapêuticos adequados para uso em tratar nocicepção, tosse ou distúrbios de coceira, exigem especificidade em sua ação, por exemplo, discriminação entre ação sobre canais iônicos de sódio Nav1.5 que se pensa ser importante na regulação de função cardíaca, e ação sobre canais iônicos de sódio Nav1.8, que se pensa ser central em nocicepção inflamatória ou coceiras e distúrbios que surgem de canais iônicos de sódio Nav1.8 disfuncionais e/ou suprarregulados.
[006] Por conseguinte, acredita-se que inibidores de atividade de canal de iônico de sódio dependente de voltagem Nav1.8 possam ser úteis para tratar ou prevenir doenças, distúrbios e condições envolvendo receptores de Nav1.8 e/ou que se originam especificamente da disfunção de canais iônicos de sódio dependentes de voltagem Nav1.8 (Han et al., J Neurol Neurosurg Psychiatrymaio de 2014;85(5):499-505), incluindo porém não limitado a, enxaqueca, neurodegeneração após isquemia, epilepsia, dor inflamatória, dor espontânea, dor aguda, dor pré-operatória, dor perioperatória, dor pós-operatória, dor neuropática, coceira crônica e distúrbios de coceira.
[007] Permanece uma necessidade de inibidores de atividade de canal iônico de sódio Nav1.8 potentes com atividade seletiva para canais iônicos de sódio Nav1.8. Como resultado, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento e prevenção de doenças, distúrbios e condições envolvendo receptores de Nav1.8 e canais iônicos de sódio dependentes de voltagem Nav1.8.
[008] O papel de canais iônicos de sódio Nav1.8 é discutido em: A role of Nav1.8 sodium ion channels, é discutido em: Bennett et al., Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America, 2001, 12(2):447-459; Meissner et al., Br J Sports Med. Maio de 2018; 52(10):642-650; Legroux-Crespel et al., Neurology. 2 de fevereiro de 2016;86(5):473-83; e Flaxman et al., Lancet, 380:2163-2196 (2012).
[009] Compostos úteis para tratar condições relacionadas ao canal iônico de sódio Nav1.8 são revelados em: ACS Med. Chem. Lett. 2015, 6, 650; BJP 2015, 172, 2654; PNAS 2007, 104, 8520; J. Med. Chem. 2008, 51, 407; JPET 2008, 324, 1204; e Neuropharmacology 2010, 59, 201.
[010] Os compostos Nav1.8 são também revelados em: WO 2009/049180, WO 2009/049181, WO 2009/049183, WO 2014/120808; WO 2014/120815; WO 2014/120820; WO 2015/010065; e WO 2015/089361; WO 2017/209322; US 8,519,137; US 9,051,270; US 9,108,903; US 9,163,042; e US 9,783501.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[011] A presente invenção refere-se a compostos novos da fórmula estrutural I: e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[012] Os compostos da fórmula estrutural I e modalidades da mesma, são inibidores de atividade de canal iônico de sódio Nav1.8 (ou inibidores de Nav1.8) e podem ser úteis no tratamento e prevenção de doenças, distúrbios e condições mediadas pela atividade do canal iônico de sódio Nav1.8, tais como nocicepção, osteoartrite, neuropatia periférica, eritromelalgia herdada, esclerose múltipla, asma, coceira, atopia, dermatite de contato ou alérgica, insuficiência renal, colestases, prurido, coceira aguda, coceira crônica, enxaqueca, neurodegeneração após isquemia, epilepsia, dor, dor inflamatória, dor espontânea, dor aguda, dor aguda devido a fraturas, dano musculoesqueléticos, pancreatite e cólica renal, dor perioperatória, dor pós-operatória, dor neuropática, neuralgia pós herpética, neuralgia trigeminal, neuropatia diabética, dor na região lombar crônica, dor de membro fantasma, ciática, dor causada por ferimento de queimadura de 2° ou 3°, neurite ótica, dor resultando de câncer e quimioterapia, dor pélvica crônica, síndromes de dor e síndromes complexas de dor regional. Em uma modalidade da presente invenção, a condição, doença ou distúrbio é um distúrbio de dor, um distúrbio de dor aguda ou distúrbio de dor crônica. Em outra modalidade da presente invenção, a condição, doença ou distúrbio é um distúrbio de dor aguda.
[013] A presente invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo os compostos da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[014] A presente invenção também se refere a métodos para o tratamento, gerenciamento, prevenção, alívio, melhora, supressão ou controle de distúrbios, doenças e condições que podem ser responsáveis à inibição da atividade do canal iônico de sódio Nav1.8 em um indivíduo necessitando da mesma por administrar os compostos e composições farmacêuticas da presente invenção.
[015] A presente invenção também se refere ao uso de compostos da presente invenção para fabricação de um medicamento útil no tratamento de doenças, distúrbios e condições que podem ser responsivos à inibição da atividade do canal iônico de sódio Nav1.8.
[016] A presente invenção também se refere ao tratamento ou prevenção dessas doenças, distúrbios e condições por administrar os compostos da presente invenção em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agente que pode ser útil para tratar a doença, distúrbio e condição. A invenção se refere adicionalmente a processos para preparar os compostos da presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[017] A presente invenção se refere a compostos novos da fórmula estrutural I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é heteroarila ou heteroarila fundida em um anel com 5 ou 6 membros saturado ou insaturado contendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionado entre 0, S e N(Rh)q, em que cada heteroarila, anel com 5 membros e anel com 6 membros é não substituído ou substituído com um a cinco substituintes selecionados de Ra; B é heteroarila, em que heteroarila é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados de Rb; R1é selecionado do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) -SO3H, (3) -SO2NH2, (4) -SO2NReC1-6alquila, (5) -SO2NReC(O)C1-6alquila, (6) -SO2NReC2-6alquenila, (7) -SO2NReC3-6cicloalquila, (8) -SO2NReC(O)C3-6cicloalquila, (9) -SO2NReC2-6cicloheteroalquila, (10) -SO2NReC(O)C2-6cicloheteroalquila, (11) -SO2NRe-arila, (12) -SO2NRe-heteroarila, (13) -SO2C1-6alquila, (14) -SO2C1-6alquenila, (15) -SO2C3-6cicloalquila, (16) -SO2C2-6cicloheteroalquila, (17) -SO2arila, (18) -SO2heteroarila, (19) -S(O)Rj, (20) -SRj, (21) -C(O)NH2, (22) -C(O)NReRj, (23) -CO2H, (24) -CO2Rj, (25) -C(O)Rj, (26) -CN, (27) CF3, (28) halogênio, (29) -OH, (30) -OC1-6alquila, (31) -OC2-6alquenila, (32) -OC3-6cicloalquila, (33) -OC2-6cicloheteroalquila, (34) -O-arila, (35) -O-heteroarila, (36) -OC(O)Rj, (37) -OC(O)NReRj, (38) -OC(O)N(Rj)2, (39) -C1-6alquila, (40) -C2-6alquenila, (41) -C1-6cicloalquila, (42) -C2-6cicloheteroalquila, (43) arila, (44) heteroarila, (45) -(CH2)nNReC(O)Rj, (46) -(CH2)nNReC(O)ORj, (47) -(CH2)nNReC(O)N(Re)2, (48) -(CH2)nNReC(O)NReRj, (49) -(CH2)nNReC(O)N(Rj)2, (50) -(CH2)nNReS(O)mRj, (51) -(CH2)nNReS(O)mN(Re)2, (52) -(CH2)nNReS(O)mNReRj, (53) -(CH2)nNReS(O)mN(Rj)2, e (54) -(CH2)nNReRj, (55) que cada CH2, alquila, alquenila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a quatro substituintes selecionados de Rd; (56) é selecionado do grupo que consiste em: 1) hidrogênio e 2) -C1-6alquila; R3 é selecionado do grupo que consiste em: 1) Um anel C3-12cicloalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, e 2) Um anel C2-12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de N(Rm)r, O, e S, em que cada anel cicloalquila e cada anel cicloheteroalquila podem ser fundidos com uma arila ou heteroarila, e em que cada cicloalquila, cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a oito substituintes selecionados de Rc; cada Raé selecionado do grupo que consiste em: (1) -C1-6alquila, (2) -OC1-6alquila, (3) halogênio, (4) -OH, (5) oxo, (6) -CN, (7) -C3-6Cicloalquila, e (8) -C2-5cicloheteroalquila, Em que cada alquila, cicloalquila e cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a seis substituintes selecionados entre halogênio, OH, NH2, NH(C1-6alquil) e N(C1-6alquil)2; cada Rbé independentemente selecionado do grupo que consiste em: (1) -CF3, (2) -CF2CF3- (3) -CHF2, (4) -OCHF2, (5) -OCH2CF3, (6) -OCF3, (7) CN, (8) halogênio, (9) -Si(Ci-6alquil)3, (10) -C1-6alquil-O-Rk, (11) -C1-6alquila, (12) -C2-6alquenila, (13) -C2-6alquinila, (14) -C3-6cicloalquila, (15) -C2-6cicloheteroalquila, (16) arila, (17) heteroarila, (18) -C1-6alquil-C3-6cicloalquila, (19) -C1-6alquil-C2-6cicloheteroalquila, (20) -C1-6alquil-arila, (21) -C1-6alquil-heteroarila, (22) -C2-6alquenil-C3-6cicloalquila, (23) -C2-6alquenil-C2-6cicloheteroalquila, (24) -C2-6alquenil-arila, (25) -C2-6alquenil-heteroarila, (26) -C2-6alquinil-C3-6cicloalquila, (27) -C2-6alquinila cicloheteroalquila, (28) -C2-6alquinil-arila, (29) -C2-6alquinila-heteroarila, (30) NO2, (31) -OH, (32) -(CH2)p-OC1-6alquila, (33) -(CH2)p -OC2-6alquenila, (34) -(CH2)p -OC2-6alquinila, (35) -(CH2)p -OC3-6cicloalquila, (36) -(CH2)p -OC2-6heterocicloalquila, (37) -(CH2)p -O-arila, (38) -(CH2)p -O-heteroarila, (39) -OC1-6alquil-C3-6cicloalquila, (40) -OC1-6alquil-C2-6heterocicloalquila, (41) -OC1-6alquil-arila, (42) -OC1-6alquil-heteroarila, (55) -S(O)mRk, (43) -C1-6alquil-S(O)mRk, (44) -C(O)Rk, (45) -N(Ri)2, e (46) -NRiRk, em que cada Rbé não substituído ou substituído com um a cinco substituintes selecionados de Rf; cada Rcé independentemente selecionado do grupo consistindo em; (1) -CF3, (2) -CH2CF3, (3) -CHF2, (4) -OCHF2, (5) -OCF3, (6) CN, (7) oxo, (8) -OH, (9) halogênio, (10) -C1-6alquila, (11) -C2-6alquenila, (12) -C2-6alquinila, (13) -C3-6cicloalquila, (14) -C2-6cicloheteroalquila, (15) -C1-6alquil-C3-6cicloalquila, (16) -C1-6alquil-C2-6cicloheteroalquila, (17) -C1-6alquil-arila, (18) -C1-6alquil-heteroarila, (19) -C1-6alquenil-C3-6cicloalquila, (20) -C1-6alquenil-arila, (21) -C1-6alquenila heteroarila, (22) -C1-6alquenil-C2-6cicloheteroalquila, (23) -C2-6alquinil-C3-6cicloalquila, (24) -C2-6alquinil-C2-6cicloheteroalquila, (25) -C2-6alquinil-arila, (26) -C2-6alquinila heteroarila, (27) -OC1-6alquila, (28) -OC2-6 alquenila, (29) -OC2-6 alquinila, (30) -OC3-6 cicloalquila, (31) -OC2-6 heterocicloalquila, (32) -O-arila, (33) -O-heteroarila, (34) -OC1-6alquil-cicloalquila, (35) -OC1-6alquil-cicloheteroalquila, (36) -OC1-6alquil-arila, (37) -OC1-6 alquil-heteroarila, (38) -S(O)mRL, (39) -S(O)RL, (40) -S-RL, (41) -C1-6alquil-S(O)mRL, (42) -C(O)RL, (43) -C(O)C1-6alquil-RL, (44) -OC(O)RL, (45) -CO2RL, (46) arila e (47) heteroarila, (48) que cada Rcé não substituído ou substituído com um a cinco substituintes selecionados de Rg; Rdé independentemente selecionado do grupo que consiste em: (49) hidrogênio, (50) halogênio, (51) OH, (52) oxo, (53) -C1-6alquila, (54) -OC1-6alquila, (55) NH2, (56) NH(C1-6alquila), e (57) N(C1-6alquila)2; cada Reé independentemente selecionado do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) -C1-6alquila, e (3) C2-6alquenila; cada Rfé selecionado do grupo que consiste em: (1) halogênio, F (2) -C1-6alquila, (3) -OH, (4) -OC1-6alquila, (5) -OC3-6cicloalquila, (6) -OC2-6cicloheteroalquila, (7) CN, (8) -NH2, (9) -NH(C1-6alquila), (10) -NH(C3-6cicloalquila), (11) -NH(C2-6cicloheteroalquila), (12) -N(Ci-6alquila)2, (13) -N(C3-6cicloalquila)2, e (14) -N(C2-6cicloheteroalquila)2, em que cada alquila, cicloalquila e cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados de: - OH, halogênio, ciano, e -S(O)?CH3; cada Rgé selecionado do grupo que consiste em: (1) halogênio, (2) C1-6alquila, (3) -OH, (4) -OC1-6alquila, (5) -S(O)m-C1-6alquila, (6) -CN, (7) -CF3, (8) -OCHF2, e (9) -OCF3, em que cada alquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados de: -OH, halogênio, ciano, e - S(O)2CH3; cada Rh éindependentemente selecionado do grupo que consiste em: (1) hidrogênio e (2) -C1-6alquila; cada Ri éindependentemente selecionado do grupo que consiste em: (1) hidrogênio e (2) -C1-6alquila; cada Rjé selecionado do grupo que consiste em: (1) -C1-6alquila, (2) -C2-6alquenila, (3) -C3-6cicloalquila, (4) -C2-6cicloheteroalquila, (5) arila e (6) heteroarila, em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados de: -C1-6alquila, -C3-6cicloalquila, -OH, -OC1- 6alquila, -OC3-6cicloalquila, halogênio, ciano, e -S(O)2CH3; cada Rké selecionado do grupo que consiste em: (1) -C1-6alquila, (2) -C2-6alquenila, (3) -C3-6cicloalquila, (4) -C3-6cicloalquila, (5) -C2-6cicloheteroalquila, (6) arila e (7) heteroarila, em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados de: -C1-6alquila, -C3-6cicloalquila, -OH, -OC1- 6alquila, -OC3-6cicloalquila, halogênio, ciano, e -S(O)2CH3; cada RLé selecionado do grupo que consiste em: (1) -C1-6alquila, (2) -C2-6alquenila, (3) -C3-6cicloalquila, (4) -C2-6cicloheteroalquila, (5) arila e (6) heteroarila, em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados de: -C1-6alquila, -C3-6cicloalquila, -OH, -OC1- 6alquila, -OC3-6cicloalquila, halogênio, ciano, e -S(O^CH3; cada Rm éindependentemente selecionado do grupo que consiste em: (1) hidrogênio e (2) -C1-6alquila; Cada n é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; Cada m é independentemente 0, 1 ou 2; Cada p é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; Cada q é independentemente 0 ou 1; e Cada r é independentemente 0 ou 1.
[018] A invenção tem inúmeras modalidades, que são resumidas abaixo. A invenção inclui os compostos como mostrado e também inclui diastereoisômeros, enantiômeros e epímeros individuais dos compostos e misturas de diastereoisômeros e/ou enantiômeros dos mesmos incluindo misturas racêmicas.
[019] Em uma modalidade da presente invenção, A é heteroarila ou heteroarila fundida com um anel com 5 ou 6 membros saturado ou insaturado contendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de 0, S e N(Rh)q, em que cada heteroarila, anel com 5 membros e anel com 6 membros é não substituído ou substituído com um a cinco substituintes selecionados de Ra. Em uma classe dessa modalidade, A é não substituída ou substituída com um a quatro substituintes selecionados de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é não substituída ou substituída com um a dois substituintes selecionados de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é não substituída ou substituída com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é substituída com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade A não é substituído com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade A é não substituída.
[020] Em outra modalidade da presente invenção, A é heteroarila ou heteroarila fundida com um anel de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado contendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N(Rh)q, em que cada heteroarila, anel de 5 membros e anel de 6 membros é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Ra. Em uma classe dessa modalidade, A é não substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é não substituída ou substituída com um a dois substituintes selecionados de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é não substituída ou substituída com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é substituída com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade A não é substituído com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade A é não substituída.
[021] Em outra modalidade, A é heteroarila, em que heteroarila é não substituída ou substituída com um a quatro substituintes selecionados de Ra. Em uma classe dessa modalidade, A é não substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é não substituída ou substituída com um a dois substituintes selecionados de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é não substituída ou substituída com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é substituída com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade A não é substituído com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade A é não substituída.
[022] Em outra modalidade, A é selecionado do grupo que consiste em: piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, indazol, imidazo[1,2-a]piridina, 1,3- dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina, 1H- pirazolo[4,3-b]piridina, pirrolo[3,2-c]piridina, pirrolo[2,3-b]piridina, benzimidazol, imidazol, pirazol, tiofeno, furano, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, tiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 4H-pirido[2,3- e][1,2,4]tiadiazina 1,1-dióxido, 2H-pirido[2,3-e][1,2]tiazina 1,1-dióxido, 2,3-di- hidroisotiazolo[4,5-b]piridina 1,1-dióxido, e 3,4-dihidro-2H-pirido[2,3- e][1,2]tiazina 1,1-dióxido, em que a é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Ra. Em uma classe dessa modalidade, A é não substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é não substituída ou substituída com um a dois substituintes selecionados de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é não substituída ou substituída com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é substituída com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade A não é substituído com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade A é não substituída.
[023] Em outra modalidade, A é selecionado do grupo que consiste em: piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, indazol, imidazo[1,2-a]piridina, pirrolo[3,2-c]piridina, pirrolo[2,3-b]piridina, benzimidazol, imidazol, pirazol, tiofeno, furano, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, tiazol, 1,2,4-tiadiazol, e 1,3,4-tiadiazol, em que A é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Ra. Em uma classe dessa modalidade, A é não substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é não substituída ou substituída com um a dois substituintes selecionados de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é não substituída ou substituída com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é substituída com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade A não é substituído com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade A é não substituída.
[024] Em outra modalidade, A é selecionado do grupo que consiste em: piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, indazol, imidazo[1,2-a]piridina, pirrolo[3,2-c]piridina, pirrolo[2,3-b]piridina, benzimidazol, imidazol, pirazol, tiofeno, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, oxazol, isotiazol, tiazol,1,2,4-tiadiazol, e 1,3,4-tiadiazol, em que A é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Ra. Em uma classe dessa modalidade, A é não substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é não substituída ou substituída com um a dois substituintes selecionados de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é não substituída ou substituída com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é substituída com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade A não é substituído com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade A é não substituída.
[025] Em outra modalidade, A é selecionado do grupo que consiste em: piridina, pirimidina, pirazina, indazol, imidazo[1,2-a]piridina, pirrolo[3,2- c]piridina, pirrolo[2,3-b]piridina, pirazol, tiofeno, e 1,2,4-oxadiazol, em que A é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Ra. Em uma classe dessa modalidade, A é não substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é não substituído ou substituído com um a dois substituintes selecionados de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é não substituído ou substituído com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é substituído com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade A não é substituído com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade A é não substituído.
[026] Em outra modalidade, A é selecionado do grupo que consiste em: piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, indazol, imidazo[1,2-a]piridina, pirrolo[3,2-c]piridina, pirrolo[2,3-b]piridina, pirazol, tiofeno, e 1,2,4-oxadiazol, em que A é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Ra. Em uma classe dessa modalidade, A é não substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é não substituída ou substituída com um a dois substituintes selecionados de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é não substituída ou substituída com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é substituída com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade A não é substituído com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade A é não substituída.
[027] Em outra modalidade, A é selecionado do grupo que consiste em: piridina, pirimidina, e pirazina, em que A é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Ra. Em uma classe dessa modalidade, A é não substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é não substituído ou substituído com um a dois substituintes selecionados de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é não substituída ou substituída com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é substituída com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade A não é substituído com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade A é não substituída.
[028] Em outra modalidade, A é piridina, em que piridina é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados de Ra. Em uma classe dessa modalidade, A é não substituído ou substituído com um a dois substituintes selecionados de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é não substituída ou substituída com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade, A é substituída com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade A não é substituído com um substituinte selecionado de Ra. Em outra classe dessa modalidade A é não substituída.
[029] Em outra modalidade, A é
[030] Em outra modalidade, A é
[031] Em outra modalidade, A é
[032] Em outra modalidade, A é
[033] Em outra modalidade, A é:
[034] Em outra modalidade, A é:
[035] Em outra modalidade, B é heteroarila, em que heteroarila é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados de Rb. Em uma classe dessa modalidade, B é não substituída ou substituída com um a dois substituintes selecionados de Rb. Em outra classe dessa modalidade, B é não substituída ou substituída com um substituinte selecionado de Rb. Em outra classe dessa modalidade, B não é substituída com um substituinte selecionado de Rb. Em outra classe dessa modalidade B é não substituído.
[036] Em outra modalidade da presente invenção, B é selecionado do grupo que consiste em: pirazina, piridina, pirimidina, e piridazina, em que cada B é não substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados de Rb. Em uma classe dessa modalidade, B é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes selecionados de Rb. Em outra classe dessa modalidade, B é não substituída ou substituída com um substituinte selecionado de Rb. Em outra classe dessa modalidade, B é substituído com um substituinte selecionado de Rb. Em outra classe dessa modalidade, B não é substituída com um substituinte selecionado de Rb. Em outra classe dessa modalidade B é não substituído.
[037] Em outra modalidade, B é pirazina, em que pirazina é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados de Rb. Em outra modalidade, B é pirazina, em que pirazina é não substituída ou substituída com um ou dois substituintes selecionados de Rb. Em outra modalidade, B é pirazina, em que pirazina é não substituída ou substituída com um substituinte selecionado de Rb. Em outra modalidade, B é pirazina, em que pirazina é substituído com um substituinte selecionado de Rb. Em outra classe dessa modalidade, pirazina não é substituído com um substituinte selecionado de Rb. Em outra classe dessa modalidade, pirazina é não substituída.
[038] Em outra modalidade, B é selecionado do grupo que consiste em: piridina, pirimidina, e piridazina, em que cada B é não substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados de Rb. Em uma classe dessa modalidade, B é não substituída ou substituída com um a dois substituintes selecionados de Rb. Em outra classe dessa modalidade, B é não substituída ou substituída com um substituinte selecionado de Rb. Em outra classe dessa modalidade, B é substituído com um substituinte selecionado de Rb. Em outra classe dessa modalidade, B não é substituída com um substituinte selecionado de Rb. Em outra classe dessa modalidade B é não substituído.
[039] Em outra modalidade, B é piridazina, em que piridazina é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados de Rb. Em outra modalidade, B é piridazina, em que piridazina é não substituída ou substituída com um ou dois substituintes selecionados de Rb. Em outra modalidade, B é piridazina, em que piridazina é não substituída ou substituída com um substituinte selecionado de Rb. Em outra modalidade, B é piridazina, em que piridazina é substituído com um substituinte selecionado de Rb. Em outra classe dessa modalidade, piridazina não é substituído com um substituinte selecionado de Rb. Em outra classe dessa modalidade, piridazina é não substituída.
[040] Em outra modalidade, B é pirimidina, em que pirimidina é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados de Rb. Em outra modalidade, B é pirimidina, em que pirimidina é não substituída ou substituída com um ou dois substituintes selecionados de Rb. Em outra modalidade, B é pirimidina, em que pirimidina é não substituída ou substituída com um substituinte selecionado de Rb. Em outra modalidade, B é pirimidina, em que pirimidina é substituída com um substituinte selecionado de Rb. Em outra classe dessa modalidade, pirimidina não é substituída com um substituinte selecionado de Rb. Em outra classe dessa modalidade, pirimidina é não substituída.
[041] Em outra modalidade, B é piridina, em que piridina é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados de Rb. Em outra modalidade, B é piridina, em que piridina é não substituída ou substituída com um ou dois substituintes selecionados de Rb. Em outra modalidade, B é piridina, em que piridina é não substituída ou substituída com um substituinte selecionado de Rb. Em outra modalidade, B é piridina, em que piridina é substituída com um substituinte selecionado de Rb. Em outra classe dessa modalidade, piridina não é substituída com um substituinte selecionado de Rb. Em outra classe dessa modalidade, piridina é não substituída.
[042] Em outra modalidade da presente invenção, R1é selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NReC1-6alquila, - SO2NReC(O)C1-6alquila, -SO2NReC2-6alquenila, -SO2NReC3-6cicloalquila, - SO2NReC(O)C3-6cicloalquila, -SO2NReC2-6cicloheteroalquila, -SO2NReC(O)C2- 6cicloheteroalquila, -SO2NRe-arila, -SO2NRe-heteroarila, -SO2C1-6alquila, -SO2C1- 6alquenila, -SO2C3-6cicloalquila, -SO2C2-6cicloheteroalquila, -SO2arila, - SO2heteroarila, -S(O)Rj, -SRj, -C(O)NH2, -C(O)NReRj, -CO2H, -CO2Rj, -C(O)Rj, -CN, CF3, halogênio, -OH, -OC1-6alquila, -OC2-6alquenila, -OC3-6cicloalquila, -OC2- 6cicloheteroalquila, -O-arila, -O-heteroarila, -OC(O)Rj, -OC(O)NReRj, - OC(O)N(Rj)2, -C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C1-6cicloalquila, -C2-6cicloheteroalquila, arila, heteroarila, -(CH2)nNReC(O)Rj, -(CH2)nNReC(O)ORj, -(CH2)nNReC(O)N(Re)2, -(CH2)nNReC(O)NReRj, -(CH2)nNReC(O)N(Rj)2, -(CH2)nNReS(O)mRj, - (CH2)nNReS(O)mN(Re)2, -(CH2)nNReS(O)mNReRj, -(CH2)nNReS(O)mN(Rj)2, e - (CH2)nNReRj, em que cada CH2, alquila, alquenila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a quatro substituintes selecionados de Rd;
[043] Em outra modalidade da presente invenção, R1é selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NReC1-6alquila, - SO2NReC2-6alquenila, -SO2N(C2-6alquenil)2, -SO2NReC3-6cicloalquila, -SO2NReC2- 6cicloheteroalquila, -SO2NRe-arila, -SO2NRe-heteroarila, -SO2C1-6alquila, -SO2C1- 6alquenila, -SO2C3-6cicloalquila, -SO2C2-6cicloheteroalquila, -SO2arila, - SO2heteroarila, -S(O)Rj, -SRj, -C(O)NH2, -C(O)NReRj, -CO2H, -CO2Rj, -C(O)Rj, -CN, -CF3, halogênio, -OH, -OC1-6alquila, -OC2-6alquenila, -OC3-6cicloalquila, -OC2- 6cicloheteroalquila, -O-arila, -O-heteroarila, -OC(O)Rj, -OC(O)NReRj, - OC(O)N(Rj)2,-C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C1-6cicloalquila, -C2-6cicloheteroalquila, arila, heteroarila, -(CH2)nNReC(O)Rj, -(CH2)nNReC(O)ORj, -(CH2)nNReC(O)N(Re)2, -(CH2)nNReC(O)NReRj, -(CH2)nNReC(O)N(Rj)2, -(CH2)nNReS(O)mRj, - (CH2)nNReS(O)mN(Re)2, -(CH2)nNReS(O)mNReRj, -(CH2)nNReS(O)mN(Rj)2, e - (CH2)nNReRj, em que cada CH2, alquila, alquenila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a quatro substituintes selecionados de Rd. Em uma classe dessa modalidade, cada alquila, alquenila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados de Rd. Em outra classe dessa modalidade, cada alquila, alquenila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a dois substituintes selecionados de Rd.
[044] Em outra modalidade da presente invenção, R1é selecionado do grupo que consiste em: -SO3H, -SO2NH2, -SO2NReC1-6alquila, -SO2NReC2- 6alquenila, -SO2N(C2-6alquenil)2, -SO2NReC3-6cicloalquila, -SO2NReC2- 6cicloheteroalquila, -SO2NRe-arila, -SO2NRe-heteroarila, -SO2C1-6alquila, -SO2C1- 6alquenila, -SO2C3-6cicloalquila, -SO2C2-6cicloheteroalquila, -SO2arila, - SO2heteroarila, -S(O)Rj, -SRj, -C(O)NH2, -C(O)NReRj, -CO2H, -CO2Rj, -C(O)Rj, -CN, -CF3, halogênio, -OH, -OC1-6alquila, -OC2-6alquenila, -OC3-6cicloalquila, -OC2- 6cicloheteroalquila, -O-arila, -O-heteroarila, -OC(O)Rj, -OC(O)NReRj, - OC(O)N(Rj)2,-C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C1-6cicloalquila, -C2-6cicloheteroalquila, arila, heteroarila, -(CH2)nNReC(O)Rj, -(CH2)nNReC(O)ORj, -(CH2)nNReC(O)N(Re)2, -(CH2)nNReC(O)NReRj, -(CH2)nNReC(O)N(Rj)2, -(CH2)nNReS(O)mRj, - (CH2)nNReS(O)mN(Re)2, -(CH2)nNReS(O)mNReRj, -(CH2)nNReS(O)mN(Rj)2, e - (CH2)nNReRj, em que cada CH2, alquila, alquenila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a quatro substituintes selecionados de Rd. Em uma classe dessa modalidade, cada alquila, alquenila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados de Rd. Em outra classe dessa modalidade, cada alquila, alquenila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a dois substituintes selecionados de Rd.
[045] Em outra modalidade da presente invenção, R1é selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, -SO3H, -SO2NH2, -S?2Ci—6alquil-NH2, - S?2NH-Ci-6alquila, -S?2N(Ci—6alquil)2, -S?2Ci—6alquila, -S?2C3—6cicloalquila, - S?2C3—6Cicloheteroalquila, -C(O)NH2, -CO2H, -C?2Ci—6alquila, -CN, halogênio, - OH, -OC1-6alquila, -C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C1-6cicloalquila, CF3, - SO2NReC(O)C1-6alquila, -SO2NReC(O)C3-6cicloalquila, e -SO2NReC(O)C2- 6cicloheteroalquila, em que cada alquila, alquenila, cicloalquila e cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a quatro substituintes selecionados de Rd.
[046] Em outra modalidade da presente invenção, R1 é selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, -SO3H, -SO2NH2, -SO2C1-6alquil-NH2, - SO2NH-C1-6alquila, -SO2N(C1-6alquil)2, -SO2C1-6alquila, -SO2C3-6cicloalquila, - SO2C3-6cicloheteroalquila, -C(O)NH2, -CO2H, -CO2C1-6alquila, -CN, halogênio, - OH, -OC1-6alquila, -C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C1-6cicloalquila, e CF3, em que cada alquila, alquenila, cicloalquila e cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a quatro substituintes selecionados de Rd.
[047] Em outra modalidade da presente invenção, R1 é selecionado do grupo que consiste em: -SO3H, -SO2NH2, -SO2C1-6alquila, -SO2NH-C1-6alquila, - SO2N(C1-6alquil)2, -SO2C3-6cicloalquila, -SO2C3-6cicloheteroalquila, -C(O)NH2, - CO2H, -CO2C1-6alquila, -CN, halogênio, -OH, -OC1-6alquila, -C1-6alquila, -C2- 6alquenila, -C1-6cicloalquila, e CF3, em que cada alquila, alquenila, cicloalquila e cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a quatro substituintes selecionados de Rd.
[048] Em outra modalidade da presente invenção, R1 é selecionado do grupo que consiste em: -SO3H, -SO2NH2, -SO2C1-6alquil-NH2, -SO2NH-C1-6alquila, -SO2N(C1-6alquil)2, -SO2C1-6alquila, -SO2C3-6cicloalquila, -SO2C3- 6cicloheteroalquila, -C(O)NH2, -CO2H, -CO2C1-6alquila, -CN, halogênio, -OH, - OC1-6alquila, -C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C1-6cicloalquila, e CF3, em que cada alquila, alquenila, cicloalquila e cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a quatro substituintes selecionados de Rd.
[049] Em outra modalidade, R1é hidrogênio.
[050] Em outra modalidade da presente invenção, R1é selecionado do grupo que consiste em: -SO3H, -SO2NH2, -SO2Ci—6alquil-NH2, -SO2NH-Ci—6alquila, -S?2N(Ci—6alquil)2, -S?2Ci—6alquila, -S?2C3—6Cicloalquila, -SO2C3- 6cicloheteroalquila, -C(O)NH2, -CO2H, -C?2Ci—6alquila, -CN, halogênio, -OH, - OCi-6alquila, -C1-6alquila, -C1-6alquil-OH, -C1-6alquil-NH2, -C2-6alquenila, -C1- 6cicloalquila, e CF3, em que cada alquila, alquenila, cicloalquila e cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a quatro substituintes selecionados de Rd.
[051] Em outra modalidade da presente invenção, R1é selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, -SO3H, -SO2NH2, -SO2C1-6alquila, -SO2NH- C1-6alquila, -SO2C3-6cicloalquila, -C(O)NH2, -CO2H, -CN, halogênio, -OH, -OC1- 6alquila, -C1-6alquila, -C1-6cicloalquila, e CF3, em que cada alquila e cicloalquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados de Rd.
[052] Em outra modalidade da presente invenção, R1é selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, -SO3H, -SO2NH2, -SO2C1-6alquil-NH2, - SO2NH-C1-6alquila, -SO2C1-6alquila, -SO2C3-6cicloalquila, -C(O)NH2, -CO2H, -CN, halogênio, -OH, -OC1-6alquila, -C1-6alquila, -C1-6alquil-OH, -C1-6alquil-NH2, -C1- 6cicloalquil-OH, -C1-6cicloalquil-NH2, e CF3,em que cada alquila e cicloalquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados de Rd.
[053] Em outra modalidade da presente invenção, R1é selecionado do grupo que consiste em: -SO3H, -SO2NH2, -SO2C1-6alquil-NH2, -SO2NH-C1-6alquila, -SO2C1-6alquila, -SO2C3-6cicloalquila, -C(O)NH2, -CO2H, -CN, halogênio, -OH, - OC1-6alquila, -C1-6alquila, -C1-6alquil-OH, -C1-6alquil-NH2, -C1-6cicloalquil-OH, -C1- 6cicloalquil-NH2, e CF3,em que cada alquila e cicloalquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados de Rd.
[054] Em outra modalidade da presente invenção, R1é selecionado do grupo que consiste em: -SO3H, -SO2NH2, -SO2Ci—6alquil-NH2, -SO2NH-Ci—6alquila, -S?2Ci—6alquila, -S?2C3—6Cicloalquila, -C(O)NH2, -CO2H, -CN, halogênio, -OH, - OCi-6alquila, -C1-6alquila, e CF3, em que cada alquila, e cicloalquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados de Rd. Em uma classe dessa modalidade, R1 é selecionado do grupo que consiste em: - SO3H, -SO2NH2, -SO2(CH2) 2-NH2, -SO2NH-C(CH3) 3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2- ciclopropila, -C(O)NH2, -CO2H, -CN, F, Br, Cl,-OH, -OCH3, -CH3,-CH2OH e -CF3, em que cada alquila e ciclopropila é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados de Rd. Em outra classe dessa modalidade, R1 é selecionado do grupo que consiste em: -SO3H, -SO2NH2, -SO2(CH2) 2-NH2, - SO2NH-C(CH3) 3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2-ciclopropila, -C(O)NH2, -CO2H, -CN, F, Br, -OH, -OCH3, -CH3, -CH2OH, e -CF3, em que cada alquila e ciclopropila é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados de Rd.
[055] Em outra modalidade da presente invenção, R1 é selecionado do grupo que consiste em: -SO2NReC(O)C1-6alquila, -SO2NReC(O)C3-6cicloalquila, e - SO2NReC(O)C2-6cicloheteroalquila, em que cada alquila, cicloalquila e cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a quatro substituintes selecionados de Rd.
[056] Em outra modalidade da presente invenção, R1 é selecionado do grupo que consiste em: -SO2NH2, -SO2C1-6alquila, -SO2NH-C1-6alquila, -SO2C3- 6cicloalquila, -C(O)NH2, -CO2H, -CN, halogênio, -OH, -OC1-6alquila, -C1-6alquila, CF3, -SO2NReC(O)C1-6alquila, -SO2NReC(O)C3-6cicloalquila, e -SO2NReC(O)C2- 6cicloheteroalquila, em que cada alquila, e cicloalquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados de Rd.
[057] Em outra modalidade da presente invenção, R1 é selecionado do grupo que consiste em: -SO2NH2, -SO2C1-6alquila, -SO2NH-C1-6alquila, -SO2C3- 6cicloalquila, -C(O)NH2, -CO2H, -CN, halogênio, -OH, -OCi—6alquila, -Ci—6alquila, e CF3, em que cada alquila, e cicloalquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados de Rd.
[058] Em outra modalidade da presente invenção, R1é selecionado do grupo que consiste em: -SO2NH2, -C(O)NH2, e -OH. Em outra modalidade da presente invenção, R1é selecionado do grupo que consiste em: -SO2NH2 e - C(O)NH2. Em outra modalidade da presente invenção, R1é -SO2NH2. Em outra modalidade da presente invenção, R1é -C(O)NH2. Em outra modalidade da presente invenção, R1é -OH.
[059] Em outra modalidade da presente invenção, R2 é selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio e -C1-6alquila. Em outra modalidade, R2 é -C1- 6alquila. Em outra modalidade, R2 é hidrogênio.
[060] Em outra modalidade da presente invenção, R3 é selecionado do grupo que consiste em: 1) um anel C3-12cicloalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico e 2) um anel C2-12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém 1-4 heteroátomos independentemente selecionados entre N(Rm)r, O, e S, em que cada anel cicloalquila e cada anel cicloheteroalquila pode ser fundida com uma arila ou heteroarila, e em que cada cicloalquila, cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a oito substituintes selecionados de Rc. Em uma classe dessa modalidade, R3 é selecionado do grupo que consiste em: 1) um anel C3-8cicloalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, e 2) um anel C2- 12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém 1-4 heteroátomos independentemente selecionado de N(Rm)r, O, e S, em que cada anel cicloalquila e cada anel cicloheteroalquila pode ser fundida com uma arila ou heteroarila, e em que cada cicloalquila, cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a oito substituintes selecionado de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3 é selecionado do grupo que consiste em: 1) um anel C3-8cicloalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, e 2) um anel C2-12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém 1-4 heteroátomos independentemente selecionado de NH, O, e S, em que cada anel cicloalquila e cada anel cicloheteroalquila pode ser fundida com uma arila ou heteroarila, e em que cada cicloalquila, cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a oito substituintes selecionado de Rc. Em outra classe dessa modalidade, cada cicloalquila e cicloheteroalquila pode ser fundida com fenila ou tieno. Em outra classe dessa modalidade, cada cicloalquila e cicloheteroalquila pode ser fundida com fenila. Em outra classe dessa modalidade, cada anel cicloalquila e cicloheteroalquila pode ser fundida com tieno. Em outra classe dessa modalidade e subclasse dessas classes, a cicloheteroalquila contém nitrogênio e é ligada ao anel B através de uma ligação com o nitrogênio. Em outra classe dessa modalidade, R3 é não substituído ou substituído com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3 é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Rc.
[061] Em outra modalidade, R3 é selecionado do grupo que consiste em: 1) anel C3-12cicloalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, e 2) anel C2- 12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém 1-4 heteroátomos independentemente selecionado de N(Rm)r, O, e S, em que cada anel cicloalquila e cada anel cicloheteroalquila pode ser fundida com uma arila ou heteroarila, e em que cada cicloalquila, cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a seis substituintes selecionado de Rc. Em uma classe dessa modalidade, R3 é selecionado do grupo que consiste em: 1) anel C3-8cicloalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, e 2) anel C2-12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém 1-4 heteroátomos independentemente selecionado de N(Rm)r, O, e S, em que cada anel cicloalquila e cada anel cicloheteroalquila pode ser fundida com uma arila ou heteroarila, e em que cada cicloalquila, cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a seis substituintes selecionado de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3 é selecionado do grupo que consiste em: 1) anel C3- 8cicloalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, e 2) anel C2- 12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém 1-4 heteroátomos independentemente selecionado de NH, O, e S, em que cada anel cicloalquila e cada anel cicloheteroalquila pode ser fundida com uma arila ou heteroarila, e em que cada cicloalquila, cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a seis substituintes selecionado de Rc. Em outra classe dessa modalidade, cada cicloalquila e cicloheteroalquila pode ser fundida com fenila ou tieno. Em outra classe dessa modalidade, cada cicloalquila e cicloheteroalquila pode ser fundida com fenila. Em outra classe dessa modalidade, cada anel cicloalquila e cicloheteroalquila pode ser fundida com tieno. Em outra classe dessa modalidade e subclasse dessas classes, a cicloheteroalquila contém nitrogênio e é ligada ao anel B através de uma ligação com o nitrogênio. Em outra classe dessa modalidade, R3 é não substituído ou substituído com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3 é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Rc.
[062] Em outra modalidade da presente invenção, R3 é selecionado do grupo que consiste em: 1) anel C3-12cicloalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, e 2) anel C2-12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém 1-4 heteroátomos independentemente selecionado de N(Rm)r, O, e S, em que cada anel cicloalquila e cada anel cicloheteroalquila pode ser fundida com uma arila ou heteroarila, e em que cada cicloalquila, cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a quatro substituintes selecionado de Rc. Em uma classe dessa modalidade, R3 é selecionado do grupo que consiste em: 1) anel C3- 8cicloalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, e 2) anel C2- 12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém 1-4 heteroátomos independentemente selecionado de N(Rm)r, O, e S, em que cada anel cicloalquila e cada anel cicloheteroalquila pode ser fundida com uma arila ou heteroarila, e em que cada cicloalquila, cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a quatro substituintes selecionado de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3 é selecionado do grupo que consiste em: um anel C3-8cicloalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, e um anel C2-12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de NH, O e S, em que cada cicloalquila e cicloheteroalquila pode ser fundida com uma arila ou heteroarila, e em que cada cicloalquila, cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a quatro substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, cada cicloalquila e cicloheteroalquila pode ser fundida com fenila ou tieno. Em outra classe dessa modalidade, cada cicloalquila e cicloheteroalquila pode ser fundida com fenila. Em outra classe dessa modalidade, cada anel cicloalquila e cicloheteroalquila pode ser fundida com tieno. Em outra classe dessa modalidade e subclasse dessas classes, a cicloheteroalquila contém nitrogênio e é ligada ao anel B através de uma ligação com o nitrogênio.
[063] Em outra modalidade da presente invenção, R3é anel C3-12cicloalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que cada cicloalquila pode ser fundida com uma arila ou heteroarila, e em que cada cicloalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a oito substituintes selecionado de Rc. Em uma classe dessa modalidade, R3 anel C3-8cicloalquila é monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que cada cicloalquila pode ser fundida com uma arila ou heteroarila, e em que cada cicloalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a oito substituintes selecionado de Rc. Em outra classe dessa modalidade, cada cicloalquila pode ser fundida com fenila ou tieno. Em outra classe dessa modalidade, cada cicloalquila e cicloheteroalquila pode ser fundida com fenila. Em outra classe dessa modalidade, cada anel cicloalquila e cicloheteroalquila pode ser fundida com tieno. Em outra classe dessa modalidade, R3 é não substituído ou substituído com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Rc.
[064] Em outra modalidade da presente invenção, R3é anel C2- 12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém 1-4 heteroátomos independentemente selecionado de N(Rm)r, O, e S, em que cada cicloheteroalquila pode ser fundida com uma arila ou heteroarila, e em que cada cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a oito substituintes selecionado de Rc. Em uma classe dessa modalidade, R3é anel C2-10cicloheteroalquila, monocíclico, bicíclico ou espirocíclico em que a cicloheteroalquila contém 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de N(Rm)r, O, e S, em que cada cicloheteroalquila pode ser fundida com uma arila ou heteroarila, e em que cada cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a oito substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é anel C2-12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém 1-4 heteroátomos independentemente selecionado de NH, O, e S, em que cada cicloheteroalquila pode ser fundida com uma arila ou heteroarila, e em que cada cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a oito substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, cada cicloheteroalquila pode ser fundida com fenila ou tieno. Em outra classe dessa modalidade, cada cicloalquila e cicloheteroalquila pode ser fundida com fenila. Em outra classe dessa modalidade, cada anel cicloalquila e cicloheteroalquila pode ser fundida com tieno. Em outra classe dessa modalidade e subclasse dessas classes, a cicloheteroalquila contém nitrogênio e é ligada ao anel B através de uma ligação com o nitrogênio. Em outra classe dessa modalidade, R3 é não substituído ou substituído com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Rc.
[065] Em outra modalidade da presente invenção, R3é selecionado do grupo que consiste em: anel C3-12cicloalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, e anel C2-12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém um nitrogênio e 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de N(Rm)r, O, e S, em que cada cicloalquila e cicloheteroalquila pode ser fundida com uma arila ou heteroarila, e em que cada cicloalquila, cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em uma classe dessa modalidade, R3é selecionado do grupo que consiste em: anel C3-8cicloalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, e anel C2-12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém um nitrogênio e 03 heteroátomos independentemente selecionados de N(Rm)r, O, e S, em que cada cicloalquila e cicloheteroalquila pode ser fundida com uma arila ou heteroarila, e em que cada cicloalquila, cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3 é selecionado do grupo que consiste em: um anel C3-8cicloalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico e um anel C2- 12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém um nitrogênio e 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de NH, O, e S, em que cada cicloalquila e cicloheteroalquila pode ser fundida com uma arila ou heteroarila e em que cada cicloalquila, cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, cada cicloalquila e cicloheteroalquila pode ser fundida com fenila ou tieno. Em outra classe dessa modalidade, cada cicloalquila e cicloheteroalquila pode ser fundida com fenila. Em outra classe dessa modalidade, cada anel cicloalquila e cicloheteroalquila pode ser fundida com tieno. Em outra classe dessa modalidade e subclasse dessas classes, a cicloheteroalquila é ligada ao anel B através de uma ligação com o nitrogênio R3. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Rc.
[066] Em outra modalidade da presente invenção, R3 é anel C3-12cicloalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que cada cicloalquila pode ser fundida com uma arila ou heteroarila, e em que cada cicloalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a seis substituintes selecionado de Rc. Em uma classe dessa modalidade, R3 é anel C3-8cicloalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que cada cicloalquila pode ser fundida com uma arila ou heteroarila, e em que cada cicloalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a seis substituintes selecionado de Rc. Em outra classe dessa modalidade, cada cicloalquila pode ser fundida com fenila ou tieno. Em outra classe dessa modalidade, cada cicloalquila e cicloheteroalquila pode ser fundida com fenila. Em outra classe dessa modalidade, cada anel cicloalquila e cicloheteroalquila pode ser fundida com tieno. Em outra classe dessa modalidade, R3 é não substituído ou substituído com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3 é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Rc.
[067] Em outra modalidade da presente invenção, R3 é anel C2- 12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém um nitrogênio e 0-3 heteroátomos independentemente selecionado de N(Rm)r, O, e S, em que cada cicloheteroalquila pode ser fundida com uma arila ou heteroarila, e em que cada cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a seis substituintes selecionado de Rc. Em uma classe dessa modalidade, R3 é anel C2-10cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém um nitrogênio e 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de N(Rm)r, O, e S, em que cada cicloheteroalquila pode ser fundida com uma arila ou heteroarila, e em que cada cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3 é anel C2-12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém um nitrogênio e 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de NH, O, e S, em que cada cicloheteroalquila pode ser fundida com uma arila ou heteroarila, e em que cada cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, a cicloheteroalquila contém um nitrogênio e 0-2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S. Em outra classe dessa modalidade, cada cicloheteroalquila pode ser fundida com fenila ou tieno. Em outra classe dessa modalidade, cada cicloalquila e cicloheteroalquila pode ser fundida com fenila. Em outra classe dessa modalidade, cada anel cicloalquila e cicloheteroalquila pode ser fundida com tieno. Em outra classe dessa modalidade e subclasse dessas classes, a cicloheteroalquila é ligada ao anel B através de uma ligação com o nitrogênio R3. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Rc.
[068] Em outra modalidade da presente invenção, R3é selecionado do grupo que consiste em: anel C3-12cicloalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, e anel C2-12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém 1-4 heteroátomos independentemente selecionado de N(Rm)r, O, e S, e em que cada cicloalquila e cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a oito substituintes selecionado de Rc. Em uma classe dessa modalidade, R3 é selecionado do grupo que consiste em: anel C3-8cicloalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, e anel C2- 12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico em que a cicloheteroalquila contém 1-4 heteroátomos independentemente selecionado de N(Rm)r, O, e S, e em que cada cicloalquila e cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a oito substituintes selecionado de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é selecionado do grupo que consiste em: anel C3- 8cicloalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, e anel C2-12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém 1-4 heteroátomos independentemente selecionado de NH, O, e S, e em que cada cicloalquila e cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a oito substituintes selecionado de Rc. Em outra classe dessa modalidade, a cicloheteroalquila contém nitrogênio e é ligada ao anel B através de uma ligação com o nitrogênio R3. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Rc.
[069] Em outra modalidade da presente invenção, R3é anel C3-12cicloalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que cada cicloalquila é não substituída ou substituída com um a oito substituintes selecionado de Rc. Em uma classe dessa modalidade, R3 é anel C3-8cicloalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que cada cicloalquila é não substituída ou substituída com um a oito substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3 é não substituído ou substituído com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Rc.
[070] Em outra modalidade da presente invenção, R3é anel C2- 12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém 1-4 heteroátomos independentemente selecionado de N(Rm)r, O, e S, e em que cada cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a oito substituintes selecionados de Rc. Em uma classe dessa modalidade da presente invenção, R3é anel C2-10cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém 1-4 heteroátomos independentemente selecionado de N(Rm)r, O, e S, e em que cada cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a oito substituintes selecionado de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é anel C2- 12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de NH, O, e S, e em que cada cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a oito substituintes selecionado de Rc. Em outra classe dessa modalidade, a cicloheteroalquila contém nitrogênio e é ligada ao anel B através de uma ligação com o nitrogênio R3. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3 é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Rc.
[071] Em outra modalidade da presente invenção, R3 é selecionado do grupo que consiste em: anel C3-12cicloalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, e anel C2-12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém um nitrogênio e 0-3 heteroátomos independentemente selecionado de N(Rm)r, O, e S, e em que cada cicloalquila e cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a seis substituintes selecionado de Rc. Em uma classe dessa modalidade, R3 é selecionado do grupo que consiste em: anel C3-8cicloalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, e anel C2-12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém um nitrogênio e 0-3 heteroátomos independentemente selecionado de N(Rm)r, O, e S, e em que cada cicloalquila e cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3 é selecionado do grupo que consiste em: anel C3-8cicloalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, e anel C2-12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém um nitrogênio e 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de NH, O, e S, e em que cada cicloalquila e cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, a cicloheteroalquila contém um nitrogênio e 0-2 heteroátomos independentemente selecionados de N(Rm)r, O, e S. Em outra classe dessa modalidade, a cicloheteroalquila contém um nitrogênio e 0-2 heteroátomos independentemente selecionados de NH, O e S. Em outra classe dessa modalidade e uma subclasse dessa classe, a cicloheteroalquila é ligada ao anel B através de uma ligação com o nitrogênio R3. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Rc.
[072] Em outra modalidade da presente invenção, R3é anel C3-12cicloalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, e em que cada cicloalquila é não substituída ou substituída com um a quatro substituintes selecionado de Rc. Em uma classe dessa modalidade, R3é anel C3-8cicloalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, e em que cada cicloalquila é não substituída ou substituída com um a quatro substituintes selecionado de Rc.
[073] Em outra modalidade da presente invenção, R3 é anel C2- 12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém um nitrogênio e 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de N(Rm)r, O, e S, e em que cada cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a quatro substituintes selecionados de Rc. Em uma classe dessa modalidade, R3é anel C2- 12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém um nitrogênio e 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de NH, O, e S, e em que cada cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a quatro substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3 é anel C2-10cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém um nitrogênio e 0-3 heteroátomos independentemente selecionados de N(Rm)r, O, e S, e em que cada cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a quatro substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, a cicloheteroalquila contém um nitrogênio e 0-2 heteroátomos independentemente selecionados de N(Rm)r, O e S. Em outra classe dessa modalidade, a cicloheteroalquila contém um nitrogênio e 0-2 heteroátomos independentemente selecionados de NH, O e S. Em outra classe dessa modalidade e uma subclasse dessa classe, a cicloheteroalquila é ligada ao anel B através de uma ligação com R3 nitrogênio.
[074] Em outra modalidade da presente invenção, R3 é selecionado do grupo que consiste em: ciclohexano, cicloheptano, pirrolidina, azetidina, piperidina, piperazina, azepano, morfolina, tiomorfolina, oxazepano, isoindolina, di-hidroisoquinolina, azabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[3.1.1]heptano, azabiciclo[4.1.0]heptano, azabiciclo[3.2.1]octano, azabiciclo[3.2.0]heptano, azaspiro[2.5]octano, di-hidrotieno[3,2-c]piridina, di-hidroimidazo[1,2- a]pirazina, e hexahidrofuro[3,2-b]pirrol, em que R3é não substituído ou substituído com um a oito substituintes selecionados de Rc. Em uma classe dessa modalidade, R3 é ligado ao anel B através de uma ligação com o R3nitrogênio. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3 é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a dois substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um substituinte selecionado de Rc.
[075] Em outra modalidade da presente invenção, R3é selecionado do grupo que consiste em: ciclohexano, e cicloheptano, em que R3é não substituído ou substituído com um a oito substituintes selecionados de Rc. Em uma classe dessa modalidade, R3é ligado ao anel B através de uma ligação com o R3 nitrogênio. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a dois substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um substituinte selecionado de Rc.
[076] Em outra modalidade, R3é selecionado do grupo que consiste em: pirrolidina, azetidina, piperidina, piperazina, azepano, azocano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina diona, oxazepano, 1,4-tiazepano, isoindolina, di- hidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, octahidro-isoindol, oxa-azabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[3.1.1]heptano, azabiciclo[4.1.0]heptano, azabiciclo[3.2.1]octano, azabiciclo[3.2.0]heptano, oxa-azabiciclo[3.2.0]heptano, azaspiro[2.5]octano, azaspiro[2.6]nonano, azaspiro[3.5]nonano, oxa-azaspiro[3.5]nonano, oxa- azaspiro[4.5]decano, di-hidrotieno[3,2-c]piridina, di-hidrotiazolo[4,5-c]piridina, di-hidrooxazolo[4,5-c]piridina, di-hidroimidazo[1,2-a]pirazina, hexahidrofuro[3,2-b]pirrol, hexahidrociclopenta[c]pirrol, octahidrociclpenta[c]pirrol, e azatriciclo[4.3.1.13,8]undecano, em que R3é não substituído ou substituído com um a oito substituintes selecionados de Rc. Em uma classe dessa modalidade, R3 é ligado ao anel B através de uma ligação com o R3nitrogênio. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a dois substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um substituinte selecionado de Rc.
[077] Em outra modalidade, R3é selecionado do grupo que consiste em: pirrolidina, azetidina, piperidina, piperazina, azepano, azocano, morfolina, tiomorfolina, oxazepano, 1,4-tiazepano, isoindolina, di-hidroisoquinolina, octahidroisoindol, azabiciclo[2.2.1]heptano, oxa-azabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[3.1.1]heptano, azabiciclo[4.1.0]heptano, azabiciclo[3.2.1]-octano, diazabiciclo[3.2.1]octano, oxa-azabiciclo[3.2.1]octano, azabiciclo[3.2.0]heptano, azaspiro[2.5]octano, azaspiro[2.6]nonano, azaspiro[3.5]nonano, oxa- azaspiro[3.5]nonano, oxa-azaspiro[4.5]decano, di-hidrotieno[3,2-c]piridina, di- hidrotiazolo[4,5-c]piridina, di-hidro-oxazolo[4,5-c]piridina, di-hidroimidazo[1,2- a]pirazina, hexahidrofuro[3,2-b]pirrol, hexahidrociclopenta[c]pirrol, e azatriciclo[4.3.1.13,8]undecano, em que R3é não substituído ou substituído com um a oito substituintes selecionados de Rc. Em uma classe dessa modalidade, R3 é ligado ao anel B através de uma ligação com o R3nitrogênio. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a dois substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3 é não substituído ou substituído com um substituinte selecionado de Rc.
[078] Em outra modalidade da presente invenção, R3 é selecionado do grupo que consiste em: pirrolidina, azetidina, piperidina, piperazina, azepano, azocano, morfolina, tiomorfolina, oxazepano, isoindolina, di-hidroisoquinolina, octahidroisoindol, azabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[3.1.1]heptano, azabiciclo[4.1.0]heptano, azabiciclo[3.2.1]octano, diazabiciclo-[3.2.1]octano, azabiciclo[3.2.0]heptano, oxa-azabiciclo[3.2.1]octano, azaspiro[2.5]octano, azaspiro[2.6]nonano, azaspiro[3.5]nonano, oxa-azaspiro[3.5}nonano, oxa- oazaspiro[4.5]decano, di-hidrotieno[3,2-c]piridina, di-hidrotiazolo[4,5- c]piridina, di-hidrooxazolo[4,5-c]piridina, di-hidroimidazo[1,2-a]pirazina, hexahidrofuro[3,2-b]pirrol, hexahidrociclopenta[c]pirrol, e azatriciclo[4.3.1.13,8]undecano, em que R3é não substituído ou substituído com um a oito substituintes selecionados de Rc. Em uma classe dessa modalidade, R3 é não substituído ou substituído com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3 é não substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a dois substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3 é não substituído ou substituído com um substituinte selecionado de Rc. Em outra classe dessa modalidade e uma subclasse dessas classes, R3é ligado ao anel B através de uma ligação com o R3nitrogênio.
[079] Em outra modalidade da presente invenção, R3 é selecionado do grupo que consiste em: pirrolidina, azetidina, piperidina, piperazina, azepano, morfolina, tiomorfolina, oxazepano, isoindolina, di-hidroisoquinolina, azabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[3.1.1]-heptano, azabiciclo[4.1.0]heptano, azabiciclo[3.2.1]octano, azabiciclo[3.2.0]heptano, azaspiro[2.5]octano, di- hidrotieno[3,2-c]piridina, di-hidroimidazo[1,2-a]pirazina, e hexahidrofuro[3,2- b]pirrol, em que R3é não substituído ou substituído com um a oito substituintes selecionados de Rc. Em uma classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a dois substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um substituinte selecionado de Rc. Em outra classe dessa modalidade e uma subclasse dessas classes, R3é ligado ao anel B através de uma ligação com o R3nitrogênio.
[080] Em outra modalidade da presente invenção, R3é selecionado do grupo que consiste em: pirrolidina, azetidina, piperidina, piperazina, azepano, morfolina, tiomorfolina, 1,4-oxazepano, isoindolina, 3,4-di-hidroisoquinolina, 2- azabiciclo[2.2.1]heptano, 3-azabiciclo-[3.1.1]heptano, 3- azabiciclo[4.1.0]heptano, 3-azabiciclo[3.2.1]octano, 3-azabiciclo[3.2.0]- heptano, 6-azaspiro[2.5]octano, 5-azaspiro[2.5]octano, 6,7-di-hidrotieno[3,2- c]piridina, 6,8-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazina, e 2,3,3a,5,6,6a- hexahidrofuro[3,2-b]pirrol, em que R3é não substituído ou substituído com um a oito substituintes selecionados de Rc Em uma classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um 3 a quatro substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R é não substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a dois substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um substituinte selecionado de Rc. Em outra classe dessa modalidade e uma subclasse dessas classes, R3é ligado ao anel B através de uma ligação com o R3nitrogênio.
[081] Em outra modalidade da presente invenção, R3 é selecionado do grupo que consiste em: piperidina, azepano, morfolina, e azaspiro[2.5]octano, em que R3é não substituído ou substituído com um a oito substituintes selecionados de Rc. Em uma classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a dois substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3 é não substituído ou substituído com um substituinte selecionado de Rc. Em outra classe dessa modalidade e uma subclasse dessas classes, R3é ligado ao anel B através de uma ligação com o R3nitrogênio.
[082] Em outra modalidade da presente invenção, R3 é selecionado do grupo que consiste em: piperidina, azepano, morfolina, e 6-azaspiro[2.5]octano, em que R3é não substituído ou substituído com um a oito substituintes selecionados de Rc. Em uma classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a dois substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um substituinte selecionado de Rc. Em outra classe dessa modalidade e uma subclasse dessas classes, R3é ligado ao anel B através de uma ligação com o R3nitrogênio.
[083] Em outra modalidade da presente invenção, R3é selecionado do grupo que consiste em: piperidina, azepano, e morfolina, em que R3é não substituído ou substituído com um a oito substituintes selecionados de Rc. Em uma classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a dois substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um substituinte selecionado de Rc. Em outra classe dessa modalidade e uma subclasse dessas classes, R3é ligado ao anel B através de uma ligação com o R3 nitrogênio.
[084] Em outra modalidade da presente invenção, R3é selecionado do grupo que consiste em: piperidina, e azepano, em que R3é não substituído ou substituído com um a oito substituintes selecionados de Rc. Em uma classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um a dois substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, R3é não substituído ou substituído com um substituinte selecionado de Rc. Em outra classe dessa modalidade e uma subclasse dessas classes, R3é ligado ao anel B através de uma ligação com o R3 nitrogênio. Em outra classe dessa modalidade e uma subclasse dessas classes, piperidina e azepano são individualmente ligadas ao anel B através de uma ligação com a piperidina ou azepano nitrogênio.
[085] Em outra modalidade da presente invenção, R3é piperidina, em que piperidina é não substituída ou substituída com um a oito substituintes selecionados de Rc. Em uma classe dessa modalidade, piperidina é não substituída ou substituída com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, piperidina é não substituída ou substituída com um a quatro substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, piperidina é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, piperidina é não substituída ou substituída com um a dois substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, piperidina é não substituída ou substituída com um substituinte selecionado de Rc. Em outra classe dessa modalidade e uma subclasse dessas classes, piperidina é ligada a um anel B via uma ligação a um R3 nitrogênio. Em outra classe dessa modalidade e uma subclasse dessas classes, piperidina é ligada ao anel B através de uma ligação com o nitrogênio da piperidina.
[086] Em outra modalidade da presente invenção, R3é azepano, em que azepano é não substituído ou substituído com um a oito substituintes selecionados de Rc. Em uma classe dessa modalidade, azepano é não substituído ou substituído com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, azepano é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, azepano é não substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, azepano é não substituído ou substituído com um a dois substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, azepano é não substituído ou substituído com um substituinte selecionado de Rc. Em outra classe dessa modalidade e uma subclasse dessas classes, azepano é ligado ao anel B através de uma ligação com o R3 nitrogênio. Em outra classe dessa modalidade e uma subclasse dessas classes, azepano é ligado ao anel B através de uma ligação com o nitrogênio do azepano
[087] Em outra modalidade da presente invenção, R3é morfolina em que morfolina é não substituída ou substituída com um a oito substituintes selecionados de Rc. Em uma classe dessa modalidade, morfolina é não substituída ou substituída com um a seis substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, morfolina é não substituída ou substituída com um a quatro substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, morfolina é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, morfolina é não substituída ou substituída com um a dois substituintes selecionados de Rc. Em outra classe dessa modalidade, morfolina é não substituída ou substituída com um substituinte selecionado de Rc. Em outra classe dessa modalidade e uma subclasse dessas classes, morfolina é ligada ao anel B através de uma ligação com o R3nitrogênio. Em outra classe dessa modalidade e uma subclasse dessas classes, morfolina é ligada ao anel B através de uma ligação com o nitrogênio da morfolina.
[088] Em outra modalidade da presente invenção, cada Raé selecionado do grupo que consiste em: -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -OH, oxo, -CN, -C3- 6cicloalquila, e -C2-5cicloheteroalquila em que cada alquila, cicloalquila e cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a seis substituintes selecionados de halogênio, OH, NH2, NH(C1-6alquil) e N(C1-6alquil)2; Em uma classe dessa modalidade, Raé substituído com um halogênio selecionado de: F, Br, e Cl. Em uma subclasse dessa classe, o halogênio é F ou Cl. Em outra subclasse dessa classe, o halogênio é Cl. Em outra subclasse dessa classe, o halogênio é F.
[089] Em outra modalidade, cada Raé selecionado do grupo que consiste em: -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -OH, oxo, -CN, e -C3-6cicloalquila, em que cada alquila e cicloalquila é não substituída ou substituída com um a seis substituintes selecionados de halogênio, OH, NH2, NH(C1-6alquil) e N(C1-6alquil)2. Em uma classe dessa modalidade, Raé substituído com um halogênio selecionado de: F, Br, e Cl. Em uma subclasse dessa classe, o halogênio é F ou Cl. Em outra subclasse dessa classe, o halogênio é Cl. Em outra subclasse dessa classe, o halogênio é F.
[090] Em outra modalidade, cada Raé selecionado do grupo que consiste em: -C 1-6 alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -OH, oxo, e CN, em que cada alquila é não substituída ou substituída com um a seis substituintes selecionados de halogênio, OH, NH2, NH(C1-6alquil) e N(C1-6alquil)2. Em uma classe dessa modalidade, Raé substituído com um halogênio selecionado de: F, Br, e Cl. Em uma subclasse dessa classe, o halogênio é F ou Cl. Em outra subclasse dessa classe, o halogênio é Cl. Em outra subclasse dessa classe, o halogênio é F.
[091] Em outra modalidade, cada Raé selecionado do grupo que consiste em: -C1-6alquila, halogênio, -OH, oxo, e CN, em que cada alquila é não substituída ou substituída com um a seis substituintes selecionados de halogênio, OH, NH2, NH(C1-6alquil) e N(C1-6alquil)2. Em uma classe dessa modalidade, Raé substituído com um halogênio selecionado de: F, Br, e Cl. Em uma subclasse dessa classe, o halogênio é F ou Cl. Em outra subclasse dessa classe, o halogênio é Cl. Em outra subclasse dessa classe, o halogênio é F.
[092] Em outra modalidade, cada Raé selecionado do grupo que consiste em: -C1-6alquila, halogênio, -OH, e oxo, em que cada alquila é não substituída ou substituída com um a seis substituintes selecionados de halogênio, OH, NH2, NH(C1-6alquil) e N(C1-6alquil)2. Em uma classe dessa modalidade, Raé substituído com um halogênio selecionado de: F, Br, e Cl. Em uma subclasse dessa classe, o halogênio é F ou Cl. Em outra subclasse dessa classe, o halogênio é Cl. Em outra subclasse dessa classe, o halogênio é F.
[093] Em outra modalidade, cada Raé selecionado do grupo que consiste em: -C1-6alquila, halogênio, -OH, e oxo. Em uma classe dessa modalidade, cada Raé selecionado do grupo que consiste em: CH3, halogênio, -OH, e oxo.
[094] Em outra modalidade, cada Raé selecionado do grupo que consiste em: -C1-6alquila e halogênio. Em outra modalidade, cada Raé selecionado do grupo que consiste em: CH3 e halogênio.
[095] Em outra modalidade, cada Raé halogênio.
[096] Em outra modalidade, Raé -C1-6alquila, em que alquila é substituído com um halogênio selecionado de: F, Br, e Cl. Em uma subclasse dessa classe, o halogênio é F ou Cl. Em outra subclasse dessa classe, o halogênio é Cl. Em outra subclasse dessa classe, o halogênio é F.
[097] Em outra modalidade, Raé -C1-6alquila. Em uma classe dessa modalidade, Raé CH3.
[098] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rbé independentemente selecionado do grupo que consiste em: -CF3, -CF2CF3- -CHF2, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF3, CN, halogênio, -Si(C1-6alquil)3, -C1-6alquil-O-Rk, -C1- 6alquila- -C2-6alquenila- -C2-6alquinila- -C3-6cicloalquila- -C2-6cicloheteroalquila- arila, heteroarila, -C1-6alquil-C3-6cicloalquila, -C1-6alquil-C2-6cicloheteroalquila, -C1- 6alquil-arila, -C1-6alquil-heteroarila, -C2-6alquenil-C3-6cicloalquila, -C2-6alquenil-C2- 6cicloheteroalquila, -C2-6alquenil-arila, -C2-6alquenil-heteroarila, -C2-6alquinil-C3- 6cicloalquila, -C2-6alquinila cicloheteroalquila, -C2-6alquinil-arila, -C2-6alquinila- heteroarila, NO2, -OH, -(CH2)p-OC1-6alquila, -(CH2)p -OC2-6alquenila, -(CH2)p -OC2- 6alquinila, -(CH2)p -OC3-6cicloalquila, -(CH2)p -OC2-6heterocicloalquila, -(CH2)p -O- arila, -(CH2)p -O-heteroarila, -OC1-6alquil-C3-6cicloalquila, -OC1-6alquil-C2- 6heterocicloalquila, -OC1-6alquil-arila, -OC1-6alquil-heteroarila, -S(O)mRk, -C1— 6alquil-S(O)mRk, -C(O)Rk, -N(Ri)2, e -NRiRk, em que cada Rb é não substituído ou substituído com um a cinco substituintes selecionados de Rf.
[099] Em outra modalidade, cada Rb é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -CF3, -CHF2, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF3, CN, halogênio, - Si(C1-6alquil)3, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, -C3-6cicloalquila, -C2-6cicloheteroalquila, - C2-6alquil-C3-6cicloalquila, -C2-6alquinil-C3-6cicloalquila, e heteroarila, em que cada Rb é não substituído ou substituído com um a cinco substituintes selecionados de Rf. Em uma classe dessa modalidade, cada Rb é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -CF3, -CHF2, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF3, CN, F, Cl, Br, -Si(CH3)3, -CH3, -C(CH3)3, -OCH3, ciclopropila, ciclobutila, piperidina, - CH2-ciclopropila, -C2alquinil-ciclopropila, e pirazol, em que cada Rb é não substituído ou substituído com um a cinco substituintes selecionados de Rf.
[100] Em outra modalidade, cada Rb é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -CF3, -CHF2, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF3, CN, halogênio, -C1- 6alquila, -OC1-6alquila, -C3-6cicloalquila, -C2-6cicloheteroalquila, -C2-6alquil-C3- 6cicloalquila, -C2-6alquinil-C3-6cicloalquila, e heteroarila, em que cada Rb é não substituído ou substituído com um a cinco substituintes selecionados de Rf. Em uma classe dessa modalidade, cada Rbé independentemente selecionado do grupo que consiste em: -CF3, -CHF2, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF3, CN, F, Cl, Br, -CH3, -C(CH3)3, -OCH3, ciclopropila, ciclobutila, piperidina, -CH2-ciclopropila, - C2alquinil-ciclopropila, e pirazol, em que cada Rbé não substituído ou substituído com um a cinco substituintes selecionados de Rf.
[101] Em outra modalidade, cada Rbé independentemente selecionado do grupo que consiste em:-CF3, -CHF2, -OCHF2, CN, halogênio, -C1-6alquila, -C3- 6cicloalquila, e -C2-6alquil-C3-6cicloalquila, em que cada Rbé não substituído ou substituído com um a cinco substituintes selecionados de Rf. Em uma classe dessa modalidade, cada Rbé independentemente selecionado do grupo que consiste em: -CF3, -CHF2, -OCHF2, CN, F, Cl, Br, -CH3, -C(CH3)3, ciclopropila, ciclobutila, e -CH2-ciclopropila, em que cada Rbé não substituído ou substituído com um a cinco substituintes selecionados de Rf.
[102] Em outra modalidade, cada Rbé independentemente selecionado do grupo que consiste em: -CF3, -CHF2, halogênio, -C1-6alquila, e -C3-6cicloalquila, em que cada Rbé não substituído ou substituído com um a cinco substituintes selecionados de Rf. Em uma classe dessa modalidade, cada Rbé independentemente selecionado do grupo que consiste em: -CF3, -CHF2, F, Cl, Br, -CH3, -C(CH3)3, ciclopropila, e ciclobutila, em que cada Rbé não substituído ou substituído com um a cinco substituintes selecionados de Rf. Em outra classe dessa modalidade, cada Rbé independentemente selecionado do grupo que consiste em: -CF3, -CHF2, F, Cl, -CH3, ciclopropila e ciclobutila, em que cada Rbé não substituído ou substituído com um a cinco substituintes selecionados de Rf.
[103] Em outra modalidade, cada Rbé independentemente selecionado do grupo que consiste em: -CF3, e -C1-6alquila, em que cada Rbé não substituído ou substituído com um a cinco substituintes selecionados de Rf. Em uma classe dessa modalidade, cada Rbé independentemente selecionado do grupo que consiste em: -CF3, e -C1-6alquila. Em outra classe dessa modalidade, cada Rbé independentemente selecionado do grupo que consiste em: -CF3, e -CH3, em que -CH3é não substituído ou substituído com um a cinco substituintes selecionados de Rf. Em uma classe dessa modalidade, cada Rbé independentemente selecionado do grupo que consiste em: -CF3, e -CH3. Em outra classe dessa modalidade, cada Rbé -CH3. Em outra classe dessa modalidade, cada Rbé CF3.
[104] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rc é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -OCHF2, -OCF3, CN, oxo, -OH, halogênio, -C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3-6cicloalquila, -C2-6cicloheteroalquila, -C1-6alquil-C3-6cicloalquila, -C1-6alquil-C2- 6cicloheteroalquila, -C1-6alquil-arila, -C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquenil-C3- 6cicloalquila, -C1-6alquenil-arila, -C1-6alquenila heteroarila, -C1-6alquenil-C2- 6cicloheteroalquila, -C2-6alquinil-C3-6cicloalquila, -C2-6alquinil-C2- 6cicloheteroalquila, -C2-6alquinil-arila, -C2-6alquinila heteroarila, -OC1-6alquila, - OC2-6 alquenila, -OC2-6 alquinila, -OC3-6 cicloalquila, -OC2-6 heterocicloalquila, -O- arila, -O-heteroarila, -OC1-6alquil-cicloalquila, -OC1-6alquil-cicloheteroalquila, - OC1-6alquil-arila, -OC1-6 alquil-heteroarila, -S(O)mRL, -S(O)RL, -S-RL, -C1-6alquil- S(O)mRL, -C(O)RL, -C(O)C1-6alquil-RL, -OC(O)RL, -CO2RL, arila, e heteroarila, em que cada Rcé não substituído ou substituído com um a cinco substituintes selecionados de Rg.
[105] Em outra modalidade, cada Rc éindependentemente selecionado do grupo que consiste em: -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -OCF3, CN, halogênio, -C1-6alquila, oxo, -OH, -C1-6alquil-OH, -O-arila, -O-heteroarila, arila, heteroarila, -C1-6alquil- arila, e -C1-6alquil-heteroarila, em que cada Rcé não substituído ou substituído com um a cinco substituintes selecionados de Rg. Em uma classe dessa modalidade, cada Rc éindependentemente selecionado do grupo que consiste em: -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -OCF3, CN, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, oxo, -OH, -CH2OH, -O- fenila, fenila, pirazol, e -CH2-fenila, em que cada Rcé não substituído ou substituído com um a cinco substituintes selecionados de Rg.
[106] Em outra modalidade, cada Rc éindependentemente selecionado do grupo que consiste em: -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -OCF3, CN, halogênio, -C1-6alquila, oxo, -OH, -C1-6alquil-OH, -O-arila, arila, heteroarila, e -C1-6alquil-arila, em que cada Rcé não substituído ou substituído com um a cinco substituintes selecionados de Rg. Em uma classe dessa modalidade, cada Rc é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -OCF3, CN, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, oxo, -OH, -CH2OH, -O-fenila, fenila, pirazol, e -CH2- fenila, em que cada Rcé não substituído ou substituído com um a cinco substituintes selecionados de Rg.
[107] Em outra modalidade, cada Rc éindependentemente selecionado do grupo que consiste em: -CF3, halogênio, e -C1-6alquila, em que cada Rcé não substituído ou substituído com um a cinco substituintes selecionados de Rg. Em uma classe dessa modalidade, cada Rc éindependentemente selecionado do grupo que consiste em: -CF3, F, Cl, -CH3 e -CH2CH3. Em outra classe dessa modalidade, cada Rc éindependentemente selecionado do grupo que consiste em: -CF3, F, e -CH3.
[108] Em outra modalidade, cada Rc éindependentemente selecionado do grupo que consiste em: halogênio e -C1-6alquila, em que cada alquila é não substituída ou substituída com um a cinco substituintes selecionados de Rg. Em uma classe dessa modalidade, cada Rc éindependentemente selecionado do grupo que consiste em: halogênio e -C1-6alquila, em que cada alquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados de Rg. Em outra classe dessa modalidade, cada Rc é independentemente selecionado do grupo que consiste em: halogênio e -C1-6alquila. Em outra classe dessa modalidade, cada Rc éindependentemente selecionado do grupo que consiste em: F e -CH3.
[109] Em outra modalidade, cada Rcé-C1-6alquila, em que cada alquila é não substituída ou substituída com um a cinco substituintes selecionados de Rg. Em uma classe dessa modalidade, cada Rcé -C1-6alquila, em que cada alquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados de Rg. Em outra classe dessa modalidade, cada Rcé -C1-6alquila. Em outra classe dessa modalidade, cada Rc é-CH3.
[110] Em outra modalidade, cada Rcé halogênio. Em uma classe dessa modalidade, cada Rcé F.
[111] Em outra modalidade da presente invenção, Rdé independentemente selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, halogênio, OH, oxo, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, NH2, NH(C1-6alquil), e N(C1-6alquil)2. Em outra modalidade da presente invenção, Rdé independentemente selecionado do grupo que consiste em: halogênio, OH, oxo, -C1-6alquila, -OC1- 6alquila, NH2, NH(C1-6alquil), e N(C1-6alquil)2.
[112] Em outra modalidade da presente invenção, Rdé independentemente selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, halogênio, OH, oxo, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, e NH2. Em outra modalidade da presente invenção, Rdé independentemente selecionado do grupo que consiste em: halogênio, OH, oxo, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, e NH2.
[113] Em outra modalidade, Rdé independentemente selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, halogênio, -OH, N(Rg)2, e C1-6alquila. Em uma classe dessa modalidade, Rdé independentemente selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, F, -OH, NH2, e CH3.
[114] Em outra modalidade, Rdé independentemente selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, halogênio, -OH, oxo, N(Rg)2, e C1-6alquila. Em uma classe dessa modalidade, Rdé independentemente selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, F, -OH, NH2, e CH3. Em outra modalidade, Rdé independentemente selecionado do grupo que consiste em: halogênio, -OH, oxo, N(Rg)2, e C1-6alquila. Em uma classe dessa modalidade, Rdé independentemente selecionado do grupo que consiste em: F, -OH, NH2, e CH3.
[115] Em outra modalidade, Rdé independentemente selecionado do grupo que consiste em: halogênio, -OH, N(Rg)2, e C1-6alquila. Em uma classe dessa modalidade, Rdé independentemente selecionado do grupo que consiste em: F, -OH, NH2, e CH3.
[116] Em outra modalidade, Rdé independentemente selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, halogênio, e C1-6alquila. Em uma classe dessa modalidade, Rdé independentemente selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, F e CH3. Em outra modalidade, Rdé independentemente selecionado do grupo que consiste em: halogênio, e C1-6alquila. Em uma classe dessa modalidade, Rdé independentemente selecionado do grupo que consiste em: F e CH3.
[117] Em outra modalidade da presente invenção, cada Re é independentemente selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, -C1- 6alquila, e -C2-6alquenila. Em outra modalidade, Rdé independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, e N(Rg)2. Em uma classe dessa modalidade, Rd é independentemente selecionado do grupo que consiste em: - OH, e NH2. Em outra classe dessa modalidade, Rd é -OH. Em outra classe dessa modalidade, Rd é NH2.
[118] Em outra modalidade da presente invenção, cada Re é independentemente selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, e -C1- 6alquila. Em uma classe dessa modalidade, Re é hidrogênio. Em outra classe dessa modalidade, Re é -C1-6alquila.
[119] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rf é selecionado de um grupo que consiste em: halogênio, -C1-6alquila, -OH, -OC1-6alquila, -OC3- 6cicloalquila, -OC2-6cicloheteroalquila, CN, -NH2, -NH(C1-6alquil), -NH(C3- 6cicloalquil), -NH(C2-6cicloheteroalquil), -N(C1-6alquil)2, -N(C3-6cicloalquil)2, e - N(C2-6cicloheteroalquil)2, em que cada alquila, cicloalquila, e cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionado de: -OH, halogênio, ciano, e -S(O)2CH3.
[120] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rf é selecionado do grupo que consiste em: halogênio, -C1-6alquila, -OH, -OC1-6alquila, -OC3- 6cicloalquila, -OC2-6cicloheteroalquila, CN, -NH2, -NH(C1-6alquil), e -N(C1-6alquil)2, em que cada alquila, cicloalquila, e cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados de: - OH, halogênio, ciano, e -S(O)2CH3.
[121] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rf é selecionado do grupo que consiste em: halogênio, -C1-6alquila, -OH, -OC1-6alquila, CN, -NH2, - NH(C1-6alquil), e -N(C1-6alquil)2, em que cada alquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionado de: - OH, halogênio, ciano, e -S(O^CH3.
[122] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rfé selecionado do grupo que consiste em: halogênio, -C1-6alquila, -OH, -OC1-6alquila, e CN, em que cada alquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionado de: -OH, halogênio, ciano, e -S(O)2CH3.
[123] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rfé selecionado do grupo que consiste em: halogênio, -C1-6alquila, e -OH, em que cada alquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionado de: -OH, halogênio, ciano, e -S(O)2CH3. Em uma classe dessa modalidade, cada Rf é selecionado do grupo que consiste em: F, -CH3, e -OH.
[124] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rf é halogênio. Em uma classe dessa modalidade, Rf é F.
[125] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rf é -C1-6alquila, em que cada alquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionado de: -OH, halogênio, ciano, e -S(O)2CH3. Em uma classe dessa modalidade, cada Rf é -C1-6alquila. Em uma subclasse dessa classe, Rf é -CH3.
[126] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rf é -OH.
[127] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rg é selecionado do grupo que consiste em: halogênio, C1-6alquila, -OH, -OC1-6alquila, -S(O)m-C1- 6alquila, -CN, -CF3, -OCHF2, e -OCF3, em que cada alquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionado de: - OH, halogênio, ciano, e -S(O)2CH3.
[128] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rg é selecionado do grupo que consiste em: halogênio, C1-6alquila, -OH, -OC1-6alquila, -CN, -CF3, - OCHF2, e -OCF3, em que cada alquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionado de: -OH, halogênio, ciano, e -S(O)2CH3.
[129] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rgé selecionado de um grupo que consiste em: halogênio, C1-6alquila, -OH, -CN, -CF3, em que cada alquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionado de: -OH, halogênio, ciano, e -S(O)2CH3.
[130] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rgé selecionado do grupo que consiste em: halogênio, -OH, -CN, e -CF3. Em uma classe dessa modalidade, cada Rgé selecionado do grupo que consiste em: F, -OH, -CN, e - CF3.
[131] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rh é independentemente selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, e -C1- 6alquila. Em uma classe dessa modalidade, Rh é hidrogênio. Em outra classe dessa modalidade, Rh é-C1-6alquila.
[132] Em outra modalidade da presente invenção, cada Ri é independentemente selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, e -C1- 6alquila. Em uma classe dessa modalidade, Ri é hidrogênio. Em outra classe dessa modalidade, Ri é-C1-6alquila.
[133] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rghalogênio. Em uma classe dessa modalidade, cada Rgé F.
[134] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rjé selecionado do grupo que consiste em: -C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C3-6cicloalquila, -C2- 6cicloheteroalquila, arila, e heteroarila, em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionado de: -C1-6alquila, -C3- 6cicloalquila, -OH, -OC1-6alquila, -OC3-6cicloalquila, halogênio, ciano, e -S(O^CH3.
[135] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rjé selecionado do grupo que consiste em: -C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C3-6cicloalquila, e -C2- 6cicloheteroalquila, em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, e cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionado de: -C1-6alquila, -C3-6cicloalquila, -OH, -OC1- 6alquila, -OC3-6cicloalquila, halogênio, ciano, e -S(O)2CH3.
[136] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rjé selecionado do grupo que consiste em: -C1-6alquila, -C3-6cicloalquila, e -C2-6cicloheteroalquila, em que cada alquila, cicloalquila, e cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionado de: -C1-6alquila, -C3- 6cicloalquila, -OH, -OC1-6alquila, -OC3-6cicloalquila, halogênio, ciano, e -S(O^CH3. Em outra modalidade da presente invenção, cada Rjé selecionado do grupo que consiste em: -C1-6alquila, -C3-6cicloalquila, e -C2-6cicloheteroalquila, em que cada alquila, cicloalquila, e cicloheteroalquila.
[137] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rjé -C1-6alquila, em que cada alquila, é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados de: -C1-6alquila, -C3-6cicloalquila, -OH, -OC1- 6alquila, -OC3-6cicloalquila, halogênio, ciano, e -S(O)2CH3. Em uma classe dessa modalidade, cada Rj é -C1-6alquila.
[138] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rk é selecionado de um grupo que consiste em: -C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C3-6cicloalquila, -C3- 6cicloalquila, -C2-6cicloheteroalquila, arila, e heteroarila, em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados de: -C1- 6alquila, -C3-6cicloalquila, -OH, -OC1-6alquila, -OC3-6cicloalquila, halogênio, ciano, e -S(O)2CH3.
[139] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rké selecionado do grupo que consiste em: -C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C3-6cicloalquila, e -C2- 6cicloheteroalquila, em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, e cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados de: -C1-6alquila, -C3-6cicloalquila, -OH, -OC1- 6alquila, -OC3-6cicloalquila, halogênio, ciano, e -S(O)2CH3.
[140] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rké selecionado do grupo que consiste em: -C1-6alquila, -C3-6cicloalquila, e -C2-6cicloheteroalquila, em que cada alquila, cicloalquila, e cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados de: -C1-6alquila, -C3- 6cicloalquila, -OH, -OC1-6alquila, -OC3-6cicloalquila, halogênio, ciano, e -S(O^CH3.
[141] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rké -C1-6alquila, em que cada alquila, é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados de: -C1-6alquila, -C3-6cicloalquila, -OH, -OC1- 6alquila, -OC3-6cicloalquila, halogênio, ciano, e -S(O)2CH3. Em uma classe dessa modalidade, cada Rk é -C1-6alquila.
[142] Em outra modalidade da presente invenção, cada RL é selecionado do grupo que consiste em: -C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C3-6cicloalquila, -C2- 6cicloheteroalquila, arila, e heteroarila, em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados de: -C1-6alquila, -C3- 6cicloalquila, -OH, -OC1-6alquila, -OC3-6cicloalquila, halogênio, ciano, e -S(O^CH3.
[143] Em outra modalidade da presente invenção, cada RLé selecionado de um grupo que consiste em: -C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C3-6cicloalquila, e -C2- 6cicloheteroalquila, em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, e cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados de: -C1-6alquila, -C3-6cicloalquila, -OH, -OC1- 6alquila, -OC3-6cicloalquila, halogênio, ciano, e -S(O)2CH3.
[144] Em outra modalidade da presente invenção, cada RLé selecionado do grupo que consiste em: -C1-6alquila, -C3-6cicloalquila, e -C2-6cicloheteroalquila, em que cada alquila, cicloalquila, e cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados de: -C1-6alquila, -C3- 6cicloalquila, -OH, -OC1-6alquila, -OC3-6cicloalquila, halogênio, ciano, e -S(O^CH3.
[145] Em outra modalidade da presente invenção, cada RLé -C1-6alquila, em que cada alquila, é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados de: -C1-6alquila, -C3-6cicloalquila, -OH, -OC1- 6alquila, -OC3-6cicloalquila, halogênio, ciano, e -S(O)2CH3. Em uma classe dessa modalidade, cada RL é -C1-6alquila.
[146] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rm é independentemente selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, e -C1- 6alquila. Em uma classe dessa modalidade, Rm é hidrogênio. Em outra classe dessa modalidade, Rm é -C1-6alquila.
[147] Em outra modalidade da presente invenção, n é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em uma classe dessa modalidade, n é 0, 1, 2 ou 3. Em outra classe dessa modalidade, n é 0, 1 ou 2. Em uma classe dessa modalidade, n é 0 ou 1. Em uma classe dessa modalidade, n é 1, 2, 3 ou 4. Em outra classe dessa modalidade, n é 1, 2 ou 3. Em outra classe dessa modalidade, n é 1 ou 2. Em outra classe dessa modalidade, n é 0. Em outra classe dessa modalidade, n é 1. Em outra classe dessa modalidade, n é 2. Em outra classe dessa modalidade, n é 3. Em outra classe dessa modalidade, n é 4.
[148] Em outra modalidade da presente invenção, m é 0, 1 ou 2. Em uma classe dessa modalidade, m é 0 ou 1. Em outra classe dessa modalidade, m é 1 ou 2. Em outra classe dessa modalidade, m é 0. Em outra classe dessa modalidade, m é 1. Em outra classe dessa modalidade, m é 2.
[149] Em outra modalidade da presente invenção, p é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em uma classe dessa modalidade, p é 0, 1, 2 ou 3. Em outra classe dessa modalidade, p é 0, 1 ou 2. Em uma classe dessa modalidade, p é 0 ou 1. Em uma classe dessa modalidade, p é 1, 2, 3 ou 4. Em outra classe dessa modalidade, p é 1, 2 ou 3. Em outra classe dessa modalidade, p é 1 ou 2. Em outra classe dessa modalidade, p é 0. Em outra classe dessa modalidade, p é 1. Em outra classe dessa modalidade, p é 2. Em outra classe dessa modalidade, p é 3. Em outra classe dessa modalidade, p é 4.
[150] Em outra modalidade da presente invenção, q é 0 ou 1. Em outra classe dessa modalidade, q é 0. Em outra classe dessa modalidade, q é 1.
[151] Em outra modalidade da presente invenção, r é 0 ou 1. Em outra classe dessa modalidade, r é 0. Em outra classe dessa modalidade, r é 1.
[152] Em outra modalidade da presente invenção, a invenção refere-se a compostos da fórmula estrutural Ia:; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma classe dessa modalidade, A é piridina.
[153] Em outra classe dessa modalidade, A é
[154] Em outra classe dessa modalidade, A é
[155] Em outra classe dessa modalidade, A é
[156] Em outra classe dessa modalidade, A é
[157] Em outra classe dessa modalidade, A é:
[158] Em outra classe dessa modalidade, A é:
[159] Em outra modalidade da presente invenção, a invenção refere-se a compostos da fórmula estrutural Ib:ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em uma classe dessa modalidade, A é piridina.
[160] Em outra classe dessa modalidade, A é
[161] Em outra classe dessa modalidade, A é
[162] Em outra classe dessa modalidade, A é
[163] Em outra classe dessa modalidade, A é
[164] Em outra classe dessa modalidade, A é:
[165] Em outra classe dessa modalidade, A é:
[166] Em outra modalidade da presente invenção, a invenção refere-se a compostos da fórmula estrutural Ic: ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em uma classe dessa modalidade, A é piridina.
[167] Em outra classe dessa modalidade, A é
[168] Em outra classe dessa modalidade, A é
[169] Em outra classe dessa modalidade, A é
[170] Em outra classe dessa modalidade, A é
[171] Em outra classe dessa modalidade, A é:
[172] Em outra classe dessa modalidade, A é:
[173] O composto da fórmula estrutural I inclui compostos das fórmulas estruturais Ia, Ib, e 1c, e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos e solvatos dos mesmos.
[174] Outra modalidade da presente invenção refere-se a compostos da fórmula estrutural I em que: A é selecionado do grupo que consiste em: (1) piridina, (2) pirimidina, (3) pirazina, (4) indazol, (5) imidazo [1,2-a]piridina, (6) pirrolo [3,2-c]piridina, (7) pirrolo [2,3-b]piridina, (8) pirazol, (9) tiofeno, e (10) 1,2,4-oxadiazol, em que A é não substituído ou substituído com um a cinco substituintes selecionados de Ra; B é selecionado do grupo que consiste em: (1) pirazina, (2) piridina, (3) pirimidina, e (4) piridazina, (5) que cada B é não substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados de Rb; (6) é selecionado do grupo que consiste em: (1) -SO3H, (2) -SO2NH2, (3) -S?2Ci-6alquil—NH2, (4) -S?2NH-Ci-6alquila, (5) -S?2Ci-6alquila, (6) -S?2C3-6Cicloalquila, (7) -C(O)NH2, (8) -CO2H, (9) -CN, (10) halogênio, (11) -OH, (12) -OC1-6alquila, (13) -C1-6alquila, (14) -C1-6alquil-OH, e (15) CF3, (16) que cada alquila e cicloalquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados de Rd; (17) é hidrogênio; (18) é selecionado do grupo que consiste em: (1) ciclohexano, (2) cicloheptano, (3) pirrolidina, (4) azetidina, (5) piperidina, (6) piperazina, (7) azepano, (8) morfolina, (9) tiomorfolina, (10) oxazepano, (11) isoindolina, (12) di-hidroisoquinolina, (13) azabiciclo [2.2.1]heptano, (14) azabiciclo [3.1.1]heptano, (15) azabiciclo [4.1.0]heptano, (16) azabiciclo [3.2.1]octano, (17) azabiciclo [3.2.0]heptano, (18) azaspiro [2.5]octano, (19) di-hidrotieno [3,2-c]piridina, (20) di-hidroimidazo [1,2-a]pirazina, e (21) hexahidrofuro [3,2-b]pirrol, (22) que R3é não substituído ou substituído com um a oito substituintes selecionados de Rc; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[175) Outra modalidade da presente invenção refere-se a compostos da fórmula estrutural I em que: A é selecionado do grupo que consiste em: (1) piridina, (2) pirimidina, (3) pirazina, (4) indazol, (5) imidazo [1,2-a]piridina, (6) pirrolo [3,2-c]piridina, (7) pirrolo [2,3-b]piridina, (8) pirazol, (9) tiofeno, e (10) 1,2,4-oxadiazol, em que A é não substituído ou substituído com um a cinco substituintes selecionados de Ra; B é selecionado do grupo que consiste em: (1) piridina, (2) pirimidina, e (3) piridazina, (4) que cada B é não substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados de Rb; (5) é selecionado do grupo que consiste em: (1) -SO3H, (2) -SO2NH2, (3) -S?2Ci-6alquil—NH2, (4) -S?2NH-Ci-6alquila, (5) -S?2Ci-6alquila, (6) -S?2C3-6Cicloalquila, (7) -C(O)NH2, (8) -CO2H, (9) -CN, (10) halogênio, (11) -OH, (12) -OCi-6alquila, (13) -Ci-6alquila, (14) -Ci-6alquil-OH, e (15) CF3, (16) que cada alquila e cicloalquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados de Rd; (17) é hidrogênio; (18) é selecionado do grupo que consiste em: (1) pirrolidina, (2) azetidina, (3) piperidina, (4) piperazina, (5) azepano, (6) morfolina, (7) tiomorfolina, (8) oxazepano, (9) isoindolina, (10) di-hidroisoquinolina, (11) azabiciclo [2.2.1]heptano, (12) azabiciclo [3.1.1]heptano, (13) azabiciclo [4.1.0]heptano, (14) azabiciclo [3.2.1]octano, (15) azabiciclo [3.2.0]heptano, (16) azaspiro [2.5]octano, (17) di-hidrotieno [3,2-c]piridina, (18) di-hidroimidazo [1,2-a]pirazina, e (19) hexahidrofuro [3,2-b]pirrol, (20) que R3é não substituído ou substituído com um a oito substituintes selecionados de Rc; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[176] Outra modalidade da presente invenção refere-se a compostos da fórmula estrutural I em que: A é piridina, em que piridina é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados de Ra; B é piridina, em que piridina é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados de Rb; R1é selecionado do grupo que consiste em: (1) -SO2NH2, (2) -C(O)NH2, e (3) -OH; (4) é hidrogênio; (5) é selecionado do grupo que consiste em: (1) piperidina, (2) azepano, e (3) morfolina, (4) que R3é não substituído ou substituído com um a oito substituintes selecionados de Rc; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[177) Exemplos ilustrativos, porém não limitadores de um composto da presente invenção que são úteis como inibidores de atividade de canal Nav1.8 são os seguintes compostos: 1) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(6-sulfamoilpirazin-2-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 2) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(4-hidroxipirimidin-2-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 3) ácido 5-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinamido) picolínico; 4) ácido 4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinamido) picolínico; 5) N-(6-cianopiridin-3-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida; 6) 2-(azepan-1-il)-N-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida; 7) 2-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 8) 2-(azepan-1-il)-N-(5-carbamoilpiridin-3-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida; 9) 2-(4,4-difluoro-1-piperidil)-6-metil-N-(5-sulfamoil-3-piridil)piridin-3- carboxamida; 10) 5-cloro-2-(4,4-difluoro-1-piperidil)-N-(5-sulfamoil-3-piridil)piridin-3- carboxamida; 11) 6-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metil-N-(5-sulfamoilpiridin-3- il)nicotinamida; 12) 5,6-diciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 13) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida; 14) 5-ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida; 15) 5-ciclobutil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)nicotinamida; 16) 5-(ciclopropiletinil)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida; 17) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 18) 6-(ciclopropilametil)-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)nicotinamida; 19) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5,6-dimetil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 20) 5-ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-6- (2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 21) 5-cloro-6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)-nicotinamida; 22) 6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 23) 5-cloro-6-ciclobutil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)-nicotinamida; 24) 6-ciclobutil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 25) 2-(5,5-difluoro-2-oxoazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 26) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida; 27) 5-cloro-6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-oxo-1,2-di- hidropiridin-4-il)-nicotinamida; 28) 2-(5,5-difluoro-2-oxoazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 29) 2-(4,4-dicloropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 30) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N- [1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo [2,3- b]piridin-3-il]-5-(trifluorometil)piridin-3-carboxamida; 31) 5-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metil-N- [1-(metilsulfonil)-1H- pirazol-4-il]piridin-3-carboxamida; 32) 5-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-4,6-dimetil-N- [1-(metilsulfonil)-1H- pirazol-4-il]piridin-3-carboxamida; 33) N-{1- [(2-aminoetil)sulfonil]-1H-pirazol-4-yl}-5-cloro-2-(4,4- difluoroazepan-1-il)-6-metilpiridin-3-carboxamida; 34) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N- [1-(metilsulfonil)-1H-indazol-3-il]-5- (trifluorometil)-piridin-3-carboxamida; 35) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N- [1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo [3,2-c]piridin- 3-il]-5-(trifluorometil)piridin-3-carboxamida; 36) N- [1-(ciclopropilasulfonil)-1H-pirazol-4-il]-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)- 5-(trifluoro-metil)piridin-3-carboxamida; 37) N- [5-ciclopropil-1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il]-2-(4,4- difluoroazepan-1-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-carboxamida; 38) 2-ciclopropil-4-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)pirimidin-5-carboxamida; 39) 6-ciclopropil-3-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)piridazina-4-carboxamida; 40) 6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-2-(3,4,4-trifluoroazepan-1- il)nicotinamida; 41) 5-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metoxi-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)piridin-3-carboxamida; 42) N- [2-(terc-butilasulfamoil)piridin-4-il]-5-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1- il)-6-metoxi-piridin-3-carboxamida; 43) 5-ciano-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-6- (trifluorometil)-nicotinamida; 44) 5-(ciclopropiletinil)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida; 45) 2-(azepan-1-il)-N-(3-ciano-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5- (trifluorometil)piridin-3-carboxamida; 46) 5-(ciclopropilametil)-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)nicotinamida; 47) (S)-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluoro-metil)nicotinamida; 48) (R)-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluoro-metil)-nicotinamida; 49) (R)-2-(4,4-dicloro-3-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluoro-metil)nicotinamida; 50) (S)-2-(4,4-dicloro-3-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluoro-metil)nicotinamida; 51) 2-(4,4-dicloroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida; 52) 2- [(3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetil-1-piperidil]-N-(2-sulfamoil-4-piridil)- 5-(trifluorometil)piridin-3-carboxamida; 53) 5-cloro-2- [(3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetil-1-piperidil]-6-metil-N-(2- sulfamoil-4-piridil)piridin-3-carboxamida; 54) (S)-5-cloro-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-6-metil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida; 55) (R)-5-cloro-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-6-metil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida; 56) (S)-2-(3-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 57) (R)-2-(3-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 58) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)-2- [(1S,5S)-1-(trifluorometil)- 3-aza-biciclo [3.2.0]heptan-3-il]piridin-3-carboxamida; 59) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)-2- [(1R,5R)-1-(trifluorometil)- 3-aza-biciclo [3.2.0]heptan-3-il]piridin-3-carboxamida; 60) N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-2-((1R,5S)-6,6,7,7-tetrafluoro-3- azabiciclo [3.2.0]heptan-3-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 61) 2- [(1S,6S)-7,7-difluoro-6-metil-3-azabiciclo [4.1.0]heptan-3-il]-N-(2- sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)piridin-3-carboxamida; 62) 2- [(1R,6R)-7,7-difluoro-6-metil-3-azabiciclo [4.1.0]heptan-3-il]-N-(2- sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)piridin-3-carboxamida; 63) 2-((1R,5S)-8,8-difluoro-3-azabiciclo [3.2.1]octan-3-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 64) 2-((1R,5S)-6,6-difluoro-3-azabiciclo [3.2.0]heptan-3-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 65) 2-((1S,5R)-6,6-difluoro-3-azabiciclo [3.2.0]heptan-3-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 66) (R)-2-(1,1-difluoro-5-azaspiro [2.5]octan-5-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 67) (S)-2-(1,1-difluoro-5-azaspiro [2.5]octan-5-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)- 5-(trifluorometil)nicotinamida; 68) 2-((1R,5S)-3-azabiciclo [3.2.0]heptan-3-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida; 69) 2-((1S,6S)-7,7-difluoro-3-azabiciclo [4.1.0]heptan-3-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 70) 2-((1R,6R)-7,7-difluoro-3-azabiciclo [4.1.0]heptan-3-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 71) 2- [(1R,4R)-5,5-difluoro-2-azabiciclo [2.2.1]heptan-2-il]-N-(2-sulfamoil- 4-piridil)-5-(trifluorometil)piridin-3-carboxamida; 72) 2- [(1S,4S)-5,5-difluoro-2-azabiciclo [2.2.1]heptan-2-il]-N-(2-sulfamoil-4- piridil)-5-(trifluorometil)piridin-3-carboxamida; 73) (R)-2-(4,4-difluoro-2-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida; 74) (S)-2-(4,4-difluoro-2-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida; 75) 2-((3R,4s,5S)-4-hidroxi-3,4,5-trimetilpiperidin-1-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 76) 2-((1R,5S)-6,6-difluoro-3-azabiciclo [3.1.1]heptan-3-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 77) 2- [(3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-1-piperidil]-N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5- (trifluorometil)-piridin-3-carboxamida; 78) 2- [(3S,4r,5R)-4-hidroxi-3,5-dimetil-1-piperidil]-N-(2-sulfamoil-4-piridil)- 5-(trifluoro-metil)piridin-3-carboxamida; 79) 2-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c]piridin-5-il)-N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5- (trifluoro-metil)piridin-3-carboxamida; 80) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)-2- [3-(trifluorometil)-1- piperidil]piridin-3-carboxamida; 81) 2- [3-(3,5-difluorofenil)-1-piperidil]-N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5- (trifluorometil)-piridin-3-carboxamida; 82) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)-2- [4-(trifluorometil)-1- piperidil]piridin-3-carboxamida; 83) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)-2- [3- [ [4- (trifluorometil)fenil]metil]-1-piperidil]piridin-3-carboxamida; 84) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-2-tiomorfolino-5-(trifluorometil)piridin-3- carboxamida; 85) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)-2- [3- [4- (trifluorometil)fenil]pirrolidin-1-il]piridin-3-carboxamida; 86) 2-(3-benzil-6,8-dihidro-5H-imidazo [1,2-a]pirazin-7-il)-N-(2-sulfamoil-4- piridil)-5-(trifluorometil)piridin-3-carboxamida; 87) 2- [3,3-dimetil-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-N-(2-sulfamoil-4- piridil)-5-(trifluorometil)piridin-3-carboxamida; 88) 2-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5- (trifluorometil)piridin-3-carboxamida; 89) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)-2- [8-(trifluorometil)-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il]piridin-3-carboxamida; 90) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-2- [4-(trifluorometoxi)isoindolin-2-il]-5- (trifluorometil)-piridin-3-carboxamida; 91) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)-2- [2- [4- (trifluorometil)fenil]morfolin-4-il]piridin-3-carboxamida; 92) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-2-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-il)-5- (trifluorometil)-piridin-3-carboxamida; 93) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)-2- [3-(trifluorometil)azetidin- 1-il]piridin-3-carboxamida; 94) 2-(3-pirazol-1-ilpirrolidin-1-il)-N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5- (trifluorometil)piridin-3-carboxamida; 95) 2- [2-(4-fluorofenil)-1-piperidil]-N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5- (trifluorometil)piridin-3-carboxamida; 96) 2-(2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofuro [3,2-b]pirrol-4-il)-N-(2-sulfamoil-4- piridil)-5-(trifluoro-metil)piridin-3-carboxamida; 97) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)-2- [3- [4- (trifluorometil)fenoxi]azetidin-1-il]piridin-3-carboxamida; 98) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)-2- [4- [3- (trifluorometil)fenoxi]-1-piperidil]piridin-3-carboxamida; 99) 2- [4-(ciclopropilametil)-3-oxo-piperazin-1-il]-N-(2-sulfamoil-4-piridil)- 5-(trifluoro-metil)piridin-3-carboxamida; 100) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-2- [4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-5- (trifluorometil)-piridin-3-carboxamida; 101) 5-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoil-4-piridil)piridin-3- carboxamida; 102) 2-((2R,6S)-2-metil-6-(trifluorometil)morfolino)-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 103) 2-((2S,6R)-2-metil-6-(trifluorometil)morfolino)-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 104) (S)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-2-(2-(trifluorometil)- 1,4-oxazepan-4-il)nicotinamida; 105) (R)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-2-(2-(trifluorometil)- 1,4-oxazepan-4-il)nicotinamida; 106) 2- [(2R)-6,6-dimetil-2-(trifluorometil)-1,4-oxazepan-4-il]-N-(2- sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)piridin-3-carboxamida; 107) 2-(2,2-dimetil-1,4-oxazepan-4-il)-N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5- (trifluorometil)piridin-3-carboxamida; 108) 2- [(7S)-7-metil-1,4-oxazepan-4-il]-N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5- (trifluorometil)-piridin-3-carboxamida; 109) N- [2-(terc-butilasulfamoil)-4-piridil]-5-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1- il)piridin-3-carboxamida; 110) 2- [(2S)-2-metilmorfolin-4-il]-N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5- (trifluorometil)piridin-3-carboxamida; 111) 2- [(2R)-2-metil-1,4-oxazepan-4-il]-N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5- (trifluorometil)-piridin-3-carboxamida; 112) 2-(3-hidroxi-3-metil-1-piperidil)-N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5- (trifluorometil)piridin-3-carboxamida; 113) 2-(6-fluoro-1,1-dimetil-isoindolin-2-il)-N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5- (trifluorometil)-piridin-3-carboxamida; 114) 2-(azepan-1-il)-N-(2-metil-5-sulfamoiltiophen-3-il)-5- (trifluorometil)piridin-3-carboxamida; 115) 2-(4,4-difluoro-5-metilazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)-piridin-3-carboxamida; 116) 5-cloro-2- [(7R)-7-(difluorometil)-1,4-oxazepan-4-il]-6-metil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)piridin-3-carboxamida; 117) 5-cloro-2- [(7S)-7-(difluorometil)-1,4-oxazepan-4-il]-6-metil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)piridin-3-carboxamida; 118) (R)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-2-(7-(trifluorometil)- 1,4-oxazepan-4-il)nicotinamida; 119) (S)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-2-(7-(trifluorometil)- 1,4-oxazepan-4-il)nicotinamida; 120) 2- [(2S,7R)-2-metil-7-(trifluorometil)-1,4-oxazepan-4-il]-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-carboxamida; 121) 2-((2R,7S)-2-metil-7-(trifluorometil)-1,4-oxazepan-4-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 122) 2-((2R,7R)-2-metil-7-(trifluorometil)-1,4-oxazepan-4-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 123) 2-((2S,7S)-2-metil-7-(trifluorometil)-1,4-oxazepan-4-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 124) (S)-5-cloro-2-(2-(difluorometil)morfolino)-6-metil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-nicotinamida; 125) (R)-5-cloro-2-(2-(difluorometil)morfolino)-6-metil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-nicotinamida; 126) N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-2- [(2S)-2- (trifluorometil)pirrolidin-1-il]piridin-3-carboxamida; 127) (R)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-2-(2- (trifluorometil)pirrolidin-1-il)nicotinamida; 128) N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-2- [3- (trifluorometil)pirrolidin-1-il]piridin-3-carboxamida; 129) (S)-2-(3-cianopirrolidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 130) (R)-2-(3-cianopirrolidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil-)nicotinamida; 131) 2-(4,4-difluoro-3-metilazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 132) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-6- (trifluorometil)nicotinamida; 133) 2-((2R,6S)-2-etil-6-(trifluorometil)morfolino)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 134) 2-((2S,6R)-2-etil-6-(trifluorometil)-morfolino)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 135) (R)-2-(2,2-dimetil-6-(trifluorometil)morfolino)-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 136) (S)-2-(2,2-dimetil-6-(trifluorometil)-morfolino)-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 137) 4-(2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5- (trifluorometil)nicotinamido)picolinamida; 138) 6-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoil-4-piridil)piridin-3- carboxamida; 139) 2-(azepan-1-il)-N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)piridin-3- carboxamida; 140) 2-(azepan-1-il)-N-(2-metilsulfonil-4-piridil)-5-(trifluorometil)piridin-3- carboxamida; 141) 2-(azepan-1-il)-N-(6-sulfamoil-2-piridil)-5-(trifluorometil)piridin-3- carboxamida; 142) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metoxi-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 143) N-(2-metoxipiridin-4-il)-2-(6-azaspiro [2.5]octan-6-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida; 144) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(5-sulfamoil-3-piridil)-5- (trifluorometil)piridin-3-carboxamida; 145) 2-(azepan-1-il)-N-(5-sulfamoil-3-piridil)-5-(trifluorometil)piridin-3- carboxamida; 146) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-metoxi-4-piridil)-5- (trifluorometil)piridin-3-carboxamida; 147) 2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-N-(2- (metilsulfonil)piridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 148) 2- [(3R)-4,4-difluoro-3-metil-1-piperidil]-N-(2-metilsulfonil-4-piridil)-5- (trifluoro-metil)-piridin-3-carboxamida; 149) 2- [(3S)-4,4-difluoro-3-metil-1-piperidil]-N-(2-metilsulfonil-4-piridil)-5- (trifluoro-metil)-piridin-3-carboxamida; 150) N-(2-ciano-4-piridil)-2- [(3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetil-1-piperidil]-5- (trifluoro-metil)-piridin-3-carboxamida; 151) N-(2-metilsulfonil-4-piridil)-2- [(1R,5S)-6,6,7,7-tetrafluoro-3- azabiciclo [3.2.0]heptan-3-il]-5-(trifluorometil)piridin-3-carboxamida; 152) 2- [(1R,5S)-3-azabiciclo [3.2.0]heptan-3-il]-N-(2-metilsulfonil-4-piridil)- 5-(trifluorometil)piridin-3-carboxamida; 153) 2- [(1R,5S)-3-azabiciclo [3.2.0]heptan-3-il]-N-(2-ciano-4-piridil)-5- (trifluorometil)piridin-3-carboxamida; 154) (R)-N-(2-cianopiridin-4-il)-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 155) (S)-N-(2-cianopiridin-4-il)-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 156) 4-(2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)nicotinamido)-picolinamida; 157) N-(2-carbamoil-4-piridil)-2- [(3S)-4,4-difluoro-3-metil-1-piperidil]-5- (trifluorometil)-piridin-3-carboxamida; 158) N-(2-carbamoil-4-piridil)-2- [(3R)-4,4-difluoro-3-metil-1-piperidil]-5- (trifluorometil)-piridin-3-carboxamida; 159) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metoxi-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 160) 5-cloro-6-ciclobutil-2-((2R,6S)-2-metil-6-(trifluorometil)morfolino)-N- (2-sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida; 161) 5-cloro-6-ciclobutil-2-((2S,6R)-2-metil-6-(trifluorometil)morfolino)-N- (2-sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida; 162) (R)-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-6- (trifluoro-metil)nicotinamida; 163) (S)-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-6- (trifluoro-metil)nicotinamida; 164) (S)-5-cloro-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida; 165) (R)-5-cloro-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida; 166) 6-ciclobutil-2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida; 167) 6-ciclobutil-2-((2R,6S)-2-metil-6-(trifluorometil)morfolino)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida; 168) 6-ciclobutil-2-((2S,6R)-2-metil-6-(trifluorometil)morfolino)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida; 169) 5-cloro-6-ciclobutil-2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetilpiperidin-1-il)- N-(2-sulfamoil-piridin-4-il)nicotinamida; 170) 6-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 171) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5-(difluorometoxi)-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)nicotinamida; 172) 5-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 173) 4-(4,4-difluoroazepan-1-il)-2-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)pirimidin-5-carboxamida; 174) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-(difluorometil)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 175) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida; 176) ácido 4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)nicotinamido)piridin-2-sulfônico; 177) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometoxi)nicotinamida 178) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-fluoro-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 179) 3-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-6- (trifluorometil)piridazina-4-carboxamida; 180) 5-(terc-butil)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-nicotinamida; 181) 5-ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)- 6-(trifluoro-metil)-nicotinamida; 182) 5-ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)- 6-(trifluoro-metoxi)-nicotinamida; 183) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida; 184) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 185) 6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluoro-metil)nicotinamida; 186) 2-(azepan-1-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 187) 2-(azepan-1-il)-5-cloro-N-(2-metoxi-4-piridil)-4,6-dimetil-piridin-3- carboxamida; 188) 2-(azepan-1-il)-5-cloro-4,6-dimetil-N-(5-sulfamoil-3-piridil)piridin-3- carboxamida; 189) 5-cloro-2-(4,4-difluoro-1-piperidil)-4,6-dimetil-N-(5-sulfamoil-3- piridil)piridin-3-carboxamida; 190) 2-(6-azaspiro [2.5]octan-6-il)-5-cloro-4,6-dimetil-N-(5-sulfamoil-3- piridil)piridin-3-carboxamida; 191) 5-cloro-4,6-dimetil-2-(1-piperidil)-N-(5-sulfamoil-3-piridil)piridin-3- carboxamida; 192) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metoxi-N-(5-sulfamoil-3-piridil)piridin-3- carboxamida; 193) 2-(azepan-1-il)-N-(5-ciano-3-piridil)-5-(trifluorometil)piridin-3- carboxamida; 194) 2-(azepan-1-il)-N-(5-metoxi-3-piridil)-5-(trifluorometil)piridin-3- carboxamida; 195) 2-(azepan-1-il)-N-(5-metil-3-piridil)-5-(trifluorometil)piridin-3- carboxamida; 196) 2-(azepan-1-il)-N- [5-(hidroximetil)-3-piridil]-5-(trifluorometil)piridin- 3-carboxamida; 197) 2-(azepan-1-il)-N-(2-ciano-4-piridil)-5-(trifluorometil)piridin-3- carboxamida; 198) 2-(azepan-1-il)-N-(2-etilsulfonil-4-piridil)-5-(trifluorometil)piridin-3- carboxamida; 199) 2-(azepan-1-il)-N-(3-bromoimidazo [1,2-a]piridin-6-il)-5- (trifluorometil)piridin-3-carboxamida; 200) 2-(azepan-1-il)-5-(trifluorometil)-N- [5-(trifluorometil)-3-piridil]piridin- 3-carboxamida; 201) 2-(azepan-1-il)-5-cloro-4,6-dimetil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 202) 5-cloro-4,6-dimetil-2-(6-azaspiro [2.5]octan-6-il)-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)nicotinamida; 203) 4-(2-(azepan-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida)picolinamida; 204) 5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 205) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-fenil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 206) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(piperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 207) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)-nicotinamida; 208) N-(2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)-2-(6-azaspiro [2.5]octan-6-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 209) 5-cloro-4,6-dimetil-N-(2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)-2-(6- azaspiro [2.5]octan-6-il)nicotinamida; 210) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 211) 5-cloro-4,6-dimetil-N-(2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)-2-(piperidin-1- il)nicotinamida; 212) 2-(azepan-1-il)-N-(2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida; e 213) 2-(azepan-1-il)-5-cloro-4,6-dimetil-N-(2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)nicotinamida; 214) 5-cloro-2-(4,4-difluorociclohexil)-4,6-dimetil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 215) 5-cloro-2-cicloheptyl-4,6-dimetil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida 216) 5-cloro-3-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)pirazina- 2-carboxamida; 217) 5-cloro-4,6-dimetil-2-(4-metilciclohexil)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; e 218) 5-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N,4,6-trimetil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[178] Embora as estereoquímicas específicas descritas acima sejam preferidas, outros estereoisômeros, incluindo diastereoisômeros, enantiômeros, epímeros e misturas desses podem ter utilidade também no tratamento de doenças mediadas por Nav1.8.
[179] Métodos sintéticos para fazer os compostos são revelados nos Exemplos mostrados abaixo. Onde detalhes sintéticos não são providos nos exemplos, os compostos são prontamente feitos por uma pessoa com conhecimentos comuns na técnica de química medicinal ou química orgânica sintética por aplicar uma informação sintética fornecida na presente invenção. Onde um centro estereoquímico não é definido, uma estrutura representa uma mistura de estereoisômeros naquele centro. Para tais compostos, os estereoisômeros individuais, incluindo enantiômeros, diastereoisômeros e misturas desses são também compostos da invenção.
Definições
[180] “Ac” é acetila, que é CH3C(=O)-.
[181] “Alquila” significa cadeias de carbono saturadas que podem ser lineares ou ramificadas ou combinações das mesmas, a menos que uma cadeia de carbono seja definida de outro modo. Outros grupos tendo um prefixo “alc” como alcóxi e alcanoíla, também podem ser lineares ou ramificados ou combinados dos mesmos, a menos que uma cadeia de carbono seja definida de outro modo. Os exemplos de grupos de alquila incluem metila, etil, propila, isopropila, butila, sec- e terc-butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila e similares.
[182] “Alquenila” significa cadeias de carbono que contêm pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono, e que podem ser lineares ou ramificadas ou combinações das mesmas, a menos que de outro modo definido. Os exemplos de alquenila incluem vinil, alila, isopropenila, pentenila, hexenila, heptenila, 1- propenila, 2-butenila, 2-metil-2-butenila, e similares.
[183] “Alquinila” significa cadeias de carbono que contêm pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono, que podem ser lineares ou ramificadas, ou combinações das mesmas, a menos que definido de outro modo. Os exemplos de alquinila incluem etinila, propargila, 3-metil-1-pentinila, 2-heptinila e similares.
[184] “Cicloalquila” significa um anel carbocíclico monocíclico, bicíclico, espirocíclico ou ligado, saturado tendo um número especificado de átomos de carbono. Os exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e similares. Em uma modalidade da presente invenção, cicloalquila é selecionada de: ciclopropano, ciclobutano e ciclohexano. Em outra modalidade, cicloalquila é ciclopropano, ciclobutano ou ciclopentano. Em outra modalidade, cicloalquila é ciclopropano ou ciclobutano. Em outra modalidade, cicloalquila é ciclopropano. Em outra modalidade, cicloalquila é ciclobutano. Em outra modalidade, cicloalquila é ciclopentano. Em outra modalidade, cicloalquila é ciclohexano. Em outra modalidade, cicloalquila é cicloheptano.
[185] “Cicloheteroalquila” significa um anel monocíclico, bicíclico, espirocíclico ou ligado saturado ou parcialmente insaturado, não aromático ou sistema de anel tendo um número especificado de átomos de carbono e contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado de N, NH, S (incluindo SO e SO2) e O. O anel cicloheteroalquila pode ser substituído em um anel carbono e/ou um anel nitrogênio ou enxofre. Os exemplos de cicloheteroalquila incluem tetrahidrofurano, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, azetidina, piperazina, piperidina, morfolina, oxetano e tetrahidropirano. Em uma modalidade da presente invenção, cicloheteroalquila é selecionada de: pirrolidina, azetidina, piperidina, piperazina, azepano, azocano, morfolina, diona, oxazepano, 1,4-tiazepano, isoindolina, di- oxa-azabiciclo [3.2.0]heptano, azaspiro [2.5]octano, azaspiro [2.6]nonano, azaspiro [3.5]nonano, oxa-azaspiro [3.5]nonano, oxa- azaspiro [4.5]decano, di-hidrotieno [3,2-c]piridina, di-hidro-tiazolo [4,5-c]piridina, di-hidrooxazolo [4,5-c]piridina, di-hidroimidazo [1,2-a]pirazina, hexahidrofuro [3,2-b]pirrol, hexahidrociclopenta [c]pirrol, octahidrociclpenta [c]pirrol, e azatriciclo [4.3.1.13,8]undecano. Em outra modalidade, cicloheteroalquila é selecionada de: pirrolidina, azetidina, piperidina, piperazina, azepano, morfolina, tiomorfolina, oxazepano, isoindolina, di-hidroisoquinolina, azabiciclo [2.2.1]heptano, azabiciclo [3.1.1]-heptano, azabiciclo [4.1.0]heptano, azabiciclo [3.2.1]octano, azabiciclo [3.2.0]heptano, azaspiro [2.5]octano, di-hidrotieno [3,2-c]piridina, di-hidroimidazo [1,2-a]pirazina e hexahidrofuro [3,2-b]pirrol. Em outra modalidade, cicloheteroalquila é selecionada de: azepano, morfolina e piperidina. Em outra modalidade, cicloheteroalquila é azepano. Em outra modalidade, cicloheteroalquila é morfolina. Em outra modalidade, cicloheteroalquila é piperidina.
[186] “Arila” significa um anel aromático carbocíclico monocíclico, bicíclico ou tricíclico ou sistema de anel contendo 6-14 átomos de carbono, em que pelo menos um de um anel é aromático. Os exemplos de arila incluem fenila e naftila. Em uma modalidade da presente invenção, arila é fenila.
[187] “Heteroarila” significa um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico ou sistema de anel contendo 5-14 átomos de anel e contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado de N, NH, S (incluindo SO e SO2) e O, em que pelo menos um de um heteroátomo contendo anéis é aromático. Os exemplos de heteroarila incluem pirrolila isoxazolila isotiazolila pirazolila piridila, oxazolila oxadiazolila tiadiazolila tiazolila imidazolila triazolila tetrazolila furanila, triazinila, tienila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, benzisoxazolila benzoxazolila benzotiazolila benzimidazolila benzofuranila, benzotiofenila, quinolila indolila isoquinolila quinazolinila, dibenzofuranila, e similares. Em uma modalidade da presente invenção, heteroarila é um anel heteroarila com 5 ou 6 membros. Em outra modalidade, heteroarila é selecionado de: pirazol, piridila, isoxazol e tiazol. Em outra modalidade da presente invenção, heteroarila é selecionado de: piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, indazol, imidazo [1,2-a]piridina, 1,3- dihidro-2H-imidazo [4,5-b]piridin-2-ona, 1H- [1,2,3]triazolo [4,5-b]piridina, 1H- pirazolo [4,3-b]piridina, pirrolo [3,2-c]piridina, pirrolo [2,3-b]piridina, benzimidazol, imidazol, pirazol, tiofeno, furano,1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, tiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol; 4H-pirido [2,3- e] [1,2,4]tiadiazina 1,1-dióxido, 2H-pirido [2,3-e] [1,2]tiazina 1,1-dióxido, 2,3-di- hidroisotiazolo [4,5-b]piridina 1,1-dióxido, e 3,4-dihidro-2H-pirido [2,3- e] [1,2]tiazina 1,1-dióxido. Em outra modalidade da presente invenção, heteroarila é selecionado de: piridina, pirimidina, e piridazina. Em outra modalidade da presente invenção, heteroarila é piridina.
[188] “Halogênio” inclui flúor, cloro, bromo e iodo. Em uma modalidade, halogênio é flúor, cloro ou bromo. Em outra modalidade, halogênio é flúor ou cloro. Em outra modalidade, halogênio é flúor ou bromo. Em outra modalidade, halogênio é flúor. Em outra modalidade, halogênio é cloro. Em outra modalidade, halogênio é bromo.
[189] “Me” representa metila.
[190] “Oxo” representa =O.
[191] “Saturado” significa conter apenas ligações simples.
[192] “Insaturado” significa conter pelo menos uma ligação dupla ou tripla. Em uma modalidade, insaturado significa conter pelo menos uma ligação dupla. Em outra modalidade, insaturado significa conter pelo menos uma ligação tripla.
[193] Quando qualquer variável (por exemplo, R1, Ra etc.) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou na fórmula I, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em toda outra ocorrência. Também, combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Uma linha torta através de uma ligação em uma variação de substituinte representa um ponto de ligação.
[194] Sob nomenclatura padrão utilizada do início ao fim dessa revelação, uma porção terminal de uma cadeia lateral designada é descrita primeiramente, seguida por uma funcionalidade adjacente em direção a um ponto de ligação. Por exemplo, um substituinte de C1-5alquilcarbonilamino C1-6alquila substituinte é equivalente a:
[195] Ao escolher compostos da presente invenção, uma pessoa com conhecimentos comuns na técnica reconhecerá que vários substituintes, isto é, R1, R2 etc., devem ser escolhidos em conformidade com princípios bem conhecidos de estabilidade e conectividade de estrutura química.
[196] Um termo “substituído” será considerado como incluindo múltiplos graus de substituição por um substituinte nomeado. Onde múltiplas frações substituintes são divulgadas ou reivindicadas, um composto substituído pode ser independentemente substituído por uma ou mais das frações substituintes divulgadas ou reivindicadas, individualmente ou pluralmente. Por independentemente substituído, quer se dizer que os substituintes (dois ou mais) podem ser iguais ou diferentes.
[197] Uma frase “farmaceuticamente aceitável” é empregada na presente invenção para se referir àqueles compostos, materiais, composições, sais e/ou formas de dosagem que estão, utilizando parecer médico, seguindo todas as regulações governamentais aplicáveis, seguros e adequados para administração em um ser humano ou em um animal.
[198] Os compostos da fórmula I podem conter um ou mais centros assimétricos e podem desse modo ocorrer como racematos e misturas racêmicas, enantiômeros únicos, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais. A presente invenção pretende abranger todas essas formas isoméricas dos compostos da Fórmula I.
[199] As sínteses independentes de isômeros e diastereoisômeros óticos ou suas separações cromatográficas podem ser obtidas como sabido na técnica por modificação apropriada da metodologia divulgada na presente invenção. Sua estereoquímica absoluta pode ser determinada por uma cristalografia de raios- X de produtos cristalinos ou intermediários cristalinos que são derivados, se necessário, com um reagente contendo um centro assimétrico de configuração absoluta conhecida ou átomos pesados suficientes para fazer uma atribuição absoluta.
[200] Se desejado, misturas racêmicas dos compostos podem ser separadas de modo que enantiômeros individuais sejam isolados. Uma separação pode ser realizada por métodos bem conhecidos na técnica, como a ligação de uma mistura racêmica de compostos a um composto enantiomericamente puro para formar uma mistura diastereoisomérica, seguido por separação de diastererômeros individuais por métodos padrão, tais como cristalização fracional ou cromatografia. Uma reação de acoplamento é frequentemente uma formação de sais utilizando uma base ou ácido enantiomericamente pura. Os derivados diastereoméricos podem ser então convertidos nos enantiômeros puros por clivagem de um resíduo quiral adicionado. Uma mistura racêmica dos compostos também pode ser rapidamente separada diretamente por métodos cromatográficos utilizando fases estacionárias quirais, cujos métodos são bem conhecidos na técnica.
[201] Alternativamente, qualquer enantiômero de um composto pode ser obtido por síntese estereosseletiva utilizando materiais de partida oticamente puros ou reagentes de configuração conhecida por métodos bem conhecidos na técnica.
[202] Alguns dos compostos descritos na presente invenção contêm ligações duplas olefínicas, e a menos que especificado de outro modo, pretendem incluir isômeros geométricos tanto E como Z.
[203] Tautômeros são definidos como compostos que são submetidos a deslocamentos de próton rápido a partir de um átomo de um composto para outro átomo de um composto. Alguns dos compostos descritos na presente invenção podem existir como tautômeros com pontos diferentes de ligação de hidrogênio. Tal exemplo pode ser uma cetona e sua forma enol conhecida como tautômeros ceto-enol. Os tautômeros individuais bem como mistura dos mesmos são abrangidas com compostos da Fórmula I. Por exemplo, os compostos da fórmula I incluem os seguintes tautômeros:
[204] Nos compostos da fórmula geral I, os átomos podem apresentar suas abundâncias isotópicas naturais, ou um ou mais dos átomos podem ser artificialmente enriquecidos em um isótopo específico tendo um mesmo número atômico, porém uma massa atômica ou número de massa diferente de uma massa atômica ou número de massa predominantemente encontrada na natureza. A presente invenção pretende incluir todas as variações isotópicas adequadas dos compostos da fórmula estrutural I. Por exemplo, formas isotópicas diferentes de hidrogênio (H) incluem prótio (1H), deutério (2H), e trítio (3H). Prótio é um isótopo de hidrogênio predominante encontrado na natureza. O enriquecimento para deutério pode fornecer certas vantagens terapêuticas, como aumento de meia-vida em vivo ou redução de exigências de dosagem, ou pode fornecer um composto útil como um padrão para caracterização de amostras biológicas. Trítio é radioativo e pode, portanto, fornecer um composto radiorrotulado, útil como um traçador em estudos metabólicos ou cinéticos. Compostos isotopicamente enriquecidos na fórmula estrutural I podem ser preparados sem experimentação indevida por técnicas convencionais bem conhecidos daqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Esquemas e Exemplos da presente invenção utilizando reagentes isotopicamente enriquecidos e/ou intermediários, apropriados.
[205] Adicionalmente, algumas das formas cristalinas para compostos da presente invenção podem existir como polimorfos e como tal pretendem ser incluídos na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem formar solvatos com água ou solventes orgânicos comuns. Tais solvatos são abrangidos no escopo da presente invenção.
[206] É preferível, em geral, administrar compostos da presente invenção como formulações enantiomericamente puras. Misturas racêmicas podem ser separadas em seus enantiômeros individuais por qualquer de diversos dos métodos convencionais. Esses incluem cromatografia quiral, derivação com um quiral auxiliar seguido por separação por cromatografia ou cristalização, e cristalização fracional de sais diastereoméricas. Sais
[207] Será entendido que, como utilizado na presente invenção, referências aos compostos da presente invenção pretendem incluir também sais farmaceuticamente aceitáveis, e também sais que não são farmaceuticamente aceitáveis quando são utilizados como precursores aos compostos livres ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou em outras manipulações sintéticas.
[208] Os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma forma de um sal farmaceuticamente aceitável. O termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere a sais preparados a partir de ácidos ou bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos. Sais de compostos básicos abrangidos no termo “sal farmaceuticamente aceitável” se referem a sais não tóxicos dos compostos da presente invenção que são preparados em geral por reagir uma base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado. Sais representativos de compostos básicos da presente invenção incluem, porém não são limitados aos que se seguem: acetato, benzeno sulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, hidrocloreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexil resorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxi naftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metil brometo, metil nitrato, metil sulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amônio N-metil glucamina, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato. Adicionalmente, onde os compostos da invenção contêm uma fração ácida, sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos mesmos incluem, porém não são limitados a sais derivados de bases inorgânicas incluindo alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, mangamoso, potássio, sódio, zinco e similares. São particularmente preferidos os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Os sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas cíclicas, e resinas de permuta de íon básicas, como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N-dibenzilaetilenediamina, dietilamina, 2- dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropil amina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina, tripropil amina, trometamina, e similares.
[209] Também em um caso de ácido carboxílico (-COOH) ou grupo de álcool estando presente nos compostos da presente invenção, ésteres farmaceuticamente aceitáveis de derivados de ácido carboxílico, tais como metila, etila, ou pivaloiloxi metila, ou derivados de acila de álcoois, tais como O- acetila, O-pivaloíla, O-benzoíla, e O-aminoacila, podem ser empregados. São incluídos aqueles ésteres e grupos de acila conhecidos na técnica para modificar as características de hidrólise ou solubilidade para uso como formulações de pró- medicamento ou liberação controlada.
[210] O termo “pró-fármaco” significa compostos que são rapidamente transformados, por exemplo, por hidrólise em sangue, em vivo em um composto de origem, por exemplo, conversão de um pró-medicamento da Fórmula A.
[211] Em um composto da fórmula A, ou em um sal do mesmo; uma discussão completa é fornecida em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of a A.C.S. Symposium Series, e em Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers em Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, os quais são ambos incorporados na presente invenção por referência. O escopo da presente invenção inclui pró-fármacos dos compostos novos da presente invenção.
[212] Solvatos, e em particular, os hidratos dos compostos da presente invenção são incluídos também na presente invenção.
Utilidades
[213] Os compostos da presente invenção são inibidores seletivos de atividade de canal iônico de sódio Nav1.8 ou têm atividade seletiva como bloqueadores de canal iônico de sódio Nav1.8. Em uma modalidade, os compostos da presente invenção apresentam seletividade de pelo menos 10 vezes para canais de sódio Nav1.8 em relação a canais de sódio Nav1.5 e em algumas modalidades apresentam seletividade de pelo menos 100 vezes para canais de sódio Nav1.8 em relação aos canais de sódio Nav1.5 com base em potência funcional (valores IC50) para cada canal no sistema de ensaio em Qube®.
[214] Os compostos da presente invenção são inibidores potentes de atividade de canal Nav1.8. Os compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser eficazes no tratamento de doenças, distúrbios e condições que são mediadas pela inibição da atividade do canal iônico de sódio Nav1.8 e/ou receptores de Nav1.8.
[215] Doenças, distúrbios ou condições mediadas pela atividade do canal iônico de sódio Nav1.8 e/ou receptores de Nav1.8, incluem porém não são limitados a nocicepção, osteoartrite, neuropatia periférica, eritromelalgia herdada, esclerose múltipla, asma, prurido, coceira aguda, coceira crônica, enxaqueca, neurodegeneração após isquemia, epilepsia, dor inflamatória, dor espontânea, dor aguda, dor perioperatória, dor pós-operatória, dor neuropática, neuralgia pós herpética, neuralgia trigeminal, neuropatia diabética, dor na região lombar crônica, dor de membro fantasma, dor resultante de câncer e quimioterapia, dor pélvica crônica, síndromes de dor, e síndromes de dor regional complexas.
[216] Uma ou mais dessas condições ou doenças podem ser tratadas, gerenciadas, evitadas, reduzidas, aliviadas, melhoradas ou controladas pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, a um paciente necessitando de tratamento. Também, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para fabricação de um medicamento que pode ser útil para tratar, evitar, gerenciar aliviar, melhorar ou controlar uma ou mais dessas condições, doenças ou distúrbios: nocicepção, osteoartrite, neuropatia periférica, eritromelalgia herdada, esclerose múltipla, asma, prurido, coceira aguda, coceira crônica, enxaqueca, neurodegeneração após isquemia, epilepsia, dor inflamatória, dor espontânea, dor aguda, dor perioperatória, dor pós- operatória, dor neuropática, neuralgia pós herpética, neuralgia trigeminal, neuropatia diabética, dor na região lombar crônica, dor de membro fantasma, dor resultante de câncer e quimioterapia, dor pélvica crônica, síndromes de dor, e síndromes de dor regional complexas.
[217] Usos preferidos dos compostos podem ser para o tratamento de uma ou mais das seguintes doenças por administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz a um paciente necessitando de tratamento. Os compostos podem ser utilizados para fabricar um medicamento para o tratamento de uma ou mais dessas doenças: 1) condições de dor, 2) condições pruríticas, e 3) condições de tosse.
[217] Em uma modalidade da presente invenção, uma condição de dor é um distúrbio de dor crônica ou dor aguda. Em outra modalidade da presente invenção, a condição de dor é um distúrbio de dor aguda.
[218] Os compostos da presente invenção podem ser eficazes no tratamento de nocicepção. Nocicepção ou dor é essencial para sobrevivência e frequentemente serve uma função de proteção. Entretanto, uma dor associada a procedimentos cirúrgicos e terapias atuais para aliviar essa dor, podem retardar a recuperação após cirurgia e aumentar o tempo de permanência em hospitais. Tanto quanto 80% de pacientes cirúrgicos experimentam dor pós- operatória devido a dano ao tecido e dano a nervos periféricos e inflamação subsequente. Aproximadamente 10-50% de pacientes cirúrgicos desenvolverão dor crônica após cirurgia, frequentemente porque um dano de nervo resulta em dor neuropática de longa duração após um ferimento ter cicatrizado.
[219] Os compostos da presente invenção podem ser eficazes no tratamento de osteoartrite. Osteoartrite é um tipo de artrite causada por inflamação, ruptura e eventual perda de cartilagens nas articulações. Os padrões de tratamento para dor associada a osteoartrite são fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), por exemplo, celecoxibe e diclofenaco (examinado por Zeng et al., 2018). Os pacientes que não responderam a terapias com NSAID são tipicamente tratados com baixas doses de opiáceos, como hidrocodona. Os pacientes que são refratários às terapias acima normalmente optam por substituição total das articulações.
[220] Os compostos da presente invenção podem ser eficazes no tratamento de neuropatia periférica. Neuropatia periférica é dano ao nervo causado por açúcar no sangue cronicamente alto e diabetes. Leva à dormência, perda de sensação e às vezes dor em membros distais como pés, pernas ou mãos. É a complicação mais comum de diabetes. Os padrões de cuidado para tratamento de neuropatia diabética dolorosa são gabapentinoides, por exemplo gabapentina e pregabalina. Alguns pacientes responderão bem a antidepressivos tricíclicos como amitriptilina, enquanto outros pacientes obtêm alívio significativo utilizando fármacos SRI/NRI como duloxetina (Schreiber et al., World J Diabetes. 15 de abril de 2015;6(3):432-44). Muitas opções estão disponíveis, entretanto, efeitos colaterais são comuns (por exemplo, tontura, náusea) que limitam seu potencial total.
[221] Os compostos da presente invenção podem ser eficazes no tratamento de eritromelalgia herdada. Eritromelalgia herdada (IEM) é uma síndrome de dor crônica que foi ligada a mutações em vários canais de sódio dependentes de voltagem incluindo Nav1.8 (Kist et al., PLoS One. 6 de setembro de 2016; 11(9):e0161789). Os pacientes apresentam um padrão de erupção clássico de “luvas e meias” em regiões distais como mãos e pés, tipicamente provocado com temperaturas quente e exercícios. Alguns pacientes encontram alívio de uma dor que queima associada a erupções por imersão em água fria. Embora os medicamentos que afetam os canais de sódio dependentes de voltagem (por exemplo, lidocaína e mexiletina) pareçam promissores, não há padrão atual de cuidados para tratar IEM.
[222] Os compostos da presente invenção podem ser eficazes no tratamento de dor neuropática. Dor neuropática é dor causada por dano ou doença que afeta um sistema nervoso somatossensorial. Foi demonstrada em pacientes humanos, bem como em modelos de animais com dor neuropática, que o dano aos neurônios sensoriais aferentes primários pode levar à formação de neuroma e atividade espontânea, bem como atividade evocada em resposta a estímulos normalmente ineficazes. (Colloca et al., Nat Rev Dis Primers. 16 de fevereiro de 2017;3:17002; Coward et al., Pain. Março de 2000;85(1-2):41-50; Yiangou et al., FEBS Lett. 11 de fevereiro de 2000;467(2-3):249-52; Carter et al., Phys Med Rehabil Clin N Am. Maio de 2001;12(2):447-59). Algumas lesões em nervos resultando em um aumento na expressão de Nav1.8, que se acredita ser um mecanismo subjacente dor patológica. (Black et al., Ann Neurol. Dezembro de 2008;64(6):644-53; Bird et al., Br J Pharmacol. Maio de 2015;172(10):2654- 70). As lesões em um sistema nervoso periférico resultam frequentemente em dor neuropática que persiste por muito tempo após a resolução da lesão. Os exemplos de dor neuropática incluem, porém não são limitadas a neuralgia pós herpética, neuralgia trigeminal, neuropatia diabética, dor na região lombar crônica, radiculopatia lombar, dor de membro fantasma, dor resultante de câncer e quimioterapia, dor pélvica crônica, síndrome de dor regional complexa e neuralgias relacionadas e condições dolorosas que se originam devido a mutações de ganho de função em Nav1.8 (Huang et al., J Neurosci. 28 de Agosto de 2013;33(35):14087-97; Kist et al., PLoS One. 6 de setembro de 2016; 11(9):e0161789; Emery et al., J Neurosci. 20 de maio de 2015;35(20):7674-81; e Schreiber et al., World J Diabetes. 15 de abril de 2015;6(3):432-44.
[223] Pensa-se que uma atividade ectópica de neurônios sensoriais normalmente silenciosos contribua para uma geração e manutenção de dor neuropática, que é supostamente, em geral, associada a um aumento em atividade de canal de sódio em um nervo com lesão. (Wood et al., Curr Opin Pharmacol. Fevereiro de 2001; 1(1):17-21; Baker et al., TRENDS em Pharmacological Sciences, 2001, 22(1): 27-31). Os padrões de tratamento para dor neuropática variam consideravelmente dependendo de uma condição específica, porém terapias de primeira linha são tipicamente pregabalina, gabapentina, antidepressivos tricíclicos (por exemplo, amitriptilina), e fármacos SRI/NRI (por exemplo, duloxetina). Os pacientes refratários a essas terapias recebem normalmente prescrições com opiatos em dose baixa (por exemplo, hidrocodona).
[224] Os compostos da presente invenção podem ser eficazes no tratamento de esclerose múltipla. Evidência recente aponta para um papel potencial para Nav1.8 em esclerose múltipla. A expressão de Nav1.8 em cerebelo foi identificada em tecidos tirados de modelos de animais com esclerose múltipla (modelo EAE) e em cérebros post-mortem de pacientes que sofriam de esclerose múltipla (MS) (Shields et al., Ann Neurol. Fevereiro de 2012; 71(2):186-94; Black et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 10 de outubro de 2000;97(21):11598-602). Também, dois polimorfismos de SCN10A mostraram associação significativa com MS (Roostaei et al., Neurology. 2 de fevereiro de 2016; 86 (5):410-7). Quando Nav1.8 é expresso em excesso em cerebelo, os camundongos desenvolvem déficits motores relacionados à ataxia que melhoram com fornecimento oral de um antagonista de Nav1.8 de molécula pequena, seletivo (Shields et al., PLoS One. 6 de março de 2015; 10(3)). Esses estudos sugerem que um antagonista Nav1.8 pode ser uma terapia útil para tratar sintomas relacionadas à esclerose múltipla.
[225] Os compostos da presente invenção podem ser eficazes no tratamento de asma. Asma é causada por inflamação das vias aéreas na qual as vias aéreas de uma pessoa se tornam hiper-responsivas, estreitas e inchadas, o que torna difícil a respiração. Esses sintomas são tipicamente desencadeados por meio de uma reação alérgica (Nair P et al., J Allergy Clin Immunol Pract. Maio - junho de 2017; 5(3):649-659). Em um modelo pré-clínico de asma, a deleção de neurônios contendo Nav1.8, ou inibição de fibras nervosas através de moléculas pequenas reduz a inflamação das vias aéreas e infiltração de célula imune (Talbot et al., Neuron. 15 de julho de 2015;87(2):341-54). Antagonistas de Nav1.8 seletivos podem ser uma terapia útil para evitar hipersensibilidade de vias aéreas causada por infiltração de célula imune.
[226] Os compostos da presente invenção podem ser eficazes no tratamento de prurido. Prurido, também comumente conhecido como coceira, afeta aproximadamente 4% da população global é uma sensação desagradável que elicia um desejo ou reflexo de coçar e é considerado estreitamente relacionado com dor (Luo et al., Cell Mol Life Sci. Setembro de 2015 ;72 (17): 3201-23). As teorias sobre a origem da coceira sugerem uma ativação de baixa frequência, sutil de nociceptores (neurônios que sentem dor); entretanto, foi descrito que alguns aferentes respondem preferencialmente à histamina, que induz a coceira (Schmelz et al., J Neurosci. 15 de outubro de 1997; 17(20):8003- 8). Ao mesmo tempo, verificou-se que neurônios que respondem à histamina também respondem a capsaicina que produz dor (McMahon et al., Trends em Neuroscience 1992, 15:497-501). Os membros de uma família de potencial receptor transiente (TRP) e fator de crescimento de nervo (NGF0) são ambos conhecidos por desempenharem um papel em coceira e dor, e clinicamente, as duas doenças são tratadas com agentes terapêuticos como gabapentina e antidepressivos. Portanto, continua a ser aceito que os mecanismos subjacentes de dor e coceira são altamente entrelaçados e complexos e distinguir as vias seletivas de dor ou seletivas de coceira permanece ambíguo (Ikoma et al., Nat Rev Neurosci. julho de 2006; 7(7):535-47). Um papel para Nav1.8 em prurido foi estudado utilizando um camundongo transgenicamente expressando uma forma constitutivamente ativa de uma serina/treonina cinase BRAF foi expresso em neurônios que expressam Nav1.8. Isso resultou em excitabilidade aumentada de pruriceptor e comportamento de coceira espontânea e evocada aumentado (Zhao et al., 2013). Na pele, pruritógenos são liberados de queratinócitos, linfócitos, mastócitos e eosinófilos durante inflamação. Essas moléculas atuam diretamente sobre as terminações nervosas livres que expressam Nav1.8 para induzir a coceira (Riol-Blanco et al., Nature. 5 de junho de 2014; 510 (7503):157- 61). Coceira aguda e crônica pode originar de muitos insultos, doenças e distúrbios diferentes, e pode ser classificada como dérmica ou pruriceptiva, neurogênica, neuropática ou psicogênica: a coceira pode se originar tanto de distúrbios sistêmicos, distúrbios de pele bem como insulto físico ou químico à derme. Patologicamente, condições como pele seca, eczema, psoríase, varicela zoster, urticária, sarna, insuficiência renal, cirrose, linfoma, deficiência de ferro, diabetes, menopausa, policitemia, uremia, e hipertireoidismo podem causar coceira, como podem doenças de um sistema nervoso como tumores, esclerose múltipla, neuropatia periférica, compressão de nervos e ilusões relacionadas a distúrbios obsessivos-compulsivos. Medicamentos como opióides e cloroquina também podem desencadear coceira (Ikoma et al., Nat Rev Neurosci. Julho de 2006;7(7):535-47). Coceira após queimadura também é um problema clínico extremamente grave pois prejudica o processo de cicatrização resultando em cicatriz permanece, e impactando negativamente a qualidade de vida (Van Loey et al., Br J Dermatol. Janeiro de 2008;158(1):95-100).
[227] A invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos e composições farmacêuticas compreendendo os compostos e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[228] Os compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser úteis no tratamento de condições de dor, condições pruríticas e condições de tosse.
[229] O composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser utilizado na fabricação de um medicamento para tratamento de condições de dor, condições pruríticas e condições de tosse em um paciente humano ou outro paciente mamífero.
[230] Um método de tratar as condições de dor compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto, a um paciente necessitando de tratamento. Um método de tratar uma condição prurítica compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto a um paciente necessitando do mesmo. Um método de tratar uma condição de tosse compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto a um paciente necessitando do mesmo. Outros usos médicos dos compostos da presente invenção são descritos na presente invenção.
[231] O termo “condição de dor” como utilizado na presente invenção inclui, porém não é limitado a, dor aguda, dor perioperatória, dor pré-operatória, dor pós-operatória, dor neuropática, neuralgia pós herpética, neuralgia trigeminal, neuropatia diabética, dor na região lombar crônica, dor de membro fantasma, dor pélvica crônica, vulvodinia, síndrome de dor regional complexa e neuralgias relacionadas, dor associada a câncer e quimioterapia, dor associada a HIV, e neuropatia induzida por tratamento de HIV, lesão de nervo, avulsões de raiz, mononeuropatia traumática dolorosa, polineuropatia dolorosa, eritromielalgia, distúrbio de dor extrema paroxismal, neuropatia de fibra pequena, síndrome de boca ardente, síndromes centrais de dor (potencialmente causadas virtualmente por qualquer lesão em qualquer nível do sistema nervoso), síndromes de dor pós-cirúrgicas (por exemplo, síndrome pós- mastectomia, síndrome pós-toracotomia, dor de coto), dor nos ossos e articulações (osteoartrite), dor de movimento repetitivo, dor dental, dor miofascial (lesão muscular, fibromialgia), dor perioperatória (cirurgia geral, ginecológica), dor crônica, dismenorreia, dor associada a angina, dor inflamatória de origens variadas (por exemplo, osteoartrite, artrite reumatóide, doença reumática,-sinovite e gota), tendinite de ombro ou bursite, artrite gotosa, e polimialgia reumática, hiperalgesia primária, hiperalgesia secundária, alodinia primária, alodinia secundária, ou outra dor causada por sensibilização central, síndrome de dor regional complexa, dor artrítica crônica e neuralgias relacionadas, dor aguda, enxaqueca, cefaleia de enxaqueca, cefaleia, cefaleia em salvas, dor de cabeça não vascular, lesão de nervo traumático, compressão ou aprisionamento de nervo e dor de neuroma.
[232] O termo “condição prurítica” ou “distúrbio prurítico” como usado na presente invenção inclui, porém não é limitado a condições com uma sensação desagradável que provoca desejo de arranhar, como coceira crônica.
[233] O termo “condição de tosse” ou “distúrbio de tosse” como utilizado na presente invenção inclui, porém não é limitado a, tosse crônica, tosse neuropática ou tosse devido a condições neurológicas.
[234] O tratamento de uma doença, distúrbio ou condição mediado pela atividade do canal iônico de sódio Nav1.8 ou receptores de Nav1.8 se refere à administração dos compostos da presente invenção a um indivíduo com a doença, distúrbio ou condição. Um resultado do tratamento pode ser reduzir a doença, distúrbio ou condição mediada pela atividade do canal iônico de sódio Nav1.8 ou receptores de Nav1.8. Outro resultado do tratamento pode ser aliviar a doença, distúrbio ou condição mediada pela atividade do canal iônico de sódio Nav1.8 ou receptores de Nav1.8. Outro resultado do tratamento pode ser suprimir a doença, distúrbio ou condição mediada pela atividade do canal iônico de sódio Nav1.8 ou de receptores de Nav1.8. Outro resultado do tratamento pode ser controlar a doença, distúrbio ou condição mediada pela atividade do canal iônico de sódio Nav1.8 ou receptores de Nav1.8.
[235] Outro resultado do tratamento pode ser prevenir uma doença, distúrbio ou condição mediada por atividade do canal iônico de sódio Nav1.8 ou receptores de Nav1.8.
[236] A prevenção de uma doença, distúrbio ou condição mediada pela atividade do canal iônico de sódio Nav1.8 ou de receptores de Nav1.8 se refere à administração dos compostos da presente invenção a um indivíduo em risco da doença, distúrbio ou condição. Um resultado da prevenção pode ser reduzir a doença, distúrbio ou condição mediada pela atividade do canal iônico de sódio Nav1.8 ou de receptores de Nav1.8 em um indivíduo em risco de uma doença, distúrbio ou condição. Outro resultado de prevenção pode ser suprimir a doença, distúrbio ou condição mediada pela atividade do canal iônico de sódio Nav1.8 ou de receptores de Nav1.8 em um indivíduo em risco da doença, distúrbio ou condição. Outro resultado de prevenção pode ser melhorar uma doença, distúrbio ou condição mediada pela atividade do canal iônico de sódio Nav1.8 ou de receptores de Nav1.8 em um indivíduo em risco da doença, distúrbio ou condição. Outro resultado de prevenção pode ser aliviar uma doença, distúrbio ou condição mediada pela atividade do canal iônico de sódio Nav1.8 ou de receptores de Nav1.8 em um indivíduo em risco da doença, distúrbio ou condição. Outro resultado de prevenção pode ser controlar uma doença, distúrbio ou condição mediada pela atividade do canal iônico de sódio Nav1.8 ou de receptores de Nav1.8 em um indivíduo em risco da doença, distúrbio ou condição.
[237] Um resultado do tratamento pode ser reduzir uma quantidade de dor experimentada por um indivíduo em relação à dor daquele indivíduo imediatamente antes da administração dos compostos da presente invenção. Outro resultado do tratamento pode ser aliviar uma quantidade de dor experimentada por um indivíduo em relação à dor daquele indivíduo imediatamente antes da administração dos compostos da presente invenção. Outro resultado de tratamento pode ser melhorar uma quantidade de dor experimentada por um indivíduo em relação à dor daquele indivíduo imediatamente antes da administração dos compostos da presente invenção. Outro resultado de tratamento pode ser suprimir uma quantidade de dor experimentada por um indivíduo em relação à dor daquele indivíduo imediatamente antes da administração dos compostos da presente invenção. Outro resultado de tratamento pode ser controlar uma quantidade de dor experimentada por um indivíduo em relação à dor daquele indivíduo imediatamente antes da administração dos compostos da presente invenção. Outro resultado do tratamento pode ser melhorar uma quantidade de dor experimentada por um indivíduo em relação à dor daquele indivíduo imediatamente antes da administração dos compostos da presente invenção.
[238] Outro resultado de tratamento pode ser evitar dor adicional experimentada por um indivíduo após a administração dos compostos da presente invenção.
[239] A prevenção de dor se refere à administração dos compostos da presente invenção para reduzir a dor de um indivíduo em risco de dor. A prevenção inclui, porém não é limitado a, administração a um indivíduo antes de cirurgia ou outro evento de dor esperado. Um resultado de prevenção pode ser reduzir dor em um indivíduo em risco de dor. Outro resultado de prevenção pode ser suprimir dor em um indivíduo em risco de dor. Outro resultado de prevenção pode ser melhorar dor em um indivíduo em risco de dor. Outro resultado de prevenção pode ser aliviar dor em um indivíduo em risco de dor. Outro resultado de prevenção pode ser controlar dor em um indivíduo em risco de dor.
[240] Os termos “administração de” e ou “administrar um” composto devem ser entendidos como significando fornecer um composto da invenção ou um pró-medicamento de um composto da invenção a um indivíduo ou mamífero necessitando de tratamento.
[241] A administração de um composto da fórmula estrutural I a fim de pôr em prática os presentes métodos de terapia é realizada por administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula estrutural I a um mamífero necessitando de tal tratamento ou profilaxia. A necessidade de uma administração profilática de acordo com métodos da presente invenção é determinada através do uso de fatores de risco em conhecidos. Uma quantidade eficaz de um composto individual é determinada, em uma análise final, por um médico ou veterinário encarregado de um caso, porém depende de fatores tais como doença exata a ser tratada, gravidade da doença e outras doenças ou condições que um paciente sofre, uma via de administração escolhida, outros fármacos e tratamentos que um paciente pode concomitantemente necessitar e outros fatores por decisão do médico.
[242] A utilidade dos presentes compostos nessas doenças ou distúrbios pode ser demonstrada em modelos de doença de animais que foram reportadas na literatura.
Administração e faixas de dose
[243] Qualquer via de administração adequada pode ser empregada para fornecer a um mamífero, especialmente um ser humano, uma dose eficaz de um composto da presente invenção. Por exemplo, oral, intravenosa, infusão subcutânea, transcutânea, intramuscular, intradérmica, transmucosal, intramucosal, retal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal e similares podem ser empregados. Formas de dosagem incluem comprimidos, pastilhas, dispersões, suspensões, soluções cápsulas, cremes, unguentos, aerossóis e similares. Preferivelmente, os compostos da presente invenção são administrados por via oral.
[244] Em um tratamento ou prevenção de distúrbios, doenças e/ou condições que exigem inibição da atividade do canal iônico de sódio Nav1.8, um nível de dosagem adequado será em geral cerca de 0,0001 a 500 mg por kg do peso corpóreo do paciente por dia que pode ser administrado em doses únicas ou múltiplas. Em uma modalidade, um nível de dosagem adequado pode ser cerca de 0,001 a 500 mg por kg do peso corpóreo do paciente por dia. Em outra modalidade, um nível de dosagem adequado pode ser cerca de 0,001 a cerca de 250 mg/kg por dia. Em outra modalidade, um nível de dosagem adequado pode ser cerca de 0,01 a cerca de 250 mg/kg por dia. Em outra modalidade, um nível de dosagem adequado pode ser cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg por dia. Em outra modalidade, um nível de dosagem adequado pode ser cerca de 0,05 a 100 mg/kg por dia. Em outra modalidade, um nível de dosagem adequado pode ser cerca de 0.1 a 50 mg/kg por dia. Em outra modalidade, um nível de dosagem adequado pode ser cerca de 0,05 a 0.5 mg/kg por dia. Em outra modalidade, um nível de dosagem adequado pode ser cerca de 0,5 a 5 mg/kg por dia. Em outra modalidade, um nível de dosagem adequado pode ser cerca de 5 a 50 mg/kg por dia. Para administração oral, as composições são preferivelmente fornecidas na forma de pílulas contendo 0,01 a 1000 mg de um ingrediente ativo, particularmente 0,01, 0,025, 0,05, 0,075, 0,1, 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 2,5, 5.0, 7,5, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0, e 1000,0 mg de um ingrediente ativo para um ajuste sintomático de uma dosagem a um paciente a ser tratado. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 8 vezes por dia; de preferência, 1 a 4 vezes por dia; mais preferivelmente uma vez ou duas vezes por dia. Esse regime de dosagem pode ser ajustado para fornecer uma resposta terapêutica ótica.
[245] Será entendido, entretanto, que um nível de dose específica e frequência de dosagem para qualquer paciente específica pode variar e dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade de um composto específico empregado, uma estabilidade metabólica e extensão de ação daquele composto, idade, peso corpóreo, saúde geral, sexo, dieta, modo e horário de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, gravidade de uma condição específica e o hospedeiro sendo submetido à terapia.
[246] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em composições farmacêuticas compreendendo (a) um(uns) composto(s) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e (b) um veículo farmaceuticamente aceitável. Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em composições farmacêuticas que incluem um ou mais outros ingredientes farmacêuticos ativos. Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados em composições farmacêuticas nas quais um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é o único ingrediente ativo.
[247] O termo “composição” como em composição farmacêutica, pretende abranger um produto que compreende um(uns) ingrediente(s) ativo(s), e um(uns) ingrediente(s) inerte(s) que compõem um veículo, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais de um ingrediente, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Por conseguinte, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição feita por misturar um composto da presente invenção e o veículo farmaceuticamente aceitável.
[248] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com outros fármacos que também podem ser úteis no tratamento ou melhora de doenças ou condições para as quais os compostos da presente invenção são úteis. Tais outros fármacos podem ser administrados, por uma via e em uma quantidade comumente utilizada para a mesma, contemporaneamente ou sequencialmente com um composto da presente invenção. No tratamento de pacientes que têm condições de dor, condições pruríticas e condições de tosse, mais de um fármaco é comumente administrado. Os compostos da presente invenção podem ser geralmente administrados a um paciente que já está tomando um ou mais outros fármacos para essas condições. Frequentemente, os compostos serão administrados a um paciente que já está sendo tratado com um ou mais compostos anti-dor quando a dor de um paciente não está respondendo adequadamente ao tratamento.
[249] A terapia de combinação também inclui terapias nas quais o composto da presente invenção e um ou mais outros fármacos são administrados em programas de sobreposição diferentes. Considera-se também que quando utilizado em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, o composto da presente invenção e os outros ingredientes ativos podem ser utilizados em doses menores do que quando cada é utilizado individualmente. Por conseguinte, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que contêm um ou mais outros ingredientes ativos, além do composto da presente invenção.
[250] Os exemplos de outros ingredientes ativos que podem ser administrados em combinação com um composto da presente invenção, e administrado separadamente ou em uma mesma composição farmacêutica, incluem, porém não são limitados a: (i) Um agonista de opióide; (ii) Um antagonista de opióide; (iii) Um antagonista de canal de cálcio; (iv) Um agonista de receptor de NMDA; (v) Um antagonista de receptor de NMDA; (vi) Um inibidor seletivo de COX-2; (vii) um NSAID (fármaco anti-inflamatório não esteroidal); e (viii) um analgésico; (ix) um inibidor de canal de sódio; (x) um anticorpo anti-NGF; (xi) um inibidor de Nav1.7; (xii) um inibidor de HCN; (xiii) um antagonista de TRPV1; (xiv) um biológico Nav1.7; e (xv) um biológico Nav1.8; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[251] Em outra modalidade da presente invenção, uma composição farmacêutica compreende: (1) um composto da reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; (2) um ou mais compostos, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, selecionados do grupo que consiste em: (i) um agonista de opióide; (ii) um antagonista de opióide; (iii) um antagonista de canal de cálcio; (iv) um agonista de receptor de NMDA; (v) um antagonista de receptor de NMDA; (vi) um inibidor seletivo de COX-2; (vii) um NSAID (fármaco anti-inflamatório não esteroidal); e (viii) um analgésico; (ix) um inibidor de canal de sódio; (x) um anticorpo anti-NGF; (xi) um inibidor de Nav1.7; (xii) um inibidor de HCN; (xiii) um antagonista de TRPV1; (xiv) um biológico Nav1.7; e (xv) um biológico Nav1.8; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e (3) um veículo farmaceuticamente aceitável.
[252] Um biológico Nav 1.7 significa uma proteína, incluindo, porém, não limitado a anticorpos, nanocorpos e peptídeos, que inibe uma função de um canal Nav1.7. Um biológico Nav 1.8 significa uma proteína, incluindo, porém, não limitado a anticorpos, nanocorpos e peptídeos, que inibe uma função de um canal Nav1.8.
[253] Compostos específicos de uso em combinação com um composto da presente invenção incluem: inibidores de canal de sódio, incluindo, porém, não limitado a, lidocaína incluindo um patch de lidocaína; antidepressivos tricíclicos incluindo, porém não limitado a, amitriptilina; e fármacos SRI/NRI, incluindo porém não limitado a, duloxetina.
[254] Agonistas de opióide adequados incluem, porém não são limitados a, codeína, fentanila, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, buprenorfina, butorfanol, dezocina, nalbufina, pentazocina e tramadol.
[255] Antagonistas de opióide adequados incluem, porém não são limitados a, naltrexona e naloxona.
[256] Antagonistas de canal de cálcio adequados incluem, porém não são limitados a, anlodipina, diltiazem, felodipina, gabapentina, isradipina, Nicardipina, Nifedipina, Nisoldipina, pregabalina, Verapamil e ziconitida.
[257] Antagonistas de receptor de NMDA adequados incluem, porém não são limitados a, cetamina, metadona, memantina, amantadina e dextrometorfano.
[258] Inibidores de COX-2 adequados incluem, porém não são limitados a, celecoxibe, etoricoxibe e parecoxibe.
[259] NSAIDs ou fármacos anti-inflamatórios não esteroidais adequados incluem, porém não são limitados a, aspirina, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, meloxicam, naproxeno, naproxeno sódio, oxaprozina, piroxicam, sulindaco, e tolmetina.
[260] Analgésicos adequados incluem, porém não são limitados a, acetaminofeno e duloxetina.
[261] As combinações acima incluem combinações do composto da presente invenção não apenas com um outro composto ativo, mas também com dois ou mais outros compostos ativos. Exemplos não limitadores incluem combinações de compostos com dois ou mais compostos ativos selecionados de: antagonistas de opióide; antagonistas de canal de cálcio; agonistas de receptor de NMDA; antagonistas de receptor de NMDA; inibidores seletivos de COX-2; NSAIDs (fármacos anti-inflamatórios não esteroidais) e um analgésico.
[262] Os compostos da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos também podem ser utilizados em combinação com terapia de estimulação de medula espinhal e terapia de estimulação cutânea.
[263] A presente invenção também provê um método para tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição mediada pela atividade do canal iônico de sódio Nav1.8, cujo método compreende a administração a um paciente necessitando de tal tratamento ou em risco de desenvolver uma doença mediada pela atividade do canal iônico de sódio Nav1.8 com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de atividade de canal iônico de sódio Nav1.8 e uma quantidade de um ou mais ingredientes ativos, de modo que juntos eles forneçam alívio eficaz.
[264] Em um aspecto adicional da presente invenção, é provida uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de atividade de canal iônico de sódio Nav1.8 e um ou mais ingredientes ativos, juntamente com pelo menos um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[265] Desse modo, de acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é provido o uso de um inibidor de atividade de canal iônico de sódio Nav1.8 e um ou mais ingredientes ativos para fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição mediada pela atividade do canal iônico de sódio Nav1.8. Em um aspecto adicional ou alternativo da presente invenção, é, portanto, fornecido um produto compreendendo um inibidor de atividade de canal iônico de sódio Nav1.8 e um ou mais ingredientes ativos como um preparado combinado para uso simultâneo, separado ou sequencial em um tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição mediada pela atividade do canal iônico de sódio Nav1.8. Tal preparado combinado pode ser, por exemplo, em uma forma de um pacote duplo.
[266] Será reconhecido que para o tratamento ou prevenção de condições de dor, condições pruríticas e condições de tosse, o composto da presente invenção pode ser utilizado em combinação com outro agente farmacêutico eficaz para tratar aquela doença, distúrbio ou condição.
[267] A presente invenção provê também um método para tratamento ou prevenção de condições de dor, condições pruríticas e condições de tosse, cujo método compreende administração a um paciente necessitando de tal tratamento de uma quantidade do composto da presente invenção e uma quantidade de outro agente farmacêutico eficaz para tratar aquele distúrbio, doença ou condição, de modo que juntos forneçam alívio eficaz.
[268] A presente invenção também provê um método para tratamento ou prevenção de condições de dor, condições pruríticas e condições de tosse, cujo método compreende administração a um paciente necessitando de tal tratamento de uma quantidade do composto da presente invenção e uma quantidade de outro agente farmacêutico útil no tratamento daquela condição, distúrbio ou doença específica, de modo que juntos forneçam alívio eficaz.
[269] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” significa a quantidade do composto da fórmula estrutural I que eliciará uma resposta biológica ou médica de uma célula, tecido, sistema, animal ou humano que está sendo buscada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas de um distúrbio sendo tratado. Os métodos novos de tratamento da presente invenção são para distúrbios conhecidos por aqueles versados na técnica. O termo “mamífero” inclui seres humanos e animais de companhia como cães e gatos.
[270] A razão em peso de um composto da fórmula I para um segundo ingrediente ativo pode variar e dependerá de uma dose eficaz de cada ingrediente. Em geral, uma dose eficaz de cada será utilizada. Desse modo, por exemplo, quando um composto da fórmula I é combinado com um inibidor de COX-2 uma razão em peso do composto da fórmula I para o inibidor COX-2 variará em geral de cerca de 1000:1 a cerca de 1:1000, de preferência de cerca de 200:1 a cerca de 1:200. As combinações do composto da Fórmula I e outros ingredientes ativos estará também em geral compreendida em uma faixa acima mencionada, porém em cada caso, uma dose eficaz de cada ingrediente ativo deve ser utilizada.
Métodos de síntese
[271] Os esquemas de reação e Exemplos a seguir ilustram métodos que podem ser empregados para síntese dos compostos da fórmula estrutural I descrita na presente invenção. Esses esquemas de reação e Exemplos são fornecidos para ilustrar a invenção e não devem ser interpretados como limitando de modo algum a invenção. Todos os substituintes são como definidos acima a menos que de outro modo indicado. Várias estratégias com base nas transformações sintéticas conhecidas na literatura de síntese orgânica podem ser empregadas para preparação dos compostos da fórmula estrutural I. Um escopo da invenção é definido pelas reivindicações em anexo.
[272] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com procedimentos dos Exemplos que se seguem, utilizando materiais apropriados. Os compostos ilustrados nos exemplos não devem ser, entretanto, interpretados como formando um único tipo que é considerado como a invenção. Os Exemplos ilustram adicionalmente detalhes para a preparação dos compostos da presente invenção. Aqueles versados na técnica entenderão prontamente que variações conhecidas de grupos de proteção, bem como das condições e processos, dos procedimentos preparativos que se seguem, podem ser utilizados para preparar esses compostos. É entendido também que sempre que um reagente químico como um ácido borônico ou um boronato não é comercialmente disponível, tal reagente químico pode ser facilmente preparado seguindo um de inúmeros métodos descritos na literatura. Todas as temperaturas são em graus Celsius a menos que de outro modo observado. Espectros de massa (MS) foram medidos por espectroscopia de massa de íon de eletropulverização (ESMS) ou por espectroscopia de massa de ionização química de pressão atmosférica (APCI). Instrumentação
[273] Cromatografia de fase inversa foi realizada em um Gilson GX-281 equipado com uma coluna selecionada do que se segue: Phenomenexd Synergi C18 (150mm x 30mm x 4 mícron), YMC-Actus Pro C18 (150mm x 30mm x 5 mícron), Xtimate C18 (150mm x 25mm x 5 mícron), Boston Green ODS (150mm x 30mm x 5 mícron), XSELECT C18 (150mm x 30mm x 5 mícron), e Waters XSELECT C18 (150mm x 30mm x 5 mícron). As condições incluíram pH alto (0-100% eluente de acetonitrila/água compreendendo 0,1% v/v 10mM NH4CO3 ou 0,05% NH4OH) ou pH baixo (0-95% eluente de acetonitrila/água compreendendo 0,1% v/v TFA) e são anotados para alguns exemplos.
[274] Resolução quiral SFC foi realizada em um Sepiate Prep SFC 100, Multigram II (MG II) , THAR80 prep SFC, ou a Waters SFC (80, 200, ou 350) utilizando as seguintes condições: Método quiral A: AD-H coluna, 15% etanol/CO2; Método quiral B: AD-H coluna, 20% IPA/CO2; Método quiral C: AS-H coluna, 20% MeOH/CO2; Método quiral D: AD-H coluna, 20% etanol/CO2; Método quiral E: Lux Cellulose-4 coluna, 30% etanol/CO2; Método quiral F: IA coluna, 15% etanol/CO2; Método quiral G: IA coluna, 40% metanol/CO2; Método quiral H: AD- H coluna, 10% metanol/CO2; Método quiral I: AD-H coluna, 30% etanol/CO2; Método quiral J: AD-H coluna, 40% etanol/CO2; e Método quiral K: IG coluna, 12% metanol/CO2.
[275] Determinações LC/MS foram realizadas em um Sistema Waters Classing Aquity equipado com detectores TUV e MS e um espectrômetro de massa Waters SQD, um Shimadzu 20 UV 254 e 220nM com espectrômetro de massa Shimadzu 2010 ou 2020, ou um Agilent 1200 HPLC equipado com DAD/ELSD e G6110 MSD utilizando uma das seguintes condições: 1) Ascentis Express C18 (3 x 50 mm) 2.7µm coluna utilizando fase móvel contendo A: 0,05% Ácido trifluoroacético em água e B: 0,05% Ácido trifluoroacético em acetonitrila com um gradiente de 90:10 (A:B) para 5:95 (A:B) durante 6 min em um regime de fluxo de 1,8 mL/min, Detecção UV em 210 nm; 2) coluna Aquity BEH C18, (1.0 x 50 mm) 1.7 µm utilizando fase móvel contendo A: 0,05% Ácido trifluoroacético em água e B: 0,05% Ácido trifluoroacético em acetonitrila com um gradiente de 90:10 (A:B) para 5:95 (A:B) durante 2 min em um regime de fluxo de 0,3 mL/min, Detecção UV em 215 nm; 3) coluna Agilent YMC J'Sphere H-80 (3 x 50 mm) 5µm utilizando fase móvel contendo A: 0,1% Ácido trifluoroacético em água e B: acetonitrila com um gradiente de 95:5 (A:B) a 0:100 (A:B) durante 3.6 min e 0:100 (A:B) durante 0,4 min em um regime de fluxo de 1.4 mL/min, Detecção UV em 254 e 220 nm e Agilent 1100 espectrômetro de massa de quadrupolo; 4) uma coluna Agilent TC-C18 (2.1 x 50 mm) 5µm utilizando fase móvel contendo A: 0,0375% Ácido trifluoroacético em água e B: 0,01875% Ácido trifluoroacético em acetonitrila com um gradiente de 90:10 (A:B) durante 0,4 min a 90:10 a 0:100 (A:B) durante 3 min e 10:90 (A:B) durante 0,6 min em um regime de fluxo de 0,8 mL/min, Detecção UV em 254 e 220 nm e Agilent 6110 espectrômetro de massa quadrupolo.
[276] Próton ou 1H NMR foi adquirido utilizando um espectrômetro Varian Unity-Inova 400 MHz NMR equipado com Varian 400 ATB PFG 5mm, Nalorac DBG 400-5 ou uma sonda Nalorac IDG 400-5, um espectrômetro Varian-400MHz MR equipado com uma sonda Auto X ID PFG 5mm, um espectrômetro Varian 400MHz VNMRS equipado com uma sonda PFG 4Nuc 5 mm, ou um espectrômetro Bruker AvanceIII 500MHz equipado com uma sonda PABBO 5 mm de acordo com técnicas analíticas padrão, a menos que especificado de outro modo, e resultados de análise espectral são reportados.
Abreviaturas
[277] Do início ao fim da seção de Exemplos, as seguintes abreviaturas são utilizadas para indicar vários reagentes, substituintes e solventes: AcCN é acetonitrila; ACE-Cl é cloroformato 1-cloroetil; AcOH é ácido acético; BAST é trifluoreto de bis(2-metoxietil)amino enxofre; Boc é terc-butoxicarbonila; Boc2O é carbonato de di-terc-butila; Brettphos-Pd-G3 é [(2-di-ciclo-hexilfosfino-3,6- dimetoxi-2‘,4‘,6‘-triisopropil-1,1‘-bifenil)-2-(2‘-amino-1,1‘-bifenil)]paládio(II) metanosulfonato; Calc’d é calculado; Cu(OTf)2 é cobre(II) trifluorometanosulfonato; DBU é 1,8-diazabiciclo- [5.4.0]-undec-7-eno; DCE é dicloroetano; DCM é diclorometano; DIPEA é diisopropilamina; DMA é dimetilacetamida; DMAP é 4-dimetilaminopiridina; DMB é 2,4-dimetoxibenzil-; DMF é dimetilformamida; DMSO é sulfóxido de dimetila; dppf é 1,1’- bis(difenilafosfino)ferroceno; DTBPF-Pd-G3 é metanosulfonato(1,1-bis(di-t- butilafosfino)ferroceno)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il)paládio(II); EDC é 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida; Et2O é éter de dietila; EtOAc é acetato de etila; EtOH é etanol; g é gramas; HATU é 1- [bis(dimetilamino)-metileno]-1H- 1,2,3-triazolo [4,5-b]piridínio-3-óxido-hexafluorofosfato; Hex é hexanos; h ou hr(s) é hora(s); HPLC é cromatografia líquida de alto desempenho; IPA é álcool de isopropila; L é litro; LAH é hidreto de alumínio de lítio; LC/MS é espectrometria de massa/cromatografia líquida; LRMS é espectrometria de massa de resolução baixa; Me é metila; MeCN é acetonitrila; MeOH é metanol; MTBE é éter de metil terc-butila; mg é miligramas; mL é mililitro; mmol é milimolar; M é molar; NBS é N-bromosuccinimida; NCS é N-clorosuccinimida; NIS é N-iodosuccinimida; NMP é N-metilpirrolidona; Pd/C é paládio em carbono; Pd2(dba)3 é tris(dibenzilaideno- acetona)-dipaládio(0); Pd(PPh3)4 é tetraquis(trifenilafosfina)-paládio(0); Pd(dppf)Ck é [1,1‘-bis(difenilafosfino)- ferroceno]dicloropaládio(II); Pd(tBu3P)2 é bis(tri-terc-butil-fosfina)paládio(0); PE é éter de petróleo; PG é grupo de proteção; POCl3 é oxicloreto de fósforo(V); P(tBu)3-Pd-G2 é cloro [(tri-terc-butilafosfina)-2-(2-amino-bifenil)] paládio(II); prep é preparativo; PyBOP é benzotriazol-1-il-oxitri-pirrolidino- hexafluorofosfato de fosfônio; RuPhos-Pd-G2 é cloro(2-diciclohexil-fosfino-2‘,6‘- diisopropoxi-1,1‘-bifenil) [2-(2‘-amino-1,1‘-bifenil)]-paládio(II); Ruphos Pd G3 ou Ruphos-Pd-G3 é (2-diciclohexil-fosfino-2‘,6‘-diisopropoxi-1,1‘-bifenil) [2-(2‘- amino-1,1‘-bifenil)]-paládio(II) metanosulfonato; r.t. ou rt ou RT é temperatura ambiente; SFC é Cromatografia de fluido supercrítica; TEA é trietilamina; t- BuONa é terc-butóxido de sódio; THF é tetrahidrofurano; TFA é ácido trifluoroacético; TMSCl é cloreto de trimetil silila; UV é ultravioleta; XantPhos Pd G2 ou XantPhos-Pd-G2 é cloro [(4,5-bis(difenilafosfino)-9,9-dimetil-xanteno)-2- (2‘-amino-1,1‘-bifenil)]-paládio(II); Xantphos G3 ou XantPhos-Pd-G3 é [(4,5-Bis- (difenil-fosfino)-9,9-dimetilxanteno)-2-(2‘-amino-1,1‘-bifenil)]-paládio(II) metano-sulfonato; XantPhos é 4,5-Bis(difenilafosfino)-9,9-dimetil-xanteno; t- BuXPhos Pd G3, tBu Xphos Pd G3, t-Bu Xphos-Pd-G3 ou tBuXphos-Pd-G3 é [(2-di- terc-butilafosfino-2‘,4‘,6‘-triisopropil-1,1‘-bifenil)-2-(2‘-amino-1,1‘-bifenil)] paládio(II) metanosulfonato; tBuXPhos é 2-di-terc-butilafosfino-2‘,4‘,6‘- triisopropilabifenila; e Xphos-Pd-G2 é cloro-(2-di-ciclohexilfosfino-2',4',6'- triisopropil-1,1'-bifenil) [2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]-paládio(II).
[278] Vários métodos para preparar os compostos da presente invenção são ilustrados nos Esquemas e Exemplos que se seguem. Materiais de partida são comercialmente disponíveis ou feitos por procedimentos conhecidos na literatura ou como ilustrado. A presente invenção provê ainda processos para a preparação de compostos da fórmula estrutural I como definido acima. em alguns casos, a ordem de realizar os esquemas de reação acima pode variar para facilitar a reação ou evitar produtos de reação indesejáveis. Os exemplos que se seguem são providos para fins de ilustração apenas e não devem ser interpretados como limitações sobre a invenção divulgada.
[279] Como ilustrado no Esquema A, em geral, os compostos da invenção podem ser preparados por substituição aromática nucleofílica entre um ácido carboxílico apropriadamente funcionalizado A-1 e uma amina A-2, em condições básicas utilizando uma base como DIPEA, para fornecer o intermediário A-3. O Intermediário A-3 pode ser então transformado em uma carboxamida primária A-4 que pode ser acoplada a um haleto de heteroarila apropriadamente funcionalizado A-5 para fornecer compostos da fórmula A-5. Em algumas modalidades um grupo de proteção tal como 2,4-dimetoxibenzila (DMB), terc- butila ou Boc pode precisar ser removido após um acoplamento C-N para fornecer um composto da fórmula A-6. Aminas do tipo A-2 e haletos de heteroarila do tipo A-5 são comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizadas a partir de intermediários apropriados. Esquema A
[280] Uma substituição aromática nucleofílica também pode ocorrer na presença de uma carboxamida A-4, ou grupos funcionais alternativos que podem ser convertidos em uma carboxamida A-4 tal como um grupo funcional de haleto, éster ou ciano, antes de serem acoplados a um haleto de heteroarila A-5 para fornecer compostos da Formula A-6. Hidrólise de éster B-1 para fornecer o ácido carboxílico A-3 permite acoplamento direto de amida com uma heteroaril amina apropriadamente funcionalizada B-2, utilizando agentes de acoplamento de amida como EDC ou por formar um cloreto de ácido a partir de POCl3, para fornecer compostos da Formula A-6. Esquema B
[281] Aqueles versados na técnica reconhecerão que um acoplamento de amida pode ocorrer primeiramente em um ácido carboxílico apropriadamente funcionalizado (A-1) com uma heteroarila amina B-2, de preferência utilizando agentes de acoplamento de amida como EDC ou por formar um cloreto de ácido a partir de POCl3, ou um acoplamento C-N entre carboxamida primária C-2 e haleto de heteroarila A-5 para fornecer intermediários do tipo C-1. Intermediários do tipo C-1 podem ser submetidos a reações de substituição aromática nucleofílica com aminas secundárias A-2 por deslocar um cloreto de heteroarila na presença de uma base, tal K2CO3 ou DIPEA, ou cruzar reações de acoplamento de eletrófilo com haletos de alquila para fornecer um composto da Formula A-6 como mostrado no Esquema C. Esquema C ií:! é NR"2.cicloalquila ou ciclohet&roalquila: X é halogênio
[282] Um composto da fórmula A-6 também pode ser preparado através da reação de cloreto de heteroarila com uma amina A-2, seguido por halogenação de uma posição adjacente de um anel heteroarila D-2. O haleto de heteroarila D-2, tal como brometo de heteroarila, pode ser convertido em uma nitrila, que pode ser hidrolisada para fornecer uma carboxamida primária A-4 e então acoplada a um haleto de heteroarila A-5 para fornecer compostos da fórmula A- 6. Alternativamente, o haleto D-2 pode ser convertido diretamente em amida A- 6 através da carbonilação na presença de monóxido de carbono e um catalisador, como paládio. Um aducto resultante pode precisar ser desprotegido utilizando condições padrão para fornecer compostos da Formula A-6. Esquema D INTERMEDIÁRIOS Intermediário 1 6-cloro-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)pirazina-2-sulfonamida
[283] Etapa 1: 2-(benzilatio)-6-cloropirazinaÀ uma solução de 2,6- dicloropirazina (2,0 g, 13 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado K2CO3 (1,7 g, 12 mmol) e fenilametanotiol (1,7 g, 13 mmol). A mistura foi agitada a 30°C por 13 horas, a seguir diluída com água, extraída com EtOAc. Uma fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer um composto do título.
[284] Etapa 2: 6-cloropirazina-2-cloreto de sulfonilaUma solução de 2- (benzilatio)-6-cloropirazina (1 g bruto) em CCl4 (40 mL) e água (10 mL) foi resfriada 0°C, e a seguir dicloro (0,30 g, 4,2 mmol) foi borbulhado através de uma solução a 0°C por 30 min. Uma mistura resultante foi diluída com água e extraída com DCM. Uma fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer um composto do título.
[285] Etapa 3: 6-cloro-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)pirazina-2-sulfonamida À uma solução de bis(2,4-dimetoxibenzil)amina (0,45 g, 1,4 mmol) em DCM (8 mL) foi adicionado trietilamina (0,21 g, 2,1 mmol) e 6-cloropirazina-2-cloreto de sulfonil (0,30 g bruto). A mistura foi agitada a 29°C por 1 hora, a seguir concentrada e purificada por cromatografia de sílica gel (0-18% éter de petróleo/EtOAc) para fornecer um composto do título. Intermediário 2 5-bromo-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)piridin-3-sulfonamida
[286] Uma mistura de bis(2,4-dimetoxibenzil)amina (0,99 g, 3,1 mmol) em DCM (3 mL) e Et3N (0,65 mL, 4,7 mmol) foi agitada a 25°C por 5 min, a seguir 5- bromopiridin-3-cloreto de sulfonil (0,80 g, 3,1 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C por 1 hora, a seguir purificada por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo) para fornecer um composto do título. Intermediário 3 3-bromo-5-(metilsulfonil)piridina
[287] À uma solução de 3-bromo-5-(metiltio)piridina (0,20 g, 0,98 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado 3-ácido clorobenzoperoxóico (0,51 g, 2,9 mmol) lentamente. A mistura foi agitada a 21°C por 13 horas, a seguir diluída com DCM, e resfriada bruscamente com 1N de solução NaOH. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer um composto do título. Intermediário 4 4-bromo-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)piridin-2-sulfonamida
[288] Etapa 1: 2-(benzilatio)-4-bromopiridinaÀ uma mistura de hidreto de sódio (32 g, 0,8 mol) em tetrahidrofurano (1,4 L) foi adicionado em gotas fenilametanotiol (99 g, 0,8 mol) com agitação a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 2 h, a seguir uma solução de 4-bromo-2-fluoropiridina (140 g, 0,8 mol) em tetrahidrofurano (1,4 L) foi adicionado a uma mistura em gotas com agitação a 0°C. Uma mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 2 h, a seguir resfriada a 10°C, e resfriada bruscamente pela adição de água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (10% acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer um composto do título.
[289] Etapa 2: 4-bromopiridin-2-cloreto de sulfonila À uma solução de 2- (benzilatio)-4-bromopiridina (200 g, 0,72 mol) em DCM (2,8 L), AcOH (0,4 L) e água (0,8 L) foi adicionado 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (424 g, 2,2 mol) em gotas com agitação a 0°C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. A seguir a mistura foi resfriada bruscamente com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi formado em pasta com 3 volumes de PE e filtrado para fornecer um composto do título.
[290] Etapa 3: 4-bromo-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)piridin-2-sulfonamida À uma solução de 4-bromo-piridin-2-cloreto de sulfonila (90 g, 0,35 mol) em DCM (1,8 L) foi adicionado DIPEA (0,18 L, 1,1 mol), seguido por uma adição em porções de bis(2,4-dimetoxibenzil)amina (56 g, 0,18 mol). A mistura foi agitada a 20°C por 1.5 h, a seguir diluída com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (10% acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer um composto do título. Intermediário 5 4-amino-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)piridin-2-sulfonamida
[291] Etapa 1: 2-(benzilatio)-4-iodopiridina À uma mistura de hidreto de sódio (54 g, 1.3 mol) em tetrahidrofurano (3,0 L) foi adicionado fenilametanotiol (54 g, 1.3 mol) em gotas com agitação a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 2 horas. A uma mistura foi adicionada uma solução de 2-fluoro-4-iodopiridina (300 g, 1.3 mol) em tetrahidrofurano (3,0 L) em gotas com agitação a 0°C. Uma mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 2 h, a seguir resfriada a 10°C, resfriada bruscamente pela adição de água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (10% acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer um composto do título.
[292] Etapa 2: 4-iodopiridin-2-cloreto de sulfonila À uma solução de 2- (benzilatio)-4-iodopiridina (430 g, 1,3 mol) em DCM (6.0 L), AcOH (0,86 L) e água (1,7 L) foi adicionado 1,3-dicloro-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona (780 g, 3,9 mol) em gotas com agitação a 0°C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 h, a seguir resfriada bruscamente com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi formado em pasta com 3 volumes de PE e filtrado para fornecer um composto do título.
[293] Etapa 3: N, N-bis(2,4-dimetoxibenzil)-4-iodopiridin-2-sulfonamida À uma solução de 4-iodopiridin-2-cloreto de sulfonil (250 g, 0,82 mol) em DCM (5,0 L) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado DIPEA (0,43 L, 2,5 mol), a seguir bis(2,4-dimetoxibenzil)amina (130 g, 0,41 mol) em porções. A mistura foi agitada a 20°C por 1.5 h, a seguir diluída com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (10% acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer um composto do título.
[294] Etapa 4: 4-amino-N,N-bis(2,4dimetoxibenzil)piridin-2-sulfonamida À uma solução de N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)-4-iodopiridin-2-sulfonamida (70 g, 0,12 mol) em NMP (1,4 L) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado acetato de amônio (92 g, 1.2 mol), acetil acetonato de cobre(II) (9,4 g, 0,036 mol), 2-acetilciclohexanona (10 g, 0,072 mol) e Cs2CO3 (120 g , 0,36 mol) a temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 90°C por 16 horas. A seguir a mistura foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi formado em pasta com 3 volumes de MTBE, a seguir concentrado e recristalizado a partir de acetonitrila para fornecer um composto entitulado. Intermediário 6 Carbamato de terc-butila terc- butila((4-cloropiridin-2-il)sulfonil)
[295] Etapa 1: 2-(benzilatio)-4-cloropiridinaÀ uma mistura de 2-bromo-4- cloropiridina (10 g, 52 mmol) em dioxano (150 mL) foi adicionado XantPhos (4,5 g, 7,8 mmol), DIPEA (18 mL, 100 mmol), Pd2(dba)3 (2,4 g, 2,6 mmol) e fenilametanotiol (6,1 mL, 52 mmol). A mistura foi agitada a 100°C por 13 h, a seguir diluída em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-2% EtOAc/éter de petróleo) para fornecer um composto do título.
[296] Etapa 2: 4-cloropiridin-2-sulfonamidaÀ uma solução de 1,3-dicloro- 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (22 g, 110 mmol) em acetonitrila (40 mL) a 0°C foi adicionado ácido acético (4,0 mL) e água (3,2 mL). A mistura foi agitada a 0°C por 5 min, a seguir 2-(benzilatio)-4-cloropiridina (10 g, 45 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0°C por 0,5 h, a seguir NH4OH (56 g, 450 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0°C por 0,5 h, a seguir diluída em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (50% EtOAc / éter de petróleo) para fornecer um composto do título.
[297] Etapa 3: carbamato de terc-butila terc-butila((4-cloropiridin-2- il)sulfonil) À uma mistura de 4-cloropiridin-2-sulfonamida (1,2 g, 6,2 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado Boc2O (3,2 mL, 14 mmol) e DMAP (0,76 g, 6.2 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 80°C por 16 h. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (20% EtOAc / éter de petróleo) para fornecer um composto do título. Intermediário 7 Carbamato de terc-butila ((4-bromopiridin-2-il)sulfonil)(terc-butil)
[298] Etapa 1: 4-bromopiridin-2-sulfonamidaA uma solução de 4- bromopiridin-2-cloreto de sulfonil (300 g, 1,3 mol) em acetonitrila (3,0 L) a 0°C foi adicionado NH4OH (1,5 kg, 13 mol) em gotas com agitação. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 h, a seguir resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi formado em pasta com DCM para fornecer um composto do título.
[299] Etapa 2: carbamato de terc-butila ((4-bromopiridin-2-il)- sulfonil)(terc-butil)A uma mistura de 4-bromopiridin-2-sulfonamida (50 g, 0,21 mol) em 2-metiltetrahidrofurano (1,0 L) a 25°C foi adicionado Boc2O (230 g, 1.1 mol) e DMAP (26 g, 0,21 mol). A mistura foi agitada a 25°C por 0,5 horas, a seguir a mistura foi agitada a 70°C por 16 horas. A mistura foi a seguir resfriada a 15°C, resfriada bruscamente com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (1:30 - 1:24 acetato de etila/éter de petróleo), e a seguir formado em pasta com n-hexano para fornecer um composto do título. Intermediário 8 Carbamato de terc-butila ((4-aminopiridin-2-il)sulfonil)(terc-butil)
[300] Etapa 1: 4-iodopiridin-2-sulfonamidaA uma solução de 4-iodopiridin- 2-cloreto de sulfonila (550 g, 1,8 mol) em acetonitrila (11,0 L) a 0°C foi adicionado NH4OH (2,1 kg, 18 mol) em gotas com agitação. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 h, a seguir resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi formado em pasta com DCM para fornecer um composto do título.
[301] Etapa 2: carbamato de terc-butila terc-butila((4-iodopiridin-il) sulfonil)a uma mistura de 4-iodopiridin-2-sulfonamida (125 g, 0,44 mol) em 2- metiltetrahidrofurano (2,5 L) a 25°C foi adicionado Boc2O (480 g, 2,2 mol) e DMAP (11 g, 0,088 mol). A mistura foi agitada a 25°C por 0,5 hora, a seguir a mistura foi agitada a 70°C por 16 horas. A mistura foi a seguir resfriada a 15°C, resfriada bruscamente com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (1:30 - 1:24 acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer um composto do título.
[302] Etapa 3: carbamato de terc-butila ((4-aminopiridin-2- il)sulfonil)(tertbutil)A uma solução de carbamato terc-butila((4-iodopiridin-2- il)sulfonil) (50g, 0,11 mol) em DMF (1,0 L) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado NH4OH (64 g, 0,57 mol), acetilacetonato de cobre(II) (8,9 g, 0,033 mol), 2-acetilciclohexanona (9,6 g, 0,066 mol) e Cs2CO3 (37 g , 0,11 mol) a temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60°C por 16 h, a seguir resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi formado em pasta com éter de petróleo para fornecer um composto do título. Intermediário 9 5,5-difluoroazepan-2-ona
[303] Etapa 1: carbamato de terc -butila (3-carbamoil-1,2,4-oxadiazol-5-il) Gás de amônia foi borbulhado através de uma solução de carboxilato de etila 5- ((terc-butoxicarbonil)amino)-1,2,4-oxadiazol-3 (0,10 g, 0,39 mmol) em EtOH (3 mL) a 20°C por 15 minutos . A mistura foi agitada a 20°C por 1 hora, a seguir concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[304] Etapa 2: 5-amino-1,2,4-oxadiazol-3-carbonitrilaA uma solução de carbamato de terc-butila (3-carbamoil-1,2,4-oxadiazol-5-il) (20 mg, 0,088 mmol) em DCM (2 mL) a 20°C foi adicionado tricloreto de fosforila (27 mg, 0,17 mmol) e uma gota de DMF. A mistura foi agitada a 40°C por 1h. A seguir a mistura foi resfriada a rt, diluída com água, tratada com 2N NaOH a pH=8 e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um composto do título. Intermediário 10 Cloridrato de (R e S)-4,4-difluoro-5-metilazepano
[305] Etapa 1: 1-( terc -butil) 4-etil 4-metil-5-oxoazepano-1,4-dicarboxilato A uma solução de 1-(terc-butil) 4-etil 5-oxoazepano-1,4-dicarboxilato (1,0 g, 3,50 mmol) em DMF (12 mL) foi adicionado NaH (0,14 g, 3,5 mmol) a 0°C durante 1 min. Após agitação por 1 h a 0°C, MeI (0,79 mL, 13 mmol) foi adicionado a uma mistura a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C por 2 h, a seguir resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-4% acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer um composto do título.
[306] Etapa 2: terc-butila 4-metil-5-oxoazepano-1-carboxilato Uma mistura de KOH (4,2 mL, 8,3 mmol) e 1-(terc-butil) 4-etil 4-metil-5-oxoazepano-1,4- dicarboxilato (0,50 g, 1,7 mmol) em dioxano (5 mL) foi agitada a 100°C por 12 h. A mistura foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[307] Etapa 3: terc-butila 4,4-difluoro-5-metilazepano-1-carboxilato Uma mistura de terc-butila 4-metil-5-oxoazepano-1-carboxilato (0,37 g, 1,6 mmol) e BAST (0,90 mL, 4,9 mmol) em CHCl3 (5 mL) foi desgaseificada e cheia de nitrogênio três vezes. A mistura foi aquecida a 55°C por 12 h, a seguir resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, concentrada e filtrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-4% éter de petróleo/ acetato de etil) para fornecer um composto do título.
[308] Etapa 4: cloridrato de (R e S)-4,4-difluoro-5-metilazepano Um a mistura de terc-butila 4,4-difluoro-5-metilazepano-1-carboxilato (0,30 g, 1.2 mmol) em MeOH (2 mL) e HCl/dioxano (2 mL) foi agitada a 20°C por 12 h. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título. Intermediário 11 Cloridrato de 4,4-dicloro-3-metilpiperidina
[309] Etapa 1: Carboxilato de Benzila 4,4-dicloro-3-metilpiperidina-1 Cloreto de tungstênio (VI) (1,6 g, 4,1 mmol) foi adicionado a uma solução de carboxilato de benzila 3-metil-4-oxopiperidina-1 (0,34 g, 1,4 mmol) em DCM (16 mL). A mistura foi aquecida a 40°C por 10 minutos, a seguir resfriada bruscamente com carbonato de hidrogênio de sódio aquoso (saturado) e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-100% EtOAc/hexanos) para fornecer um composto do título.
[310] Etapa 2: cloridrato de 4,4-dicloro-3-metilpiperidinaUma solução de carboxilato de benzila 4,4-dicloro-3-metilpiperidina-1 (0,39 g, 1,3 mmol) em EtOH foi adicionada a uma suspensão de Pd-C (0,14 g, 0,13 mmol) em nitrogênio desgaseificado EtOH (13 mL total). A mistura foi evacuada e cheia de hidrogênio, e a seguir agitada sob um balão de hidrogênio por 1 hora. A mistura de reação foi purgada com nitrogênio, e a seguir filtrada através de um pad de CeliteTM. O filtrado foi tratado com 4 M HCl (1,6 mL, 6.4 mmol) em dioxano, agitado por 10 minutos, e a seguir concentrado sob pressão reduzida para fornecer um composto do título. Intermediário 12 Cloridrato de 4,4-dicloroazepano
[311] Etapa 1: Carboxilato de Benzila 4,4-dicloroazepano-1Cloreto de tungstênio(VI) (1,2 g, 3,1 mmol) foi adicionado a uma solução de carboxilato de benzila 4-oxoazepano-1 (0,26 g, 1,0 mmol) em DCM (10 mL). A mistura foi aquecida a 40 °C por 10 minutos, a seguir resfriada bruscamente com carbonato de hidrogênio de sódio aquoso (saturado) e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-100% EtOAc/hexanos) para fornecer um composto do título.
[312] Etapa 2: Cloridrato de 4,4-dicloroazepanoUma solução de carboxilato de benzila 4,4-dicloroazepano-1 (0,12 g, 0,40 mmol) em EtOH foi adicionada a uma suspensão de Pd-C (43 mg, 0,040 mmol) em EtOH desgaseificado de nitrogênio (4 mL total). A mistura foi evacuada e cheia de hidrogênio, a seguir agitada sob um balão de hidrogênio por 1 hora. A mistura foi purgada com nitrogênio, e a seguir filtrada através de um pad de CeliteTM. O filtrado foi tratado com 4M HCl (0,50 mL, 2,0 mmol) em dioxano, agitado por 10 minutos, e a seguir concentrado sob pressão reduzida para fornecer um composto do título. Intermediário 13 Bromidrato de (R)-2-(trifluorometil)-1,4-oxazepano
[313] Etapa 1: (R)-3-((3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino)propan-1-ol (R)- 2-(trifluoro-metil)oxirano (3,7 g, 33 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 3-amino-1-propanol (2,5g, 33 mmol) em THF (33 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora, a seguir aquecida até a temperatura ambiente e submetida a azeótropo com THF para fornecer um composto do título.
[314] Etapa 2: (R)-N-(3-hidroxipropil)-4-metil-N-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)benzene-sulfonamida Tosil-Cl (6,7 g, 35 mmol) foi adicionado a uma solução de (R)-3-((3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino)propan-1-ol (6,0g, 32 mmol) e TEA (8,9 mL, 64 mmol) em diclorometano (80 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora, a seguir aquecida à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi a seguir diluída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-100% EtOAc / hexanos) para fornecer um composto do título.
[315] Etapa 3: (R)-4-tosil-2-(trifluorometil)-1,4-oxazepano A uma solução agitada de (R)-N-(3-hidroxipropil)-4-metil-N-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)benzenosulfonamida (4,0 g, 12 mmol) em THF (120 mL) a 0 °C foi adicionado hidreto de sódio (1,2 g, 29 mmol). A mistura foi agitada em 5 minutos, a seguir tratada com 1-(p-tolueno sulfonil)imidazol (2.6 g, 12 mmol) a 0°C. Uma mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente por 16 horas, a seguir resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna (0-100% EtOAc / hexanos) para fornecer um composto do título.
[316] Etapa 4: bromidrato de (R)-2-(trifluorometil)-1,4-oxazepano A uma mistura de (R)-4-tosil-2-(trifluorometil)-1,4-oxazepano (3,0 g, 9,3 mmol) e fenol (1,6 mL, 19 mmol) a temperatura ambiente foi adicionado HBr em AcOH (1,7 mL, 9,3 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C por 6 horas. A seguir a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e submetida a azeótropo com tolueno. O resíduo resultante foi triturado com Et2O, coletado por filtração, lavado com Et2O e seco sob pressão reduzida para fornecer um composto do título. Intermediário 14 Cloridrato de (2S,6R)-2-metil-6-(trifluorometil)morfolina
[317] Etapa 1: (R)-3-(benzil amino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol À uma solução de trifluorometano sulfonato de lítio (1,4 g, 9,2 mmol) em acetonitrila (23 mL) foi adicionado (R)-(+)-3,3,3-trifluoro-1,2-epoxipropano (5,5 g, 49 mmol) lentamente a -10°C. Após 5 minutos, benzilamina (5,1 mL, 47 mmol) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-100% EtOAc / hexanos) para fornecer um composto do título.
[318] Etapa 2 N-benzil-2-bromo-N-((R)-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)propanamida À uma solução de (R)-3-(benzil amino)-1,1,1- trifluoropropan-2-ol (3,0 g, 14 mmol) em DCM (55 mL) foi adicionado TEA (2,5 mL, 18 mmol), seguido por 2-cloreto de bromopropionila (1,5 mL, 15 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 minutos, a seguir aquecida a temperatura ambiente por 4 horas. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso em EtOAc, filtrado através de um pad de sílica gel, lavado com EtOAc, e concentrado sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[319] Etapa 3: (6R)-4-benzil-2-metil-6-(trifluorometil)morfolin-3-ona A uma solução agitada de N-benzil-2-bromo-N-((R)-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)propanamida (4,0 g, 11 mmol) em THF (45 mL) a 0°C foi adicionado em porções NaH (0,68 g, 17 mmol). A mistura foi aquecida a temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A seguir a mistura foi diluída com % de salmoura saturada e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram filtradas através de um pad de CeliteTM, lavando com diclorometano, e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-50% EtOAc/hexanos) para fornecer um composto do título.
[320] Etapa 4: (2S,6R)-4-benzil-2-metil-6-(trifluorometil)morfolina A uma solução de (6R)-4-benzil-2-metil-6-(trifluorometil)morfolin-3-ona (3,0 g, 11 mmol) em THF (55 mL) a temperatura ambiente foi adicionado LAH (11 mL, 22 mmol) em porções durante 20 minutos. A mistura de reação foi aquecida até refluxo por 1 hora, a seguir resfriada a rt. A mistura foi a seguir diluída com éter, resfriada a 0°C e lentamente tratada com água (0,9 mL), seguido por 15% hidróxido de sódio aquoso (0,9 mL), e a seguir água (2,7 mL). A seguir a mistura foi aquecida a temperatura ambiente com agitação por 15 minutos, a seguir tratada com sulfato de magnésio anidro e agitada por 1 hora. Uma mistura resultante foi filtrada para remover sólidos e a massa de filtro foi lavada com Et2O. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-100% EtOAc / hexanos) para fornecer um composto do título.
[321] Etapa 5: cloridrato de (2S,6R)-2-metil-6-(trifluorometil)morfolina A uma solução agitada de (2S,6R)-4-benzil-2-metil-6-(trifluorometil)morfolina (0,30 g, 1,2 mmol) em DCE (1,2 mL) foi adicionado ACE-Cl (0,13 mL, 1,2 mmol). A mistura foi aquecida até refluxo por 16 horas, a seguir resfriada a rt e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi dissolvido em MeOH (1,2 mL). Uma mistura resultante foi aquecida até refluxo por 4 horas. A seguir a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada para fornecer um resíduo que foi triturado com Et2O:hexanos (~1:3) para fornecer um sólido. O sólido foi filtrado, coletado e seco sob pressão reduzida para fornecer um composto do título. Intermediário 15 Cloridrato de (2R,6S e 2S,6R)-2-etil-6-(trifluorometil)morfolina
[322] Etapa 1 N-benzil-2-bromo-N-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)butanamidaÀ uma solução de 3-(benzil amino)-1,1,1- trifluoropropan-2-ol (1,2 g, 5,2 mmol) e TEA (2,2 mL, 16 mmol) em diclorometano (25 mL) foi adicionado em gotas 2-cloreto de bromobutanoíla (1,0 g, 5,4 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 5 min a seguir aquecida a 15°C por 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (18-25% acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer um composto do título.
[323] Etapa 2: 4-benzil-2-etil-6-(trifluorometil)morfolin-3-onaÀ uma suspensão agitada de NaH (0,17 g, 4,2 mmol) em THF (10 mL) a 0°C foi adicionada uma solução de N-benzil-2-bromo-N-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)butanamida (1,4 g, 3,8 mmol) em THF (5 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi resfriada a 0°C e tratada com MeOH (0,5 mL) até que mais nenhum gás foi liberado. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida até um resíduo que foi dissolvido em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[324] Etapa 3: (2R,6S e 2S,6R)-4-benzil-2-etil-6-(trifluorometil)morfolina A uma solução agitada de 4-benzil-2-etil-6-(trifluorometil)morfolin-3-ona (1,2 g) em THF (5 mL) a 0°C foi adicionado em gotas BH3^THF (21 mL, 21 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C por 12 horas, a seguir resfriada a rt e resfriada bruscamente por uma adição em gotas de MeOH (5 mL). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em MeOH (50 mL) e submetido a refluxo por 1 hora. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer um composto do título.
[325] Etapa 4: cloridato de (2R,6S e 2S,6R)-2-etil-6-(trifluorometil)morfolina A uma solução de (2R,6S e 2S,6R)-4-benzil-2-etil-6-(trifluorometil)morfolina (0,40 g, 1,5 mmol) em THF (10 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado Pd/C (0,078 g, 0,073 mmol). A mistura foi desgaseificada e cheia de hidrogênio (três vezes). A seguir a mistura foi agitada sob hidrogênio (50 psi (344,7 kPa)) a 20°C por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi tratado com HCl/EtOAc e concentrado sob pressão reduzida para fornecer um composto do título. Intermediário 16 Cloridrato de 2,2-dimetil-6-(trifluorometil)morfolina
[326] Etapa 1: 3-(benzila(2-metilallil)amino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol a uma mistura de 3-(benzil amino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (2,2 g, 10 mmol), K2CO3 (2,8 g, 20 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado 3-bromo-2-metilprop-1- eno (1,8 g, 13 mmol) a 20°C. A mistura foi agitada a 20°C por 16 horas, a seguir filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (5% acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer um composto do título.
[327] Etapa 2: 4-benzil-2,2-dimetil-6-(trifluorometil)morfolina A uma solução de Hg(OAc)2 (0,50 g, 1,6 mmol) em THF (5 mL) e água (5 mL) foi adicionado 3-(benzila(2-metilallil)amino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (0,42 g, 1,5 mmol). A mistura foi agitada a 15°C por 3 horas. A seguir a mistura foi tratada com NaOH (1,2 mL, 3,1 mmol, 2,5 M em água), seguido por NaBH4 (67 mg, 1,8 mmol). A mistura de reação foi agitada a 15°C por 16 h, a seguir extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (3% acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer um composto do título.
[328] Etapa 3: cloridrato de 2,2-dimetil-6-(trifluorometil)morfolina A uma solução de 4-benzil-2,2-dimetil-6-(trifluorometil)morfolina (0,25 g, 0,92 mmol) em THF (5 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado Pd/C (49 mg). A mistura foi desgaseificada e cheia de hidrogênio (três vezes). A mistura de reação foi agitada sob hidrogênio (55 psi (379,2 kPa)) a 15°C por 12 horas, a seguir filtrada. O filtrado foi tratado com HCl/EtOAc (1 mL), e a seguir concentrado sob pressão reduzida para fornecer um composto do título. Intermediário 17 2-(azepan-1-il)-5-(trifluorometil)ácido nicotínico
[329] A uma mistura de 2-cloro-5-(trifluorometil)ácido nicotínico (0,50 g, 2.2 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado K2CO3 (0,92 g, 6.6 mmol) e hexametileno imina (0,26 g, 2.7 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. A seguir a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com 5% AcOH aquoso e salmoura, a seguir seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer um composto do título. Intermediário 18 2-(azepan-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida
[330] À uma solução de 2-(azepan-1-il)-5-(trifluorometil)ácido nicotínico (0,20 g, 0,69 mmol) em DMF (8 mL) foi adicionado trietilamina (0,19 mL, 1.4 mmol), HATU (0,32 g, 0,83 mmol) e cloridrato de amônia (56 mg, 1.0 mmol). A mistura foi agitada a 30°C por 12 horas, a seguir diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (50% éter de petróleo/EtOAc) para fornecer um composto do título. Intermediário 19 2-cloro-5-(trifluorometil)nicotinamida
[331] Uma mistura de (COCl)2 (0,093 mL, 1,1 mmol) e 2-cloro-5- (trifluorometil)ácido nicotínico (200 mg, 0,89 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada a 0°C por 2 h. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em THF (10 mL) e tratada com NH3^O (5,0 mL, 36 mmol) a 20°C por 2 h. A mistura foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um composto do título. Intermediário 20 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida
[332] Etapa 1:3-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)piridina A uma solução de 3-bromo-2-cloro-5- (trifluorometil)piridina (48 g, 180 mmol) e cloridrato de 4,4-difluoropiperidina (36 g, 230 mmol) em NMP foi adicionado trietilamina (47 g, 460 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C por 1 h, a seguir resfriada a rt e diluída em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, ácido cítrico, a seguir salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[333] Etapa 2: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinonitrila A uma solução de 3-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)piridina (40 g, 120 mmol) em DMA desgaseificado (400 mL) foi adicionado cloreto de alilapaládio(II) (1,3 g, 3,5 mmol), Xantphos (4,0 g, 7,0 mmol) e ferrocianeto de potássio (20 g, 46 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C por 16 horas, a seguir filtrada através de diatomita enxaguada com EtOAc. O filtrado foi lavado com água, seco sobre Na2SO4 e concentrado para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-10% EtOAc /éter de petróleo) para fornecer um composto do título.
[334] Etapa 3: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida A uma solução de 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinonitrila (35 g, 120 mmol) em DCE sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado Cu(OTf)2, seguido por N,N-dietilhidroxilamina e ácido trifluorometano sulfônico. A mistura foi aquecida a 50°C por 2 h, a seguir resfriada bruscamente em água e extraída com DCM. As camadas orgânicas foram lavadas com ácido cítrico a seguir salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi formado em pasta em 1:1 Et2O e éter de petróleo e filtrada para fornecer um composto do título. Intermediário 21 2-cloro-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida
[335] Etapa 1: carbamato de terc-butila terc-butila((4-(2-cloro-5- (trifluorometil)nicotinamido)piridin-2-il)sulfonil)A uma solução de 2-cloro-5- (trifluorometil)piridin-3-ácido carboxílico (0,81 g, 3.6 mmol) e carbamato de terc-butila (4-aminopiridin-2-il)sulfonil(terc-butil) (1,2 g, 3.6 mmol) em piridina (18 mL) a 0°C foi adicionado POCl3 (0,37 mL, 3.9 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora, a seguir resfriada bruscamente com salmoura (saturada), e extraída com acetato de etila. Uma fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado em sílica gel, eluindo com um gradiente de 0-100% EtOAc/hexanos durante 15 volumes de coluna, para fornecer um composto do título.
[336] Etapa 2 2-cloro-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamidaA uma solução agitada de terc-butila((4-(2-cloro-5- (trifluorometil)nicotinamido)piridin-2-il)sulfonil)carbamato (1,7 g, 3,1 mmol) em DCM (25 mL) a 0°C foi adicionado TFA (6,3 mL). A mistura foi aquecida a temperatura ambiente e agitada por 4 horas, a seguir concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc. Uma fase orgânica foi separada, lavada com NaHCO3 aquoso saturado, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi aquecido a 80°C em EtOAc, a seguir resfriado a rt. O sólido resultante filtrado para fornecer um composto do título. Intermediário 22 N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-2-cloro-5- (trifluorometil)nicotinamida
[337] À uma solução de 2-cloro-5-(trifluorometil)ácido nicotínico (0,20 g, 0,89 mmol) e 4-amino-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)piridin-2-sulfonamida (0,42 g, 0,89 mmol) em piridina (1,0 mL) foi adicionado POCl3 (0,083 mL, 0,89 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 10 minutos, a seguir resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (25-30% acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer um composto do título. Intermediário 23 2-(4,4-dicloropiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)ácido nicotínico
[338] Etapa 1: Metil 2-(4-oxopiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinato Uma mistura de metil 2-cloro-5-(trifluorometil)nicotinato (0,27 g, 1,1 mmol), cloridrato de piperidin-4-ona (0,15 g, 1,1 mmol) e DIPEA (0,59 mL, 3,4 mmol) em NMP (5,6 mL) foi aquecida a 70°C por 16 horas. A seguir a mistura de reação foi resfriada bruscamente com fosfato de potássio aquoso monobásico (saturado) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-100% EtOAc/hexanos) para fornecer um composto do título.
[339] Etapa 2 Metil2-(4,4-dicloropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)nicotinato Cloreto de tungstênio(VI) (1,2 g, 2,8 mmol) foi adicionado a uma solução de metil 2-(4-oxopiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)nicotinato (0,29 g, 0,95 mmol) em DCM (19 mL). A mistura foi aquecida a 40°C por 10 minutos, a seguir diluída com DCM. A camada orgânica foi separada, lavada com solução de NaHCO3 aquoso saturado. seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[340] Etapa 3: 2-(4,4-dicloropiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)ácido nicotínico A uma solução de metil 2-(4,4-dicloropiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinato (0,28 g, 0,78 mmol) em MeOH (3,9 mL) foi adicionado 1M NaOH (1,6 mL, 1,6 mmol). A mistura foi aquecida a 100 °C por 5 minutos sob irradiação de micro-ondas. A seguir a mistura foi resfriada bruscamente com ácido clorídrico (1M) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um composto do título. Intermediário 24 2-cloro-6-metilnicotinamida
[341] Uma mistura de (COCl)2 (3,8 mL, 44 mmol) e 2-cloro-6-metil ácido nicotínico (5,0 g, 29 mmol) em DCM (30 mL) foi agitada a 20°C por 2 horas. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi tratado com THF (30 mL) e NHs^O (30 mL) a 20°C por 2 horas. Uma mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título. Intermediário 25 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilnicotinamida
[342] À uma solução de 2-cloro-6-metilnicotinamida (3,0 g, bruto) em NMP (50 mL) foram adicionados DIPEA (2,3 g, 18 mmol) e cloridrato de 4,4- difluoropiperidina (2,8 g, 18 mmol). A mistura foi agitada a 160°C por 3 horas, a cromatografia de sílica gel (0-25% EtOAc/éter de petróleo) para fornecer um composto do título. Intermediário 26 N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5-bromo-2- (4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilnicotinamida
[343] Etapa 1: 5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilnicotinamida À uma solução de 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilnicotinamida (1,3 g, 5.1 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado 1-bromopirrolidina-2,5-diona (1,1 g, 6.1 mmol). A mistura foi agitada a 11°C por 2 horas, a seguir diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificada por cromatografia de sílica gel (0-22% EtOAc/éter de petróleo) para fornecer um composto do título.
[344] Etapa 2: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5- bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilnicotinamida A uma solução de 5- bromo-2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-6-metilnicotinamida (200 mg, 0,37 mmol) em 1, 4-dioxano (4 mL) foram adicionados 4-bromo-N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)piridin-2-sulfonamida (150 mg, 0,45 mmol), Xantphos-Pd-G2 (33 mg, 0,037 mmol) e Cs2CO3 (365 mg, 1,1 mmol) sob uma atmosfera inerte em um glovebox. A mistura foi agitada a 100°C por 12 horas, a seguir diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (PE /EtOAc =3:1) para fornecer um composto do título. Intermediário 27 6-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metilnicotinamida
[345] Etapa 1: 6-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metilnicotinonitrila A uma mistura de 2,6-dicloro-4-metilnicotinonitrila (50 mg, 0,27 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado K2CO3 (0,11 g, 0,80 mmol) e cloridrato de 4,4- difluoropiperidina (46 mg, 0,29 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 10°C por 1 h, a seguir a 90°C por 16 h. A seguir a mistura foi dissolvida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (PE/acetato de etila = 10/1) para fornecer um composto do título.
[346] Etapa 2: 6-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metilnicotinamida A uma mistura de 6-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metilnicotinonitrila (0,42 g, 1,6 mmol) em DMSO (4 mL) foi adicionado K2CO3 (0,65 g, 4,7 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 0°C por 1 h, a seguir peróxido de hidrogênio (0,53 g, 7,8 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 15°C por 16 h, a seguir dissolvida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (030% acetato de etila/éter de petróleo gradiente) para fornecer um composto do título. Intermediário 28 345.6- Cloronicotinamida
[347] A uma mistura de 2,6- ácido dicloronicotínico (10 g, 52 mmol) e (COCl)2 (6,8 mL, 78 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado DMF (0,040 mL, 0,52 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 2h, a seguir concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em THF (20 mL) e NHs^H?O (30 mL), e a mistura foi agitada a 20°C por 2 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um composto do título. Intermediário 29 6-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)nicotinamida
[348] Uma mistura de DIPEA (1.5 mL, 8.8 mmol), cloridrato de 4,4- difluoropiperidina (0,55 g, 3,5 mmol) e 2,6-dicloronicotinamida (0,56 g, 2,9 mmol) em NMP (10 mL) foi agitada a 130°C por 10 h. A seguir a mistura foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-26% acetato de etila/PE) para fornecer um composto do título. Intermediário 30 6-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-iodonicotinamida
[349] À uma solução agitada de 6-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)nicotinamida (0,30 g, 1.1 mmol) em acetonitrila (8,0 mL) foi adicionado NIS (0,73 g, 3.3 mmol) a 15°C. A mistura foi agitada a 45°C por 12 h. A seguir a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com solução aquosa de Na2SO3, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (33% acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer um composto do título. Intermediário 31 metil 6-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinato
[350] Etapa 1: metil 2,6-dicloronicotinato A uma solução de 2,6- ácido dicloro nicotínico (5,0 g, 26 mmol) em DCM (50 mL) e MeOH (50 mL) foi adicionado (diazometil)trimetil silano (39 mL, 78 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 13 h, a seguir diluída com água e extraída com DCM. Uma fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-6% EtOAc/éter de petróleo) para fornecer um composto do título.
[351] Etapa 2: metil 6-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinato A uma solução de metil 2,6-dicloronicotinato (1,8 g, 8,7 mmol) em THF (15 mL) e DMF (15 mL) foi adicionado N-etil-N-isopropilapropan-2-amina (2,3 g, 17 mmol) e cloridrato de 4,4-difluoroazepano (1,5 g, 8,7 mmol). A mistura foi agitada a 70°C por 11 h, a seguir diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-15% EtOAc/éter de petróleo) para fornecer um composto do título. Intermediário 32 5-cloro-6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinamida Etapa 1: metil 6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinato Uma mistura de metil 6-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinato (0,30 g, 0,98 mmol), Pd(dppf)Cl2 (72 mg, 0,098 mmol), ciclopropilatrifluoroborato de potássio (0,36 g, 2,5 mmol) e K2CO3 (0,41 g, 2,9 mmol) em dioxano (5 mL) e água (1 mL) foi desgaseificada e cheia de nitrogênio três vezes. A mistura foi aquecida a 100°C por 12 h. A seguir a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (PE:EtOAc = 5:1) para fornecer um composto do título. Etapa 2: metil 5-cloro-6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinato A uma solução de metil 6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinato (0,13 g, 0,42 mmol) em DMF (2,5 mL) foi adicionado NCS (0,11 g, 0,84 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 1 h, a seguir aquecida a 30°C por 12 h. A mistura foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (acetato de etila/PE = 1/1, v/v) para fornecer um composto do título.
[352] Etapa 3: 5-cloro-6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)ácido nicotínico Uma mistura de hidrato de hidróxido de lítio (79 mg, 1.9 mmol) e metil 5-cloro-6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinato (0,13 g, 0,38 mmol) em metanol (2,5 mL) e água (1 mL) foi agitada a 50°C por 12 h. A mistura foi resfriada bruscamente com HCl (1M, 10 mL) e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[353] Etapa 4: 5-cloro-6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinamida A uma solução de 5-cloro-6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)ácido nicotínico (0,11 g, 0,33 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado dicloreto de oxalila (0,13 g, 1,0 mmol). A mistura foi agitada a 30°C por 1 h. A seguir a mistura foi concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo que foi dissolvido em THF (2,0 mL) e tratado com uma solução de NHs^H?O (0,5 mL) em THF (5,0 mL) a 30°C. A mistura de reação foi agitada a 30°C por 1 h, a seguir lavada com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (PE: EtOAc=2:1) para fornecer um composto do título. Intermediário 33 2,5-dicloro-6-ciclobutil-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida
[354] Etapa 1: metil 2,5-dicloro-6-ciclobutilanicotinatoa uma mistura de ácido sulfúrico (0,78 mL, 15 mmol) e ácido ciclobutano carboxílico (2,8 mL, 29 mmol) em água (10 mL) foi adicionado metil 2,5-dicloronicotinato (3,0 g, 15 mmol) seguido por (nitroxi)prata (0,74 g, 4,4 mmol). A seguir uma solução de (NH4)2S2O8 (6,6 g, 29 mmol) em água (10 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 20°C por 13 h, a seguir extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila = 5:1) para fornecer um composto do título.
[355] Etapa 2: 2,5-dicloro-6- ácido ciclobutila nicotínico Uma mistura de metil 2,5-dicloro-6-ciclo-butilanicotinato (2,2 g, 8,5 mmol) e hidrato de hidróxido de lítio (1,4 g, 34 mmol) em MeOH (9 mL) e água (3 mL) foi agitada a 20°C por 3 h. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante dissolvido em água, acidificado com 1N HCl a pH ~ 3, e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer um composto do título.
[356] Etapa 3:terc-butilaterc-butila((4-(2,5-dicloro-6- ciclobutilanicotinamido)piridin-2-il)sulfonil)-carbamatoA uma mistura de 2,5- dicloro-6- ácido ciclobutilnicotínico (1,6 g bruto) e terc-butila ((4-aminopiridin-2- il)sulfonil)(terc-butil)carbamato (2,1 g, 6,5 mmol) em piridina (8 mL) a 0°C foi adicionado em gotas POCl3 (1,2 mL, 13 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 15 minutos, a seguir resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[357] Etapa 4 2,5-dicloro-6-ciclobutil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida Uma mistura de terc-butila terc-butila((4-(2,5-dicloro-6- ciclobutilanicotinamido)piridin-2-il)sulfonil)carbamato (2,5 g bruto) e TFA (3 mL) em diclorometano (9 mL) foi agitada a 20°C por 2 h. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila = 1:1) para fornecer um composto do título. Intermediário 34 2-cloro-6-ciclobutil-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida
[358] Etapa 1: 2-cloro-6-ciclobutilanicotinonitrila A uma solução de 2- cloronicotinonitrila (6,0 g, 43 mmol) e ácido ciclobutano carboxílico (8,7 g, 87 mmol) em água (20 mL) foi adicionado AgNO3 (2,2 g, 13 mmol) e (NH4)2S2O8 (20 g, 87 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 60 minutos, a seguir diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-5% acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer um composto do título.
[359] Etapa 2: 2-cloro-6-ciclobutilanicotinamida A uma mistura de 2-cloro- 6-ciclobutilanicotinonitrila (0,60 g, 3,1 mmol) em DMSO (2 mL) foi adicionado K2CO3 (0,86 g, 6,2 mmol), seguido por H2O2 (0,55 mL, 6,2 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 1 hora, a seguir diluída com água e extraída com EtOAc. Uma fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/EtOAc=3:1) para fornecer um composto do título.
[360] Etapa 3: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-2- cloro-6-ciclobutilanicotinamidaA uma solução de 2-cloro-6- ciclobutilanicotinamida (0,40 g, 1,9 mmol) em dioxano (20 mL) foi adicionado Cs2CO3 (1,9 g, 5,7 mmol), 4-bromo-N,N-bis(2,4-dimetoxi-benzil)piridin-2- sulfonamida (1,1 g, 2,1 mmol) e XantPhos Pd G2 (0,17 g, 0,19 mmol). A mistura foi desgaseificada e cheia de nitrogênio três vezes, a seguir agitada a 20°C por 13 h. A mistura foi a seguir diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-25% acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer um composto do título.
[361] Etapa 4: 2-cloro-6-ciclobutil-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida A uma solução de N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-2-cloro- 6-ciclobutilanicotinamida (0,67 g, 1.0 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado TFA (5 mL). A mistura foi agitada a 20°C por 2 h. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título. Intermediário 35 Metil 6-ciclobutil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinato
[362] Uma mistura de iodeto de níquel(II) (61 mg, 0,20 mmol), piridin-2,6- bis(carboximidamida) (32 mg, 0,20 mmol) e zinco (0,26 g, 3,9 mmol) foram carregados em um frasco e o frasco foi evacuado e cheia de nitrogênio DMA (4 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 minutos a 25°C. Uma solução de metil 6-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinato (0,30 g, 0,98 mmol), bromo ciclobutano (0,27 g, 2,0 mmol) e iodeto de sódio (0,30 g, 2,0 mmol) em DMA (4 mL) foi adicionada a uma mistura. A mistura foi aquecida a 100°C por 13 h. A seguir a mistura foi filtrada e o filtrado foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (PE: EtOAc=5:1) para fornecer um composto do título. Intermediário 36 metil 5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-(trifluorometil)nicotinato
[363] Etapa 1: metil 2-cloro-6-(trifluorometil)nicotinato A uma solução de 2-cloro-6-(trifluorometil)ácido nicotínico (0,50 g, 2.2 mmol) em DCM (10 mL) e MeOH (1,1 mL) a 25°C sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado em gotas (trimetilsilil)diazometano (1,8 mL, 3,6 mmol; 2 M em éter de dietil). A mistura foi agitada a 25°C por 1 h. A seguir a mistura foi resfriada bruscamente com AcOH (76 µl, 1,3 mmol), e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com água, NaHCO3 saturado, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-30% acetato de etila: etanol (3:1) / hexanos) para fornecer um composto do título.
[364] Etapa2 metil2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- (trifluorometil)nicotinato A uma solução de metil 2-cloro-6- (trifluorometil)nicotinato (0,28 g, 1,2 mmol) em N-metil-2-pirrolidinona (12 mL) foi adicionado 4,4-difluoropiperidina (0,15 mL, 1,3 mmol) e K2CO3 (0,32 g, 2,3 mmol). A mistura foi agitada a 60°C por 4 h, a seguir resfriada a rt, diluída com água e extraída com EtOAc. Uma fase orgânica foi lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-30% acetato de etila:etanol (3:1)/hexanos) para fornecer um composto do título.
[365] Etapa 3: metil 5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- (trifluorometil)nicotinato A uma solução de metil 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- (trifluorometil)nicotinato (0,10 g, 0,31 mmol) em acetonitrila (1,5 mL) a 25°C foi adicionado NBS (66 mg, 0,37 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 2 h, a seguir resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com NaHCO3 saturado, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-20% acetato de etila/hexanos) para fornecer um composto do título. Intermediário 37 2-cloro-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida
[366] Etapa 1:terc-butilaterc-butila((4-(2-cloro-6- (trifluorometil)nicotinamido)piridin-2-il)sulfonil)carbamato A uma solução de 2- cloro-6-(trifluorometil)ácido nicotínico (1,0 g, 4,4 mmol) e terc-butila (4- aminopiridin-2-il)sulfonil (terc-butil)carbamato (1,5 g, 4,4 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado POCl3 (1,2 mL, 13 mmol). A mistura foi agitada a 0°C 10 min, a seguir resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-30% éter de petróleo/ acetato de etil) para fornecer um composto do título.
[367] Etapa 2 2-cloro-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-6- (trifluorometil)nicotinamida a uma mistura de terc-butila terc-butila((4-(2-cloro- 6-(trifluorometil)nicotinamido)piridin-2-il)sulfonil)-carbamato (1,0 g, 1,9 mmol) em diclorometano (16 mL) foi adicionado TFA (8,0 mL, 104 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 1 h, a seguir concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título. Intermediário 38 1-(6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4,4-difluoroazepano
[368] Uma mistura de 2,6-dicloro-3-(trifluorometil)piridina (3,0 g, 14 mmol), DIPEA (7,3 mL, 42 mmol) e cloridrato de 4,4-difluoroazepano (2,9 g, 17 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada a 20°C por 10 h. A seguir a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-25% acetato de etila / PE) para fornecer um composto do título. Intermediário 39 terc-butila ((4-(5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)nicotinamido)piridin- 2-il)sulfonil)(terc-butil)carbamato
[369] Etapa 1: 5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)piridin-3-ácido carboxílicoA uma mistura de 5-bromo-2-cloropiridin-3-ácido carboxílico (8,0 g, 34 mmol) em NMP (80 mL) foi adicionado DIPEA (14 g, 0,11 mol) e 4,4- difluoropiperidina (4,5 g, 37 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 120°C por 16 horas, a seguir resfriada a 0°C, resfriada bruscamente com 6M HCl e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura e seca sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi recristalizado a partir de hexano para fornecer um composto do título.
[370] Etapa 2: terc-butila N-( [4- [5- bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)piridin-3-amido]piridin-2-il]sulfonil)-N-terc-butilacarbamato A uma solução de 5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)piridin-3-ácido carboxílico (9,0 g, 28 mmol) e terc-butila (4-aminopiridin-2-il)sulfonil (terc-butil)carbamato (9,2 g, 28 mmol) em piridina (90 mL) foi adicionado POCl3 (3,0 g, 20 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A seguir a mistura foi resfriada a 0°C, resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e seca sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (33% acetato de etila / hexano) para fornecer um composto do título. Intermediário 40 Cloridrato de 4,4-difluoroazepano
[371] Etapa 1: terc-butila 4,4-difluoroazepano-1-carboxilato A uma solução de terc-butila 4-oxoazepano-1-carboxilato (80 g, 0,38 mol) em DCM (0,56 L) a 0°C foi adicionado em gotas uma solução de trifluoreto de dietilamino-enxofre (240 g, 1,5 mol) em DCM (1,4 L). A mistura foi agitada a 0°C por 3,5 horas, a seguir resfriada bruscamente carbonato de hidrogênio de sódio aquoso (saturado) e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (6-50% EtOAc/hexanos) para fornecer um composto do título.
[372] Etapa 2: cloridrato de 4,4-dicloroazepano Uma mistura de terc-butila 4,4-difluoroazepano-1-carboxilato (105 g, 1,0 mol) e 4M HCl em dioxano (1,0 L, 4,0 mol) foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título. Intermediário 41 372.1- cloro-4,6-dimetil-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida
[373] Etapa 1: 2,5-dicloro-4,6-dimetilnicotinamida a uma mistura de 2,5- dicloro-4,6-dimetilnicotinonitrila (1,0 g, 5,0 mmol) e K2CO3 (1,4 g, 10 mmol) em DMSO (10 mL) foi adicionado H2O2 (0,87 mL, 10 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 2 h. A seguir a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 1:2) para fornecer um composto do título.
[374] Etapa 2 terc-butilaterc-butila((4-(2,5-dicloro-4,6- dimetilnicotinamido)piridin-2-il)sulfonil)carbamato A uma solução de 2,5- dicloro-4,6-dimetilnicotinamida (1,0 g, 4,6 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi adicionado Cs2CO3 (3,0 g, 9,1 mmol), XantPhos-Pd-G2 (0,41 g, 0,46 mmol) e terc- butila ((4-bromopiridin-2-il)sulfonil)(terc-butil)carbamato (Intermediário 7, 2,0 g, 5,0 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada e cheia de nitrogênio três vezes, a seguir agitada a 100°C por 13 h. A mistura foi diluída com água, e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer um composto do título que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[375] Etapa 3:2,5-dicloro-4,6-dimetil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida Uma solução de terc-butila terc-butila((4-(2,5-dicloro-4,6- dimetilnicotinamido)piridin-2-il)sulfonil)carbamato (1,9 g bruto) em DCM (10 mL) e TFA (20 mL) foi agitada a 20°C por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com água e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 1:2) para fornecer um composto do título. EXEMPLOS Exemplo 1 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(6-sulfamoilpirazin-2-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida
[376] Etapa 1: N-(6-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)pirazin-2-il)-2- (4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida A uma solução de 2- (4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida (Intermediário 20, 50 mg, 0,16 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 mL) foram adicionados Cs2CO3 (110 mg, 0,32 mmol), 6-cloro-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)pirazina-2-sulfonamida (120 mg, 0,243 mmol) e Brettphos-Pd-G3 (22 mg, 0,024 mmol). A mistura foi agitada a 100°C por 13 horas, a seguir filtrada, diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (PE/EtOAc=2:1) para fornecer um composto do título.
[377] Etapa 2: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(6-sulfamoilpirazin-2-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida A uma solução de N-(6-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)pirazin-2-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida (60 mg, 0,078 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL). A mistura foi agitada a 28°C por 2 horas. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (45-100% MeCN/água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 467,1, observado 466,9. 1H NMR d (ppm) (400MHz, CD3OD): 9,71 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,59 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8,18 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3,67-3.70 (m, 4H), 2,04-2.13 (m, 4H). Exemplo 2 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(4-hidroxipirimidin-2-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida
[378] Etapa 1: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(4-metoxipirimidin-2-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida A uma solução de 2-cloro-4-metoxipirimidina (40 mg, 0,28 mmol) em dioxano (3 mL) foram adicionados Cs2CO3 (0,27 g, 0,83 mmol), 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)-nicotinamida (Intermediário 20, 94 mg, 0,30 mmol) e Brettphos Pd G3 (50 mg, 0,055 mmol). A mistura foi agitada a 100°C por 16 h sob nitrogênio. A seguir a mistura foi purificada por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo: EtOAc = 3: 1) para fornecer um composto do título.
[379] Etapa 2: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(4-hidroxipirimidin-2-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida A uma solução de 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N- (4-metoxipirimidin-2-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida (60 mg, 0,14 mmol) em acetonitrila (1 mL) foram adicionados iodeto de sódio (86 mg, 0,57 mmol) e TMS- Cl (62 mg, 0,57 mmol) a 25°C. Após 5 min, a mistura foi aquecida a 50°C por 3 horas. A seguir a mistura foi purificada por cromatografia de fase inversa para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 404,1, observado 404,2. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CDCI3): 8,71 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,75 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6,31 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3,52-3,60 (m, 4H), 2,15-2,29 (m, 4H). Exemplo 3 Ácido 5-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinamido) Picolínico
[380] Brettphos Pd G3 (18 mg, 0,019 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida (Intermediário 20, 40 mg, 0,13 mmol), Cs2CO3 (130 mg, 0,39 mmol), e metil 5- bromopicolinato (33 mg, 0,15 mmol) em 1, 4-dioxano (2 mL). A mistura foi agitada a 100°C por 18 h, a seguir resfriada a rt, tratada com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (40-100% AcCN/água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 431,1, observado 431,2. 1H NMR d (ppm) (400MHz, CD3OD): 9,10 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8,28 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8,13 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3,59-3,84 (m, 4H), 1,84-2,23 (m, 4H). Exemplo 4 Ácido 4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinamido) Picolínico
[381] Brettphos Pd G3 (8.8 mg, 9.7 µmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida (Intermediário 20, 20 mg, 0,065 mmol), Cs2CO3 (63 mg, 0,19 mmol), e metil 4- bromopicolinato (17 mg, 0,078 mmol) em 1, 4-dioxano (2 mL). A mistura foi agitada a 100°C por 18 h, a seguir resfriada a rt, tratada com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (40-100% AcCN / água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 431,1, observado 431,2. 1H NMR d (ppm) (400MHz, CD3OD): 8,64 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8,60 (s, 2H), 8,31-8,37 (m, 1H), 8,18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3,63-3,75 (m, 4H), 1,96-2,15 (m, 4H). Exemplo 5 N-(6-cianopiridin-3-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida
[382] A uma solução de 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida (Intermediário 20, 20 mg, 0,065 mmol) em 1, 4- dioxano (2 mL) foram adicionados Cs2CO3 (63 mg, 0,19 mmol), 5-bromo- picolinonitrila (12 mg, 0,065 mmol) e Brettphos Pd G3 (8.8 mg, 9,7 µmol) com agitação a 25°C. A mistura de reação foi agitada a 100°C por 12 h, a seguir resfriada a rt, tratada com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (AcCN / água com 0,1% TFA, coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 412,1, observado 412,0, 1H NMR d (ppm) (400MHz, CDCl3): 10,23 (s, 1H), 8,80 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,63 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 8,49 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,30 (s, 2H), 3,51-3,67 (m, 4H), 2,09-2,28 (m, 4H). Exemplo 6 2-(azepan-1-il)-N-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida
[383] À uma solução de 2-(azepan-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida (Intermediário 18, 30 mg, 0,10 mmol) em dioxano (1,5 mL) foi adicionado Cs2CO3 (68 mg, 0,21 mmol), 3-bromo-5-(metil-sulfonil)piridina (25 mg) e Brettphos-Pd-G3 (9,5 mg, 10 µmol). A mistura foi agitada a 100°C por 13 horas. A seguir a mistura foi filtrada, diluída com DMF (3 mL), e purificada por cromatografia de fase inversa (40-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 443,1, observado 443,0. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 9,07 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8.85 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,81 (t, J=2,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,60-3,67 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 1,85 (br s, 4H), 1,55 (br s, 4H). Exemplo 7 2-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida
[384] Etapa 1 2-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida À uma solução de 2-cloro-5- (trifluorometil)nicotinamida (Intermediário 19, 60 mg, 0,27 mmol) em DMA (1,0 mL) foi adicionado piperidin-3-ilmetanol (31 mg, 0,27 mmol) e DIPEA (0,14 mL, 0,80 mmol) em gotas com agitação a 25°C. A mistura de reação foi agitada a 100°C por 12 h, a seguir tratada com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 1:2) para fornecer um composto do título.
[385] Etapa 2: terc-butila terc-butila((4-(2-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamido)piridin-2-il)sulfonil)carbamato A uma solução de 2- (3-(hidroximetil)piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida (20 mg, 0,066 mmol) em 1,4-dioxano (1,0 mL) foram adicionados terc-butila((4-cloropiridin-2- il)sulfonil)carbamato (23 mg, 0,066 mmol), carbonato de césio (21 mg, 0,066 mmol) e Brettphos Pd G3 (60 mg, 0,066 mmol) a 25°C. A mistura de reação foi agitada a 100°C por 12 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi a seguir tratada com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[386] Etapa 3: 2-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)- 5-(trifluorometil)-nicotinamida A uma solução de terc-butila terc-butila((4-(2-(3- (hidroximetil)piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinamido)piridin-2- il)sulfonil)carbamato (20 mg, 0,032 mmol) em DCM (2.0 mL) foi adicionado TFA (1,0 mL) em gotas com agitação a 25°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 3 h. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de fase inversa (MeCN em água com 0,1% TFA, coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 460,1; observado 460,2. 1H NMR d (ppm) (400MHz, CDCl3): 10,77 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,40-8,44 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,98-7,99 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,63-3,66 (m, 2H), 3,56-3,57 (m, 2H), 2,91-2,98 (m, 2H), 1,84-1,88 (m, 2H), 1,15-1,21 (m, 2H), 0,760,77 (m, 1H). Exemplo 8 2-(azepan-1-il)-N-(5-carbamoilpiridin-3-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida
[387] Etapa 1:2-(azepan-1-il)-N-(5-cianopiridin-3-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida A uma solução de 2-(azepan-1-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida (Intermediário 18, 45 mg, 0,16 mmol) em 1,4- dioxano (1,5 mL) foram adicionados Cs2CO3 (100 mg, 0,31 mmol), 5- bromonicotinonitrila (29 mg, 0,16 mmol) e Brettphos-Pd-G3 (14 mg, 0,016 mmol). A reação foi agitada a 100°C por 13 horas, a seguir diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/EtOAc= 3:1) para fornecer um composto do título.
[388] Etapa 2 2-(azepan-1-il)-N-(5-carbamoilpiridin-3-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida A uma solução de 2-(azepan-1-il)-N-(5-cianopiridin- 3-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida (42 mg, 0,11 mmol) em DMSO (3,0 mL) foi adicionado K2CO3 (30 mg, 0,22 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 20 min, a seguir aquecida a 30°C e peróxido de hidrogênio (1,0 mL, 0,11 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada a 30°C por 60 min. A seguir a mistura foi filtrada, tratada com solução de Na2SO3 saturada (1 mL), filtrada, diluída com DMF (3 mL) e purificada por cromatografia de fase inversa (30-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 408,2, observado 408,0. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 9,16 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,84 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,74 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J=1,6 Hz, 1H), 3,58-3,69 (m, 4H), 1,84 (br s, 4H), 1,541,56 (m, 4H). Exemplo 9 2-(4,4-difluoro-1-piperidil)-6-metil-N-(5-sulfamoil-3-piridil)piridin-3- carboxamida
[389] Etapa 1: N-(5-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-3-il)-2- (4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilnicotinamida Uma mistura de CS2CO3 (0,19 g, 0,59 mmol), Brettphos Pd G3 (18 mg, 0,020 mmol), 5-bromo-N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)piridin-3-sulfonamida (0,13 g, 0,24 mmol), 2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-metilnicotinamida (Intermediário 25, 50 mg, 0,20 mmol) e dioxano (2 ml) a 20°C foi pulverizada com um fluxo de nitrogênio por 2 min. Um tubo foi selado e aquecido a 100°C por 10 h. A seguir a mistura foi resfriada a rt, resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (acetato de etila/PE = 1/1) para fornecer um composto do título.
[390] Etapa 2: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metil-N-(5-sulfamoilpiridin-3- il)nicotinamida (9) A uma solução de N-(5-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-3-il)-2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-6- metilnicotinamida (50 mg, 0,070 mmol) em DCM (6 ml) foi adicionado TFA (0,027 ml, 0,35 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 2 h. A seguir a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (30-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 412,1, observado 412,1. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8,95 (br s, 1H), 8,82 (br d, J=10,96 Hz, 2H), 8,32 (d, J=2,63 Hz, 1H), 7,97 (d, J=2,63 Hz, 1H), 3,52 (br t, J=5,48 Hz, 4H), 1,98-2,11 (m, 4H). TABELA 1. Os compostos do Exemplo 10 foram preparados de acordo com um procedimento sintético similar a um procedimento sintético para o Exemplo 9. Exemplo 11 6-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metil-N-(5-sulfamoilpiridin-3- il)nicotinamida
[391] Etapa 1: N-(5-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-3-il)-6- cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metilnicotinamidaUma mistura de tBu- Xphos Pd G3 (11 mg, 0,014 mmol), 6-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4- metilnicotinamida (Intermediário 27, 40 mg, 0.14 mmol), 2-metilpropan-2-olato de sódio (26 mg, 0,28 mmol), 5-bromo-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)piridin-3- sulfonamida (0,11 g, 0,21 mmol), e THF (2,5 mL) a 20°C foi pulverizada com um fluxo de nitrogênio por 1 min, a seguir selada e aquecida a 60°C por 12 h. A mistura foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo: EtOAc=1:1) para fornecer um composto do título.
[392] Etapa 2:6-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metil-N-(5- sulfamoilpiridin-3-il)-nicotinamidaA uma solução agitada de N-(5-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)-piridin-3-il)-6-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4- metilnicotinamida (50 mg, 0,067 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (1,0 mL, 13 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 1h. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (35-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 446,1, observado 446,2. 1H NMR d (ppm) (400MHz, CD3OD): 8,76- 8,95 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 3,44-3,62 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,72-2,06 (m, 4H). Exemplo 12 5,6-diciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida
[393] Etapa 1: 5,6-diciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)nicotinamida A uma solução agitada de 6-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5- iodonicotinamida (Intermediário 30, 0,20 g, 0,50 mmol) em tolueno (50 mL) e água (0,8 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,21 g, 1.5 mmol), ciclopropilatrifluoroborato de potássio (0,30 g, 2,0 mmol), Pd(PPh3)4 (80 mg, 0,069 mmol) a 15°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 120°C por 12 h, a seguir resfriada a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/EtOAc=1:1) para fornecer um composto do título.
[394] Etapa 2: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5,6- diciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)nicotinamida Uma mistura de 5,6- diciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)nicotinamida (50 mg, 0,16 mmol), 4- bromo-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)piridin-2-sulfonamida (125 mg, 0,23 mmol), terc-butóxido de sódio (45 mg, 0,47 mmol), e tBuXphos-Pd-G3 (30 mg, 0,038 mmol) em THF (2 mL) foi desgaseificada e cheia de nitrogênio três vezes. A mistura foi aquecida a 60°C por 12 h, a seguir diluída com EtOAc. Uma fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/EtOAc=2:1) para fornecer um composto do título.
[395] Etapa 3: 5,6-diciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-nicotinamida Uma mistura de N-(2-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5,6-diciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin- 1-il)nicotinamida (50 mg, 0,064 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) e TFA (0,5 mL) foi agitada a 20°C por 4 h. A seguir o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (CH2Cl2 / CH3OH=20:1) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 478,2, observado 478,1. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8,56 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,43 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=5,6, 2,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 3,343,39 (m, 4H), 2,51-2,70 (m, 1H), 1,96-2,10 (m, 5H), 0,99-1.13 (m, 6H), 0,59-0,69 (m, 2H). Exemplo 13 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida
[396] Etapa 1: 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida A uma solução de 2-cloro-5-(trifluorometil)nicotinamida (Intermediário 19, 0,50 g, 2,2 mmol) em DMA (1 mL) foi adicionado cloridrato de 4,4-difluoroazepano (0,57 g, 3,3 mmol) e DIPEA (1,2 mL, 6,7 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 120°C por 12 h, a seguir diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (55% EtOAc / éter de petróleo) para fornecer um composto do título.
[397] Etapa 2: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-2- (4,4-difluoroazepan-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida Uma mistura de tBuXphos Pd G3 (49 mg, 0,062 mmol), 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida (200 mg, 0,62 mmol), 2-metilpropan-2-olato de sódio (120 mg, 1,2 mmol), 4-bromo-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)piridin-2- sulfonamida (400 mg, 0,74 mmol) e THF (2,5 mL) foi selada em um tubo em um glove box sob uma atmosfera inerte e aquecida a 60°C por 12 h. A seguir a mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo em EtOAc) para fornecer um composto do título.
[398] Etapa 3: 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida A uma mistura de N-(2-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida (280 mg, 0,36 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (1,0 mL, 13 mmol) e agitada a 20°C por 1 h. A mistura foi a seguir concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (33-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 480,1, observado 480,2. 1H NMR d (ppm) (400MHz, CD3OD): 8,57 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,39 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7,88 (dd, J=2,0, 5,2 Hz, 1H), 3,76-3,86 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,26-2,43 (m, 2H), 1,88- 2,01 (m, 4H). Exemplo 14 5-ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida
[399] Etapa 1: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5- ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilnicotinamidaA uma solução de N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5-bromo-2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-metilnicotinamida (Intermediário 26, 50 mg, 0,063 mmol) em tolueno (2 mL) e água (0,4 mL) foram adicionados ciclopropilatrifluoroborato de potássio (47 mg, 0,32 mmol), Pd(dppf)Cl2 (9,2 mg, 0,013 mmol) e K2CO3 (18 mg, 0,13 mmol) e a mistura foi desgaseificada com nitrogênio. A mistura foi a seguir agitada a 100°C por 12 horas, diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/EtOAc =1:1) para fornecer um composto do título.
[400] Etapa 2: 5-ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamidaA uma solução de N-(2-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5-ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)- 6-metilnicotinamida (40 mg, 0,053 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (0,4 mL). A mistura foi agitada a 11°C por 2 horas. A seguir a mistura foi filtrada e purificada por cromatografia de fase inversa (30-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 452,1, observado 452,1. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8,59 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,85-7,87 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 3,46-3,48 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,04-2,13 (m, 4H), 1,88-1,96 (m, 1H), 1,01-1.04 (m, 2H), 0,68-0,71 (m, 2H). Exemplo 15 5-ciclobutil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida
[401] Etapa 1: 5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamidaA uma solução de N-(2-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- metilnicotinamida (Intermediário 26, 90 mg, 0,11 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (0,6 mL). A mistura de reação foi agitada a 10°C por 2 horas, a seguir diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/EtOAc =1:1) para fornecer um composto do título.
[402] Etapa 2: 5-ciclobutil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamidaA um frasco foi adicionado iodeto de níquel(II) (7,6 mg, 0,024 mmol), piridin-2,6-bis(carboximidamida) (4,0 mg, 0,024 mmol) e zinco (32 mg, 0,49 mmol) e o frasco foi esvaziado e cheio de N2. A seguir, DMA (0,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 minutos a 12°C. Uma solução de 5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida (60 mg, 0,12 mmol), bromo ciclobutano (33 mg, 0,24 mmol) e iodeto de sódio (37 mg, 0,24 mmol) em DMA (0,3 mL) foi adicionado ao frasco. A mistura foi agitada a 100°C por 12 horas, a seguir diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (30-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 466,2, observado 466,1. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8,58 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7,85-7,87 (m, 1H), 3,62-3,68 (m, 1H), 3,40-3,43 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,39-2.41 (m, 2H), 2,05-2,11 (m, 7H), 1,89-1,91 (m, 1H). Exemplo 16 5-(ciclopropiletinil)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metil-N- (2-sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida
[403] Etapa 1: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5- (ciclopropiletinil)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilnicotinamida Uma solução de N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxi-benzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5-bromo-2- (4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilnicotinamida (Intermediário 26, 80 mg, 0,10 mmol) em DMF (1 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada a uma mistura de etinilciclopropano (6,7 mg, 0,10 mmol), iodeto de cobre(I) (19 mg, 0,10 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (7,1 mg, 10 µmol) e trietilamina (100 mg, 1.0 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C por 13 horas, a seguir diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/EtOAc =1:1) para fornecer um composto do título.
[404] Etapa 2: 5-(ciclopropiletinil)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metil-N- (2-sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida A uma solução de N-(2-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5-(ciclopropiletinil)-2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-metilnicotinamida (70 mg, 0,050 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (0,4 mL). A mistura foi agitada a 18°C por 2 horas. A seguir a mistura foi filtrada e concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (30-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 476,1, observado 476.0. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8,57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8,42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7,84-7,86 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 3,49-3,52 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 1,97-2,06 (m, 4H), 1,51-1,53 (m, 1H), 0,90-0,92 (m, 2H), 0,74-0,77 (m, 2H). Exemplo 17 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida
[405] Etapa 1: 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metilnicotinamida A uma mistura agitada de 2-cloro-6-metilnicotinamida (Intermediário 24, 0,50 g, 2,9 mmol) e cloridrato de 4,4-difluoroazepano (0,60 g, 3,5 mmol) foi adicionado DIPEA (1,5 mL, 8.8 mmol). A mistura foi agitada a 160°C por 3 h. A seguir a mistura foi resfriada até rt, diluída em água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia instantânea de sílica gel (0-60% acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer um composto do título.
[406] Etapa 2: terc-butila terc-butila((4-(2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6- metilnicotinamido)piridin-2-il)sulfonil)carbamato Uma mistura de t-Bu Xphos- Pd-G3 (0,12 g, 0,15 mmol), 2-metilpropan-2-olato de sódio (0,29 g, 3,0 mmol), 2- (4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metilnicotinamida (0,40 g, 1,5 mmol), terc-butila (4- bromopiridin-2-il)sulfonil(terc-butil)carbamato (0,62 g, 1,8 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio foi suspensa em THF (15 mL). A mistura foi agitada a 80°C por 10 h, a seguir resfriada a rt, diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo: EtOAc=3:1) para fornecer um composto do título.
[407] Etapa 3: 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida A uma mistura agitada de terc-butila terc-butila((4-(2-(4,4- difluoroazepan-1-il)-6-metilnicotinamido)-piridin-2-il)sulfonil)carbamato (0,45, 0.77 mmol, 16-1b) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (2,5 mL, 32 mmol) em gotas a temperatura ambiente. A mistura foi agitada a rt por 1 h. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia de fase inversa (18-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 426,1, observado 426,2. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8,56 (d, J=6,4 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,84-7,88 (m, 2H), 6,78 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,72-3,74 (m, 2H), 3,49-3,51 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,34-2,40 (m, 2H), 1,93-2,01 (m, 4H). Exemplo 18 6-(ciclopropilametil)-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida
[408] Etapa 1: 6-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinamida A uma solução de 2,6-dicloronicotinamida (Intermediário 28, 1,0 g, 5,2 mmol) em NMP (10 mL) foram adicionados cloridrato de 4,4-difluoroazepano (0,99 g, 5,8 mmol) e DIPEA (2,7 mL, 16 mmol). A mistura foi agitada a 130°C por 3 horas, a seguir diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (15% EtOAc) para fornecer um composto do título.
[409] Etapa 2: 6-(ciclopropilmetil)-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinamida A uma solução de 6-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinamida (0,10 g, 0,34 mmol) em tolueno (1,5 mL) foi adicionado Cs2CO3 (0,34 g, 1,0 mmol), ciclopropilmetiltrifluoroborato de potássio (84 mg, 0,52 mmol) e DTBPF-Pd-G3 (61 mg, 0,069 mmol). A mistura foi agitada a 100°C por 10 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A seguir a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 1/2) para fornecer um composto do título.
[410] Etapa 3: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-6- (ciclopropilametil)-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinamida A uma solução de 6- (ciclopropilametil)-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinamida (15 mg, 0,048 mmol) em dioxano (1,5 mL) foi adicionado Cs2CO3 (47 mg, 0,14 mmol), 4-bromo-N,N- bis(2,4-dimetoxibenzil)piridin-2-sulfonamida (39 mg, 0,073 mmol) e Xantphos- Pd-G2 (4,3 mg, 4,8 µmol). A mistura de reação foi desgaseificada e cheia de nitrogênio três vezes. A mistura foi agitada a 100°C por 13 h, a seguir diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[411] Etapa 5: 6-(ciclopropilmetil)-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida (18) Uma solução de N-(2-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-6-(ciclopropilmetil)-2-(4,4-difluoroazepan- 1-il)nicotinamida (25 mg, bruto) em diclorometano (3 mL) e TFA (1 mL) foi agitada a 20°C por 2 h. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de fase inversa (39-100% MeCN em água com 0,1% 10 mM NH4CO3, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 466,2, observado 466,2. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8,56 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,85-7,87 (m, 1H), 7,83 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,70-3,79 (m, 2H), 3,47 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2,63 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,32-2,41 (m, 2H), 1,88-2,08 (m, 4H), 1,04-1,19 (m, 1H), 0,470,61 (m, 2H), 0,18-0,31 (m, 2H). Exemplo 19 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5,6-dimetil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida
[412] Etapa 1: Cloreto de 2-cloro-5,6-dimetilnicotinoíla 2-hidroxi-5,6- ácido dimetil nicotínico (1,0 g, 6,0 mmol) foi adicionado a POCl3 (5,0 mL, 54 mmol) lentamente. A mistura foi agitada por 30 min a 20°C, e agitada a 100°C por 10 horas. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[413] Etapa 2: 2-cloro-5,6-dimetilnicotinamida A uma solução de 2-cloro- 5,6-cloreto de dimetilnicotinoíla (1,2 g, 5,9 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado NHs^H?O (5,0 mL, 36 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 1h, a seguir diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer um composto do título.
[414] Etapa 3: 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5,6-dimetilnicotinamida A uma solução de 2-cloro-5,6-dimetilnicotinamida (0,40 g, 2,2 mmol) em NMP (5 mL) foram adicionados cloridrato de 4,4-difluoroazepano (0,56 g, 3,2 mmol) e DIPEA (1,1 mL, 6,5 mmol). A mistura foi agitada a 200°C por 0,5 horas sob irradiação de micro-ondas. A seguir a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (diclorometano/MeOH = 20/1) para fornecer um composto do título.
[415] Etapa 4: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-2- (4,4-difluoroazepan-1-il)-5,6-dimetilnicotinamida A uma solução de 2-(4,4- difluoroazepan-1-il)-5,6-dimetilnicotinamida (0,26 g, 0,92 mmol) em dioxano (4 mL) foram adicionados Cs2CO3 (0,90 g, 2,7 mmol), XantPhos Pd G2 (82 mg, 0,092 mmol) e 4-bromo-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)-piridin-2-sulfonamida (0,59 g, 1,1 mmol). A mistura foi desgaseificada e cheia de nitrogênio três vezes. A seguir a mistura foi agitada a 100°C por 13h, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[416] Etapa 5: 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5,6-dimetil-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)nicotinamida A uma solução de N-(2-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5,6- dimetilnicotinamida (0,65 g bruto) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL). A mistura foi agitada a 20°C por 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificado por cromatografia de fase inversa (23-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 440,2, observado 440,2. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8,54 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,83-7,85 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 3,62-3,70 (m, 2H), 3,34-3,41 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,27-2,39 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,81-2,07 (m, 4H). Exemplo 20 5-ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il) -6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida
[417] Etapa 1 6-cloro-5-ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)nicotinamidaA uma solução agitada de 6-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5- iodonicotinamida (Intermediário 30, 0,70 g, 1,7 mmol) em tolueno (10 mL) e água (1,0 mL) foram adicionados ciclopropiltrifluoroborato de potássio (0,52 g, 3,5 mmol), carbonato de potássio (0,72 g, 5,2 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,20 g, 0,17 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 110°C por 12 h, a seguir resfriada a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila=1:1) para fornecer um composto do título.
[418] Etapa 2: 5-ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)nicotinamidaA uma solução agitada de 2,2,2-trifluoroetanol (0,32 g, 3,2 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado Cs2CO3 (0,62 g, 1,9 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 10 min, a seguir 6-cloro-5-ciclopropil-2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)nicotinamida (0,20 g, 0,63 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 100°C por 12 h. A seguir a mistura foi resfriada até temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi purificado por cromatografia de fase inversa (53-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título.
[419] Etapa 3: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5- ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida Uma mistura de 5-ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-(2,2,2- trifluoroetoxi) nicotinamida (50 mg, 0,13 mmol), 4-bromo-N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)piridin-2-sulfonamida (78 mg, 0,14 mmol), Cs2CO3 (0,13 g, 0.39 mmol), e XantPhos Pd G2 (12 mg, 0,014 mmol) em dioxano (1,2 mL) foi desgaseificada e cheia de nitrogênio três vezes. A mistura foi aquecida a 100°C por 12 h, a seguir resfriada a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[420] Etapa 4:5-ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida (20) A uma solução agitada de N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxi-benzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5-ciclopropil- 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida (110 mg bruto) em diclorometano (2 mL) foi adicionado TFA (0.5 mL). A mistura foi agitada a 20°C por 2 h. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (55100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 536,1, observado 536,2. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8,56 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,42 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=5,6, 1,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 4,95 (q, J=8,8 Hz, 2H), 3,44 (t, J=5,6 Hz, 4H), 1,86-2,20 (m, 5H), 0,89-0,97 (m, 2H), 0,64-0,73 (m, 2H). Exemplo 21 5-cloro-6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida
[421] Etapa 1: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5- cloro-6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinamidaUma mistura de 5- cloro-6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinamida (Intermediário 32, 12 mg, 0,036 mmol), 4-bromo-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)piridin-2-sulfonamida (29 mg, 0,055 mmol), Cs2CO3 (36 mg, 0,11 mmol), Ruphos Pd G3 (6,1 mg, 7,3 µmol) e dioxano (1,5 mL) foi desgaseificada e cheia de nitrogênio três vezes. A mistura foi agitada a 70°C por 2,5 h, a seguir diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo: EtOAc=2:1) para fornecer um composto do título.
[422] Etapa 2: 5-cloro-6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida (21)À uma solução de N-(2-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5-cloro-6-ciclopropil-2-(4,4- difluoroazepan-1-il)nicotinamida (15 mg, 0,019 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (0,4 mL). A mistura foi agitada a 20°C por 20 min. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (43-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 486,1, observado 486,0. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8,55-8,58 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,86-7,87 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 3,65-3,67 (m, 2H), 3,38-3,41 (m, 2H), 2,31-2,52 (m, 1H), 2,28-2,32 (m, 2H), 1,91-1,97 (m, 4H), 1,06-1,10 (m, 4H). Exemplo 22 6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida
[423] Etapa 1: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-6- ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinamidaUma mistura de 5-cloro-6- ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinamida (Intermediário 32, 12 mg, 0,036 mmol), 4-bromo-N,N-bis(2,4-dimetoxi-benzil)piridin-2-sulfonamida (29 mg, 0,055 mmol), CS2CO3 (36 mg, 0,119 mmol), Ruphos Pd G3 (6,1 mg, 7.3 µmol) e dioxano (1,5 mL) foi desgaseificada e cheia de nitrogênio três vezes. A mistura foi agitada a 70°C por 2,5 h, a seguir diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo: EtOAc=2:1) para fornecer um composto do título.
[424] Etapa 2 6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamidaA uma solução de N-(2-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1- il)nicotinamida (20 mg, 0.027 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado TFA (0,4 mL). A mistura foi agitada a 25°C por 1 h. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (37-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+K): calculado 452.1, observado 452,2. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8,53 (t, J=5,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,83-7,85 (m, 1H), 7,66 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,63-3,66 (m, 2H), 3,36-3,39 (m, 2H), 2,23-2,33 (m, 2H), 1,90-2,03 (m, 5H), 0,93-1,02 (m, 4H). Exemplo 23 5-cloro-6-ciclobutil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida
[425] Etapa 1: metil 5-cloro-6-ciclobutil-2-(4,4-difluoroazepan-1- il)nicotinatoUma mistura de NCS (0,11 g, 0,80 mmol) e metil 6-ciclobutil-2-(4,4- difluoroazepan-1-il)nicotinato (Intermediário 35, 0,13 g, 0,40 mmol) em DMF (2,5 mL) foi agitada a 20°C por 1 h, a seguir a 30°C por 12 h. A mistura foi a seguir tratada com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 5/1, v/v) para fornecer um composto do título.
[426] Etapa 2: 5-cloro-6-ciclobutil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)ácido nicotínico Uma mistura de hidrato de hidróxido de lítio (76 mg, 1,8 mmol) e metil 5-cloro-6-ciclobutil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinato (130 mg, 0,36 mmol) em MeOH (2,5 mL) e água (1 mL) foi agitada a 50°C por 12 h. A seguir a mistura de reação foi resfriada bruscamente com HCl (1M, 10 mL) e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[427] Etapa 3: 5-cloro-6-ciclobutil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinamida A uma solução de 5-cloro-6-ciclobutil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)ácido nicotínico (0,11 g bruto) em DCM (5 mL) foi adicionado dicloreto de oxalila (0,12 g, 0,96 mmol). A mistura foi agitada a 30°C por 1 h. A seguir a mistura foi concentrada a pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi tratado com uma solução de NH3*H2O (0,5 mL) em THF (5 mL). A mistura de reação foi agitada a 30°C por 1 h, a seguir diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (PE: EtOAc=1:1) para fornecer um composto do título.
[428] Etapa 4: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5- cloro-6-ciclobutil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinamida Uma mistura de 5- cloro-6-ciclobutil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinamida (50 mg, 0,14 mmol), 4- bromo-N,N-bis(2,4-dimetoxi-benzil)piridin-2-sulfonamida (0,12 g, 0,22 mmol), Cs2CO3 (0,14 g, 0,44 mmol), Ruphos Pd G3 (24 mg, 0,029 mmol) e dioxano (3 mL) foi desgaseificada e cheia de nitrogênio três vezes. A mistura foi agitada a 70°C por 3 h, a seguir diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo: EtOAc=2:1) para fornecer um composto do título.
[429] Etapa 5: 5-cloro-6-ciclobutil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida (23) A uma solução de N-(2-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5-cloro-6-ciclobutil-2-(4,4-difluoroazepan- 1-il)nicotinamida (0,13 g, 0,071 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (0,4 mL). A mistura foi agitada a 20°C por 1 h. A mistura foi a seguir concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (30-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 500,1, observado 500,0. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8,53 (t, J=5,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,84-7,86 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 3,91-3,99 (m, 1H), 3,75-3,78 (m, 2H), 3,40-3,43 (m, 2H), 2,29-2,43 (m, 6H), 1,87-2,13 (m, 6H). Exemplo 24 6-ciclobutil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida
[430] Etapa 1: 6-ciclobutil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)ácido nicotínico Uma mistura de hidrato de hidróxido de lítio (32 mg, 0,77 mmol) e metil 6-ciclobutil- 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinato (Intermediário 35, 50 mg, 0,15 mmol) em metanol (2,5 mL) e água (1 mL) foi agitada a 50 °C por 12 h. A seguir a mistura foi resfriada bruscamente com HCl (1M, 10 mL) e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[431] Etapa 2: 6-ciclobutil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinamida A uma solução de 6-ciclobutil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)ácido nicotínico (45 mg, bruto) em DCM (5 mL) foi adicionado dicloreto de oxalila (55 mg, 0,43 mmol). A mistura foi agitada a 30°C por 1 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi dissolvido em THF (2 mL) e tratado com uma solução de NH3*H2O (0,5 mL) em THF (3 mL). A mistura foi agitada a 30°C por 1 h. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (PE: EtOAc = 2:1) para fornecer um composto do título.
[432] Etapa 3: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-6- ciclobutil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinamida Uma mistura de 6-ciclobutil-2- (4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinamida (30 mg, 0,097 mmol), Cs2CO3 (95 mg, 0,29 mmol), 4-bromo-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)piridin-2-sulfonamida (78 mg, 0,14 mmol), Ruphos Pd G3 (16 mg, 0,019 mmol) e dioxano (3 mL) foi desgaseificada e cheia de nitrogênio três vezes. A mistura foi agitada a 70°C por 3 h, a seguir diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo: EtOAc=2:1) para fornecer um composto do título.
[433] Etapa 4: 6-ciclobutil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)nicotinamida (24) Uma mistura de N-(2-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-6-ciclobutil-2-(4,4-difluoroazepan-1- il)nicotinamida (60 mg, 0,078 mmol) em DCM (2 mL) e TFA (0,4 mL) foi agitada a 25°C por 1 h. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (23-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 466,2, observado 466,0. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8,53 (t, J=5,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,83-7,85 (m, 1H), 7,76 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,75-3,77 (m, 2H), 3,58-3,60 (m, 1H), 3,443,36 (m, 2H), 2,30-2,39 (m, 6H), 1,93-1,97 (m, 6H). Exemplo 25 2-(5,5-difluoro-2-oxoazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida
[434] Etapa 1: Etil 5-ciano-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metilnicotinato A uma solução agitada de etil 2-cloro-5-ciano-6-metilnicotinato (0,50 g, 2,2 mmol), e 4,4-difluoroazepano (0,45 g, 3,3 mmol) em NMP (15 mL) foi adicionado N-etil- N-isopropilpropan-2-amina (0.86 g, 6,7 mmol). A mistura foi agitada a 70°C por 2 horas, a seguir resfriada a temperatura ambiente, tratada com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (EtOAc em hexano) para fornecer um composto do título.
[435] Etapa 2: 5-ciano-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6- ácido metil nicotínico A uma solução agitada de etil 5-ciano-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6- metilnicotinato (0,70 g, 2,2 mmol) e etanol (8,7 mL) foi adicionado 1N NaOH (2,2 mL, 2,2 mmol). A mistura foi agitada a 55°C por 4 horas. A seguir a mistura foi acidificada com 0.1 N HCl e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer um composto do título.
[436] Etapa 3: 5-ciano-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metilnicotinamida A uma solução de cloreto de oxalila (1,9 mL, 3,8 mmol) e 5-ciano-2-(4,4- difluoroazepan-1-il)-6- ácido metil nicotínico (0,75 g, 2,5 mmol) em DCM (6,4 mL) foi adicionado em gotas DMF. A mistura foi aquecida em refluxo por 1 hora. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi dissolvido em THF (6,4 mL) e tratada com hidróxido de amônio (1,8 mL, 13 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 hora, a seguir diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[437] Etapa4 5-ciano-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-(N-(2,4- dimetoxibenzil)-N-(2,5-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-6- metilnicotinamida Uma mistura de 5-ciano-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6- metilnicotinamida (0,60 g, 2,0 mmol), 4-bromo-N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)piridin-2-sulfonamida (1,3 g, 2,4 mmol), Xantphos Pd G3 (0.48 g, 0,51 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4,1 mmol) em dioxano (2,0 mL) foi pulverizada com nitrogênio por 2 minutos. A mistura foi aquecida a 100°C em um tubo selado por 24 horas. A seguir a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (EtOAc em hexano) para fornecer um composto do título.
[438] Etapa 5:5-ciano-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida A uma solução agitada de N-(2-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5-ciano-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6- metilnicotinamida (0,60 g, 0.80 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) foi adicionado TFA (3,1 mL, 40 mmol). A mistura foi agitada por 4 horas, e a seguir resfriada bruscamente com MeOH. Uma mistura resultante foi agitada por 5 minutos, a seguir filtrada para remover os sólidos. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (EtOAc em hexano) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 451,1, observado 451,2. 1H NMR d (ppm) (500 MHz, DMSO-d6): 11,11 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,82 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,42 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 2,08 - 1,80 (m, 2H). Exemplo 26 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida
[439] Etapa 1: Metil 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)nicotinatoUma suspensão de metil 2-fluoro-nicotinato (0,12 g, 0,77 mmol) e carbonato de potássio (0,13 g, 0,93 mmol) em N-metil-2-pirrolidinona (3,9 mL) foi tratada com 4,4- difluoropiperidina (0,096 mL, 0,85 mmol). A mistura foi agitada a 60°C por 18 h. A seguir a mistura foi resfriada até rt, diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-30% acetato de etila:etanol (3:1) / hexanos) para fornecer um composto do título.
[440] Etapa 2: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)ácido nicotínico A uma solução de metil 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)nicotinato (0,18 g, 0,71 mmol) em THF (2.8 mL) e MeOH (0,71 mL) foi adicionado LiOH aquoso (0,85 mL, 0,85 mmol, 1 M). A mistura foi agitada a 50°C por 3 h. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi suspenso em água, acidificado com 1 N HCl e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[441] Etapa 3: terc-butila terc-butila((4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)nicotinamido)piridin-2-il)sulfonil)carbamato A uma solução de 2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)ácido nicotínico (0,075 g, 0,31 mmol) e terc-butila (4- aminopiridin-2-il)sulfonil(terc-butil)carbamato (0,10 g, 0,31 mmol) em piridina (1,5 mL) a 0°C foi adicionado POCI3 (32 µl, 0,34 mmol) em gotas via seringa e a mistura agitada a 0°C por 1 h. A seguir a mistura de reação foi lentamente resfriada bruscamente com salmoura e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-30% acetato de etila: etanol (3:1) / hexanos) para fornecer um composto do título.
[442] Etapa 4: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida (26)Uma solução de terc-butila terc-butila((4-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)nicotinamido)piridin-2-il)sulfonil)-carbamato, (65 mg, 0,12 mmol) em DCM (1,2 mL) foi tratada com TFA (0,45 mL, 5,9 mmol) e a mistura foi agitada a 25°C por 3 h. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso em NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-25% acetato de etila: etanol (3:1) / hexanos) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 398,1, observado 398,1. 1H NMR d (ppm) (500 MHz, CD3OD): 8,59 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,0 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 1H), 3,52 - 3,46 (m, 4H), 2,05 (m, 4H). Exemplo 27 5-cloro-6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-oxo-1,2- di-hidropiridin-4-il)nicotinamida
[443] Etapa 1: metil 6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinato Uma mistura de metil 6-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinato (Intermediário 31, 0,30 g, 0,98 mmol), Pd(dppf)Cl2 (72 mg, 0,098 mmol), ciclopropiltrifluoroborato de potássio (0,36 g, 2,5 mmol) e K2CO3 (0,41 g, 2,9 mmol) em dioxano (5 mL) e água (1 mL) foi evacuada e cheia de nitrogênio três vezes. A mistura foi aquecida a 100°C por 12 h. A seguir a mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo: EtOAc=5:1) para fornecer um composto do título.
[444] Etapa 2: metil 5-cloro-6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1- il)nicotinato Uma mistura de NCS (0,11 g, 0,84 mmol) e metil 6-ciclopropil-2-(4,4- difluoroazepan-1-il)nicotinato (0,13 g, 0,42 mmol) em DMF (2,5 mL) foi agitada a 20°C por 1 h, a seguir aquecida a 30°C por 12 h. A seguir a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (acetato de etila/PE = 1/1) para fornecer um composto do título.
[445] Etapa 3: 5-cloro-6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)ácido nicotínico Uma mistura de metil 5-cloro-6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1- il)nicotinato (0,20 g, 0,58 mmol) e LiOH^H?O (0,15 g, 3,5 mmol) em MeOH (6 mL) e água (0,2 mL) foi agitada a 60°C por 12 h. A seguir a mistura foi tratada com HCl/MeOH até pH ~ 6, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[446] Etapa 4: 5-cloro-6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinamida A uma solução de 5-cloro-6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)ácido nicotínico (0,14 g, 0,42 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado dicloreto de oxalila (0,11 mL, 1,3 mmol). A mistura foi agitada a 30°C por 1 h, e a seguir concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em THF (2 mL) e tratado com uma solução de NH3^O (0,5 mL) em THF (5,0 mL) a 30°C. A mistura foi agitada a 30°C por 1 h, a seguir diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (42-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título.
[447] Etapa 5: 5-cloro-6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2- metoxipiridin-4-il)nicotinamidaUma mistura de 5-cloro-6-ciclopropil-2-(4,4- difluoroazepan-1-il)nicotinamida (50 mg bruto), t-BuONa (0,23 mL, 0,45 mmol), 4-cloro-2-metoxipiridina (35 mg, 0,24 mmol) e t-BuXPhos Pd G3 (10 mg, 0,015 mmol) em THF (10 mL) foi desgaseificada e cheia de nitrogênio três vezes. A mistura foi aquecida a 60°C por 12 h, a seguir diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1/5) para fornecer um composto do título.
[448] Etapa 6: 5-cloro-6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-oxo- 1,2-di-hidropiridin-4-il)nicotinamida (27)Uma mistura de 5-cloro-6-ciclopropil- 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-metoxipiridin-4-il)nicotinamida (60 mg, 0,14 mmol), KI (35 mg, 0,21 mmol), MeCN (1 mL) e TMSCl (0,053 mL, 0,41 mmol) foi aquecida a 70°C por 1 h. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (37-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 423,1, observado 422,9. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 7,71 (s, 1H), 7,59 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,87-6,93 (m, 1H), 3,58-3,67 (m, 2H), 3,35 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,43-2,53 (m, 1H), 2,19-2,35 (m, 2H), 1,84-2,02 (m, 4H), 0,98-1,11 (m, 4H). Exemplo 28 2-(5,5-difluoro-2-oxoazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida
[449] Etapa 1 Metil2-(5,5-difluoro-2-oxoazepan-1-il)-5- (trifluorometil)nicotinatoA uma suspensão de 5,5-difluoro-2-azepanona (0,11 g, 0,71 mmol) em DMF (3,5 mL) foi adicionado NaH (43 mg, 1,1 mmol) a temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 10 min, a seguir metil 2-cloro- 5-(trifluorometil)nicotinato (0,17 g, 0,71 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada 16 h, a seguir resfriada bruscamente com ácido clorídrico (1M) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-100% EtOAc/hexanos) para fornecer um composto do título.
[450] Etapa 2: 2-(5,5-difluoro-2-oxoazepan-1-il)-5-(trifluorometil)ácido nicotínico A uma solução de metil 2-(5,5-difluoro-2-oxoazepan-1-il)-5- (trifluorometil)nicotinato (49 mg, 0,14 mmol) em THF (350 µl) e água (350 µl) foi adicionado monohidrato de hidróxido de lítio (12 mg, 0,28 mmol). A mistura foi agitada a rt por 1 hora, a seguir resfriada bruscamente com ácido clorídrico (1M) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[451] Etapa 3: terc-Butila terc-butila((4-(2-(5,5-difluoro-2-oxoazepan-1-il)- 5-(trifluorometil)-nicotinamido)piridin-2-il)sulfonil)carbamato A uma solução de 2-(5,5-difluoro-2-oxoazepan-1-il)-5-(trifluorometil)ácido nicotínico (44 mg, 0,13 mmol) e terc-butila (4-aminopiridin-2-il)sulfonil(terc-butil)carbamato (43 mg, 0,13 mmol) em piridina (650 µl) a 0°C foi adicionado POCI3 (13 µl, 0,14 mmol). A mistura foi agitada 0°C por 1 hora, a seguir resfriada bruscamente com salmoura e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-100% EtOAc/hexanos) para fornecer um composto do título.
[452] Etapa 4: 2-(5,5-difluoro-2-oxoazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)- 5-(trifluorometil)-nicotinamida A uma solução de terc-butila terc-butila((4-(2- (5,5-difluoro-2-oxoazepan-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinamido)piridin-2- il)sulfonil)carbamato (40 mg, 0,062 mmol) em DCM (0,3 mL) foi adicionado TFA (0,31 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A seguir a mistura foi resfriada bruscamente com carbonato de hidrogênio de sódio aquoso (saturado) e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-100% EtOAc/hexanos) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 494,1, observado 494,1. 1H NMR d (ppm) (600 MHz, DMSO-d6): 11,30 (s, 1H), 9,02 (m, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,43 (s, 2H), 4,19 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,16 (m, 2H). TABELA 2. Os compostos dos Exemplos 29 - 42 foram preparados de acordo com um procedimento sintético similar a um procedimento sintético para o Exemplo 28. Exemplo 43 5-ciano-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-6- (trifluorometil)nicotinamida
[453] Etapa 1: metil 5-ciano-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- (trifluorometil)nicotinato Em uma glove box,uma solução de metil 5-bromo-2- (4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-(trifluorometil)nicotinato (Intermediário 36, 96 mg, 0,24 mmol) em acetonitrila (1,6 mL) foi tratada com Xphos-Pd-G2 (19 mg, 0,024 mmol), dicianozinco (42 mg, 0,37 mmol) e fosfato de potássio (30 µl, 0,36 mmol). O frasco foi selado e a mistura de reação foi agitada sob nitrogênio a 70°C por 4 h. A seguir a mistura foi resfriada a rt, diluída com EtOAc e filtrada através de CeliteTM. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel, (0-30% acetato de etila: etanol (3:1) / hexanos) para fornecer um composto do título.
[454] Etapa 2: 5-ciano-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-(trifluorometil)ácido nicotínico Uma solução de metil 5-ciano-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- (trifluorometil)nicotinato (82 mg, 0,23 mmol) em THF (0,94 mL) e MeOH (0,24 mL) foi tratada com LiOH (0,24 mL, 0,24 mmol, 1,0 M em água). A mistura foi agitada a 25°C por 2 h. A seguir a mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi dissolvido em água, acidificado com 1 N HCl e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer um composto do título.
[455] Etapa 3: terc-butila terc-butila((4-(5-ciano-2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)-6-(trifluorometil)-nicotinamido)piridin-2-il)sulfonil)carbamato Uma solução de 5-ciano-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-(trifluorometil)ácido nicotínico (77 mg, 0,23 mmol) e terc-butila (4-aminopiridin-2-il)sulfonil(terc-butil)carbamato (76 mg, 0,23 mmol) em piridina (1,1 mL) a 0°C foi tratada com POCl3 (0,024 mL, 0,25 mmol) em gotas via seringa. A mistura foi agitada a 0°C por 1.5 h. A seguir a mistura foi resfriada bruscamente com NaCl aquoso saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-20% acetato de etila / hexanos) para fornecer um composto do título.
[456] Etapa 4:5-ciano-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)-6-(trifluorometil)-nicotinamida Uma solução de terc-butila terc-butila((4-(5- ciano-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-(trifluorometil)nicotinamido)piridin-2- il)sulfonil)carbamato (50 mg, 0,077 mmol) em DCM (0,39 mL) foi tratada com TFA (0,30 mL, 3,9 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 5 h. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi suspenso em NaHCO3 e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-30% acetato de etila: etanol (3:1) / hexanos) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 491,1, observado 491,2. 1H NMR d (ppm) (500 MHz, DMSO-d6): 11,35 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,28 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,86 - 7,81 (m, 1H), 7,49 (s, 2H), 3,73 - 3,67 (m, 4H), 2,14 - 2,06 (m, 4H). Exemplo 44 5-(ciclopropiletinil)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)- 6-(trifluorometil)nicotinamida
[457] Etapa 1: metil 5-(ciclopropiletinil)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- (trifluorometil)-nicotinato Em um glove box, a um frasco contendo metil 5- bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-(trifluorometil)nicotinato (Intermediário 36, 62 mg, 0,15 mmol) e ciclopropilacetileno (52 µl, 0,62 mmol) foi adicionado DMF (0,77 mL), seguido por Pd(PPhs)4 (8,9 mg, 7,7 µmol), iodeto de cobre(I) (1,5 mg, 7,7 µmol), e TEA (86 µl, 0,62 mmol). O frasco foi selado e aquecido a 40°C por 24 h. A seguir a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água, seguido por salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-10% acetato de etila/hexanos) para fornecer um composto do título.
[458] Etapa 2: 5-(ciclopropiletinil)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- (trifluorometil)ácido nicotínico Uma solução de metil 5-(ciclopropiletinil)-2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-(trifluorometil)- nicotinato (45 mg, 0,12 mmol) em THF (0,46 mL) e MeOH (0,12 mL) foi tratada com LiOH (0,12 mL, 0.12 mmol, 1.0 M em água). A mistura foi agitada a 25°C por 2 h, a seguir concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com água, acidificado com 1 N HCl e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer um composto do título.
[459] Etapa 3: terc-butila terc-butila((4-(5-(ciclopropiletinil)-2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-(trifluorometil)nicotinamido)piridin-2- il)sulfonil)carbamato Uma solução de 5-(ciclopropiletinil)-2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-(trifluorometil)ácido nicotínico (37 mg, 0,099 mmol) e terc-butila (4-aminopiridin-2-il)sulfonil(terc-butil)carbamato (33 mg, 0,099 mmol) em piridina (0,49 mL) a 0°C foi tratada com POCI3 (10 µl, 0,11 mmol) em gotas via seringa. A mistura foi agitada a 0°C por 1,5 h, a seguir resfriada bruscamente com salmoura e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[460] Etapa 4: 5-(ciclopropiletinil)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida Uma solução de terc-butil terc-butil((4-(5-(ciclopropiletinil)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-(trifluorometil) nicotinamida)piridin-2-il)sulfonil)carbamato (67 mg, 0,098 mmol) em DCM (0,49 mL) foi tratada com TFA (0,38 mL, 4,9 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 5 h, a seguir concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante diluído em NaHCO3 e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-30% acetato de etila: etanol (3:1) / hexanos) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 430,1, observado 430,3. 1H NMR d (ppm) (500 MHz, DMSO-d6): 11,24 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,48 (s, 2H), 3,58 - 3,52 (m, 4H), 3,41 - 3,36 (m, 1H), 2,01 (d, J = 18,2 Hz, 4H), 1,59 (td, J = 8,1, 4,0 Hz, 1H), 0,97 - 0,89 (m, 2H), 0,76 - 0,69 (m, 2H). Exemplo 45 2-(azepan-1-il)-N-(3-ciano-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-(trifluorometil)piridin-3- carboxamida
[461] A uma solução de 2-(azepan-1-il)-5-(trifluorometil)ácido nicotínico (Intermediário 17, 20 mg, 0,069 mmol) em piridina (1,0 mL) foi adicionado tricloreto de fosforila (11 mg, 0,069 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 5 min, a seguir 5-amino-1,2,4-oxadiazol-3-carbonitrila (7,7 mg) foi adicionado e uma mistura resultante foi agitada a 50°C por 2.5 h, a seguir a 60°C por 10 h. A seguir a mistura foi resfriada a rt, diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 381,1, observado 381,0. 1H NMR d (ppm) (400MHz, CD3OD): 8,49 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 3,53-3,55 (m, 4H), 1,85-1,86 (m, 4H), 1,54-1,55 (m, 4H). Exemplo 46 5-(ciclopropilmetil)-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida
[462] Etapa 1: metil 5-bromo-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinato A uma solução de metil 5-bromo-2-cloronicotinato (0,60 g, 2,4 mmol) em DMA (10 mL) foi adicionado 4,4-difluoroazepano (0,65 g, 4,8 mmol) e N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (1,2 g, 9,6 mmol). A mistura foi agitada a 100°C por 2 h, a seguir diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (30% EtOAc) para fornecer um composto do título.
[463] Etapa 2: metil 5-(ciclopropilmetil)-2-(4,4-difluoroazepan-1- il)nicotinato Uma mistura de metil 5-bromo-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinato (0,50 g, 1,4 mmol), (ciclopropil-metil)trifluoroborato de potássio (0,46 g, 2,9 mmol), P(tBu)3-Pd-G2 (73 mg, 0,14 mmol) e Cs2CO3 (1,4 g, 4,3 mmol) em tolueno (5 mL) foi desgaseificada e cheia de nitrogênio três vezes. A mistura foi aquecida a 100°C por 12 h. A seguir a mistura foi resfriada a rt, lavada com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (39-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título.
[464] Etapa 3: 5-(ciclopropilmetil)-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinato de lítio. Uma mistura de metil 5-(ciclopropilmetil)-2-(4,4-difluoroazepan-1- il)nicotinato (75 mg, 0,23 mmol) e LiOH^H2O (29 mg, 0,69 mmol) em MeOH (1,5 mL) e água (0,8 mL) foi agitada a 45°C por 13 h. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[465] Etapa 4: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5- (ciclopropilmetil)-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinamida Uma mistura de 4- amino-N,N-bis(2,4-dimetoxi-benzil)piridin-2-sulfonamida (90 mg, 0,19 mmol), PyBOP (0,13 g, 0,25 mmol) e 5-(ciclopropilmetil)-2-(4,4-difluoroazepan-1- il)nicotinato de lítio (40 mg bruto) em DMF (4 mL) foi agitada a 20°C por 12 h. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo: EtOAc=1:1) para fornecer um composto do título.
[466] Etapa 5: 5-(ciclopropilmetil)-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida Uma mistura de N-(2-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5-(ciclopropilametil)-2-(4,4- difluoroazepan-1-il)nicotinamida (13 mg, 0,017 mmol) em diclorometano (3 mL) e TFA (1 mL) foi agitada a 20°C por 0,5 h. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (34-100% MeCN em água com 0,1% 10mM NH4CO3, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 466,2, observado 466,3. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8,56 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,16 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J=1,6 Hz, 1H), 3,633,72 (m, 2H), 3,42 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,50 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,32 (d, J=10,0 Hz, 2H), 1,87-2,05 (m, 4H), 0,98 (br s, 1H), 0,49-0,57 (m, 2H), 0,23 (q, J=5,2 Hz, 2H). Exemplos 47 e 48 (S)-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida (47) e (R)-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-N- (2-sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida (48)
[467] Etapa 1: (R e S)-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida A uma solução de 2-cloro-N- (2-sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida (intermediário 21, 75 mg, 0,20 mmol) em NMP (1 mL) foram adicionados cloridrato de 4,4-difluoro-3- metilpiperidina (34 mg, 0,2 mmol) e DIPEA (0,10 mL, 0,59 mmol). A mistura foi aquecida a 70°C por 4 horas, a seguir resfriada bruscamente com monobásico de fosfato de potássio aquoso (saturado) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado em sílica gel (0-100% EtOAc/hexanos) para fornecer um composto do título.
[468] Etapa 2: (R ou S)-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida (47) e (S ou R)-2-(4,4- difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida (48) (R e S)-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-N- (2-sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil) nicotinamida (77 mg, 0.16 mmol) foi purificado por SFC preparativo (AD-H, 25% EtOH/CO2, 100 bar) para fornecer um composto do título: enantiômero A (47) [(R ou S)-2-(4,4-difluoro-3- metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; e enantiômero B (48) [(S ou R)-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-nicotinamida. Enantiômero A (47): LRMS m/z (M+H): calculado 480,1, observado 480,3, 1H NMR d (ppm) (600 MHz, DMSO- d6): 11,21 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 2H), 3,86 (t, J = 13,7 Hz, 2H), 3,26 - 3,19 (m, 1H), 3,11 - 2,93 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H)]; Enantiômero B (48): LRMS m/z (M+H): calculado 480,1, observado 480,3, 1H NMR d (ppm) (600 MHz, DMSO-d6): 11,20 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,90 - 7,72 (m, 1H), 7,44 (s, 2H), 3,96 - 3,75 (m, 2H), 3,23 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 3,09 - 2,93 (m, 1H), 2,11 (s, 2H), 1,93 (s, 1H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H). TABELA 3 Os compostos dos Exemplos 49 - 130 foram preparados de acordo com um procedimento sintético similar a um procedimento sintético para os Exemplos 47 e 48. Exemplo 131 2-(4,4-difluoro-3-metilazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5-
[469] Um tubo foi carregado com 2-cloro-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida (Intermediário 21, 0,10 g, 0,26 mmol), cloridrato de 4,4-difluoro-5-metilazepano (Intermediário 10, 80 mg bruto), DIPEA (0,046 mL, 0,26 mmol) e NMP (1 mL). A mistura foi aquecida a 150°C por 10 min sob irradiação de micro-ondas. A seguir a mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por cromatografia de fase inversa (37-100% MeCN em água com 0,1% 10 mM NH4CO3, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 494,1, observado 493,9. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8,57 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,51 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,38 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,84-7,91 (m, 1H), 3,79-3,86 (m, 1H), 3,68-3,76 (m, 1H), 3,53-3,60 (m, 1H), 3,37-3,45 (m, 1H), 2,22-2,47 (m, 2H), 2,05-2,11 (m, 1H), 1,88-1,95 (m, 2H), 0,94 (d, J=7,2 Hz, 3H). Exemplo 132 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-6- (trifluorometil)nicotinamida
[470] Um tubo foi carregado com 2-cloro-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-6- (trifluorometil)nicotinamida (Intermediário 37, 21 mg, 0,16 mmol), DIPEA (0,023 mL, 0,13 mmol) e NMP (2 mL). A mistura foi aquecida a 150°C por 10 min sob irradiação de micro-ondas. A seguir a mistura foi purificada por cromatografia de fase inversa (42-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 480,1, observado 479,9. 1H NMR d (ppm) (400MHz, CD3OD): 8,57 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,86 (dd, J=1,6, 5,6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3.74 (td, J=2.4, 5,6 Hz, 2H), 3,46 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,25-2,46 (m, 2H), 1,84-2,06 (m, 4H). Exemplos 133 e 134 2-((2R,6S ou 2S,6R)-2-etil-6-(trifluorometil)morfolino)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida (133) e 2-((2S,6R ou 2R,6S)- 2-etil-6-(trifluorometil)-morfolino)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida (134)
[471] Etapa 1: N-(2-(N,N-bis(3,4-dimetilbenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-2- ((2R,6S e 2S,6R)-2-etil-6-(trifluorometil)morfolino)-5- (trifluorometil)nicotinamida Um tubo carregado com cloridrato de (2R,6S e 2S,6R)-2-etil-6-(trifluorometil)morfolina (Intermediário 15, 0,17 g bruto), N-(2- (N,N-bis(3,4-dimetilbenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-2-cloro-5-(trifluoro- metil)nicotinamida (Intermediário 22, 0,11 g, 0.51 mmol), K2CO3 (0,16 g, 1,1 mmol) e DMSO (1,5 mL) a 20°C foi pulverizado com nitrogênio por 1 min, a seguir selado e aquecido a 80°C por 12 h. A seguir a mistura foi resfriada a temperatura ambiente, diluída em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre por Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer um composto do título.
[472] Etapa 2: 2-((2R,6S ou 2S,6R)-2-etil-6-(trifluorometil)morfolino)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida (133) e 2-((2S,6R ou 2R,6S)- 2-etil-6-(trifluorometil)morfolino)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida (134) A uma solução de N-(2-(N,N-bis(3,4-dimetilbenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-2- ((2R,6S e 2S,6R)-2-etil-6-(trifluorometil)morfolino)-5- (trifluorometil)nicotinamida (0,22 g bruto) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura foi agitada a 15°C por 3 h, a seguir concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1/1) para fornecer um composto do título como uma mistura racêmica: 2-((2R,6S e 2S,6R)-2-etil-6- (trifluorometil)morfolino)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil) nicotinamida. A mistura racêmica foi separada por Chiral-SFC (Phenomenex- Amilose-1, 20% EtOH/CO2) para fornecer dois enantiômeros: enantiômero A (composto 133); e enantiômero B (composto 134). Enantiômero A: [LRMS m/z (M+H): calculado 528,1, observado 528,1; 1H NMR d (ppm) (500 MHz, CD3OD): 8,45-8,52 (m, 2H), 8,26-8,29 (m, 1H), 8,01 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,77-7,81 (m, 1H), 4,21-4,31 (m, 1H), 3,78-3,90 (m, 2H), 3,54-3,65 (m, 2H), 3,23-3,26 (m, 1H), 1,47-1,57 (m, 1H), 1,26-1,36 (m, 1H), 0,74-0,80 (m, 3H)]. Enantiômero B: [LRMS m/z (M+H): calculado 528,1, observado 528,2; 1H NMR d (ppm) (500 MHz, CD3OD): 8,44-8,54 (m, 2H), 8,26-8,29 (m, 1H), 8,01 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,77-7,81 (m, 1H), 4,21-4,31 (m, 1H), 3,78-3,90 (m, 2H), 3,54-3,65 (m, 2H), 3,22-3,27 (m, 1H), 1,47-1,57 (m, 1H), 1,26-1,36 (m, 1H), 0,74-0,80 (m, 3H)]. Exemplos 135 e 136 (R ou S)-2-(2,2-dimetil-6-(trifluorometil)morfolino)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)-5-(trifluorometil)nicotinamida (135) e (S ou R)-2-(2,2-dimetil-6- (trifluorometil)-morfolino)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida (136)
[473] Etapa 1: (R e S)-N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4- il)-2-(2,2-dimetil-6-(trifluorometil)morfolino)-5-(trifluorometil)nicotinamida Um tubo carregado com N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-2- cloro-5-(trifluorometil)-nicotinamida (Intermediário 22, 0,16 g, 0,24 mmol), cloridrato de 2,2-dimetil-6-(trifluorometil)morfolina (Intermediário 16, 0,10 g, 0,46 mmol), K2CO3 (0,16 g, 1,1 mmol) e DMSO (1,5 mL) foi pulverizada com nitrogênio por 1 min, a seguir selada e aquecida a 80°C por 12 h. A seguir a mistura foi resfriada a rt, diluída em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre por Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer um composto do título.
[474] Etapa 2: (R ou S)-2-(2,2-dimetil-6-(trifluorometil)morfolino)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida (135) e (S ou R)-2-(2,2- dimetil-6-(trifluorometil)-morfolino)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida (136)A uma solução de (R e S)-N-(2-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-2-(2,2-dimetil-6- (trifluorometil)morfolino)-5-(trifluorometil)nicotinamida (0,20 g bruto) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura foi agitada a 15°C por 3 h. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1/1) para fornecer uma mistura racêmica de (R e S)-2-(2,2-dimetil-6-(trifluorometil)-morfolino)-N- (2-sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida. O material racêmico foi separado por Chiral-SFC (ChiralPak IC, 15% MeOH / 0,1% NHs^H?O) para fornecer 2 enantiômeros: enantiômero A (composto 135), e enantiômero B (composto 136). Enantiômero A (composto 135): [LRMS m/z (M+H): calculado 528,1, observado 528,1; 1H NMR d (ppm) (500 MHz, CD3OD): 8,63 (d, J=5,5 Hz, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,15 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,91-7,97 (m, 1H), 4,39-4,47 (m, 1H), 4,14-4,23 (m, 1H), 3,81-3,89 (m, 1H), 3,07-3,15 (m, 1H), 3,03 (d, J=13,5 Hz, 1H), 1,24 (d, J=10,0 Hz, 6H)]. Enantiômero B (composto 136): [LRMS m/z (M+H): calculado 528,1, observado 528,1; 1H NMR d (ppm) (500 MHz, CD3OD): 8,48-8,52 (m, 2H), 8,27 (br s, 1H), 8,02 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,78-7,84 (m, 1H), 4,27-4,34 (m, 1H), 4,03-4,09 (m, 1H), 3,70-3,76 (m, 1H), 2,95-3,02 (m, 1H), 2,90 (d, J=13,5 Hz, 1H), 1,11 (d, J=10,0 Hz, 6H)]. Exemplo 137 4-(2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinamido)picolinamida
[475] Etapa 1: 4-(2-cloro-5-(trifluorometil)nicotinamido)picolinamida A uma mistura de 2-cloro-5-(trifluorometil)ácido nicotínico (0,20 g, 0,89 mmol) em piridina (1 mL) foi adicionado 4-amino-piridin-2-carboxamida (0,12 g, 0,89 mmol) e EDC (0,17 g, 0,89 mmol). A mistura foi sonicada e aquecida a 50°C por 6 horas, a seguir agitada a temperatura ambiente por 2,5 dias em um frasco selado. A seguir a mistura foi concentrada sob um fluxo de nitrogênio com aquecimento a 60°C para fornecer um composto do título.
[476] Etapa 2 4-(2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5- (trifluorometil)nicotinamido)picolinamida A uma mistura de 4-(2-cloro-5- (trifluorometil)nicotinamido)picolinamida (0,31 g, 0,89 mmol) em DMSO (10 mL) foi adicionado K2CO3 (0,37 g, 2,7 mmol), cloridrato de 4,4-difluoroazepano (0,15 g, 0,89 mmol) e DIPEA (0,12 g, 0,89 mmol). A mistura foi sonicada e agitada a 85°C por 6 horas. A seguir a mistura foi resfriada a rt e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, água, salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (EtOAc/hexanos) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 444,1, observado 444,1. 1H NMR d (ppm) (500 MHz, CDCl3): 10,03 (s, 1H), 8,53 (m, 3H), 8,36 (s, 1H), 8,07 (d,1H), 7,93 (m, 1H), 5,42 (d, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 1,98 (m, 4H) ppm. TABELA 4 Os compostos dos Exemplos 138 - 142 foram preparados de acordo com um procedimento sintético similar a um procedimento sintético para o Exemplo 137. Exemplo 143 N-(2-metoxipiridin-4-il)-2-(6-azaspiro [2.5]octan-6-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida
[477] Etapa 1 2-cloro-N-(2-metoxipiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida A uma mistura de 2-cloro-5-(trifluorometil)ácido nicotínico (0,10 g, 0,44 mmol) em piridina (1 mL) foi adicionado 4-amino-2- metoxipiridina (0,066 g, 0,53 mmol) e EDC (0,13 g, 0,66 mmol). A mistura foi sonicada e agitada a temperatura ambiente por 17 horas em um frasco selado. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (EtOAc/hexanos) para fornecer um composto do título.
[478] Etapa 2: N-(2-metoxipiridin-4-il)-2-(6-azaspiro [2.5]octan-6-il)-5- trifluorometil)nicotinamida A uma mistura de 2-cloro-N-(2-metoxipiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida (0,12 g, 0,89 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado 6-azaspiro [2.5]octano (84 mg, 0,75 mmol), e DIPEA (0,20 g, 1,5 mmol). A mistura foi aquecida a 50°C por 2 dias. A seguir a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aquoso, saturado, água, salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (EtOAc / hexanos) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 407,2, observado 407,2 encontrado; 1H NMR d (ppm) (500 MHz, CDCl3)H310,67 (s, 1H), 8,66 (s, 3H), 8,56 (s, 1H), 8,15 (d,1H), 7,18 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,36 (m, 4H), 1,59 (m, 4H), 0,42 (s, 4H) ppm. TABELA 5 Os compostos dos Exemplos 144 - 146 foram preparados de acordo com um procedimento sintético similar ao procedimento sintético para o Exemplo 143. Exemplo 147 2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-N-(2-(metilsulfonil)piridin- 4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida
[479] 1:2-cloro-N-(2-(metilsulfonil)piridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida A uma solução de 2-cloro-5-(trifluorometil)piridin- 3-ácido carboxílico (1,0 g, 4,4 mmol) e 2-(metilsulfonil)piridin-4-amina (0,76 g, 4,4 mmol) em piridina (22 mL) a 0°C foi adicionado POCl3 (0,45 mL, 4,9 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora, a seguir resfriada bruscamente com salmoura e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi triturado com Et2O. O sólido resultante foi coletado e seco sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[480] Etapa 2: 2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-N-(2- (metilsulfonil)piridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamidaA uma solução de 2- cloro-N-(2-(metilsulfonil)piridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida (50 mg, 0,13 mmol) em NMP (0,66 mL) foi adicionado cloridrato de 4,4-difluoro-3,5- dimetilpiperidina (24 mg, 0,13 mmol) e DIPEA (69 µl, 0,40 mmol) . A mistura foi aquecida a 70°C por 4 horas. A seguir a reação foi resfriada bruscamente com monobásico de fosfato de potássio aquoso (saturado) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-100% EtOAc/hexanos) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 493,1, observado 493,2. 1H NMR d (ppm) (600 MHz, DMSO-dß): 11,30 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,63 - 8,55 (m, 1H), 8,35 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 5,5, 1,9 Hz, 1H), 4,00 - 3,89 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,83 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 2,16 - 2,00 (m, 2H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 6H). TABELA 6 Os compostos dos Exemplos 148 - 155 foram preparados de acordo com um procedimento sintético similar ao procedimento sintético para o Exemplo 147. Exemplo 156 4-(2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-5 (trifluorometil)nicotinamido)picolinamida
[481] Etapa 1: 2-cloro-N-(2-cianopiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida A uma solução de 2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-ácido carboxílico (1.0 g, 4,4 mmol) e 4-amino-picolinonitrila (0,53 g, 4,4 mmol) em piridina (22 mL) a 0°C foi adicionado POCl3 (0,45 mL, 4,9 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora, a seguir resfriada bruscamente com salmoura (saturada) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi triturado com Et2O. O sólido resultante foi coletado, lavado com Et2O e seco sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[482] Etapa 2 N-(2-cianopiridin-4-il)-2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5- dimetilpiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida A uma solução de 2-cloro-N- (2-cianopiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida (90 mg, 0,28 mmol) em NMP (1,4 mL) foi adicionado cloridrato de 4,4-difluoro-3,5-dimetilpiperidina (51 mg, 0,28 mmol) e DIPEA (0,14 mL, 0,83 mmol). A mistura foi aquecida a 70°C por 16 h, a seguir resfriada bruscamente com monobásico de fosfato de potássio aquoso (saturado) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-100% EtOAc/hexanos) para fornecer um composto do título.
[483] Etapa 3: 4-(2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida)-picolinamida N-(2-cianopiridin-4-il)-2-((3R,5S)-4,4- difluoro-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida (120 mg, 0,27 mmol) e 1 N NaOH (0,82 mL, 0,82 mmol) foram combinados em MeOH (1,4 mL). A mistura foi aquecida a 70°C por 4 horas, a seguir resfriada bruscamente com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-100% EtOAc/hexanos) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 458,1, observado 458,2. 1H NMR d (ppm) (600 MHz, DMSO-d6): 11,08 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,83 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 3,97 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 2,10 (s, 2H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 6H). TABELA 7 Os compostos dos Exemplos 157 - 158 foram preparados de acordo com um procedimento sintético similar ao procedimento sintético para o Exemplo 156. Exemplo 159 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metóxi-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida
[484] Etapa 1:terc-butila terc-butila((4-(2-fluoro-4-metoxinicotinamido)piridin-2-il)sulfonil)carbamato Uma solução de 2-fluoro-4- ácido metoxi nicotínico (0,10 g, 0,58 mmol) e terc-butila (4-aminopiridin-2- il)sulfonil(terc-butil)carbamato (0,19 g, 0,58 mmol) em piridina (2,9 mL) a 0°C foi tratada com POCl3 (0,060 mL, 0,64 mmol) em gotas via seringa. A mistura foi agitada a 0°C por 1 h, a seguir resfriada bruscamente com salmoura e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-30% acetato de etila / hexanos) para fornecer um composto do título.
[485] Etapa 2: terc-butila ((4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4- metoxinicotinamido)piridin-2-il)sulfonil)carbamato A uma solução de terc-butila terc-butila((4-(2-fluoro-4-metoxi-nicotinamido)piridin-2-il)sulfonil)carbamato (57 mg, 0,12 mmol) em NMP (0,6 mL) foi adicionado 4,4-difluoropiperidina (15 µl, 0,13 mmol), seguido por K2CO3 (33 mg, 0,24 mmol). A mistura foi agitada a 110°C por 4 h, a seguir resfriada a rt, diluída com água e extraída com EtOAc. A camada aquosa foi acidificada com 1 N HCl e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[486] Etapa 3: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metoxi-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)nicotinamida A uma solução de terc-butila ((4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)- 4-metoxinicotinamido)piridin-2-il)sulfonil)carbamato (0,12 g, 0,12 mmol) em DCM (0,6 mL) foi adicionado TFA (0,19 mL, 2,5 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 1 h, a seguir concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso em NaHCO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-50% acetato de etila: etanol (3:1) /hexanos) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 428,1, observado 428,2. 1H NMR d (ppm) (500 MHz, DMSO-d6): 11,09 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,22 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,45 (s, 2H), 6,81 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,45 - 3,39 (m, 4H), 2,01 - 1,92 (m, 4H). Exemplos 160 e 161 5-cloro-6-ciclobutil-2-((2R,6S ou 2S,6R)-2-metil-6- (trifluorometil)morfolino)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida (160) e 5- cloro-6-ciclobutil-2-((2S,6R ou 2R,6S)-2-metil-6-(trifluorometil)morfolino)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida (161)
[487] A uma solução de -(2R,6S e 2S,6R)-2-metil-6- (trifluorometil)morfolina racêmica (preparada similar ao Intermediário 14, 0,26 mg, 1,6 mmol) em NMP (1 mL) foram adicionados 2,5-dicloro-6-ciclobutil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida (Intermediário 33, 0,25 g, 0,62 mmol) e K2CO3 (0,43 g, 3,1 mmol). A mistura foi agitada a 200°C por 0,5 hora sob irradiação de micro-ondas. A seguir a mistura foi lavada com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (40-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer a mistura racêmica de 5-cloro-6-ciclobutil-2-((2R,6S e 2S,6R)-2-metil-6-(trifluorometil)morfolino)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida. A mistura racêmica foi separada por Chiral-SFC (Phenomenex- Amylose-1, 30% EtOH / CO2) para fornecer dois enantiômeros: enantiômero A (composto 160), e enantiômero B (composto 161). Enantiômero A (composto 160): [LRMS m/z (M+H): calculado 534,1, observado 534,3, 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8,57 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,82-7,87 (m, 2H), 4,40 (dd, J=7,2, 11,2 Hz, 1H), 4,18 (d, J=3,2 Hz, 1H), 4,00 (quin, J=8,4 Hz, 1H), 3,84 (dd, J=3,6, 13,2 Hz, 1H), 3,62 (dd, J=6,8, 13,2 Hz, 1H), 3,51 (dd, J=3,2, 12,8 Hz, 1H), 3,14 (dd, J=6,4, 12,8 Hz, 1H), 2,31-2,47 (m, 4H), 2,03-2,17 (m, 1H), 1,86-1,99 (m, 1H), 1,15 (d, J=6,0 Hz, 3H)]. Enantiômero B (composto 161): [LRMS m/z (M+H): calculado 534,1, observado 534,3, 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8,57 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,81-7,88 (m, 2H), 4,34-4,45 (m, 1H), 4,18 (d, J=3,2 Hz, 1H), 4,00 (quin, J=8,4 Hz, 1H), 3,84 (dd, J=3,6, 13,2 Hz, 1H), 3,62 (dd, J=6,4, 13,6 Hz, 1H), 3,51 (dd, J=3,2, 13,2 Hz, 1H), 3,14 (dd, J=6,4, 12,8 Hz, 1H), 2,30-2,47 (m, 4H), 2,05-2,16 (m, 1H), 1,88-1,99 (m, 1H), 1,11-1,19 (m, 1H), 1,15 (d, J=6,8 Hz, 2H)]. Exemplos 162 e 163 (R ou S)-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-6- (trifluorometil)nicotinamida (162) e (S ou R)-2-(4,4-difluoro-3- metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida
[488] Um tubo foi carregado com 2-cloro-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-6- (trifluorometil)nicotinamida (Intermediário 37, 150 mg bruto), -4,4-difluoro-3- metilpiperidina racêmica (64 mg, 0,47 mmol), DIPEA (0,069 mL, 0,39 mmol) e NMP (2 mL). A mistura foi aquecida a 150°C por 10 min sob irradiação de micro-ondas. A seguir a mistura foi purificada por cromatografia de fase inversa (43-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer a mistura racêmica: (R e S)-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)- 6-(trifluorometil)-nicotinamida. A mistura racêmica foi separada por Chiral-SFC (Phenomenex-Cellulose-2, 30% EtOH) para fornecer dois enantiômeros: enantiômero A (composto 162), e enantiômero B (composto 163). Enantiômero A (composto 162): [LRMS m/z (M+H): calculado 480,1, observado 480,1, 1H NMR d (ppm) (500MHz, CD3OD): 8,63 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,42 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=2,0, 5,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J=7,5 Hz, 1H), 3,90-4,02 (m, 1H), 3,76-3,86 (m, 1H), 3,28-3,33 (m, 1H), 3,05 (dd, J=11,0, 13,0 Hz, 1H), 2,082,24 (m, 2H), 1,91-2,06 (m, 1H), 0,99 (d, J=7,0 Hz, 3H)]. Enantiômero B (composto 163): [LRMS m/z (M+H): calculado 480,1, observado 480,1, 1H NMR d (ppm) (500MHz, CD3OD): 8,63 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,01-8,16 (m, 1H), 7,91 (dd, J=2,0, 5,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J=7,5 Hz, 1H), 3,90-4,01 (m, 1H), 3,763,86 (m, 1H), 3,24-3,32 (m, 1H), 3,00-3,12 (m, 1H), 2,11-2,22 (m, 2H), 2,04-1,91 (m, 1H), 1,00 (d, J=7,0 Hz, 3H)]. Exemplos 164 e 165 (S ou R)-5-cloro-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida (164) e (R ou S)-5-cloro-2-(4,4-difluoro-3- metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida H651
[489] A uma solução de 2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida (mistura racêmica dos Exemplos 162 e 163, 0,21 g, 0,43 mmol) em acetonitrila (2,2 mL) a 25°C foi adicionado NCS (70 mg, 0,52 mmol). A mistura foi agitada a 80°C por 2 h, a seguir resfriada bruscamente com água e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-60% acetato de etila / hexanos) para fornecer mistura racêmica de (S e R)-5-cloro-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1- il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-6-(trifluorometil)-nicotinamida. A mistura racêmica foi separada por SFC (Lux-4, 15 % EtOH / CO2 (100 bar (10000 kPa))) para fornecer dois enantiômeros: enantiômero A (composto 164), e enantiômero B (composto 165). Enantiômero A (composto 164): [LRMS m/z (M, M+2): calculado 514,1, observado = 514,2, 516,2. 1H NMR d (ppm) (500 MHz, DMSO-d6): 11,31 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,83 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,49 (s, 2H), 3,85 -3,72 (m, 2H), 3,25 - 3,21 (m, 1H), 3,12 - 2,92 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H)]. Enantiômero B (composto 165): [LRMS m/z (M, M+2): calculado 514,1, observado = 514,2, 516,2. 1H NMR d (ppm) (500 MHz, DMSO-d6): 11,31 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,83 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,49 (s, 2H), 3,85 -3,72 (m, 2H), 3,25 - 3,21 (m, 1H), 3,12 - 2,92 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H)]. Exemplo 166 6-ciclobutil-2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida A uma solução de 2-cloro-6-ciclobutil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida (Intermediário 34, 50 mg bruto) em NMP (2 mL) foi adicionado cloridrato de (3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetilpiperidina (38 mg, 0,20 mmol) e DIPEA (0,071 mL, 0,41 mmol). A mistura foi agitada a 200°C por 0,5 hora sob irradiação de micro-ondas. A seguir a mistura foi purificado por cromatografia de fase inversa (Phenomenex-Amylose-1, 35% EtOH / 0,1% NH3H2O) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 480,2, observado 480,2. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8,57 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,41 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,81-7,90 (m, 2H), 6,86 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,75 (d, J=12,4 Hz, 2H), 3,583,67 (m, 1H), 2,90 (t, J=12,4 Hz, 2H), 2,26-2,41 (m, 4H), 2,01-2,24 (m, 3H), 1,851,99 (m, 1H), 0,98 (d, J=6,6 Hz, 6H). Exemplos 167 e 168 6-ciclobutil-2-((2R,6S ou 2S,6R)-2-metil-6- (trifluorometil)morfolino)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida (167) e 6- ciclobutil-2-((2S,6R ou 2R,6S)-2-metil-6-(trifluorometil)morfolino)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida (168)
[490] A uma solução de 2-cloro-6-ciclobutil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida (Intermediário 34, 90 mg, 0,24 mmol) em NMP (1.5 mL) foi adicionado DIPEA (95 mg, 0,74 mmol) e cloridrato de -(2R,6S e 2S,6R)-2-metil-6- (trifluorometil)morfolina racêmico (preparado similar ao Intermediário 14, 0.10 g, 0,49 mmol). A mistura foi agitada a 200°C por 0,5 hora sob irradiação de microondas. A seguir a mistura foi diluída com DMF e purificada por cromatografia de fase inversa (50-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer a mistura racêmica de 6-ciclobutil-2-((2R,6S e 2S,6R)-2-metil-6- (trifluorometil)morfolino)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida. A mistura racêmica foi separada por SFC (Phenomenex-Amilose-1, 30% EtOH / 0,1%NH3*H2O para fornecer dois enantiômeros: enantiômero A (composto 167), e enantiômero B (composto 168). Enantiômero A (composto 167): [LRMS m/z (M+H): calculado 500,1, observado 500,2, 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8,56 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,84-7,86 (m, 1H), 7,81 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,31-4,47 (m, 1H), 4,14-4,20 (m, 1H), 3,82-3,86 (m, 1H), 3,60-3,68 (m, 1H), 3,54-3,59 (m, 1H), 3,45-3,49 (m, 1H), 3,08-3,14 (m, 1H), 2,32-2,37 (m, 4H), 2,00-2,18 (m, 1H), 1,84-1,98 (m, 1H), 1,14 (d, J=6,4 Hz, 3H)] e enantiômero B [LRMS m/z (M+H): calculado 500,1, observado 500,1, 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8,56 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,84-7,86 (m, 1H), 7,81 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,35-4,47 (m, 1H), 4,13-4,25 (m, 1H), 3,81-3,86 (m, 1H), 3,61-3,69 (m, 1H), 3,54-3,59 (m, 1H), 3,45-3,49 (m, 1H), 3,08-3,14 (m, 1H),2,27-2,42 (m, 4H), 2,01-2,18 (m, 1H), 1,84-1,99 (m, 1H), 1,14 (d, J=6,0 Hz, 3H)]. Exemplo 169 5-cloro-6-ciclobutil-2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida
[491] A uma solução de 2,5-dicloro-6-ciclobutil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida (Intermediário 33, 80 mg, 0,20 mmol) em NMP (1 mL) foi adicionado cloridrato de (3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetilpiperidina (74 mg, 0,50 mmol) e K2CO3 (0,14 g, 1,0 mmol). A mistura foi agitada a 200°C por 0,5 h sob irradiação de micro-ondas. A seguir a mistura foi lavada com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (55-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18), seguido por SFC (Phenomenex-Amylose-1, 30% EtOH, 0,1%NH3H2O) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 514,1, observado 514,3. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8,58 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,39 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,82-7,88 (m, 2H), 3,95-4,03 (m, 1H), 3,78 (d, J=12,4 Hz, 2H), 2,92 (t, J=12,8 Hz, 2H), 2,32-2,44 (m, 4H), 2,06-2,21 (m, 3H), 1,94 (br s, 1H), 0,98 (d, J=7,2 Hz, 6H). Exemplo 170 6-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida F
[492] Etapa 1: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-6- cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metilnicotinamida Uma mistura de tBu Xphos Pd G3 (0,12 g, 0,14 mmol), 6-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4- metilnicotinamida (Intermediário 27, 0,42 g, 1,5 mmol), 2-metilpropan-2-olato de sódio (0,28 g, 2,9 mmol), 4-bromo-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)piridin-2- sulfonamida (1,0 g, 1,9 mmol) e THF (6 mL) a 20°C foi pulverizada com um fluxo de nitrogênio por 1 min. Um tubo foi selado e aquecido a 70°C por 10 h. A seguir a mistura foi resfriada a rt, resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-30% acetato de etila / éter de petróleo) para fornecer um composto do título.
[493] Etapa 2:6-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-nicotinamida a uma mistura de N-(2-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-6-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4- metilnicotinamida (0,45 g, 0,60 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado TFA (2 mL). A mistura foi agitada a 15°C por 16 h. A seguir a mistura foi purificada por cromatografia de fase inversa (20-50% MeCN em 0,05% NH4OH, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 446,1, observado 446,2. 1H NMR d (ppm) (500 MHz, CD3OD): 8,59 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8,39 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=2,0, 5,5 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,44-3,54 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,86-2,01 (m, 4H). Exemplo 171 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5-(difluorometoxi)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida
[494] Etapa 1: 5-bromo-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinonitrila A uma solução de 5-bromo-2-cloronicotinonitrila (3,0 g, 14 mmol) em NMP (20 mL) foram adicionados 4,4-difluoroazepano (2,8 g, 21 mmol) e DIPEA (5,5 mL, 41 mmol). A mistura foi agitada a 50°C por 10 horas. A seguir a mistura foi diluída em água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (15% EtOAc) para fornecer um composto do título.
[495] Etapa 2: (5-ciano-6-(4,4-difluoroazepan-1-il)piridin-3-il)ácido borônico Uma mistura de 5-bromo-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)nicotinonitrila (1.5 g, 4,7 mmol), PdCl2(dppf) (0,35 g, 0,47 mmol), ), bis(pinacolato)-diboro (2,4 g, 9,5 mmol) e acetato de potássio (0,93 g, 9,5 mmol) em dioxano (20 mL) foi desgaseificada e cheia de nitrogênio três vezes. A mistura foi aquecida a 80°C por 2 h. A seguir a mistura foi resfriada a rt, filtrada e concentrada para fornecer um composto do título.
[496] Etapa 3: 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5-hidroxinicotinonitrila A uma mistura de (5-ciano-6-(4,4-difluoroazepan-1-il)piridin-3-il)ácido borônico (1,7 g, 4,6 mmol) em THF (10 mL) e água (10 mL) foi adicionado KOH aquoso (0,26 g, 4,6 mmol) a 0°C, seguido por H2O2 (0,40 mL, 4.6 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 2 horas. A seguir a mistura foi resfriada bruscamente com solução de tiossulfato de sódio aquosa, acidificada a pH=6 com ácido clorídrico aquoso (1.2 N), diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-26% acetato de etila/PE gradiente) para fornecer um composto do título.
[497] Etapa 4: 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5-(difluorometoxi)nicotinonitrila 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5-hidroxinicotinonitrila (1,0 g, 4,0 mmol), K2CO3 (1,1 g, 7,9 mmol) e cloro-difluoroacetato de sódio (1,2 g, 7,9 mmol) em DMF (10 mL) e água (2 mL) foi agitada a 110°C por 10 h. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-25% acetato de etila/PE) para fornecer um composto do título.
[498] Etapa 5: 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5-(difluorometoxi)nicotinamida A uma mistura de 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5-(difluorometoxi)nicotinonitrila (0,25 g, 0,82 mmol) em DMSO (5 mL) foi adicionado K2CO3 (0,23 g, 1,6 mmol), seguido por H2O2 (3,0 mL, 34 mmol). A mistura foi agitada a 35°C por 1 hora, a seguir diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (PE/EtOAc=1:1) para fornecer um composto do título.
[499] Etapa 6: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-2- (4,4-difluoroazepan-1-il)-5-(difluorometoxi)nicotinamida Uma mistura de 2-(4,4- difluoroazepan-1-il)-5-(difluoro-metoxi)nicotinamida (0,10 g, 0,31 mmol), 5- bromo-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)piridin-3-sulfonamida (0,25 g, 0,47 mmol), 2- metilpropan-2-olato de sódio (90 mg, 0,93 mmol) e tBuXphos (21 mg, 0,031 mmol) em THF (4 mL) foi desgaseificada e cheia de nitrogênio três vezes. A mistura foi aquecida a 70°C por 10 horas. A seguir a mistura foi resfriada a rt, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para fornecer um composto do título.
[500] Etapa 7: 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5-(difluorometoxi)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida Uma solução de N-(2-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5- (difluorometoxi)nicotinamida (0,21 g, 0,24 mmol) em TFA (2 mL) e DCM (2 mL) foi agitada a 20°C por 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de fase inversa (35-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 478,1, observado 478,2. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8,56 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,38 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,86-7,88 (m, 1H), 7,69 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,50-6,97 (m, 1H), 3,66-3,74 (m, 2H), 3,42 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,242,39 (m, 2H), 1,85-2,02 (m, 4H). Exemplo 172 5-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida
[501] Etapa 1: 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metilnicotinonitrila A uma solução de 2-cloro-6-metilnicotinonitrila (1,0 g, 6,5 mmol) e 4,4-difluoroazepano (1,2 g, 8,5 mmol) em NMP (10 mL) foi adicionada trietilamina (2,0 g, 20 mmol). A mistura foi agitada a 130°C por 2 horas, a seguir diluída em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila = 5:1) para fornecer um composto do título.
[502] Etapa 2: 5-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metilnicotinonitrila A uma mistura de NCS (0,40 g, 3.0 mmol) e 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6- metilnicotinonitrila (0,50 g, 2.0 mmol) foi adicionada uma gota de ácido acético em DMF (5 mL). A mistura foi agitada a 20°C por 12 horas. A seguir a mistura foi lavada com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila = 5:1) para fornecer um composto do título.
[503] Etapa 3: 5-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metilnicotinamida A uma solução de 5-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metilnicotinonitrila (0,32 g, 1.1 mmol) em DMSO (8 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (0,25 g, 4.5 mmol) e peróxido de hidrogênio (0,38 g, 11 mmol). A mistura foi agitada a 15°C por 2 horas. A seguir a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-20% EtOAc/éter de petróleo) para fornecer um composto do título.
[504] Etapa 4: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5- cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metilnicotinamida A uma solução de 5-cloro- 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metilnicotinamida (0,45 g, 1,5 mmol) em dioxano (1,5 mL) foi adicionado Cs2CO3 (1,4 g, 4,4 mmol), 5-bromo-N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)piridin-3-sulfonamida (1,2 g, 2,2 mmol) e XantPhos-Pd-G2 (0,13 g, 0,15 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada e cheia de nitrogênio três vezes a seguir agitada a 100°C por 13 horas. A seguir a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila = 1:1) para fornecer um composto do título.
[505] Etapa 5:5-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida A uma solução de N-(2-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6- metilnicotinamida (0,45 g, 0,59 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (3 mL). A mistura foi agitada a 12°C por 12 horas. A seguir a mistura foi filtrada e purificado por cromatografia de fase inversa (30-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 460,1, observado 460,0. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8,56 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,38 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,85 (dd, J=2,0, 5,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 3,683,73 (m, 2H), 3,40 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,27-2,40 (m, 2H), 1,88-2,04 (m, 4H). Exemplo 173 4-(4,4-difluoroazepan-1-il)-2-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)pirimidin-5- Carboxamida
[506] Etapa 1: 4-(4,4-difluoroazepan-1-il)-2-metilpirimidin-5-carbonitrila A uma solução agitada de 4-cloro-2-metilpirimidin-5-carbonitrila (0,24 g, 1,6 mmol) e cloridrato de 4,4-difluoroazepano (0,32 g, 1,9 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado DIPEA (0,9 mL, 5,2 mmol) a 20°C. A mistura foi agitada a 80°C por 12 h, a seguir diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[507] Etapa 2: 4-(4,4-difluoroazepan-1-il)-2-metilpirimidin-5-carboxamida A uma solução agitada de 4-(4,4-difluoroazepan-1-il)-2-metilpirimidin-5- carbonitrila (0,10 g, 0,40 mmol) e carbonato de potássio (0,16 g, 1,2 mmol) em DMSO (4 mL) foi adicionado peróxido de hidrogênio (0,45 g, 4,0 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 2 h, a seguir diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, solução aquosa de Na2SO3 saturado, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[508] Etapa 3: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-4- (4,4-difluoroazepan-1-il)-2-metilpirimidin-5-carboxamidaUma mistura de 4- (4,4-difluoroazepan-1-il)-2-metilpirimidin-5-carboxamida (30 mg, bruto), 4- bromo-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)-piridin-2-sulfonamida (66 mg, 0,12 mmol), Cs2CO3 (0,11 g, 0,33 mmol), e XantPhos-Pd-G2 (10 mg, 0,011 mmol) em dioxano (2,0 mL) foi desgaseificada e cheia de nitrogênio três vezes. A mistura foi aquecida a 100°C por 12 h, a seguir resfriada a 20°C e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[509] Etapa 4: 4-(4,4-difluoroazepan-1-il)-2-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)pirimidin-5-carboxamida A uma solução agitada de N-(2-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-4-(4,4-difluoroazepan-1-il)-2-metil pirimidin-5-carboxamida (60 mg bruto) em DCM (4 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura foi agitada a 20°C por 2 h, a seguir o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (63-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer o composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 427,1, observado 427,1. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8,61 (s, 2H), 8,35 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J=5,6, 2,0 Hz, 1H), 3,98 (br s, 2H), 3,67 (br s, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,37 (br s, 2H), 1,97-2,10 (m, 4H). Exemplo 174 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-(difluorometil)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida
[510] Etapa 1: (Z)-4-etoxi-1,1-difluorobut-3-en-2-ona Uma mistura de etoxieteno (2,0 g, 28 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,20 g, 1,7 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (4,8 g, 28 mmol) em diclorometano (50 mL) foi agitada a 20°C por 16 h. A seguir a mistura foi dissolvida em água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-30% acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer um composto do título.
[511] Etapa 2: 6-(difluorometil)-2-hidroxinicotinonitrila (Z)-4-etoxi-1,1- difluorobut-3-en-2-ona (2,5 g, 17 mmol), 2-cianoacetamida (2,1 g, 25 mmol) e etanolato de sódio (1,2 g, 18 mmol) foram adicionados a EtOH (20 mL). A mistura foi aquecida a 90°C por 12 h. A seguir a mistura foi concentrada para fornecer um composto do título.
[512] Etapa 3: 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-(difluorometil)nicotinonitrila Uma mistura de 1,8-diaza-biciclo [5.4.0]undec-7-eno (1,8 g, 12 mmol), 6- (difluorometil)-2-hidroxinicotinonitrila (1 g bruto), 6-(difluorometil)-2- hidroxinicotinonitrila (1 g bruto), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris- (dimetilamino)fosfônio (0,52 g, 1,2 mmol) e cloridrato de 4,4-difluoroazepano (0,30 g, 1,8 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi agitada a 20°C por 16 h. A seguir a mistura foi purificada por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para fornecer um composto do título.
[513] Etapa 4: 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-(difluorometil)nicotinamida Uma mistura de K2CO3 (87 mg, 0,63 mmol), 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6- (difluorometil)nicotinonitrila (60 mg, 0,21 mmol) e peróxido de hidrogênio (120 mg, 1,0 mmol) em DMSO (1 mL) foi agitada a 20°C por 2 h. A seguir a mistura foi diluída em água e Na2SO3 saturado e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[514] Etapa 5: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-2- (4,4-difluoroazepan-1-il)-6-(difluorometil)nicotinamida Uma mistura de 4- bromo-N,N-bis (2,4-dimetoxibenzil)-piridin-2-sulfonamida (92 mg, 0,17 mmol), XantPhos Pd G2 (10 mg, 0,011 mmol), Cs2CO3 (110 mg, 0,34 mmol) e 2-(4,4- difluoroazepan-1-il)-6-(difluorometil)nicotinamida (35 mg, 0,12 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseificada e cheia de nitrogênio três vezes. A mistura foi aquecida a 100°C por 6 h. A seguir a mistura foi purificada por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 2/1) para fornecer um composto do título.
[515] Etapa 6 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-(difluorometil)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida Uma mistura de N-(2-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-2-(4,4-difluoro-azepan-1-il)-6- (difluorometil)nicotinamida (22 mg, 0,029 mmol) em diclorometano (1 mL) e TFA (1 mL) foi agitada a 20°C por 2 h. A seguir solvente foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (20-50% MeCN em água com 0.05% NH4OH, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 462,1, observado 462,2. 1H NMR d (ppm) (500 MHz, CD3OD): 8,52-8,62 (m, 1H), 8,39 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J=2,0, 5,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,40-6,71 (m, 1H), 3,75 (dd, J=2,5, 5,5 Hz, 2H), 3,46 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,24-2,41 (m, 2H), 1,872,03 (m, 4H). Exemplo 175 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida
[516] Etapa 1: terc-butila terc-butila((4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)nicotinamido) piridin-2-il)sulfonil)carbamato Uma mistura de 2- (4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)nicotinamida (Intermediário 20, 38 g, 123 mmol), terc-butila (4-bromopiridin-2-il)sulfonil(terc-butil)carbamato (51 g, 130 mmol), Brettphos-Pd-G3 (1,1 g, 1,2 mmol), carbonato de césio (60 g, 180 mmol) e dioxano foi desgaseificada com pulverização de nitrogênio. A mistura foi aquecida a 90°C por 1 h. A seguir a mistura foi resfriada a rt, diluída em EtOAc e filtrada. A camada orgânica foi lavada com ácido cítrico, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer um composto do título.
[517] Etapa 2: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida A uma solução de terc-butila terc-butila((4-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-5-(trifluorometil) nicotinamido)piridin-2- il)sulfonil)carbamato (80 g, 103 mmol) em DCM foi adicionado em gotas ácido sulfúrico (80 mL, 103 mmol). A mistura foi agitada a rt por 1 h. A seguir a mistura foi decantada em uma solução de NH4HCO3, e filtrada. O filtrado foi extraído com DCM. A camada orgânica foi evaporada e combinada com massa de filtro. Um sólido resultante foi dissolvido em AcCN a 60°C, a seguir água foi adicionada e a AcCN evaporada, e a mistura foi filtrada para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 466,1, observado 466,0 (e 504 [M+K]). 1H NMR d (ppm) (400MHz, DMSO-d6): 11,22 (1H, s), 8,64 (2H, d), 8,32 (1H, d), 8,18 (1H, d), 7,87 (1H, m), 7,47 (2H, s), 3,63 (4H, m), 2,12 - 1,98 (4H, m). Exemplo 176 Ácido 4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)nicotinamido)piridin-2-sulfônico
[518] A um frasco de 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)-5-(trifluorometil)-nicotinamida (Exemplo 175, 80 mg, 0,17 mmol), carbonato de potássio (47 mg, 0,34 mmol), cloreto de 2-mesitil-2,5,6,7- tetrahidropirrolo [2,1-c] [1,2,4]triazol-4-ium (2,3 mg, 8,6 µmol) e água (0,16 mL, 8,6 mmol) foram adicionados DMF (0,86 mL) e benzaldeído (21 µl, 0,21 mmol). O frasco foi selado e aquecido a 80°C por 16 h. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de fase inversa (10%-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 466,4, observado 466,7. 1H NMR d (ppm) (500 MHz, CD3OD): 8,55 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 3,70 - 3,63 (m, 4H), 2,04 (tt, J = 13,6, 5,6 Hz, 4H). Exemplo 177 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometoxi)nicotinamida
[519] Etapa 1: 4,4-difluoro-1-(5-(trifluorometoxi)piridin-2-il)azepano A uma solução de 2-bromo-5-(trifluorometoxi)piridina (0,30 g, 1,2 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado 4,4-difluoroazepano (0,25 g, 1,9 mmol), 2-metilpropan-2-olato de sódio (0,36 g, 3,7 mmol) e Brettphos-Pd-G3 (0,17 g, 1,2 mmol) a 25°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 60°C por 12 h. A seguir a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (5-20% éter de petróleo/acetato de etil) para fornecer um composto do título.
[520] Etapa 2:1-(3-bromo-5-(trifluorometoxi)piridin-2-il)-4,4- difluoroazepanoA uma solução de 4,4-difluoro-1-(5-(trifluorometoxi)piridin-2- il)azepano (0,20 g, 0,67 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado NBS (0,12 g, 0,67 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 10 h. A seguir a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (5-20% éter de petróleo/acetato de etil) para fornecer um composto do título.
[521] Etapa 3: 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5-(trifluorometoxi)nicotinonitrila Uma solução de 1-(3-bromo-5-(trifluorometoxi)piridin-2-il)-4,4-difluoroazepano (0,12 g, 0,32 mmol) em NMP (3 mL) foi adicionado Zn(CN)2 (0,19 g, 1,6 mmol), Pd(tBu3P)2 (16 mg, 0,032 mmol) a 20°C foi desgaseificada e cheia de nitrogênio três vezes, a seguir um tubo foi selado. A mistura foi aquecida a 140°C sob irradiação de micro-ondas por 40 minutos. A seguir a mistura foi dissolvida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (10% PE/acetato de etil) para fornecer um composto do título.
[522] Etapa 4: 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5-(trifluorometoxi)nicotinamida A uma solução de 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5-(trifluorometoxi)nicotinonitrila (80 mg, 0,25 mmol) em DMSO (3 mL) foi adicionado K2CO3 (0,10 g, 0,75 mmol) e peróxido de hidrogênio (0,5 mL, 0,25 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 2 h. A mistura foi resfriada bruscamente com Na2SO3 aquoso, diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (50% PE/acetato de etil) para fornecer um composto do título.
[523] Etapa 5: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-2- (4,4-difluoroazepan-1-il)-5-(trifluorometoxi)nicotinamida A uma solução de 2- (4,4-difluoroazepan-1-il)-5-(trifluorometoxi)nicotinamida (30 mg, 0,088 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado 4-bromo-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)piridin-2- sulfonamida (52 mg, 0,097 mmol), carbonato de césio (86 mg, 0,26 mmol) e Brettphos-Pd-G3 (80 mg, 0,088 mmol) a 20°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 100°C por 12 h. A seguir a mistura foi diluída em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (50% éter de petróleo/acetato de etil) para fornecer um composto do título.
[524] Etapa 6: 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometoxi)-nicotinamida A uma solução de N-(2-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5- (trifluorometoxi)nicotinamida (30 mg, 0,038 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura foi agitada a 20°C por 10 h a seguir filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 496,1, observado 496,2. 1H NMR d (ppm) (400MHz, CD3OD): 8,56 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J=5,6, 2,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,67-3,77 (m, 2H), 3,43 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,24-2,40 (m, 2H), 1,86-2,08 (m, 4H). Exemplo 178 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-fluoro-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida
[525] Etapa 1: 6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-3-fluoro-2-metilpiridina A uma solução agitada de 6-cloro-3-fluoro-2-metilpiridina (0,50 g, 3,4 mmol), e cloridrato de 4,4-difluoropiperidina (0,65 g, 4,1 mmol) em dioxano (10 mL) foram adicionados t-BuONa (0,99 g, 10 mmol) e Ruphos-Pd-G3 (0,29 g, 0,34 mmol) a 15°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 110°C por 12 h. A seguir a mistura foi filtrada através de CeliteTM e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (EtOAc/hexano) para fornecer um composto do título.
[526] Etapa 2:3-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-fluoro-6- metilpiridina A uma solução de 6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-3-fluoro-2- metilpiridina (60 mg, 0,26 mmol) em acetonitrila (2mL) foi adicionado NBS (56 mg, 0,31 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 2 h. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10: 1) para fornecer um composto do título.
[527] Etapa 3: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-fluoro-6-metilnicotinonitrila A uma solução agitada de 3-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-fluoro-6- metilpiridina (20 mg, 0,065 mmol) em NMP (2 mL) foi adicionado dicianozinco (38 mg, 0,32 mmol), e Pd(tBu3P)2 (6,6 mg, 0,013 mmol) a 15°C sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 130°C sob irradiação de micro-ondas por 30 min. A seguir a mistura foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (pet éter / EtOAc = 10: 1) para fornecer um composto do título.
[528] Etapa 4: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-fluoro-6-metilnicotinamida A uma solução de 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-fluoro-6-metilnicotinonitrila (15 mg, 0,059 mmol) em DMSO (2 mL) foi adicionado KOH (16 mg, 0,29 mmol) e 30% H2O2 (0,060 mL, 0,59 mmol). A mistura foi agitada a 15°C por 1 h, a seguir a mistura foi resfriada bruscamente com Na2SO3 saturado e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 1:1) para fornecer um composto do título.
[529] Etapa 5: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-2- (4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-fluoro-6-metilnicotinamida Uma mistura de 4- bromo-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)-piridin-2-sulfonamida (0,28 g, 0,53 mmol), 2- (4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-fluoro-6-metilnicotinamida (0,12 g, 0,44 mmol), Cs2CO3 (0,43 g, 1,3 mmol) e Xantphos Pd G2 (39 mg, 0,044 mmol) em dioxano (5 mL) foi aquecida a 100°C por 12 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A seguir a mistura foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (pet éter / EtOAc = 1: 1) para fornecer um composto do título.
[530] Etapa 6: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-fluoro-6-metil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida A uma solução de N-(2-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-fluoro-6- metilnicotinamida (0,24 g, 0,33 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado TFA (2 mL). A mistura foi agitada a 20°C por 1,5 h, a seguir concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (35-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 430,1, observado 430,2. 1H NMR d (ppm) (400MHz, CD3OD): 8,59 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,43-3,37 (m, 4H), 2,47 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 2,18-1,95 (m, 4H). Exemplo 179 3-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-6- (trifluorometil)piridazina-4-carboxamida
[531] Etapa 1: 4,4-difluoro-1-(6-(trifluorometil)piridazin-3-il)azepano Uma mistura de cloridrato de 4,4-difluoroazepano (0,34 g, 2,0 mmol), DIPEA (0,86 mL, 4,9 mmol), 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina (0,30 g, 1,6 mmol) e NMP (5 mL) foi selada em um tubo e aquecida a 150°C por 10 minutos por irradiação de micro-ondas. A seguir a mistura foi resfriada a rt, diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-30% éter de petróleo/acetato de etil) para fornecer um composto do título.
[532] Etapa 2:1-(4-bromo-6-(trifluorometil)piridazin-3-il)-4,4- difluoroazepanoUma mistura de 4,4-difluoro-1-(6-(trifluorometil)piridazin-3- il)azepano (0,30 g, 1,1 mmol) e 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazolidine-2,4-diona (0,91 g, 3,2 mmol) em ácido acético (5 mL) foi agitada a 40°C por 18 h. A mistura foi resfriada a rt, diluída em água e extraída com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-10% éter de petróleo/ acetato de etil) para fornecer um composto do título.
[533] Etapa 3: 3-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-(trifluorometil)piridazina-4- carbonitrila A uma solução de 1-(4-bromo-6-(trifluorometil)piridazin-3-il)-4,4- difluoroazepano (0,15 g, 0,42 mmol) em DMA (2 mL) foi adicionado dicianozinco (0,25 g, 2,1 mmol), dppf (46 mg, 0,083 mmol) e Pd2(dba)3 (38 mg, 0,042 mmol) a 20 °C. A mistura foi desgaseificada e cheia de nitrogênio três vezes, a seguir agitada a 160°C por 1 h. A seguir a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (PE/acetato de etila = 3/1) para fornecer um composto do título.
[534] Etapa 4: 3-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-(trifluorometil)piridazina-4- carboxamida A uma solução de 3-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6- (trifluorometil)piridazina-4-carbonitrila (0,11 g, 0,36 mmol) em DMSO (2 mL) foi adicionado K2CO3 (0,25 g, 1,8 mmol), e peróxido de hidrogênio (0,12 g, 3,6 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 1 h, a seguir diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para fornecer um composto do título.
[535] Etapa 5: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-3- (4,4-difluoroazepan-1-il)-6-(trifluorometil)piridazina-4-carboxamida A uma solução de 4-bromo-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)piridin-2-sulfonamida (80 mg, 0,15 mmol) em dioxano (10 mL) foi adicionado 3-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6- (trifluorometil)piridazina-4-carboxamida (40 mg, 0,12 mmol), Cs2CO3 (40 mg, 0.12 mmol) e Xantphos-Pd-G2 (11 mg, 0,012 mmol). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio e agitada a 100°C por 12 h. A seguir a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (50% EtOAc/éter de petróleo) para fornecer um composto do título.
[536] Etapa 6: 3-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-6- (trifluorometil)piridazina-4-carboxamida a uma mistura de N-(2-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-3-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6- (trifluorometil)piridazina-4-carboxamida (70 mg, 0,090 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado TFA (1 mL, 13 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 2 h. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (25-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 481,1, observado 481,2, 1H NMR d (ppm) (500MHz, CD3OD): 8,63 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,98-8,11 (m, 1H), 7,90 (dd, J=1,5, 5,5 Hz, 1H), 3,98 (td, J=2,5, 5,5 Hz, 2H), 3,61 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,33-2,54 (m, 2H), 1,93-2,18 (m, 4H). Exemplo 180 5-(terc-butil)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida
[537] Etapa 1: 3-(terc-butil)-6-cloro-2-metilpiridina A uma solução agitada de brometo de cobre(I) (2,9 g, 20 mmol) em THF (27 mL) a -78°C foi adicionado cloreto de terc-butil magnésio (25 mL, 42 mmol). A mistura foi agitada a -78°C por 30 minutos, a seguir 3-bromo-6-cloro-2-metilpiridina (1,0 g, 5,0 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada em gotas a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 2 h, a seguir agitada a 20°C por 24 h. A seguir a mistura de reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa de NH4Cl saturado a 0°C e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 20:1) para fornecer um composto do título.
[538] Etapa 2: 3-(terc-butil)-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-metilpiridina A uma solução agitada de 3-(terc-butil)-6-cloro-2-metilpiridina (40 mg, 0.22 mmol) em dioxano (4 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado cloridrato de 4,4-difluoropiperidina (58 mg, 0.37 mmol), terc-butóxido de sódio (95 mg, 0.99 mmol) e RuPhos-Pd-G3 (22 mg, 0.026 mmol). A mistura foi agitada a 110°C por 5 h, a seguir resfriada a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[539] Etapa 3: 3-bromo-5-(terc-butil)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- metilpiridina A uma solução agitada de 3-(terc-butil)-6-(4,4-difluoropiperidin-1- il)-2-metilpiridina (35 mg bruto) em diclorometano (3 mL) foi adicionado NBS (28 mg, 0.16 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 30 minutos. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo / acetato de etila = 10:1) para fornecer um composto do título.
[540] Etapa4 5-(terc-butil)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- metilnicotinonitrila A uma solução agitada de 3-bromo-5-(terc-butil)-2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-metilpiridina (40 mg, 0.12 mmol) em DMA (3 mL) foram adicionados dppf (25 mg, 0.045 mmol), dicianozinco (45 mg, 0.38 mmol) e Pd2 (dba)3 (21 mg, 0.023 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 140°C por 4 h, a seguir resfriada a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 20:1) para fornecer um composto do título.
[541] Etapa 5:5-(terc-butil)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- metilnicotinamida A uma solução agitada de 5-(terc-butil)-2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-metilnicotinonitrila (40 mg) e carbonato de potássio (60 mg, 0.43 mmol) em DMSO (2 mL) foi adicionado peróxido de hidrogênio (0,16 g, 1.4 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 3 h a seguir diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[542] Etapa 6: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5- (terc-butil)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilnicotinamida Uma mistura de 5- (terc-butil)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilnicotinamida (26 mg, bruto), 4- bromo-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)piridin-2-sulfonamida (54 mg, 0.10 mmol), CS2CO3 (82 mg, 0.25 mmol), e XantPhos-Pd-G2 (6.0 mg, 6.8 µmol) em dioxano (1.2 mL) foi desgaseificada e cheia de nitrogênio três vezes. A mistura foi aquecida a 100°C por 12 h, a seguir resfriada a rt e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[543] Etapa 7: 5-(terc-butil)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida A uma solução agitada de N-(2-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5-(terc-butil)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)- 6-metilnicotinamida (42 mg, bruto) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (0,8 mL). A mistura foi agitada a 20°C por 2 h, a seguir concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (50100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 468.2, observado 468.2. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.86 (dd, J=5.2, 2.0 Hz, 1H), 3.47 (br s, 4H), 2.73 (s, 3H), 1.99-2.18 (m, 4H), 1.44 (s, 9H). Exemplo 181 5-ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-6- (trifluorometil)nicotinamida
[544] Etapa 1: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridina A uma solução de 2-cloro-6-(trifluorometil)piridina (0,30 g, 1.7 mmol) em DMA (6 mL) foi adicionado cloridrato de 4,4-difluoropiperidina (0,31 g, 2.0 mmol) e DIPEA (0,87 mL, 5.0 mmol). A mistura foi agitada a 120°C por 12 h sob nitrogênio, a seguir diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo / acetato de etila = 10: 1) para fornecer um composto do título.
[545] Etapa2:3-bromo-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2- (trifluorometil)piridina A uma solução de 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- (trifluorometil)piridina (0,95 g, 3.6 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado 1- bromopirrolidina-2,5-diona (0,76 g, 4.3 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 15°C por 2 h, a seguir concentrada sob pressão reduzida, diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (2% EtOAc) para fornecer um composto do título.
[546] Etapa3:3-ciclopropil-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2- (trifluorometil)piridina A uma solução de 3-bromo—6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2- (trifluorometil)piridina (0,25 mg, 0.72 mmol) em dioxano (3 mL) e água (3 mL) foi adicionado ciclopropiltrifluoroborato de potássio (0,21 g, 1.4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (53 mg, 0.072 mmol) e K2CO3 (0,20 g, 1.4 mmol). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio e agitada a 100°C por 12 h. A mistura foi a seguir filtrada através de CeliteTM e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi diluído com água e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo: EtOAc = 10:1) para fornecer um composto do título.
[547] Etapa 4: 3-bromo-5-ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- (trifluorometil)piridina A uma solução de 3-ciclopropil-6-(4,4-difluoropiperidin-1- il)-2-(trifluorometil)piridina (100 mg, 0.33 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado NBS (70 mg, 0.39 mmol). A mistura foi agitada a rt por 2 h. A solução foi diluída com água, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo / acetato de etila = 10:1) para fornecer um composto do título.
[548] Etapa 5 5-ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- (trifluorometil)nicotinonitrila A uma mistura of 3-bromo-5-ciclopropil-2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridina (180 mg, 0.47 mmol), zinco (31 mg, 0.47 mmol), dicianozinco (140 mg, 1.2 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado dppf (52 mg, 0.093 mmol) e Pd2(dba)3 (43 mg, 0.047 mmol) a 20°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 160°C por 2 h, a seguir resfriada a rt, resfriada bruscamente com H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo / acetato de etila = 10:1) para fornecer um composto do título.
[549] Etapa 6 5-ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- (trifluorometil)nicotinamida A uma solução de 5-ciclopropil-2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-(trifluorometil)nicotinonitrila (0,13 g, 0.39 mmol) em DMSO (4 mL) foi adicionado KOH (0,11 g, 2.0 mmol) e H2O2 (0,40 mL, 3.9 mmol). A mistura foi agitada a 15°C por 1 h, a seguir resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida a um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo / acetato de etila = 1:1) para fornecer um composto do título.
[550] Etapa 7: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5- ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida Em uma glovebox, uma mistura de 4-bromo-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)piridin-2- sulfonamida (92 mg, 0.17 mmol), 5-ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- (trifluorometil)nicotinamida (50 mg, 0.14 mmol), Cs2CO3 (0,14 g, 0.43 mmol) e Xantphos Pd G2 (13 mg, 0.014 mmol) em dioxano (3 mL) foi aquecida a 100°C por 12 h. A seguir a mistura foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo: EtOAc = 1:1) para fornecer um composto do título.
[551] Etapa 8 5-ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida (181) A uma solução de N-(2- (N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)-sulfamoil)piridin-4-il)-5-ciclopropil-2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-(trifluorometil)-nicotinamida (0,11 g, 0.14 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura foi agitada a 20°C por 1.5 h, a seguir concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (42-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 506.1, observado 506.1. 1H NMR d (ppm) (400MHz, CD3OD): 8.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 5.4, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.57-3.46 (m, 4H), 2.22-2.09 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 4H), 1.12-0.98 (m, 2H), 0.84-0.73 (m, 2H). Exemplo 182 5-ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-6- (trifluorometoxi)nicotinamida
[552] Etapa 1: 6-cloro-3-iodo-2-(trifluorometoxi)piridina A uma solução agitada de 2-cloro-6-(trifluorometoxi)piridina (0,20 mg, 1.0 mmol) em THF (6 mL) foi adicionado diisopropil amida de lítio (1.1 mL, 1.3 mmol) a -78 °C. A mistura foi agitada a -78°C por 1 h, a seguir uma solução de diodo (0,28 g, 1.1 mmol) em THF (1.0 mL) foi adicionada a -78°C. A mistura foi aquecida a 20°C por 2 h, a seguir diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de Na2SO3 saturado, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 20:1) para fornecer um composto do título.
[553] Etapa 2: 6-cloro-3-ciclopropil-2-(trifluorometoxi)piridina A uma solução agitada de 6-cloro-3-iodo-2-(trifluorometoxi)piridina (0,20 g, 0.62 mmol) em tolueno (5 mL) e água (0,6 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,26 g, 1.9 mmol), ciclopropiltrifluoroborato de potássio (0,16 g, 1.1 mmol) e Pd(PPh3)4 (75 mg, 0.065 mmol) a 20°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 110°C por 12 h, a seguir resfriada a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 20:1) para fornecer um composto do título.
[554] Etapa 3:3-ciclopropil-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2- (trifluorometoxi)piridina A uma solução agitada de 6-cloro-3-ciclopropil-2- (trifluorometoxi)piridina (0,10 g, 0,42 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado cloridrato de 4,4-difluoropiperidina (0,11 g, 0,72 mmol), 2-metilpropan-2-olato de sódio (0,12 g, 1,3 mmol) e RuPhos-Pd-G2 (50 mg, 0,060 mmol) sob atmosfera de nitrogênio a 20°C. A mistura foi agitada a 110°C por 12 h, a seguir resfriada a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 20:1) para fornecer um composto do título.
[555] Etapa 4: 3-bromo-5-ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- (trifluorometoxi)piridina A uma solução agitada de 3-ciclopropil-6-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-2-(trifluorometoxi)piridina (0,15 g, 0,46 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado NBS (91 mg, 0,51 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 30 min. A seguir o solvente da mistura foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc, e a solução de EtOAc foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[556] Etapa 5:5-ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- (trifluorometoxi)nicotinonitrila A uma solução agitada de 3-bromo-5-ciclopropil- 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-(trifluorometoxi)-piridina (150 mg, bruto) em DMA (5 mL) foi adicionado dppf (42 mg, 0,076 mmol), dicianozinco (0,13 g, 1,1 mmol), Pd2(dba)3 (35 mg, 0,038 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio a 20°C. A mistura foi agitada a 140°C por 4 h, a seguir resfriada a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 20:1) para fornecer um composto do título.
[557] Etapa 6:5-ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- (trifluorometoxi)nicotinamida A uma solução agitada de 5-ciclopropil-2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-(trifluorometoxi)-nicotinonitrila (50 mg, 0,14 mmol) em DMSO (1,5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (60 mg, 0,43 mmol) e peróxido de hidrogênio (0,16 g, 1,4 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 30 min, a seguir diluída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[558] Etapa 7: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5- ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-(trifluorometoxi)nicotinamida Uma mistura de 5-ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- (trifluorometoxi)nicotinamida (20 mg, bruto), 4-bromo-N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)piridin-2-sulfonamida (36 mg, 0,067 mmol), Cs2CO3 (55 mg, 0,17 mmol), e XantPhos-Pd-G2 (6.0 mg, 6,7 µmol) em dioxano (1,2 mL) foi desgaseificada e cheia de nitrogênio três vezes. A mistura foi aquecida a 100°C por 12 h, a seguir resfriada a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto do título.
[559] Etapa 8:5-ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-6-(trifluorometoxi)nicotinamida A uma solução agitada de N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5-ciclopropil-2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-(trifluorometoxi)nicotinamida (40 mg, bruto) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL). A mistura foi agitada a 20°C por 2 h. A seguir o solvente foi removido a pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (52-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 522,1, observado 522,1. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8,57 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,85 (dd, J=5,6, 2,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1 H), 3,47 (t, J=5,6 Hz, 4H), 1,90-2,10 (m,5H), 0,95-1,03 (m, 2H), 0,68-0,76 (m, 2H). Exemplo 183 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)nicotinamida
[560] Etapa 1: 6-iodo-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina A uma solução de 6-iodo-2-metilpiridin-3-ol (0,40 g, 1,7 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanosulfonato (0,51 g, 2,2 mmol) em gotas a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C por 3 h, a seguir lavada com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 5:1) para fornecer um composto do título.
[561] Etapa 2:6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-metil-3-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina A uma solução de 6-iodo-2-metil-3-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina (0,30 g, 0,95 mmol) em dioxano (3 mL) foi adicionado cloridrato de 4,4-difluoropiperidina (0,18 g, 1,1 mmol), Ruphos-Pd-G3 (79 mg, 0,095 mmol) e 2-metilpropan-2-olato de sódio (0,27 g, 2,8 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 60°C por 12 h. A seguir a mistura foi lavada com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 5:1) para fornecer um composto do título.
[562] Etapa 3: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-3-iodo-6-metil-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina A uma solução de 6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-metil-3- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (10 mg, 0,032 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado NIS (18 mg, 0,081 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 5 h. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 5:1) para fornecer um composto do título.
[563] Etapa4 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metil-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)nicotinonitrila A uma solução de 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-3- iodo-6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (0,20 g, 0,46 mmol) em DMA (3 mL) foi adicionado dicianozinco (0,16 g, 1,4 mmol), dppf (51 mg, 0,092 mmol) e Pd2(dba)3 (42 mg, 0,046 mmol). A mistura foi desgaseificada e cheia de nitrogênio três vezes. A seguir a mistura foi agitada a 130°C por 1 h, diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-30% acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer um composto do título.
[564] Etapa 5:2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metil-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)nicotinamida A uma solução de 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinonitrila (0,10 g, 0,30 mmol) e KOH (84 mg, 1,5 mmol) em DMSO (3 mL) foi adicionado H2O2 (0,52 mL, 6,0 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 1 h. A mistura foi diluída com Na2SO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo: EtOAc = 1:1) para fornecer um composto do título.
[565] Etapa 6: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-2- (4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida A uma solução de 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metil-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)nicotinamida (60 mg, 0,17 mmol) em dioxano (1,5 mL) foi adicionado Cs2CO3 (0,17 g, 0,51 mmol), 4-bromo-N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)piridin-2-sulfonamida (0,14 g, 0,26 mmol) e XantPhos-Pd-G2 (15 mg, 0,017 mmol). A mistura foi desgaseificada e cheia de nitrogênio três vezes. A mistura foi agitada a 100°C por 13 h. A solução foi lavada com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em um resíduo foi purificada por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo:EtOAc = 1:1) para fornecer um composto do título.
[566] Etapa 7: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida (183) Uma solução de N-(2-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metil-5- (2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida (0,12 g, 0,15 mmol) em TFA (1 mL) e diclorometano (3 mL) foi agitada a 20°C por 1 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (41-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18). LRMS m/z (M+H): calculado 510,1, observado 510,1. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8,58 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=2,0, 5,6 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,63 (q, J=8,4 Hz, 2H), 3,33-3,40 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,04-2,16 (m, 4H). Exemplo 184 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida
[567] Etapa 1: 4,4-difluoro-1-(6-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)azepano A uma solução de 1-(6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4,4-difluoroazepano (Intermediário 38, 1,8 g, 5,7 mmol) em dioxano (20 mL) e água (5 mL) foram adicionados 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (1.7 mL, 11 mmol), K2CO3 (1.6 g, 11 mmol) e PdCl2(dppf) (0,42 g, 0,57 mmol). A mistura foi agitada a 100°C por 10 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A seguir a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Uma fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, e filtrada, concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (4% acetato de etila/PE) para fornecer um composto do título.
[568] Etapa 2: 1-(3-bromo-6-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4,4- difluoroazepano A uma solução de 4,4-difluoro-1-(6-metil-5- (trifluorometil)piridin-2-il)azepano (1,2 g, 4,1 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado NBS (1,1 g, 6,1 mmol) em gotas com agitação a 20°C. A mistura foi agitada a 20°C por 10 horas, a seguir diluída em EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (3% EtOAc / éter de petróleo) para fornecer um composto do título.
[569] Etapa 3: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-2- (4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metil-5-(trifluorometil)nicotinamida Uma mistura de 1-(3-bromo-6-metil-5-(trifluoro-metil)piridin-2-il)-4,4-difluoroazepano (0,30 g, 0,80 mmol), 4-amino-N,N-bis(2,4-dimetoxi-benzil)piridin-2-sulfonamida (0,76 g, 1,6 mmol), DMAP (9,8 mg, 0,080 mmol) e tBu3-Pd-G2 (41 mg, 0,080 mmol) foi absorvida em DMF (10 mL) e pulverizada com nitrogênio por 10 min. A seguir Et3N (0,56 mL, 4,0 mmol) foi adicionado. Um frasco de reação foi carregado em um reator par e desgaseificado três vezes com nitrogênio (N2/vent), seguido por três vezes com monóxido de carbono ((120 psi (827, kPa) CO)/vent). A mistura foi deixada exposta a 120 psi (827, kPa) de CO e aquecida a 120°C por 12 horas. A seguir a mistura foi filtrada, e o filtrado foi diluído com água e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/ acetato de etila = 1/1) para fornecer um composto do título.
[570] Etapa 4: 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)-5-(trifluorometil)-nicotinamida Uma solução de N-(2-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metil-5- (trifluorometil)nicotinamida (0,43 g, 0,43 mmol) em DCM (3 mL) e TFA (3 mL) foi agitada a 20°C por 1 hora. A seguir a mistura foi filtrada e o filtrado foi diluído com água e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (DCM / MeOH = 20/1) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 494,1, observado 494,1. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8,56 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,38 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,86-7,88 (m, 1H), 7,69 (d, J=2,7 Hz, 1H), 6,50-6,97 (m, 1H), 3,66-3,74 (m, 2H), 3,42 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,24-2,39 (m, 2H), 1,85-2,02 (m, 4H). Exemplo 185 6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida
[571] Etapa 1 1-(6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4,4- difluoroazepanoA uma solução de 1-(6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4,4- difluoroazepano (Intermediário 38, 0,70 g, 2.2 mmol) em dioxano (10 mL) e água (2 mL) foram adicionados ciclopropiltrifluoroborato de potássio (0,66 g, 4,4 mmol), K2CO3 (0,62 g, 4,4 mmol) e PdCl2(dppf) (0,16 g, 0,22 mmol). A mistura foi agitada a 100°C por 10 horas sob nitrogênio, a seguir diluída com água e extraída com EtOAc. Uma fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (5% acetato de etila/PE) para fornecer um composto do título.
[572] Etapa 2: 1-(3-bromo-6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4,4- difluoroazepano A uma solução de 1-(6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)- 4,4-difluoroazepano (0,30 g, 0,94 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado NBS (0,25 g, 1,4 mmol) com agitação a 20°C. A mistura foi agitada a 20°C por 10 horas, a seguir extraída com EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 5/1) para fornecer um composto do título.
[573] Etapa 3: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-6- ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida 1-(3- bromo-6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4,4-difluoroazepano (70 mg, 0,140 mmol), 4-amino-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)piridin-2-sulfonamida (80 mg, 0,17 mmol), DMAP (1,7 mg, 0,014 mmol), e P(tBu)3-Pd-G2 (7.2 mg, 0,014 mmol) foram absorvidos em DMF (3 mL). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 10 minutos, a seguir trietilamina (43 mg, 0,42 mmol) foi adicionada. O frasco de reação foi desgaseificado (3 x N2/vent), a seguir (3 x CO (120 psi (827,3 kPa))/vent), e a seguir deixado exposto a 120 psi (827,3 kPa) de CO e aquecido a 120°C por 12 h. A seguir a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi diluído com água e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para fornecer um composto do título.
[574] Etapa 4:6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida Uma solução de N-(2-(N,N- bis(2,4-dimetoxibenzil)-sulfamoil)piridin-4-il)-6-ciclopropil-2-(4,4- difluoroazepan-1-il)-5-(trifluorometil)-nicotinamida (60 mg, 0.073 mmol) em TFA (1 mL) e DCM (1 mL) foi agitada a 20°C por 1 hora. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de fase inversa (50-100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 520,1, observado 519,9. 1H NMR d (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8,56 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86-7,88 (m, 1H), 3,67-3,77 (m, 2H), 3,42 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,21-2,36 (m, 3H), 1,86-2,00 (m, 4H), 1,15-1,19 (m, 2H), 1,01-1,09 (m, 2H). Exemplo 186 2-(azepan-1-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida
[575] A uma mistura de 2-(azepan-1-il)-5-(trifluorometil)ácido nicotínico (Intermediário 17, 10 mg, 0,035 mmol) em piridina (0,3 mL) foi adicionado 3- amino-5-fluoropiridina (11 mg, 0,10 mmol) e EDC (10 mg, 0,052 mmol). A mistura foi sonicada e agitada a temperatura ambiente 16 horas em um frasco selado. A seguir a mistura foi concentrada sob um fluxo de nitrogênio, seguido por vácuo alto O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase inversa (30100% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 383.1, observado 383,1. 1H NMR d (ppm) (500 MHz, DMSO - d4) 11,04 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,12 (dt, 1H), 8,02 (d, 1H), 3,34 (s, 4H), 1,75 (m, 4H), 1,45 (m, 4H). TABELA 8 Os compostos dos Exemplos 187 - 200 foram preparados de acordo com um procedimento sintético similar a um procedimento sintético para o Exemplo 186. Exemplo 201 2-(azepan-1-il)-5-cloro-4,6-dimetil-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida
[576] Etapa 1: 2-(azepan-1-il)-5-cloro-4,6- ácido dimetil nicotínico A uma solução de 2,5-dicloro-4,6- ácido dimetil nicotínico (0,50 g, 2,3 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado DIPEA (2,0 mL, 11 mmol), K2CO3 (2,0 g) e hexametileno imina (1,1 g, 11 mmol). O frasco de reação foi selado e aquecido a 140°C por 16 horas. A seguir a mistura de reação foi resfriada a rt e diluída em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com 5% AcOH em água, salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado via cromatografia de sílica gel (0-75% EtOAc/hexanos) para fornecer um composto do título.
[577] Etapa 2: 2-(azepan-1-il)-5-cloro-4,6-dimetil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida A uma solução de 2-(azepan-1-il)-5-cloro-4,6- ácido dimetil nicotínico (35 mg, 0,12 mmol) em piridina (1 mL) foi adicionado EDC (36 mg, 0,19 mmol) e 4-aminopiridin-2-sulfonamida (54 mg, 0,31 mmol). A mistura foi agitada a 80°C por 16 h, a seguir concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase inversa (5-95% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 438,1, observado 438,5. 1H NMR d (ppm) (600 MHz, CD3OD): 8,57 (d, J = 5,5 Hz, 4H), 8,36 (d, J = 1,6 Hz, 4H), 7,84 (dd, J = 5,5, 1,9 Hz, 4H), 3,58 - 3,53 (m, 18H), 2,49 (s, 13H), 2,33 (s, 13H), 1,93 (s, 1H), 1,75 (s, 15H), 1,52 (s, 16H). Exemplo 202 5-cloro-4,6-dimetil-2-(6-azaspiro [2.5]octan-6-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida
[578] Etapa 1: 2-(azepan-1-il)-5-cloro-4,6- ácido dimetil nicotínicoA uma mistura de 2,5-dicloro-4,6- ácido dimetil nicotínico (0,50 g, 2,3 mmol) e K2CO3 (0,31 g, 2,3 mmol) em um frasco foi adicionado DMF e hexametileno imina (0,56 g, 5,7 mmol). O frasco foi selado e agitado a 135°C por 16 h, a seguir a mistura foi dissolvida em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com 5% AcOH em água, salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (20% EtOAc / hexanos) para fornecer um composto do título.
[579] Etapa 2: 5-cloro-4,6-dimetil-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamidaA uma solução de 5-cloro-4,6-dimetil-2-(6- azaspiro [2.5]octan-6-il)ácido nicotínico (35 mg, 0,12 mmol) em piridina (1 mL) foi adicionado EDC (34 mg, 0,18 mmol) e 4-aminopiridin-2-sulfonamida (51 mg, 0,30 mmol). A mistura foi agitada a 80°C por 16 h, a seguir concentrada e purificada por cromatografia de fase inversa (5-95% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 450,1, observado 450,4. 1H NMR d (ppm) (600 MHz, CD3OD): 8,58 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 8,40 (s, 3H), 7,84 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 3,36 - 3,31 (m, 14H), 2,54 (s, 10H), 2,38 (s, 9H), 1,93 (s, 1H), 1,36 - 1,31 (m, 12H), 0,28 (s, 11H). Exemplo 203
[580] Etapa 1: 2-(azepan-1-il)-N-(2-cianopiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamido)picolinamida 1:2-(azepan-1-il)-N-(2-cianopiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida Um composto do título foi sintetizado de acordo com um procedimento sintético para o Exemplo 202 começando a partir do intermediário 17.
[581] Etapa 2 4-(2-(azepan-1-il)-5- (trifluorometil)nicotinamido)picolinamida Uma mistura de 2-(azepan-1-il)-3-((2- cianopiridin-4-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)piridin-1-ium 2,2,2-trifluoroacetato (11 mg, 0,021 mmol) e NaOH (7,2 µl, 0,043 mmol) em MeOH (500 µl) foi aquecida a 80°C por 1 hora. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de fase inversa (5-9% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 408,2, observado 408,4. 1H NMR d (ppm) (600 MHz, CD3OD): 8,60 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,54 (s, 2H), 8,47 (s, 2H), 8,06 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,02 (s, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,58 (q, J = 8,5, 7,0 Hz, 10H), 3,30 (s, 24H), 1,83 (s, 8H), 1,53 (s, 9H). Exemplo 204 5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida
[582] Um composto do título foi sintetizado de acordo com um procedimento sintético para o Exemplo 203 começando a partir de 2-cloro-5- bromo-ácido nicotínico. LRMS m/z (M, M+2): calculado 476.0/478.0, observado 476.2/478.2. Exemplo 205 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-fenil-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida
[583] Etapa 1: terc-butila terc-butila((4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5- fenilanicotinamido)piridin-2-il)sulfonil)carbamato Uma mistura de ácido fenilaborônico (14 mg, 0,12 mmol), terc-butila ((4-(5-bromo-2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)nicotinamido)piridin-2-il)sulfonil)(terc-butil)carbamato (Intermediário 39, 50 mg, 0,08 mmol), tribásico de fosfato de potássio (50 mg, 0,24 mmol), e Xphos Pd G2 (6,2 mg, 0,0079 mmol) foi suspensa em THF (0,80 mL). Um vaso de reação foi selado e desgaseificado via vácuo e purgado com nitrogênio (5x). A mistura de reação foi agitada a 60°C por 5 h, a seguir filtrada através de um pad de CeliteTM, enxaguada com acetato de etila e concentrada para fornecer um composto do título.
[584] Etapa 2: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-fenil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamidaA uma solução de terc-butila terc-butila((4-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-5-fenilanicotinamido)-piridin-2-il)sulfonil)carbamato bruto (50 mg, 0,079 mmol), em DCM (0,8 mL) a 0°C foi adicionado TFA (0,31 mL, 4,0 mmol). A mistura foi agitada a rt por 1.5 h e a seguir concentrada por soprar ar durante a mistura. Um resíduo foi purificado por cromatografia de fase inversa (5-95% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 474,1, observado 474,4. Exemplo 206 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(piperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida
[585] Etapa 1: terc-butila ((4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(piperidin-1- il)nicotinamido)piridin-2-il)sulfonil)carbamatoUma mistura de terc-butila ((4-(5- bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)nicotinamido)piridin-2-il)sulfonil)(terc- butil)carbamato (Intermediário 39, 50 mg, 0,08 mmol), carbonato de césio (0,13 g, 0,40 mmol), e Ruphos Pd G2 (12 mg, 0,016 mmol) foi suspensa em dioxano (0,80 mL). A seguir piperidina (23 uL, 0,24 mmol) foi adicionada e o vaso de reação foi selado e desgaseificado via vácuo e purgado com N2 (5x). A mistura de reação foi agitada a 80°C por 5 h a seguir 100°C por 15 h, a seguir filtrada através de um pad de CeliteTM, enxaguada com acetato de etila, e concentrada para fornecer um composto do título.
[586] Etapa 2: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(piperidin-1-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamidaA uma solução de terc-butila ((4-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-5-(piperidin-1-il)nicotinamido)piridin-2- il)sulfonil)carbamato (46 mg, 0,079 mmol), em DCM (0,8 mL) a 0°C foi adicionado TFA (0,30 mL, 4,0 mmol). A mistura foi agitada a rt por 2 h a seguir concentrada por soprar ar pelo topo. Um resíduo foi purificado por cromatografia de fase inversa (5-95% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 481,2, observado 481,5. Exemplo 207 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida
[587] Etapa 1: terc-butila ((4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-1- il)nicotinamido)piridin-2-il)sulfonil)carbamatoUma mistura de lH-pirazol (16 mg, 0.24 mmol), terc-butila ((4-(5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)nicotinamido)piridin-2-il)sulfonil)(terc-butil)carbamato (Intermediário 39, 50 mg, 0,08 mmol), carbonato de césio (51 mg, 0,16 mmol), e iodeto de (I) cobre (12 mg, 0,063 mmol) foi suspensa em DMSO (0,80 mL). A seguir (1R, 2R)-N,N’- dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (12 uL, 0,079 mmol) foi adicionado e o vaso de reação foi selado e desgaseificado via vácuo e purgado com nitrogênio (5x). A mistura de reação foi agitada a 120 °C por 5 h, a seguir dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e lavada com água, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada para fornecer um composto do título.
[588] Etapa 2: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-nicotinamidaA uma solução de bruto terc-butila ((4-(2- (4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)nicotinamido)piridin-2- il)sulfonil)carbamato (44 mg, 0,079 mmol) em DCM (0,8 mL) a 0°C foi adicionado TFA (0,30 mL, 4,0 mmol). A mistura foi agitada a rt por 2 h e a seguir concentrada por soprar ar pelo topo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase inversa (5-95% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 464,1, observado 464,4. Exemplo 208 N-(2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)-2-(6-azaspiro [2.5]octan-6-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida
[589] A uma mistura de N-(2-metoxipiridin-4-il)-2-(6-azaspiro [2.5]octan-6- il)-5-(trifluorometil)-nicotinamida (Exemplo 143, 131 mg, 0,322 mmol) em DMF (0,3 mL) foi adicionado cloridrato de piridina (0,19 g, 1,6 mmol) e uma mistura resultante foi aquecida a 105°C no frasco selado por 16 h. Cloridrato de piridina adicional (250 mg) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 105°C por 3 horas. A mistura foi a seguir diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aquoso saturado, água, salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada para fornecer um resíduo. Um resíduo foi agitado com CHCl3 e filtrado para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 393,2, observado 393,1. 1H NMR d (ppm) (500 MHz, DMSO-d4)H 11,26 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,56 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,52 (m, 4H), 1,38 (m, 4H), 0,33 (s, 4H). TABELA 9 Os compostos dos Exemplos 209 - 213 foram preparados de acordo com um procedimento sintético similar ao procedimento sintético para o 208. Exemplo 214 5-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N,4,6-trimetil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida
[590] Etapa 1: 2,5-dicloro-N,4,6-trimetilnicotinamidaUma mistura de 2,5- dicloro-4,6- ácido dimetil nicotínico (150 mg, 0,68 mmol) em SOCl2 (2,0 mL, 27 mmol) foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em THF (2 mL). A solução foi adicionada em gotas em uma solução de metanamina (2,0 mL, 0,68 mmol) em água a temperatura ambiente. A mistura resultante foi purificada por prep-TLC (éter de petróleo: acetato de etila 1:1) para fornecer um composto do título.
[591] Etapa 2:5-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N,4,6- trimetilnicotinamida A uma mistura de 2,5-dicloro-N,4,6-trimetilnicotinamida (50 mg, 0,21 mmol) e cloridrato 4,4-difluoroazepano (Intermediário 40, 44 mg, 0,26 mmol,) em NMP (2 mL) foi adicionado DIPEA (0,11 mL, 0,64 mmol) a 25°C. A mistura de reação foi agitada a 100°C por 18 h, a seguir cloridrato de 4,4- difluoroazepano adicional (20 mg, 0,12 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 220°C por 2 h em um reator de micro-ondas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, tratada com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila 1:1) para fornecer um composto do título.
[592] Etapa 3: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5- cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N,4,6-trimetilnicotinamida A uma mistura de 5- cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N,4,6-trimetilnicotinamida (40 mg, 0,12 mmol) e 4-bromo-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)piridin-2-sulfonamida (Intermediário 4, 78 mg, 0,14 mmol) e Cs2CO3 (0,12 g, 0,36 mmol) em dioxano (3 mL) foi adicionado Xantphos G3 (11 mg, 0,012 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100°C por 18 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi a seguir tratada com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo: acetato de etila 1:1) para fornecer um composto do título.
[593] Etapa 4: 5-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N,4,6-trimetil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida A uma solução de N-(2-(N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)sulfamoil)piridin-4-il)-5-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N,4,6- trimetilnicotinamida (30 mg, 0,038 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (0,8 mL) com agitação a 25°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 1 h. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de fase inversa (45-75% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 488,1, observado 488,2. 1H NMR d (500 MHz, CD3OD): 8,46 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=2,0, 5,0 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,41-3,47 (m, 1H), 3,223,29 (m, 1H), 3,14-3,21 (m, 1H), 3,05-3,14 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,742,15 (m, 6H). Exemplo 215 5-cloro-4,6-dimetil-2-(4-metilciclohexil)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida
[594] A um frasco foi adicionado iodeto de níquel(II) (17 mg, 0,053 mmol), piridin-2,6-bis(carboximidamida) (13 mg, 0,053 mmol) e zinco (70 mg, 1,1 mmol), e o frasco foi evacuado e cheia de nitrogênio. A seguir DMA (1,0 mL) foi adicionado a um frasco com agitação por 5 minutos à temperatura ambiente. Uma solução de 2,5-dicloro-4,6-dimetil-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida (100 mg, 0,27 mmol), NaI (80 mg, 0.53 mmol) e 1-bromo-4-metilciclohexano (94 mg, 0,53 mmol) em DMA (2 mL) foi adicionada um frasco contendo a mistura acima. A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 12 h, a seguir a mistura foi diluída com DMF (2 mL), filtrada e purificada por cromatografia de fase inversa (38-58% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 437,1, observado 437,2. 1H NMR d (500 MHz, CD3OD) 8,62 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,37 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,82-7,90 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,64-2,66 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,67-1,95 (m, 6H), 1,37-1,49 (m, 1H), 0,911,03 (m, 2H), 0,89 (d, J=6,5 Hz, 3H). Exemplo 216 5-cloro-3-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)pirazina-2- carboxamida
[595] Etapa 1: 1-(6-cloro-3-iodopirazin-2-il)-4,4-difluoroazepano a uma mistura de 3,5-dicloro-2-iodopirazina (4,0 g, 8,7 mmol) e CsF (4,0 g, 26 mmol) em DMSO (10 mL) foi adicionado cloridrato de 4,4-difluoroazepano (2,2 g, 13 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50°C por 10 horas, a seguir o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com água, e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo / acetato de etila 5/1) para fornecer um composto do título.
[596] Etapa 2: 1-(6-cloro-3-vinilpirazin-2-il)-4,4-difluoroazepano A uma solução de 1-(6-cloro-3-iodopirazin-2-il)-4,4-difluoroazepano (2,4 g, 6,4 mmol) em THF (20 mL) e água (5 mL) foi adicionado Cs2CO3 (6,3 g, 19 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,47 g, 0,64 mmol) e viniltrifluoroborato de potássio (1,3 g, 9,6 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada e cheia de nitrogênio (três vezes), a seguir a mistura de reação foi agitada a 55°C por 13 horas. A mistura foi filtrada, diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter de petróleo / acetato de etila 10/1) para fornecer um composto do título.
[597] Etapa 3: 5-cloro-3-(4,4-difluoroazepan-1-il)pirazina-2-carbaldeído A uma mistura de 1-(6-cloro-3-vinilpirazin-2-il)-4,4-difluoroazepano (1,2 g, 4,4 mmol) em THF (15 mL) e água (3 mL) foi adicionado 4-metilmorfolina N-óxido (1,0 g, 8,8 mmol) e OsO4 (0,014 mL, 0,044 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20°C por 12 horas, a seguir NaIO4 (4,7 g, 22 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 20°C por um período adicional de 2 horas. A seguir a mistura foi diluída com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (5% EtOAc / hexanos) para fornecer um composto do título.
[598] Etapa 4: 5-cloro-3-(4,4-difluoroazepan-1-il)pirazina-2-ácido carboxílicoA uma mistura agitada de 5-cloro-3-(4,4-difluoroazepan-1-il)pirazina- 2-carbaldeído (0,10 g, 0,36 mmol), 2-metilbut-2-eno (0,10 g, 1.5 mmol) e NaH2PO4 (0,65 g, 5,4 mmol) em tBuOH (3 mL) e água (2 mL) foi adicionado em uma porção de NaClO2 (0,20 g, 2,2 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 20°C por 12 horas. A camada orgânica foi liofilizada para fornecer um composto do título.
[599] Etapa 5: terc-butila terc-butila((4-(5-cloro-3-(4,4-difluoroazepan-1- il)pirazina-2-carboxamido)piridin-2-il)sulfonil)carbamato A uma solução de 5- cloro-3-(4,4-difluoroazepan-1-il)pirazina-2-ácido carboxílico (100 mg bruto) e terc-butila ((4-aminopiridin-2-il)sulfonil)(terc-butil)carbamato (Intermediário 8, 0,17 g, 0,51 mmol) em piridina (2 mL) foi adicionado POCl3 (0,064 mL, 0,69 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida em um resíduo que foi diluído com água e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica gel (50% éter de petróleo / EtOAc) para fornecer um composto do título.
[600] Etapa 6: 5-cloro-3-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)pirazina-2-carboxamida Uma solução de terc-butila terc-butila((4-(5-cloro-3- (4,4-difluoroazepan-1-il)pirazina-2-carboxamido)piridin-2-il)sulfonil)carbamato (0,19 g, 0,25 mmol) em TFA (2 mL) e DCM (2 mL) foi agitada a 20°C por 2 horas. A seguir a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em DMF e purificado por cromatografia de fase inversa (39-59% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 447,1, observado 447,1. 1H NMR d (500 MHz, CD3OD) 8,57 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,47 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,92-7,96 (m, 2H), 3,72-3,82 (m, 2H), 3,47 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,29-2,40 (m, 2H), 1,91-2,07 (m, 4H). Exemplo 217 5-cloro-2-cicloheptil-4,6-dimetil-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida
[601] A um frasco foi adicionado iodeto de níquel(II) (17 mg, 0.053 mmol), piridin-2,6-bis(carboximidamida) (13 mg, 0,053 mmol) e zinco (70 mg, 1,1 mmol), e o frasco foi evacuado e cheia de nitrogênio. A seguir DMA (1.0 mL) foi adicionado ao frasco com agitação por 5 minutos à temperatura ambiente. Uma solução de 2,5-dicloro-4,6-dimetil-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida (100 mg, 0,27 mmol), NaI (40 mg, 0,27 mmol) e bromocicloheptano (94 mg, 0,53 mmol) em DMA (1,5 mL) foi adicionada ao frasco contendo a mistura acima. A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 12 h, a seguir a mistura foi diluída com DMF (2 mL), filtrada e purificada por cromatografia de fase inversa (39-69% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 437,1, observado 437,2. 1H NMR d (500 MHz, CD3OD) 8,63 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,37 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,87-7,88(m, 1H), 2,82-2,90 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,80-1,92 (m, 6H), 1,38-1,67 (m, 6H). Exemplo 218 5-cloro-2-(4,4-difluorociclohexil)-4,6-dimetil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida
[602] A um frasco foi adicionado iodeto de níquel(II) (17 mg, 0,053 mmol), piridin-2,6-bis(carboximidamida) (13 mg, 0,053 mmol) e zinco (70 mg, 1,1 mmol), e o frasco foi evacuado e cheia de nitrogênio. A seguir DMA (1,0 mL) foi adicionado ao frasco com agitação por 5 minutos à temperatura ambiente. Uma solução de 2,5-dicloro-4,6-dimetil-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida (100 mg, 0,27 mmol), NaI (40 mg, 0,27 mmol) e 4-bromo-1,1-difluorociclohexano (106 mg, 0,53 mmol) em DMA (1,5 mL) foi adicionado ao frasco contendo a mistura acima. A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 12 h, a seguir a mistura foi diluída com DMF (2 mL), filtrada e purificada por cromatografia de fase inversa (43-63% MeCN em água com 0,1% TFA, Coluna C18) para fornecer um composto do título. LRMS m/z (M+H): calculado 459,1, observado 459,1. 1H NMR d (500 MHz, CD3OD) 8,61 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,37 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,86-7,88 (m, 1H), 2,74-2,83 (m, 1H), 2,63 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,07-2,23 (m, 4H), 1,75-1,96 (m, 4H). EXEMPLO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
[603] Como uma modalidade específica de uma composição farmacêutica oral, um comprimido de potência de 100 mg é composto de 100 mg de qualquer um dos Exemplos, 268 mg de celulose microcristalina, 20 mg de croscarmelose sódio, e 4 mg de estearato de magnésio. O ativo, celulose microcristalina e croscarmelose são misturados primeiramente. A mistura é a seguir lubrificada por estearato de magnésio em comprimidos.
ENSAIOS BIOLÓGICOS Procedimento experimental de ensaio Qube®
[604] Compostos foram testados em canais NaV1.8 e NaV1.5 humanos expressos estavelmente em 293 células de rim de embrião humano (HEK). As medições de corrente de sódio em Qube® foram conduzidas como a seguir: ensaios de patch-clamp de 384 poços, automatizados em uma plataforma Qube® (Sophion Biosciences) foram usados para medir a inibição do fluxo de sódio através dos canais NaV1.8 e NaV1.5 humanos. Registros de voltage-clamp de célula inteira foram executados em QChips® (Sophion Biosciences) à temperatura ambiente. Medições de corrente de NaV1.8 em Qube® foram obtidas como a seguir: correntes NaV1.8 foram eliciadas com um trem de pulsos de 1 Hertz (Hz) de 10 segundos a partir de um potencial de retenção de -90 milivolts (mV), fornecido às células uma vez por minuto em uma condição de controle (DMSO apenas) e após adição do composto. Uma estimulação de trem de pulsos de 1 hertz consistiu em dez pulsos de teste para 10 milivolt (mV) por 20 milissegundos (ms), cada dos quais foi seguido por uma repolarização de 980 milissegundos a - 67 milivolts. Em um final da estimulação de trem de pulsos de 10 segundos, uma etapa de hiperpolarização de 5 segundos a -100 milivolt (mV) foi usada para recuperar NaV1.8 a partir da inativação rápida. As correntes de pico eliciadas pelos 1° e 10° pulsos de testes foram utilizadas para determinar IC50 para inibição em descanso e inibição do estado inativado. As medições de corrente NaV1.5 em Qube® foram obtidas como a seguir: correntes NaV1.5 foram eliciadas com um trem de pulsos de 3 Hertz de 20 segundos na condição de controle (DMSO apenas) e após a adição do composto. O trem de pulsos consistiu em sessenta pulsos de teste de 20 milissegundos a 0 milivolt a partir de um potencial de retenção de -80 milivolt (mV). As correntes de pico médios eliciadas pelos últimos 3 pulsos de teste foram utilizadas para determinar valores IC50 para inibição do NaV1.5.
[605] Os seguintes tampões foram utilizados para os registros Qube®: tampão externo para registro NaV1.8 Qube®: 150 NaCl, 2 CaCl2, 5 KCl, 1 MgCl2, 10 HEPES, 12 Dextrose; tampão externo para registro Qube® NaV1.5: 120 N-Metil- D-Glucamina, 40 NaCl, 1 KCl, 2.7 CaCl2, 5 HEPES, 0,5 MgCl2; e tampão interno para registro Qube®: 120 CsF, 30 CsCl, 10 EGTA, 5 HEPES, 5 NaF, 2 MgCl2.
[606] Para todos os experimentos Qube® a análise offline foi utilizada para determinar percentagem de inibição como uma função de concentração de droga. Valores IC50 foram determinados para ajuste em uma equação Hill.
[607] Os compostos da presente invenção têm valores IC50 Nav1.8 no Ensaio Qube® menores que 10 micromolar. Valores IC50 específicos dos compostos dos Exemplos 1-218 no Ensaio Qube® são listados na Tabela I. Tabela I. Valores IC50 (nM) para os Exemplos no Ensaio Qube® Nav1.8
[608] O escopo das reivindicações não deve ser limitado pelas modalidades preferidas expostas nos Exemplos, porém deve ter a interpretação mais ampla compatível com a descrição como um todo.
[609] Embora a invenção tenha sido descrita e ilustrada com referência a certas modalidades específicas da mesma, aqueles versados na técnica reconhecerão que várias adaptações, alterações, modificações, substituições, deleções ou acréscimos de procedimentos e protocolos podem ser feitas sem se afastar do escopo da invenção. Por exemplo, dosagens eficazes diferentes de dosagens específicas como exposto na presente invenção podem ser aplicáveis como consequência de variações em capacidade de resposta de um mamífero sendo tratado para quaisquer das indicações com os compostos da invenção indicada acima. As respostas farmacológicas específicas observadas podem variar de acordo com e dependendo de dos compostos ativos específicos selecionados ou se estão presentes carreadores farmacêuticos, bem como um tipo de formulação e modo de administração empregado e tais variações ou diferenças esperadas nos resultados são consideradas de acordo com os objetivos e práticas da presente invenção.

Claims (28)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula estrutural I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) piridina, (2) pirimidina, (3) pirazina, (4) indazol, (5) imidazo [1,2-a]piridina, (6) pirrolo [3,2-c]piridina, (7) pirrolo [2,3-b]piridina, (8) pirazol, (9) tiofeno, e (10) 1,2,4-oxadiazol, em que A é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados a partir de Ra; B é heteroarila, em que a heteroarila é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados a partir de Rb; R1é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) -SO2NH2, (2) -S?2Ci-6alquila, (3) -S?2NH-Ci-6alquila, (4) -S?2C3-6Cicloalquila, (5) -C(O)NH2, (6) -CO2H, (7) -CN, (8) halogênio, (9) -OH, (10) -OC1-6alquila, e (11) -C1-6alquila, (12) que cada alquila e cicloalquila é não substituída ou substituída com um substituinte selecionado a partir de Rd; (13) é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, e (2) -C1-6alquila; R3é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) um anel C3-12cicloalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, e (2) um anel C2-12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N(Rm)r, O e S, em que cada anel cicloalquila e cada anel cicloheteroalquila pode estar fundido com uma arila ou heteroarila, e em que cada cicloalquila, cicloheteroalquila, arila e heteroarila é não substituída ou substituída com um a oito substituintes selecionados a partir de Rc; cada Raé selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) -C1-6alquila, (2) -OC1-6alquila, (3) halogênio, (4) -OH, (5) oxo, (6) -CN, (7) -C3-6cicloalquila, e (8) -C2-5cicloheteroalquila, em que cada alquila, cicloalquila e cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a seis substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, NH2, NH(C1-6alquila) e N(C1-6alquila)2; cada Rbé independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) -CF3, (2) -CHF2, (3) -OCHF2, (4) -OCH2CF3, (5) -OCF3, (6) CN, (7) F, (8) Cl, (9) Br, (10) -CH3, (11) -C(CH3)3, (12) -OCH3, (13) ciclopropila, (14) ciclobutila, (15) piperidina, (16) -CH2-ciclopropila, (17) -C2alquinil-ciclopropila, e (18) pirazol, (19) que cada Rbé não substituído ou substituído com um a cinco substituintes selecionados a partir de Rf; cada Rcé independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) -CF3, (2) -CH2CF3, (3) -CHF2, (4) -OCF3, (5) CN, (6) halogênio, (7) -C1-6alquila, (8) oxo, (9) -OH, (10) -C1-6alquil-OH, (11) -O-arila, (12) -O-heteroarila, (13) arila, (14) heteroarila, (15) -C1-6alquil-arila, e (16) -C1-6alquil-heteroarila, em que cada Rcé não substituído ou substituído com um a cinco substituintes selecionados a partir de Rg; Rdé independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) OH, (4) oxo, (5) -C1-6alquila, (6) -OC1-6alquila, (7) NH2, (8) NH(C1-6alquila), e (9) N(C1-6alquila)2; cada Rfé selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) halogênio, F (2) -C1-6alquila, (3) -OH, (4) -OC1-6alquila, (5) -OC3-6cicloalquila, (6) -OC2-6cicloheteroalquila, (7) CN, (8) -NH2, (9) -NH(C1-6alquila), (10) -NH(C3-6cicloalquila), (11) -NH(C2-6cicloheteroalquila), (12) -N(Ci-6alquila)2, (13) -N(C3-6cicloalquila)2, e (14) -N(C2-6cicloheteroalquila)2, em que cada alquila, cicloalquila e cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, halogênio, ciano e -S(O)?CH3; cada Rgé selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) halogênio, (2) C1-6alquila, (3) -OH, (4) -OC1-6alquila, (5) -S(O)m-C1-6alquila, (6) -CN, (7) -CF3, (8) -OCHF2, e (9) -OCF3, em que cada alquila é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, halogênio, ciano e -S(O^CH3; cada Rm é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: 1. ) hidrogênio, e 2. ) -C1-6alquila; cada m é independentemente 0, 1 ou 2; e cada r é independentemente 0 ou 1.
2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio.
3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é piridina, em que a piridina é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados a partir de Ra.
4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que B é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) pirazina, (2) piridina, (3) pirimidina, e (4) piridazina, em que cada B é não substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados a partir de Rb.
5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que B é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) piridina, (2) pirimidina, e (3) piridazina, em que cada B é não substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados a partir de Rb.
6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que B é piridina, em que a piridina é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados a partir de Rb.
7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) -SO2NH2, (2) -C(O)NH2, e (3) -OH.
8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3é selecionado a partir do grupo que consiste em: um anel C3-8cicloalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico e um anel C2-12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N(Rm)r, O e S, e em que cada cicloalquila e cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a oito substituintes selecionados a partir de Rc.
9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3é um anel C2- 12cicloheteroalquila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico, em que a cicloheteroalquila contém um nitrogênio e 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N(Rm)r, O e S, e em que cada cicloheteroalquila é não substituída ou substituída com um a oito substituintes selecionados a partir de Rc.
10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) ciclohexano, (2) cicloheptano, (3) pirrolidina, (4) azetidina, (5) piperidina, (6) piperazina, (7) azepano, (8) morfolina, (9) tiomorfolina, (10) oxazepano, (11) isoindolina, (12) di-hidroisoquinolina, (13) azabiciclo [2.2.1]heptano, (14) azabiciclo [3.1.1]heptano, (15) azabiciclo [4.1.0]heptano, (16) azabiciclo [3.2.1]octano, (17) azabiciclo [3.2.0]heptano, (18) azaspiro [2.5]octano, (19) di-hidrotieno [3,2-c]piridina, (20) di-hidroimidazo [1,2-a]pirazina, e (21) hexahidrofuro [3,2-b]pirrol, em que R3é não substituído ou substituído com um a oito substituintes selecionados a partir de Rc.
11. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) pirrolidina, (2) azetidina, (3) piperidina, (4) piperazina, (5) azepano, (6) morfolina, (7) tiomorfolina, (8) oxazepano, (9) isoindolina, (10) di-hidroisoquinolina, (11) azabiciclo [2.2.1]heptano, (12) azabiciclo [3.1.1]heptano, (13) azabiciclo [4.1.0]heptano, (14) azabiciclo [3.2.1]octano, (15) azabiciclo [3.2.0]heptano, (16) azaspiro [2.5]octano, (17) di-hidrotieno [3,2-c]piridina, (18) di-hidroimidazo [1,2-a]pirazina, e (19) hexahidrofuro [3,2-b]pirrol, em que R3é não substituído ou substituído com um a oito substituintes selecionados a partir de Rc.
12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) piperidina, (2) azepano, e (3) morfolina, em que R3é não substituído ou substituído com um a seis substituintes selecionados a partir de Rc.
13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: A é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) piridina, (2) pirimidina, (3) pirazina, (4) indazol, (5) imidazo [1,2-a]piridina, (6) pirrolo [3,2-c]piridina, (7) pirrolo [2,3-b]piridina, (8) pirazol, (9) tiofeno, e (10) 1,2,4-oxadiazol, em que A é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados a partir de Ra; B é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) piridina, (2) pirimidina, e (3) piridazina, em que cada B é não substituído ou substituído com um a quatro substituintes selecionados a partir de Rb; (4) é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) -SO3H, (2) -SO2NH2, (3) -S?2Ci-6alquila, (4) -S?2NH-Ci-6alquila, (5) -S?2C3-6Cicloalquila, (6) -C(O)NH2, (7) -CO2H, (8) -CN, (9) halogênio, (10) -OH, (11) -OCi-6alquila, e (12) -Ci-6alquila, (13) que cada alquila e cicloalquila é não substituída ou substituída com um substituinte selecionado a partir de Rd; (14) é hidrogênio; (15) é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) pirrolidina, (2) azetidina, (3) piperidina, (4) piperazina, (5) azepano, (6) morfolina, (7) tiomorfolina, (8) oxazepano, (9) isoindolina, (10) di-hidroisoquinolina, (11) azabiciclo [2.2.1]heptano, (12) azabiciclo [3.1.1]heptano, (13) azabiciclo [4.1.0]heptano, (14) azabiciclo [3.2.1]octano, (15) azabiciclo [3.2.0]heptano, (16) azaspiro [2.5]octano, (17) di-hidrotieno [3,2-c]piridina, (18) di-hidroimidazo [1,2-a]pirazina, e (19) hexahidrofuro [3,2-b]pirrol, em que R3é não substituído ou substituído com um a oito substituintes selecionados a partir de Rc.
14. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: A é piridina, em que a piridina é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados a partir de Ra; B é piridina, em que a piridina é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados a partir de Rb; R1é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) -SO2NH2, (2) -C(O)NH2, e (3) -OH; (4) é hidrogênio; (5) é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) piperidina, (2) azepano, e (3) morfolina, (4) que R3é não substituído ou substituído com um a seis substituintes selecionados a partir de Rc.
15. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de: 1) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(6-sulfamoilpirazin-2-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 2) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(4-hidroxipirimidin-2-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 3) ácido 5-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinamido) picolínico; 4) ácido 4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinamido) picolínico; 5) N-(6-cianopiridin-3-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida; 6) 2-(azepan-1-il)-N-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida; 7) 2-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 8) 2-(azepan-1-il)-N-(5-carbamoilpiridin-3-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida; 9) 2-(4,4-difluoro-1-piperidil)-6-metil-N-(5-sulfamoil-3-piridil)piridina-3- carboxamida; 10) 5-cloro-2-(4,4-difluoro-1-piperidil)-N-(5-sulfamoil-3-piridil)piridina-3- carboxamida; 11) 6-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metil-N-(5-sulfamoilpiridin-3- il)nicotinamida; 12) 5,6-diciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 13) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida; 14) 5-ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida; 15) 5-ciclobutil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)nicotinamida; 16) 5-(ciclopropiletinil)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida; 17) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 18) 6-(ciclopropilmetil)-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 19) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5,6-dimetil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 20) 5-ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-6- (2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida; 21) 5-cloro-6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)-nicotinamida; 22) 6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 23) 5-cloro-6-ciclobutil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)-nicotinamida; 24) 6-ciclobutil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 25) 2-(5,5-difluoro-2-oxoazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 26) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida; 27) 5-cloro-6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-oxo-1,2-di- hidropiridin-4-il)-nicotinamida; 28) 2-(5,5-difluoro-2-oxoazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 29) 2-(4,4-dicloropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 30) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N- [1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo [2,3- b]piridin-3-il]-5-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida; 31) 5-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metil-N- [1-(metilsulfonil)-1H- pirazol-4-il]piridina-3-carboxamida; 32) 5-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-4,6-dimetil-N- [1-(metilsulfonil)-1H- pirazol-4-il]piridina-3-carboxamida; 33) N-{1- [(2-aminoetil)sulfonil]-1H-pirazol-4-yl}-5-cloro-2-(4,4- difluoroazepan-1-il)-6-metilpiridina-3-carboxamida; 34) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N- [1-(metilsulfonil)-1H-indazol-3-il]-5- (trifluorometil)-piridina-3-carboxamida; 35) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N- [1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo [3,2-c]piridin- 3-il]-5-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida; 36) N- [1-(ciclopropilsulfonil)-1H-pirazol-4-il]-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5- (trifluoro-metil)piridina-3-carboxamida; 37) N- [5-ciclopropil-1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il]-2-(4,4- difluoroazepan-1-il)-5-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida; 38) 2-ciclopropil-4-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)pirimidina-5-carboxamida; 39) 6-ciclopropil-3-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)piridazina-4-carboxamida; 40) 6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-2-(3,4,4-trifluoroazepan-1- il)nicotinamida; 41) 5-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metoxi-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)piridina-3-carboxamida; 42) N- [2-(terc-butilsulfamoil)piridin-4-il]-5-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1- il)-6-metoxi-piridina-3-carboxamida; 43) 5-ciano-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-6- (trifluorometil)-nicotinamida; 44) 5-(ciclopropiletinil)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida; 45) 2-(azepan-1-il)-N-(3-ciano-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5- (trifluorometil)piridina-3-carboxamida; 46) 5-(ciclopropilmetil)-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 47) (S)-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluoro-metil)nicotinamida; 48) (R)-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluoro-metil)-nicotinamida; 49) (R)-2-(4,4-dicloro-3-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluoro-metil)nicotinamida; 50) (S)-2-(4,4-dicloro-3-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluoro-metil)nicotinamida; 51) 2-(4,4-dicloroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida; 52) 2- [(3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetil-1-piperidil]-N-(2-sulfamoil-4-piridil)- 5-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida; 53) 5-cloro-2- [(3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetil-1-piperidil]-6-metil-N-(2- sulfamoil-4-piridil)piridina-3-carboxamida; 54) (S)-5-cloro-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-6-metil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida; 55) (R)-5-cloro-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-6-metil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida; 56) (S)-2-(3-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 57) (R)-2-(3-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 58) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)-2- [(1S,5S)-1-(trifluorometil)- 3-aza-biciclo [3.2.0]heptan-3-il]piridina-3-carboxamida; 59) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)-2- [(1R,5R)-1-(trifluorometil)- 3-aza-biciclo [3.2.0]heptan-3-il]piridina-3-carboxamida; 60) N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-2-((1R,5S)-6,6,7,7-tetrafluoro-3- azabiciclo [3.2.0]heptan-3-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 61) 2- [(1S,6S)-7,7-difluoro-6-metil-3-azabiciclo [4.1.0]heptan-3-il]-N-(2- sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida; 62) 2- [(1R,6R)-7,7-difluoro-6-metil-3-azabiciclo [4.1.0]heptan-3-il]-N-(2- sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida; 63) 2-((1R,5S)-8,8-difluoro-3-oxaoctan-3-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida; 64) 2-((1R,5S)-6,6-difluoro-3-azabiciclo [3.2.0]heptan-3-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 65) 2-((1S,5R)-6,6-difluoro-3-azabiciclo [3.2.0]heptan-3-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 66) (R)-2-(1,1-difluoro-5-azaspiro [2.5]octan-5-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 67) (S)-2-(1,1-difluoro-5-azaspiro [2.5]octan-5-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)- 5-(trifluorometil)nicotinamida; 68) 2-((1R,5S)-3-azabiciclo [3.2.0]heptan-3-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida; 69) 2-((1S,6S)-7,7-difluoro-3-azabiciclo [4.1.0]heptan-3-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 70) 2-((1R,6R)-7,7-difluoro-3-azabiciclo [4.1.0]heptan-3-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 71) 2- [(1R,4R)-5,5-difluoro-2-azabiciclo [2.2.1]heptan-2-il]-N-(2-sulfamoil- 4-piridil)-5-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida; 72) 2- [(1S,4S)-5,5-difluoro-2-azabiciclo [2.2.1]heptan-2-il]-N-(2-sulfamoil-4- piridil)-5-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida; 73) (R)-2-(4,4-difluoro-2-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida; 74) (S)-2-(4,4-difluoro-2-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida; 75) 2-((3R,4s,5S)-4-hidroxi-3,4,5-trimetilpiperidin-1-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 76) 2-((1R,5S)-6,6-difluoro-3-azabiciclo [3.1.1]heptan-3-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 77) 2- [(3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-1-piperidil]-N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5- (trifluorometil)-piridina-3-carboxamida; 78) 2- [(3S,4r,5R)-4-hidroxi-3,5-dimetil-1-piperidil]-N-(2-sulfamoil-4-piridil)- 5-(trifluoro-metil)piridina-3-carboxamida; 79) 2-(6,7-di-hidro-4H-tieno [3,2-c]piridin-5-il)-N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5- (trifluoro-metil)piridina-3-carboxamida; 80) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)-2- [3-(trifluorometil)-1- piperidil]piridina-3-carboxamida; 81) 2- [3-(3,5-difluorofenil)-1-piperidil]-N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5- (trifluorometil)-piridina-3-carboxamida; 82) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)-2- [4-(trifluorometil)-1- piperidil]piridina-3-carboxamida; 83) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)-2- [3- [ [4- (trifluorometil)fenil]metil]-1-piperidil]piridina-3-carboxamida; 84) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-2-tiomorfolino-5-(trifluorometil)piridina-3- carboxamida; 85) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)-2- [3- [4- (trifluorometil)fenil]pirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida; 86) 2-(3-benzil-6,8-di-hidro-5H-imidazo [1,2-a]pirazin-7-il)-N-(2-sulfamoil- 4-piridil)-5-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida; 87) 2- [3,3-dimetil-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-N-(2-sulfamoil-4- piridil)-5-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida; 88) 2-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5- (trifluorometil)piridina-3-carboxamida; 89) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)-2- [8-(trifluorometil)-3,4-di- hidro-1H-isoquinolin-2-il]piridina-3-carboxamida; 90) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-2- [4-(trifluorometoxi)isoindolin-2-il]-5- (trifluorometil)-piridina-3-carboxamida; 91) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)-2- [2- [4- (trifluorometil)fenil]morfolin-4-il]piridina-3-carboxamida; 92) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-2-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-il)-5- (trifluorometil)-piridina-3-carboxamida; 93) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)-2- [3-(trifluorometil)azetidin- 1-il]piridina-3-carboxamida; 94) 2-(3-pirazol-1-ilpirrolidin-1-il)-N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5- (trifluorometil)piridina-3-carboxamida; 95) 2- [2-(4-fluorofenil)-1-piperidil]-N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5- (trifluorometil)piridina-3-carboxamida; 96) 2-(2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofuro [3,2-b]pirrol-4-il)-N-(2-sulfamoil-4- piridil)-5-(trifluoro-metil)piridina-3-carboxamida; 97) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)-2- [3- [4- (trifluorometil)fenoxi]azetidin-1-il]piridina-3-carboxamida; 98) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)-2- [4- [3- (trifluorometil)fenoxi]-1-piperidil]piridina-3-carboxamida; 99) 2- [4-(ciclopropilmetil)-3-oxo-piperazin-1-il]-N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5- (trifluoro-metil)piridina-3-carboxamida; 100) N-(2-sulfamoil-4-piridil)-2- [4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-5- (trifluorometil)-piridina-3-carboxamida; 101) 5-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoil-4-piridil)piridina-3- carboxamida; 102) 2-((2R,6S)-2-metil-6-(trifluorometil)morfolino)-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 103) 2-((2S,6R)-2-metil-6-(trifluorometil)morfolino)-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 104) (S)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-2-(2-(trifluorometil)- 1,4-oxazepan-4-il)nicotinamida; 105) (R)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-2-(2-(trifluorometil)- 1,4-oxazepan-4-il)nicotinamida; 106) 2- [(2R)-6,6-dimetil-2-(trifluorometil)-1,4-oxazepan-4-il]-N-(2- sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida; 107) 2-(2,2-dimetil-1,4-oxazepan-4-il)-N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5- (trifluorometil)piridina-3-carboxamida; 108) 2- [(7S)-7-metil-1,4-oxazepan-4-il]-N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5- (trifluorometil)-piridina-3-carboxamida; 109) N- [2-(terc-butilsulfamoil)-4-piridil]-5-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1- il)piridina-3-carboxamida; 110) 2- [(2S)-2-metilmorfolin-4-il]-N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5- (trifluorometil)piridina-3-carboxamida; 111) 2- [(2R)-2-metil-1,4-oxazepan-4-il]-N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5- (trifluorometil)-piridina-3-carboxamida; 112) 2-(3-hidroxi-3-metil-1-piperidil)-N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5- (trifluorometil)piridina-3-carboxamida; 113) 2-(6-fluoro-1,1-dimetil-isoindolin-2-il)-N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5- (trifluorometil)-piridina-3-carboxamida; 114) 2-(azepan-1-il)-N-(2-metil-5-sulfamoiltiophen-3-il)-5- (trifluorometil)piridina-3-carboxamida; 115) 2-(4,4-difluoro-5-metilzepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)-piridina-3-carboxamida; 116) 5-cloro-2- [(7R)-7-(difluorometil)-1,4-oxazepan-4-il]-6-metil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)piridina-3-carboxamida; 117) 5-cloro-2- [(7S)-7-(difluorometil)-1,4-oxazepan-4-il]-6-metil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)piridina-3-carboxamida; 118) (R)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-2-(7-(trifluorometil)- 1,4-oxazepan-4-il)nicotinamida; 119) (S)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-2-(7-(trifluorometil)- 1,4-oxazepan-4-il)nicotinamida; 120) 2- [(2S,7R)-2-metil-7-(trifluorometil)-1,4-oxazepan-4-il]-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida; 121) 2-((2R,7S)-2-metil-7-(trifluorometil)-1,4-oxazepan-4-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 122) 2-((2R,7R)-2-metil-7-(trifluorometil)-1,4-oxazepan-4-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 123) 2-((2S,7S)-2-metil-7-(trifluorometil)-1,4-oxazepan-4-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 124) (S)-5-cloro-2-(2-(difluorometil)morfolino)-6-metil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-nicotinamida; 125) (R)-5-cloro-2-(2-(difluorometil)morfolino)-6-metil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-nicotinamida; 126) N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-2- [(2S)-2- (trifluorometil)pirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida; 127) (R)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-2-(2- (trifluorometil)pirrolidin-1-il)nicotinamida; 128) N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-2- [3- (trifluorometil)pirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida; 129) (S)-2-(3-cianopirrolidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 130) (R)-2-(3-cianopirrolidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil-)nicotinamida; 131) 2-(4,4-difluoro-3-metilzepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 132) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-6- (trifluorometil)nicotinamida; 133) 2-((2R,6S)-2-etil-6-(trifluorometil)morfolino)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 134) 2-((2S,6R)-2-etil-6-(trifluorometil)-morfolino)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 135) (R)-2-(2,2-dimetil-6-(trifluorometil)morfolino)-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 136) (S)-2-(2,2-dimetil-6-(trifluorometil)-morfolino)-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 137) 4-(2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5- (trifluorometil)nicotinamido)picolinamida; 138) 6-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoil-4-piridil)piridina-3- carboxamida; 139) 2-(azepan-1-il)-N-(2-sulfamoil-4-piridil)-5-(trifluorometil)piridina-3- carboxamida; 140) 2-(azepan-1-il)-N-(2-metilsulfonil-4-piridil)-5-(trifluorometil)piridina- 3-carboxamida; 141) 2-(azepan-1-il)-N-(6-sulfamoil-2-piridil)-5-(trifluorometil)piridina-3- carboxamida; 142) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metoxi-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 143) N-(2-metoxipiridin-4-il)-2-(6-azaspiro [2.5]octan-6-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida; 144) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(5-sulfamoil-3-piridil)-5- (trifluorometil)piridina-3-carboxamida; 145) 2-(azepan-1-il)-N-(5-sulfamoil-3-piridil)-5-(trifluorometil)piridina-3- carboxamida; 146) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-metoxi-4-piridil)-5- (trifluorometil)piridina-3-carboxamida; 147) 2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-N-(2- (metilsulfonil)piridin-4-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 148) 2- [(3R)-4,4-difluoro-3-metil-1-piperidil]-N-(2-metilsulfonil-4-piridil)-5- (trifluoro-metil)-piridina-3-carboxamida; 149) 2- [(3S)-4,4-difluoro-3-metil-1-piperidil]-N-(2-metilsulfonil-4-piridil)-5- (trifluoro-metil)-piridina-3-carboxamida; 150) N-(2-ciano-4-piridil)-2- [(3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetil-1-piperidil]-5- (trifluoro-metil)-piridina-3-carboxamida; 151) N-(2-metilsulfonil-4-piridil)-2- [(1R,5S)-6,6,7,7-tetrafluoro-3- azabiciclo [3.2.0]heptan-3-il]-5-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida; 152) 2- [(1R,5S)-3-azabiciclo [3.2.0]heptan-3-il]-N-(2-metilsulfonil-4-piridil)- 5-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida; 153) 2- [(1R,5S)-3-azabiciclo [3.2.0]heptan-3-il]-N-(2-ciano-4-piridil)-5- (trifluorometil)piridina-3-carboxamida; 154) (R)-N-(2-cianopiridin-4-il)-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 155) (S)-N-(2-cianopiridin-4-il)-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 156) 4-(2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)nicotinamido)-picolinamida; 157) N-(2-carbamoil-4-piridil)-2- [(3S)-4,4-difluoro-3-metil-1-piperidil]-5- (trifluorometil)-piridina-3-carboxamida; 158) N-(2-carbamoil-4-piridil)-2- [(3R)-4,4-difluoro-3-metil-1-piperidil]-5- (trifluorometil)-piridina-3-carboxamida; 159) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metoxi-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 160) 5-cloro-6-ciclobutil-2-((2R,6S)-2-metil-6-(trifluorometil)morfolino)-N- (2-sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida; 161) 5-cloro-6-ciclobutil-2-((2S,6R)-2-metil-6-(trifluorometil)morfolino)-N- (2-sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida; 162) (R)-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-6- (trifluoro-metil)nicotinamida; 163) (S)-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-6- (trifluoro-metil)nicotinamida; 164) (S)-5-cloro-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida; 165) (R)-5-cloro-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida; 166) 6-ciclobutil-2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida; 167) 6-ciclobutil-2-((2R,6S)-2-metil-6-(trifluorometil)morfolino)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida; 168) 6-ciclobutil-2-((2S,6R)-2-metil-6-(trifluorometil)morfolino)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida; 169) 5-cloro-6-ciclobutil-2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetilpiperidin-1-il)- N-(2-sulfamoil-piridin-4-il)nicotinamida; 170) 6-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 171) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5-(difluorometoxi)-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)nicotinamida; 172) 5-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 173) 4-(4,4-difluoroazepan-1-il)-2-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)pirimidina-5-carboxamida; 174) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-(difluorometil)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 175) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida; 176) ácido 4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)nicotinamido)piridina-2-sulfônico; 177) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometoxi)nicotinamida 178) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-fluoro-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 179) 3-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-6- (trifluorometil)piridazina-4-carboxamida; 180) 5-(terc-butil)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metil-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)-nicotinamida; 181) 5-ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)- 6-(trifluoro-metil)-nicotinamida; 182) 5-ciclopropil-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)- 6-(trifluoro-metoxi)-nicotinamida; 183) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida; 184) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 185) 6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluoro-metil)nicotinamida; 186) 2-(azepan-1-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida; 187) 2-(azepan-1-il)-5-cloro-N-(2-metoxi-4-piridil)-4,6-dimetil-piridina-3- carboxamida; 188) 2-(azepan-1-il)-5-cloro-4,6-dimetil-N-(5-sulfamoil-3-piridil)piridina-3- carboxamida; 189) 5-cloro-2-(4,4-difluoro-1-piperidil)-4,6-dimetil-N-(5-sulfamoil-3- piridil)piridina-3-carboxamida; 190) 2-(6-azaspiro [2.5]octan-6-il)-5-cloro-4,6-dimetil-N-(5-sulfamoil-3- piridil)piridina-3-carboxamida; 191) 5-cloro-4,6-dimetil-2-(1-piperidil)-N-(5-sulfamoil-3-piridil)piridina-3- carboxamida; 192) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metoxi-N-(5-sulfamoil-3-piridil)piridina- 3-carboxamida; 193) 2-(azepan-1-il)-N-(5-ciano-3-piridil)-5-(trifluorometil)piridina-3- carboxamida; 194) 2-(azepan-1-il)-N-(5-metoxi-3-piridil)-5-(trifluorometil)piridina-3- carboxamida; 195) 2-(azepan-1-il)-N-(5-metil-3-piridil)-5-(trifluorometil)piridina-3- carboxamida; 196) 2-(azepan-1-il)-N- [5-(hidroximetil)-3-piridil]-5-(trifluorometil)piridina- 3-carboxamida; 197) 2-(azepan-1-il)-N-(2-ciano-4-piridil)-5-(trifluorometil)piridina-3- carboxamida; 198) 2-(azepan-1-il)-N-(2-etilsulfonil-4-piridil)-5-(trifluorometil)piridina-3- carboxamida; 199) 2-(azepan-1-il)-N-(3-bromoimidazo [1,2-a]piridin-6-il)-5- (trifluorometil)piridina-3-carboxamida; 200) 2-(azepan-1-il)-5-(trifluorometil)-N- [5-(trifluorometil)-3- piridil]piridina-3-carboxamida; 201) 2-(azepan-1-il)-5-cloro-4,6-dimetil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 202) 5-cloro-4,6-dimetil-2-(6-azaspiro [2.5]octan-6-il)-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)nicotinamida; 203) 4-(2-(azepan-1-il)-5-(trifluorometil)nicotinamido)picolinamida; 204) 5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 205) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-fenil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 206) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(piperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 207) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)-nicotinamida; 208) N-(2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)-2-(6-azaspiro [2.5]octan-6-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 209) 5-cloro-4,6-dimetil-N-(2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)-2-(6- azaspiro [2.5]octan-6-il)nicotinamida; 210) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida; 211) 5-cloro-4,6-dimetil-N-(2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)-2-(piperidin-1- il)nicotinamida; 212) 2-(azepan-1-il)-N-(2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida; e 213) 2-(azepan-1-il)-5-cloro-4,6-dimetil-N-(2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)nicotinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
16. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de: 1) 5-cloro-2-(4,4-difluorociclohexil)-4,6-dimetil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 2) 5-cloro-2-cicloheptil-4,6-dimetil-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida; 3) 5-cloro-3-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)pirazina-2- carboxamida; 4) 5-cloro-4,6-dimetil-2-(4-metilciclohexil)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; e 5) 5-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N,4,6-trimetil-N-(2-sulfamoilpiridin- 4-il)nicotinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido na reivindicação 1 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
18. Uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento útil para o tratamento de um distúrbio, condição ou doença que seja responsiva à inibição da atividade do canal Nav1.8 em um mamífero em necessidade do mesmo.
19. Uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou controle de um distúrbio de dor, um distúrbio de tosse, um distúrbio de coceira aguda ou distúrbio de coceira crônica.
20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio de dor.
21. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de dor é selecionado a partir de: dor aguda, dor inflamatória ou dor neuropática.
22. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de: 1) (S)-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida; 2) (R)-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida; 3) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)- nicotinamida; 4) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida; 5) 5-cloro-6-ciclobutil-2-((2R,6S)-2-metil-6-(trifluorometil)morfolino)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida; 6) 5-cloro-6-ciclobutil-2-((2S,6R)-2-metil-6-(trifluorometil)morfolino)-N-(2- sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida; 7) 5-cloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 8) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-6-(difluorometil)-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 9) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-fluoro-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4- il)nicotinamida; 10) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida; 11) 5-cloro-6-ciclobutil-2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-N- (2-sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida; 12) 4-(2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-5- (trifluorometil)nicotinamido)picolinamida; 13) 5-cloro-6-ciclopropil-2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-oxo-1,2-di-hidro- piridin-4-il)nicotinamida; e 14) 2-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)- nicotinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
23. Composto, caracterizado pelo fato de ser (S)-2-(4,4-difluoro-3- metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-nicotinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Composto, caracterizado pelo fato de ser (R)-2-(4,4-difluoro-3- metilpiperidin-1-il)-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-nicotinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
25. Composto, caracterizado pelo fato de ser 5-cloro-6-ciclobutil-2- ((2R,6S)-2-metil-6-(trifluorometil)morfolino)-N-(2-sulfamoil-piridin-4-il)- nicotinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
26. Composto, caracterizado pelo fato de ser 2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)- 5-fluoro-6-metil-N-(2-sulfamoilpiridin-4-il)nicotinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
27. Composto, caracterizado pelo fato de ser 5-cloro-6-ciclopropil-2-(4,4- difluoroazepan-1-il)-N-(2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)-nicotinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
28. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.
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