CZ20012112A3 - Derivát fenylglycinu - Google Patents
Derivát fenylglycinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20012112A3 CZ20012112A3 CZ20012112A CZ20012112A CZ20012112A3 CZ 20012112 A3 CZ20012112 A3 CZ 20012112A3 CZ 20012112 A CZ20012112 A CZ 20012112A CZ 20012112 A CZ20012112 A CZ 20012112A CZ 20012112 A3 CZ20012112 A3 CZ 20012112A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- acetate
- acetic acid
- methyl
- phenylamino
- Prior art date
Links
- 150000005331 phenylglycines Chemical class 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- LXUXHIBNHAQIJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)acetic acid Chemical class NC(=N)C1=CC=C(NCC(O)=O)C=C1 LXUXHIBNHAQIJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- -1 4-carbamimidoylphenyl Chemical group 0.000 claims description 783
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 339
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 198
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 65
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 53
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 53
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 35
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 20
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 18
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006542 morpholinylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005082 alkoxyalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 6
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 claims description 5
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 claims description 5
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMTTXOLUKRMOPF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-ethoxy-4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(OCCO)C(OCC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 UMTTXOLUKRMOPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 claims description 4
- 125000005085 alkoxycarbonylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- RKWOGKDVWKKRDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[4,5-diethoxy-2-(3-hydroxypropoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC(OCCCO)=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 RKWOGKDVWKKRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 3
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 3
- ZZJWEGGRVSDXNY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(2-fluoro-3,5-dimethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=C(F)C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 ZZJWEGGRVSDXNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DZEPTAZKEKTXAE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(3,5-diethoxy-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound CCOC1=CC(OCC)=C(F)C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 DZEPTAZKEKTXAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NAGPFMJZUBITED-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 NAGPFMJZUBITED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NQTWBKGIRBXSSE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-ethenyl-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NC(C(O)=O)C1=CC(CN2CCCC2)=CC(C=C)=C1 NQTWBKGIRBXSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PNDUXGDGISNJQK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-ethoxy-4-(1-hydroxypropan-2-yloxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(OC(C)CO)C(OCC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 PNDUXGDGISNJQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JZEDIHWFVUVCAM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[4,5-diethoxy-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC(OCCO)=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 JZEDIHWFVUVCAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010048049 Factor IXa Proteins 0.000 claims description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005533 aryl carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims description 2
- 125000005048 dihydroisoxazolyl group Chemical group O1N(CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 14
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims 7
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 claims 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- CVVVPWCOCJSPHV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-ethoxy-5-(oxan-4-yloxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=CC(OCC)=CC=1OC1CCOCC1 CVVVPWCOCJSPHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SBMKYOJOCPGGLW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-ethoxy-5-[(pyridin-2-ylamino)methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=CC(OCC)=CC=1CNC1=CC=CC=N1 SBMKYOJOCPGGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VRWRHNJKDKNTFY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-ethynyl-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NC(C(O)=O)C1=CC(CN2CCCC2)=CC(C#C)=C1 VRWRHNJKDKNTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005431 alkyl carboxamide group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004963 sulfonylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 461
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 295
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 254
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 249
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 155
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 145
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 133
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 103
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 89
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 75
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 74
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 67
- RIWNFZUWWRVGEU-UHFFFAOYSA-N isocyanomethylbenzene Chemical compound [C-]#[N+]CC1=CC=CC=C1 RIWNFZUWWRVGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000047 product Substances 0.000 description 63
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 56
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 49
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 46
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 41
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 40
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 39
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 36
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 31
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 30
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 30
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 29
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 29
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 23
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 22
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 22
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 17
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CNFNMMJKXWOLPY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n'-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=C(N)C=C1 CNFNMMJKXWOLPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 11
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 10
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MFRZPLYKVDHOSN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-isocyanoethyl)morpholine Chemical compound [C-]#[N+]CCN1CCOCC1 MFRZPLYKVDHOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 9
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GJEZBVHHZQAEDB-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1CCC2OC21 GJEZBVHHZQAEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 8
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 8
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 7
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 7
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 7
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003482 Pinner synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 6
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DEMKNCFRRLVKPM-UHFFFAOYSA-N 4,5-diethoxy-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(O)=C(C=O)C=C1OCC DEMKNCFRRLVKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Substances BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 5
- WMYKIWDTTIJXOZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-cyanoanilino)-2-(3-ethyl-4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound C=1C=C(O)C(CC)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C#N)C=C1 WMYKIWDTTIJXOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QDWBETNWWRRTII-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-cyanoanilino)-2-(3-ethoxy-5-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC1=CC(O)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(=O)OC)=C1 QDWBETNWWRRTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanol Chemical compound OCCOCC1=CC=CC=C1 CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1O IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C=O FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BARVPKGFPCJKKR-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-5-ethyl-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(O)=C(C=O)C=C1CC BARVPKGFPCJKKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HXDOZKJGKXYMEW-UHFFFAOYSA-N 4-ethylphenol Chemical compound CCC1=CC=C(O)C=C1 HXDOZKJGKXYMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 4
- HXCVPMBZBRPZLX-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(O)C(C=O)=C1 HXCVPMBZBRPZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 3
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVVFEPKRHINSIE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-[3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropoxy]-5-ethylphenyl]acetic acid Chemical compound CCC1=CC(OCC(C)(C)CN(C)C)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 VVVFEPKRHINSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVUQERPCCONKFE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-(3,4-diethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 FVUQERPCCONKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQQROBHFUDBOOK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Br)=C(C=O)C=C1OC UQQROBHFUDBOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HAQLHRYUDBKTJG-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 HAQLHRYUDBKTJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKLTJFTLWMMOI-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-nitrobenzaldehyde Chemical compound CCC1=CC(C=O)=CC=C1[N+]([O-])=O KRKLTJFTLWMMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N 8beta-(2,3-epoxy-2-methylbutyryloxy)-14-acetoxytithifolin Natural products COC(=O)C(C)O LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 3
- NPKSPKHJBVJUKB-UHFFFAOYSA-N N-phenylglycine Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=CC=C1 NPKSPKHJBVJUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- CWLCEBNVQJPKQP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-amino-5-methylphenyl)-2-(4-cyanoanilino)acetate Chemical compound C=1C(C)=CC(N)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C#N)C=C1 CWLCEBNVQJPKQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 3
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 3
- JMZFEHDNIAQMNB-UHFFFAOYSA-N m-aminophenylboronic acid Chemical compound NC1=CC=CC(B(O)O)=C1 JMZFEHDNIAQMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940057867 methyl lactate Drugs 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 2
- VCLHVSGUBQDBIT-UHFFFAOYSA-N (4-cyanoanilino) acetate Chemical compound CC(=O)ONC1=CC=C(C#N)C=C1 VCLHVSGUBQDBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKSIZXUATJUOTA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-methoxy-5-methylbenzene Chemical compound COC1=CC(C)=CC(CBr)=C1 MKSIZXUATJUOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGTYAZRHYZVXHS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-[(z)-n'-hydroxycarbamimidoyl]anilino]acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)C(O)=O)=C1 VGTYAZRHYZVXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUYNPYXYRSJLGC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)-3-methyl-5-propylbenzaldehyde Chemical compound CCCC1=CC(C)=C(OCCO)C(C=O)=C1 TUYNPYXYRSJLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBVDRUSGQOPFLP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OCCO)=C1 GBVDRUSGQOPFLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIRZXPRVPFNWMX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OCCO)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 PIRZXPRVPFNWMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWXSOXNTDSXCDT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)-5-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OCCO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VWXSOXNTDSXCDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPYKCPWNPPBBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrC1=CC=CC(C2OCCO2)=C1 VYPYKCPWNPPBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSZJAVKQYHYUND-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyano-3-hydroxyanilino)-2-(3,5-dimethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(NC=2C=C(O)C(C#N)=CC=2)C(O)=O)=C1 VSZJAVKQYHYUND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPIFRJFFCHFWNU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-(1,3-dioxol-4-yl)acetic acid Chemical compound C=1OCOC=1C(C(=O)O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 OPIFRJFFCHFWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCRZJXYUDXYTK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-[2-(furan-2-yl)-4,5-dimethoxyphenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=COC=1C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 IXCRZJXYUDXYTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJRQMXRCZULRHF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=C(C#N)C=C1 KJRQMXRCZULRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AROMMTLFELPHLP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxy-2-formylphenoxy)acetamide Chemical compound CCOC1=CC=C(OCC(N)=O)C(C=O)=C1 AROMMTLFELPHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(O)C=C1 YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCTOCMIXOMHVNB-UHFFFAOYSA-N 2-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-4,5-dimethoxybenzonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(C#N)=C1C1OCC(C)(C)CO1 GCTOCMIXOMHVNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSNUCANJMFJHRO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-ethoxy-4-ethyl-2-formylphenoxy)acetamide Chemical compound CCOC1=CC(OCC(N)=O)=C(C=O)C=C1CC ZSNUCANJMFJHRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXQGCWUGDFDQMF-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylphenol Chemical compound CCC1=CC=CC=C1O IXQGCWUGDFDQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXQYANCYXXJEKB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-amino-2-oxoethoxy)-4,5-diethoxyphenyl]-2-(4-carbamimidoylanilino)acetic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC(OCC(N)=O)=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 KXQYANCYXXJEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLRUKLNLNWJWHH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(carboxymethoxy)-4,5-dimethylphenyl]-2-(4-cyanoanilino)acetic acid Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC(OCC(O)=O)=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 HLRUKLNLNWJWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFNQRCOTJDJJTR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(carboxymethoxy)-5-(trifluoromethoxy)phenyl]-2-(4-cyanoanilino)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 KFNQRCOTJDJJTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMRGEKJRBNGEAG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(carboxymethoxy)-5-methoxyphenyl]-2-[4-[(e)-n'-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]anilino]acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(OCC(O)=O)C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(=N)NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=C1 BMRGEKJRBNGEAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGSBMXVKCRCQTB-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=C(F)C(C=O)=C1 IGSBMXVKCRCQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZKNKVRCIXKLBQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=C(O)C(C=O)=C1 RZKNKVRCIXKLBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UONHSDOJWSWECI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methyl-5-propylbenzaldehyde Chemical compound CCCC1=CC(C)=C(O)C(C=O)=C1 UONHSDOJWSWECI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIKGRPKDQDFXLF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(O)=C(C=O)C=C1OC XIKGRPKDQDFXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CECMKFMRWXFCND-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-propylbenzaldehyde Chemical compound CCCC1=CC=C(O)C(C=O)=C1 CECMKFMRWXFCND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRBJBYGJVIBWIY-UHFFFAOYSA-N 2-isopropylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1O CRBJBYGJVIBWIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIAUDJXSMLDCHZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-propan-2-yl-4-propan-2-yloxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)OC1=CC(C)=C(C=O)C=C1C(C)C OIAUDJXSMLDCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=C(O)C(O)=C1 PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSTRYEXQYQGGAS-UHFFFAOYSA-N 3,4-diethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(C=O)C=C1OCC SSTRYEXQYQGGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVZZVIXBGZRDAY-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=C(F)C(C=O)=C1 YVZZVIXBGZRDAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNKKLFLPJNSQIM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-(2-hydroxyethoxy)benzaldehyde Chemical compound OCCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C=O XNKKLFLPJNSQIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUKIZWDFBYWKIZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-prop-2-enoxybenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCC=C)C(C=O)=C1 OUKIZWDFBYWKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYCLQASKFSNEGR-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethoxy-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(OCC)=C(F)C(C=O)=C1 OYCLQASKFSNEGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- DXLSPULVTHNVPX-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(hydroxymethyl)benzaldehyde Chemical compound OCC1=CC(Br)=CC(C=O)=C1 DXLSPULVTHNVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIJVNEBEFWUFCU-UHFFFAOYSA-N 3-ethenyl-5-ethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(C=C)=CC(C=O)=C1 VIJVNEBEFWUFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZTILCBTUBKBPV-UHFFFAOYSA-N 3-ethenyl-5-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=C)=CC(C=O)=C1 SZTILCBTUBKBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLPPOETUCJUZGO-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-5-(hydroxymethyl)benzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(CO)=CC(C=O)=C1 RLPPOETUCJUZGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNDPVBXHXXSCNV-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-5-propan-2-yloxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(OC(C)C)=CC(C=O)=C1 YNDPVBXHXXSCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GANMHEZDTJWGJW-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CCC1=CC(C=O)=CC=C1O GANMHEZDTJWGJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSSIBOIEINVOP-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCC1=CC(C=O)=CC=C1OC SYSSIBOIEINVOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIFYGSQKMSHVGB-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-propan-2-yloxybenzaldehyde Chemical compound CCC1=CC(C=O)=CC=C1OC(C)C SIFYGSQKMSHVGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLXANOAUVWNPKJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethylsulfanyl-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCSC1=CC(C=O)=CC=C1OC DLXANOAUVWNPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDHDZAYFYCZTCL-UHFFFAOYSA-N 3-ethylsulfanylbenzaldehyde Chemical compound CCSC1=CC=CC(C=O)=C1 LDHDZAYFYCZTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTDOWPDIKPVLY-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-propan-2-yloxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C=O)C=C1O XDTDOWPDIKPVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEOJPQWDHZBRF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C=O)=C1 AGEOJPQWDHZBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFEHHNKZKPYZMS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-prop-1-enylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(C=CC)=C1 HFEHHNKZKPYZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXJUTTOJJMSVBB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 JXJUTTOJJMSVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJNCVVVHUWTVCB-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylbenzaldehyde Chemical compound CSC1=CC=CC(C=O)=C1 XJNCVVVHUWTVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDJJCZVBBPMWBR-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxy-2-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(C=O)=C1C1=NOC(C)=N1 DDJJCZVBBPMWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- JOFAASCIONZUCA-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=C(OCCO)C=C1Br JOFAASCIONZUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLHIPVMFXPMHCE-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-5-ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)benzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(OCCO)=C(C=O)C=C1CC FLHIPVMFXPMHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDZJQLIQQWIJBW-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-prop-2-enylbenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1CC=C HDZJQLIQQWIJBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQUQWHNMBPIWGK-UHFFFAOYSA-N 4-isopropylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(O)C=C1 YQUQWHNMBPIWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGKMHMMBGAAACW-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-methylsulfanylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1SC JGKMHMMBGAAACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVQVTZWSYIGIMG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2-hydroxyethoxy)-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(C=O)=C1OCCO SVQVTZWSYIGIMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMFKBTPDEVLIOR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(C=O)=C1O MMFKBTPDEVLIOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYVCCFVUEACJLH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2-hydroxyethoxy)benzaldehyde Chemical compound OCCOC1=CC=C(Cl)C=C1C=O RYVCCFVUEACJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNEXDFUFCJDBLP-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-2-(2-methoxyethoxy)benzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(OCCOC)C(C=O)=C1 MNEXDFUFCJDBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYFIDJNXLPYIAJ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxybenzene-1,3-dicarbaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(C=O)=C1 OYFIDJNXLPYIAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXACCCLYSOFTFW-UHFFFAOYSA-N 5-nitrobenzene-1,3-dicarbaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C=O)=CC(C=O)=C1 RXACCCLYSOFTFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOFRBHZYZCIOJO-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC2=C1OCO2 LOFRBHZYZCIOJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QDPUMEYUPRWESU-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C(CC)=CC(NC2CCOCC2)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 Chemical compound Cl.C=1C(CC)=CC(NC2CCOCC2)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 QDPUMEYUPRWESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVJGTPPBXQJBJB-UHFFFAOYSA-N Cl.CCCC1=CC(OCC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(=O)OCC)=C1 Chemical compound Cl.CCCC1=CC(OCC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(=O)OCC)=C1 JVJGTPPBXQJBJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 2
- CETBSQOFQKLHHZ-UHFFFAOYSA-N Diethyl disulfide Chemical compound CCSSCC CETBSQOFQKLHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005596 alkyl carboxamido group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical class N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCC1 WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical compound CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- CDFJGOAIKJRSEA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-bromo-2-formyl-6-methoxyphenoxy)acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=C(OC)C=C(Br)C=C1C=O CDFJGOAIKJRSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKGTQWPLCKMNY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-carbamothioylanilino)-2-[2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-5-phenylmethoxyphenyl]acetate Chemical compound C1=C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=S)C(=O)OCC)C(OCC(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CFKGTQWPLCKMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYTQUPMFOLQGKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-cyanoanilino)-2-(2-methyl-5-propan-2-yl-4-propan-2-yloxyphenyl)acetate Chemical compound C=1C(C(C)C)=C(OC(C)C)C=C(C)C=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C#N)C=C1 YYTQUPMFOLQGKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFYNNNCGADCPGX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-cyanoanilino)-2-[2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-5-phenylmethoxyphenyl]acetate Chemical compound C1=C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(=O)OCC)C(OCC(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LFYNNNCGADCPGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQSPODOKOXUZPP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-cyanoanilino)-2-[3-ethoxy-5-(hydroxymethyl)phenyl]acetate Chemical compound C=1C(CO)=CC(OCC)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C#N)C=C1 KQSPODOKOXUZPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRKJMTLCSCZOJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-cyanoanilino)-2-[3-ethynyl-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]acetate Chemical compound C=1C(CN2CCCC2)=CC(C#C)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C#N)C=C1 PRKJMTLCSCZOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTVBYBDUAFYOPG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-ethoxy-2-formylphenoxy)acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=C(OCC)C=C1C=O CTVBYBDUAFYOPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDAQGZSDNIQSSM-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-ethoxy-2-formylphenoxy)pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCOC1=CC=C(OCC)C=C1C=O XDAQGZSDNIQSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 2
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFBVCBBWDVSKFV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-amino-4-methoxyphenyl)-2-(4-cyanoanilino)acetate Chemical compound C=1C=C(OC)C(N)=CC=1C(C(=O)OC)NC1=CC=C(C#N)C=C1 NFBVCBBWDVSKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWDODFNMDSXMBU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-cyanoanilino)-2-(3,5-diformylphenyl)acetate Chemical compound C=1C(C=O)=CC(C=O)=CC=1C(C(=O)OC)NC1=CC=C(C#N)C=C1 UWDODFNMDSXMBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFNBGZODMHWKKK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1O DFNBGZODMHWKKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUHSMQQNPRLEEJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(CBr)=C1 YUHSMQQNPRLEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLYYLYYRTGRJTL-UHFFFAOYSA-N n-butylsulfamoyl chloride Chemical compound CCCCNS(Cl)(=O)=O CLYYLYYRTGRJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXWLIIZADYQXJX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-dimethylsilane Chemical compound COC1=CC(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC(OC)=C1 MXWLIIZADYQXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGNZRIBOEKQEQH-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethoxyphenyl) ethaneperoxoate Chemical compound C(C)(=O)OOC1=C(C(=CC=C1)OC)OC HGNZRIBOEKQEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRPYDXWBHXAKPT-UHFFFAOYSA-N (2-ethenylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C=C WRPYDXWBHXAKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZONDJBVFLGNJH-UHFFFAOYSA-N (2-iodo-4,5-dimethylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC(I)=C(CO)C=C1C OZONDJBVFLGNJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMARHKAXWRNDM-UHFFFAOYSA-N (25R)-5alpha-spirost-5-en-3beta-ol 3-O-beta-D-galactopyranoside Natural products O1C2(OCC(C)CC2)C(C)C(C2(CCC3C4(C)CC5)C)C1CC2C3CC=C4CC5OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O WXMARHKAXWRNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCCOEGAFBOEVLK-QGZVFWFLSA-N (2r)-2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(3,4-diethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1[C@H](C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 SCCOEGAFBOEVLK-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- CVVVPWCOCJSPHV-HXUWFJFHSA-N (2r)-2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-ethoxy-5-(oxan-4-yloxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C([C@@H](NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=CC(OCC)=CC=1OC1CCOCC1 CVVVPWCOCJSPHV-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- CVVVPWCOCJSPHV-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-ethoxy-5-(oxan-4-yloxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C([C@H](NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=CC(OCC)=CC=1OC1CCOCC1 CVVVPWCOCJSPHV-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YGZNRSVVUPTFFD-UHFFFAOYSA-N (6-methoxynaphthalen-2-yl) acetate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 YGZNRSVVUPTFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHLIKBAZKLZHMJ-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;7-methyl-2-piperidin-1-yl-5h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=C2N(C)C(=O)CC2=CN=C1N1CCCCC1 IHLIKBAZKLZHMJ-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYFNZOKBMZKTSC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-5-nitrobenzene Chemical group CC1=CC(C)=CC([N+]([O-])=O)=C1 BYFNZOKBMZKTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMFRTSBQRLSJHC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(Br)=C1 LMFRTSBQRLSJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWSGSDFTOLPKMG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(bromomethyl)-5-(dibromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC(Br)=CC(C(Br)Br)=C1 LWSGSDFTOLPKMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNOZGFXJZQXOSU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CCl JNOZGFXJZQXOSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JINPHWNDUMOALG-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-methylimidazole Chemical compound CC1=NC=CN1O JINPHWNDUMOALG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCHJBEZBHANKGA-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3,5-dimethylbenzene Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1 JCHJBEZBHANKGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=CC(C=O)=CC=C21 CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFUKNJHPZAVHGQ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-Benzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=O)=C1 AFUKNJHPZAVHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVFYKYAJHFLXGP-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxypyridine-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=N1 VVFYKYAJHFLXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSHJNCJLIBGJGW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)-2-(4-carbamimidoylanilino)acetic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(Br)=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 KSHJNCJLIBGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKEFYDHEKVIGPD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formyl-4-propylphenoxy)acetamide Chemical compound CCCC1=CC=C(OCC(N)=O)C(C=O)=C1 FKEFYDHEKVIGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIRRXNZADPWSFI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)-5-methyl-3-propylbenzaldehyde Chemical compound CCCC1=CC(C)=CC(C=O)=C1OCCO LIRRXNZADPWSFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWSGEMVLVHFYOL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)-5-propan-2-ylbenzaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC=C(OCCO)C(C=O)=C1 ZWSGEMVLVHFYOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUWTWNVYRQDLEC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)-5-propanoylbenzaldehyde Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(OCCO)C(C=O)=C1 NUWTWNVYRQDLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFPDGRBCTMEF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)-5-propylbenzaldehyde Chemical compound CCCC1=CC=C(OCCO)C(C=O)=C1 NZZFPDGRBCTMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFTJMSHPMHKOBR-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-[(z)-n'-hydroxycarbamimidoyl]anilino]acetic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)C(O)=O)=C1 MFTJMSHPMHKOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZXNWUVRQCUIM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-acetamido-4-methoxyphenyl)-2-(4-carbamimidoylanilino)acetic acid Chemical compound C1=C(NC(C)=O)C(OC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 SJZXNWUVRQCUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZMMQCVSLMDLNF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-acetamido-4-methoxyphenyl)-2-(4-cyanoanilino)acetic acid Chemical compound C1=C(NC(C)=O)C(OC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 RZMMQCVSLMDLNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUCFIMGZMLHIEZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-acetamido-4-methoxyphenyl)-2-[4-[(z)-n'-hydroxycarbamimidoyl]anilino]acetic acid Chemical compound C1=C(NC(C)=O)C(OC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(=N)NO)C=C1 OUCFIMGZMLHIEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIAACXDIWLFZET-UHFFFAOYSA-N 2-(3-acetamido-4-methylphenyl)-2-(4-carbamimidoylanilino)acetic acid Chemical compound C1=C(C)C(NC(=O)C)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 VIAACXDIWLFZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REFPZDXLPOJLHY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-acetamidophenyl)-2-(4-cyanoanilino)acetic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(O)=O)=C1 REFPZDXLPOJLHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVIFAXWFCGAWRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-carbamimidoylanilino)-2-(3,5-dimethoxyphenyl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(OC)=CC(C(NC=2C=C(C=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 KVIFAXWFCGAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXWPIIHQOAAMLH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethoxy-5-propan-2-yloxyphenyl)-2-[4-[(z)-n'-hydroxycarbamimidoyl]anilino]acetic acid Chemical compound CCOC1=CC(OC(C)C)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)C(O)=O)=C1 LXWPIIHQOAAMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCXLZOZRSRMXOY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-[4-[(z)-n'-hydroxycarbamimidoyl]anilino]acetic acid Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(=N)NO)C=C1 LCXLZOZRSRMXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLXZDQTVWHRKKW-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-diethoxy-2-formylphenoxy)acetamide Chemical compound CCOC1=CC(OCC(N)=O)=C(C=O)C=C1OCC FLXZDQTVWHRKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWXMPFNCCQSRH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoyl-3-hydroxyanilino)-2-(3,5-dimethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COc1cc(OC)cc(c1)C(Nc1ccc(C(N)=N)c(O)c1)C(O)=O VYWXMPFNCCQSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMWNZWOVDPIQM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(2,5-dimethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 VHMWNZWOVDPIQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYXUCPHKYGBSAP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(2,6-dimethoxypyridin-4-yl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=NC(OC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 NYXUCPHKYGBSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNPGPMFEHBOMNF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC(F)=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 MNPGPMFEHBOMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQZBNAPFDDSVSG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(3,4-dibutoxyphenyl)acetic acid Chemical compound C1=C(OCCCC)C(OCCCC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 PQZBNAPFDDSVSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWJDBRBZTPEOSX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(3,4-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NC(C(O)=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MWJDBRBZTPEOSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCCOEGAFBOEVLK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(3,4-diethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 SCCOEGAFBOEVLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVSUAHYKHBEAPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(3,4-dimethoxy-5-methoxycarbonylphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(C(=O)OC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 IVSUAHYKHBEAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJAXLXOUMLUSE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(3,5-dibutoxyphenyl)acetic acid Chemical compound CCCCOC1=CC(OCCCC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 IAJAXLXOUMLUSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPPKIOWZHTWUJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(3,5-dimethylphenyl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 IPPKIOWZHTWUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSBFOSJXEVMFKG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(3-ethoxy-4-phenylphenyl)acetic acid Chemical compound CCOC1=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RSBFOSJXEVMFKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAKFUNCTZKBVJX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(3-ethoxy-4-propan-2-yloxyphenyl)acetic acid Chemical compound C1=C(OC(C)C)C(OCC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 VAKFUNCTZKBVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPRFDUCRLFPTHC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(3-ethoxy-5-hydroxyphenyl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC(O)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 HPRFDUCRLFPTHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWUKSGKTYGJNAA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(3-ethoxy-5-phenylmethoxyphenyl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=CC(OCC)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 CWUKSGKTYGJNAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBRBXGXOKKRJNM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(3-ethoxy-5-propan-2-yloxyphenyl)acetic acid Chemical compound CCOC1=CC(OC(C)C)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 WBRBXGXOKKRJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFLGDWJGAAXAOT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(3-ethyl-4-propoxyphenyl)acetic acid Chemical compound C1=C(CC)C(OCCC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 BFLGDWJGAAXAOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFEKXVLLOJKCSE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(3-ethyl-5-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound CCC1=CC(OC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 AFEKXVLLOJKCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQCFFGZRHHZBET-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(3-ethyl-5-phenoxyphenyl)acetic acid Chemical compound C=1C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=CC(CC)=CC=1OC1=CC=CC=C1 SQCFFGZRHHZBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVFRTDQOLRQAIM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(3-ethyl-5-pyrrolidin-1-ylphenyl)acetic acid Chemical compound C=1C(CC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 TVFRTDQOLRQAIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJVZBRVBAIQSTM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(3-ethylsulfanylphenyl)acetic acid Chemical compound CCSC1=CC=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 FJVZBRVBAIQSTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVFHMXKVNUPHLW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(3-ethylsulfonylphenyl)acetic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 CVFHMXKVNUPHLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHBRTSFOKYNRA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(3-hydroxy-5-methoxyphenyl)acetic acid Chemical class COC1=CC(O)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 LRHBRTSFOKYNRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAGKIZRJVXYQLL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(3-methoxy-4-propan-2-yloxyphenyl)acetic acid Chemical compound C1=C(OC(C)C)C(OC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 RAGKIZRJVXYQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNJOZSNFTVKVCK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(3-methoxy-5-phenylmethoxyphenyl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=CC(OC)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 QNJOZSNFTVKVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWTNPQOVLGJREX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(3-methyl-5-propan-2-yloxyphenyl)acetic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC(C)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 CWTNPQOVLGJREX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDQWQQFZQGGMLP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(3-methyl-5-pyrrolidin-1-ylphenyl)acetic acid Chemical compound C=1C(C)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 CDQWQQFZQGGMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMKVJVRGCZFOTA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(4-cyclopropyloxy-3-ethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound CCOC1=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=CC=C1OC1CC1 PMKVJVRGCZFOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCNGQGVULWOVAG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(4-methoxy-3-methylsulfanylphenyl)acetic acid Chemical compound C1=C(SC)C(OC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 GCNGQGVULWOVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGGDSVKDQGPRU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)acetic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OCCC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 NOGGDSVKDQGPRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGATZSKJHKAFQT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(5-ethyl-2-hydroxy-3-propylphenyl)acetic acid Chemical compound CCCC1=CC(CC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1O PGATZSKJHKAFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEKCFBREVTYUAC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)acetic acid Chemical compound C=1C=2OCOC=2C(OC)=CC=1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 IEKCFBREVTYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFUDSVGVOJNIBZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(7-methoxy-5-oxo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxepin-9-yl)acetic acid Chemical compound C=12OCCOC(=O)C2=CC(OC)=CC=1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YFUDSVGVOJNIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNMSQDYTPZYQG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[2-(2-hydroxyethoxy)-4-phenylmethoxyphenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NC(C(O)=O)C(C(=C1)OCCO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 QKNMSQDYTPZYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOFCHEZSBAOWPK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[2-(carboxymethoxy)-4,5-diethoxyphenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC(OCC(O)=O)=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 IOFCHEZSBAOWPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QURLOJXWHJGQJX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[2-(carboxymethoxy)-4,5-dimethoxyphenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(OCC(O)=O)=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 QURLOJXWHJGQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEKZDEBAGLLYMO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[2-(carboxymethoxy)-5-ethyl-3-propylphenyl]acetic acid Chemical compound CCCC1=CC(CC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1OCC(O)=O HEKZDEBAGLLYMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABENSVMNNMXPEH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[2-(carboxymethoxy)-5-methoxyphenyl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(OCC(O)=O)C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 ABENSVMNNMXPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMPLNGPSOWRLOO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[2-(carboxymethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)=O UMPLNGPSOWRLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GATNQSRRKKEQLB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[2-(furan-2-yl)-4,5-dimethoxyphenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=COC=1C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 GATNQSRRKKEQLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADPNZSTYZFYPDQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[2-(methanesulfonamido)-5-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl]acetic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NC=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(OC)=CC=1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 ADPNZSTYZFYPDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJTHOFZPSMHVBC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3,4-di(propan-2-yloxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(OC(C)C)C(OC(C)C)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 JJTHOFZPSMHVBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGCILBOZXPIWKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3,5-di(propan-2-yloxy)phenyl]acetic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC(OC(C)C)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 AGCILBOZXPIWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWGKGUUXHOKHP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3,5-dibromo-2-(carboxymethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NC(C(O)=O)C1=CC(Br)=CC(Br)=C1OCC(O)=O VFWGKGUUXHOKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBLNEFGOIBMDV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3,5-dichloro-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NC(C(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1OCCO CXBLNEFGOIBMDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGZJFJIWWYSOSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3,5-dichloro-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]phenyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 IGZJFJIWWYSOSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTGGXVZBGFQMQT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-(2-hydroxycyclopentyl)oxy-5-methylphenyl]acetic acid Chemical compound C=1C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=CC(C)=CC=1OC1CCCC1O FTGGXVZBGFQMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFJFKHSVHJDSOD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-(carboxymethoxy)-5-ethoxyphenyl]acetic acid Chemical compound CCOC1=CC(OCC(O)=O)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 FFJFKHSVHJDSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZEFKTLYMSJWJY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-(diethylamino)-4-ethoxyphenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(N(CC)CC)C(OCC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 UZEFKTLYMSJWJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIXSBWWQNXWKGA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-(diethylamino)phenyl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)C1=CC=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 SIXSBWWQNXWKGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBJFSJTXBHDJFQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-(dimethylamino)-4-ethoxyphenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(N(C)C)C(OCC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 PBJFSJTXBHDJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFYTNRYYXIGKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-(methoxymethyl)-4-propan-2-yloxyphenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(OC(C)C)C(COC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 GSFYTNRYYXIGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRNBDFSFEYAHEE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-[(cyclobutylamino)methyl]-5-ethoxyphenyl]acetic acid Chemical compound C=1C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=CC(OCC)=CC=1CNC1CCC1 FRNBDFSFEYAHEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DICMBTQANXZEMH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-[(cyclopentylamino)methyl]-5-ethoxyphenyl]acetic acid Chemical compound C=1C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=CC(OCC)=CC=1CNC1CCCC1 DICMBTQANXZEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINKTPYUDYLGNF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-[1-(carboxymethyl)piperidin-4-yl]oxy-5-ethylphenyl]acetic acid Chemical compound C=1C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=CC(CC)=CC=1OC1CCN(CC(O)=O)CC1 WINKTPYUDYLGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWQQGQWDPGSJQQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-ethoxy-4-(ethylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(NCC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 SWQQGQWDPGSJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOLLBSILYVTFIS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-ethoxy-4-(propan-2-ylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(NC(C)C)C(OCC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 MOLLBSILYVTFIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYXDQJCUFNEXCT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-ethoxy-5-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]acetic acid Chemical compound C=1C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=CC(OCC)=CC=1OC1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 MYXDQJCUFNEXCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAJHVVCIDHVFLL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-ethoxy-5-(2-hydroxycyclohexyl)oxyphenyl]acetic acid Chemical compound C=1C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=CC(OCC)=CC=1OC1CCCCC1O DAJHVVCIDHVFLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHQRETFJVRUISC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-ethoxy-5-(2-hydroxycyclopentyl)oxyphenyl]acetic acid Chemical compound C=1C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=CC(OCC)=CC=1OC1CCCC1O YHQRETFJVRUISC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCWDELINCVIRNB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-ethoxy-5-(2-hydroxyethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound CCOC1=CC(OCCO)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 SCWDELINCVIRNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOLMXZIRONUCCD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-ethoxy-5-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C(OCC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=CC=1C1=CN=C(C)N1 AOLMXZIRONUCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOWOMIPQNZUEHW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-ethoxy-5-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=CC(OCC)=CC=1OCCN1CCOCC1 OOWOMIPQNZUEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYDAYGPDOIBBMB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-ethoxy-5-(3-hydroxy-2-methylimidazol-4-yl)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C(OCC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=CC=1C1=CN=C(C)N1O DYDAYGPDOIBBMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCJYLYNGZPKTBP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-ethyl-4-(ethylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(CC)C(NCC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YCJYLYNGZPKTBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBMWIXRGWRXCHF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-ethyl-4-(propan-2-ylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(NC(C)C)C(CC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 UBMWIXRGWRXCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIDAQNKIFMBOSR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-ethyl-5-(4-hydroxycyclohexyl)oxyphenyl]acetic acid Chemical compound C=1C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=CC(CC)=CC=1OC1CCC(O)CC1 VIDAQNKIFMBOSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZAOKKFRFVSICT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-ethyl-5-(thian-4-ylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=CC(CC)=CC=1NC1CCSCC1 QZAOKKFRFVSICT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIOXUKCHRPUHLI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-ethyl-5-[(1-methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=CC(CC)=CC=1NC1CCN(C)CC1 QIOXUKCHRPUHLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOXBPOCQFWFVNZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[3-methyl-5-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]acetic acid Chemical compound C1CN(C)CCC1OC1=CC(C)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 GOXBPOCQFWFVNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBBJMKFYOJUDLV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[4,5-dimethoxy-2-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(C(N)=N)C=CC=1NC(C(O)=O)C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1OCCOCC1=CC=CC=C1 VBBJMKFYOJUDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUTUEYSFZNSKRC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[4-(2-methylpropoxy)-3-methylsulfanylphenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(OCC(C)C)C(SC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 VUTUEYSFZNSKRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJDBJQRQPVHCGB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[4-(carboxymethoxy)-3-methylsulfanylphenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(OCC(O)=O)C(SC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 AJDBJQRQPVHCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGDWNPCAFKPWOW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[4-(diethylamino)-3-ethoxyphenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(N(CC)CC)C(OCC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 AGDWNPCAFKPWOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAZQTTYLQDEMQP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[4-ethoxy-3-(ethylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(NCC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 DAZQTTYLQDEMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCBIXCISWQEJFR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[5-chloro-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NC(C(O)=O)C1=CC(Cl)=CC=C1OCCO XCBIXCISWQEJFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZXQFZONTVATRW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[5-ethoxy-2-(2-hydroxyethoxy)-4-propylphenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(CCC)=CC(OCCO)=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 WZXQFZONTVATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOGGDWMTXSOWGD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[5-ethoxy-2-(2-methoxyethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(OCCOC)C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 GOGGDWMTXSOWGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIVOCKCDWAPPJR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[5-ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)-3-phenylphenyl]acetic acid Chemical compound OCCOC=1C(C=2C=CC=CC=2)=CC(CC)=CC=1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 AIVOCKCDWAPPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMNBOOBDJNJVDW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[5-ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound CCC1=CC=C(OCCO)C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 PMNBOOBDJNJVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKHYJEKNGUAKQS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[5-ethyl-2-(2-methoxyethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound CCC1=CC=C(OCCOC)C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 MKHYJEKNGUAKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRGCXTHGVRCULD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[5-ethyl-2-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(C(N)=N)C=CC=1NC(C(O)=O)C1=CC(CC)=CC=C1OCCN1CCOCC1 XRGCXTHGVRCULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEUSUQMDKNHUAG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[5-ethyl-3-(2-methylpropyl)-2-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(C(N)=N)C=CC=1NC(C(O)=O)C1=CC(CC)=CC(CC(C)C)=C1OCCOCC1=CC=CC=C1 MEUSUQMDKNHUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGRGVYGUXAHBFM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)-2-naphthalen-2-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NC(C(O)=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 NGRGVYGUXAHBFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYHPRIQVSNWPRA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamimidoylanilino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=C(NCC(O)=O)C=C1 VYHPRIQVSNWPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKFDKGVEYPCOGL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)acetic acid Chemical compound C=1C=C2OCCOC2=CC=1C(C(=O)O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 IKFDKGVEYPCOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBSDGGYACZXMNB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-(2,5-dimethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(O)=O)=C1 GBSDGGYACZXMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYTSWZXTCFFXAO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-(2,6-dimethoxypyridin-4-yl)acetic acid Chemical compound COC1=NC(OC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(O)=O)=C1 BYTSWZXTCFFXAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMIPKOLORDPRPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(F)=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 AMIPKOLORDPRPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYCOSQKPYXWRRR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-(3,4-dimethylphenyl)acetic acid Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 CYCOSQKPYXWRRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPCNOVYRJAYOQT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-(3,5-diethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound CCOC1=CC(OCC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(O)=O)=C1 ZPCNOVYRJAYOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYDBHYPKGMUKGY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-(3,5-dimethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(O)=O)=C1 ZYDBHYPKGMUKGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXUZLRQWGTYCHT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-(3,5-dimethylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(O)=O)=C1 UXUZLRQWGTYCHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLTLLRSZAPXSRU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(O)=O)=C1 OLTLLRSZAPXSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYYXLCPBGCHKKY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-(3-ethoxy-5-phenylmethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound C=1C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(O)=O)=CC(OCC)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LYYXLCPBGCHKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJXFXBPAFWMDGN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 AJXFXBPAFWMDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCEDRKQYBZUZFF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-(3-methoxy-5-phenylmethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound C=1C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(O)=O)=CC(OC)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 XCEDRKQYBZUZFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBZZECDBOZGTKH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-(4,5-dimethoxy-2-phenylmethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1NC(C)(C(O)=O)C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 IBZZECDBOZGTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTFXEFPLLFRBJD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-(4-cyclopropyloxy-3-ethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound CCOC1=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(O)=O)=CC=C1OC1CC1 QTFXEFPLLFRBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRCPLIGMWOJPGA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 WRCPLIGMWOJPGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHJGWONSBXYMNU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-(5-ethyl-2-phenylmethoxy-3-propylphenyl)acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC=1C(CCC)=CC(CC)=CC=1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 UHJGWONSBXYMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYJUJOHTEMBGLB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)acetic acid Chemical compound C=1C=2OCOC=2C(OC)=CC=1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 PYJUJOHTEMBGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYKIXNAFVVYEKC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-[3-(diethylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(O)=O)=C1 OYKIXNAFVVYEKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPTAXHTWIYMRBL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-[3-(dimethylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(O)=O)=C1 DPTAXHTWIYMRBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGLGPBJKHPZBGY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-[3-(methylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound CNC1=CC=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(O)=O)=C1 OGLGPBJKHPZBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWKDHYODZUUMQX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-[3-ethoxy-5-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(O)=O)=CC(OCC)=CC=1OCCOCC1=CC=CC=C1 FWKDHYODZUUMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZWZJHYEIWHZIM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-[4,5-dimethoxy-2-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1NC(C(O)=O)C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1OCCOCC1=CC=CC=C1 OZWZJHYEIWHZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJZWBPGBSLZXRP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-[5-methoxy-2-[(2-methoxyacetyl)amino]-4-phenylmethoxyphenyl]acetic acid Chemical compound COC=1C=C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(O)=O)C(NC(=O)COC)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 AJZWBPGBSLZXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUHNDAHYKZUGCK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-[5-methoxy-2-[(2-phenylacetyl)amino]-4-phenylmethoxyphenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)NC=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(OC)=CC=1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 SUHNDAHYKZUGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAVOVNWDAWXKNC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-naphthalen-2-ylacetic acid Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C(C(=O)O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 LAVOVNWDAWXKNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIZMTXHMEHGFHA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 VIZMTXHMEHGFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHHDAQJQXJHBW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethyl-2-formylphenoxy)acetamide Chemical compound CCC1=CC=C(OCC(N)=O)C(C=O)=C1 JUHHDAQJQXJHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLYDOYUJBQXCM-UHFFFAOYSA-N 2-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-n'-hydroxy-4,5-dimethoxybenzenecarboximidamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(C2OCC(C)(C)CO2)=C1C(=N)NO BWLYDOYUJBQXCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUTQKBHAVCXJAC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-acetamidoethoxy)-5-ethylphenyl]-2-(4-carbamimidoylanilino)acetic acid Chemical compound CCC1=CC=C(OCCNC(C)=O)C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 WUTQKBHAVCXJAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYVYJDAVYLCLDO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-amino-2-oxoethoxy)-5-ethylphenyl]-2-(4-carbamimidoylanilino)acetic acid Chemical compound CCC1=CC=C(OCC(N)=O)C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 JYVYJDAVYLCLDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAFJHOUUZGJWCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-amino-2-oxoethoxy)-5-propylphenyl]-2-(4-carbamimidoylanilino)acetic acid Chemical compound CCCC1=CC=C(OCC(N)=O)C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 JAFJHOUUZGJWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSPUDKTVDOATFI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(carboxymethoxy)-3,5-dimethoxyphenyl]-2-(4-cyanoanilino)acetic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=C(OCC(O)=O)C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(O)=O)=C1 ZSPUDKTVDOATFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDUKYFPLVRKCMT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(carboxymethoxy)-5-ethyl-3-propylphenyl]-2-(4-cyanoanilino)acetic acid Chemical compound CCCC1=CC(CC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(O)=O)=C1OCC(O)=O SDUKYFPLVRKCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHSGWVLDUHBXLC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(carboxymethoxy)-5-ethylphenyl]-2-(4-cyanoanilino)acetic acid Chemical compound CCC1=CC=C(OCC(O)=O)C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(O)=O)=C1 QHSGWVLDUHBXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKHVLOLWOUHXAV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-5-ethylbenzaldehyde Chemical compound CCC1=CC=C(OCCN(C)C)C(C=O)=C1 WKHVLOLWOUHXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJQTZHQOQILPKQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-carbamimidoylanilino)-carboxymethyl]-4,5-diethoxyphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 JJQTZHQOQILPKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSYPVCJBIWBOBI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(azepan-1-yl)-2-oxoethoxy]-5-ethyl-3-propylphenyl]-2-(4-carbamimidoylanilino)acetic acid Chemical compound C1CCCCCN1C(=O)COC=1C(CCC)=CC(CC)=CC=1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 GSYPVCJBIWBOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBVLTTNEARTKQO-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(hydroxymethyl)phenyl]-2-(4-cyanoanilino)acetic acid Chemical compound OCC1=CC(CO)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(O)=O)=C1 FBVLTTNEARTKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGCCEZDKAUXBP-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(prop-1-enyl)phenyl]-2-(4-carbamimidoylanilino)acetic acid Chemical compound CC=CC1=CC(C=CC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 JYGCCEZDKAUXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMUUNNFVURAWJP-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-(4-carbamimidoylanilino)acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NC(C(O)=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 OMUUNNFVURAWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSNHYDQWAAEALY-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-(4-cyanoanilino)acetic acid Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(C(=O)O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 NSNHYDQWAAEALY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWNJVRMHFQGZKF-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-[4-[(z)-n'-hydroxycarbamimidoyl]anilino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1NC(C(O)=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CWNJVRMHFQGZKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPPGBFZNZSRLBC-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dichloro-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-2-[4-(n'-hydroxycarbamimidoyl)anilino]acetic acid Chemical compound OCCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(=N)NO)C=C1 VPPGBFZNZSRLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDHLZMHSWULOB-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dichloro-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]phenyl]-2-[4-[(z)-n'-hydroxycarbamimidoyl]anilino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(=N)NO)C=C1 SQDHLZMHSWULOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUTILTXOSXJNPK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-amino-2-oxoethoxy)-4-propan-2-yloxyphenyl]-2-(4-carbamimidoylanilino)acetic acid Chemical compound C1=C(OCC(N)=O)C(OC(C)C)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 OUTILTXOSXJNPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYBFQWKYGFZXTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(benzenesulfonamido)-5-ethylphenyl]-2-(4-carbamimidoylanilino)acetic acid Chemical compound C=1C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=CC(CC)=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 FYBFQWKYGFZXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLDVFINCHWLCQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(butylsulfamoylamino)-5-ethylphenyl]-2-(4-carbamimidoylanilino)acetic acid Chemical compound CCCCNS(=O)(=O)NC1=CC(CC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 JLDVFINCHWLCQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYIXHHZMYSRLQU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(carboxymethoxy)-5-ethoxyphenyl]-2-(4-cyanoanilino)acetic acid Chemical compound CCOC1=CC(OCC(O)=O)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(O)=O)=C1 DYIXHHZMYSRLQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBOSNJMTGHRNIV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-ethyl-4-(propan-2-ylcarbamoylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound C(C)C=1C=C(C=CC=1NC(=O)NC(C)C)CC(=O)O GBOSNJMTGHRNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVLUDRXQKJRKFE-UHFFFAOYSA-N 2-[4,5-dimethoxy-2-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]-2-[4-[(z)-n'-hydroxycarbamimidoyl]anilino]acetic acid Chemical compound C=1C=C(C(=N)NO)C=CC=1NC(C(O)=O)C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1OCCOCC1=CC=CC=C1 XVLUDRXQKJRKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWWJFMPTWNTZDD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-amino-2-oxoethoxy)-3-methylsulfanylphenyl]-2-(4-carbamimidoylanilino)acetic acid Chemical compound C1=C(OCC(N)=O)C(SC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 DWWJFMPTWNTZDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAZYDNZPAHIHSE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(n'-hydroxycarbamimidoyl)anilino]-2-[2-(2-hydroxyethoxy)-4-methoxyphenyl]acetic acid Chemical compound OCCOC1=CC(OC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(=N)NO)C=C1 UAZYDNZPAHIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFALIEMFTYLIHL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(n'-hydroxycarbamimidoyl)anilino]-2-[5-methoxy-2-[(2-phenylacetyl)amino]-4-phenylmethoxyphenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)NC=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(OC)=CC=1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(\N)=N/O)C=C1 ZFALIEMFTYLIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJEZPFMQQVOSEQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(z)-n'-hydroxycarbamimidoyl]anilino]-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)acetic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OCCC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)C(O)=O)=C1 GJEZPFMQQVOSEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQFHNYBMVGBOFL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(z)-n'-hydroxycarbamimidoyl]anilino]-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2C=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(=N)NO)C=C1 NQFHNYBMVGBOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUEWWACKVLVJJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(z)-n'-hydroxycarbamimidoyl]anilino]-2-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)acetic acid Chemical compound C=1C=2OCOC=2C(OC)=CC=1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(=N)NO)C=C1 OUEWWACKVLVJJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXMNVDCURYSKEX-UHFFFAOYSA-N 2-[5-bromo-2-(2-hydroxyethoxy)-3-methoxyphenyl]-2-(4-carbamimidoylanilino)acetic acid Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1OCCO MXMNVDCURYSKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SACUNGSKXYSDBX-UHFFFAOYSA-N 2-[5-bromo-2-(carboxymethoxy)-3-methoxyphenyl]-2-(4-carbamimidoylanilino)acetic acid Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1OCC(O)=O SACUNGSKXYSDBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLCHQHYUTOGORF-UHFFFAOYSA-N 2-[5-bromo-2-(carboxymethoxy)-3-methoxyphenyl]-2-[4-[(z)-n'-hydroxycarbamimidoyl]anilino]acetic acid Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)C(O)=O)=C1OCC(O)=O QLCHQHYUTOGORF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropiophenone Chemical group CC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOKPGTRDTOKLPD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=C(Br)C(C=O)=C1 SOKPGTRDTOKLPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAVFMOSJCDSLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-ethylphenol Chemical compound CCC1=CC=C(O)C(Br)=C1 XAVFMOSJCDSLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIRQNQZAMLSYES-UHFFFAOYSA-N 2-but-2-enoxy-5-ethylbenzaldehyde Chemical compound CCC1=CC=C(OCC=CC)C(C=O)=C1 WIRQNQZAMLSYES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZIQXGLTRZLBEX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-propanol Chemical compound CC(Cl)CO VZIQXGLTRZLBEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWSFIMOMFXKMMI-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCl.NCCCl TWSFIMOMFXKMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSXKMMAQDSAZAC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C)=C(O)C(C=O)=C1 DSXKMMAQDSAZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWFKERWVXUISSK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4,5-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(O)=C(C=O)C=C1C PWFKERWVXUISSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZNPHVPBCNZVGW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-nitrobenzonitrile Chemical compound OC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C#N DZNPHVPBCNZVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMLKEDBYDOCGEG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(O)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 AMLKEDBYDOCGEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JURUGWBLFREUBX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-(2-hydroxyethyl)benzaldehyde Chemical compound OCCC1=CC=C(O)C(C=O)=C1 JURUGWBLFREUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXMXKHRKVUJLNB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methyl-3-propylbenzaldehyde Chemical compound CCCC1=CC(C)=CC(C=O)=C1O ZXMXKHRKVUJLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQZAISWDRNIFG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 QIQZAISWDRNIFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUAWQHGDAGFMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-propan-2-ylbenzaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC=C(O)C(C=O)=C1 OUAWQHGDAGFMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHMEUPRMXDXIZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-propanoylbenzaldehyde Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(O)C(C=O)=C1 AHHMEUPRMXDXIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethanol Chemical compound OCCI QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOHBEDRJXKOYHL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-methylethanamine Chemical compound CNCCOC KOHBEDRJXKOYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTOZMWHFDCBDEZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-propylbenzaldehyde Chemical compound CCCC1=CC=CC(C=O)=C1C OTOZMWHFDCBDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDQYTDPXIMNESL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-propylphenol Chemical compound CCCC1=CC=C(O)C(C)=C1 LDQYTDPXIMNESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIBOGIYPPWLDTI-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylacetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 VIBOGIYPPWLDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 2-nitropropane Chemical compound CC(C)[N+]([O-])=O FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MDWHWNRETVPUMN-UHFFFAOYSA-N 3,4-di(propan-2-yloxy)benzaldehyde Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C=O)C=C1OC(C)C MDWHWNRETVPUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFAOCSWXHILAAK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibutoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C=O)C=C1OCCCC CFAOCSWXHILAAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1Cl ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNNDNIWAVXLNHZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-diethoxyphenol Chemical compound CCOC1=CC=C(O)C=C1OCC RNNDNIWAVXLNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOKYUTCABAXWAK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dipropoxybenzaldehyde Chemical compound CCCOC1=CC=C(C=O)C=C1OCCC IOKYUTCABAXWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJOLOHRAQKIVCW-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(hydroxymethyl)benzaldehyde Chemical compound OCC1=CC(CO)=CC(C=O)=C1 WJOLOHRAQKIVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJLBECPMEXYTQS-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(methoxymethyl)benzaldehyde Chemical compound COCC1=CC(COC)=CC(C=O)=C1 KJLBECPMEXYTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVJSOGIYAICWMA-UHFFFAOYSA-N 3,5-di(propan-2-yloxy)benzaldehyde Chemical compound CC(C)OC1=CC(OC(C)C)=CC(C=O)=C1 RVJSOGIYAICWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYDARVWBZYBYIA-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibutoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCOC1=CC(OCCCC)=CC(C=O)=C1 YYDARVWBZYBYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CASRSOJWLARCRX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(C=O)=C1 CASRSOJWLARCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNVWRBNPXCUYJI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazol-4-amine Chemical compound CC1=NNC(C)=C1N LNVWRBNPXCUYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEFMISJJNGCIZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=O)=C1 NBEFMISJJNGCIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRDUAXHVXQNJIH-UHFFFAOYSA-N 3-(1-hydroxyethyl)-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1C(C)O JRDUAXHVXQNJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAMKQRYDMJZDEE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethoxy)-4-propan-2-yloxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C=O)C=C1OCCO WAMKQRYDMJZDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- PYEWZDAEJUUIJX-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropan-1-ol Chemical compound CN(C)CC(C)(C)CO PYEWZDAEJUUIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMBCJDHVZKHBI-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethyl)-4-propan-2-yloxybenzaldehyde Chemical compound COCC1=CC(C=O)=CC=C1OC(C)C ZLMBCJDHVZKHBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIDIAOHOPVFJIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-carbamimidoylanilino)-carboxymethyl]-2-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1OCCO YIDIAOHOPVFJIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLIMQHEOIZLCH-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-carbamimidoylanilino)-carboxymethyl]-5-(hydroxymethyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NC(C(O)=O)C1=CC(CO)=CC(C(O)=O)=C1 HTLIMQHEOIZLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- YVNVJOZSSVQPPX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(4-carbamimidoylanilino)-carboxymethyl]-4,5-dimethylphenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC(CCC(O)=O)=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YVNVJOZSSVQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C#N)=C1 NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZSANQBEGNOOGI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)benzaldehyde Chemical compound CCC1=CC(Br)=C(OCCO)C(C=O)=C1 MZSANQBEGNOOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDAJAIJDFVGPAK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-ethyl-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CCC1=CC(Br)=C(O)C(C=O)=C1 XDAJAIJDFVGPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEIALONGOKSYJK-UHFFFAOYSA-N 3-ethenyl-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C=C)=CC(C=O)=C1 ZEIALONGOKSYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCDPQPCJUBNTL-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)benzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1OCC(C)(C)O KVCDPQPCJUBNTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDSJUPYTWLSFBZ-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-(2-hydroxyethoxy)benzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1OCCO MDSJUPYTWLSFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAMZHXWLGRQSJS-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1OC VAMZHXWLGRQSJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEVBQHXBVXYYEM-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-nitrobenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1[N+]([O-])=O IEVBQHXBVXYYEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCOFQZRLIYPMNJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NCOFQZRLIYPMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BONBRXUQMCNSCR-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-propan-2-yloxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1OC(C)C BONBRXUQMCNSCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPFSCROWMOQKNR-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-5-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 ZPFSCROWMOQKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOQCZBSZZLWDGU-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1F SOQCZBSZZLWDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUBBVPIQUDFRQI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(C=O)=CC=C1[N+]([O-])=O AUBBVPIQUDFRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAGPTXBGYDEOFQ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(C=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 QAGPTXBGYDEOFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIQBQKAXBNXBCQ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-5-propan-2-yloxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)OC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 MIQBQKAXBNXBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001137 3-hydroxypropoxy group Chemical group [H]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- JSHLOPGSDZTEGQ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JSHLOPGSDZTEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVXIKDDVDCMIO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-propan-2-yloxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1OC(C)C BSVXIKDDVDCMIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKCOVDDCOGBVEV-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC(OC)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 LKCOVDDCOGBVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAICGBJIBWDEIZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 JAICGBJIBWDEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYDGAJARHLNZMH-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yl-2-propoxybenzaldehyde Chemical compound CCCOC1=C(C=O)C=CC=C1C(C)C PYDGAJARHLNZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVKGOSKJPWQDTR-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yl-4-propan-2-yloxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C=O)C=C1C(C)C LVKGOSKJPWQDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZJSNCGEWSVENK-UHFFFAOYSA-N 4,5-diethoxy-2-(2-hydroxyethoxy)benzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(OCCO)=C(C=O)C=C1OCC JZJSNCGEWSVENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBGBTVDXFCUYBD-UHFFFAOYSA-N 4,5-diethoxy-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCC XBGBTVDXFCUYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTKIPTMZBXMHST-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxy-2-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1C=O KTKIPTMZBXMHST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BERFDQAMXIBOHM-UHFFFAOYSA-N 4-Ethoxy-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(C=O)C=C1OC BERFDQAMXIBOHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLSLBUSXWBJMEC-UHFFFAOYSA-N 4-Propylphenol Chemical compound CCCC1=CC=C(O)C=C1 KLSLBUSXWBJMEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- QDEFNTHMAODBMQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[carboxy-(4-cyanoanilino)methyl]-2-methoxyphenoxy]benzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QDEFNTHMAODBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- JSZNEHKRXXALJZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C(O)=C1 JSZNEHKRXXALJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGYBSPSUUVQRL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-hydroxybenzamide Chemical compound NC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 DKGYBSPSUUVQRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHVJKNAYTAUXAV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile;4-(2-isocyanoethyl)morpholine Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1.[C-]#[N+]CCN1CCOCC1 CHVJKNAYTAUXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRITUNGQFQNGKP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-ethyl-1-methoxybenzene Chemical compound CCC1=CC(Br)=CC=C1OC IRITUNGQFQNGKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOESFKNCRQYFCU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=C(O)C=C1Br GOESFKNCRQYFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBDKGODWTSCXQC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-propan-2-yl-1-propan-2-yloxybenzene Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(Br)C=C1C(C)C OBDKGODWTSCXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCRKXFINXVABGQ-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropyloxy-3-ethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1OC1CC1 PCRKXFINXVABGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTFPKKPMTZFBFW-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-(2-methylpropyl)phenol Chemical compound CCOC1=CC=C(O)C=C1CC(C)C BTFPKKPMTZFBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPJKVMCCDKVUJN-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-nitrobenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(C=O)C=C1[N+]([O-])=O RPJKVMCCDKVUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEPCNWUCGSSSPV-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-propylphenol Chemical compound CCCC1=CC(O)=CC=C1OCC LEPCNWUCGSSSPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIULDCYUQHDVCG-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-2-(2-methylprop-2-enyl)phenol Chemical compound CCC1=CC=C(O)C(CC(C)=C)=C1 KIULDCYUQHDVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTRXPNPTVRYGOE-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-2-propylphenol Chemical compound CCCC1=CC(CC)=CC=C1O DTRXPNPTVRYGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTHJCZRFJGXPTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1[N+]([O-])=O YTHJCZRFJGXPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYHULTSMPDXSLR-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2,5-dimethylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C)=C(C=O)C=C1C KYHULTSMPDXSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTCRQCGRYCKYNO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1[N+]([O-])=O YTCRQCGRYCKYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQGTYVGUCWWYNK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-propoxybenzaldehyde Chemical compound CCCOC1=CC(C=O)=CC=C1OC OQGTYVGUCWWYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHWGAWBXQOKXIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-nitrobenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1[N+]([O-])=O KHWGAWBXQOKXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTDIEZPDMZBEEF-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxy-2-prop-2-enylphenol Chemical compound C1=C(CC=C)C(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OTDIEZPDMZBEEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJJRVKDNYKCNQO-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxy-3-prop-2-enylbenzaldehyde Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C=O)C=C1CC=C NJJRVKDNYKCNQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSHMQVRFQLJQAD-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[(4-carbamimidoylanilino)-carboxymethyl]-2-methoxyanilino]-5-oxopentanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(NC(=O)CCCC(O)=O)C(OC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 WSHMQVRFQLJQAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZYNUNQSIBEBAN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[carboxy-[4-(n'-hydroxycarbamimidoyl)anilino]methyl]-2-methoxyanilino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=C(NC(=O)CCCC(O)=O)C(OC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=NO)C=C1 WZYNUNQSIBEBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUGKCSRLAQKUHG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C=O FUGKCSRLAQKUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLDFADYIDDTZDG-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-2-(2-hydroxyethoxy)-4-propylbenzaldehyde Chemical compound CCCC1=CC(OCCO)=C(C=O)C=C1OCC HLDFADYIDDTZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSRXOJRUJFTQLZ-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-2-hydroxy-4-propylbenzaldehyde Chemical compound CCCC1=CC(O)=C(C=O)C=C1OCC NSRXOJRUJFTQLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCWSQIYGHCNLHP-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxybenzene-1,3-dicarbaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC(C=O)=C1 VCWSQIYGHCNLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMBGAXPPTGSSQZ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound CCC1=CC(C=O)=C(O)C=C1O OMBGAXPPTGSSQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWNXVLUZJNNXIA-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)benzaldehyde Chemical compound CCC1=CC=C(OCCO)C(C=O)=C1 LWNXVLUZJNNXIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKBEEMXLHOESS-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-hydroxy-3-prop-2-enylbenzaldehyde Chemical compound CCC1=CC(CC=C)=C(O)C(C=O)=C1 JVKBEEMXLHOESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMWRKERCUXWVTJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-hydroxy-3-propylbenzaldehyde Chemical compound CCCC1=CC(CC)=CC(C=O)=C1O AMWRKERCUXWVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTCLZHMZASDDK-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CCC1=CC=C(O)C(C=O)=C1 XSTCLZHMZASDDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVPRUPAKWZDCGY-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-phenylmethoxy-3-propylbenzaldehyde Chemical compound CCCC1=CC(CC)=CC(C=O)=C1OCC1=CC=CC=C1 TVPRUPAKWZDCGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDTXYKHXZDPLEY-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC(CC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LDTXYKHXZDPLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKDLWHKMVQVRNO-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-nitro-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 WKDLWHKMVQVRNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJZNOASMPBTKJX-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC(OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HJZNOASMPBTKJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZBLASFLFFMMCM-UHFFFAOYSA-N 6-methoxynaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 VZBLASFLFFMMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLLFVOUXUQPNLC-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC1=CC(=C(C=C1)OC)SC Chemical compound C(C)(=O)OC1=CC(=C(C=C1)OC)SC VLLFVOUXUQPNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPEZMXGQGLJKIZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC=1C=C(C=C(C1)OCC)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)(=O)OC=1C=C(C=C(C1)OCC)C1=CC=CC=C1 CPEZMXGQGLJKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIHKUNFYRLNILK-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=CC(=C(C=O)C=C1OCC)OCCCO.BrCCCO Chemical compound C(C)OC1=CC(=C(C=O)C=C1OCC)OCCCO.BrCCCO SIHKUNFYRLNILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDXCWHDVYVJEEE-UHFFFAOYSA-N C1=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(OCC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(=O)OC)=C1 Chemical compound C1=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(OCC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(=O)OC)=C1 GDXCWHDVYVJEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPDQIFFQZXSPJV-UHFFFAOYSA-N C1OC=C(O1)C(C(=O)O)NC2=CC=C(C=C2)C(=N)N Chemical compound C1OC=C(O1)C(C(=O)O)NC2=CC=C(C=C2)C(=N)N GPDQIFFQZXSPJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGEYRAIKBIDPGF-UHFFFAOYSA-N C=1C(OC)=C(OC)C=C(C=2N=C(C)ON=2)C=1C(C(=O)OC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 Chemical compound C=1C(OC)=C(OC)C=C(C=2N=C(C)ON=2)C=1C(C(=O)OC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YGEYRAIKBIDPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXKMGMSFYUXKN-UHFFFAOYSA-N C=1C=C(OC)C(F)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C#N)C=C1 Chemical compound C=1C=C(OC)C(F)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C#N)C=C1 AVXKMGMSFYUXKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLUQHTGSQKAFJU-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=C(C=CC(=C1)CC(=O)O)OC(C)C Chemical compound CC(C)C1=C(C=CC(=C1)CC(=O)O)OC(C)C CLUQHTGSQKAFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGUPKKCANVAMW-UHFFFAOYSA-N CCCC1=CC(C)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(=O)OC)=C1OCCO Chemical compound CCCC1=CC(C)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(=O)OC)=C1OCCO QNGUPKKCANVAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVJDHVQIRWZLSY-UHFFFAOYSA-N Cl.C1=C(CC)C(NCC)=CC=C1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 Chemical compound Cl.C1=C(CC)C(NCC)=CC=C1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XVJDHVQIRWZLSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNFCGSGLCHUQPU-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C(C)=CC(OC2CCCC2)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 Chemical compound Cl.C=1C(C)=CC(OC2CCCC2)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XNFCGSGLCHUQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJIDDAQATVABPS-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C(C)=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1C(C(=O)OCC)N(C(N)=N)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C=1C(C)=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1C(C(=O)OCC)N(C(N)=N)C1=CC=CC=C1 QJIDDAQATVABPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEBCEMGYRZCAOK-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C(CC)=CC(N2CCCC2)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 Chemical compound Cl.C=1C(CC)=CC(N2CCCC2)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 KEBCEMGYRZCAOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCAMWSZZZUVHHG-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C(CC)=CC(N2CCNCC2)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 Chemical compound Cl.C=1C(CC)=CC(N2CCNCC2)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 JCAMWSZZZUVHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRZKDYVFOZBIDN-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C(CC)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 Chemical compound Cl.C=1C(CC)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 BRZKDYVFOZBIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNIYMWCFHZRFHJ-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C(CC)=CC(OC)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 Chemical compound Cl.C=1C(CC)=CC(OC)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 MNIYMWCFHZRFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGYJWFDDDRIKON-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C(CC)=CC(OC2CCN(CC2)S(C)(=O)=O)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 Chemical compound Cl.C=1C(CC)=CC(OC2CCN(CC2)S(C)(=O)=O)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 MGYJWFDDDRIKON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQRYWAOBQDDAN-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C(CC)=CC(OC=2C=NC=CC=2)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 Chemical compound Cl.C=1C(CC)=CC(OC=2C=NC=CC=2)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 ZPQRYWAOBQDDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKAXLNLBDPNYSH-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C(CC)=CC(OCC(C)C)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 Chemical compound Cl.C=1C(CC)=CC(OCC(C)C)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 IKAXLNLBDPNYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYNRKDYHNUBNJO-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C(OC)=C(OC)C=C(C=2C=NC=CC=2)C=1C(C(=O)OC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 Chemical compound Cl.C=1C(OC)=C(OC)C=C(C=2C=NC=CC=2)C=1C(C(=O)OC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 LYNRKDYHNUBNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHSWNPDVNUTHJ-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C(OC)=CC(C=C)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 Chemical compound Cl.C=1C(OC)=CC(C=C)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 WLHSWNPDVNUTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPASGUJZUGNAAU-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C(OCC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(=O)OC)=CC=1C1=CC=CS1 Chemical compound Cl.C=1C(OCC)=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(=O)OC)=CC=1C1=CC=CS1 OPASGUJZUGNAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDPKEWDNYBHMOO-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C(OCC)=CC(C=2NC(C)=NC=2)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 Chemical compound Cl.C=1C(OCC)=CC(C=2NC(C)=NC=2)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YDPKEWDNYBHMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRLRAZMTFYOHKT-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C(OCC)=CC(C=2NC=CN=2)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 Chemical compound Cl.C=1C(OCC)=CC(C=2NC=CN=2)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 HRLRAZMTFYOHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKLCFWGGEUCBQK-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C(CC)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 Chemical compound Cl.C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C(CC)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 RKLCFWGGEUCBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LADZKGIPMMVDCD-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C=C(OC(C)C)C(CC)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 Chemical compound Cl.C=1C=C(OC(C)C)C(CC)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 LADZKGIPMMVDCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTUMPMCVSZQIFW-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C=C(OC)C(SCC)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 Chemical compound Cl.C=1C=C(OC)C(SCC)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 PTUMPMCVSZQIFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEMIGWFXOXXESO-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C=C(OCC)C(SC)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 Chemical compound Cl.C=1C=C(OCC)C(SC)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 KEMIGWFXOXXESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOEXNLGQMZCYTI-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C=C(OCCN2CCCC2)C(CC)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 Chemical compound Cl.C=1C=C(OCCN2CCCC2)C(CC)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 DOEXNLGQMZCYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KACAXOQSPMWQLC-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C=CC(SCC)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 Chemical compound Cl.C=1C=CC(SCC)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 KACAXOQSPMWQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDSOTSQHSMVEEQ-UHFFFAOYSA-N Cl.CCC1=CC(Br)=C(OCCO)C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(=O)OC)=C1 Chemical compound Cl.CCC1=CC(Br)=C(OCCO)C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(=O)OC)=C1 YDSOTSQHSMVEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKYRAMNYUPCBR-UHFFFAOYSA-N Cl.CCC1=CC=C(OCCN)C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(=O)OC)=C1 Chemical compound Cl.CCC1=CC=C(OCCN)C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(=O)OC)=C1 HXKYRAMNYUPCBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUCNXBCFUQHJW-UHFFFAOYSA-N Cl.CCCCNS(=O)(=O)Nc1cc(CC)cc(c1)C(Nc1ccc(cc1)C(N)=N)C(=O)OCC Chemical compound Cl.CCCCNS(=O)(=O)Nc1cc(CC)cc(c1)C(Nc1ccc(cc1)C(N)=N)C(=O)OCC DYUCNXBCFUQHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 108010061932 Factor VIIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000635804 Homo sapiens Tissue factor Proteins 0.000 description 1
- 108010090444 Innovin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- ATJBQTVECUCMPQ-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-5-iodophenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC(I)=CC(CO)=C1 ATJBQTVECUCMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKLEKWZWGXKSE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(3-ethoxy-4-phenylmethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CCOC1=CC(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BWKLEKWZWGXKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZBYFVVWHGCFGR-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-(4-carbamimidoylanilino)-2-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound CC(O)=O.C1=C(OC)C(OCC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 DZBYFVVWHGCFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVCUSFPUPMKKJI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-(4-carbamimidoylanilino)-2-[2-(carboxymethoxy)-3,5-dimethylphenyl]acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC1=CC(C)=C(OCC(O)=O)C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)=C1 BVCUSFPUPMKKJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCC(O)=O UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFHNDHXQDJQEEE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrazine Chemical compound NN.CC(O)=O YFHNDHXQDJQEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZKDNXNPLGNLHW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phenyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(=O)OC1=CC=CC=C1 NZKDNXNPLGNLHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003024 amidolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229950003588 axetil Drugs 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- IZALUMVGBVKPJD-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3-dicarbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(C=O)=C1 IZALUMVGBVKPJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N bromocyclopropane Chemical compound BrC1CC1 LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- PQRJKIYUDHXGLQ-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCC(O)=O PQRJKIYUDHXGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZWAJLVLEBYIOTI-UHFFFAOYSA-N cyclohexene oxide Chemical compound C1CCCC2OC21 ZWAJLVLEBYIOTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexene oxide Natural products O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- UGQFBHVUOLHZJK-UHFFFAOYSA-L dicesium propan-2-one carbonate Chemical compound C([O-])([O-])=O.[Cs+].CC(=O)C.[Cs+] UGQFBHVUOLHZJK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- WHGBMFXPDCARTE-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(4-chlorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 WHGBMFXPDCARTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMRPMZYDTZVKTP-UHFFFAOYSA-N diethyl 5-(hydroxymethyl)benzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(CO)=CC(C(=O)OCC)=C1 AMRPMZYDTZVKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WXMARHKAXWRNDM-GAMIEDRGSA-N diosgenin 3-O-beta-D-glucoside Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4C[C@H]5[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@@H]([C@]1(OC[C@H](C)CC1)O5)C)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WXMARHKAXWRNDM-GAMIEDRGSA-N 0.000 description 1
- 125000004310 dioxan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])(*)OC1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPRQNVBIVUARV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-formyl-4,5-dimethylphenoxy)acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC(C)=C(C)C=C1C=O OMPRQNVBIVUARV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMNGOYVUSIANQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-formyl-4-methoxyphenoxy)acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=C(OC)C=C1C=O RHMNGOYVUSIANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVWJJQUUORDFCC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-formylphenoxy)acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=CC=C1C=O YVWJJQUUORDFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWIRIFFZLZKBKR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-amino-3-ethylphenyl)-2-(4-cyanoanilino)acetate Chemical compound C=1C=C(N)C(CC)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C#N)C=C1 AWIRIFFZLZKBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYSSJLSUASETN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-chloro-2-formyl-6-methoxyphenoxy)acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=C(OC)C=C(Cl)C=C1C=O WBYSSJLSUASETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYQWQMBQXTVLSG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-cyanoanilino)-2-(3-ethenyl-5-ethoxyphenyl)acetate Chemical compound C=1C(OCC)=CC(C=C)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C#N)C=C1 QYQWQMBQXTVLSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLNQBRAXBBCLA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-cyanoanilino)-2-(3-ethoxy-5-formylphenyl)acetate Chemical compound C=1C(OCC)=CC(C=O)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C#N)C=C1 BWLNQBRAXBBCLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIXITOZYUJESMB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-cyanoanilino)-2-(3-ethyl-5-phenoxyphenyl)acetate Chemical compound C=1C(CC)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C#N)C=C1 GIXITOZYUJESMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LACZPBOSFIRNBZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-cyanoanilino)-2-[3-(cyclopentanecarbonylamino)-5-ethylphenyl]acetate Chemical compound C=1C(CC)=CC(NC(=O)C2CCCC2)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C#N)C=C1 LACZPBOSFIRNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONUFTIZLGVGAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-cyanoanilino)-2-[3-ethoxy-5-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]acetate Chemical compound C=1C(OCC)=CC(C=2NC(C)=NC=2)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C#N)C=C1 GONUFTIZLGVGAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEHWJEDKBDAOPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-cyanoanilino)-2-[3-ethoxy-5-(3-hydroxy-2-methylimidazol-4-yl)phenyl]acetate Chemical compound C=1C(OCC)=CC(C=2N(C(C)=NC=2)O)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C#N)C=C1 QEHWJEDKBDAOPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSJCLCBPOZFPAU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-cyanoanilino)-2-[3-ethyl-5-[(1-methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl]acetate Chemical compound C=1C(CC)=CC(NC2CCN(C)CC2)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C#N)C=C1 NSJCLCBPOZFPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNUKVFDIWWWJJR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(2-amino-2-oxoethoxy)-5-ethoxyphenyl]-2-[4-(n'-hydroxycarbamimidoyl)anilino]acetate Chemical compound C=1C(OCC)=CC=C(OCC(N)=O)C=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(=N)NO)C=C1 BNUKVFDIWWWJJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUIGNVCHYAIGPX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-[4-[n'-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]anilino]acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=CC=C1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C(=N)NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 NUIGNVCHYAIGPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVQJOULPWCMRFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-bromo-5-(hydroxymethyl)phenyl]-2-(4-cyanoanilino)acetate Chemical compound C=1C(Br)=CC(CO)=CC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(C#N)C=C1 PVQJOULPWCMRFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFRWBGJRWRHQOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCBr AFRWBGJRWRHQOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- BVBRZOLXXOIMQG-UHFFFAOYSA-N fluoroborane Chemical compound FB BVBRZOLXXOIMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CO1 PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N homoveratric acid Natural products COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1OC WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- KAGBQTDQNWOCND-UHFFFAOYSA-M lithium;chlorite Chemical compound [Li+].[O-]Cl=O KAGBQTDQNWOCND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000006198 methoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- DDTGUOPWUSQJGC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-amino-5-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)-2-(4-cyanoanilino)acetate Chemical compound C=1C(OC)=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=C(N)C=1C(C(=O)OC)NC1=CC=C(C#N)C=C1 DDTGUOPWUSQJGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBQSVWZENDVKNC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-cyanoanilino)-2-(3-ethenyl-5-formylphenyl)acetate Chemical compound C=1C(C=C)=CC(C=O)=CC=1C(C(=O)OC)NC1=CC=C(C#N)C=C1 CBQSVWZENDVKNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWJFRMBTAMMPSR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-cyanoanilino)-2-[3-ethenyl-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]acetate Chemical compound C=1C(CN2CCCC2)=CC(C=C)=CC=1C(C(=O)OC)NC1=CC=C(C#N)C=C1 RWJFRMBTAMMPSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRZIGWIJODHGT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(2-amino-2-oxoethoxy)-5-ethoxyphenyl]-2-(4-carbamimidoylanilino)acetate Chemical compound CCOC1=CC=C(OCC(N)=O)C(C(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C(=O)OC)=C1 MSRZIGWIJODHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJPOQYHUPAEOLF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3,5-dichloro-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]phenyl]-2-[4-(n'-hydroxycarbamimidoyl)anilino]acetate Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=C(OCC(=O)OC(C)(C)C)C=1C(C(=O)OC)NC1=CC=C(C(=N)NO)C=C1 OJPOQYHUPAEOLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)=O ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBGQYDYGDWUDR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-formyl-2-hydroxy-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC(C=O)=C1O HEBGQYDYGDWUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JACGZMHJVCFSRR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-formyl-2-methoxyphenoxy)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OC1=CC=C(C=O)C=C1OC JACGZMHJVCFSRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVWSRIZWGGQZBD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[1-(4-cyanoanilino)-2-methoxy-2-oxoethyl]-2,3-dimethoxybenzoate Chemical compound C=1C(OC)=C(OC)C(C(=O)OC)=CC=1C(C(=O)OC)NC1=CC=C(C#N)C=C1 VVWSRIZWGGQZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACUWYCKFRBPSBW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-formyl-2,3-dimethoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC ACUWYCKFRBPSBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N n',n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCN CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ol Chemical compound OC1CCOCC1 LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxypropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical group O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- SKBXVAOMEVOTGJ-UHFFFAOYSA-N pinol Natural products CC1=CCC2C(C)(C)OC1C2 SKBXVAOMEVOTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 229950000033 proxetil Drugs 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical group NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- ADCOAPVPYJOIQY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(2,4-dichloro-6-formylphenoxy)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C=O ADCOAPVPYJOIQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNBOAHUOHHUXQP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(4-fluorophenyl)methylcarbamoyl]-3-hydroxy-4-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepin-10-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)C1CCCCN(C(C=2O)=O)C1=NC=2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1 WNBOAHUOHHUXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N thian-4-one Chemical compound O=C1CCSCC1 OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CS1 ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CSC=1 QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- YEMJHNYABQHWHL-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethynyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C#C YEMJHNYABQHWHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-2-enyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)CC=C YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
- C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/96—Sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/64—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinu obecného vzorce I
kde znamená
R1 atom vodíku nebo zbytek esterové skupiny, který je štěpitelný za fyziologikcých podmínek,
E atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, tři ze symbolů X1 až X4 na sobě nezávisle skupinu C(Ra), C(Rb) nebo C(R°) a čvrtý skupinu C(Rd) nebo atom dusíku,
Ra až Rd na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkenylovou, alkenyl karbonyl oxyal koxyskupinu, al kenyl oxyskupi nu, alkinylovou, alkinyloxyskupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkenylovou skupinu, alkoxyalkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkoxyalkyl ( alkyl)aminoalkýlovou skupi φ φφφφ nu, alkoxyalkylkarboxamidoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylalkoxyskupinu, alkoxykarbony1 alkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarboxamidoskupinu, alkoxykarbonylarylalkoxyskupinu, alkoxykarbonylaryloxyskupinu, alkoxykarbonylkarboxamidoskupinu, alkylovou skupinu, alkyl(alkylkarbonyl)aminoskupinu, alkyl karbony 1 o vou skupinu, alkylkarbonylalkoxyskupinu.
a 1 ky 1 karbonyloxyalkoxyskupinu, alkylkarboxamidoskupi nu, alkylkarboxam i doa1koxyskup i nu, skupinu, alkylsulfanylalkoxyskupinu.
skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylsulfanylovou alkylsulf inylovou alkylsulfonylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoalkoxyskupinu, alkylureidylovou skupinu, alkylthioureidylovou skupinu, aminoskupinu, aminoalkoxyskupinu, arylovou skupinu, arylalkenyl ovou skupinu, arylalkinylovou skupinu, arylalkoxyskupinu, arylalkoxyalkoxyskupinu, arylalkylovou skupinu, arylalkylkarboxamidoskupinu, arylkarbonylalkoxyskupinu, aryl karboxam i doskup i nu, ary 1 karboxam i doa 1 koxyskupinu, aryloxyskupinu, aryloxyalkoxyskupi nu, arylsul fony lam i noskupinu, ary 1 sul fonyl aminoalkoxyskupinu, karboxyskupinu, karboxyalkylovou skupinu, karboxyalkylkarboxamidoskupinu, karboxyalkoxyskupinu, karboxyarylalkoxyskupinu, karboxyaryloxyskupinu, karboxykarboxamidoskupinu, karbamoylalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloal koxyskup! nu, cykloalkylalkoxyskupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, cyk Ioal kyl aminokarbonyl oyskup i nu, cykloalkylkarbamoylalkoxyskupinu, cykloal kyl karboxam i doskupi nu, dihydroxyalkoxyskupinu, atom halogenu, halogenalkenylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, hydroxyalkoxyalkoxyskupi nu, hydroxyalkýlovou skupinu, hydroxycykloalkoxyskuplnu, hydroxycykloalkylaminoskupinu, monoalkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu, monoalkylaminoalkoxyskupinu nebo d i alkyl aminoalkoxyskupinu, monoa 1 kyl amlnoal kyl ovou ne-
♦ bo dialkylaminoalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonyl alkoxyskup i nu nebo dialkylaminokarbonylalkoxyskupinu, 2, 2, 2-trifluoracetylaminoalkoxyskupínu, nebo heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího azepany1karbonylalkoxyskupi nu.
skupinu, morfolinylalkoxyskupinu, morfolinylalkylovou skupinu, morfolinyloxoalkoxyskupinu, piperidinylalkoxyskupinu, piperidinylaminoskupinu, piperidinylaminoalkylovou skupinu, piperidinyloxyskupinu, alkylsulfonylpiper idinyloxyskupinu, f uranyl al koxyskupi nu, 1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindolylalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolylalkylovou skupinu, isothiazolyloxyskupinu, dihydroisoxa2olylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperazinylalkylovou skupinu, pyridinylaminoalkylovou skupinu, bis-pyridinylalkylaminoskupinu, pyridinyloxyskupinu, pyrimidinylaminoalkylazepanylidenaminoskupinu, pyrrol idlnylovou skupinu, pyrrol idinylalkoxyskupinu, pyrrolidinylalkylovou skupinu, pyrrolidinyloxyskupinu, pyrrolidinyloxoalkoxyskupinu, oxopyrrolidinylalkoxyskupinu, oxadiazolylovou skupinu, tetrahydrofuranylalkoxyskupinu, Letrahydrofuranyloxyskupinu, tetrahydropyrany1alkoxyskupinu, tetrahydropyranylam inoskupinu, tetrahydrothiopyranylami noskupinu, tetrahydropyranyloxyskupinu, dioxohexahydr o th i opyrany 1 am i noskup i nu, t h i azo 1 y 1 a 1 koxyskup i nu, thiofenylovou skupinu, přiěemž jsou heterocyklické skupiny popřípadě substituovány skupinou alkylovou, alkoxyskupinou, karboxyalkýlovou skupinou, hydroxylovou skupinou, tetrazolylmethoxyskupinou, skupinou alkylsulfonylovou nebo alkoxykarbonylalky1ovou nebo dvě sousední skupiny Ra až Rd spolu dohromady vytvářeli zbytek fúzovaného 1,4-dioxanového, 1,3-dioxolanového, 1-oxanového nebo arylového kruhu, za podmínky, že ne více než tři ze skupiny Ra až Rd mají stejný význam a skupina X1 není substituována karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou,
jeden ze symbolů G1 a G2 znamená atom vodíku a druhý atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, aroylovou skupinu, nebo skupinu COO-R® nebo OCO-R® a R® znamená alkylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou, karboxyskupinou, alkylkarbonyloxykarbonylovou skupinou nebo arylkarbonyloxykarbonylovou skupinou, a jejich hydrátů, solvátu a fyziologicky přijatelných solí.
Vynález se také týká způsobu přípravy takových sloučenin, farmaceutických prostředků, které obsahují takové sloučeniny a použití těchto sloučenin pro výrobu farmaceutických prostředků.
Jakožto příklady farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin obecného vzorce I se uvádějí soli s farmaceuticky přijatelnými minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, sírová, siřičitá a fosforečná, nebo s organickými kyselinami, jako je kyselina methansulfonová, p-toluensulfonová, octová, trifluoroctová, citrónová, fumarová, maleinová, vinná, jantarová nebo salicylová kyselina.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou sol vatovat zvláště hydratovat. Hydratace probíhá v průběhu přípravy nebo k ní může docházet postupně v důsledku hygroskopické povahy zpočátku bezvodých sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň jeden asymetrický atom uhlíku a mohou být proto ve formě enantiomerních směsí, diastereomernich směsí nebo opticky čistých sloučenin.
Výrazem alkyl samotným nebo jako podíl například al koxyskupiny nebo alkoxykarbonylové skupiny, se míní skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová a butylová skupina .
Výrazem alkoxy se míní alkyl-O-skupina, jejíž alkylový podíl má shora uvedený význam, například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina a iso-butoxyskupina.
Výrazem alkenyl samotným nebo jako podíl jiné skupiny, se míní skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem mající olefinovou vazbu a až 6 atomů uhlíku, s výhodou až 4 atomy uh1 íku.
Výrazem alkinyl samotným nebo jako podíl jiné skupiny, se míní skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem mající trojnou vazbu a až 6 atomů uhlíku, s výhodou až 4 atomy uhlíku.
Výrazem cykloalkyl se míní cykloalkylové skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je například skupina cyklopropylová, cyklobuty1ová, cyklopentylová a cyklohexylová skupina.
Výrazem cykloalkoxy a cykloalkyloxy se míní cykloalkylová skupina, která je vázána prostřednictvím oxy (-0-) skupiny, například cyklopenty1oxyskupina.
Výrazem aryl samotným nebo jako podíl například aryloxyskupiny nebo aralkylové skupiny, se míní karbocyklická, aromatická skupina například skupina fenylová, naftylová nebo indanylová, s výhodou fenylová a naftylová skupina, zvláště fenylová skupina, která je popřípadě substituovaná atomem ha6
logenu, například bromu, fluoru nebo chloru, alkoxyskupinou, například methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo propoxyskupinou, alkylendioxyskupinou, například methylendioxyskupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, aonoalkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, skupinou COOH nebo COO-alkylovou, například COOCH3 nebo COOC2H5. Jakožto výhodné substituenty se uvádějí alkoxyskupina, atom halogenu s výhodou fluoru, alkylová skupina, aminoskupina, nitroskupina, dialkylaminoskupina a karboxyskupina a zvláště alkoxyskupina, atom halogenu a alkylová skupina. Jakožto příklad aralkylových skupin se uvádějí skupina benzylová, fenethylová, monomethoxybenzylová nebo dimethoxybenzylová, aminobenzylová nebo nitrobenzylová a jako příklady aryloxyskupin fenoxyskupina nebo methoxykarbonylfenoxyskupina a jako příklady aralkyloxyskupin benzyloxyskupina, methoxybenzyloxyskupina a fenethoxyskupina.
Výrazem halogen“ se míní atom fluoru, chloru, bromu a jodu, zvláště atom fluoru a chloru.
Výrazem | “hydroxy | se | míní | skupina - | OH. |
Výrazem | karbonyl | se | míní | skupina | -CÍO) - . |
Výrazem | karboxy“ | se | míní | skupina | -CÍO)OH |
Výrazem “karboxamido se míní skupina -C(O)-NH-.
Výrazem karbamoyl se míní skupina NHz-C(O)-.
Výrazem oxy se míní skupina -0-.
Výrazem amino se míní skupina -NH2.
Výrazem sulfanyl” se míní skupina -S-.
Výrazem sulfinyl“ se míní
Výrazem sulfonyl” se míní
Výrazem ureidyl“ se míní
skupina -SO-.
skupina -SO2-.
skupina NH2-C( 0) - NH-.
Výrazem thioureidyl se míní skupina NH2-C(S(-NH-.
Jakožto příklady halogenalkylová skupiny se uvádějí skupina trifluormethylová a pentafluorethylová; jakožto příklady halogenalkoxyskupiny se uvádějí trif1uormethoxyskupina a pentaf luorethoxyskupina .
Jakožto příklady esterových skupin, Štěpítelných za fyziologických podmínek, označovaných jako R1 se uvádějí skupina alkylová, zvláště methylová a ethylová; morfolinoethylová; tetrahydroypranylová; alkoxykarbonylalkylová jako terc.-butoxykarbonylmethylová (pivoxylová); alkoxykarbonyloxyalkylová jako 1-( ethoxykarbonyloxy)ethylová, hexyloxykarbponyloxyalkýlová (hexetilová) a 1 -isopropyloxykarbonyloxyethylová (proxetilová); a1ky1 karbony1oxyalkýlová jako 1-acetoxyethylová (axetilová), 1-(pivaloyloxy)ethylová a 1-(cyklohexylacetoxy)ethylová skupina. Jakožto obzvláště výhodné esterové skupiny se uvádějí methylová a ethylová a především ethylová skupina.
Vynález zahrnuje zvláště shora uvedené sloučeniny, ve kterých tři ze symbolů X1 až X4 na sobě nezávisle znamenají skupiny C(Ra), CtRb) nebo C(RC) a čtvrtý symbol znamená skupinu C(Rd) .
Podle výhodného provedení zahrnuje vynálezu zvláště shora definované sloučeniny , kde znamená Ra až R4* na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkenylovou, alkenylkarbonyloxyalkoxyskupinu, alkenyloxyskupinu, alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkenylovou skupinu, alkoxyalkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkoxyskupinu, alkoxykarbonylarylalkoxyskupinu, alkoxykarbonylaryloxyskupinu, alkylovou skupinu, alkylkarbonylalkoxyskupinu, a1ky1 karbonyloxyalkoxyskupi nu, alkylkarboxamidoalkoxyskupinu, alkylsulfanylalkoxyskupinu, aminoalkoxyskupinu, arylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, arylalkoxyskupinu, arylalkoxyalkoxyskupinu, arylalkylovou skupinu, aryl karbony lal koxyskup inu, arylkarboxamidoalkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aryloxyalkoxyskupinu, karboxyskupinu, karboxyalkylovou skupinu, karboxyal koxyskup i nu, karboxyarylalkoxyskupinu, karboxyaryloxyskupinu, karbamoyla1koxyskupi nu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkoxyskupi nu, cykloalkylalkoxyskupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, cykloalkýlaminokarbonyloxyskupinu, cykloalkylkarbamoylalkoxyskupinu, dihydroxyalkoxyskupinu, atom halogenu, halogenalkenylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkoxyskupinu, hydroxyalkoxyalkoxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxycykloalkoxyskupi nu, monoalkylaminoalkoxyskupinu, nebo dialkylaminoalkoxyskupinu, monoalkylaminoalkýlovou skupinu, nebo dialkylaminoalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkoxyskupinu, nebo dialkylaminokarbonylalkoxyskupinu, nebo heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího tňorfol i nylal koxyskupinu, morfolinylalkylovou skupinu, morfolinyloxoalkoxyskupinu, piperidinylalkoxyskupinu, piperidinyloxyskupinu, píridinylaminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylpiperidinyloxyskupinu, furanylalkoxyskupi nu, imidazolylalkylovou skupinu, isothiazolyloxyskupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrrolidinylalkoxyskupinu, pyrrolidinylalkýlovou skupinu, pyrroli di nyloxyskupinu, pyrrolidinyloxoalkoxyskupinu, oxadiazolylovou skupinu, tetrahydrofuranylalkoxyskupinu, tetrahydrofuranyloxyskupinu, tetrahydropyranylalkoxyskupinu, tetrahydropyranyloxyskupinu, thiazolylalkoxyskupinu, přičemž jsou heterocyklické skupiny popřípadě substituovány skupinou alkylovou, alkoxyskupinou, tetrazolylmethoxyskupinou, skupinou alkylsulfonylovou nebo alkoxykarbonylalkylovou nebo dvě sousední skupiny Ra až Rd spolu dohromady vytvářejí zbytek fúzovaného 1,4-dioxanového, φ ·· φφ φφφφ φφ • •Φ* ♦♦ φ Φ · φ φ «φφφ « φ φ φφφφφ φφφ φ φ φφφ φ · φ φ « φ φ φ φ φφ φ φφ *
1,3-dioxolanového, 1-oxanového nebo arylového kruhu.
Obzvláště výhodnými jsou shora definované sloučeniny, kde znamená Ra až Rd na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkenylovou, alkenyloxyskupinu, alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkenylovou skupinu, alkoxyalkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylarylalkoxyskupínu, alkylovou skupinu, alkylkarbonylalkoxyskupinu, alkylsulfanylalkoxyskupinu, arylkarboxamidoalkoxyskupinu, karbamoylalkoxyskupinu, karboxyarylalkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, cykloalkylalkoxyskupinu, cykloalkylaminokarbonyloxyskupinu, cykloalkylkarbamoylalkoxyskupinu, dihydroxyalkoxyskupinu, atom halogenu, halogenalkenylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkoxyskupinu, hydroxyalkoxyalkoxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxycykloalkoxyskupinu, monoalkylaminoalkoxyskupinu nebo dialkylaminoalkoxyskupinu, nebo heterocykl ickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího piperidinyloxyskupinu, furanylalkoxyskupinu, isothiazolyloxyskupinu, morfolinylalkylovou skupinu, pyridinylaminoalkylovou skupinu, pyrrolidinylalkylovou skupinu, pyrrolidinyloxyskupinu, tetrahydrofuranyloxyskupinu, tetrahydropyranyloxyskupinu, přičemž jsou heterocyklické skupiny popřípadě substituovány skupinou alkylovou, alkoxyskupinou, tetrazolylmethoxyskupinou, skupinou alkylsulfonylovou nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinou.
Dále jsou výhodnými shora definované sloučeniny, kde znamená Ra až Rd na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkenylovou, alkenyloxyskupinu, alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkenylovou skupinu, alkoxyalkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkylkarbonylalkoxyskupinu, alkylsul fanylalkoxyskupinu, arylkarboxamidoalkoxyskupinu, alkoxykarbonylarylalkoxyskupinu, karbamoyl al koxyskupi nu, karboxylarylalkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, cykloalkylalkoxyskupinu, cyk 1 oa 1 ky lam i nokarbonyl oxyskupinu, cykloalkylkarbamoyla1koxyskupinu, dihydroxyalkoxyskupinu, atom halogenu, halo·· 4« ·Μ · ·· * ♦ · · ♦ · • · · · · · · I·· ΜΜ · · · · genalkenylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyal koxyskupi nu, hydroxyalkoxyalkoxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxycykloal koxyskupinu, monoalkylaminoalkoxyskupinu, nebo di-alkylaminoalkoxyskupinu, nebo heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího piperidinyloxyskupinu, furanylalkoxyskupinu, isothiazolyloxyskupinu, morfolinylalkylovou skupinu, pyridinylaminoalkylovou skupinu, pyrrol i diny1alkylovou skupinu, pyrrolidinyloxyskupinu, tetrahydrofuranyloxyskupinu, tetrahydropyranyl oxyskupinu, přičemž jsou heterocyklické skupiny popřípadě substituovány skupinou alkylovou, alkoxyskupinou, tetrazolyImethoxyskupinou, skupinou alkylsulfonylovou nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinou .
Zcela především jsou výhodnými shora definované sloučeniny, kde znamená Ra až Rd na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkenylovou, alkinylovou skupinu, a1koxyskupinu, alkylovou skupinu, karbamoylalkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, cykloalkyl al koxyskupi nu, dihydroxyalkoxyskupinu, atom halogenu, halogenalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkoxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxycykloalkoxyskupinu, monoalkýlaminoalkoxyskupinu, nebo dial kyl am i noal koxyskupi nu, nebo heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího morfol inylalkylovou skupinu, piperidinyloxyskupinu, pyridinyloxyskupinu, pyridinylaminoalkylovou skupinu, pyrrolidinylalkylovou skupinu, pyrrolidinyloxyskupinu, tetrahydropyranyloxyskupinu, přičemž jsou heterocyklické skupiny popřípadě substituovány skupinou alkylovou, alkoxyskupinou, tetrazolylmethoxyskupinou, skupinou alkylsulfonylovou nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinou.
Dále jsou také výhodnými shora definované sloučeniny, kde znamená Ra až Rd na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkenylovou, alkinylovou, a1koxyskupinu, alkylovou skupinu, karba-moylal koxyskupi nu, atom halogenu, hydroxyal koxyskupi nu, hydroxycykloalkoxyskupinu, monoalkylaminoalkoxyskupinu, nebo
·» ···· | • « | » | ||
·· ♦ · | * « · | • | ||
• · | • « · | • | • | e |
• | • | |||
4 · | • · · | • | e | • |
·<«···· | · · | 4 · | «·· |
dialkylaminoalkoxyskupinu, nebo heterocyklickou skupinu vybra nou ze souboru zahrnujícího morfolinylalkýlovou skupinu, piperidinyloxyskupinu, pyridinylaminoalkylovou skupinu, pyrrolidinylalkylovou skupinu a tetrahydropyranyloxyskupinu, při Čemž jsou heterocyklické skupiny popřípadě substituovány skupinou alkylovou, alkoxyskupinou, tetrazolylmethoxyskupinou.
skupinou alkylsulfonylovou nebo alkoxykarbonylalkylovou.
Podle obzvláštního provedení se vynález týká shora definovaných sloučenin, kde znamená X1 skupinu C(Ra), X2 skupinu C(Rb), X3 skupinu C(RC) a X4 skupinu C(Rd).
Vynález zahrnuje zvláště sloučeniny shora definované, kde znamená Ra atom vodíku, karbamoylalkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu nebo atom halogenu, s výhodou však atom vodíku.
Vynález se dále týká zvláště sloučenin shora definovaných, kde znamená Rb atom vodíku, skupinu alkenylovou, alkinylovou, a1koxyskup i nu nebo alkylovou skupinu, s výhodou však alkoxyskupinu.
Vynález se dále týká zvláště sloučenin shora definovaných, kde znamená Rc atom vodíku, a1koxyskupi nu, monoalkýlaminoskuPínu nebo dialkylaminoalkoxyskupinu nebo hydroxyalkoxyskupinu, s výhodou však atom vodíku nebo a1koxyskup i nu.
Vynález se kde znamená Rd dále atom týká zvláště sloučenin shora de f i novaných, vodíku, a1koxyskupi nu.
hydroxycyk1oa1koxyskupinu, monoalkylaminoalkoxyskupinu nebo d i a1ky1am i noa1koxyskupinu, nebo heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího morfolinylalkylovou skupinu, piperidinyloxyskupinu, pyridinylaminoalkylovou skupinu, pyrrolidinylalkylovou skupinu a tetrahydropyranyloxyskupinu, přičemž jsou heterocyklické skupiny popřípadě substituovány skupinou alkylovou nebo alkyl sulfonylovou.
Vynález se dále týká zvláště sloučenin shora definovaných, kde znamená jeden ze symbolů G1 a G2 atom vodíku a druhý atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, aroylovou skupinu nebo skupinu COO-R® nebo O-COR®, kde znamená Re alkylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou, karboxyskupinou, alkylkarbonyloxykarbonylovou skupinou nebo arylkarbonyloxykarbonylovou skupinou.
Výhodnými jsou shora definované sloučeniny, kde znamená jeden ze symbolů G1 a G3 atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a druhý atom vodíku. Obzvláště výhodnými jsou shora definované sloučeniny, kde znamená G1 i G2 atom vodíku.
Kromě toho jsou výhodnými jsou shora definované sloučeniny, kde znamená R1 především atom vodíku.
Výhodnými jsou také shora definované sloučeniny, kde znamená £ atom vodíku.
Zvláště výhodnými jsou shora definované sloučeniny, kde znamenají Ra až Rd současně atom vodíku.
Podle dalšího výhodného provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, kde znamená X1 skupinu C(Ra) a X2, X2 a X4 na sobě nezávisle skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu C(Rd), C(Rb) a skupinu C(R®1. Vynález se také týká sloučenin, kde znamená X2 skupinu C(Rb) a X1, X3 a X4 na sobě nezávisle skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu C(Rd), CÍRa) a CÍR®) . Vynález se také týká sloučenin, kde znamená X3 skupinu C(R®) a X1, X3 a X4 na sobě nezávisle skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu C(Rd), C(Rb) a skupinu C(Ra). Dále se vynález také týká sloučenin, kde znamená X4 skupinu C(Rd) a X1, X2 a X3 na sobě nezávisle skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu
C(Ra) ,
C(Rb) a skupinu CÍR*3) .
Zvláště se vynález psaných v příkladech jako týká sloučenin obecného vzorce I pojednotlivé sloučeniny ve formě vol ných kyselin, jejich esterů jakož také hydrátů nebo solvátů a jejich fyziologicky přijatelných solí.
Výhodnými jednotlivými sloučeninami jsou sloučeniny vybrané ze souboru zahrnujícího
a) (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)- [ 4 - (2-dimethylaminoethoxy)-3-ethoxyfenylloctovou kysel inu,
b) (RS)- a (SR)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethoxy-5-C(1 -
-RS, 2RS)-2-hydroxycyklopentyloxy]fenyl]octovou kysel inu,
c) (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3,5-diethoxy-2-fluorfenyl ) octovou kyselinu,
d) (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethoxy-5-[(1-methyl piperidin-4-yloxy)fenyl1 octovou kysel inu,
e) (RS)- a ( SR)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethoxy-4-[(RS)-2-hydroxy-1 - methylethoxy]fenyl]octovou kysel i nu,
f) (RS)- a (SR)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethoxy-5-[( 1-RS,2RS)-2-hydroxycyklohexyloxy]fenylloctovou kyselinu,
g) ( RS)-(4-karbamimidoylfenylam i no)-[3-ethoxy-5-t ( 1 -methansulfonylpiperidin-4-yloxy)fenylloctovou kysel inu,
h) ( 4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethoxy-5-(tetrahydropyran-4-yloxy)fenylloctovou kysel inu,
i) (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-ethinyl-5-pyrrolidin-
-ylmethylfenyDoctovou kysel inu,
j) (RS)- ( 4-karbamimidoylfenylamino)-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-
5-vinylfenyl)octovou kyselinu,
k) hydrochlorid (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-( 3-ethoxy-4methoxyfenyl)octové kyseliny,
l) (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(2-f1uor-3, 5-dimethoxy- fenyl)octovou kyselinu,
m) ( RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethoxy-5-(pyridin-2-yl14
aminomethyl)fenyl]octovou kysel inu,
n) ( RS)-(4-karbamimidoylfenylami no)- ( 3-ethoxy-5-morfolin-4-ylmethyl)feny11 octovou kyselinu,
o) (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino) - E3-ethoxy-4-(2-hydroxyethoxy)feny11 octovou kyselinu,
p) (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino) - [4, 5-diethoxy-2-(2-hydroxyethoxy)fenyl1octovou kysel inu,
q) (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-(3-dimethylamino-2, 2-dimethylpropoxy)-5-ethylfenylJoctovou kysel inu,
r) (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)- [ 3-ethoxy-4-(2-hydroxyethoxy)fenyl1 octovou kyselinu,
s) (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[4, 5-diethoxy-2-(3-hydroxypropoxy)fenyl]octovou kyše1 i nu,
t) (RS)-(4-karbamim idoylfenylami no)- ( 2-karbamoylmethoxy-4, 5-diethoxyfenyl)octovou kyselinu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat tak, ěe se převádí nitrilová skupina ve sloučenině obecného vzorce II
kde X1, X2, X3, X4, R1 a E mají shora uvedený význam, na karbamimidoy1ovou skupinu nebo na N-hydroxykarbamimidoylovou skupinu a popřípadě se modifikuje reaktivní skupina obsažená v získané sloučenině obecného V2orce I a popřípadě se převádí sloučenina obecného vzorce I na svoji fyziologicky přijatelnou sůl nebo se převádí sul sloučeniny obecného vzorce
I na volnou kyselinu nebo na volnou zásadu.
Konverze nitrilové skupiny ve sloučenině obecného vzorce II na karbamimidoylovou skupinu -C(NH)NH2 nebo na N-hydroxykarbamimidoy1ovou skupinu -C(N0H)NH2 se může provádět o sobě známým způsobem. Například konverze na N-hydroxykarbamimidoyl ovou skupinu se může provádět rozpuštěním sloučeniny obecného vzorce II v rozpouštědle, jako jsou dimethylformamid, ethanol nebo methanol, zpracováním roztoku hydroxylaminem nebo solí hydroxylaminu s anorganickou kyselinou, jako je hydroxylaminhydrochlorid a následně zásadou, jako je diisopropylethyl amin nebo triethylamin, hydrid sodný nebo methanolát sodný, obvykle Při teplotě až 80 c.
Konverze nitrilové skupiny na karbamimidoylovou skupinu se může provádět zpracováním sloučeniny obecného vzorce II v rozpouštědle, jako je ethanol nebo methanol nebo směs roz pouštědel, jako je směs chloroformu a methanolu nebo chloroformu a ethanolu, suchým proudem chlorovodíku, obvykle při
teplotě 10 | C a následným zpracováním reakčního roztoku roz- |
pouštědlem. | jako je diethylether a odfiltrováním sraženého i- |
m i noetheru. | Získaný produkt se zpracuje v rozpouštědle, jako |
je methanol | nebo ethanol buď plynným amoniakem nebo amoniovou |
solí, jako | a je amoniumchlorid obvykle při teplotě 80 C. Nebo |
se roztok, | obsahující íminoether, může odpařit a zbytek se |
zpracovává plynným amoniakem nebo amoniovou solí v methanolu nebo v ethanolu. Obdobným způsobem se íminoether může převádět na N-hydroxykarbamimidoylovou sloučeninu obecného vzorce I hydroxylaminem nebo jeho solí v přítomnosti zásady.
Jakožto modifikace funkčních skupin, obsažených ve sloučenině obecného vzorce I, přichází v úvahu zvláště konverze N-hydroxykarbamimidoylové skupiny na karbamimidoylovou skupinu, esterifikace karboxylové skupiny, zvýdelnění esterové skupiny a Štěpení etherové skupiny, jako je arylalkyletherová skupina například benzyletherové skupina. Všechny tyto reakce se mohou provádět o sobě známými způsoby.
Pro konverzi N-hydroxykarbamimidoylové skupiny na karbamimidoylovou skupinu se může amidoxim obecného vzorce I hydrogenovat v rozpouštědle, jako je ethanol, methanol, dioxan, tetrahydrofuran nebo ledová kyselina octová nebo ve směsi rozpouštědel, jako je ethanol a ledová kyselina octová, vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium, platina nebo nikl. V takovém případě se jiné rekativní skupiny, obsažené ve sloučenině obecného vzorce I a reaktivní s redukčním činidlem, mohou modifikovat. Například v případě hydrogenace v přítomnosti palldia se benzyloxyskupina Ra, Rb, Rc a Rd převádí na hydroxylovou skupinu.
Reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená G1 a G2 atom vodíku s esterem chlormravenčí kyseliny obecného V2orce ClC(O)O-Re, kde má Re shora uvedený význam, přičemž je hydroxylová nebo karboxylová skupina ve chráněné formě, v rozpouštědle, jako je dichlormethan, dioxan nebo dimethylformamid, nebo ve směsi rozpouštědel, jako je dichlormethan a voda nebo ethylacetát a voda, v přítomnosti organické zásady, jako je pyridin nebo triethylamin, nebo anorganické zásady, jako je hydroxid sodný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde znamená G1 a G2 skupinu -CCO1O-R®. Podobně sloučenina obecného vzorce I, kde znamená G1 a G2 atom vodíku se může převádět p-ni trofenylkarboxylátem obecného vzorce p-N02CeH4 0C00-R® , na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená G1 a G2 skupinu -COOR®. Reakce se provádí zpracováním p-nitrofenylkarboxyl átu v tetrahydrofuranu nebo v dimethyl formámidu nejdříve N, N-di isopropylethylaminem a pak sloučeninou obecného vzorce I, kde znamená G1 a G2 atom vodíku.
Reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená G1 a G2 atom vodíku, s acylchloridem, jako je aroylchlorid, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde znamená jeden ze symbolů G1 a Gz atom vodíku a druhý acylovou skupinu. Reakce se provádí zpracováním acylchlorldu v tetrahydrofuranu nebo v dimethylformamidu nejdříve N,N-diisopropylethylamínem a pak sloučeninou obecného vzorce I, kde znamená G1 a G2 atom vodíku
Sloučenina obecného vzorce I, kde znamená G1 a G2 skupinu COO-R®, kde znamená R® alkylovou skupinou substituovanou alky 1karbony1oxyskupi nu nebo aroyloxyskupinu se může připravovat o sobě známým způsobem (například Synthesis str. 1159 až 1166, 1990; J. Med. Chem. 31, str. 318 až 322, 1988) reakcí karbamimidoylové sloučeniny s p-nitrofenylalkanoyloxyethylkarboxy1átem.
Reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená jeden ze symbolů G1 a G2 hydroxylovou skupinu a druhý atom vodíku, s acylhalogenidem se může získat sloučenina obecného vzorce I, kde znamená jeden ze symbolů G1 a G2 skupinu OCOR®. Reakce se provádí zpracováním acylchloridu v tetrahydrofuranu nebo v dimethy 1 formám idu nejdříve N, N-diisopropylethylaminem a pak sloučeninou obecného vzorce I, kde znamená G1 a G2 atom vodíku
Sloučenina obecného vzorce II se může připravovat o sobě známým způsobem například níže popsaným a/nebo popsaným v příkladech nebo způsoby obdobnámi těmto způsobům. Například aldehyd obecného vzorce III ,2 ( III) • · ♦** kde X1, X2, X3 a X4 mají shora uvedený význam, se nechává reagovat s p-aminobenzonitri lem obecného vzorce IV
CN kde E má shora uvedený význam, a s benzylisoni tri lem a s primárním alkanolem, jako je methanol nebo ethanol v přítomnosti bortrifluoridetherátu. Hydrolýzou vzniklého íminoetheru vodou se získá sloučenina obecného vzorce II, kde znamená R1 methylovou nebo ethylovou skupinu. Hydrolýzou esterové skupiny R1 například zpracováním hydroxidem 1 ithným v tetrahydrofuranu, se získá sloučenina obecného vzorce II, kde znamená R1 atom vodíku.
Následují další reakce pro získání sloučeniny obecného vzorce II:
reakcí sloučeniny obecného vzorce II, kde jeden nebo několik symbolů Ra až Rd znamená alkylthioskupinu, s oxidačním činidlem, jako je například meta-chlorperoxybenzoová kyselina, nebo ozon, ve vhodném rozpouštědle, jako je směs acetonu a vody nebo dichlormethan, se získají sloučeniny obecného vzorce II, kde je alkylthioskupina převedena na alkylsulfinylovou nebo alkylsulf onyl ovou skupinu;
znamená alkoxyskupinu například methoxyskupinu, isopropoxyskupínu, nebo benzyloxyskupinu, Lewisovou kyselinou, například bromidem bor i tým nebo chloridem brom i tým, ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo popřípadě katalytic19 kou hydrogenací například v ethylacetátu nebo v ethanolu se získají sloučeniny obecného vzorce II, kde je alkoxyskupina převedena na hydroxylovou skupinu;
znamená hydroxylovou skupinu, alkylačním činidlem například alkylbromidem, alkyljodidem nebo alkylmesylátem pří tomnost i zásady jako je uhličitan drase1ný nebo česný rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo aceton nebo
Hilsunobovou reakcí alkoholem v přítomnosti DEAD a trifenylfosfinu v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo reakcí s epoxidem, jako je cyklopentenoxid, v přítomnosti zásady jako je uhličitan draselný s výhodou při teplotě aš
150 C se získají sloučeniny obecného vzorce
II, kde je hydroxylová skupina převedena na alkoxyskupinu;
znamená hydroxylovou skupinu, arylboritou nebo s heteroarylboritou kyselinou nebo s 3-pyridylbori tou kyselinou v přítomnosti acetátu mědi a zásady, jako je pyridin nebo triethylamin, v rozpouštědle, jako je dichlormethan, se získají sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých je hydroxylová skupina převedena na aryloxyskupinu nebo heteroaryloxyskupi nu;
znamená hydroxylovou skupinu, s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny v přítomnosti zásady, jako je pyr i d i n nebo triethylamin, a ve vhodném rozpouštědle, jako je di chlormethan nebo terahydrofuran, a následnou reakcí aryl boritou nebo s heteroarylbori tou kyselinou, jako je pyr i dinboritá nebo thiofenboritá kyselina, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je tetrakisítrifenylfosfínlpal ladí um, v rozpouštědle, jako je toluen, s výhodou při teplotě až 100 °C se získají sloučeniny obecného vzorce II, ve kte20
rých je hydroxylová skupina převedena na arylovou nebo heteroarylarylovou skupinu;
znamená nitroskupinu, katalytickou hydrogenací v přítomnosti například palladia na uhlí jako katalyzátoru v rozpouštědle, jako je ethanol nebo tetrahydrofuran, se získají sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých je nitroskupina převedena na aminoskupinu;
znamená aminoskupinu, alkylačním činidlem, jako je alkylhalogenid nebo alkylmesylát, v přítomnosti zásady, jako je
Hiinigova zásada nebo triethylamin, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran.
výhodou při zvýšené teplotě nebo karbonylovou sloučeninou, jako je pyr i d i nkarboxa1dehyd nebo
1-methyl-4-piperidon v přítomnosti redukčního Činidla, jako je například triacetoxyborhydrid sodný v rozpouštědle, jako je ethylacetát nebo s epoxidem, jako je cyklopentenoxid v přítomnosti peroxychlorečnanové soli, jako je 1 ithiumperoxychlorečnan, v rozpouštědle, jako je acetonitril, s výhodou při zvýšené teplotě se získají sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých je aminoskupina převedena na alkylam inoskupinu nebo na dia1ky1am i noskupinu:
znamená aminoskupinu s halogenidem kyseliny, jako s chloridem cyklopentankarboxylové kyseliny, s fenylsulfonylchloridem nebo s butylsulfamoylchloridem v přítomnosti zásady, jako je triethylamin nebo Hunigova zásada, a v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrof uran mebo dichlormethan, se získaj í sloučeniny obecného vzorce
II, ve kterých je aminoskupina převedena na amidoskupinu nebo na sulfonamidoskupinu nebo na sulfamidovou skupinu;
znamená aminoskupinu s isokyanátem, jako je butylisokyanát, se ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, získají sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých je aminoskupina převedena na močovínovou skupinu:
znamená atom halogenu s acetylenovou sloučeninou, jako je trimethylsl lylacetylen, v přítomnosti pal ladíumacetátu a trifenylfosfinu v rozpouštědle, jako je triethylamin;
Stillovou reakcí se stananem, jako je allyltributylstannan nebo tributylethinylstannan v přítomnosti katalyzátoru, jako je tetrakisttrifenylfosfin)pal ladíum a ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylacetamid, s výhodou při zvýšené teplotě se získají sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých je halogenová skupina převedena na allylovou nebo alkinyl ovou nebo v inylovou skupinu:
znamená atom halogenu, Suzukovou reakcí s arylboritou nebo s heteroarylbori tou kyselinou, jako je fenylboritá nebo
3-pyridylboritá kyselina, v přítomnosti tetrakisttrifenylfosfin)palladium, a zásady, jako je uhličitan draselný, ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen nebo dioxan se získají sloučeniny obecného vzorce
II, ve kterých je halogenová skupina převedena na arylovou nebo heteroarylovou skupinu;
znamená atom halogenu, s esterem borité kyseliny, jako je bls-<pinakolato)dibor v přítomnosti octanu draselného a chloridu tetrakisttrifenylfosfin)palladnatého, v rozpouštědle, jako je dioxan a následnou reakcí arylhalogenidu nebo heteroaryl halogen i du , jako je 3-brompyridin, v přítomnosti uhličitanu draselného a tetrakisttrifenylfosfin)palladia v rozpouštědle, jako je toluen, se při zvýšené teplotě získají sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých je halogenová skupina převedena na arylovou nebo heteroarylovou skupinu:
znamená alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, kabalyt ickou hydrogenací v přítomnosti například pal 1 adia na uhlí jako katalyzátoru a v rozpouštědle, jako nolu a octové kyseliny nebo je ethanol, směs ethatetrahydrofuran, se získaj í sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých je alkenylová nebo alkinylová skupina převedena na alkylovou skupinu;
znamená vinylovou skupinu, 3+2 cykloadicí například s nitroethanem a diterc.
-butyldikarboxylátem v přítomnosti dimethylam i nopyr i d i nu v rozpouštědle, jako je acetonitril.
se z í skaj í sloučeniny obecného vzorce
II,ve kterých je vinylová skupina převedena na dihydroisoxazolovou skupinu;
znamená hydroxymethylovou, skupinu s methansul fonylchloridem v přítomnosti zásady, jako je triethylamin, a v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo dichlormethan, a následnou reakcí se vhodným aminem, jako je pyrrolidin nebo morfolin, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, se získají sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých je hydroxymethylová skupina převedena na monoalkylaminomethylovou nebo na dialkylaminomethylovou skupinu;
znamená hydroxymethylovou skupinu, oxidačním činidlem, jako je oxalylchlorid a dimethylsulfoxid, v přítomnosti triethylaminu a v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, s výhodou při nízké bělotě se získají sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých je hydroxymethylová skupina převedena na formylovou skupinu;
znamená formylovou skupinu, Wittigovou reakcí s alkyl trifenylfosfoniumhalogenidem, jako je methyl tri fenyl fosfoniumbromid, v přítomnosti zásady, jako je například uhličitan draselný, v rozpouštědle, jako je směs dioxanu a vody, s výhodou při zvýšené teplotě se získají sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých je formylová skupina převedena • · to · • to to na alkenylovou skupinu·' znamená formylovou skupinu, aminem.
j ako j e pyrro1 i d i η, a vhodným redukčním činidlem, jako je kyanoborhydr i d sodný, v rozpouštědle.
jako je methanol, při hodnotě pH 6 nastavené například kyselinou octovou se získají sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých je f ormylová skupina převeděna na alkylaminomethylovou skupinu;
znamená formylovou skupinu,
1,2-diaminem, jako je 1,2-fenylendiamin, v pří tomnost i oxidačního činidla.
jako je DDQ, v rozpouštědle, jako je aceton i tr i 1 nebo glyoxalem a amoniakem ve směsi vody a ethanolu se získají sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých je formylová skupina převedena na imidazolylovou skupinu;
znamená benzyloxykarbonylalkoxyskupinu, se katalytickou hydrogenací v přítomnosti palladia na uhlí jako katalyzátoru v rozpouštědle, jako je směs ethanolu a kyseliny octové získají sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých je benzy1oxykarbony1a1koxyskup i na převedena na karboxya1koxyskupinu;
znamená karboxya1koxyskupi nu, aminem, jako je pyrrolidin nebo morfolin, a kopulačním činidlem, jako je například
BOP, v přítomnosti zásady, jako je 4-ethylmorfolin, a v rozpouštědle.
jako je dimethyl formámi d, se získají sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých je karboxyalkoxyskupina převedena na karbamoylalkoxyskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou o sobě známé. Získají se například reakcí sloučenin obecného vzorce III, ve kterých jeden nebo několik symbolu Ra až Rd znamená hydroxylovou skupinu s alkalačním činidlem, jako je benzylbromid nebo ethylbromid, v přítomnosti zásady, jako je uhličitan draselný nebo uhličitan česný, ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo aceton, s výhodou při zvýšené teplotě nebo
Mitsunobovou reakcí s alkoholem v přítomnosti DEAD a trifenylfosfinu v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, se získají sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých je hydroxyskupina převedena na alkoxyskupinu;
znamená formylovou skupinu, Wittigovou reakcí s alkyltrifenylfosfoniumhalogenidem, jako je například methyl trifenylfosfoniumbromid, v přítomnosti zásady, jako je například uhličitan draselný, v rozpouštědle, jako je směs dioxanu a vody, s výhodou při zvýšené teplotě se získají sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých je formylová skupina převedena na alkenylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých jeden ze sym bolů Ra až Rd znamená alkylthioskupinu nebo 1-hydroxyalkylovou skupinu, se mohou připravit reakcí aldehydu, chráněného například jako aceta1 nebo aminal, přičemž je příslušný zbytek Ra až Rd atom vodíku, bromu nebo jodu, se silnou zásadou, jako je například butyl1 ithium, například v tetrahydrofuranu a následnou reakcí s disulfidem, jeko je například dimethyldisul fid v rozpouštědle, jeko je tetrahydrofuran, nebo s aldehydy, jako je například acetaldehyd a následným odstraněním chránící skupiny z aldehydové skupiny vodnou kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce III se mohou získat také formylací vhodně substituované aromatické sloučeniny o sobě známými způsoby, jako je Vilsmeierova reakce, reakcí s chloridem titaničitým a s dichlormethylmethyl etherem, reakcí se směsí chloroformu a hydroxidu sodného nebo s hexamethy1entetramínem a s kyselinou octovou;
oxidací benzylalkoholu o sobě známými způsoby například oxidem manganičitým:
reakcí toluenového derivátu N-bromsukcinimidu v přítomnosti radikálového iniciátoru apříklad AIBN a následnou reakcí se 2-nitropropanem v přítomnosti zásady, jako ethylátu sodného.
Pokud není jejich příprava popsána v příkladech, mohou se sloučeniny obecného vzorce III a IV připravovat shora uvedenými způsoby nebo obdobnými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich solváty a soli inhibuj í vytváření koagulačního faktoru Xa, IXa a thrombinu navozeného faktorem Vila a tkáňovým faktorem. Proto sloučeniny obecného vzorce I ovlivňují jak agregaci destiček, která je navozena těmito faktory, tak plasmatickou koagulaci krve. Proto inhibují vytváření thrombu a mohou se používat pro léčení a Předcházení nemocí, jako jsou thrombóza, apoplexie, infarkt srdce, záněty a arterioskeróza. Kromě toho působí na nádorové buňky a předcházejí vzniku metastáz. Mohou se proto také používat jako proti nádorová činidla.
Vynález se proto také týká farmaceutických prostředků obsahujících shora popsanou sloučeninu v galenické formě pro podání.
Vynález zahrnuje shora popsané sloučeniny pro použití jako léčiva, zvláště jako inhibitory vytváření koagulačních faktorů Xa, IXa a thrombinu navozeného faktorem Vila a tkáňovým faktorem, zvláště jako léčiv pro ošetřování a předcházení
♦ 44 | « 4 | «4 4 | |
4*4 | 4 » | 4 | • 4 >4 |
• 4 | 4 4 | 4 | • * 4 |
• · 4*4 4 | 4· | 4 | 4« *4 |
nemocí, jako jsou thrombóza, apoplexie, infarkt srdce, záněty a arterioskleróza a jako protinádorových činidel.
Vynález se také týká použití shora popsaných sloučenin pro výrobu léčiv obsahujících shora popsané sloučeniny pro ošetřování a předcházení nemocí, jako jsou thrombóza, apoplexie, infarkt srdce, záněty a arteríoskeróza a jako protinádorových činidel.
Inhibice amidolytické aktivity komplexu faktor Vlla/tkáňový faktor sloučeninami podle vynálezu se může doložit ohromogenovým peptidovým substrátem, jak níže popsáno.
Měření se provádí na mikrotirtreačních destičkách při teplotě místnosti. Za tímto účelem se vnese 100 μΐ roztoku 26 nM tkáňového faktoru, 9 nM rozpustného faktoru Vila a 8 mM chloridu vápenatého do 25 pl roztoku inhibitoru v pufru [hodnota pH 7,5, 1OO mM, obsahujícího 0, 14M chlorid sodný, O,1M N- ( 2-hydroxyethyl)pi perazi η-N’ -(2-ethansulfonovou kysel inu)
(HEPES), | 0,5 mg/1 mastné kyseliny prostého BSA (hovězí sérový |
albumin) | a 0,05% NaN31 v každém důlku destičky. Po 15 minutové |
inkubaci | se reakce nastartuje přidáním 50 jj 1 chromogenního |
substrátu Chromozym-tPA (3,5 mM, MeS02-D-Phe-01y-Arg-paranitroanilid) a hydrolýza substrátu se sleduje spektrofotometricky na kinetice čtení mikrotitrační destičky po dobu 10 minut. Vynesením inhibičních křivek se stanoví hodnota Ki způsobem
popsaným | v literatuře (Biochem. J. 55, str. 170 až 171, 1953). |
Výsledky | jsou zřejmé z následující tabulky (Ki v μΜ/1). |
Příklad | Ki |
4 e | 0,0610 |
15 | 0,0840 |
17 | O,0385 |
26 e | 0,1144 |
Aktivita nízkomolekulárních látek se kromě toho může stanovovat charakterizováním prothrombinové doby (PT) testu srážení. Sloučeniny se připraví jakožto 1O mM roztok v DMSO nebo DMSO/O,1M HC1 (DHC1) a upraví se na žádané zředění tímtéž rozpouštědlem. Pak se 0,25 ml lidské plasmy (získané z krve jako celku antikoagulováné 1/10 objemu 108 mM citrátu sodného) umístí ve specifickém vzorkovém contejneru zařízení. Vždy se 5 μΐ každého zředění ředicí řady smísí s plasmou. Tato směs plasmy a inhibitoru se inkubuje při teplotě 37 C po dobu dvou minut. Pipetuje se poloautomatickým zařízením (ACL, Automated Coagulation Laboratory (Instrument Laboratory)) 50 μΐ směsi plasmy a inhibitoru do měřicího kontejneru. Reakce srážení se iniciuje přidáním 0,1 ml InnovinuR (rekombinantní lidský tkáňový faktor kombinovaný s vápenatým pufrem a se syntetickými fosfolipidy (Dade BehringR, lne.) Doba až do sesítění fibrinu se stanovuje fotoopticky z ACL. Koncentrace inhibitoru, která vede přibližně ke zdojnásobení PT srážecí doby, se stanovuje graficky.
Hodnota Ki sloučenin podle vynálezu s výhodou dosahuje přibližně 0,1 až 500 nM, zvláště přibližně 0,1 až 100 nM. Hodnoty PT s výhodou dosahují až přibližně 0,1 až 10 μΜ, zvláště přibližně 0,1 až 5 μΜ.
Jak shora uvedeno, týká se vynález také léčiv, obsahujících sloučeninu obecného vzorce I, její sol vát nebo sůl a způsobu jejich výroby, při kterém se jedna nebo několik sloučenin podle vynálezu, jejich solvátů nebo solí a popřípadě dalších terapeuticky užitečných látek uvádí na formu pro galenického podání. Léčiva se podávají orálně, například ve formě dražé, tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí nebo rektálně například ve formě čípků nebo spreje. Podání je však také možné parenterální, například ve formě injekčních roztoků.
• ·* ·
Pro výrobu tablet, povlečených tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se účinná látka mísí s farmaceuticky inertními anorganickými nebo organickými excipienty. Takovými excipienty pro tablety, povlečené tablety, dražé a tvrdé želátinové kapsle jsou například laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselina stearová nebo její soli. Vhodnými excipienty pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopené a kapalné polyoly; v závislosti na povaze účinné látky někdy nejsou excipienty nutné, zpravidla se však excipienty při výrobě měkkých želatinových kapslí používají. Vhodnými excipienty pro výrobu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr a glukóza; vhodnými excipienty pro injekční roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol a rostlinné oleje; a vhodnými excipienty pro čípky jsou přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky polokaplné nebo kapalné polyoly. Kromě toho obsahují farmaceutické prostředky také konzervační, sol ubil i začni, stabilizační činidla, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, látky oblivňující chuť, soli pro upravu osmotického tlaku, pufry, povlékací činidla a antioxidanty.
Dávka účinné látky pro léčení nebo předcházení nemocem shora uvedeným se mění v širokých hranicích a vždy se přizpůsobuje jednotlivým požadavků v konkrétních případech. Obecně v případě orálního nebo parenterálního například intravenozního nebo subkutanního podání je přiměřená dávka pro dospělé osoby přibližně O,1 až 20 mg/kg, s výhodou přibližně
0,6 až 4 mg/kg na den, jakkoliv může být horní hranice vyšší nebo může být dávka nižší, pokud je to vhodné.
Vynález dále podrobně objasňují příklady praktického provedení, které však vynález nijak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 . 1
Roztok 1,19 g 3,5-dimethoxybenzaldehydu a 0,7234 g 4-aminobenzonitrilu ve 20 ml methanolu se míchá při teplotě místnosti. Po 1 hodině se přidá 0,75 ml benzylisoni trilu. Získaný roztok se ochladí na teplotu 0 C, pak se přikape 2,33 ml etherátu tri fluoridu boritého tak, že teplota nestoupne nad 10 ’c. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti načež se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do 21 ml methanolu a 2, 2 ml vody, výsledný roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a zkoncentruje se. Surový produkt se izoluje extrakcí a čistí se chromatografií na silikagelu, čímž se získá 1,66 g methyl (RS)-< 4-kyanofenylamino)-( 3, 5-diethoxyfenyl )acetátu v podobě hnědé pěny.
1.2
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 1.1 ve 25 ml tetrahydrofuranu se přidá 22,9 ml IN roztoku hydroxidu lithného. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Tetrahydrofuran se oddestiluje a zbylý vodný roztok se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Surový produkt se vysráží zpracováním směsí ethyletheru a cyklohexanu. Získá se 1,29 g ( RS) - ( 4-kyanof eny 1 am i no) - ( 3, 5-di ethoxyf enyl ) octové kyselíny jako pevná látka.
1.3
Přidá se 2,61 g hydroxylaminhydrochloridu a 10,5 ml triethylaminu do roztoku 1,28 g sloučeniny podle příkladu 1.2 ve 26 ml ethanolu. Roztok se udržuje na teplotě zpětného toku přes noc a zkoncentruje se. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu a získá se 0,74 g (E) - a/nebo ( Z)-(RS)-(3, 5-diethoxyfenyl)- 14- ( N-hydroxykarbam imidoyl) f enylam i no] octové kyseliny v podo30 ·· · * · · · ♦ ···«··· ·· · ·· · · · bě šedobílé pevné látky.
Příklad 2
Obdobně jako podle příkladu 1,
2.a se získá ze 4-ethoxy-3-methoxybenzaldehydu, 4-aminobenzonitri lu a benzylisonitri lu methyl(RS)-(4-kyanofenylainlno)-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)acetát a z něho se přes (RS)-(4-kyanofenylamino) -( 4-ethoxy-3-methoxyfenyl ) -octovou kyselinu získá (E) - a/ nebo ( Z) - (RS)-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)-(4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylaminoloctová kysel ina;
2.b ze 4-benzyloxy-3-ethoxybenzaldehydu, 4-aminobenzonitrilu a benzyl isonitr11u se získá methyl(RS)-4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetát a z něho se přes (RS)-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl ) - (4-kyanofenylaminooctovou kyselinu se získá (E)- a/nebo (Z)-(RS)-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl) fenylaminoloctová kysel ina;
2.c ze 3,5-dimethoxybenzaldehydu, 4-amino-2-hydroxybenzonitrilu (připraveného hydrogenací 2-hydroxy-4-nitrobenzonitrilu [W. Borsche, Ann.Chem, 390,1 (1912)] v přítomnosti palladia na uhlí a s benzylisonitri lem se získá methyl(RS)-(4-kyano-3-hydroxyfenylamino-(3, 5-dimethoxyfenyl ) acetát a z něho přes (RS)-(4-kyano-3-hydroxyfenylamino) - ( 3, 5-dimethoxyfenyl) octovou kyselinu se získá (E)- a/nebo( Z)-(RS)-(3,5-dimethoxyfenyl)-[3-hydroxy-4-( N-hydroxykarbamimidoyl) fenylaminoloctová kysel ina;
2.d z benzaldehydu, 4-aminobenzoni tri lu a benzyl i soni tr i lu se získá (RS) -(4-kyano-3-hydroxyfenylamino)-(3, 5-dimethoxyfenyl)octová kyselina a z ní přes (RS)-(4-kyanofenylamino)fenyloctovou kyselinu se získá (E) a/nebo(Z)-(RS)-4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylaaino]fenyloctová kysel ina;
2.e ze 4-benzyloxy-3-methoxybenzaldehydu, 4-aminobenzonitrilu a benzylisonitri lu se získá (RS)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)(4-kyanofenylamino)acetát a z něho přes (RS)-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-( 4-kyanofenylamino)octovou kyselinu se získá (E)- a/nebo (Z)-(RS)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-[4-(N-hydroxykarbam i midoyl )fenylami no]octová kysel i na;
2. f z methyl-4-(4-formyl-2-methoxyfenoxy)benzoátu, 4-aminobenzonitrilu a benzylisonitrilu se získá methyl-(RS)-4-[4-[ ( 4-kyanofenylamino)methoxykarbonylmethyl 1-2-methoxyfenoxyjbenzoát a z něho přes (RS)-4-[4-[karboxy-(4-kyanofenylami no)methyl]-2methoxyfenoxy]benzoovou kyselinu se získá (E)- a/nebo (Z)-(RS)-4- [4- [karboxy-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl] -2-methoxyfenoxy]benzoová kyselina;
2. g ze 3,5-trifluoromethylbenzaldehydu, 4-aminobenzonitrilu a benzyl isoni tri lu se získá methyl-(RS)-(3,5-bis-trifluoromethylfenyl )-( 4-kyanofenylamino) acetát a z něho přes (RS)-(3,5-bistrifluoromethylfenyl)-( 4-kyanofenylamino)octovou kyselinu se získá (E) a/nebo (Z)-(RS)- ( 3, 5-bistrif1uoromethylfenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylaminojoctová kyselina.
Příklad 3
Roztok sloučeniny, získané podle příkladu 1.3, v 6 ml ethanolu, 3 ml DMF (dimethy1 formámidu), 5 ml vody a 5 ml octové kyseliny se hydrogenuje 4 hodiny v přítomnosti katalytického množství Raneyova niklu. Reakční směs se zfiltruje. Surový produkt se čistí chromatografíí na silikagelu, čímž se získá
0,12 g (RS)-(4-karbamimidoylfenylami no)-3,5-diethoxyfenyl)octové kyseliny v podobě šedobílé pevné látky.
Př í k1ad 4
Obdobně jako podle příkladu 3,
4. a se sloučenina, získaná podle příkladu 2.a, převede na acetát (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl )octové kyseliny (1:1);
4.b se sloučenina získaná, podle příkladu 2,b, převede na acetát (RS)-< 4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)-(4-karbamimidoylfenylamino) octové kyseliny (1=1);
4. c se sloučenina získaná, podle příkladu 2.c, převede na acetát (RS)-(4-karbam imidoyl-3-hydroxyfenylam i no)-(3,5-dimethoxyfenyl)octové kyseliny (1:1);
4.d se sloučenina, získaná podle příkladu 2.d, převede na (RS)-(4-karbam im i doylfenylami no)fenyl)octovou kysel inu;
4. c se sloučenina, získaná podle příkladu 2.e, převede na (RS)-(4-benzyioxy-3-methoxyfenyl)-(4-karbamimidoylfenylamino) fenyl) octovou kyselinu;
4. f se sloučenina, získaná podle příkladu 2.f, převede na acetát (RS)-4-[4-[(4-karbamimidoylfenylamino)karboxymethyl1-2-methoxyfenoxy]benzoové kyseliny (1:1);
4. g a sloučenina, získaná podle příkladu 2.g, se převede na (RS)(3,5-bis-trifluoromethylfenyl) - (4-karbam imidoylfenylam ino)octovou kyselinu.
Příklad 5
5. 1
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat methyl-5-formyl-2,3-dimethoxybenzoát ( F. Y. Wu, D. L.b rink, J. Agric.Food Chem. 25, str. 692, (1977) se 4-aminobenzonitri lem a benzoisonitri lem na methyl-(RS)-5-[(4-kyanofenylamino)methoxykarbonylmethyl] -2,3-dimethoxybenzoát.
5.2
Obdobně jako podle příkladu 1.2 se převede sloučenina podle příkladu 5.1 na methyl (E)- a/nebo (Z)-(RS)-5-[[4-( N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methoxykarbonylmethyl]-2, 3-dimethoxybenzoát.
5.3
Obdobně jako podle příkladu 3 se převede sloučenina podle příkladu 5.2 na methyl-(RS)-5-[(4-karbamimidoylfenylami no)methoxykarbonylmethyl]-2,3-dimethoxybenzoátacetát (1:1) .
5.4
Obdobně jako podle příkladu 1.2 se převede sloučenina podle příkladu 5.3 na methyl-(RS)-5-[(4-karbamimidoylfenylamino)karboxymethyl]-2,3-dimethoxybenzoát.
Příklad 6
6. 1
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá regovat 3,5-dimethylbenzaldehyd se 4-aminobenzonitri lem a s benzylisoni tri lem na
- 34 methyl -(RS)-(4-kyanofenylam ino)- ( 3,5-dimethylfenyl)acetát. Obdobně jako podle příkladu 1.2 se tato sloučenina převede na (RS)-(4-kyanofenylamino)- ( 3, 5-dimethylfenyl)octovou kysel i nu.
6.2
Roztok 0,5 g sloučeniny podle příkladu 6.1 ve 20 ml systému trichlormethan/methanol (5:1) se ochladí na teplotu O C. Směsí se vede 20 minut proud suchého chlorovodíku. Reakční směs •
se udržuje 2 dny na teplotě 4 C, načež se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve 200 ml nasyceného metanolového roztoku amoniaku, udržuje se 3 hodiny na teplotě zpětného toku a zkoncentruje se. Zbytek se nechá vykrystalovát z ethylacetátu, Čímž se získá 0,552 g hydrochloridu methyl-(RS)- ( 4-karbamimi doylfenylamino)-(3, 5-dimethylfenyl)acetátu (1 = 1) v podobě krystalické pevné látky.
6.3
Obdobně jako podle příkladu 1.3 se převede sloučenina podle příkladu 6.2 na hydrochlorid (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3,5-dimethyl feny1)octové kyseliny (1:1).
Příklad 7
Obdobně jako podle příkladu 6,
7.a se nechá reagovat 3, 4-dimethoxybenzaldehyd se 4-aminobenzonitrilem a s benzylisoni tri lem na methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-( 3, 4-dimethyl fenyl) acetát, který se přes (RS)-(4-kyanofenylamino)-(3,4-dimethylfenyl)octovou kyselinu a (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3, 4-dimethylfenyl)acetáthydrochlor id (1:1) převede na hydrochlorid (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3,4-dimethylfenyl)octové kyseliny (1:1);
7.b se nechá reagovat 3,4-diethoxybenzaldehyd se 4-aminobenzon!t rilem a benzylisonitri lem na methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3,4-diethoxyfenyl)acetát, který se přes (RS)-( 4-kyanofenylamino)-( 3, 4-diethoxyfenyl ) octovou kyselinu a methyl-(RS)-( 4karbam i m i doylfeny1am i no)-(3,4-di ethoxyfenyl)acetáthydrochlori d (1:1) převede na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3,4-diethoxyf enyl)octovou kysel i nu;
7.c se nechá reagovat 3,4-dimethoxybenzaldehyd se 4-aminobenzonitrilem a benzylisonitri lem na methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3,4-dimethoxyfenyl)acetát, který se přes (RS)-C4-kyanofenylamino)-(3, 4-dimethoxyfenyl)octovou kyselinu a methyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3,4- diethoxyfenyl)acetáthydrochlorid (1:1) převede na hydrochlorid (RS)-( 4-karbamimidoylfenylamino) -(3,4-dimethoxyfenylJoctové kyseliny (1:1);
7.d se nechá reagovat 3,5-dimethoxybenzaldehyd se 4-aminobenzonitrilem a benzylisonitri lem na methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3,5-dimetboxyfenyl)acetát, který se přes (RS)-(4-kyanofenylamino)-(3, 5-dimethoxyfenyl)octovou kyselinu a methyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3, 5-dimethoxyfenyl)acetáthydrochlorid (1:1) převede na hydrochlorid ( RS)-( 4-karbamimidoylfenylamino) -(3,5-diethoxyfenyl)octové kyseliny (1=1);
7.e se nechá reagovat 3,5-dlchlorbenzaldehyd se 4-aminobenzonitrilem a s benzylisonitri lem na methyl-(RS)-( 4-kyanofenylami no)-(3,5-dichlorfenyl)acetát, který se přes (RS)-(4-kyanofenylamino)-(3,5-dichlorfenyl)octovou kyselinu a methyl-(RS)-(4karbami midoylfenylamino)-(3,5- dichlorfenyl)acetáthydrochlorid tlil) převede na hydrochlorid (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-( 3, 5-dichlorf enyl ) octové kyseliny (1:1);
7. f se nechá reagovat 4,5-dimethoxy-2-fluorbensaldehyd se 4-aminobenzonitri lem a s benzylisonitri lem na methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-( 2-fluoro-4, 5-dimethoxyfenyl)acetát, který se přes (RS)-(4-kyanofenylamino) - ( 2- fluoro-4, 5- dimethoxyfenyl)octovou kyselinu a methyl-(RS)-( 4-karbamimidoylfenylamino)-( 2-f1uor-4,5-dimethoxyfeny1)acetáthydrochlorid (1ί1) převede na hydrochlor i d (RS)-(4-karbam i mi doy1 -f enylamino)- ( 2-fluoro-4,5-dimethoxyfenyl)octové kyseliny (1:1);
7.9 se nechá reagovat 3-ethoxy-4-methoxybenzaldehyd se 4-aminobenzonitrilem a benzylisonitri lem na methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)acetát, který se přes (RS)-(4-kyanofenylamino)-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)octovou kyselinu a methyl -(RS)-(4-karbamimidoyl fenylamino)- ( 3-ethoxy-4-methoxyfenyl)acetáthydrochlorid (1:1) převede na hydrochlorid (RS)-(4-karbam im idoylfenylamino)- ( 3 -ethoxy-4-methoxyfeny1)octové kysel iny (1:1);
7, h se nechá reagovat 2,6-dimethoxypyridin-4-aldehyd (O.Kompis, W. Miil ler, E. Bohni, R. Then, M. Montavon Eur. J. Chem. Chim . Ther. 12, str. 531, 1977) se 4-aminobenzonitri lem a s benzylisonitri lem na methyl -(RS)-(4-kyanofenylamino)- ( 2, 6-dimethoxypyridin-4-yl)acetát, který se přes (RS)- ( 4-kyanofenylamino)-(2,6-dimethoxypyridin-4-yl)octovou kyselinu a methyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(2,6-dimethoxypyridin-4-yl)acetáthydrochlorid (1:1) převede na hydrochlorid ( RS)- ( 4-karbamimidoylfenylamino)-(2,6-dimethoxypyridin-4-yl)octové kyseliny (1=1) a
7. i se nechá reagovat 3,5-dimethoxybezaldehyd se 3-aminobenzonitrilem a s benzylisonitri lem na methyl -(RS)-(3-kyanofenylamino)-(3,5-dimethoxyfenyl)acetát, který se přes (RS)-(3-kyanofenylamino)-(3,5-dimethoxyfenyl)octovou kyselinu a methyl -(RS)-(3-karbamim i doylfenylam i no)- ( 3, 5-di methoxyfenyl)hydrochloridacetát (1:1) převede na hydrochlorid (RS)-(3-karbamimidoylfenylamino)-(3,5-dimethoxyfenyl)octové kyseliny (1=1).
Příklad 8
8. 1
Obdobně jako podle příkladu 1 se nechá reagovat 1,3-benzyloxy-5-methoxybenzaldehyd se 4-aminobenzonitri lem a s benzylisonitrilem na methyl-(RS)-( 3-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-( 4-kyanofenylam i no)acetát.
8.2
Obdobně jako podle příkladu 1.2 se sloučenina podle příkladu
8.1 převede na (RS)-(3-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)octovou kyselinu.
8.3
Obdobně jako podle příkladu 1.2 se sloučenina podle příkladu
8.2 převede na methyl-(RS)-(3-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-(4karbamimidoylfenylaminoacetáthydrochlorid ¢1:1) a methyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-hydroxy-5-methoxyfenyl)acetáthydrochlorid (1:1)
8.4
Obdobně jako podle příkladu 1.2 se sloučenina podle příkladu
8.3 převede na hydrochlorid (RS)-(3-benzyloxy-5-methoxyfenyl)(4-karbamimidoylfenylamino)octové kyseliny (1:1) a druhá sloučenina podle příkladu 8.3 se převede na hydrochlorid (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-( 3-hydroxy-5-methoxyfenyl)octové kysel iny (1:1).
Příklad 9
Obdobně jako podle příkladu 8.3 se nechá reagovat benzyloxy-5-methoxybenzaldehyd se 4-aminobenzonitri lem a s benzylisonitrilem na methyl-( RS)-(3-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetát. Tato sloučenina se převede na (RS)-(3-benzyloxy-5-ethoxyfenyl) - (4-kyanofenylamino)octovou kysel inu, která se přes methyl-(RS)-(3-benzyloxy-5-ethoxyfenyl)-(4-karbamimidoylfenylamíno)acetáthydrochlorid (1:1) převede na hydrochlorid (RS)-(3-benzy1oxy-5- ethoxyfenyl)-( 4-karbamimidoylfeny lam i no) octové kyseliny (1 = 1) a přes methyl -(RS)-(4-karbami midoylfenylamíno)- ( 3- ethoxy-5-hydroxyfenyl)acetáthydrochlorid (1:1) se převede na hydrochlorid (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-ethoxy-5-hydroxyfenyl)octové kyseliny (1:1).
Příklad 10
10. a
Roztok O, 5 g (RS)-(4-kyanofeny1amino)-(3, 4-diethoxyfenyl)octové kyseliny (příklad 7.b) ve 24 ml systému trichlořmethan/ methanol (5:1) se ochladí na teplotu O C. Roztokem se nechá procházet proud suchého chlorovodíku. Reakční směs se udržuje a den na teplotě 4 Ca zkoncentruje se. Zbytek se vyjme do dichlormethanu a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhli či tanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zfiltruje se. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v ethanolu. Roztok se zpracuje 1,02 g hydroxylaminhydrochloridu a
4,1 ml triethylaminu. Reakční směs se udržuje 3 hodiny na teplotě zpětného toku. Surový produkt se extrahuje a nechá se vykrystalovat z diethyletheru a získá se 0,27 g (E)- a/nebo (Z)-(RS)-(3,4-diethoxyfenyl)-[4-(N-hydroxykarbam imidoyl)fenylami noJacetátu v podobě krystalické pevné látky.
lO.b
Obdobně jako podle příkladu 17.a se převede methyl-( RS)-(4-ky39 anofenylaaíno)-(3,5-dimethoxyfenyl)acetacetát (příklad 7.d) na (E)- a/nebo (Z)-(RS)-(3, 5-dimethoxyfeny1)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylaminolacetáthydrochlorid (1:1).
Příklad 11
Ondobně jako podle příkladu 1,3 . a (RS)-(4-kyanofenylam ino)- ( 3, 4-di ethoxyfenyl)octová kysel i na (příklad 7.b) se převede na ( E) - a/nebo (Z)-(RS)-(3, 4-diethoxyfenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylami no]octovou kysel i nu;
.b (RS)-(4-kyanofenylamino)-(3, 5-dimethoxyfenyl)octová kyselina (příklad 7.d) se převede na (E)- a/nebo ( Z)-(RS)-(3, 5-dimethoxyfenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]octovou kysel i nu;
Příklad 12
12. 1
Přidá se 0,808 ml ethylbromacetátu a 1 g uhličitanu draselného do roztoku 838 mg 2-hydroxy-4, 5-dimethylbenzaldehydu (J. Chem.
Soc. 820, 1953) ve 150 ml acetonu. Získaná suspenze se udržuje na teplotě zpětného toku přes noc, načež se zfiltruje. Filtrát se zkoncentruje. Surový produkt se izoluje extrakcí a čistí se chromatografií na silikagelu. Získá se 952 mg ethyl - ( 2-formyl-4,5-dimethylfenoxy)acetátu v podobě bledě žluté pevné látky.
12.2
Obdobně jako podle příkladu 1 se nechá reagovat sloučenina podle příkladu 12.1 se 4-aminobenzonitri lem a s benzylisonitrilem za vzniku (RS)-(4-kyanofenylamino)-(2-ethoxykarbonylmethoxy-4, 5-dímethylfenyl)acetátu. Získaný produkt se převede * φ* φ · «·«« φ r φ * · * ·Φ «· • · · Φ · ·* ♦ «···· «« • · · · ·· φ ·· ·φ·« «φ ··« přes (RS)-(2-karboxymethoxy-4, 5-dimethylfenyl1)-(4-kyanofenylami no)octovou kyselinu na (E)- a/nebo (Z)-(RS)-(2-karboxymethoxy-4,5-dimethylfenyl) - [4 - ( N-hydroxykarbami midoyl)fenylamino3octovou kyselinu.
Příklad 13
Obdobně jako podle příkladu 12.1 se převede 2-hydroxy-3,5-dimethoxybenzaldehyd (A.K. Sinhababu, T.T.Borchardt, J. Org. Chem. 48. str.1941 až 1944, 1983) na ethyl -(2-formyl-4,6-dimethoxyfenoxy)acetát. Obdobně jako podle příkladu 1 se nechá získaný produkt reagovat se 4-aminobenzonitri lem za vzniku methyl -(RS)-(4-kyanofenylamino)- ( 2-ethoxykarbonylmethoxy-3,5 -dimethoxyfenyl)acetátu. Tato sloučenina se převede přes (RS)-(2-karboxymethoxy-3, 5-di methoxyfenyl)- ( 4-kyanofenylam i no)oc tovou kyselinu na (E)- a/nebo ( Z)-(RS)- ( 2-karboxymethoxy-3,5-dimethoxyf enyl) - [ 4- ( N - hydroxykarbam imidoyl) f enyl am i no] octovou kyše 1 i nu.
Příklad 14
Obdobně jako podle příkladu 3 se sloučenina získaná podle příkladu 12.2 převede na ( RS)- ( 4-karbamimidoyl)fenylamino)-(2-karboxymethoxy-4,5-dimethylfenyl)octovou kysel inu.
Příklad 15
Obdobně jako podle příkladu 3 se sloučenina, získaná podle příkladu 13, převede na (RS)-(4-karbamimidoyl)fenylamino)-(2-karboxymethoxy-3, 5-dimethoxyfenyl)octovou kysel inu.
Příklad 16
16.1
Suspense 10,88 g 2-benzyloxy-4, 5-dimethoxybenzaldehydu a 4,72
- 41 - | • ·· φ · • « | • * • · | ··»· • | ·· • · • « | β • · • |
• · | φ Φ | • | • · | • | |
• · | • | • · · |
g 4-aminobenzonitrilu se intenzivně míchá při teplotě místnosti. Po 1 hodině se přidá 5 ml benzylisonitrilu. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 C. Pak se přidá 15 ml etherátu trifluoridu boritého tak, že teplota nestoupne nad 10 C. Získaný hnědý roztok se míchá při teplotě 5 C. Sraženina se začne tvořit po 15 minutách. Směs se pak míchá další 3 hodiny při teplotě 5 C, pevná látka se odfiltruje a vysuší se. Získá se
19.1 g methyl-(E)- a/nebo -(Z)-(RS)-N-benzyl-2-( 2-benzyloxy-4, 5-dimethoxyfenyl)-2-( 4-kyanofenylam ino)acet i m i dáttr i f1uoroboranový komplex v podobě šedobílé krystalické látky.
16.2
Suspense 13,1 g sloučeniny podle příkladu 16.1 ve 1300 ml methanolu a 130 ml vody se udržuje 1 hodinu na teplotě zpětného toku. Získaný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Po odpaření většiny methanolu se začne tvořit sraženina, která se odfiltruje a po sušení se získá 9,6 g methyl-(RS)-(2-benzyloxy-4,5-dimethoxyfenyl)- ( 4-kyanofeny1amino)octové kyseliny.
16.3
Do roztoku 3,8 g sloučeniny podle příkladu 16.2 ve 170 ml methanolu a 7 ml tetrahydrofuranu se přidá 400 mg palladia na uhlí. Reakční směs se hydrogenuje 5 hodin, zfiltruje se a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatograf ií na silikagelu a získá se 1,5 g methyl-(RS)-( 4-kyanofeny1am i no)-(2-hydroxy-4, 5-dimethoxyfenyl)acetátu.
16.4
Obdobně jako podle příkladu 12.1 se sloučenina, získaná podle příkladu 16,3, převede na methyl-(RS)- (4-kyanofenylamino)-(4,5-dimethoxy-2-methoxykarbonyl-methoxyfenyl)acetát.
16.5
Obdobně jako podle příkladu 1.2 a 1.3 se sloučenina, získaná podle příkladu 16.4, převede přes ( RS)- ( 2-karboxymethoxy-4, 542
-dimethoxyfenyl) -(4-kyanofenylamino)-octové kysaeliny na (E)a/nebo ( Z) - (RS)-(2-karboxymethoxy-4, 5-dimethoxyfeny1)-[4-Nhydroxykarbam im idoyl)fenylam i no]octovou kyše 1 i nu.
Příklad 17
Obdobně jako podle příkladu 3 se sloučenina, získaná podle příkladu 16.5, převede na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(2-karboxymethoxy-4,5-dimethoxyfenyl)octovou kysel inu.
Příklad 18
18.1
Přidá se 0,49 ml methyl-R-1aktátu, 1,26 g trifenylfosfinu a 0,76 mmol diethylazodikarboxylátu do roztoku 1,06 g sloučeniny, získané podle příkladu 16.3, ve 14 ml tetrahydrofuran. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, zkoncentruje se 2a sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí na silikagelu a získá se 0,91 g směsi 1:1 methyl-(S)-2-[2-L(R)- a - [(S)-(4-kyanofenylamino)methoxykarbonylmethyl]- 4,5-di methoxyfenoxypropionátu v podobě hnědé pěny.
18.2
Obdobně jako podle příkladu 1.2 se sloučenina získaná podle příkladu 18.1 převede na dva epimery ( S) - 2-[ 2-Γ ( R) - nebo -[(S)-karboxy-(4-kyanofenylamino)methyl-4, 5-dimethoxyfenoxy] propionové kyseliny a ( S)-2-[2-[ ( S)- nebo - [ (R)-karboxy-l4-kyanofenylamino)methyl-4, 5-dimethoxyfenoxy]propionové kyseliny. Epimery se oddělí a podrobí se chromatografíí na silikagelu.
18.3
Obdobně jako podle příkladu 1.3 se převede první epimer z příkladu 18.2 na (E)-a/nebo (Z)-(S)-2-[2-[(R)- nebo -[CS)-karboxy-C 4-(N-hydroxykarbam im idoyl)fenylam i no]methyl]-4,5-dimetho xyfenoxy]propionovou kyselinu a druhý epimer z příkladu 18.2
se převede na (E)-a/nebo ( Z) - ( S) - 2-[ 2-[ ( S) - nebo -[(R)-karboxy-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)feny1ami no]methyl 1-4,5-di metho xyfenoxy]propionovou kyselinu.
Příklad 19
Obdobně jako podle příkladu 3 se převede první epimer podle příkladu 18.3 na (S)-2-[(S)- nebo -t(R)-2-[(4-karbamimidoyl)fenylamino)karboxymethyl]- 4,5- dimethoxyfenoxy]propionovou kyselinu a druhý epimer z příkladu 18.3 se převede na (S)-2-[(R)- nebo -[(S)-2-[4-(karbamímidoyl)fenylamino)karboxymethyl] -4,5-dimethoxyfenoxy]-propionovou kysel inu.
Příklad 20
20.1
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat 2-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyd (G. Casiraghi, G. Casnati, J. Chem. Soc. 1862, 1980), 4-aminobenzonitri 1 a benzylisonitri 1, čímž se získá methyl-(RS)-( 4-kyanofeny1ami no)-(2-hydroxy-3,5-dimethylfenyl)acetát.
20.2
Obdobně jako podle příkladu 16,4 až 16,6 se převede sloučenina z příkladu 20.1 přes methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(2-ethoxykarbonylmethoxy-4,5-dimethylfeny1)acetát a (RS)-(2-karboxymethoxy-4,5-dimethylfenyl ) -( 4-kyanofenylamino)octovou kysel inu na (E)- a/nebo (Z)-(RS)-(2-karboxymethoxy-3,5-dimethylfenyl)-í4-N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]octovou kysel inu.
Příklad 21
Obdobně jako podle příkladu 3 se sloučenina získaná podle příkladu 20.2 převede na acetát (RS)-(4-karbamimidoylfenylami no)-(2-karboxymethoxy-3,5-dimethylfeny1)octovou kyselinu (1:1).
Příklad 22
22. 1
Přidá se 2,35 ml diisopropylethylaminu a 0,83 mmol fenylacetylchloridu do roztoku 2, 3 g methyl-(RS)-<2-amino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamíno)acetátu (připraveného reakcí 4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitrobenzaldehydu se 4-aminobenzonitrilem a s benzylisonitri lem na (RS)-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitrofeny1)-(4-kyanofenylamino)acetát a hydrogenací nitroskupiny v přítomnosti palladia na uhlí v 60 ml tetrahydrofuranu). Získaný roztok se míchá 3 hodiny při teplotě 50 C, pak přes noc při teplotě místnosti a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu, čímž se získá 2,05 g methy1-(RS)-( 4-benzyloxy-5-methoxy-2-fenylacetylaminofenyl)-(4-kyanofenylami no)acetátu v podobě krystalické bezbarvé pevné látky.
22.2
Obdobně jako podle příkladu 1.2 a 1.3 se sloučenina, získaná podle příkladu 22.1, převede přes (RS)-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-fenylácetylam i nofenyl)- ( 4-kyanofenylamino)octovou kysel i nu na (E)- a/nebo (Z)-(RS)-( 4-benzyloxy-5-methoxy-2-fenylacetylaminofenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoy1)fenylamino]octovou kyse1 i nu.
Příklad 23
Obdobně jako podle příkladu 22 se nechá reagovat methyl-(RS)-(2-amino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl-(4-kyanofenylami no)acetát:
23. a s acetylchloridem na methyl-( RS)-( 2-acetylaiaino-4-benzyloxy-5methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetát, který se převede přes (RS)-(2-acetylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-(4-kyanofenyl45 ami no)octovou kyselinu na ( E) - a/nebo (Z)-(RS)-(2-acetylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-(4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenyl amino]octovou kyselinu.
23. b s methoxyacetylchloridem na methyl-(RS)-[4-benzyloxy-5-methoxy-2-(2-methoxyacetylamino)fenyl]-(4- kyanofenylamino)acetát, který se převede přes (RS)-[4-benzyloxy-5-methoxy-2-(2-methoxyacetylamino)fenyl]-(4-kyanofenylamino) octové kyseliny na (E)- a/nebo (Z)-(RS)-[4-benzyloxy-5-methoxy-2-(2-methoxyace tylamino)fenyl]-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl )fenylamino]octovou kysel inu;
23. c s methansulfonylchloridem na methyl ( RS)-[4-benzyloxy-2-(bisme thansulfonylam ino)-5-methoxyfenyl]-(4-kyanofenylamino)acetát a ten se převede přes (RS)-E4-benzyloxy-2-methansulfonylamino-
5-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)octovou kyselinu na (E)- a/ nebo (Z)-(RS)-E 4-benzyloxy-2-methansulfonylam ino-5-methoxyfenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimi doyl)fenylam ino]octovou kysel i nu.
Příklad 24
Obdobné jako podle příkladu 3,
24. a se převede sloučenina z příkladu 22.2 na (RS)-(4-benzyloxy-5methoxy-2-fenylacetylami nofenyl)-(4-karbami midoyl)fenylamino)octovou kyselinu;
24. b sloučenina z příkladu 23.a se převede na ( RS)-(2-acetylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-(4- karbanímidoylfenylam1no)octovou kyselinu;
24. c sloučenina z příkladu 23. b se převede na [ 4-benzyl oxy-5-uiethoxy-2-(2-methoxyacetylamino)fenyl1 - ( 4-karbamimidoylfenylamino)octovou kyselinu a
24. d sloučenina z příkladu 23.c se převede na (RS)-(4-benzyloxy-2methansul fonylamino-5- methoxyfenyl ) - ( 4-karbamimidoyl fenylami no)octovou kyselinu.
Příklad 25
25. 1
Obdobně jako podle příkladu 18.1 se nechá reagovat sloučenina z příkladu 16.3 se 2-benzyloxyethanolem na methyl-(RS)-[2-(2benzyloxyethoxy)-4, 5-dimethoxyfenyl-(4-kyanofenylamino)acetát.
25.2
Obdobně jako podle příkladu 1.2 a 1.3 se převede sloučenina, připravená podle příkladu 25.1, přes (RS)-[2-(2-benzyloxyethoxy)-4,5-dimethoxyfenyl]-(4-kyanofenylamino)octovou kyselinu na (E)- a/nebo (Z)-(RS)-[2-(2-benzyloxyethoxy)-4,5-dimethoxyfe nyl]-[4-(N-hydroxykarbamimi doyl)fenylamino]octovou kyše 1 i nu.
Přiklad 26
26. a
Obdobně jako podle příkladu 3 se sloučenina, získaná podle příkladu 25.2, převede na ( RS)-[2-( 2-benzyloxyethoxy)-4, 5-di methoxyfenyl] - (4-karbamimidoylfenylamino)octovou kysel inu.
26. b
Přidá se 11 mg palladia na uhlí (10%) do roztoku 100 mg sloučeniny, připraveně podle příkladu 25.2, v 5 ml ethanolu, 5 ml tetrahydrofuranu, 2 ml vody a 1 ml kyseliny octové. Reakční
směs se hydrogenuje přes noc, načež se zfíltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se nechá vykryslalovát ze směsi methanol/aceton, čímž se získá 30 mg (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-1 2- (2-hydroxyethoxy)-4,5-dimethoxyfenyl]oc tové kyseliny v podobě bezbarvé krystalické látky.
Příklad 27
27. 1
Přidá se 6,2 ml methylakrylátu, 25 ml triethylaminu, 270 mg PdíOAcJa a 1,5 g tri -(o-tolyl1fosfinu do roztoku 14,7 g 6bromveratraldehydu ve 100 ml dimethylacetamidu. Reakční směs se udržuje 4 hodiny na teplotě 110 C, nechá se vystydnout na teplotu místnosti a vlije se do směsi ethylacetátu a vody. Surový produkt se extrahuje a čistí se chromatografii na silikagelu. Získá se 10,8 g methyl-(E)-3-(2-formyI -4,5-dimethoxyfenyl)akrylátu v podobě Žluté pevné látky.
27.2
Přidá se 1,1 g hořčíkového prášku do roztoku 1,15 g sloučeniny podle příkladu 27.1 ve 20 ml methanolu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, zpracuje se 25 ml 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu a získá se 776 mg methyl -3- C 2-hydroxymethyl -4, 5-dimethoxyfenyl ) -propionátu v podobě žlutého oleje.
27.3
Přidá se 1,5 mg oxidu manganičitého do roztoku 812 mg sloučeniny podle příkladu 27.2 v 15 ml 1,2-dichlorethanu. Reakční «
směs se míchá 3 hodiny při tepoltě 50 C, afiltrtuje se a zkoncentruje. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu a získá se 671 mg methy1-3-( 2-formyl-4,5-dimethoxyfenyl)propionátu v podobě bezbarvé pryskyřice.
27.4
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat sloučenina podle příkladu 27.3 se 4-aminobenzonitri lem a benzylisonitri lem za vzniku ( RS)-3-[2-[(4-kyanofenylamino)-methoxykarbonylmethyl]-4, 5-dimethoxyfenylJpropionátu. Obdobně jako podle příkladu 1.2 a 1.3 se získaná sloučenina převede přes (RS)-3-[2-tkarboxy-(4-kyanofenylamino)methyl1-4,5-dimethoxyfenylJpro pionovou kyselinu na (E) a/nebo (Z)-(RS)-3-[2-[karboxy-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamíno)methyl1-4, 5-dimethoxyfenyl 1 prop i onovou kyše1 i nu,
Příklad 28
Obdobně jako podle příkladu 3 se sloučenina podle příkladu 27.4 převede na (RS)-[2-[(4-karbamimidoylfenylamino)-karboxymethyl1-4,5-dimethoxyfenyl1propionovou kysel inu.
Příklad 29
29. 1
Obdobně jako podle příkladu 27.2 se 2-brom-3,5-dimethoxybenzaldehyd (J. Org. Chem. 48, str.1941, 1983) převede na methyl(E)-3-(2-formyl-4, 6-dimethoxyfenyl)akrylát.
29.2
Přidá se 160 mg palladia na uhlí (10%) do roztoku 3,7 g sloučeniny podle příkladu 29.1 v 60 ml tetrahydrofuran. Reakční směs se hydrogenuje 5 hodin, pak se zfiltruje a zkoncentruje. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu, čímž se získá methyl-3-( 2-hydroxymethyl-4,6-dimethoxyfeny1)propionát v podobě bezbarvého oleje.
29.3
Obdobně jako podle příkladu 27.3 se sloučenina, získaná podle příkladu 29.2 převede na methyl 3-(2-formyl-4,6-dimethoxyfe49
ny 1)propionát.
29.4
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se sloučenina, získaná podle příkladu 29.3 nechá reagovat, se 4-aminobenzoni tri lem a s benzyl isoni tri lem na methyl-tRS)-3-C2-[(4-kyanofenylamino)methoxykarbonylmethyl]-4,6-dimethoxyfenyl]propionát. Obdobně jako podle příkladu 1.2 a 1.3 se tato sloučenina převede přes (RS>-3-12-[karboxy-(4-kyanofenylamino)methyl]-4, 6-dimethoxyfenyl1 propionovou kyselinu na (E) a/nebo (Z)-(RS)-3-[2-[karboxy-[4- ( N-hydroxykarbam imi doyl)fenylami no]methyl]-4,6-dimethoxyfenyl ]propionovou kyselinu.
Příklad 30
Obdobně jako podle příkladu 3 se sloučenina, získaná podle příkladu 29.4, převede na (RS)-3-[2-[(4-karbamimidoylfenylamino)karboxymethylJ-4,6-dimethoxyfenylIpropionovou kysel inu.
Příklad 31
31.1
Přidá se 6,27 g terč.-butyldimethylsilylchloridu, 6,63 ml triethylaminu a 270 mg imidazolu do roztoku 10 g diethyl-5-(hydroxymethyl)isoftalátu ve 100 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a zpracuje se extrakcí. Silylovaný surový produkt se rozpustí ve 150 ml tetrahydrofuranu. Získaný roztok se zpracuje 17,8 g 1 ithiumborhydridu. Reakční směs se míchá při teplotě 40 C přes noc. Opatro ně se přidá při teplotě 0 C nasycený roztok hydrochloridu sodného. Surový produkt se izoluje extrakcí a čistí se chromatografií na silikagelu, čímž se získá 4,93 g terč.-butyl-(3,5-dimethoxybenzyloxy)dimethylsilanu a 5, 31 g ethyl-3-íterč.-butyldimethylsi 1anyloxymethy1)-5-hydroxymethylbenzoátu,
31.2
Přidá se 0,64 ml oxalylchloridu při teplotě -60 C do roztoku 0,76 ml dimethylsulfoxidu v 10 ml dichlormethan. Po 5 minutách se během 5 minut přidají 2 g ethyl-3-( terč.-butyldimethylsi lanyloxymethyl)-5-hydroxymethylbenzoátu (příklad 31.1) ve 20 ml dichlormethanu takovým způsobem, aby teplota nepřeročila -60 o
C. Po 15 minutách se přidá 4,295 ml triethylaminu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a zpracuje se extrakcí, čímž se získají 2,0 g ethyl-3-(terč.-butyldimethylsi1anyloxymethyl)-5-formylbenzoátu.
31.3
Obdobně jako podle příkladu 1 se sloučenina získaná podle příkladu 31,2 nechá reagovat se 4-aminobenzonitri lem a benzylisonitrilem, čímž se získá ethyl-(RS)-3-[(4-kyanofenylamino)methoxykarbonyl-methylJ-5-hydroxymethylbenzoát. Tato sloučenina se přes ( RS)-3-í karboxy-4-kyanof enylam i no) methyl 3-5-hydroxymethylbenzoovou kyselinu převede na (E)- a/nebo (Z)-(RS)-Í3-[karboxy-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylaaino]-methyl ] -5-hydroxymethyl]benzoovou kysel inu.
Příklad 32
32. a
Obdobně jako podle příkladu 3 se sloučenina podle příkladu
31.3 převede na ( RS)-3-[(4-karbamimidoylfeny1amino]karboxymethyl]-5-hydroxymethylbenzoovou kysel inu.
32. b
Přidá se 0,42 ml thionylchloridu do roztoku 0, 2 g sloučeniny, získané podle příkladu 32.a. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a zkoncentruje se. Zbytek se zpracuje diethyletherem a získá se 0,157 g methyl-(RS)-3-[(4-karbamimidoylfenylamino) methoxykarbony 1 methy 11 -5-hydroxymethylbenzoáthydrochloridu (1:1).
···♦
Φφφφφ
Příklad 33
33. 1
Obdobně jako podle příkladu 31.2 se převede terč.-butyl-(3, 5-dimethoxybenzyloxy)dimethylsilan (příklad 31.1) na 3,5-bis-(terč.-butyldimethylsxlanyloxymethyl)benzaldehyd.
33.2
Obdobně jako podle příkladu 1 se sloučenina podle příkladu
33.1 nechá reagovat se 4-aminobenzoni tri lem a s benzylisonitrilem, čímž se získá methyl-( RS)-( 3, 5-bís-hydroxymethylfenyl ) -(4-kyanofenylamino)acetát. Tato sloučenina se přes (RS)-(3,5-b i s - hydroxymethy1fenyl)- ( 4-kyanofenylamino)octovou kyše 1 i nu převede na (E)- a/nebo (Z)- ( RS)- ( 3, 5-bis-hydroxymethylfeny1)- [4- ( N-hydroxykarbamimidoy 1) fenylamino] -methyl 1 -octovou kyse- i nu.
Příklad 34
Obdobně jako podle příkladu 3 se sloučenina podle příkladu
33.2 převede na (RS)-(3,5-bis-hydroxymethylfenyl)-(4-karbamimidolyfenylamino)octovou kysel inu.
Příklad 35
Obdobně jako podle příkladu 1 se připraví následující sloučen i ny:
a) (E) a/nebo ( Z) - ( RS) -(3,4-dipropoxyfenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylaminoloctová kyselina, MS 402 (M+H+);
ze 3, 4-di - n-propoxybenzaldehydu přes methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3,4-dipropoxyfenyl)acetát a (RS)-4-kyanofenylami no)-(3,4-dipropoxyfenyl)octovou kysel inu;
b) (RS) - (3, 3-di isopropoxyf enyl) - [ 4 - ( N-hydroxykarbami mi doyl ) f e 52 ··· 4 4* 4 nylami no]octová kyselina: MS 402 (M+H*>;
ze 3,4-diisopropoxybenzaldehydu přes methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3,4-diisopropoxyfenyl)acetát a ( RS)-4-kyanofenylamino)-(3,4-di isopropoxyfenyl)octovou kysel inu;
c) (RS) - (3,5-diisopropoxyfenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)- (fenylaminojoclová kyselina; MS 402 (M+H+);
ze 3,5-di isopropoxybenzaldehydu přes methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3,5-diisopropoxyfenyl)acetát a (RS)-4-kyanofenylam i no)- ( 3,5-di i sopropoxyfeny1)octovou kyše 1 i nu;
d) (RS)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-(4-methoxy-3propoxyfenyl)octová kyselina; MS 372 (M+H*);
ze 3-propoxy-4-methoxybenzaldehydu přes methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(4-methoxy-3-propoxyfenyl)acetát a (RS)-4-kyanofenylamino)-(4-methoxy-3-propoxyfeny1)octovou kysel inu;
e) (RS) - 14-(N-hydroxykarbami midoy1)fenylamino]-(4-isopropoxy3-methoxyfenyl)octová kyselina; MS 374 (M+H*);
ze 4-isopropoxy-3-methoxybenzaldehydu přes methyl-(RS)-(4kyanofenylamino) - ( 4-isopropoxy-3-methoxyfenyl) acetát a (RS)-4kyanofenylamino) - ( 4- isopropoxy-3-methoxyfenyl) octovou kysel inu;
f) (E) a/nebo (Z)-(RS)-14- ( N-hydroxykarbamimidoyl)fenylami no]naftalen-2-yloctová kyselina; MS 336 (M+H*);
ze 2-naftaldehydu přes methyl-( RS)-( 4-kyanofenylamino)naftalen-2-ylacetát a (RS)-(4-kyanofeny1amino)naftalen-2-yl-octovou kysel inu.
Příklad 36
Následující amidiny se připraví obdobně jako podle příkladu 3 z amidoximů připravených podle příkladu 35:
a) (RS) -(4-karbamimidoylfenylamino)-(3, 4-dipropoxyfenyl)·«···· ·· « · · ♦ to to «* ··· * · * to·· ···· ·· · ·· ··· octová kyselina MS 386 (M+H*);
b) (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3,4-di isopropoxyfenyl)octová kyselina MS 386 (M+H*);
c) (RS)- ( 4-karbamimidoyl fenylamino)-(3,5-di isopropoxyfenyl)octová kyselina MS 386 (M+H*);
d) (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(4-methoxy-3-propoxyfenyl)octová kyselina MS 358 (M+H*);
e) (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(4-isopropoxy-3-methoxyfenyl)octová kyselina MS 358 (M+H*);
f) (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)naftalen-2-yl-octová kyselina MS 320 (M+H+).
Příklad 37
a) Methyl -(RS)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-(6-methoxynaftalen-2-yl)acetát se získá ze 6-methoxy-2-naftaldehydu přes (RS)-(4-kyanofenylam i no)- ( 6-methoxynaftalen-2-yl)acetát obdobně jako podle příkladu 1.3.
b) Methylester se hydrolyzuje obdobně jako podle pří ladu 1.2 a získá se (E)- a/nebo ( Z)-( RS)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)feny1am i no]-(6-methoxynaftalen-2-yl)octová kyše1 i na;
MS 366 (M+H+).
Příklad 38
Amidoxim, získaný podle příkladu 37a, se hydrolyzuje obdobně jako podle příkladu 3 a získá se ( RS)-(4-karbami midoylfenylam ino)-(6-methoxynaftalen-2-yl)octová kysel ina;
MS 350 (M+H*).
·· ·· ···· ·· • · · · · · » • · · * · · · ··«···· ·· · ·· ·
Příklad 39
39. 1
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se získá ze 3-benzyloxybenzaldehydu a 4-aminobenzonitrilu methyl-(RS)-(3-benzyloxyfenyl)(4-kyanofenylami no)acetát. MS 373 (M+H+).
39.2
Chlorovodík se zavádí do roztoku 2,01 g methyl-(RS)-(3-benzyloxyfenyl)-(4-kyanofenylami no)acetátu ve 25 ml dichlormethanu
O a 5 ml methanolu po dobu 75 minut při teplotě O C. Roztok se a
udržuje 23 hodin na teplotě 4 C, načež se odpaří ve vakuu. Zbytek se zpracuje ve 20 ml methanolu s 1,66 g octanu amonného a vaří se pod zpětným chladičem 3,5 hodiny. Roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme do 95 ml dichlormethanu, 75 ml vody a 10 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného, zpracuje se 3,1 g di- terč.-butyldikarbonátu a míchá se intenzivně 3,5 hodiny při teplotě 20 C. Po extrakcí a chromatografii na silikagelu se získá methyl-ÍE)- a/nebo -(Z)-(RS)-(3-benzyloxyfenyl)-E4-(terč.-butoxykarbonylamino-terč.-butoxykarbonyliminometyl)fenylaminolacetát v podobě žluté pěny. MS 590 (M+H+).
39.3
Zpracuje se 655 mg methyl-(E)/(Z)-(RS)-(3-benzyloxyfenyl)-t4-(terč.-butoxykarbonylamino-terč.-butoxykarbonyliminometyl)fenylaminolacetátu ve 3 ml dichlormethanu 3 ml kyseliny trifluoroctové a nechá se stát 50 minut při teplotě místnosti. Roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu. Získá se 440 mg methyl-(RS)-(3-benzyloxyfenyl)-(4karbamimidoylfenylaminoacetáttrifluoroacetátu o teplotě tání 162 'C, MS 390 tM+H)+.
39.4
Obdobně jako podle příkladu 70 se získá z methyl-(RS)-(3-benzyloxyfenyl)-(4- karbamimidoylfenylaminoacetáttrifluoroacetátu • ΦΦ ·0 ··«Φ 0« «φφφ · · · φφφ φφ φφφ φφφ φφφφφφφ ·♦ · φφ φφφ (RS)-(3-benzyloxyfeny1)-(4-karbam imi doylfenylami no)octová kyselina o teplotě tání 306 ’c. MS 376 (M+H)+.
Příklad 40
40. 1
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se získá ze 2-(ethoxykarbony1 methoxy)benzaldehydu, ze 4-aminobenzonitri 1u, z toluenu-4-sulfonyl methylisokyanidu a z BF30Et2 v ethanolu ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(2-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)acetát o teplotě tání 108 ‘c. MS 383(M+H)+.
40.2
Chlorovodík se zavádí do roztoku 1,5 g ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(2-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)acetátu ve 20 ml chloo roformu a 4 ml ethanolu po dobu 1 hodiny při teplotě 0 C. Po 6 hodinách na teplotě místnosti se roztok odpaří a zbytek se zpracuje v 15 ml ethanolu 1,2 g octanu amonného a vaří se pod zpětným chladičem 3,5 hodiny. Reakční směs se odpaří a zbytek se zpracuje 35 ml dichlormethanu, 17 ml vody a 17 ml nasyceného roztoku hydrogenuhli či tanu sodného, 916 mg di-terč.-butyldikarboxylátu a míchá se intenzivně 2,25 hodiny při teplotě místnosti. Po extrakci a chromatografi i na silikagelu se získá 1,7 g ethyl-(RS)-[4-(terc.-butoxykarbonylaminoiminometyl)fenylamino]-(2-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)acetátu v podobě bílé pěny. MS 500 (M+H+).
40.3
Zpracuje se 499 mg ethyl-ÍRS)-[4-(terč.butoxykarbonylaminoiminometyl)fenylamino]-(2-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)acetátu ve 14 ml tetrahydrofuranu se 2 ml IN hydroxidu lithného, hodnota pH se nastaví na 4 po 4 hodinách 2 ml IN kyseliny chlorovodíkové a odpaří se ve vakuu. Ze systému acetonitri 1-voda se získá 182 mg (RS)-(4-karbamimidoy1feny1ami no)-(2-karboxymethoxyfenyl)octové kyseliny o teplotě tání 223 C. MS 344 (M+H+).
•9 | 99 | ||
9 * | • | « 9 | • 9 9 |
9 | * | • 4 | • · |
9 | 9 | • « | 9 » |
• 999 9 | • 9 9 | 99 9 |
Příklad 41
41.1
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se získá ze 2, 5-dimethoxybenzaldehydu a 4-aminobenzonitrilu methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino) -( 2, 5-di methoxyfenyl ) acetát . MS 327 (M+H)+.
41.2
Obdobně jako podle příkladu 1.2 se z něho získá (RS)-(4-kyanofenylamino)-(2,5-dimethoxyfenyl) octová kyselina.
MS 312 (M+H)+.
41.3
Tato sloučenina se převede obdobně jako podle příkladu 1.3 na (Z)-(RS)- ( 2,5-dimetoxyfenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylami no]octovou kyselinu. MS 346 (M+H)+.
41.4
555 mg ( Z)-(RS)-(2,5-dimetoxyfenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl) fenyl ami no] octové kyseliny se míchá v prostředí vodíku v 8 ml octové kyseliny a v 16 ml vody v přítomnosti Raneyova niklu. Po přidání 13 ml octové kyseliny se roztok zfiltruje za získání čirého filtrátu, který se odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje ve vodě a pak v methanolu, odfiltruje se sacím filtrem a vysuší se. Získá se 404 mg (RS)-(4-karbamimidoy1fenylarn i no) - ( 2, 5 - d imethoxyf enyl ) octová kyselina o teplotě tání 310 *C. MS 330 (M+H)+.
Pří íklad 42
42. 1
Obdobně jako podle příkladu 52.1 se z 5-benzyIoxy-2-hydroxybenzaldehydu a z ethylbromacetátu získá ethyl-(4-benzyloxy-2- formy1fenoxy)acetát o teplotě tání 65 C. MS 314 (M+H) + .
42.2
Z ethyl -(4-benzyloxy-2-formylfenoxy)aceiátu a z 4-aminobenzonitrilu se získá v ethanolu obdobně jako podle příkladu 1.1 ethyl -(RS)-(5-benzyloxy-2-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-(4-kya nofenylamino)acetát v podobě žluté pryskyřice. MS 489 (M+H)+.
42.3
Udržuje se 1,7 g ethyl-(RS)-(5-benzyloxy-2-ethoxykarbonylmethoxyf eny1)-(4-kyanofeny1ami no)acetátu, 1,13 ml diethyldithioo fosfátu a 4 ml ethanolu 2 hodiny na teplotě 60 C. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří ve vakuu. Chromatografíí na silikagelu se získá 1,6 g ethyl-(RS)-(5-benzyloxy-2-ethoxykarbonylmethoxyfeny1)-(4-thiokarbamoylfenylamino)acetátu o teplotě tání 166 ’c. MS 523 (M+H)+.
42.4
Míchá se 1,6 g ethyl-(RS)-(5-benzyloxy-2-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-(4-thiokarbamoylfenylamí no)acetátu, 25 ml acetonu a 1,95 ml methyljodidu 3,5 hodiny při teplotě 40 C. Roztok se odpaří a zbytek se okamžitě rozpustí v ethanolu, zpracuje se 0,18 ml octové kyseliny a 720 mg octanu amonného a udržuje se
Q
1.5 hodiny na teplotě 60 C. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zpracuje se 27 ml dichlormethanu, 14 ml vody a 14 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 740 mg di-terč. -butyΙό i karboxy 1 átu a míchá se intenzivně 5 hodin při teplotě místnosti. Extrakcí a chromatografíí na sílikagelu se získá 1,4 g ethyl -(RS)-(5-benzyloxy-2-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-E4-
-(terč.-butoxykarbonylamínoiminomethyl)fenylami no]acetátu v podobě bílé pěny. MS 606 (M+H)+.
42.5
Obdobně jako podle příkladu 40.3 a neutralizací směsi octovou kyselinou se získá z ethyl -(RS)- ( 5-benzy 1 oxy-2-ethoxykarbonylmethoxyfenyl ) - [4- ( terč, -butoxykarbonylaminoiminomethyl ) fenyl aminolacetátu po odpaření rozpouštědla ve vakuu (RS)-(5-benzy 1 oxy- 2-hydroxykarbony lmethoxyf eny 1) - í 4 - (terč . -butoxykarbonylamínoiminomethyl)fenylamino]octová kyselina, která se rozpustí v systému methylenchlorid/trifluoroctová kyselina 1:1 a míchá se 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se odpaří, hodnota pH zbyteku ve vodě se nastaví na 8 amoniakem a roztok se znovu odpaří. (RS)-(5-Benzyloxy-2-karboxymethoxyfenyl)-(4-karbami midoylfenylamino)octová kyselina vykrystaluje z vody a k vyčištění se trituruje několikrát v ethanolu. Teplota tání je 258 'C. MS 450 (M+H)*.
Příklad 43
43. 1
Obdobně jako podle příkladu 42.2 se získá z ethyl-(2-formyl-4-methoxyfenoxy)acetátu a ze 4-aminobenzonitrilu ethy1 -(RS)-(4-kyanofenylamino) - ( 2-ethoxykarbonylmethoxy-5-methoxyfenyl) acetát. MS 413 (M+H)+.
43.2
Obdobným způsobem jako podle příkladu 40.2 se z ethyl-(RS)- ( 4- kyanof eny lam i no) - ( 2 - ethoxykarbonylmethoxy - 5-methoxyf eny 1) acetátu získá ethyl-ÍRS)-[4-(terč.-butoxykarbonylaminoiminomethyl ) fenyl ami no] - ( 2 - ethoxykarbonyl me thoxy-5- methoxy feny 1 ) a cetát. MS 530 (M+H)+.
43.3
Obdobně jako podle příkladu 1.2 se z něho získá (RS)-[4-(tercbutoxykarbonylaminoiminomethyl) fenylamino] - ( 2-karboxymethoxy-5-methoxyfenyl)octová kyselina.
Míchá se 356 mg (RS)-[4-(terc-butoxykarbonylaminoiminomethyl)fenylamino]-(2-karboxymethoxy-5-methoxyfeny])octové kyseliny 1 • · · · · · · * • •v ♦··· ·· · ·· ·Φ· hodinu ve 3,7 ml dichlormethanu a 3,7 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu se systémem ethylacetát/aceton/ voda/kyše 1 ina octová (6 = 2:1=1). Ze systému ethylacetát/aceton/ voda/kyselina octová (12:2=1=1) se získá krystalická (RS)-(4-karbamimidoyl fenylamino) -( 2-karboxymethoxy-5-methoxyfenyl )octová kyselina o teplotě tání 213 C. MS 374 (M+H)+.
Příklad 44
44. 1
Obdobně jako podle příkladu 50.1 se získá z 5-ethoxy-2-hydroxybenzaldehydu a z ethy1bromoacetátu ethyl-(4-ethoxy-2-formylfenoxy)acetát o teplotě tání 61 aě 62 C. MS 252 (M)+.
44.2
Obdobně jako podle příkladu 50.2 se získá z ethyl-(4-ethoxy-2formylfenoxy)acetátu a z 4-aminobenzonitrilu se 2-morfolinoethylisokyanidem a s BF30Et2 v ethanolu ethyl-( RS)-(4-kyanofenylamino) -(5-ethoxy-2-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)acetát.
MS 427 (M+H)+.
44.3
Obdobně jako podle příkladu 40.2 se získá z ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino) -(5-ethoxy-2- ethoxykarbonylmethoxyfenyl)acetátu ethyl - (RS)-[4-(terč.-butoxykarbony1am i no im i nomethyl)fenylamino] -(5-ethoxy-2-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)acetát.
MS 544 (M+H)+.
44.4
Zpracovává se 617 mg ethyl-(RS)-[4-(terč.-butoxykarbonylaminoiminomethyl)fenylamino)-(5- ethoxy-2-ethoxykarbonylmethoxyfe nyl)acetátu během 3 hodin v 15,8 ml tetrahydrofuranu se 2,26 ml IN roztoku hydroxidu 1 ithného při teplotě místnosti. Hodnota pH směsi se naštvi na 7 trifluoroctovou kyselinou a směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 4,5 ml dichlormethanu a 4,5 ml trifluoroctové kyseliny a po 1 hodině se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě a znovu se odpaří, neutralizuje se v methanolu amoniakem. (RS)-[4-Karbami midoylfenylamino) -(2-karboxymethoxy-5-ethoxyfenyl)octová kyselina vykrystaluje z methanolu a čistí se triturací v systému ethylacetát/aceton/voda/kysel i na octová (12 = 2=1 = 1). Teplota tání je 241 C. MS 388 (M+H)+.
Příklad 45
45. 1
2,49 g 5-ethoxy-2-hydroxybenzaldehydu, 2,7 ml ethyl-5-bromovalerátu, 15 ml dimethylsulfoxidu, 3, 1 g uhličutánu draselného a 75 ml jodidu draselného se míchá 2,5 hodiny při teplotě 55
C. Po zpracování a chromatografi i na silikagelu se získá 4,7 g ethyl-5-(4-ethoxy-2-formylfenoxy)pentanoátu. MS 294 (M)+.
45.2
Obdobně jako podle příkladu 40.1 se připraví z ethyl-5-(4-ethoxy-2-formylfenoxy)pentanoátu a ze 4-aminobenzonitrilu ethyl-(RS)-5-[2-[(4-kyanofenylamino)ethoxykarbony1 methyl)-4-ethoxyfenoxy]pentanoát o teplotě tání 80 až 81 C. MS 469 (M+H)+.
45.3
Obdobně jako podle příkladu 40.2 se z něho získá ethyl-(RS)-5-[2-[(4-terč.-butoxykarbonalaminoiminomethy1)fenylamino]etho xykarbonylmethyl]- 4-ethoxyfenoxy)pentanoát. MS 586 (M+H) + .
45.4
Obdobně jako podle příkladu 44.4 se z něho získá (RS)-5-(2[(4-karbamimidoylfenylamino)karboxymethy1]-4-ethoxyfenoxylpentanová kyselina o teplotě tání 260 C. MS 428 (M-H)-.
Příklad 46
46. 1
Obdobně jako podle příkladu 45.1 se z 5-ethoxy-2-hydroxybenzaldehydu a ze 2-bromethylmethyl etheru připraví 5-ethoxy-2-(2-methoxyethoxy)benzaldehyd. MS 224 (M)+.
46.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se připraví z 5-ethoxy-2-( 2-nethoxyethoxy)benzaldehydu, ze 4-amino-N-hydroxybenzamidinu, ze 2-morfolinoethylisokyanidu a z BF3OEt2 v methanolu (E)/(Z)-(RS)-[5-ethoxy-2-(2-methoxyethoxy)fenyl]-[4-(N-hydroxykarba mimidoyl)fenylaminolacetát. MS 418 (Μ + H)+.
46.3 (E)/(Z)-(RS)-[5-ethoxy-2-(2-methoxyethoxy)fenyl] -[4-(N-hydro xykarbamimidoyl)fenylamíno]acetát se zmýdelní v tetrahydrofuranu IN hydroxidem lithným za získání (E)/(Z)-(RS)-[5-ethoxy-2-(2-methoxyethoxy)fenyl1 -[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenyla minojoctové kyseliny. Reakční směs se neutralizuje octovou kyselinou, roztok se odpaří a surový produkt se použije pro příklad 46.4.
46.4
Obdobně jako podle příkladu 50.5 se z něho získá (RS)-(4-karbamimidoylfenylamíno)-[5-ethoxy-2-(2-methoxyethoxy)fenyl]octová kyselina. Surový produkt se trituruje ve směsi vody a methanolu 1:1, odfiltruje se sacím filtrem a vysuší se. Teplota tání 275 c. MS 388 (M+H)+.
Příklad 47
47. 1
Obdobně jako podle příkladu 52.1 se z 5-ethoxy-2-hydroxybenzaldehydu a z methyl-3-brommethylmethylbenzoátu připraví met-
hyl -3-( 4-eihoxy-2-fomyl fenoxymethy 1)benzoát o teplotě táni 67 až 69 *C. MS 314 ( M) + .
47.2
Obdobně jako podle příkladu 52.2 se připraví z methyl-3-(4-ethoxy-2-formylfenoxymethyl)benzoátu a ze 4-aminobenzonitrilu v methanolu methyl-(RS)-3-[2-[(4-kyanofenylamino)methoxykarbonylmethyl]-4-ethoxyfenoxymethyllbenzoát. MS 475 (M+H)*.
47.3
Obdobně jako podle příkladu 50.3 se z methy1 -(RS)- 3-[2-[ ( 4-kyanof eny1am i no)methoxykarbony1methy1]- 4-ethoxyfenoxymethylIbenzoátu získá methy1 -(E)/(Z)-(RS)-3-(4-ethoxy-2-{ [4-( N-hydroxykarbam i mi doy1)fenylam i no]methoxykarbonylmethyl)fenoxymethy1)benzoát. MS 508 (Μ + H)+.
47.4
Obdobně jako podle příkladu 46.3 se z methyl - ( E)/( Z)-(RS)-3( 4-ethoxy-2-{[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylaminolmethoxykarbonylmethyl)fenoxymethyl)benzoátu připraví (E)/(Z)-(RS)-3-( 4ethoxy-2-í[4-(N-hydroxykarbam i m i doy1)fenylam i no]karboxymethy1)fenoxymethyl)benzoová kyselina.
47.5
Obdobně jako podle příkladu 50.5 se 2 něho připraví (RS)-3-(2-[(4-karbamimidoylfenylami no)karboxymethyl1-4-ethoxyfenoxymethyllbenzoová kyselina. Surový produkt se trituruje ve vodě a pak v ethanolu. Teplota tání 260 c. MS 464 (Μ + H)+.
Příklad 48
48.1
Obdobně jako podle příkladu 45.1 se z 5-ethoxy-2-hydroxybenzaldehydu a z chloracetamidu připraví 2-( 4-ethoxy-2-formylfeno xy) acetamid o teplotě tání 127 až 129 C. MS 223 (M)*
48.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se ze 2-(4-ethoxy-2-forniylfenoxy)acetamidu, ze 4-aminobenzonitrilu, ze 2-morfolinoethyli sokyanidu a z BF3OEt2 získá v methanolu methyl-(RS)-(2-karbamoylmethoxy-5-ethoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetát v podobě bílé pěny. MS 384 (Μ + H) *.
48.3
Obdobně jako podle příkladu 1.3 se z methyl-(RS)-(2-karbamoylmethoxy-5-ethoxyfeny1)-(4-kyanofenylamino)acetátu, z hydroxylaminhydrochloridu a z tri ethylaminu v methanolu připraví methyl - ( Z) - (RS)-(2-karbamoylmethoxy-5-ethoxyfenyl)- [ 4- (N-hydroxykarbaní i midoyl) fenylaminoJacetát o teplotě tání 175 C.
MS 417 (Μ + H)+.
48.4
305 mg ethyl-(Z)-(RS)-(2-karbamoylmethoxy-5-ethoxyfenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylami no]acetátu se míchá v 8 ml směsi methanolu a octové kyseliny (1=1) v přítomnosti Raneyova niklu a vodíku. Reakční směs se zfiltruje, odpaří ve vakuu a k čištění se trituruje v aceton itri 1u. Získá se 265 mg methyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-( 2-karbamoylmethoxy-5-etho a xyfenyl)acetátu o teplotě tání 200 (za rozkladu).
MS 401 (M+H)+.
48.5
Methyl -(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)- ( 2-karbamoylmethoxy-5ethoxyfenyl)acetát se zmýdelní v tetrahydrofuranu IN rotokem hydroxidu 1 ithného a získá se (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(2-karbamoylmethoxy-5-ethoxyfenyl)octová kyselina, která se čistí triturací ve vodě a zředěném amoniaku. Teplota tání 266 ‘c. MS 387 (M+H)+.
*44 ♦
Příklad 49
49. 1
Obdobně jako podle příkladu 50.1 se z 5-(benzyloxy)-2-hydroxybenzaldehydu připraví 5-benzyloxy-2-( 2-hydroxyethoxy)benza1dehyd o teplotě tání 83 ‘c. MS 272 (M)+.
49.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se z 5-benzy1oxy-2-(2-hydroxyethoxy)benza1dehydu, ze 4-aminobenzonitri 1u, ze 2-morfolinoethylisokyanidu a z BF30Et2 v methanolu získá methyl-(RS)-[5-benzyloxy-2-(2-hydroxyethoxyfeny1] - ( 4-kyanofenylamino)acetát. MS 433 (M+H)+.
49.3
Katalytickou hydrogenací methy1-(RS)-[5-benzyloxy-2-(2-hydroxyethoxy) fenyl J - í 4-kyanofenylamino) acetátu v přítomnosti palladia na uhlí ve směsi ethylacetátu a ethanolu se získá methyl -(RS)-(4-kyanofenylamino)-[5-hydroxy-2- ( 2-hydroxyethoxy)fenyl láce tát. MS 343 (M+H)+.
49.4
Obdobně jako podle příkladu 64.1 se z methyl-(RS)-(4-kyanofenylami no)-[5-hydroxy-2-(2-hydroxyethoxy)fenyl]acetátu a z ethylbromidu v přítomnosti jodidu sodného v dimethylformámidu připrav í methyl -(RS)-(4-kyanofenylam i no)- [ 5-ethoxy-2-(2-hydroxyethoxy) f eny 1 ] acetát. MS 370 (M)+.
49.5
Obdobně jako podle příkladu 1.3 se z methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino) -[5-ethoxy-2-(2-hydroxyethoxy)fenyl1acetáthydroxy1 a minhydrochloridu a z triethylaminu v methanolu připraví methyl -(RS)-(EZ Z)-[5-ethoxy-2- ( 2-hydroxyethoxy)fenyl1-E4-ÍN- hyd roxykarbamimidoyl)feny1ami no]acetát. MS 404 (Μ + H) + .
49.6
Obdobně jako podle příkladu 48.4 se z methy 1 - ( RS) - ( E/Z) - E 5-et hoxy-2-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-E4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fe nylaminolacetátu získá methyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylami no) - E5-ethoxy-2-(2-hydroxyethoxy)fenylJacetátacetát o teplotě tání 183 ’C. MS 388 (M+H)+.
49.7
Obdobně jako podle příkladu 48.5 se z methy1 -(RS)-(4-karbamim i doyl feny1am i no)-E 5-ethoxy-2-(2-hydroxyethoxy)fenyl1acetáta cetátu připraví (RS)-(4-karbamimidoyl)fenylamino]-E5-ethoxy-2o
-(2-hydroxyethoxy)fenyl1 octová kyselina o teplotě tání 268 C. MS 374 (M+H)+.
Příklad 50
50. 1
Udržuje se 2,5 g 2-hydroxy-4-methoxybenza]dehydu, 6,8 g uhličitanu draselného, 3,3 ml chlorethanolu a 33 ml dimethylsulfoa xidu 8 hodin na teplotě 80 C. Extrakcí ethylacetátem a chromatografií na silikagelu se směsí dichlormethanu a acetonu se získá 2, 1 g 2-(2-hydroxyethoxy)-4-methoxybenza1dehydu o teplotě tání 94 ‘c. MS 196 (M)+.
50.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se ze 2-(2-hydroxyethoxy)- 4-methoxybenza1dehydu, ze 4-aminobenzonitri 1-2-morfolinoethyli sokyanidu a z BF30EL2 získá methy1 -(RS)-(4-kyanofeny1amino)-[2-(2-hydroxyethoxy-4-methoxyfenyllacetát. MS 357 (M+H)+.
50.3
Obdobně jako podle příkladu 1.3 se z methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino) -[2-(2-hydroxyethoxy)-4-methoxyfenyl]acetátu, z hydroxylaminhydrochloridu a z tri ethylaminu v methanolu získá methyl -(Z)-(RS)-E 4-(N-hydroxykarbami midoyl)feny1am i no]-E 2-(2 a
-hydroxyethoxy)-4-methoxyfenyl]acetát o teplotě tání 92 C.
MS 390 (Μ + Η) + .
50.4
Methyl -(Z)- ( RS)-[4-(N-hydroxykarbani midoy 1)fenylam i no]-[2-(2 hydroxyethoxy)-4-methoxyfenyllacetát se zmýdelní v tetrahydrofuranu IN roztokem hydroxidu lithného za získání (Z)-(RS)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylami no]-[2-(2-hydroxyethoxy)-4-methoxyfeny1]octové kyseliny.
50.5
Obdobně jako podle příkladu 3 se z ní získá ve směsi octové kyseliny a vody (2:1) (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[2-( 2hydroxyethoxy)-4-methoxyfenyl]octové kyseliny a acetátu (1:2). Surový produkt se podrobí chromatografii na silikagelu 100 C18-reversní fází se systémem voda/methanol (19=1) až (4:1) a pak se podrobí chromatografii na silikagelu se systémem ethylacetát/aceton/voda/kyselina octová (12=2=1=1) až (6:2=1=1) a triturací v acetonitrilu za získání produktu o teplotě tání 205 ‘C. MS 360 (M+H)+.
Příklad 51
51.1
Obdobně jako podle příkladu 50.1 se ze 4-benzyloxy-2-hydroxybenzaldehydu a ze 2-chloroethanolu připraví 4-benzyloxy-2-( 2-hydroxyethoxy)benzaldehyd o teplotě tání 95 C. MS 272 (M)+.
51.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se ze 4-benzyloxy-2-(2-hydroxyethoxy)benzaldehydu, ze 4-aminobenzonitri 1u, ze 2-morfolinoethylisokyanidu a ze BF30Et2 získá methy1 -(RS)-[4-benzyloxy-2-(2-hydroxyethoxyfenyl]-(4-kyanofenylamino)acetát. MS 432 ( M)*
51.3
Obdobně jako podle příkladu 50.3 se z methyl-(RS)-[4-benzyloxy-2-(2-hydroxyethoxy)fenyl 1-( 4- kyanofeny1ami no)acetátu připraví methyl -(RS)-(E)/(Z)-[4-benzyloxy-2-(2-hydroxyethoxy)fenyl 1 -[4- ( N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetát o teplotě tání 90°C. MS 466 (M+H)+.
51.4
Obdobně jako podle příkladu 50.4 se zmýdelněním v tetrahydrofuranu IN roztokem hydroxidu lithného získá < RS) - ( E) / ( Z) - [ 4benzyloxy-2-(2-hydroxyethoxy)fenyl1 -[4-(N-hydroxykarbamimido yl)fenylamino]octová kyselina.
51.5
Obdobně jako podle příkladu 50.5 se z ní připraví (RS)-[4-benzyloxy-2- ( 2-hydroxyethoxy)fenyl1 -(4-karbamimidoy1fenylamino) octová kyselina. Surový produkt vykrystaluje z vody a Čistí se tríturací v methanolu. MS 436 (M+H)*.
Příklad 52
52. 1
Obdobně jako podle příkladu 12.1 a za přidání 3 mol% jodidu draselného se ze 2-hydroxy-4,5-dimethoxybenzaldehydu a z methyl -3-brommethylbenzoátu získá methy1-3-(2-formy1 -4,5-dimethoxyf enoxymethyl) benzoát o teplotě tání 144 C. MS 330 (M)+.
52.2
Obdobně jako podle příkladu 1,1 se z methyl-3-(2-formyl-4, 5-dimethoxyfenoxymethyl)benzoátu, ze 4-aminobenzonitri 1u, ze 2-morfolinoethylisokyanidu a z BFa0Et2 získá methy1 -(RS)-3-<2-[ ( 4-kyanofenylamino)methoxykarbonylmethyl 1-4,5-dimethoxyfenoxymethyl )benzoát MS 513 (M+Na)*.
♦ ♦ · · φ · • * · · · · φ
52.3
Obdobně jako podle příkladu 1.3 se z methy1 - ( RS>- 3-{ 2-[ ( 4-kyanof enyl ami no) methoxykarbonylmethyl1-4,5-dimethoxyfenoxymethy1)benzoátu v methanolu získá methyl-(Z)-(RS)-3-(2-{[4-(N-hydroxykarbami midoyl)fenylami no]methoxykarbonylmethyl)-4,5-dimethoxyfenoxymethyl)benzoát o teplotě tání 173 C. MS 524 (M+H)+.
Příklad 53
53. 1
Obdobně jako podle příkladu 18.1 se z 5-ethyl-2,4-dihydroxybenzaldehydu, z ethanolu, ze trifenylfosfinu a z diethylazodikarboxylátu připraví 4-ethoxy-5-ethyl-2-hydroxybenzaldehyd.
MS 194 <M)+.
53.2
Obdobně jako podle příkladu 45.1 se připraví ze 4-ethoxy-5-ethyl - 2- hydroxybenzal dehydu a z chloracetamidu 2-(5-ethoxy-4-etQ hyl-2-formylfenoxy)acetamid o teplotě tání 163 aě 164 C.
MS 251 (M)+.
53.3
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se ze 2-(5-ethoxy-4-ethy1 - 2-formylfenoxy)acetamidu, ze 4-aminobenzonitrilu, ze 2-morfolinoethylisokyanidu a ze BF3OEt2 v methanolu získá methyl-(RS)( 2-karbamoylmethoxy-4- ethoxy-5-ethy1fenyl)-(4- kyanofenylamino)acetát o teplotě tání 150 až 152 C. MS 412 (M+H)+.
53.4
Obdobně jako podle příkladu 1.3 se z methy1-( RS)-( 2-karbamoylmethoxy-4-ethoxy-5-ethylfenyl)-(4-kyanofenylami no acetátu, ze hydroxylaminhydrochloridu a z tri ethylami nu v methanolu připrav í methyl -(RS)-(E/Z)-(2-karbamoylmethoxy-4-ethoxy-5-ethyl fenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino)acetát o teplotě tání 130 až 133 °C. MS 445 (M+Na)+.
53.5
Obdobně jako podle příkladu 48.4 se z methyl-(RS)-(E/Z)-[2-karbamoylmethoxy-4-ethoxy-5-ethylfenyl)- [ 4- ( N-hydroxykarbami midoyl)fenylaminojacetátu získá methy1-(RS)-(4-karbamimidoyl fenylamino)-2-karbamoylmethoxy-4-ethoxy-5-ethylfenyl)acetát a cetát o teplotě tání 230 C. MS 429 (M+H)+.
53.6
Obdobně jako podle příkladu 48.5 se z methy1-(RS)-(4-karbami midoylfenylamino)-(2-karbamoylmethoxy-4-ethoxy-5-ethylfenyllacetátacetátu připraví (RS)-(4-karbanimidoylfenylami no) - ( 2 karbamoylmethoxy-4-ethoxy-5-ethylfenyl)octová kyselina o teplotě tání 299 °C. MS 415 (M+H)+.
Příklad 54
54. 1
Obdobně jako podle příkladu 50.1 se ze 4-ethoxy-5-ethy1 -2-hyd roxybenza1dehydu připraví 4-ethoxy-5-ethyl-2-(2-hydroxyetho xy)benzaldehyd. MS 238 ( M) + .
54. 2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se ze 4-ethoxy-5-ethyl-2-(2 hydroxyethoxy)benzaldehydu, ze 4-aminobenzonitri 1u, ze 2-mor folinoethy1 isokyanidu a z BF30Et2 v methanolu získá methyl
-(RS)-(4-kyanofenylamino)-[4-ethoxy-5-ethyl-2-(2-hydroxyetho xy)fenylacetát. MS 399 (M+H)+.
54.3
Obdobně jako podle příkladu 1.3 se z methy1-(RS)-(4-kyanofenylamino)-[4- ethoxy-5-ethyl-2-( 2- hydroxyethoxy)fenylacetátu, z hydroxy1aminhydrochloridu a z triethylaminu v methanolu připrav í methyl-(RS)-(E/Z)-[4-ethoxy-5-ethyl-2 - ( 2-hydroxyethoxy) fenyl]-[4-(N-hydroxykarbam imidoyl)feny1am i no]acetát.
MS 432 (M+H)+.
• · · · · · 0 tf· ·· φ ·· ·*·
54.4
Obdobně jako podle příkladu 48.4 se z methy1 -(RS)-(E/Z) -[4-ethoxy-5-ethyl -2-( 2-hydroxyethoxy) fenyl J - £4-( N-hydroxykarbamimi doyl)fenylani no]acetátu připraví methyl-ÍRS)-(4-karbamimidoylfenylamino) - [ 4-ethoxy-5-ethyl -2- ( 2-hydroxyethoxyfenyl lacetátacetát o teplotě tání 188 ‘c. MS 416 (M+H)+.
54.5
Obdobně jako podle příkladu 48.5 se z methyl-(RS)-(4-karbami midoyl fenylamino) - ( 4-ethoxy-5-ethyl -2- ( 2-hydroxyethoxy) fenyl 1 acetátacetátu připraví (RS)-(4-karbamimidoy]fenylamino)-(4-ethoxy-5-ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)fenyl1 octová kyselina o teplotě tání 271 °C. MS 402 (M+H)+.
Příklad 55
55. 1
Obdobně jako podle příkladu 52.1 se ze 4-ethoxy-5-ethyl-2-hydroxybenzaldehydu a z ethylbromacetátu připraví ethyl-(5-ethoxy-4-ethyl-2-formy1fenoxy)acetát o teplotě tání 99 až 101 C. MS 280 (M)+.
55.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se z ethyl-(5-ethoxy-4-ethyl-2-formylfenoxy)acetátu, ze 4-amino-N-hydroxybenzamidinu, ze 2-morfolinoethylisokyanidu a z BF30Et2 v ethanolu připraví ethyl - ( RS) - ( E/ Z) - ( 4-ethoxy-2-ethoxykarbonylmethoxy-5-ethy1fenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylami no]acetát. MS 488 (M+H) + .
55.43
Obdobně jako podle příkladu 48.4 se z ethyl -(RS)-(E/Z)-(4-ethoxy- 2 - ethoxykarbonylmethoxy-5 - ethy 1 fenyl) - [ 4- ( N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetátu získá ethyl-( 4-karbamimidoylfeny1 amino) - ( 4-ethoxy-2-ethoxykarbonylmethoxy-5-ethyl fenyl) acetátacetát o teplotě tání 195 ‘c. MS 472 (M+H)+.
** * ·<·· ·· * * * · · · · » · · * » · » · « · : · · · · · · .·· ···· ·· » ·· ·
55.4
Obdobně jako podle příkladu 48.5 se z ethyl-(4-karbamimidoylfenylamino)- ( 4-ethoxy-2- ethoxykarbony1methoxy-5-ethylfenyl)acetátu se připraví ( 4-karbamimidoylfenylamino)-(2-karboxymethoxy-4-ethoxy-5-ethylfeny1)octová kyselina, která se čistí triturováním ve vodě. Teplota tání 252 C.
Příklad 56
56. 1
Obdobně jako podle příkladu 52.1 se ze 2-hydroxy-5-methyl-3-propylbenzaldehydu a ze 2-chlorethanolu získá 2-(2-hydroxyethoxy)-5-methyl-3-propylbenzaldehyd. MS 222 (M)*.
56.2
Obdobně jako podle příkladu 52.2 se ze 2-(2-hydroxyethoxy)-5-
- methyl-3-propylbenzaldehydu a ze 4-aminobenzonitrilu připraví methyl -(RS)-(4-kyanofeny1am ino)- [ 2-(2-hydroxyethoxy)-5-methyl -3-propylfenyl1acetát o teplotě tání 137 až 139 C. MS 382 (M)
56.3
Obdobně jako podle příkladu 52.3 se z methy1 -(RS)-(4-kyanofenylamino)-[2-(2-hydroxyethoxy)-5-methyl-3- propylfenyllacetátu př i prav í methyl -(E/Z)-(RS)-[4- ( N-hydroxykarbam i m i doyl)fenylamino] -[2-(2-hydroxyethoxy) -5-methyl-3-propylfenyl]acetát.
MS 416 (M+H)+.
56.4
Obdobně jako podle příkladu 52.4 se sloučenina zmýdelní v tetrahydrofuranu IN roztokem hydroxidu lithného za získání (E/Z)-
- ( RS) - [4-(N-hydroxykarbam i m idoyl)fenylamino]-[2 - ( 2-hydroxyet hoxy)-5-methyl-3-propylfenylJkyseliny octové.
56.5
Obdobně jako podle příkladu 52.5 se z ní získá (RS)-(4-karb• ·· ν· ·*«* ·· *··· · « · * · · • · «*· · » · ····*· ·· » ·' *·· am i mi doylf enylam inol- [ 2 - ( 2-hydroxyethoxy)-5- methyl - 3-propylfeny 1] octová kyselina, která překrysta1uje z vody a čistí se triturací v ethanolu. Teplota tání 240 °C. MS 386 (M+H)+.
Příklad 57
57. 1
Obdobně jako podle příkladu 52.1 se ze 3-allyl-5-methylsali cylaldehydu připraví 3-allyl-2-(2-hydroxyethoxy)-5-methylbenzaldehyd. MS 220 (M)+.
57.2
Obdobně jako podle příkladu 52.2 se ze 3-al1yl- 2-(2-hydroxyethoxy)-5-methylbenzaldehydu a ze 4-aminobenzoni trilu připraví methyl -(RS)-[3-allyl-2-( 2-hydroxyethoxy)-5-methylfenyl1 -(4-kyanof enyl am i no) acetát o teplotě tání 123 C. MS 381 (M+H)+.
57.3
Roztok methyl -(RS)-[3-allyl-2-(2-hydroxyethoxy)-5-methylfenyl](4-kyanofenylamino)acetátu v systému dichlormethanu/methanol 5=1 se při teplotě 0 C nasytí chlorovodíkem a nechá se stát 1 den při teplotě místností. Roztok se odpaří ve vakuu a zbytek spolu s octanem amonným v methanolu se vaří pod zpětným chladičem. Po odpaření a chromatografií na silikagelu se systémem methy1enchlorid/methanol se získá methyl-(RS)-[3-allyl-2-(2hydroxyethoxy)-5-methylfenyl]-(4-karbam i m i doylf enylam ino)acetát.
57.4
Sloučenina podle příkladu 57.3 se zmýdelní v tetrahydrofuranu IN roztokem hydroxidu lithného za získání (RS)-3-allyl-2-( 2-hydroxyethoxy)-5-methylfenyl1 -(4-karbam i mi doylfeny1am i no)ky seliny octové o teplotě tání 228 C (z vody). MS 384 (M+H)*.
- | • ·· ·· · · | *· 9 9 | 999 9 9 | ·· 9 ♦ 9 19 |
* 9 | 9 9 | 9 | • 9 > | |
9999 | 9· | 9 | 9« 999 |
Příklad 58
58.1
Přidá se opatrně 4, 2 g hexamethylentetraminu do 1,5 g 2-methyl-4-propylfenolu v 11 ml tri fluoroctové kyseliny a směs se a udržuje 5 hodin na teplotě 120 C. Po přidání 11 ml IN kyselíA ny chlorovodíkové se směs míchá 1 hodinu při teplotě 107 C. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem a promyje se postupně vodou, zředěným roztokem hydrogenuhli či tanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného. Roztok se odpaří a chromatografuje se na sílikagelu se systémem hexan/to1uen, čímž se získá 2-hydroxy-3-methyl-5-propylbenzaldehyd.
MS 178 (M) + .
58.2
Obdobně jako podle přikladu 52.1 se ze 2-hydroxy-3-methyl-5propylbenzaldehydu a ze 2-chlorethanolu připraví 2-(2-hydroxyethoxy) -3-methyl -5-propylbenzaldehyd. MS 222 ( M) + .
58.3
Obdobně jako podle příkladu 52.2 se ze 2-(2-hydroxyethoxy)-3-methyl-5-propylbenzaldehydu a ze 4-aminobenzonitri 1u připraví methyl - ( RS) - ( 4- kyanofenylamino)-[2-(2-hydroxyethoxy)-3-methyl-5-propylfenylJacetát o teplotě tání 100 C. MS 382 (M)*.
58.4
Obdobně jako podle příkladu 57.3 se z methy1 -(RS)-(4-kyanofenylamino)-[2*(2- hydroxyethoxy)-3-methyl-5-propylfenyllacetátu získá methyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[2-(2-hydroxyethoxy) -3-methyl-5-propylfenyl1acetát.
58.5
Produkt podle příkladu 58.4 se zmýdelní v tetrahydrofuranu IN roztokem hydroxidu lithného, čímž se získá (RS)-(4-karbamimidoy1feny1am i no)-(2-(2-hydroxyethoxy)-3-methyl-5-propylfenyl] 74
octová kyselina o teplotě táni 230 C (2 vody). MS 386ÍM+H)*.
Příklad 59
59. 1
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat 3-nitrobenzaldehyd se 4-aminobenzonitrilem a s benzylisonitrilem, čímž se 2 í ská methyl -(RS)-< 4-kyanofeny1am i no)-(3-n i trofenyl)acetát.
59.2
Do roztoku 6,2 g nítrosloučeniny získané podle příkladu 59.1 ve 150 ml tetrahydrofuranu se přidá 600 mg palladia na uhlí (10%). Směs se hydrogenuje 5 hodin za tlaku okolí. Katalyzátor se odfiltruje a surový produkt se čistí chromatografií na si1ikagelu.
59.3
Obdobně jako podle příkladu 22.1 se nechá reagovat sloučenina získaná podle příkladu 54.2 s acetylchloridem za získání methyl - ( RS)- ( 3-acetylaminofeny1)-(4-kyanofenylami no)acetátu.
59.4
Obdobně jako podle příkladu 1.2 a pak 1.3 se převede sloučenina podle příkladu 54.3 přes (RS)-(3-acetylaminofenyl)-(4-kyanofenylamino)octovou kyselinu na (E) a/nebo (Z)-(RS)-(3-acetyl aminofenyl)-[4-(N-hydroxykarbami midoyl)fenylamino]octovou kyše 1 i nu.
Příklad 60
60. 1
Obdobně jako podle příkladu 3, se převede sloučenina popsaná v příkladu 59.4 na (RS)-(3-acetyIaminofeny1)-[4-karbamimidoylfeny1ami no)acetát octové kyseliny (1 = 1).
Příklad 61
61.1
Přidá se 1,7 ml diisopropylethylami nu a 1,2 ml methyljodidu do roztoku 2,8 g anilinu popsaného v příkladu 54.2 v 15 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Surový produkt se izoluje extrakcí. Chromatografii na silikagelu se získá 0,59 g methyl-(RS)-(4-kyanofenylami no)-(3methylaminofenyl)acetát v podobě žluté pevné látky a 1,49 g methyl -(RS)-(4-kyanofenylami no)-(3-dimethylam inofenyl)acetátu v podobě bílého prášku.
61.2
Obdobně jako podle příkladu 1.2 a pak 1.3 se převede monomethylovaná sloučenina podle příkladu 61.1 přes (RS)-(4-kyanofenylami no)-(3-methy1aminofeny1)octovou kyselinu na (E)- a/nebo (Z)-(RS)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamíno)- ( 3-methylam i nofeny1)octovou kyselinu a odpovídající dimethylovaná sloučenina se převede přes (RS)-(4-kyanofenylamino)- ( 3-dimethylaminofenyl)octovou kyselinu na <E)- a/nebo (Z)-(RS)-(3-dimethyIaminofenyl)[4-CN-hydroxykarbamimidoyl)fenylaminoloctovou kyse1 inu.
Příklad 62
Obdobně jako podle příkladu 61 se 2 methyl-(RS)-(3-aminofenyl)-(4-kyanofenylamino)acetátu a ethyljodidu 2Íská methyl-(RS)- (4-kyanofeny1ami no)-(3-diethylaminofenyl)acetát, který se pak převede přes (RS)-(4-kyanofenylami no)- ( 3-diethy1aminofeny1)octovou kyselinu na (RS)-(E)- a/nebo - ( Z) - ( 3-diethylaminofenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamíno]octovou kysel i nu.
Příklad 63
Obdobně jako podle příkladu 3 se
63. a z monomethylováné sloučeniny, popsané v příkladu 61.2, se získá hydrochlorid ( RS)-4-karbamimidoylfenylamino)-(3-methylaminofenyl)octové kyseliny (1=1):
63. b z di methyl ováné sloučeniny, popsané v příkladu 61.2, se získá hydrochlorid (RS) -4-karbamimidoy1fenylamino)-(3-diethy1aminofenyl)octové kyseliny (1=1):
63. c ze sloučeniny, popsané v příkladu 62, se získá hydrochlorid (RS) - ( 4-karbam im i doyl feny lam i no) - ( 3-di ethyl am inof eny 1) octové kyseliny (1:1) .
Příklad 64
64. 1
Přidá se 2,76 ml 2-bromethanolu a 5,40 g uhličitanu draselného do roztoku 5 g 3-ethoxy-4-hydroxybenzaldehydu ve 150 ml dimethyl formami du . Reakční směs se udržuje přes noc na teplotě 70 °C a 4 hodiny na teplotě 120 C. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, zfiltruje se a zkoncentruje ve vysokém vakuu. Surový produkt se izoluje extrakcí a čistí se chromatograf i í na silikagelu. Získá se 6,09 g 3-ethoxy-4-(2-hydroxyethoxy) benzal dehydu v podobě bílé pevné látky.
64.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se z aldehydu podle příkladu
64.1, ze 4-aminobenzonitri 1 u a z benzylisonitrilu získá methyl - ( RS) - ( 4-kyanofenylamino) - [3-ethoxy-4- ( 2-hydroxyethoxy) fe 77 nyllacetát.
64.3
Nechá se 926 mg sloučeniny podle příkladu 59.2 v 10 ml systému o chloroform/methanol 3=1, ochlazené na teplotu -10 C 20 minut probublávat suchý chlorovodík. Reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě 4 C, načež se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v 5 ml methanolu a zpracuje se 5 ml nasyceného methanolového roztoku amoniaku. Roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a odpaří se. Surový produkt se izoluje chromatografií na silikagelu. Získá se 391 mg methyl-(RS)-(4-karbamimidoyl fenylamino)-[3-ethoxy-4-( 2-hydroxyethoxy)fenylacetáthydrochloridu (1=1) v podobě bílého lyofilizátu.
Příklad 65
Obdobně jako podle příkladu 64,
65. a se z 3-ethoxy-4-hydroxybenzaldehydu a z hydrochloridu 1-chloro-2-dimethylaaminoethanu získá 4-( 2-dimethylaminoethoxy)-3β thoxybenzaldehyd, který se převede reakcí se 4-aminobenzonitrilem a s benzylisonitri lem na methyl-( RS)-(4-kyanofenylamino) -[4-(2-dimethylaminoethoxy)-3-ethoxyfenyl1acetát a potom na methyl - (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)- 4 - ( 2-dimethylaminoet hoxy)-3-ethoxyfeny11acetáthydrochlorid (1=2).
65. b
Ze 3-hydroxy-4- isopropoxybenzaldehydu (připraveného v 75% výtěžku monoalkylací 3,4-dihydroxybenzaldehydu s isopropylbromidem a uhličitanem draselným v dimethylformamidu) a se 2-bromethanolem se získá 3-(2-hydroxyethoxy)-4-isopropoxybenzaldehyd, který se převede reakcí se 4-aminobenzonitrilem a s toluen-4-sul fonylmethyl isokyanidem na methyl -(RS)-(4-kyanofenylamino)-[3-(2-hydroxyethoxy)-4-isopropoxyfenyl1acetát a pak na methyl - (RS)-( 4-karbamimidoylfenylamino)-[3- ( 2-hydroxyethoxy) 78 * ♦ · · · ····♦·· Μ ·
-4-isopropoxyfenyl]acetáthydrochlorid (1:1).
65. c
Ze 3-hydroxy-4-isopropoxybenzaldehydu a jodacetamidu se získá 2-(5-formy1 -2-isopropoxyfenoxy)acetamid, který se převede reakcí se 4-aminobenzonitrilem a s toluen-4-sulfonylmethylisokyanidem na methy1-(RS)-(3-karbamoylmethoxy-4-isopropoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetát a pak na methy1 - ( RS)-(4-karbamimi doylfenylam i no)-(3-karbamoylmethoxy-4-isopropoxyfenyl)acetáthydrochlorid (1:1).
65. d
Ze 3,4-dihydroxybenzaldehydu a z 1-brombutanu se získá 3, 4-dibutoxybenzaldehyd, který se převede reakcí se 4-aminobenzonitrilem a s benzylisonitri 1em na methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3,4-dibutoxyfenyl)acetát a pak na methy1 -(RS)-(4-karbami midoylfenylamino)-(3, 4-dibutoxyfeny1)acetát.
Přiklad 66
66. 1
Obdobně jako podle příkladu 59.1 se získá z methyl-(RS)-(4-kyanofenylami no)- ( 3-ethoxy-4-hydroxyfenyl)acetátu (příklad 35.1) a ze 2-chlor-1 -propanolu směs methyl-(RS)- a -(SR)-(4-kyanofenyl amino)-[3-ethoxy-4-[(RS)-2-hydroxy-1-methylethoxy]fenyl]acetátu.
66.2
Obdobně jako podle příkladu 64.3 se sloučenina podle příkladu 66.1 převede na směs methyl-(RS)- a -(SR)-(4-karbamimidoylfeny 1am ino)-[3-ethoxy-4-[ ( RS)- 2-hydroxy-1 -methy1ethoxy]fenyl]a cetáthydrochlorid (1:1).
Příklad 67
67. 1
Obdobně jako podle příkladu 64.1 se ze 3-ethoxy-4-hydroxybenzaldehydu a z 1-chlor-2-methyl-2-propanolu získá 3-ethoxy-4-(2-hydroxy-2-methy1propoxy)benza1dehyd.
67.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se z aldehydu podle příkladu
62.1 ze 4-amino-N-hydroxybenzamidinu a z toluen-4-sulfonylmethylisokyanidu získá ethyl-(RS)-(E)- a/nebo -( Z)-[3-ethoxy-4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)fenyl1 -[4- ( N-hydroxykarbamimido- y1)fenylamino]acetát.
67.3
Obdobně jako podle příkladu 3 se získá z amidoximu podle příkladu 62.2 ethy 1 - ( 4-karbaní i fflidoyl f eny 1 am i no) - [ 3-ethoxy-4-( 2-hydroxy-2-methylpropoxy)fenyl]acetát.
Příklad 68
68.1
Obdobně jako podle příkladu 64.1 se ze 3-hydroxy-4-nitrobenzaldehydu a z ethyljodidu získá 3-ethoxy-4-nitrobenzaldehyd.
68.2
Obdobně jako podle příkladu 1 se z aldehydu podle příkladu 68.1, ze 4-amino-benzonitrilu a z toluen-4-sulfonylmethylisokyanidu získá methy1-(RS)-4-kyanofenylami no)-(3-ethoxy-4-nitrofenyl)acetát.
68.3
Obdobně jako podle příkladu 54.2 se ze sloučeniny podle příkladu 68.2 získá methyl-(RS)-(4-amino-3-ethoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino) acetát.
68.4
Obdobně jako podle příkladu 61.1 se z anilinu podle příkladu
68.3 a z isoproppylbromidu získá methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)- ( 3-ethoxy-4-isopropylaminofenyl)acetát.
68.5
Obdobně jako podle příkladu 64.3 se ze sloučeniny podle příkladu 68.4 získá methyl-(RS)-(4-karbamímidoylfenylamjno)-(3-ethoxy-4-isopropylaminofenyl)acetáthydrochlorid ¢1:1) .
Příklad 69
Obdobně jako v příkladech 68.4 a 68.5,
69. a se z methyl - (RS)-(4-amino-3-ethoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetátu a z ethyljodidu získá methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3-ethoxy-4-ethylaminofenyl)acetát, který se převede na methyl -(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-ethoxy-4-ethylaminofenyl)acetáthydrochlorid (1=1);
69. b se z methyl-(RS)-(4-amino-3-ethoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetátu a z ethyljodidu získá methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(4-diethylamino-3-ethoxyfenyl)acetát, který se převede na methyl -(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(4-diethylamino-3-et hoxyfenyl)acetáthydrochlorid ( 1 : 1) :
69. c se z methyl -(RS)-(3-amino-4-ethoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetátu [připraveného obdobně jako podle příkladu 68.1 aš 3 z 5-hydroxy-3-nitrobenzaldehydu a z ethylbromidu přes 4-ethoxy-3-nitrobenzaldehyd a methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(4-ethoxy-3-nitrofenyl)acetátu] a z methyljodidu získá methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(4-ethoxy-3-methylam i nofenyl)acetát, který se převede na methyl-(RS)-(4-karbamlmidoylfenylamino)-( 4-ethoxy-3-methylaminofenyl)acetáthydrochlorid (1=1);
69. d se z methy1 -(RS)-(3-amino-4-ethoxyfenyl)-(4-kyanofenylami no)acetátu (z příkladu 64.c) a z methyljodidu získá methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3- dimethylamino-4-ethoxyfenyl)acetát , který se převede na methy1 -(RS)-(4-karbamimidoylfeny1ami no)-(3-dimethylamino-4-ethoxyfenyl)acetáthydrochlorid (1:2);
69. e se z methyl -(RS)-(3-amino-4-ethoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetátu (z příkladu 64.c) a z ethyljodidu získá methyl-(RS)(4-kyanofenylami no)-(4-ethoxy- 3-ethylaminofenyl)acetát, který se převede na methyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(4-ethoxy-3-ethylaminofenyl) acetáthydrochlor id ( 1 ' 1) ;
69. f se z methy1-(RS)-(3-amino-4-ethoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetátu (z příkladu 64.c) a z ethyljodidu získá methyl-(RS)-
- ( 4-kyanofenylamino)-(3-diethylamino-4-ethoxyfenyl)acetát, který se převede na methyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-
- ( 3-di ethylam i no-4-ethoxyfeny1)acetáthydrochlor i d (1:1).
Příklad 70
70.1
Obdobně jako podle příkladu 61.1 se 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehyd převede methyljodidem na 3-nitro-p-anisaldehyd.
70.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se aldehyd podle příkladu 70.1 převede 4-aminobenzoni tri lem a benzylisonitri lem na methyl-(RS)-(4-kyano fenylamino-4-methoxy-3-nitrofeny1)acetát.
70.3
Obdobně jako podle příkladu 59.2 se z nitrosloučeniny podle příkladu 70.2 2íská methyl-(RS)-(3-amino-4-methoxyfenyl)-(482
-kyanofenylamino)acetát.
70.4
Obdobně jako podle příkladu 22.1 se z anilinu podle příkladu
68.3 a z acetylchloridu získá methyl-( RS)-(3-acetylami no-4methoxyfenyl)- ( 4-kyanofenylamino)acetát.
70.5
Obdobně jako podle příkladu 1.2 se z esteru podle příkladu
70.4 získá (RS)-(3-acetylamino-4-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)octová kyselina.
70.6
Obdobně jako podle příkladu 1.3 se z nitrilu podle příkladu
70.5 získá (E)- a/nebo (Z)-(RS)-(3-acetylamino-4-methoxyfenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoy1)fenylam ino]octová kysel i na.
Příklad 71 .a
Obdobně jako podle příkladu 70.2 až 6 se získá ze 4-methyl-3-nitrobenzaldehydu a ze 4-aminobenzonitrilu a z benzylisonitrilu methyl -(RS)-(4-kyanofenylam ino)- ( 4-methyl-3-n i trofeny1)acetát, který se postupně převede na methyl-(RS)-(3-amino-4- methyl feny1)-(4-kyanofenylamino)acetát. Ten se pak převede acetylchloridem na methyl-(RS)-(3-acetylamino-4-methylfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetát, který se přes (RS)-(3-acetylamino-4-methylfenyl)-(4-kyanofenylami no)octovou kyselinu převede na (E)- a/nebo (Z)-(RS)-(3-acetylamino-4-methy1 feny1-[4-(N-hydroxykarbamim i doyl )fenylam i no]acetát.
.b
Obdobně jako podle příkladu 70.4 až 6 se 2 methyl-(RS)-(3-amino-4-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetátu podle příkladu
70.3, z glutaranhydridu a 2 Hiiningovy zásady v dimethyl forma« · ♦ * · · ♦ ·
midu získá (RS) -4-í 5-[(4-kyanofenylamino)methoxykarbonylmethyl]-2-methoxyfenylkarbamoylimáselná kyselina, která se převede přes (RS)-4-{5-[karboxy-(4-kyanofenylamino)methyl]-2-methoxyfenylkarbamooyl)máselnou kyselinu na (RS)-(E)- a/nebo -(Z)-
4-(5-(karboxy-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl )-2methoxyfenylkarbamoyl)máselnou kysel inu.
. c
Obdobně jako podle příkladu 70.4 až 6 se z methyl-(RS)-(3-amino-4-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetátu podle příkladu 70.3, z anhydridu kyseliny jantarové a z Huningovy zásady získá (RS)-N-(5-t(4-kyanofenylamino)methoxykarbonylmetyl]-2-methoxyfenyl)jantarová kyselina, která se převede přes (RS)-N-(5-[karboxy-(4-kyanofenylamino)methyl ]-2-methoxyfeny1)jantarovou kyselinu na (RS)-(E)- a/nebo -(Z)-N-(5-(karboxy-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl)-2-methoxyfenyl)jantarovou kysel inu.
Příklad 72
72. 1
Obdobně jako podle příkladu 22,1 se methy 1 -(RS)-(4-kyanofenylamino)-(4-ethoxy-3-ethylaminofenyl)acetát, získaný jako meziprodukt podle příkladu 69.e, převede acety1 chlor idem na methyl -(RS)-[3-(acetylethylamino)-4-ethoxyfenyl]-(4-kyanofenyla mi no)acetát.
72.2
Obdobně jako podle příkladu 64.3 se nitril, získaný podle příkladu 72.1, převede na CRS)-[3-( acety1 ethylami no)-4-ethoxyfenyl]-(4-karbamimidoylfenylamino)octovou kysel inu.
Příklad 73
73.1
Obdobně jako podle příkladu 22.1 se methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3-ethoxy-4-hydroxyfenyl)acetát, popsaný v příkladu 35.0, převede anhydridem trif1uormethansu1fonové kyseliny v dichlormethanu v přítomnosti triethylaminu na methyl-(RS)-( 4-kyanofenylam ino-( 3-ethoxy-4- tr i fluoromethansulfonyloxyfe nyl)acetát.
73.2
Přidá se 118 mg fenylbori té kyseliny a 1O1 mg uhličitanu draselného do roztoku 222 mg sloučeniny, popsané v příkladu 72.1, v 5 ml toluenu. Reakční směsí se nechá 15 minut probublávat argon. Směs se pak zpracuje 17 mg tetrakisítrifenyl)palladiem e a udržuje se 5 hodin na teplotě 90 C. Surový produkt se izoluje extrakcí a čistí se chromatografií na silikagelu. Získá se 166 mg methy1-<RS)-( 4-kyanofenylamino)-(2-ethoxybifenyl-4-yl)acetátu v podobě bílé pevné látky.
73.3
Obdobně jako podle příkladu 59.3, se ni trii podle příkladu
68.2 převede na ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1feny1amino)-(2-ethylb i feny1-4-yl)acetáthydrochlorid (1:1).
Příklad 74
Obdobně jako podle příkladu 73 se ethyl-( RS)-( 4-kyanofenylamino)-(3-ethyl-4-hydroxyfeny1)acetát, popsaný v příkladu 180, převede na ethyl-(RS)-( 4-kyanofenylamino)-(3-ethyl-4-trif1uoromethansulfonyloxyfenyl ) acetát, který se převede přes ethyl -(RS)-(4-kyanofenylamino)- ( 2-ethylbi fenyl-4-y1)acetát na ethyl - ( RS) - ( 4-karbamimidoylfenylamino)- ( 2-ethylbi fenyl-4-ylláce táthydrochl or i d (1:1).
Příklad 75
Roztok 271 mg esteru, získaného podle příkladu 64.3, v 5 • · · ······· ·· ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu O C a zpracuje se
3,5 ml IN roztoku hydroxidu lithného. Reakční směs se míchá 2 hodiny, neutralizuje se IN kyselinou chlorovodíkovou, tetrahydrofuran se odpaří, čímž se získá bezbarvá sraženina. Sraženina se odfiltruje a promyje se vodou a ethanolem. Získá se 195 mg (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethoxy-4-( 2-hydroxyethoxy)fenyl1 octové kyseliny v podobě bílé pevné látky.
Příklad 76
Obdobně jako podle příkladu 75,
76. a z esteru podle příkladu 65.a se získá (RS)- ( 4-karbamimidoylfenylamino)-[4- ( dimethylaminoethoxy)-3-ethoxyfenylloctová kyse1 i na;
76. b z esteru podle příkladu 5.b se získá (RS)-(4-karbamimidoy1fenylamino)-[3-(2-hydroxyethoxy)-4-isopropoxyfenylloctová kyse1 i na;
76. c z esteru podle příkladu 60.c se získá (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-karbamoylmethoxy-4-isopropoxyfenyl)octová kysel i na a (RS)-(4-karbamimidoylfeny1ami no)-(3-karboxymethoxy-4-isopropoxyf enyl)octová kyselina;
76. d z etsru podle příkladu 65.d se získá (RS)-(4-karbamimidoy1fenylamino)-(3, 4-dibutoxyfenyl) octová kyselina;
76. e z esteru podle příkladu 61.2 se získá směs (RS)- a (SR)-(4karbamim idoylfenylamino) - ( 3-ethoxy-4-í(RS)-2-hydroxy-1 - methyl 86 • ···· ethoxy]fenyl]octová kyselina:
76. f z esteru podle příkladu 67.3 se získá ( RS)-( 4-karbaní i m i doyl fenylamino) -[3-ethoxy-4- ( 2-hydroxy-2-methylpropoxy)fenylloctová kysel ina:
76. g z esteru podle příkladu 68.5 se získá (RS)-(4-karbamimidoylfeny lami no)- ( 3-ethoxy-4-i sopropy1am i nofenyl)octová kyše1 ina:
76. h z esteru podle příkladu 69.a se získá (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino) -(3-ethoxy-4-ethylaminofenyl)octová kysel ina:
76. i z esteru podle příkladu 69.b se získá (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino) - ( 4-diethylamino-3-ethoxyfenyl)octová kysel ina:
76. j z esteru podle příkladu 69.c se získá methy1-(RS)-(4-karbami midoylfenylamino)-(4-ethoxy-3-methylaminofenyl)acetáthydrochlorid (1:1):
76. k z esteru podle příkladu 69.d se získá (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino) - ( 3-dimethylamino-4-ethoxyfenyl)octová kysel ina;
76. 1 z esteru podle příkladu 69.e se získá (RS)-(4-karbamimidoylfenylam i no)- ( 4-ethoxy-3-ethylam i nofenyl)octová kysel ina;
76. m z esteru podle příkladu 69.f se získá (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)- ( 3-diethylamino-4-ethoxyfenyl)octová kyseli na;
• φ · · · φ · φ φφφ φφφφ φφ · φφ φφφ
76. η ς esteru podle příkladu 72.2 se získá (RS)-[3-(acetylethylamino)-4-ethoxyfenyl1 -(4-karbami m1doy1fenylani no)octová kyše 1 i na ;
76.o z esteru podle příkladu 73.3 se získá (RS)-(4-karbamimidoylfeny1am i no)-( 2-ethoxybifenyl-4-yl)octová kyselina;
76. p z esteru podle příkladu 74 se získá (RS)-(4-karbamimidoy1feny1am i no)-< 2-ethylbi fenyl-4-y1)octová kyše1ina.
Příklad 77
Obdobně jako podle příkladu 3
77. a z amidoximu podle příkladu 70.6 se získá (RS)-(3-acetylamino-4-methoxyfenyl)-(4-karbamimidoylfenylamino)octová kyselina;
77. b z amidoximu podle příkladu 71.a se získá (RS)-(3-acetylamino-4-methylfenyl) - (4-karbam i m i doylfenylam i no)octová kyše1 i na;
77. c z amidoximu podle příkladu 71.b se získá hydrochlorid (RS)-4-(5-[(4-karbamimidoylfenylamino)karboxymethyl]-2-methoxyfenylkarbamoy1)náselné kyseliny (1:1);
77. d z amidoximu podle příkladu 71.c se získá hydrochlorid (RS)-N-(5-E(4-karbamimidoylfenylamino)karboxymethyl]-2-methoxyfenyl)jantarové kyseliny (1:2);
Příklad 78
78.1
Obdobně jako podle příkladu 64.1 se ze 3,5-dihydroxybenzaldehydu a z ethyl jodidu získá 3-ethoxy-5-hydroxybenzaldehyd.
78.2
Obdobně jako podle příkladu 18.1 se z fenolu podle příkladu
8.1 a ze 2-benzyloxyethanolu získá 3-(2-bezyloxyethoxy)-5-ethoxybenza1dehyd.
78.3
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se 2 benzaldehydu podle příkladu 78.2, ze 4-aminobenzoniLri 1u a z benzylisonilrilu získá methyl -(RS)-[3-(2-(benzyloxyethoxy)-5-ethoxyfenyl1 -(4-kyanofenylanino)acetát.
78.4
Obdobně jako podle příkladu 1.2 se z esteru podle příkladu
78.3 získá (RS)-[3-(2-benzyloxyethoxy)-5-ethoxyfenyl]-(4-kyanofenylaminoloctová kyselina.
78.5
Obdobně jako podle příkladu 1.3 se z nltrilu podle příkladu
78.4 získá (E)- a/nebo (Z)-(RS)-[3-(2-benzyloxyethoxy)-5-ethoxyf enyl 1-14-( N-hydroxykarbamimidoy1)fenylamino]]octová kysel i na.
Příklad 79
79. 1
Obdobně jako podle příkladu 64.1 se z fenolu podle příkladu
78.1 a z ethylbromacetátu získá ethyl-(3-ethoxy)-5-formylfenoxy)acetát.
79.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se z benzaldehydu podle příkladu 79.1 ze 4-aminobenzonitrilu a z benzylisonitrilu získá • to* ·** · • · to · toto to ♦· • · * to ♦ ♦· • · · · to ♦ · ·· • · · · · · · ···«·· ·· · ·· ethyl - (RS) - ( 4- kyanof enylam i no) - ( 3- e thoxy-5- e thoxykarbonyl met hoxyfenyl)acetát.
79.3
Obdobně jako podle příkladu 1,2 se z esteru podle příkladu
79.2 získá (RS)-(3-karboxymethoxy-5-ethoxyfenyl)- ( 4-kyanofenylamino)octová kyselina.
79.4
Obdobně jako podle příkladu 1.3 se z nitrilu podle příkladu
79.3 získá (RS)-(3-(3-karboxymethoxy-5-ethoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)octová kyselina.
Příklad 80
Obdobně jako pod1e přík1adu 67,
80. a z fenolu podle příkladu 78.1 a z ethyl -4-brombutyrátu se získá ethyl-4-(3-ethoxy-5-formylfenoxy)butyrát, který se převede 4-amino-N-hydroxybenzamidem a toluen-4-sulfonylmethylisokyani dem na ethyl-(RS)-(E)- a/nebo -(Z)-4-(3-ethoxy-5-(ethoxykarbonyl-[4-(N-hydroxykarbam i midoyl)fenylamino]methyl)fenoxy)buty rát a pak na ethyl -(RS)-4-(3-[( 4-karbamimidoylfenylamino)ethoxykarbonylmethyl1-5-ethoxyfenoxy)butyrátacetát (1=1),
80. b z 3,5-dihydroxybenzaldehydu a z 1-brombutanu se získá 3,5-dibutoxybenzaldehyd, který se převede 4-amino-N-hydroxybenzamidinem a toluen-4-sulfonylmethylisokyanidem na methyl-(3,5-dibutoxyfenyl)- I4-(N-hydroxykarbami midoy1)fenylamino]]acetát a pak na methyl-(4-karbamimidoylfenylamino)-( 3. 5-dibutoxyfenyl) acetát; sloučenina se nechá reagovat s kyselinou octovou.
Příklad 81
81.1
Roztok dimethyl-5-jodisoftalátu v 800 ml tetrahydrofuranu se zpracujue 22,2 g chloridu vápenatého. Po částech se přidá 15,2 g natriumborhydridu. Směs se míchá 1 den při teplotě místnosti. Směs se okyselí 250 ml 3N kyseliny chlorovodíkové a zředí se 2 litry vody. Surový produkt se izoluje extrakcí a čistí se krystalizací ze směsi tetrahydrofuran/hexan. Získá se 11,2 g (3-hydroxymethyl-5-jodfenyl)methanolu v podobě bílých krystalů
81.2
Přidá se 4,13 g tetrakis(trifeny1)pal 1adia do roztoku nasyceného argonem, 4,72 g jodidu, popsaného v příkladu 76.1, ve 250 ml toluenu. Do směsi se zavede oxid uhelnatý zahřátý na teploD tu 70 C a sprejovou pumpičkou se během 6 hodin přidá 6,15 ml tributylcínhydridu. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a zfiltruje se. Pevná látka se rozpustí v methanolu a míchá se s aktivním uhlím. Po filtraci přes Dicalite se produkt nechá vykrystalovat z methanolu. Získá se 3, 5-bishydroxymethylbenzaldehyd v podobě světle Šedé pevné látky.
81.3
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat benzaldehyd, získaný podle příkladu 76.2, se 4-aminobenzonitri lem a s benzyl isoni tri lem a získá se methyl-(RS)-(3, 5-bishydroxymethylfenyl)-(4-kyanofeny1ami no)acetát.
81.4
Roztok 1,82 ml dimethylsul foxidu ve 150 ml dichlormethanu se zpracuje při teplotě -78 C 1,86 ml oxalylchloridu. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -78 C. Přikape se 2,62 g sloučeniny podle příkladu 76.3 v 50 ml dichlormethanu. Reakční v
směs se míchá dalších 30 minut při teplotě -78 C a pak se přikape 17,88 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá další 2
♦ ·· | ·· | |||
* « 9 | • | 9 | • | 9 |
9 9 | • | 9 | 9 | |
• ♦ | 9 | • | 9 | • |
9 9 * ·· · | • 9 | 9 |
A hodiny při teplotě -78 C, nechá se ohřát na teplotu místnosti a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografíí na sílikagelu. Získá se 2,34 g methy1 -(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3,5-diformylfenyl1acetátu v podobě světle žluté pevné pěny.
81.5
Suspense 425 mg dialdehydu, popsaného v příkladu 76,4, 456 mg uhličitanu draselného a 943 mg methyl trifenylfosfoniumbromidu v 17 ml dioxanu s 1,5 % vody se udržuje 16 hodin na teplotě 110 ’c. Reakční směs se zkoncentruje. Surový produkt se izoluje a čistí se chromatografíí na sílikagelu. Získá se 293 mg methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-3,5-divinylfenyl)acetátu v podobě světle žluté pevné látky.
81.6
Obdobně jako podle příkladu 29.2 se ze sloučeniny, získané podle příkladu 76.5, získá methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-3,5diethylfenyl)acetát.
81.7
Obdobně jako podle příkladu 59.3 se z nitrilu, získaného podle příkladu 76.6, získá methyl-( 4-karbaní im i doyl feny lam i no)-(3,5-diethylfenyl)acetát.
Příklad 82
Obdobně jako podle příkladu 81.5 až 7 se z dialdehydu, získaného podle příkladu 81.4, a z ethy1trifenylfosfon iumbromidu získá methyl -(4-kyanofenylamino)- ( 3,5-dipropenylfenyl)acetát, který se převede přes methyl -(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3, 5-dipropylfenyl)acetát na methyl-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3,5-dipropylfenyl)acetát.
Příklad 83
Obdobně jako podle příkladu 64.3 se methyl-(4-kyanofeny1ami- 92
• 9« | • 9 4 4 4· | • 4 | |
«· · · | • · 4 | • * | • 4 |
9 9 | • 4 4 | V | |
4 | |||
• 4 | ♦ « · | • 9 | * |
·>» ·»»· | •» · | • 4 | <44 |
no)- (3,5-dipropenylfenyl)acetát jako meziprodukt, popsaný v příkladu 82, převede na methy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1fenylamino)-(3, 5-dipropenylfenyl)acetáthydrochlorid (1:1), (konfigurace v E a Z) .
Příklad 84
84. 1
Roztok 130 mg aldehydu, popsaného v příkladu 81.2, v 10 ml dimethylformamidu se zpracuje 62 mg hydridu sodného a míchá se 10 minut při teplotě místnosti. Přidá se 0,15 ml methyljodidu a směs se míchá 1 den při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří. Surový produkt se Čistí chromatografií na silikagelu. Získá se 85 mg 3,5-bismethoxymethylbenzaldehydu.
84.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se převede benzaldehyd, popsaný v příkladu 84.1, 4-aminobenzonitri 1em a toluen-4-sulfonyl1 methylisokyanidem na methyl -(RS)-(3,5-bismethoxymethy1fenyl)-(4-kyanofenylamino)acetát.
84.3
Obdobně jako podle příkladu 64.3 se převede nitril, popsaný v příkladu 84.2, na methyl-(RS)-(3,5-bismethoxymethy1feny1)-(4-karbamimidoylfenylamino)acetáthydrochlorid (1:1),
Příklad 85
85. 1
Roztok 2,87 g methyl-(RS)-( 4-kyanofenylamino)-(3,5-diformylfenyl )acetátu ve 20 ml dioxanu a 1,3 ml dimethylformamidu se zpracuje 3,18 g methy1trifenylfosfoniumbromidu a 1,84 g uhličitanu draselného. Suspense se udržuje 3 dny na teplotě 100
C. Nechá se vystydnout na teplotu místnosti, zfiltruje se a zkoncentruje. Surový produkt se izoluje extrakcí a čistí se
• ·· | ·· | «·«· | ·· · | |
• · | • | • « | ||
• * | • * | • | • · | |
• « | • · · | • | • · · | |
• · | • · | • | • · | |
··· ·*·· | ·· | • | ·· |
chromatografíí na silikagelu. Získá se 1,31 g methyl-( RS)-( 4-kyanofenylamino)-(3-formy1-5-vinylfenyl)acetátu v podobě světle žluté pevné látky.
85.2
Suspense 200 mg aldehydu, popsaného v příkladu 80.1, 0,062 ml pyrrolidinu ve 2 ml methanolu se nastaví na hodnotu pH 6 přikapáním kyseliny octové. Přidá se 46 mg kyanoborhydridu sodného a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Okyselí se na hodnotu pH 3 IN kyselinou chlorovodíkovou a odpaří se. Surový produkt se izoluje extrakcí a čistí se chromatografií na silikagelu. Získá se 200 mg methyl-(RS)-(4-kyanofenylam i no)-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-5-v inylfenyl)acetátu v podobě bezbarvého oleje.
85.3
Obdobně jako podle příkladu 64.3 se ze sloučeniny, popsané v příkladu 85.2, získá methyl-(RS)-4-karbamimidoylfeny1ami no)-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl - 5-v i nylfenyl)acetáthydrochlorid (1:2).
Příklad 86
Obdobně jako podle příkladu 3,
86. 1 se amidoxim podle příkladu 78.5 převede na (RS)-[3-(2-benzyloxyethoxy)-5-ethoxyfenyl]-4-karbamimidoylfenylamino)octovou kysel inu.
86.2 se amidoxim podle příkladu 79.4 převede na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-karboxymethoxy-5-ethoxyfenyl)octovou kyse1 i nu.
Příklad 87
Obdobně jako podle příkladu 16.3.
87. a se sloučenina podle příkladu 78.5 převede na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethoxy-5-(2-hydroxyethoxy)fenylJoctovou kyše 1 i nu.
87. b se sloučenina podle příkladu 88.b převede na (RS(-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethyl-5-pyrrolidin-1-ylmethylfenylacetoctovou kysel inu (1 = 1).
Příklad 88
Obdobně jako podle příkladu 75, . a se z esteru podle příkladu 80.a získá (RS)-4-(3-[(4-karbanumi doylfenylamino)karboxymethyl1-5-ethoxyfenoxy)máselná kyselina;
88. b se z esteru podle příkladu 80.b získá (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)- ( 3, 5-dibutoxyfeny1)octová kyselina:
88. c se z esteru podle příkladu 81.7 získá (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)4- ( 3, 5-diethylfenyl)octová kyselina;
. d se z esteru podle příkladu 82 získá (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)4- ( 3,5-dipropylfenyl)octová kyselina:
··«·· 4· 4 4 4 4
88. θ se z esteru podle příkladu 83 získá (4-karbamimidoylfenylamino)-(3,5-dipropenylfenyl)octová kyselina; sloučenina s octovou kyselinou.
88. f se z esteru podle příkladu 84.3 získá (RS)-(3,5-bismethoxymethyl fenyl) - ( 4-karbaní i midoyl fenylamíno) ) octová kysel i na .
88. g se z esteru podle příkladu 85.3 získá (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-5-vinylfenyl)octová kysel i na.
Příklad 89
89.1
Přidá se 114 g hexamethy1entetrami nu roztoku 20 g 4-ethylfenolu ve 400 ml kyseliny octové. Reakční roztok se míchá 5 hodin při teplotě 100 C. Přidá se 150 ml vody a 150 ml 25% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 100 C a nechá se vychladnout na teplotu místnosti. Surový produkt se izoluje extrakcí diethyletherem a čistí se chromatografii na siiikagelu. Získá se 8,6 g 5-ethy1-2-hydroxybenzaldehydu v podobě světle žluté kapaliny.
89.2
Obdobně jako podle příkladu 64.1 se fenol podle příkladu 89.1 převede jodacetamidem na 2-(4-ethyl-2-formylfenoxy)acetamid.
89.3
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se benzaldehyd podle příkladu
89.2 převede 4-aminobenzonitri 1em a benzylisonitri lem na ethyl - (RS) - ( 2-karbamoylmethoxy-5-ethylfenyl)- ( 4-kyanofenylamino) acetát.
89.4
Obdobně jako podle příkladu 64.3 se nitril podle příkladu 89.3 převede na ethyl-(RS)-(4-karbamidoylfenylamino)-(2-karbamoyl methoxy)acetáthydrochlorid (1=1).
Příklad 90
90. a
Obdobně jako podle příkladu 90.2 aě 4 se z aldehydu podle příkladu 89.1 a z 1-chlor-2-dimethylaminoethanhydrochloridu získá 2-(2-dimethylaminoethoxy)-5-ethylbenzaldehyd, který se převede
4-aminobenzonitri lem a toluen-4-sulfonylmethylisokyanidem na methyl -(RS)-(4-kyanofenylamino)-[2-(2-dimethylaminoethoxy)-5- ethylfenyl]acetát a pak na methy1 -(RS)- ( 4-karbamimidoy1feny1 amino)-[2-(2-dimethylaminoethoxy)-5-ethylfenyl]acetáthydrochl or i d ¢1:1).
90. b
Obdobně jako podle příkladu 89 se ze 4-propylfenolu získá 2hydroxy-5-propylbenzaldehyd, který se převede reakcí s 2-bromethanolem na 2-(2-hydroxyethoxy)-5-propylbenzaldehyd. Ten se převede 4-aminobenzonitri lem a benzylisonitri lem na methyl-(RS)-(4-kyanofeny1ami no)-[2 - ( 2-hydroxyethoxy)-5-propylfenyl 1 acetát a pak na methyl-(RS)-( 4-karbam i ra i doyl fenylamino)-[ 2-( 2-hydroxyethoxy)-5-propylfenyl1acetátacetátu (1=1).
90. c
Obdobně jako podle příkladu 89.2 aš 4 se z meziproduktu 2-hydroxy-5-propylbenzaldehyd podle příkladu 89.b a z jodoacetamidu získá 2-(2-formyl-4-propylfenoxy)acetamid, který se převede 4-aminobenzonitri 1em a toluen-4-sulfonylmethylisokyanidem na methyl -(RS)- ( 2-karbamoylmethoxy-5-propylfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetát a pak na methyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(2-karbamoylmethoxy-5-propylfenyl)acetáthydrochlorid (1=1).
90. d
Obdobně jako podle příkladu 89, se ze 4-( 2-hydroxyethyI)fenolu získá 5-(2-hydroxyethyl)salicylaldehyd, který se převede reakcí se 2-bromethanolem na 2-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-hydroxyethyl ) benzal dehyd. Ten se převede 4-aminobenzonitri lem a benzylisonitrilem na ethyl - (RS)-(4-kyanofenylamino)-[2-(2-hydroxyethoxy)-5-( 2-hydroxyethyl ) fenyl Jacetát a pak na ethy1 - ( RS)-(4-karbamimidoy 1 fenylamino) - [2- ( 2-hydroxyethoxy) -5- ( 2-hydroxyethyl) fenyl lacetáthydrochlorid ( í '· 1) .
90. e
Obdobně jako podle příkladu 89 se ze 4-isopropylfenolu získá
5-isopropylsalicylaldehyd, který se převede reakcí se 2-bromethanolem na 2-(2-hydroxyethoxy)-5-isopropylbenzaldehyd. Ten se převede 4-aminobenzonitri lem a benzylisoni tri 1em na methyl -(RS) -( 4-kyanofenylamino) - [2- ( 2-hydroxyethoxy) -5- isopropyl fe nyl)acetát a pak na methyl -(RS)-(4-karbamimidoylfeny1ami no)-[2-(2-hydroxyethoxy)-5-(isopropylfenyl1acetát.
Příklad 91
91.1
Během 30 minut se při kape 21 ml chloroformu do suspense zahřáté na teplotu 55 C 20 g 4-hydroxypropiofenonu v 95 ml 28% roztoku hydroxidu sodného. Žlutá suspense se udržuje 1,5 hodío ny na teplotě 55 C, načež se přikape dalších 5 ml trichlorβ methanu. Po dalších 5 hodinách na teplotě 60 C se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a vlije se do 70 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 200 ml vody. Vytvoří se žlutá sraženina, která se odfiltruje. Zbývající surový produkt se z filtrátu izoluje extrakcí. Pevná látka a extrakt se spojí a vyčistí se chromatografií na silikagelu. Získá se 2,24 g 2-hydroxy-5-propionylbenzaldehydu v podobě nazelenavé pevné 1átky.
91.2
Obdobně jako podle příkladu 89.2 až 4 se z fenolu podle příkladu 91.1 a ze 2-bromethanolu získá 2-(2-hydroxyethoxy)-5propionylbenzaldehyd, který se převede 4-aminobenzonitrilem a toluen-4-sulfonylmethy1 isokyanidem na methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-[2-(2-hydroxyethoxy)-5-propionylfenyllacetát a pak na methyl -(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[2-(2-hydroxyetho xy)-5-propionylfenyl1acetáthydrochlorid (1:1).
Příklad 92
92. 1
Obdobně jako podle příkladu 64.1 se fenol podle příkladu 89.1 převede N-(2-bromoethyl)ftalimidem na 2-(2-(1,3-diοκο-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethoxy]-5-ethylbenzaldehyd.
92.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se benzaldehyd podle příkladu 92.1 převede 4-aminobenzonitrilem a benzylisonitrilem na methyl -(RS(-(4-kyanofenylamino)-(2-(2-(1,3-dioxo-1,3-di hydro iso indol-2-yl)ethoxy]-4, 5-dimethoxyfenyl)acetát.
92.3
Přidá se 0,82 ml hydrazinhydráLu do roztoku 2,73 g ftalimidu podle příkladu 92.2 ve 20 ml methanolu a 20 ml trichlormethanu. Reakční směs se míchá 1 den při teplotě místnosti, zpracuje se 10 ml kyseliny octové ve 20 ml methanolu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vysráěený hydrazinacetát se odfiltruje. Filtrát se odpaří. Surový produkt se izoluje chromatografií na silikagelu. Získá se 1,48 g methyl -(RS)-l2-(2-aminoethoxy)-5-ethylfenyl 1 - ( 4-kyanofenylamino)acetátacetátu (1:1) v podobě bílého lyofilizátu.
92.4
Obdobně jako podle příkladu 59.3 se ni trii podle příkladu 92.3
převede na methy1 - ( RS)- [ 2-( 2-aminoeLhoxy)-5-ethy1fenyl]-(4karbamimidoy 1fenylamino)acetáthydrochlorid (1:3).
Příklad 93
Obdobně jako podle příkladu 64.3 se ni trii podle příkladu
92.2 převede na methyl- ( RS)- ( 4-karbamidoylfenylamino)-(2-[2- ( 1,3-dioxo-1,3-di hydroisoindol-2-yl)ethoxy]-5-ethy1 feny1)acetátdihydrochlorid (1:1).
Příklad 94
94. 1
Obdobně jako podle příkladu 22.1 se amin podle příkladu 92.3 převede acetylehloridem na methy1 -(RS)-[2-(2-acety1aminoethoxy) - 5-ethylfenyl]-(4-kyanofeny1am i no)acetát.
94.2
Obdobně jako podle příkladu 64.3 se ni trii podle příkladu 94.1 převede na methy1 -(RS)-12-(2-acety1aminoethoxy)-5-ethylfeny 1 ] -(4-karbamimidoylfenylamino)acetáthydrochlorid (1:1).
Příklad 95
Obdobně jako podle příkladu 94,
95. a se z aminu podle příkladu 92.3 a z anhydridu kyseliny trifluoroctové získá methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-5-ethyl-2-[2-(2,2,2-trif1uoracetylami no)ethoxy]feny1}acetát, který se převede na methyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-5-ethyl-2-[2-(2,2,2-tri f1uoracetylam i no)ethoxy]fenyl)acetáthydrochlor id.
1OO
95. b se z aminu podle příkladu 92.3 a z methansulfonylchloridu získá methyl -(RS)-(4-kyanofenylamino)-[5-ethyl-2-(2-methansulfony1aminoethoxy)fenyl]acetát, který se převede na methyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylam i no)-[5-ethyl-2 - ( 2-methansulfonylami noethoxy)fenyl]acetáthydrochlorid (1:1);
95. c z aminu podle příkladu 92.3 a z fenylsulfonylchloridu se získá methyl - ( RS)-[2- ( 2-benzensulfonylaminoethoxy)-5-ethylfenyl] - ( 4-kyanofenylamino)acetát, který se převede na methyl -(RS)-C2-(2-benzensulfonylaminoethoxy)-5-ethylfenyl1 - (4-karbamimidoylfenylamino)acetát hydrochlorid (1=1).
Příklad 96
Obdobně jako podle příkladu 75, se
96. a z esteru podle příkladu 89.4 se získá (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino) - ( 2-karbamoylmethoxy-5-ethylfenyl)octová kyselina;
96. b z esteru podle příkladu 90.a se získá (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[2-(2-dimethylaminoethoxy)-5-ethylfenylloctová kyse1 ina;
96. c z esteru podle příkladu 90.b se získá (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino) - I2-(2-hydroxyethoxy)-5-propylfenyl]octová kyselina;
96. d z esteru podle příkladu 90.c se získá (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(2-karbamoylmethoxy-5-propylfenylloctová kyselina;
101
96. e z esteru podle příkladu 90.d se získá (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-Í2- ( 2-hydroxyethoxy)-5-(2-hyxdroxyethyl)fenylloctová kyše 1 ina;
96. f z esteru podle příkladu 90.e se získá (RS)-(4-karbamimidoy1fenylamíno)-[2-(2-hydroxyethoxy)-5-isopropylfenylloctová kysel i na;
96. g z esteru podle příkladu 92.4 se získá (RS)-E2-(2-aminoethoxy)-5-ethylfenyl]-(4-karbamimidoylfeny1ami no)acetát kyseliny octové ¢1:1):
96. h z esteru podle příkladu 92 se získá (RS)-N-( 2-Í2-[ ( 4-karbamimidoylfenylam i no)karboxymethyl1 - 4-ethylfenoxy)ethyl)f ta1amidová kyše1 i na;
96. i z esteru podle příkladu 94.2 se získá (RS)-[2-(2-acetylaminoethoxy)-5-ethylfenyl]-(4-karbamimidoylfenylamino)octová kyse1 i na;
96. j z esteru podle příkladu 95. a se získá (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino) - (5-ethyl-2-[2- (2, 2,2-trif1uoracetylamino)ethoxy]fe nylloctová kyselina;
96. k z esteru podle příkladu 95.b se získá (RS)-(4-karbami midoylfenylamino)-[5-ethyl-2-(2-methansulfonylaminoethoxy)fenylloc tová kyselina;
102
96. 1 z esteru podle příkladu 95.c se získá ( RS)-í2-(2-benzensulfonyl am i noe thoxy) -5-ethylfenyl1 -(4-karbamimidoylfenylamino)octová kyše1 i na;
96. m z esteru podle příkladu 91.2 se získá methyl~(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[2-(2-hydroxyethoxy)-5-propionylfenyl1acetáthydrochl orid (1:1).
Příklad 97
Přidá se 14 mg natriumborhydridu do roztoku ketonu, popsaného v příkladu 96.m, v 5 ml ethanolu, 5 ml vody a 5 ml dimethy1formamídu. Reakční roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti a roztok se odpaří. Zbytek se vyjme do vody a vytvoří se bílá sraženona, která se odfiltruje. Získá se 82 mg směsi (RS)- a (SR)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[2-(2-hydroxyethoxy)-5-[(RS)- 1-hydroxypropylJfenylloctová kyselina v podobě bílé pevné látky.
Příklad 98
98.1
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se převede 4,5-dimethoxy-2methylbenzaldehyd 4-aminobenzoni tri lem a toluen-4-sulfonylmethylisokyanidem na methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(4,5-dimethoxy-2-methylfenyl)acetát, který se převede obdobně jako podle příkladu 64.3 na methyl-(RS)-(4-karbamimidoylfeny1amino)-(4,5-dimethoxy-2-methylfenyl)acetáthydrochlorid (1:1).
98.2
Obdobně jako podle příkladu 98.1 se převede 2,5-dimethyl-4-methoxybenzaldehyd 4-aminobenzonitri lem a toluen-4-sulfonylmethylisokyanidem na methy1-(RS)-(4-kyanofenylami no)-(4-metho103
xy-2,5-dimethyl feny1)acetát, který se převede na methyl-(RS)-(4-karbam i midoylfeny1am i no)- ( 4-methoxy-2, 5-di methylfenyl)ace tátacetát (1:1).
Příklad 99
99.1
Obdobně jako podle příkladu 64.1 se převede 4,5-diethoxy-2hydroxybenzaldehyd (připravený Bayer-Vi11igerovou oxidací 3,4-dimethoxybenzaldehydu metachlorperoxybenzoovou kyselinou v methanolu, následnou hydrolysou vytvořeného formy1fenolesteru hydroxidem draselným v methanolu na 3, 4-diethoxyfenol a následnou Gattermannovou formylací kyanidem zinečnatým, chloridem draselným a chlorovodíkem v diethyletheru) 2-bromethano1em na 4,5-diethoxy-2-(2-hydroxyethoxy)benzaldehyd.
99.2 obdobně jako podle příkladu 1.1 z benzaldehydu, získaného podle příkladu 99.1, z 4-amino-N-hydroxybenzamidinu a z benzylisonitrilu se ziská ethyl-(E)- a/nebo - ( Z) - ( RS)-( 4, 5-diethoxy-2-(2-hydroxyethoxy)f enyl1-(4-(N-hydroxykarbam i mi doyl)fenyl a m i no]acetát.
99.3
Obdobně jako podle příkladu 3 se z amidoximu, získaného podle příkladu 99.2, získá ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1fenylami no)-(4,5-diethoxy-2-(2-hydroxyethoxy)fenyl]acetátacetát (1 = 1).
Příklad 1OO
Obdobně jako podle příkladu 99,
100. a se získá ze 4,5-diethoxy-2-hydroxybenzaldehydu a ze 3-brom-1propanolu 4,5-diethoxy-2-(3-hydroxypropoxy)benzaldehyd, který
104
se převede 4-ami no-N-hydroxybenzamidinem a bensisonilrilem na ethyl-(RS)-(E)- a/nebo - ( Z)-[4, 5-diethoxy-2-(3-hydroxypropoxy) fenyl ] - [4* ( N-hydroxykarbamimi doyl ) fenylaminolacetát a následně na ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[4,5-diethoxy-2-(3-hydroxypropoxy)fenyl]acetátacetát (1 : 1);
100. b se získá ze 4,5-diethoxy-2-hydroxybenzaldehydu a z ethylbromacetátu, ethy1-(4,5-diethoxy-2-formylfenoxy)acetát, který se převede 4-amino-N-hydroxybenzamidinem a benzylisonitri lem na ethyl-(RS)-( E) a/nebo -(Z)-[4,5-diethoxy-2-ethoxykarbonylmethoxyf enyl) - [ 4-( N- hydroxykarbamim i doyl ) feny 1 ami nol acetát a následně na ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoylfenylam i no)-[4,5-diethoxy- 2- ethoxykarbony 1 metoxy) fenyl]acetátacetát (1=1);
100. c se získá ze 4,5-diethoxy-2-hydroxybenzaldehydu a z ethyl-2bromisobutyrátu ethyl-2-( 4, 5-diethoxy-2-formylfenoxy)-2-met hylpropionát, který se převede 4-amino-N-hydroxybenzamidinem a a benzylisonitrilem na ethy1 -(RS)-(E)- a/nebo -(Z)-2-(4,5-diethoxy-2- ( [ 4- ( N- hydroxykarbam i m i doyl) fenyl ami no] methoxykarbo nylmethyl)fenoxy)-2-methylpropionát a následně na ethyl-(RS)-2-(2-(( 4-karbamimidoylfeny1amino)methoxykarbonylmethy11 -4,5 -di ethoxyfenoxy)- 2- methylpropi onát;
100. d se získá ze 4,5-diethoxy-2-hydroxybenzaldehydu a z jodacetamidu 2-( 4, 5-diethoxy-2-formylfenoxy)acetamid, který se převede
4-amino-N-hydroxybenzamidinem a benzylisonitri lem na ethyl-(2- karbamoyl methoxy - 4, 5 - di ethoxyf enyl )-[4-(N- hydroxykarbam i midoyl) fenylaminolacetát a následně na ethyl-(RS)-(4-karbamimidoyl fenylamino) - ( 2- karbamoylmethoxy-4, 5- diethoxyfeny1)acetát hydrochlor i d (1 = 1).
105
Přiklad 101
101.1
Obdobně jako podle příkladu 16.1 až 2 se ze 6-bromveratraldehydu, ze 4-aminobenzoni tri 1u a z benzylisonitri 1u získá methyl - (RS)-(2-brom-4,5-dimethoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetát.
101.2
Obdobně jako podle příkladu 64.3 se z nitrilu získaného podle příkladu 101.1, získá methyl-(RS)-(2-brom-4,5-dimethoxyfenyl)-< 4-karbamimidoylfenylamino)acetáthydrochlorid (1:1).
Příklad 102
102.1
Roztok 0,91 mg bromidu, popsaného v příkladu 101.1, ve 20 ml
1,2-dimethoxyethanu se zpracuje 0,32 g 3-thiofenbori té kyseliny a 0,76 mg fluoridu česného. Suspensí se nechá probublávat 30 minut argon. Přidá se 87 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Surový produkt se izoluje extrakcí a čistí se chromatografií na silikagelu. Získá se 241 mg methy1 -(RS)-(4-kyanofenylami no)-( 4, 5-dimethoxy-2-thiofen-3-ylfenyl)acetát v podobě šedé pevné látky.
102.2
Obdobně jako podle příkladu 64.3 se ze sloučeniny získané podle příkladu 101.1 získá methyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylami no) -(4,5-dimethoxy-2-thiofen-3-ylfenyl)acetátacetát (1 = 1).
Příklad 103
103.1
Přidá se 4,70 g diborpinakolesteru a 3,63 g octanu draselného do roztoku 5 g bromidu, popsaného v příkladu 101.1, ve 100 ml
106
- | • · Φ ·· · · « · | * | • • | ···· « • | Φ · • · • « | • • · « |
♦ · • · · · · · ♦ | • | • · | • | • · • · | * • · · |
dioxanu. Reakční směsí se nechá 15 minut probublávat argon. Přidá se 0,52 g bis(trifenylfosfin)chloridu palladnatého. Reakční směs se udržuje přes noc na teplotě 80 C a pak se zfiltruje a odpaří. Surový produkt se izoluje chromatografíí na silikagelu. Získá se 3,89 g methy1 -(RS)-(4-kyanofeny1ami no)-[4,5-dimethoxy-2 - ( 4, 4, 5, 5-tetraměthy1[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenyl]acetátu v podobě růžové pěny.
103.2
Obdobně jako podle příkladu 73.2 se z esteru kyseliny bori té, popsaného v příkladu 102.1, získá methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(4,5-dimethoxy-2-pyridin-3-ylfenyl)acetát.
103.3
Obdobně jako podle příkladu 64.3 se ze sloučeniny, získané podle příkladu 103.2 získá methy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1fenylamino)- ( 4,5-dimethoxy-2-pyr idin-3-ylfenyl)acetáthydrochlorid.
Příklad 104
104. a
Obdobně jako podle příkladu 102 se z bromidu, popsaného v příkladu 101.1, a z kyseliny fenylborité I získá methyl-(RS)-(4kyanofeny1amino)- ( 4, 5-dimethoxybifeny1 -2-y1)acetát, který převede na methy1 -(RS)-(4-karbamimidoylfenylami no)-(4,5-dimethoxybi fenyl-2-yl)acetáthydrochlorid (1:1).
104. b
Obdobně jako podle příkladu 73.2 až 3 se získá z bromidu, popsaného v příkladu 101.1, a ze 2-thiofenborité kyseliny methyl -(RS)-(4-kyanofenylam ino)-(4,5-dímethoxy-2-thíofen-2-ylfe nyl)acetát, který se převede na methylesteracetát (RS)-(4karbamimidoylfenylamino)-(4, 5-dimethoxy-2-thiofen-2-ylfenyl) octové kyše1 i ny (1:1).
107
• 99 | 9» ·♦·* | • 9 |
• 9 · | 9 9 9 | 9 * · 9 |
9 * | • · 9 | 9 · 9 |
ta ···♦ | 9 » 9 | 9 9 9 9 |
Příklad 105
Obdobně jako podle příkladu 75,
105. a se z esteru, popsaného v příkladu 98.1, získá (RS) - ( 4-karbanil midoylfenylamino)- ( 4, 5-dimethoxy-2-methylfenyl)octová kyselina;
105.b se z esteru, popsaného v příkladu 98.2, získá (RS)-(4-karbami midoylfenylam i no)-(4-methoxy-2, 5-dimethylfenyl)octová kyše lina;
105. c se z esteru, popsaného v příkladu 99.3, získá (RS)-(4-karbami midoylfenylamino)-[4,5-diethoxy-2-(2-hydroxyethoxyfenyl1 octová kyselina;
105. d se z esteru, popsaného v příkladu 100.a, získá (RS)-(4-karbamimi doylfenylam i no)-[4, 5-di ethoxy-2-(3-hydroxypropoxy)fenyl] octová kyselina;
105. e se z esteru, popsaného v příkladu lOO.b, získá (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(2-karboxymethoxy-4,5-diethoxyfenyl]octová kyše 1 i na;
105. f se z esteru, popsaného v příkladu lOO.c, získá (RS)-2-(2-[(4karbamimidoylfenylamino)karboxymethyl] -4,5-diethoxyfenoxy)-2 -methylpropionová kyselina;
105. g se z esteru, popsaného v příkladu 100.d, získá (RS)- ( 4-karbamimidoylfenylamino)-(2-karbamoylmetoxy-4,5-diethoxyfenyl)octo-
- 108 - | • «· ·* · · • * | él «·««· » * · • · · | • · · · • ♦ · |
• · ··« »»·· | • » · ·· « | « · · • Φ « *« |
vá kysel i na;
105. h se z esteru, popsaného v příkladu 101.2, získá (RS)-(2-brom-4,5-dimethoxyfenyl)-(4-karbamimidoylfenylamino)octová kysel i na;
105. i se z esteru, popsaného v příkladu 102.2, získá (RS)-(4-karbaní im i doylfeny1am i no)-4,5-di methoxy-2-thi ofen-2-y1fenyl)octová kysel ina;
105. j se z esteru, popsaného v příkladu 104.a, získá (RS)-(4-karbam i midoylfenylam i no)-4,5-di methoxybi f enyl-2-yl)octová kysel i na;
105. k se z esteru, popsaného v příkladu 104.b, získá <RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-4,5-dimethoxy-2-thiofen-3-ylfenyl)octová kyše 1 i na;
105.1 se z esteru, popsaného v příkladu 104.3, získá (RS)-(4-karbamim i doylfeny1am i no)- 4,5-di methoxy-2-pyri di n-3-ylfenyl)octová kyše 1 ina.
Příklad 106
106.1
Obdobně jako podle příkladu 102.1 se z bromidu, popsaného v příkladu 103.1 a ze 2-furanborité kyseliny získá (RS)-(4-kyanofenylamino)-(2-furan-2-yl-4,5-dimethoxyfeny1)octová kysel i na.
106.2
Obdobně jako podle příkladu 1.2 se ze sloučeniny, popsané
109 v příkladu 106.1, získá (RS)-(4-kyanofenylami no)- ( 2-furan-2-yl -4,5-dimethoxyfenyl)octová kysel i na.
106.3
Obdobně jako podle příkladu 1.3 se ze sloučeniny, popsané v příkladu 106.2, získá (2-furan-2-yl-4, 5-dimethoxyfenyl)-[4-C N-hydroxykarbami m i doyl)fenylam i no]octová kyše 1 i na.
106.4
Obdobně jako podle příkladu 3 se z amidoximu podle příkladu
106.3 získá <RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)- ( 2-furan-2-yl-4,5dimethoxyfenyl)octová kyselina.
Příklad 107
107.1
Přidá se 2,13 ml dýmavé kyseliny dusičné během 30 minut do roztoku 10 g 3,4-diethoxybenzaldehydu ve 185 ml 1,2-dichlorethanu ochlazeného na teplotu -30 C. Teplota reakční směsi se nechá stoupnout 0 C a vlije se na led. Produkt se izoluje extrakcí. Získá se 12,06 g 4, 5-diethoxy-2-nitrobenza1dehydu.
107.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se z benzaldehydu, získaného podle příkladu 107.1, ze 4-aminobenzonitrilu a z benzylisonitrilu získá (RS)-(4-kyanofeny1ami no)-(4,5-diethoxy-2-nitrofenyl)acetát.
107.3
Obdobně jako podle příkladu 59.2 se redukcí nitrosloučeniny, získané podle příkladu 107.2, v přítomnosti platiny na uhlí, zí ská methyl - ( RS)-(2-amino-4,5-diethoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetát.
Obdobně jako podle příkladu 22.1 se z anilinu, získaného podle příkladu 107.3, a z glutaranhydrIdu získá ( RS) -4-í2-(karboxy(4-kyanof enylam i no)methyl] - 4, 5-d i ethoxyfenylkarbamoyl)máse1ná kyše 1 ina.
107.4
107.5
Obdobně jako podle příkladu 1.3 se ze sloučeniny, získané podle příkladu 107.4, získá (RS)-4-(2-(karboxy-[4-( N-hydroxykarbam im i doyl)fenylam i no1 methyl)-4, 5-di ethoxyfeny1karbamoyl)máseI ná kyše1 i na.
107.6
Obdobně jako podle příkladu 3 se z amidoximu, získaného podle příkladu 107.5, získá 4-(2-[(4-karbamimidoy1fenylami no)karboxymethyl]-4,5-diethoxyfenylkarbamoylImáselná kyselina (spolu s kyselinou octovou).
Příklad 108
108.1
Obdobně jako podle příkladu 22.1 se z anilinu, popsaného v příkladu 107.3, a z monomethyloxalylchloridu získá (RS)-(4-kyanofenylamino)-[4,5-diethoxy-2-(oxalylamino)fenyl1 octová kysel ina.
108.2
Obdobně jako podle příkladu 64.3 se ze sloučeniny, získané podle příkladu 107.1, získá methyl - (RS)-( 4-karbamimidoylfenylami no)-[4, 5-diethoxy-2-(methoxyoxa1y1am i no)fenyl1acetát hydr ochlor i d (1=1).
108.3
Obdobně jako podle příkladu 1.2 se z esteru, získaného podle přikladu 107.2, získá (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[ 4, 5-diethoxy-2-(oxalylamino)fenyl1 octová kysel i na.
lil
Příklad 109
109.1
Na teplotu O C ochlazený roztok 6,81 g 3,4-dimethylbenzylalkoholu a 11,62 ml N,N,N ,N -tetramethy1ethy1endiami nu ve 150 ml pentanu se zpracuje 62,5 ml roztoku n-butyl1 ithia (1,6 M v hexanu). Reakční směs se udržuje 11 hodin na teplotě zpětného toku. Při teplotě -30 C se přikape 12,69 g jodu v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě o
-30 C a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se přidá do 10O ml 10% kyseliny sírové. Surový produkt se izoluje extrakcí a čistí se chromatografií na silikagelu. Získá se 2,95 g (2-jod-4,5-dimethylfenyl)methanolu v podobě světle žluté pevné látky.
109.2
Obdobně jako podle příkladu 27.1, se z jodidu, získaného podle příkladu 109.1, a z methy1akrylátu získá methyl-(E)-3-(2-hydroxymethy1 - 4,5-di methy1 feny 1)akryl át.
109.3
Obdobně jako podle příkladu 27.2, se ze sloučeniny, popsané v příkladu 109.2, získá methyl-3-(2-hydroxymethy1-4,5-dimethyl f enyl)propionát.
109.4
Obdobně jako podle příkladu 27.3, se ze sloučeniny, popsané v příkladu 109.3, získá methy1 -3-( 2-formyl-4, 5-di methylfeny1)propionát.
109.5
Obdobně jako podle příkladu 1, se z benzaldehydu, získaného podle příkladu 109.4, ze 4-aminobenzonitri 1u a z benzylisonitrilu získá methyl-(RS)-3-[2-[(4-kyanofenylamino)methoxykarbonylmethyl]-4,5-dimethylfenylJpropionát, který se převede přes
112
( RS) -3-12-[karboxy-(4-kyanofenylami no)methyl 1-4,5-di methy1f e nylJpropionovou kyselinu na ( E) - a/nebo ( Z)-( RS)-3-[2-[karboxy- L 4 - ( N-hydroxykarbamimidoyl) fenylam!no]methy 1 ] -4, 5 -dimethyl fenylIpropionovou kyselinu.
109.6
Obdobně jako podle příkladu 3, se z amidoximu, získaného podle příkladu 109.5, získá ( RS) -3-í2-[ ( 4-karbamimidoy1feny1amino)karboxymethyl]-4, 5-dimethyl fenylJpropionová kyselina.
Příklad 11Ο
110. 1
Obdobně jako podle příkladu 64.1, se alkyluje 3,75 g fenolu, popsaného v příkladu 89.1, cis, trans-krotylbromidelh. Surový meziprodukt, 2-but-2-enyloxy-5-ethylbenzaldehyd, se izoluje o
extrakcí, zahřeje se na teplotu 200 C a destiluje se za použití kuličkového chladiče. Získá se 3,39 g (RS)-5-ethyl-2-hydroxy-3-(1-methylallyl)benzaldehydu v podobě žluté kapaliny.
110.2
Obdobně jako podle příkladu 64.1, se fenol, popsaný v příkladu 110.1, převede přes 2-bromethanol na ( RS) -5-ethy1 -2-[2-hydroxyethoxy)-3-(1-methylallyl)benzaldehyd.
110.3
Obdobně jako podle příkladu 1.1, se benzaldehyd, popsaný v příkladu 110.2, převede 4-amino-N-hydroxybenzamidinem a benzy1 isonitri 1em na ethy1-[5-ethyl -2-[2-hydroxyethoxy)-3-(1 -methy lallyl) fenyl ] - [4- (N-hydroxykarbamimidoyl)fenylam i no]acetát.
110.4
Obdobně jako podle příkladu 3 se amidoxim, popsaný v příkladu 110.3, převede na směs (RS)- a (SR)-[(RS)-3-sek. -buty1 -5-ethyl -2-(2-hydroxyethoxy)fenyl ] - ( 4 - karbami mi doy1fenylam i no)ace113 » • ·
4 4*
4*44 tátu.
Příklad 111
Obdobně jako podle příkladu 110 se fenol, popsaný v příkladu 87.b, převede alkylací cis,trans-krotylbromidem a ná4 sledným ohřevem na teplotu 200 C na (RS)-2-hydroxy-3-(1-methyl al lyl)-5-propylbenzaldehyd. Tento fenol se převede 2-bromethanolem na ( RS)-2-( 2-hydroxyethoxy)- 3-(1 - methylal1yl)-5-propyl benaaldehyd. Takto získaný benzaldehyd se převede 4-aminoN-hydroxybenzanidinem a benzylisoni tri lem na ethyl - I 4-(N-hydroxykarbamimidoyl )fenylamíno]-[2-(2-hydroxyethoxy)-3-(1-methylallyl)-5-propylfenyllacetát, který se převede na směs ethyl-(RS)- a -(SR)-[( RS)-3-sek.-butyl-2-(2-hydroxyethoxy)-5 propylfenyl]-(4-karbamimidoylfenylamíno)acetátacetát (1:1).
Příklad 112
112.1
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se benzaldehyd, získaný podle příkladu 110.2, převede 4-aminobenzonitri lem a benzylisoni trilem na směs ethyl-(RS)- a - ( SR)-(4-kyanofenylamino)-[5-ethy12-(2-hydroxyethoxy)-3 - [ (RS) -1 - methylallyl]fenyl]acetát.
112.2
Obdobně jako podle příkladu 59.3 se nitril, získaný podle příkladu 112.1, převede na směs ethyl-(RS)- a -(SR)-(4-karbamimidoyl fenylamíno)-[5-ethyl-2- ( 2-hydroxyethoxy)-3-[(RS)- 1-methyl allyl]fenyl]acetáthydrochlorid (1:1).
Příklad 113
113.1
Obdobně jako podle příkladu 89.1 se z methy1-5-methoxysalicy1átu získá methyl-3-formyl-2-hydroxy-5-methoxybenzoát.
114 »
13.2
Obdobně jako podle příkladu 64.1, se z fenolu, získaného podle příkladu 113.1, a ze 2-bromethanolu získá 7-methoxy-5-oxo-2,3-dihydro-5H-benzo[e][1,4]dioxepin-9-karbaldehyd.
113.3
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se z benzaldehydu, získaného podle příkladu 113.2, ze 4-amino-N-hydroxybenzamidinu a z benzyl isoni tri lu získá methyl-(RS)-3-[(4-kyanofenylamino)methoxykarbonylmethyl 1-2-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxybenzoát.
Příklad 114
14. 1
Během 2 hodin se při kape 8,41 ml bromu ve 100 ml chloroformu do roztoku 20 g 4-ethylfenolu ve 200 ml chloroformu, ochlazeQ ného na teplotu 0 C, a ve 100 ml methanolu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a zkoncentruje se. Produkt se izoluje extrakcí. Získá se 33,14 g 2-brom-4-ethylfenolu v podobě světle hnědého oleje.
114. 2
Obdobně jako podle příkladu 89,1 se z fenolu, popsaného v příkladu 114.1, získá 3-brom-5-ethyl-2-hydroxybenzaldehyd.
114. 3
Obdobně jako podle příkladu 59.1 se z fenolu, popsaného v příkladu 114.2, a ze 2-bromethano1u získá 3-brom-5-ethyl-2-(2hydroxyethoxy)benzaldehyd.
114.4
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se z benzaldehydu, získaného podle příkladu 114.3, a ze 4-aminobenzonitrilu a z benzylisonitrilu získá methyl-(RS)-[3-brom-5-ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)fenyl-(4-kyanofenylam i no)acetát.
114.5
Obdobně jako podle příkladu 69.3 se z nitrilu, získaného podle příkladu 114.4, získá methyl-(RS)-[3-brom-5-ethy1-2-( 2hydroxyethoxy)fenyl] - (4-karbam i midoylfenylam i no)acetáthydrochlorid (1=1).
Příklad 115
115. 1
Obdobně jako podle příkladu 73.1 se 2 bromidu, popsaného v příkladu 110.4, a z fenylborité kyseliny získá (4-kyanofeny1)-5-[ethyl-2 - ( 2-hydroxyethoxy)bi fenyl- 3-yl1 octová kysel ina.
115.2
Obdobně jako podle příkladu 64.3 se ze sloučeniny, popsané v příkladu 115.1, získá methy1 -(RS)-(4-karbami midoy1fenylami no)-[5-ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)bi fenyl-3-yl]acetáthydrochlo rid (1=1).
Příklad 116
Obdobně jako v příkladu 75,
116. a z esteru, popsaného v příkladu 110.4, se získá směs (RS)* a (SR)-í(RS)-3-sek.-butyl-5-ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)fenyl1-(4 -karbamimidoylfenylamino)octová kysel i na.
116. b z esteru, popsaného v příkladu 111, se získá směs (RS)- a (SR)-[(RS)-3-sek.-butyl-2-(2-hydroxyethoxy)-5-propylfenyl1 -(4karbamimidoy1 fenylam i no)octové kyseliny.
116, c z esteru, popsaného v příkladu 112.2, se získá směs (RS)- a
116 (SR)-(4-karbamim idoylfeny1ami no)- [ 5-ethyl - 2 - ( 2-hydroxyethoxy)-3-[(RS)- 1-methylallyl1fenyl]octové kyseliny.
116. d z esteru, popsaného v příkladu 113.4, se získá směs (RS)-(4karbamimidoylfenylamino)-(7-methoxy-5-oxo-2, 3-dihydro-5H-ben zo[e][1,4]dioxepin-9-yl)octové kyseliny a (RS)-3-[(4-karbamimidoylfenylamino)karboxymethy1]-2-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxybenzoové kyseliny.
116, e z esteru, popsaného v příkladu 114.5, se získá (RS)-[3-brom-5ethy1-2-í 2-hydroxyethoxy)fenyl1 - < 4-karbamimidoylfenylamino)octová kyselina.
116. f z esteru, popsaného v příkladu 115.2, se získá (RS)-( 4-karbaní i mi doyl fenylamino)-[5-ethy1-2-(2-hydroxyethoxy)bi fenyl-3-yl1 octová kyselina.
Příklad 117
Obdobně jako podle příkladu 64.1. avšak s použitím následujících hydroxyaldehydů a alkylačních činidel se připraví aldehydy, které se převedou na odpovídající amidoximy obdobně jako podle příkladu 1=
117. a
Ze 3-ethoxy-4-hydroxybenzaldehydu a 2-brompropanu se získá 3-ethoxy-4-isopropoxybenzaldehyd a z něho přes meziprodukty methyl -(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3-ethoxy-4-isopropoxyfenyl) acetát a (RS)-(4-kyanofenylamino)-(3-ethoxy-4-isopropoxyfe nyl)octovou kyselinu se získá (E)- a/nebo ( Z)- (RS)-(3-ethoxy-4-iso-propoxyfeny1)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino)octová kyselina.
117
17. b
Ze 3-allyl- 4-hydroxybenza1dehydu a 2-bromopropanu se získá 3-allyl-4-isopropoxybenzaldehyd a z něho přes meziprodukty methyl -(RS)-(3-allyl-4-isopropoxyfenyl )- ( 4-kyanofeny1amino)a cetát a (RS)-(3-al1yl-4-isopropoxyfenyl)-( 4-kyanofeny1ami no)octovou kyselinu se získá (E)- a/nebo (Z)-(RS)-(3-allyl-4-isopropoxyf enyl )-(4-(N-hydroxykarbam i m i doy1)f eny1am i no)octová kysel i na.
117. c
Ze 3-ethoxy-4-hydroxybenzaldehydu a z bromcyklopropanu se získá 3-ethoxy-4-cyklopropoxybenzaldehyd a z něho přes meziprodukty methyl -(RS)-(4-kyanofenylamino)-( 4-cyklopropoxy-3-ethoxyfenyl ) acetát a ( RS)-(4-kyanofenylamino)-( 4-cyklopropoxy-3-ethoxyfenyl)octová kyselina se získá (RS)-(4-cyklopropoxy-3-ethoxyfenyl)-(4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]octová kyše 1 i na.
Příklad 118
Obdobně jako podle příkladu 3 se sloučeniny, získané podle příkladu 113, převádějí na odpovídající amidiny·'
118. a produkt z příkladu 117.a se převede na ( RS)-( 4-karbamimidoylfenylamino)-(3-etboxy-4-isopropoxyfenyl)octovou kysel inu;
18.b produkt z příkladu 117.b se převede na ( RS)-(4-karbami mi doyl fenylamino)-(4-isopropoxy-3-propy1fenyl)octovou kysel inu
118 . c produkt z příkladu 117.c se převede na (RS)-( 4-karbamimidoylfenylamino)-(4-cyklopropoxy-3-ethoxyfenyl) octovou kysel inu.
118
Příklad 119
119.1
Obdobně jako podle příkladu 64.1 se převede benzylbromidem 3-al1y1 - 4-hydroxybenzaldehyd na 3-allyl-4-benzyloxybenzaldehyd
119.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se připraví použitím 3-allyl-4-benzy1oxybenzaldehydu místo 3, 5-dimethoxybenzaldehydu methyl - ( RS) - ( 3-al lyl -4-benzyloxyfenyl) -(4-kyanofenylamino)acetát.
119.3
Produkt z příkladu 119.2 se převede obdobně jako podle příkladu 6.2 na amidinester methyl-(RS)-( 3-allyl-4-benzy1oxyfenyl)-(4-karbamimidoylfenylamino)acetát.
Příklad 120
Ester z příkladu 119.3 se hydrolyžuje způsobem popsaným v příkladu 75 na (RS)-(3-al 1 yl-4-benzy1oxyfenyl)-(4-karbamimi doylfenylamino)octovou kyselinu.
Příklad 121
121.1
Obdobně jako podle příkladu 64.1 se ze 3, 5-dihydroxybenza1dehydu a z 1,3 ekvivalentu 2-brompropanu čtyřhodinovou reakcí při teplotě 60 C připraví 3-hydroxy-5-isopropoxybenza1dehyd. Takto získaný produkt se převede 1,5 ekvivalentem ethylbromidu stejným způsobem na 3-ethoxy-5-isopropoxybenza1dehyd.
121.2
Roztok 1,2 g 3-ethoxy-5-isopropoxybenzaldehydu (příklad 117.1) ve 35 ml methanolu se zpracuje 0,87 g 4-amino-N-hydroxybenzamidinu a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se 0,70 ml benzylisonitri lu. Získaný roztok se ochladí na teplotu
119 • «·* ·· · ·· ·♦·
O Ca po kapkách se přidá 2,45 ml bortrifluoridetheráLu tak, o aby teplota nepřekročila 1O C. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do 21 ml methanolu a 2, 1 ml vody a získaný roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a zkoncentruje se. Surový produkt se izoluje extrakcí a čistí se chromatografií na silikagelu. Získá se 0,44 g nažloutlého krystalického methyl-(E)- a/nebo -(Z)-(RS)-(3-ethoxy-5-isopropoxyfeny1)-[4-(N-hydroxykarbamimidoy1)fenylaminolacetátu.
Příklad 122
Obdobným způsobem jako podle příkladu 75 se ester, získaný podle příkladu 121.2, zmýdelní na ( E) - a/nebo (Z)-(RS)-(3-ethoxy-5- isopropoxyfenyl)-[4- ( N-hydroxykarbamimidoyl)fenylaminoJoctovou kyselinu.
Příklad 123
Obdobným způsobem jako podle příkladu 3 se produkt, získaný podle příkladu 122, převede na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino) -(3-ethoxy-5-isopropoxyfenyl)octovou kysel inu.
Příklad 124
124.1
Rozpustí se 7,3 g methyl-(RS)- ( 3-benzyloxy-5-ethoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetátu ve 146 ml ethanolu a 146 ml kyseliny octové v přítomnosti 0,7 g palladia na uhlí jako katalyzátoru a hydrogenuje se při teplotě místnosti. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát zkoncentruje a zbytek se Čistí chromatografií na silikagelu se systémem hexan/ethylacetát (3:1). Získá se 5, 1 g bezbarvého methy1 - ( RS)-(4-kyanofenylam i no)-[3-ethoxy-5-hydroxyfenyl]acetátu.
120
124.2
Obdobně jako podle příkladu 18 avšak s použitím fenolu, získaného podle příkladu 124.1, a z 4-morfolinoethanolu místo methyl laktátu se připraví methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-3-ethoxy-5-(2-morfolin- 4-ylethoxy)fenyl1acetát.
124.3
Obdobným způsobem jako podle příkladu 6.2 se produkt, získaný podle příkladu 124.1, převede na methyl-(4-karbami midoylfenylamino)-(3-ethoxy-5- ( 2-morfolin-4-ylethoxy)fenyl]acetáthydrochlorid (1 = 1).
Př í k1 ad 125
Způsobem popsaným v příkladu 75 se hydrolyžuje ester, získaný podle příkladu 124.3, na (RS)-(4-karbamimidoy1fenylami no)-C 3-ethoxy-5-(2-morfolin-4-ylethoxy)fenylloctovou kysel inu.
Příklad 126
126.1
Obdobným způsobem jako podle příkladu 18, avšak s použitím fenolu, získaného podle příkladu 125.1, a terč.-buty1 -4-hydroxy-1 - p i per idinkarboxy1átu místo methyllaktátu se připraví terč.buty1 -(RS)-4-< 3-[4-kyanofenylamino)methoxykarbony1 methyl]-5ethoxyfenoxypiperidin-1-karboxylát.
126.2
Míchá se 1,5 g produktu, získaného podle příkladu 126.1, 1,5 v
hodin při teplotě 0 C se 13 ml 2-molarní kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Reakční směs se odpaří a tak se získá 1,0 g methyl -(RS)-(4-kyanofeny1am i no)-[3-ethoxy-5-(pi per idin-4-yloxy)fenyl]acetáthydrochloridu.
121
126.3
Rozpustí se 0,93 g aminu, získaného podle příkladu 26.2, v 15 ml tetrahydrofuranu a zpracuje se 0,78 ml N-ethyldiisopropylao minu. Při teplotě O C se nastříkne 0,19 ml methansulfonylchloridu a reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě O C. Reakční směs se vlije do ledově studené 2 molární kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Po odpaření organické fáze a po chromatografíí zbytku se systémem ethylacetát/ hexan (1=1) na silikagelu se izoiluje 0,45 g methy1 -(RS)-(4-kyanofenylam i no)-[3-ethoxy-5-(1-methansulfonylpiperidin-4-yloxy)fenyllacetátu.
126.4
Produkt, získaný podle příkladu 126.3, se převede obdobným způsobem jako podle příkladu 6.2 na methyl -(RS)-(4-karbamimi doylfenylam i no)-[3-ethoxy-5-(1 -methansulfonylpi per idín-4-yloxy)fenyl]acetáthydrochlorid.
Příklad 127
Obdobně jako podle příkladu 197 avšak s použitím fenolu, získaného podle přikladu 124.1, se získá přes ethyl-(RS)- a -(SR)- ( 4-kyanofenylam i no)-[3-ethoxy-5-[(1RS,2RS)- 2-hydroxycyk1opentyloxy]fenyl]acetát směs ethyl-(RS)- a -(SR)-(4-karbamimidoylfenylamino)-E3-ethoxy-5-E(1RS,2RS)-2-hydroxycyklopentyloxyfenyl]acetáthydrochloridu.
Příklad 128
Obdobným způsobem jako podle příkladu 127 avšak s použitím cyklohexenoxidu místo cyklopentenoxidu, se připraví přes směs ethyl-(RS)- a -(SR)-(4-kyanofeny1ami no)-[3-ethoxy-5-E(1RS, 2RS)-2-hydroxycyklohexyloxy]fenyl]acetátu směs ethyl-(RS)- a -(SR)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethoxy-5-[(1RS,2RS)-2-hydroxycyklohexyloxy]fenylJacetáthydrochloridu.
122 ·· « ·
Příklad 129
Obdobným způsobem jako podle příkladu 206 avšak s použitím fenolu, získaného podle příkladu 124,1, se přes methyl-(RS)- ( 4-kyanofenylam i no)-[3-ethoxy-5-(4-tri tyloxycyklohexyloxy)f enyllacetát připraví methy1 -(RS)-(4-karbamimidoylfenylami no)[3-ethoxy-5-[4-hydroxycyklohexy1oxy)fenyl] acetát.
Příklad 130
Obdobným způsobem jako podle příkladech 200.2 a 200.3 avšak s použitím fenolu, získaného podle příkladu 124.1, se přes methyl -(RS)-(4-kyanofenylam i no)-(3-ethoxy-5-i sobutoxyfeny1)a cetát připraví methyl-(RS)-(4-karbami midoy1fenylam ino)- ( 3-ethoxy-5-isobutoxyfenyl)acetáthydrochlorid.
Příklad 131
Obdobným způsobem jako podle příkladu 75 se produkty 2 příkladů 126.4, 127.2, 128 a 129 hydrolyžují na odpovídající kyseliny:
131.1 z produktu podle příkladu 126.4 se získá (RS)-(4-karbamimi doylfenylamino)-[3-ethoxy-5-(1-methansulfonylpiperidin-4-yloxy)fenylJoctová kyselina;
131.2 z produktu podle příkladu 127.2 se získá směs (RS)- a (SR)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethoxy-5-[(1RS,2RS)-2-hydroxycyk1opentyloxy]fenyl]octové kyše 1 i ny;
131.3 z produktu podle příkladu 128 se získá směs (RS)- a (SR)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethoxy-5-[(1RS,2RS)-2-hydroxycyklohexyloxy]fenylJoctové kyseliny;
123
131.4 z produktu podle příkladu 129 se získá ( RS) - ( 4-karbaa i iq i doy 1 fenylamino)-Γ 3-ethoxy-5-(4-hydroxycyklohexyloxy)fenyl]octová kyselina;
131.5 z produktu podle příkladu 130 se získá (RS)-(4-karbami midoy1 fenylamino)-[3-ethoxy-5-isobutoxyf enyl)octová kyše1 i na.
Příklad 132
Obdobně jako podle příkladu 64.1 se z aldehydu, popsaného v příkladu 89.1, a z ethy1bromoacetátu získá ethyl-(4-ethy1 -2-formylfenoxy)acetát a z něho způsobem popaným v příkladu 1 se získá (RS)-(4-kyanofenylami no-( 2-ethoxykarbonylmethoxy-5-ethylfenyl)acetát a z něho se získá (RS)- ( 2-karboxymethoxy-5-ethylfenyl)-(4-kyanofenylamino)octová kyselina a z ní se nakonec získá ( E)- a/nebo (Z)-(RS)-(2-karboxymethoxy-5-ethylfenyl)-[4-(N-hydroxykarbami mi doy1)fenylam i no]octová kyše lina.
Příklad 133
Obdobně jako podle příkladu 3 se produkt, získaný podle příkladu 132, převede na (RS)-(4-karbami midoy1fenylamino)-( 2-karboxymethoxy-5-ethyIfenyl)octovou kyše 1 i nu.
Příklad 134
134.1
Obdobně jako podle příkladu 64.1 se z aldehydu podle příkladu
89.1 a z benzylbromidu získá 2-benzyloxy-5-ethylbenzaldehyd.
134.2
Aldehyd z příkladu 134.1 se převede obdobně jako podle pří124 ·* »··» ·♦ «· * · · · 4 · Β Β « Β Β · 4 Β * kladu 1.1 4-aminobenzonitri lem a toluen-4-sulfonylmethyl i sokyanidem na methyl-( RS)-( 2-benzyloxy-5-ethyl feny 1 )-( 4-kyanofenylamino) acetát.
134.3
Obdobným způsobem jako podle příkladu 124.1 se produkt podle příkladu 134.2 hydrogenuje za získání methyl-(RS)-(4-kyanofenylanino)-(5-ethyl-2-hydroxyf enyl)acetátu.
134. 4
Obdobně jako podle příkladu 59.1 se fenol, získaný podle příkladu 134.3, převede 2-bromethylmethyletherem na methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(5-ethyl-2 - ( 2-raethoxyethoxy)fenyl]acetát.
134.5
Obdobným způsobem jako podle příkladu 6.2 se produkt, získaný podle příkladu 134.4, převede na methyl-( RS)-(4-karbamimidoylf eny lamí no) - £ 5-ethyl - 2 - ( 2-methoxyethoxy) fenyl ] acetát hydrochlorid (1=1).
Příklad 135
Obdobně jako podle příkladu 89.2 až 4 se z aldehydu, popsaného v příkladu 89.1, a ze 2-bromoethano1u získá 5-ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)benzaldehyd, který se převede 4-aminobenzonitrilem a toluen-4-sulfonylmethy1 isokyanidem na methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)- £5-ethyl-2-£ 2-hydroxyethoxy)fenyl 1 acetát a pak na methyl -(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-£5-ethyl-2- £ 2-hydroxyethoxyfenyl1acetáthydrochlor i d (1=1).
Příklad 136
Obdobným způsobem jako podle příkladu 18 avšak s použitím fenolu, získaného podle přikladu 134.3, a ze 4-morfolinethanolu místo methy11aktátu se připraví methy1-(RS)-(4-kyanofenyla125
• ·· | • 1 | «··* | ·· | |||
• · · | * | • | • | • | • | • · |
• · | • | • | • | • | ||
• · | • | • | • | • | • | |
*· ··♦· | • | ·* | «· |
m ino)-[5-ethyl - 2-(2-morfolin-4-ylethoxy)fenyl]acetát, který se převede způsobem popsaným v příkladu 64.3 na methy1 -(RS) -(4-karbamimidoylfenylamino) - [5-ethyl-2 - (2-morfolin-4-ylethoxy)fenyllácetáthydrochlorid (1:1).
Příklad 137
Způsobem popsaným v příkladu 75 se estery, získané v příkladech 134.5, 135 a 136, hydrolyzujl na následující kyseliny:
137. a z produktu podle příkladu 134.5 se získá (RS)-(4-karbamimidoyl fenylamino)-[5-ethyl-2- ( 2-methoxyethoxy)fenylJoctová kysel i na;
137.b z produktu podle příkladu 135 se získá (RS)-(4-karbamimidoylf enyl am i no)-[5-ethyl-2 - ( 2-hydroxyethoxy)fenyl1 octová kyše 1 i na;
137. c z produktu podle příkladu 136 se získá (RS)-(4-karbamímidoylfenylamino) - [5-ethyl -2-(2-morfol in-4-y 1 ethoxy) fenyl ]octová kyše 1 i na.
Příklad 138
138.1
Obdobným způsobem jako podle příkladu 69.1 se získá z 2-allyl-4-benzy1oxyfenolu a z ethylbromidu 2-allyl-4-benzyloxy-1-ethoxybenzen.
138.2
Obdobným způsobem jako podle příkladu 124.1 se hydrogenuje produkt z příkladu 138.1 na 4-ethoxy-3-propylfenol.
126
138.3
Obdobným způsobem jako podle příkladu 94.1 se produkt z příkladu 138.2 převede na 5-ethoxy-2-hydroxy-4-propylbenzaldehyd.
138.4
Obdobným způsobem jako podle příkladu 64.1 se z produktu podle příkladu 138.3 získá 5-ethoxy-2-(2-hydroxyethoxy)-4-propylbenzaldehyd.
138.5
Obdobně jako podle příkladu 1 se z aldehydu z příkladu 138.4 připraví přes meziprodukty methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-I5ethoxy-2-( 2-hydroxyethoxy)-4-propylfenyllacetát a methyl-(RS)-(4- kyanof eny1am i no)-[5-ethoxy-2 - ( 2-hydroxyethoxy)-4-propylfenylloctová kyselina připraví ( RS)-[5-ethoxy-2-(2-hydroxyethoxy) - 4-propylfenyl]-[4-(N-hydroxykarbam i m idoyl)fenylam i no]octová kyše 1 i na.
Příklad 139
Obdobně jako podle příkladu 3 se produkt získaný podle příkladu 138.5 převede na (RS)-(4-karbamimidoylfenylami no)-[5ethoxy-2-(2-hydroxyethoxy)-4-propylfeny1]octovou kysel inu.
Příklad 140
140.1
Obdobným způsobem jako podle příkladu 140.1 až 3 se 2-benzyloxy-2-(2-methylallylfenol převede přes meziprodukty 1-benzyloxy-4-ethoxy-3-(2-methylallyl)benzen a 4-ethoxy-3-isobutylfenol na 5-ethoxy-2-hydroxy-4-isobutylbenza1dehyd.
140.2
Obdobným způsobem jako podle příkladu 64.1 se z produktu podle příkladu 140.1 a z benzylbromidu získá 2-benzyloxy-5-ethoxy-4- 127 -
- isobutylbenza1dehyd.
140.3
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se převede aldehyd podle příkladu 140.2 na methy1-(RS)-(RS)-(2-benzyloxy-5-ethoxy-4-isobutyl fenyl) - (4-kyanofenylamino)acetát.
140.4
Obdobně jako podle příkladu 124.1. avšak s použitím systému ethanol/tetrahydrofuran místo ethanol/octová kyselina jako rozpouštědla, se produkt podle příkladu 140.3 hydrogenuje za získání methy1 - (RS)-(4-kyanofenylam i no)-[5-ethoxy-2-hydroxy-4-isobutylfenyllacetátu.
140.5
Obdobným způsobem jako podle příkladu 18 se z produktu podle příkladu 140.4 a ze 2-(benzyloxy)ethanolu připraví methyl-(RS)- £ 2 - (2-benzyloxyethoxy)-5-ethoxy-4-isobutylfenyl1 - ( 4-kyano f enyl am i no)acetát.
140.6
Obdobně jako podle příkladu 64.3 se převede produkt podle příkladu 140.5 na methyl-(RS)-£2-(2-benzyloxyethoxy)-5-ethoxy-4-isobutylfenyl]-(4-karbamimidoylfenylamino)acetáthydrochlorid (1:1).
140.7
Obdobně jako podle příkladu 140.4 se produkt podle příkladu
140.6 hydrogenuje za získání methy1 -(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-E5-ethoxy-2-( 2-hydroxyethoxy)-4-isobutylfenyllacetáthydrochloridu (1 = 1) .
Příklad 141
Ester z příkladu 140.6 se hydrolyžuje způsobem popsaným
128
v příkladu 75 za získání hydrochloridu methyl -íRS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[5-ethoxy-2-(2-hydroxyethoxy)-4-isobutylfenyl] octové kyseliny (1:1).
Příklad 142
142.1
Obdobným způsobem jako podle příkladu 124.1 avšak s použitím ethylacetátu místo systému ethanol/kyše 1ina octová jako rozpouštědla se 2-ally-4-ethylfenol hydrogenuje za získání 4-ethyl-2-propylfenolu.
142.2
Způsobem popsaným v příkladu 94.1 se produkt z příkladu 142.1 převede na 5-ethyl-2-hydroxy-3-propylbenzaldehyd.
142.3
Podobně jako podle příkladu 132 avšak s aldehydem, připraveným podle příkladu 142.2 jako výchozí látkou, se přes meziprodukty ethyl -(4-ethyl-2-formyl-6-propylfenoxy)acetát, methyl - ( RS)- ( 4-kyanof enylam i no)-(2-ethoxykarbonylmethoxy-5-ethyl-3-propylf enyllacetát a (RS)-(2-karboxymethoxy-5-ethy1-3-propylfenyl)-(4-kyanofenylamino)octová kyselina připraví (E)- a/nebo (Z)-(RS)-(2-karboxymethoxy-5-ethyl-3-propylfenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylam i no]octová kyselina.
Příklad 143
Obdobně jako podle příkladu 142.3 se aldehyd, připravený podle příkladu 142.2, použitím benzylbromidu místo bromacetátu přes meziprodukty 2-benzyloxy-5-ethy1-3-propylbenzaldehyd, methyl -(RS)-(2-benzyloxy-5-ethyl-3-propylfenyl)-(4-kyanofenylaminolacetát a (RS)-(2-benzyloxy-5-ethy1 -3-propylfeny1)-(4-kyanofenylamino)octová kyselina převede na (E)- a/nebo (Z)-(RS)-(2-benzyloxy-5-ethyl-3-propylfenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimido129 yl)fenylami no)octovou kyselinu.
Příklad 144
Podle příkladu 3 se na odpovídající amidiny převedou následující amidoximy:
144. a
Produkt z příkladu 142.4 se převede na (RS)-(4-karbamimidoy1feny1am i no)-<2-karboxymethoxy-5-ethy1-3-propylfenyl)octovou kyše 1 i nu;
144.b
Produkt z příkladu 143 se převede na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(5-ethyl-2-hydroxy-3-propylfenyl)octovou kysel inu;
Příklad 145
145.1
Míchá se 25 g 2-(2-methyl-2-propenyl)-4-ethylfenolu 48 hodin při teplotě 195 C. Po chromatografií reakční směsi se systémem hexan/ethylacetát ¢19=1) na silikagelu se získá 22,9 g olejovitého 2-(2-methyl-2-propenyl)-4-ethylfenolu.
145.2
Podle způsobu popsaného v příkladu 94.1 se produkt podle příkladu 145.1 převede formylací na 5-ethyl-2-hydroxy-3-(2-methylallyl)benzaldehyd.
145.3
Obdobně jako podle příkladu 89.2 až 4 se z aldehydu, popsaného v příkladu 145.2, a ze 2-bromoethylmethyletheru získá 5-ethyl-2-(2-methoxyethoxy)-3-(2-methylallyl)benzaldehyd, který se převede 4-aminobenzonitri lem a toluen-4-sulfonylmethylisokyanidem na methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-[5-ethyl-2-( 2-metho130
xyethoxy-3-(2-methylallyl)fenyllacetát a pak na methyl-ÍRS)-(4-karbam i m i doylfenylam i no)-[5-ethyl- 2 - ( 2- methoxyethoxy-3-(2 -methylallyl)fenyl1acetáthydrochlorid (1=1).
Příklad 146
Obdobně jako podle příkladu 134.1 až 5 se z 5-ethyl-2-hydroxy-3-(2-propeny1)benza1dehydu a z benzylbromidu získá 3-allyl-2-ben2yloxy-5-ethylbenzaldehyd, z něho se získá methyl -(RS)-(3-allyl-2-benzyloxy-5-ethylfenyl ) - ( 4-kyanofenylam i no)acetát a pak se získá methy1-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(5-ethyl-2-hydroxy-3-propylfenyl)acetát, který se převede 2-(benzyloxy)ethanolem na methyl-(RS)-[2-(2-benzyloxyethoxy)-5-ethyl-3propylfeny1]-(4-kyanofenylamino)acetát a nakonec na methyl-< RS)-(2-(2-benzy1oxyethoxy)-5-ethyl-3-propyl fenyl1 -(4-karba mim idoylfenylamino)acetáthydrochlorid (1 = 1).
Příklad 147
Obdobným způsobem jako podle příkladu 124.1, avšak s použitím systému ethylacetát/tetrahydrofuran místo systému ethanol /kyše li na octová jako rozpouštědla, se produkt z příkladu 136 hydrogenuje za získání methy1-(RS)-( 4-karbamimidoy1 feny1amino)-[5-ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)-3-propylfenylJacetáthydrochloridu (1=1).
Příklad 148
Podle způsobu, popsaného v příkladu 146, se z aldehydu podle příkladu 145.2 získá 2-benzyloxy-5-ethyl-3-( 2-methylal1yl)benza1dehyd a z něho se získá methyl - (RS)-2-ben2yloxy-5-ethyl-3-(2-methylallyl)fenyl1 -(4-kyanofenylamino)acetát a z něho se získá methy1-(RS)-(4-kyanofenylamino)- 5-ethy1 -2-hydroxy-3-isobuty1feny1)acetát, z něho se získá methyl-( RS)-[2- ( 2-benzyloxyethoxy)-5-ethyl-3-isobutylfeny11 - ( 4-kyanofenyla 131 mino)acetát a nakonec se získá methyl-(RS)-t2-(2-benzyloxyethoxy) - 5-ethyl - 3- i sobutyl fenyl ] - (4- karban i m i doy 1 fenyl am i no) ace táthydrochlorid (1=1).
Příklad 149
Estery z následujících příkladu se hydrolyžují na odpovídající kyseliny způsobem popsaným v příkladu 75’
149. a
Produkt z příkladu 145.3 se převede na ( RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-5-ethyl-2-(2-methoxyethoxy)-3-(2-methylally) fenyl] octovou kyselinu;
149.b
Produkt z příkladu 147 se převede na (RS)-(4-karbamimidoy1fenylamino) -5-ethyl -2- (2-hydroxyethoxy) -3-propyl fenyl Jodovou kyše linu;
149. c
Produkt z příkladu 148 se převede na hydrochlorid (RS)-[2-(2-benzy1oxyethoxy)-5-ethyl-3-isobutylfenyl]- ( 4-karbamimidoyl fenyl am i no) octovou kyselinu (1=1).
Příklad 150
Kyseliny z následujících příkladů se hydrogenují za získání odpovídajících produktů způsobem podle příkladu 124.1:
150. a
Produkt z příkladu 149.a se převede na (RS)-(4-karbami midoylfenylamino) - [ 5-ethyl -3 - isobutyl - 2- ( 2-methoxyethoxy) fenyl ] octovou kyše 1 i nu;
132
150. b
Produkt z příkladu 149.c se převede na (RS)-(4-karbaminidoylfeny1amino)-[5-ethyl-2 - ( 2-hydroxyethoxy)-3-isobutylfenyl]octovou kyše 1 i nu.
Příklad 151
151.1
Obdobným způsobem podle příkladu 12.1 avšak s použitím benzylbromacetátu místo ethylbromacetátu, se methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino) -(5-ethy1 - 2-hydroxy - 3-propylfenyl)acetát (při pravený podle příkladu 146) převede na methyl-(RS)-2-benzyloxykarbonylmethoxy-5-ethyl-3-propyl fenyl) - ( 4-kyanofenylamino)acetát.
151.2
Produkt z příkladu 141.1 se hydrogenuje způsobem podle příkladu 124.1 avšak s použitím systému ethylacetát/tetrahydrofuran místo systému ethanol/kyselina octová jako rozpouštědla za získáni methyl -(RS)-(2-karboxymethoxy-5-ethy1-3-propylfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetátu.
151.3
Roztok 0,8 g produktu získaného podle příkladu 151.2 v 8 ml dimethylformamidu se zpracuje 0,86 g BOP, 0,3 ml 4-ethylmorfolinu a 0,19 ml pyrrolidinu a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme ethylacetátem a extrahuje se jednou s 5% roztokem hydrogensíránu draselného, až 10% roztokem síranu draselného a dvakrát vodou. Organická fáze se vysuší a odpaří a zbytek se podrobí chromatografii se systémem hexanethylacetát (1:1). Získá se 0,58 g béžového methyl -(RS)-(4-kyanofeny1am i no)-[5-ethyl - 2-(2-oxo-2pyrroli din-1-ylethoxy)-3-propylfenyl]acetátu.
151.4
Obdobně jako podle příkladu 64.3, se z produktu podle příkladu
133
151.3 získá methy1 -(RS)-( 4-karbamimidoylfenylam i no)-[5-ethy1 -2-(2-oxo-2-pyrrolidin- 1 -ylethoxy)-3-propylfenyllacetáthydro chlorid ( 1 : 1 >.
Příklad 152
Následující produkty se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 151.3 až 4, avšak s použitím následujících zásad místo pyrrolidinu:
152. a
Methyl -(RS)-(4-karbam imidoy 1 fenylam i no)- [ 5-ethyl -2-(2-morfΟΙ in-4-yl -2-oxoethoxy)-3-propylfenyl1acetáthydrochlorid (1 : 1) se připraví za použití morfolinu přes methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-[5-ethyl-2 - ( 2-morfolin-4-yl-2-oxoethoxy)-3-propylfenyl lacetát jako meziprodukt;
152.b
Methyl -(RS)-[2-(2-azepan-1-yl-2-oxoethoxy)-5-ethyl-3-propylfenyl 1-( 4-karbam i m idoyl feny lam i no) acetáthydrochl or i d (1 :1 ) se připraví použitím hexamethylenimi nu přes methyl-(RS)-[2-(2-azepan- 1 -yl -2-oxoethoxy)-5-ethyl-3-propylfenyl]-(4-kyanofenylamino)acetát jako meziprodukt;
152. c
Methyl - (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(2-cyklopropylkarbamoylmethoxy-5-ethy1 -3-propylfeny1)acetáthydrochlorid (1 ; 1) se připraví použitím cyklopropylaminu přes methyl-(RS)-(4-kyanof enylam i no)-(2-cyklopropy1karbamoy1methoxy)-5-ethyl-3-propyl fenyllacetát jako meziprodukt.
Příklad 153
Estery podle následujících příkladů se hydrolyzují za získání odpovídající kyseliny způsobem popsaným v příkladu 75=
134
153. a
Produkt z příkladu 151.4 se převede na ( RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[5-ethyl-2 - (2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethoxy-3-propylfenyl]octovou kyselinu;
153. b
Produkt z příkladu 152.a se převede na (RS)-(4-karbami midoylfenylanino)-[5-ethyl-2 - ( 2-morfolin-4-yl-2-oxoethoxy)-3-propylfeny13octovou kyselinu;
153. c
Produkt z příkladu 152.b se převede na (RS)-[2-(2-azepan-l-yl-2-oxoethoxy)-5-ethyl-3-propylfenyl] - (4-karbamimidoylfenylamino)octovou kyselinu;
153. d
Produkt z příkladu 152.c se převede na (RS)-(4-karbaní midoy1 fenylamino)- ( 2-cyklopropylkarbamoylmethoxy-5-ethyl-3-propylfenyl) octovou kyselinu.
Příklad 154
Racemáty se mohou štěpit na jednotlivé isomery chromatograf i í za použití systému heptan/ethanol (83=17) a s přísadou 0,4% trifluoroctové kyseliny na sloupci s chirálním nosičovým produktem (Chiralpak AD).
154. a
Z (RS)-(4-karbam i m i doylfenylam i no)-(3,4-di ethoxyfeny1)octové kyseliny se získá (R)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3,4-diethoxyfenyl)octová kyselina a ( S)- ( 4-karbamimidoy1feny1amino)(3,4-di ethoxyf enyl)octová kyše1 i na.
154. b
Z (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-ethoxy-5-(tetrahydropy
135 ran-4-yloxy)fenylloctové kyseliny se získá (R)-(4-karbamimidoylfenylami no)-[3-ethoxy-5- ( tetrahydropyran-4-yloxy)fenyl]octová kyselina a (S)-(4-karbamimidoy1fenylamino)-[3-ethoxy-5-(tetrahydropyran-4-y1oxy)fenylJoctová kyselina.
154, c
Z (RS)-( 4-karbamimidoylfenylamino)-(2-karboxymethoxy-5-etho xy)fenyl1 octové kyseliny se získá CS)-(4-karbamimidoy1fenylamino)-( 2-karboxymethoxy-5-ethoxy) fenyl loctová kyselina a ( R) -(4-karbamimidoylfenylamino)-(2-karboxymethoxy-5-ethoxy)fenyl loctová kyselina.
Příklad 155
155.1
Obdobně jako podle příkladu 22.1 se nechá reagovat 5 g methyl(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3-ethoxy-5-hydroxyfenylJacetátu, popsaného v příkladu 124.1, se 3,29 ml anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové v methylenchloridu v přítomnosti 5,34 ml triethylaminu. Získá se 6,19 g methy1-(RS)-(4-kyanofenylamino) -(3-ethoxy-5-trif1uoromethansulfonyloxyfeny1)acetátu v podobě světle žluté pevné látky. MS 457 (M-H)‘
155.2
Obdobně jako podle příkladu 73.2 se methyl’(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3-ethoxy-5-trif1uormethansulfonyloxyfeny1)acetát , popsaný v příkladu 155.1, reakcí s kyselinou fenylboritou převede na methyl-( RS)-(4-kyanofenylamino)-(5-ethoxybifenyl-3-y)acetát. MS 386 (M)+
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se methy1-(RS)-(4-kyanofenylamino) -( 5- ethoxyb i f eny 1 -3 - yl ) acetát , popsaný v příkladu 155.1, převede na methy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1feny1amino)-(5ethoxybifenyl-3-y)acetát (sůl kyseliny octové). MS 404 (Μ + H)+.
136 • «
Obdobné příklady
155. a
Obdobně jako podle příkladu 155 se z methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino) -( 3- ethoxy-5- hydroxyf eny 1 ) acetátu přes methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3-ethoxy-5-tri f1uoromethansulfonyloxyfenyl)acetát reakcí se 3-aminofenylbori tou kyselinou získá methyl -(RS)-(3 -am i no-5-ethoxyb ifenyl-3-yl)- ( 4-kyanofenylam i no)acetát, který se převede na methy1 -(RS)-(3 -amino-5-ethoxybifeny 1 -3-yl)-(4-karbamim idoylfeny1am ino)acetáthydrochlori d.
MS 419 (Μ + H) + .
155.b
Obdobně podle příkladu 145 se z methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino) -(3-ethoxy-5-hydroxyfenyl)acetátu přes methy1-<RS)-(4-kyanofenylamino) -(3-ethoxy-5-tri f1uoromethansulfonyloxyfeny1)acetát reakcí s thiofen-2-bori tou kyselinou získá methyl-( RS)-(4-kyanofeny1am i no)-(3-ethoxy-5-thiofen-2-y1fenyl)acetát, který se převede na methy1 -(RS)-(4-karbamimidoylfenylani no)-(3-ethoxy- 5-thiofen-2-y1fenyl)acetáthydrochlorid.
155. c
Obdobně podle příkladu 155 se z ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)(3-hydroxy-5-methy1fenyl)acetátu, popsaného v příkladu 156.1, připraví ethyl - ( RS)-(4-kyanofenylamino)- ( 3-methyl-5-tri f1uoromethansul fonyloxyfenyl)acetát, který se převede reakcí se 4N,N-dimethoxyaminofenylbori tou kyselinou na ethyl-( RS)-(4-kyanofenylamino)-(4 -dimethylamino-5-methylbifenyl-3-yl)acetát a nakonec na ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1feny1amino)fenylami no)-(4 -di methylam i no-5-methy1b i fenyl- 3-y1)acetát.
155. d
Obdobně jako podle příkladu 155 se z ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3-hydroxy-5-methylfenyl)acetátu, popsaného v příkladu
156, se připraví ethy1 -(RS)-(4-kyanofeny1ami no)- ( 3-methy1 -5137
-trif1uoromethansu1fony1oxyfenyl)acetát, který se převede reakcí se 3-N, N-di methylaminofenylbori tou kyselinou na ethyl (RS)-(4-kyanofeny1ami no)-(3 -dimethylamino-5-methylbifenyl-3 yl)acetát a nakonec na ethy1 -(RS)- ( 4-karbamimidoy1fenylami no) (3 -dimethylamino-5-methylbi fenyl -3-yl )acetáthydrochlorid,
155. e
Obdobně podle příkladu 155 se z ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino) -(3-hydroxy-5-methylfenyl)acetátu, popsaného v příkladu 181.1, připraví ethyl -(RS)-(4-kyanofenylamino)- ( 3-methyl-5-tri fluoromethansu1fony1oxyfeny1)acetát, který se převede reakcí se 3-aminofenylbori tou kyselinou na ethy1 -(RS)-(3 -amino-5-methylbifeny1-3-yl)-(4-kyanofeny1amino)acetát a nakonec na ethyl-<RS)-(3 -amino-5-methylbi fenyl-3-yl)- ( 4-karbamimidoylfenylamino)acetát (sloučenina s kyselinou octovou): MS 403 (M+H)+.
Příklad 156
156.1
Roztok 5,00 g 1-bromo-3,5-dimethylbenzenu v tetrachlorethanu se zpracuje 20,20 g N-bromosukcinimidu a 0,655 g dibenzoylperoxidu a udržuje se 5 hodin na teplotě zpětného toku. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, výsledný sukcinimid se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Sloupcovou chromatograf i í (cyklohexan/ethylacetát) se izoluje 3,87 g 1-brom-3-brommethyl-5-dibrommethylbenzen, který se suspenduje ve vodě a udržuje se 15 hodin na teplotě zpětného toku spolu s 1,74 g uhličitanu vápenatého,
2, 73 g octanu sodného a 0,58 g tetrabuty1amoniumbromidu. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, zfiltruje se a filtrát se okyselí zředěnou ky selinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 2. Surový produkt, zís kaný extrakcí methylenchloridem, se čistí sloupcovou chromatografií (cyklohexan/ethylacetát) . Získá se 0,80 g 3-brom-5-hydroxymethylbenzaldehydu; MS 214/216 (M)+.
138 to ♦
156.2
Obdobně jako podle příkladu 27.2, se reakcí 3-brom-5-hydroxymethylbenzaldehydu, popsaného v příkladu 156.1, se 4-aminobenzonitrilem a s benzy1 isonítri 1en získá ethyl-(3-brom-5-hydroxymethylfenyl)-(4-kyanofeny1ami no)acetát.
156.3
Suspenduje se 403 mg ethyl-(RS)-(3-brom-5-hydroxymethylfenyl)-(4-kyanofeny1ami no)acetátu, popsaného v příkladu 156.2, ve
3,1 ml triethylaminu a přidá se 4 mg trifenylfosfi nu. Reakční směsí se nechá probublat 30 minut argon. Přidá se 7 mg octanu palladnatého a 0,22 ml trimethy 1 si 1 ylacety 1 enu a směs se udr-
D žuje 26 hodin na teplotě 80 C. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, surový produkt se izoluje extrakcí a čistí se chromatografií (n-hexan/ethylacetát). Získá se 398 mg ethyl - ( RS) - ( 4-kyanof enyl am i no) -( 3-hydroxymethyl -5-tr i methyl si lanylethinylfeny1)acetátu v podobě hnědého oleje; MS 406 ( M) + .
156.4
Rozpustí se 398 mg ethyl-( RS)-<4-kyanofenylami no)-(3-hydroxymethyl -5-trimethylsilanylethinylfenyl )acetátu, popsaného v příkladu 156.3, v 6 ml methylenchloridu a 0,41 ml triethy1aminu a •
přikape se 0,1 ml methansulfonylchloridu při teplotě 0 C. Směs se míchá přes noc a meziprodukt se izoluje extrakcí. Vyjme se do 5 ml tetrahydrofuranu a smísí se s 0,41 ml triethylaminu a 0,32 ml pyrrolidinu. Opakovanou extrakcí se získá surový produkt, který se čistí sloupcovou chromatografií (cyklohexan/ethylacetát) . Získá se 130 mg ethyl-( RS)-(4-kyanofenylamino)-(3-pyrrolidin-i-ylmethyl -5-trimethylsilanylethinyl feny1)acetátu v podobě světle hnědé pevné látky; MS 460 (M)+.
156.5
Rozpustí se 130 mg ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-5-trimethylsilanylethinylfenyl)acetátu , popsaného v příkladu 156.4, ve 2 ml tetrahydrofuranu a zpracuje se
139 • · při teplotě 0 C 0,43 ml 1-molárního roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Po pěti hodinách při teplotě
D
C se přidá voda do reakční směsi a meziprodukt se extrahuje o ethylacetátem. Tento meziprodukt se zpracuje při teplotě O C v 5 ml methanolu se 31 mg kyanoborohydridu sodného. Hodnota pH se nastaví na 6 methanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se alkalizuje methanolovým roztokem hydrogenuhliči tanu draselného a po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek čistí sloupcovou chromatografíí (methylenchlorid/methanol). Získá se 27 mg ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3-ethinyl-5pyrrol i din-1-ylmethyl feny1)acetátu jako žlutá pevná látka;
MS 374 (M+H) + .
156.6
Ethyl -(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3-ethinyl-5-pyrrolidin-l-ylmethylfeny1)acetát, popsaný v příkladu 156.5, se převede obdobně jako podle příkladu 6.2 a 1.2 na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-ethinyl-5-pyrrolidin-1-yl-methylfenyl)octovou kyselinu; MS 377 (M+H)+.
Příklad 157
Obdobně jako podle příkladu 1.2 se převede methyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino) - ( 5-ethoxybi fenyl-3-yl)acetát (sloučenina s kyselinou octovou), popsaný v příkladu 155, na (RS)- ( 4-karbamimidoylfenylamino)- ( 5-ethoxybi fenyl-3-yl)octovou kyselinu; MS 390 (M+H)+.
Obdobné příklady:
157.a
Obdobně se methy1 -(RS)-(3 -amino-5-ethoxybifenyl-3-yl)-(4-karb amimidoyl fenylamino)acetáthydrochlorid, popsaný v příkladu 145.a, převede na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-ethoxy• ·
140
-5-thiofen-2-ylfenyl)octovou kyselinu; MS 405 (M+H)+.
157. b
Obdobně se methyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-ethoxy-5-thiofen-2-ylfenyl)acetáthydrochlorid, popsaný v příkladu 155.b, převede na (RS)- ( 4-karbami midoylfenylamino)-(4 -dimethylamino-5-methylbifenyl-3-yl)octovou kyelinuí MS 396 (M+H)*.
157. c
Obdobně se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-( 4 -dimethylamino-5-methylbifenyl-3-yl)acetáthydrochlorid, popsaný v příkladu 155.c, převede na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(4 dimethylam i no-5-methylbi fenyl-3-yl)kysel inu octovou;
MS 404 (M+H)+.
157. d
Obdobně se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3 -dimethylamino-5-methylbifenyl-3-yl)acetáthydrochlorid, popsaný v příkladu 145.d, převede na (RS)-(4-karbamimidoy1feny1amino)- ( 3 dimethylamino-5-methylbifenyl-3-yl)octovou kysel inu;
MS 404 (M+H)+.
157. e
Obdobně se ethy1 -(RS)-(3 -amino-5-methylbifenyl-3-yl)-(4-karbamimidoyl fenylamino)acetát (sloučenina s kyselinou octovou), popsaný v příkladu 155.e, převede na (RS)-(3 -amino-5-methylbifenyl-3-yl)-(4-karbami m i doylfeny1ami no)octovou Ryse 1 i nu;
MS 375 (M+H)+.
Příklad 158
158.1
Obdobně jako podle příkladu 12.1 se 4-brom-2-hydroxy-5-methoxybenzaldehyd (CAS 6327266-2) převede reakcí s bromethanolem na 4-brom-2-( 2-hydroxyethoxy)-5-methoxybenzaldehyd;
φφ
- 141 MS 274/276 ( Μ) * .
158.2
Obdobně jako podle příkladu 27.2 se 4-brom-2-(2-hydroxyethoxy) -5- methoxybenzal dehyd, připravený podle příkladu 158.1, převede reakcí se 4-aminobenzoni tri lem a s benzylisoni tri lem na methyl -(RS)-t 4-brom-2-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyfeny11 - ( 4-kyanofenylamino)acetát; MS 434/436 (M)+.
158.3
Methyl -(RS)-[4-brom-2-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyfeny1]-(4-kyanof eny 1 am i no) acetát, popsaný v příkladu 158.2, se převede obdobně jako podle příkladu 68.2 reakcí se 3-aminofenylbori tou kyselinou na methyl-(RS)-(3 -amino-5-(2-hydroxyethoxy)-2-methoxybifenyl-4-yl1-(4-kyanofeny1ami no)acetát; MS 448 (M+H) + .
158.4
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se methy1 -(RS)-(3 -amino-5-(2hydroxyethoxy)-2-methoxybifenyl-4-yl]-(4-kyanofenylamino)ace tát, připravený podle příkladu 158.3, převede na methyl-(RS)-[3 -amino-5- ( 2-hydroxyethoxy)-2-methoxybi fenyl-4-yl1 - (4-karbamimidoylfenylam i no)acetát (sloučenina s kyselinou octovou); MS 456 (M+H)♦.
Příklad 159
Obdobně jako podle příkladu 1.2 se methyl-(RS)-(3 -amino5 - ( 2-hydroxyethoxy)- 2-methoxybi fenyl-4-yl]-(4-karbam imi doylfeny 1 am ino) acetát (sloučenina s kyselinou octovou), popsaná v příkladu 158, převede na (RS)-[3 -amino-5-(2-hydroxyethoxy)2-methoxybi fenyl-4-yl]-(4-karbamimidoylfenylamino)octovou kyselinu; MS 45KM+H)*.
142
Příklad 160
160.1
Rozpustí se 3,6 g 2-brom-4,5-dimethoxybenzaldehydu a 3,22 g 2, 2-dimethyl - 1,3-propandiolu ve 200 ml toluenu a udržuje se 3 hodiny na teplotě zpětného toku v přítomnosti 0,8 g p-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 5,1 g 2-(2-brom-4,5-dimethoxyfenyl ) -5, 5-dimethyl t 1 , 3]dioxanu v podobě žlutozelených jehlic.
160.2
Rozpustí se 1,0 g 2-(2-brom-4,5-dimethoxyfenyl)-5, 5-dimethyl[1,31dioxanu, popsaného v příkladu 150.1, v 10 ml 1-methyl-2pyrrolidonu a zpracuje se 0,54 g kyanidu měďného. Reakční směs se udržuje 3 hodiny na teplotě zpětného toku a po vychladnutí se surový produkt získá extrakcí. Reakční směs se čistí sloupcovou chromatografií (n-hexan/ethylacetát) za získání 0,83 g 2-(5,5-dimethyl[1,3]dioxan-2-yl)-4,5-dimethoxybenzonitrilu v podobě světle žlutého oleje.
160.3
Obdobně jako podle příkladu 1.3 se ze 2,77 g 2-(5,5-di methyl - [1,3]dioxan-2-yl)-4,5-dimethoxybenzonitrilu reakcí s hydroxylaminhydrochloridem získá 1,47 g (E)- a/nebo (Z)-2-(5,5-dimethyl l1,3]dioxan-2-yl)-N-hydroxy-4,5-dimethoxybenzamidinu v podobě nazelenavé pryskyřice. MS 293ÍM-0H).
160.4
Směs 1,34 g (El- a/nebo (Z)-2-<5,5-dimethyl[1,3]dioxan-2-yl)-N-hydroxy-4,5-dimethoxybenzamidinu, 1,20 ml DBU a 0,61 ml acetanhydridu v 50 ml dimethyl formámidu se míchá 1 teplotě místnosti a následně 2 hodiny při teplotě hodinu při
c. Dimethylformamid se odstraní ve vakuu a zbytek se vyjme do et
143 hylacetátu. Ethylacetátová fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a po odstranění rozpouštědla se zbytek Čistí sloupcovou chromatografíí (methylenchlorid/ethylacetát). Získá se 0,43 g 3-[2-(5,5-dimethyl[1,31dioxan-2-yl)-4,5-dimethoxyfeny11 -5-methy1[1,2,4]oxadiazolu v podobě bílé pevné látky. MS 334(M)♦.
160.5
Míchají se 2,0 g 3-[2-(5,5-dimethyl[1,3]dioxan-2-yl)-4,5-dinethoxyfenyl]-5-methyl[1,2,4]oxadiazolu ve 100 ml acetonu 3 hodiny při teplotě místnosti v přítomnosti 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Hodnota pH se upraví na 7 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, aceton se odstraní ve vakuu a směs se extrahuje ethylacetátem. Po odstranění rozpouštědla se zbytek čistí sloupcovou chromatografíí (methylenchlorid/ethylacetát) a získá se 1,12 g 4,5-dimethoxy-2-( 5-methyl[1,2, 4]oxadiazol-3-yl)benza1dehydu v podobě bílé pevné látky; MS 248 (M)*.
160.6
Obdobně jako podle příkladu 27,2 se ze 141 mg 4, 5-dimethoxy-2-( 5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benza1dehydu, popsaného v příkladu 150.5, získá 56 mg methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-[4,5-di methoxy-2-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol- 3-y1)fenyl]acetátu v podobě žluté pěny; MS 409 (M+H)+.
160.7
Obdobně jako podle příkladu 6,2 se z methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-[4,5-dimethoxy-2-(5-methyl[1,2, 4]oxadiazol-3-yl)fe nylJacetátu, popsaného v příkladu 150.6, získá methy1 -(RS)-(4karbamimidoylfenylamino)-[4,5-dimethoxy-2- ( 5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]acetát (sloučenina s kyselinou octovou);
MS 426 (M+H)+.
144
Příklad 161
Obdobně jako podle příkladu 1.2 se methyl-(RS)-(4-karbami midoylfenylamino)-[4,5-dimethoxy-2- ( 5-methyl[1,2,41oxadiazol 3-yl)fenylJacetát, popsaný v příkladu 160, převede na (RS)(4-karbamimidoylfenylamino)-E 4, 5-dimethoxy-2-(5-methyl [1,2,41oxadiazol-3-yl ) fenyl Jodovou kyselinu; MS 412(M+H) + .
Příklad 162
162.1
3-Methylsulfanylbenzaldehyd se získá ze 2-(3-bromfenyl)- 1,3dioxolanu n-butyl1 ithiem a dimethyldisulfidem a následně se zpracuje 1M kyselinou chlorovodíkovou (J. Med. Chem. 41, str. 373, 1998).
162.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se 3-methylsulfanylbenzaldehyd, získaný podle příkladu 162.1, převede 4-aminobenzonitrilem a benzylisonitri lem v ethanolu ma ethy1-(RS)-(4-kyanofenyl amino)-(3-methyl sulfanylfenyl)acetát; MS 344 (M+NH4>+.
162.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-( 4-kyanofenylamino)-(3-methylsulfanylfenyl)acetát, získaný podle příkladu 162.2, převede na ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3methylsulfany1feny1)acetáthydrochlorid (1:1); MS 344 (M+H)+.
Příklad 163
163.1
Obdobně jako podle příkladu 162.1 se 3-ethylsulfanylbenzaldehyd získá z 2-(3-bromfenyl)-1,3-dioxolanu n-butyl1 ithiem, diethylsulfidem a následným zpracováním 1M kyselinou chlorovodíkovou; MS 166 (M)+.
145 «·**
163.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se 3-ethylsulafanylbenzaldehyd, získaný podle příkladu 163.1, převede 4-affiinobenzonitrilem a benzylisoni tri lem v ethanolu na ethyl-(RS)-4-kyanofenylami no-(3-ethylsulfanylfenyl)acetát: MS 340 (M) + .
163.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2, se ethyl-( RS)- 4-kyanofenylamino)-( 3-ethyl sul af anyl feny 1) acetát, získaný podle příkladu 163.2, převede na ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-ethylsulfanylfenyl)acetáthydrochlorid; MS 358 (M+H)+.
Příklad 164
164.12
Ethyl - (RS) -( 4-karbamimidoylfenylamino)- ( 3-ethylsulfanylfenyl)acetáthydrochlorid (1:1), popsaný v příkladu 163.3, (150 mg,
0,381 mmol) se rozpustí v acetonu (3 ml). Přidá se voda (1,5
O ml) a směs se ochladí na teplotu O C. Zavede se ozon (261 mg, 0,404 mmol) a směs se míchá 40 minut při teplotě 0 C. Reakční směs se zkoncentruje a produkt se čistí sloupcovou chromatograf i i (oxid křemičitý, methylenchlorid =>methylenchlorid/methanol 4:1). Získá se 91 mg (56% výtěžek) g ethyl-(RS)-(4-karbamímidoylfenylamino) - ( 3-ethansul fanyl fenyl) acetáthydrochlorid ( 1 1 ) v podobě nažloutlé pěny.
Příklad 165
165.1
Obdobně jako podle příkladu 164.1 se z ethyl-(RS)-(4-karbamim idoyl fenylamino) - ( 3-ethylsul fanyl f enyl) acetáthydrochlor idu (1:1), popsaného v příkladu 163.3, s ozonem (0,53 ekvivalentu) získá směs (RS)- a (SR)-(4-karbamimidoy1feny1amino)-[(RS)-(3ethansulfinylfenyl)acetáthydrochloridu (1:1).
- 146 · ···· ·*
Příklad 166
166. a
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfeny lam i no)-(3-methy1sulfany1feny1)acetáthydrochlorid (1:1) , získaný podle příkladu 162.3, převede na (RS)-(4-karbamimidoyl - f enylam i no)-(3-methy1sulf anylf enyl)octovou kyše 1 i nu;
MS 316 (M+H)*.
166. b
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenyl amino)-(3-ethylsulfany1feny1)acetáthydrochlorid (1 = 1) , získaný podle příkladu 163.3, převede na (RS)-(4-karbamimidoyl fenyl amino)-(3-ethyl sulfanylfenyl)octovou kysel i nu:
MS 330 (M+H) + .
166. c
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-( 3-ethansulfanylfenyl)acetáthydrochlorid (1=1) , získaný podle příkladu 164.1, převede na (RS)-(4-karbamimidoyl fenyl am i no)-(3-ethansulfonylfenyl)octovou kyše1 i nu;
MS 362 (M+H)+.
166. d
Obdobně jako podle příkladu 75 se směs ethyl-(RS)- a -(SR)-(4-karbamimidoylfenylamino)- [ ( RS)-3-ethansulf inylfenyl)acetát hydrochloridu (1=1), získaná podle příkladu 165,1, převede na směs (RS)- a (SR)-(4-karbamimidoylfeny1ami no)-[(RS)-3-ethansul f i nyl fenyl J octové kyseliny: MS 346 (M+H)+.
Příklad 167
167.1
Roztok anisaldehydu (13,6 g, 100 mmol) a N,N -diisopropylethy-
147 - | • .··. .···*··: : : .’« · *· ·’ ·: : | « · • • 9 |
*'·* · ** |
lendiamin (14,4 g, 100 mmol) v toluenu (1OO ml) se udržuje 10 hodin na teplotě zpětného toku za použití odlučovače vody. Směs se zkoncentrtuje a vysuší se ve vysokém vakuu. Část získaného chráněného aldehydu (5,46 g, 20,8 mmol) se rozpustí v suchém diethyletheru (50 ml). Přidá se N, N, N ,N -tetramethylendiamin (3,5 ml, 41,7 mmol) a směs se ochladí na teplotu -78 C. Pomalu se přidá při teplotě -78 C 1,6 M roztok n-butyllithia v hexanu (26,1 ml, 41,7 mmol). Po 30 minutách se směs nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 1 hodině se směs znovu ochladí na teplotu -78 C a přidá se dimethyldisulfid (3,71 ml, 41,7 mmol). Směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Po 1 hodině při teplotě místnosti se přidá voda a směs se extrahuje třikrát diethyletherem. Organická fáze se zkoncentruje. Zbytek se míchá 2 hodiny s 10% kyselinou chlorovodíkovou a pak se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se vysuší a zfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se čistí chromatografii (oxid křemičitý, hexan/methylenchloridu 1:1), čímž se získá 2,99 g 4-methoxy-3-methylsulfanylbenzaldehydu jako nažloutlé pevné látky.
167.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se 4-methoxy-3-methylsulfanylbenzaldehyd, získaný podle příkladu 157.1, převede 4-aninobenzonitrilem a benzylisoni tri lem v ethanolu na ethyl-(RS)-4-kyano feny 1 am i no)- ( 4-methoxy-3- methyl sulf anylf enyl)acetát;
MS 379 ( M+Na) +
167.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-4-kyanofenylamino)-(4-methoxy-3-methylsulfanylfenyl)acetát, získaný podle příkladu 167.2, převede na ethy1-(RS)-(4-karbamimidoylfeny1am i no)-(4-methoxy-3- methyl sulfanylfenyl)acetáthydrochlor i d (1:1); MS 374 (M+H)+.
·· • ·
148
Příklad 168
168.1
Přidá se 1M roztok bromidu bor itého v methylenchloridu (4,5 ml, 4,5 mmol) při teplotě -78 C do roztoku ethyl-(RS)-4-kyanof enylami no)-(4-methoxy-3-methylsulfanylfenyl)acetátu ( 320 mg, 0,899 mmol), získaného podle příkladu 167.2, v methylenchloridu (ÍO ml). Směs se míchá 5 minut při teplotě -78 C, 30 minut při teplotě O C a 2 hodiny pří teplotě místnosti. Přidá se směs vody a ledu a směs se míchá 10 minut. Směs se extrahuje methy1enchloridem. Organická fáze se vysuší, zfiltruje se a zkoncenlruje. Zbytek se čistí chromatografii (oxid křemičitý, hexan/ethylacetát 2=1). Získá se ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino) -( 4- hydroxy- 3-methyl sul f anyl fenyl ) acetát v podobě bezbarvého oleje (198 mg, 64% výtěžek); MS 343 (M+H)+.
168.2
Suspense ethyl -(RS)-(4-kyanofeny1am i no)-(4-hydroxy-3-methylsulfanylfenyl)acetátu (198 mg, 0,58 mmol), popsaná v příkladu 168.1, uhličitanu česného (227 mg, 0,64 mmol) a isopropy1jodidu (58 jal, 0,58 mmol) v acetonu (3 ml) se udržuje 4 hodiny na teplotě zpětného toku. Přidá se voda a směs se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší, zfiltruje a zkoncentruje se. Zbytek se čistí chromatografii (oxid křemičitý, hexan/ ethyl acetát , 2:1). Získá se ethy1-RS)-(4-kyanofenylami no)-(4-isopropoxy-3-methylsulfanylfeny1)acetát v podobě bezbarvého oleje (140 mg, 63% výtěžek); MS 443 (M+OAc).
168.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1-(RS)-4-kyanofeny1amino) -(4-isopropoxy-3-methy1 sulfanylfenyl)acetát, získaný podle příkladu 168.2, převede na ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)- ( 4-i sopropoxy-3-methylsulfanylf enyl)acetáthydrochlor i d (1=1); MS 402 (M+H)+.
149
Příklad 169
169.1
Obdobně jako podle příkladu 168.2 se ethyl-(RS)-4-kyanofenylamí no)-(4-hydroxy-3-methyIsulfanylfeny1)acetát, získaný podle příkladu 168.1, převede ethyl jodidem a uhličitanem česným v acetonu na ethy1-(RS)-( 4-kyanofenylami no)-(4-ethoxy-3-methylsulfanylfenyl)acetát.
169.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-4-kyanofenylamlno)-( 4-ethoxy-3-methylsulfanylfenyl)acetát, získaný podle příkladu 169.1, převede na ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1fenylamino) -( 4- ethoxy-3-methyl sulfanylfenyl)acetáthydrochlor i d (1=1); MS 388 (M+H)+.
Příklad 170
170. 1
Obdobně jako podle příkladu 168.2 se ethyl-(RS)-4-kyanofenylamí no)-( 4-hydroxy-3-methyl sul fanyl feny 1 ) acetát, získaný podle příkladu 168.1, převede 2-methyl-3-jodpropanem a uhličitanem česným v acetonu na ethyl-(RS)- ( 4-kyanofeny1ami no)-(4-isobutoxy-3-methylsulfanylfenyl)acetát.
170.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-4-kyanofeny1amino) -(4-isobutoxy-3-methylsulfanylfenyl)acetát, získaný podle příkladu 170.1, převede na ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino) -(4-isobutoxy-3-methylsulfanylfenyl)acetáthydrochlorid (1=1); MS 416 (M+H)*.
Příklad 171
171.1
Obdobně jako podle příkladu 168.2 se ethy1-(RS)-4-kyanofenyla150 mino)-(4-hydroxy-3-methyl sulfanylfenyl)acetát, získaný podle příkladu 168,1, převede ethy1bromacetátem a uhličitanem česným v acetonu na ethyl -(RS)-(4-kyanofenylam i no)-(4-ethoxykarbony1 methoxy-3-methylsulfanylfenyl)acetát.
171.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-4-kyanofeny1ami no)-(4-ethoxykarbonylmethoxy-3-methylsulfanylfenyl)acetát, získaný podle příkladu 171.1, převede na ethy1-(RS)-(4-karbami m i doyl feny 1 am i no) -(4-ethoxykarbonylmethoxy-3-methylsulfanylfenyl)acetáthydrochlorid (1 = 1); MS 446 (M+H)*.
Příklad 172
172.1
Obdobně jako podle příkladu 168.2 se ethy1 -(RS)-4-kyanofenylamí no)-(4-hydroxy-3-methy1 sulfanylfeny1)acetát, získaný podle příkladu 168.1, převede jodacetamidem a uhličitanem česným v acetonu na ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(4-karbamoylmethoxy-3-methylsulfanylfenyl)acetát; MS 417 <M+NH4>+.
172.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl -(RS)-4-kyanofenylamino)-(4-karbamoylmethoxy-3-methylsulfanylfenyl)acetát, získaný podle příkladu 162.1, převede na ethy1 - ( RS)-(4-karbamimidoy1 fenylamino)-(4-karbamoylmethoxy-3-methylsulfanylfenyl)acetát hydrochlorid (1:1); MS 417 (M+H)+.
Příklad 173
173. 1
Obdobně jako podle příkladu 167.1 se nechá reagovat anisaldehyd s Ν,N -diisopropylethy1endiaminem a pak se systémem Ν,NN ,N -tetramethylethylendiamin/n-butyl1 ithium a s diethyldisulfidem. Po odstranění ochránící skupiny 10% kyselinou chlorovodíkovou se získá 3-ethylsulfanyl-4-methoxybenza1dehyd
v podobě žlutého oleje; MS 196 (M)+.
173.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se 3-ethylsulfanyl-4-methoxybenzaldehyd, získaný podle příkladu 173.1, převede 4-aminobenzonitrilem a benzylisoni tri lem v ethanolu na ethy1 -(RS)-4-kyanofenylamino)-(3-ethylsulfanyl-4-methoxyfenyl)acetát;
MS 393 (M+Na)+.
173.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1-(RS)-4-kyanofenylamino) -( 3- ethylsul fanyl - 4-methoxyfenyl ) acetát , získaný podle příkladu 173.2, převede na ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-ethylsulfanyl-4-methoxyfenyl)acetáthydrochlorid (1:1); MS 388 (M+H)+.
Příklad 174
174. 1
Obdobně jako podle příkladu 168.1 se ethy1-(RS)-4-kyanofenylamí no) -( 3 - ethy 1 sul f anyl - 4- methoxyf enyl ) acetát , získaný podle příkladu 173.2, převede bromidem bor i tým v methylenchloridu na ethyl -(RS)-(4-kyanofenylami no)-(3-ethylsulfanyl-4-hydroxyfenyl)acetát; MS 357 (M+H)+.
174.2
Obdobně jako podle přikladu 168.2 se ethy1 -(RS)- 4-kyanofenylain i no)-(3-ethylsulfanyl- 4-hydroxyfeny1)acetát, získaný podle příkladu 174.1, převede isopropy1jodidem a uhličitanem česným v acetonu na ethy1-(RS)-(4-kyanofeny1ami no)-(3-ethylsulfanyl-
4-isopropoxyfeny1)acetát; MS 421 (M+Na)+.
174.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1 -(RS)-4- kyanofenylamino) -(3-ethylsulfanyl-4-isopropoxyfenyl)acetát, získaný podle
152 • · · φ · ·♦φ· «* φφφφ φφ φ φ φ · φφ φφφ φ φ φ • ΦΦ Φφφφ φφ · ·· φφφ příkladu 164.2, převede na ethyl -(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino) - ( 3-ethylsulfanyl-4-isopropoxyfenyl)acetáthydrochlorid (1:1); MS 416 (M*H)*.
Příklad 175
175.1
Obdobně jako podle příkladu 167.1 se nechá reagovat anisaldehyd s N,N -diisopropylethylendi aminem a pak se systémem N, N, N , N -tetramethy1 ethylendiamin/n-buty11 ithium a s acetaldehydem. Po odstranění chránící skupiny 10% kyselinou chlorovodíkovou a chromatografíí se získá (RS)-3-(l-hydroxyethyl-4-methoxybenzaldehyd v podobě nažloutého oleje; MS 180 (M) + .
175.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se (RS)- 3-(1 -hydroxyethyl)-4methoxybenza1dehyd, získaný podle příkladu 175,1, převede 4-aminobenzonitri lem a benzy1 isonitri 1em v ethanolu na směs ethyl-(RS)- a -(SR)-4-kyanofeny1amino)-[3-[(RS)-1 -hydroxyethyl]-4-methoxyfenyllacetátu; MS 405 (M+Na)+.
175.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se směs ethyl-(RS)- a -(SR)-( 4-kyanofeny1ami no)-[3-[( RS)- 1 -hydroxyethy1]-4-methoxyfenyl]acetátu, získaná podle příkladu 165.2, převede na směs ethyl-(RS)- a - ( SR)-(4-karbamimidoy1fenylamino)-[3-[ ( RS)- 1-ethoxyethyl]-4-methoxyfenyl1acetáthydrochloridu (1:1); MS 400 (M+H)+.
Příklad 176
176.1
Obdobně jako podle příkladu 178.1 se 4-brom-1 - isopropoxy-2-i sopropylbenzen (získaný ze 2-isopropylfenolu alkylací systémem isopropyljodid/uhličitan draselný a následnou bromací KBr/
MCPBA) převede n-butzl1 ithiem a dimethylformamidem na 4-iso153 propoxy-3-isopropylbenzaldehyd: MS 206 ( M) + .
176.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se 4-isopropoxy-3-isopropylbenzaldehyd, získaný podle příkladu 176.1, převede 4-aminobenzonitrilem a benzylisonilri lem v ethanolu na ethy1 - ( RS)-4-kyanofenylamino)-(4-isopropoxy-3-isopropylfenylacetát;
MS 403 (M+Na)+.
176.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-(4-kyanofenylami no)-(4-isopropoxy-3- isopropylfeny1)acetát převede na ethyl -(RS)-(4-karbam i m i doy1feny1am i no)- ( 4- i sopropoxy-3-i sopropyl fenyl)acetáthydrochlorid (1=1).
Příklad 177
177.1
Obdobně jako podle příkladu 168.1 se ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(4-isopropoxy-3-isopropylfenyl)acetát. získaný podle příkladu 176.2, převede bromidem boritým v methylenchloridu na ethyl -(RS)-(4-kyanofenylam i no)-(4-hydroxy-3-i sopropylfenyl)acetát.
177.2
Obdobně jako podle příkladu 168.2 se ethy1-(RS)-( 4-kyanofenylamino)-( 4-hydroxy-3-isopropyl fenyl) acetát, získaný podle příkladu 177.1, převede jodacetamidem a uhličitanem česným v acetonu na ethyl-(RS)-(4-karbamoylmethoxy-3-isopropylfenyl)-(4kyanofenylamino)acetát;
MS 413 (M+NH4)*.
177.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1-(RS)-( 4-karbamoylmethoxy-3-i sopropyl feny 1)-( 4-kyanof eny I am ino) acetát, získaný pod154 le příkladu 177.2, převede na ethyl - ( RS)- ( 4-karban imi doyl f enylam i no)- 4-karbamoylmethoxy-3-i sopropy1fenyl)acetáthydrochlorid (1:1).
Příklad 178
178.1
Roztok 4-brom-2-ethyl-1 -methoxybenzenu (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, str. 1423, 1987) 2,13 g, 9,9 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se ochladí na teplotu -78 C. Pomalu se přidá 1,6M roztok n-butyl1 ithia v hexanu (7,42 ml, 11,9 mmol) a směs se e
míchá 1,5 hodin při teplotě -78 C. Směs se ohřeje pomalu na * o teplotu -10 Ca pak se znovu ochladí na teplotu -78 C. Pomalu se přidá dimethylformamid (2,29 ml 29,7 mmol) a směs se mío a chá 1 hodinu při teplotě -78 C a 1 hodinu při teplotě O C. Reakční směs se vlije do ledově studené 3M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se vysuší a zfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se čistí chromatografií (oxid křemičitý, hexan/ethy1acetát 8=1 => 2:1). Získá se 690 mg (42% výtěžek) 3-ethyl -4-methoxybenza1dehydu v podobě naž1out1é kapa1 i ny.
178.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se 3-ethyl-4-methoxybenzaldehyd, získaný podle příkladu 178.1, převede 4-aminoben2onitri lem a benzylisonitri 1em v ethanolu na ethy 1 -(RS)-4-kyanofenylamino) -(3-ethyl-4-methoxyfeny1)acetát; MS 337 (M-H)”.
178.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1-( RS)-(4-kyanofenylamí no)-( 3-ethy 1-4-methoxyf eny 1 ) acetát, získaný podle příkladu 178.2, převede na ethy1 - ( RS)- ( 4-karbamimidoylfeny1ami no) - ( 3ethyl-4-methoxyfenyl)acetáthydrochlorid (1:1).
155 • φ ·· ·
Příklad 179
179.1
Chlorid titaničitý ¢45,6 g, roztoku 2-ethyl fenolu (15 g, ml) při teplotě 0 C. Směs
238 mmol) se přidává pomalu do 119 mmol) v methylenchloridu (150 se ohřeje na teplotu místnosti a přidá se dichlormethylmethylether (18,3 ml, 200 mmol) (silný vývoj chlorovodíku). Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místn nosti, načež se ochladí na teplotu O Ca přikape se 1M kyse1ina chlorovodíková (119 ml, 119 mmol). Směs se míchá 10 minut a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhli či tanu sodného a roztokem chloridu sodného, zf i 1 truj e se a zkoncentruje. Zbytek se čistí chromatograf i í (oxid křemičitý, methylenchloridu => methylenchlorid/ methanol 9=1).
Získá se 3-ethyl -4-hydroxybenzaldehyd v podobě hnědého oleje (7,97 g, 45% výtěžek).
179.2
Směs 3-ethyl-4-hydroxybenzaldehydu (7,8 g, 51,9 mmol), získaná podle příkladu 179.1, uhličitanu draselného (10,8 g, 78 mmol) a isopropy1 jodidu (7,86 ml, 78 mmol) se udržuje v dimethyl formamidu (65 ml) 3 hodiny při teplotě 80 C a následně se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Směs se vlije do ledově studené 0, 5 M kyseliny chlorovodíkoové a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se, zfiltruje se a zkoncentruje. Zbytek se čistí chromatograf i í (oxid křemičitý, hexan/ethylacetát 4:1). Získá se 3-ethyl-4-isopropoxybenzaldehyd v podobě oranžového oleje (6,12 g, 61% výtěžek); MS 192 (M)+.
179.3
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se 3-ethyl- 4-isopropoxybenzaldehyd, získaný podle příkladu 179.2, převede 4-aminobenzonitrilem a benzylisonitri lem v ethanolu na ethyl -(RS)-4-kyanofenylamino) -(3-ethyl-4-isopropoxyfenyl)acetát: MS 389 (M+Na)+.
156
179.4
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3-ethyl-4-isopropoxyfenyl)acetát, získaný podle příkladu 179.3, převede na ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1fenylamino)-(3-ethyl-4-isopropoxyfeny1)acetáthydrochlorid ( 1 : 1 ) :
MS 384 (M+H)+
Příklad 180
180.1
Obdobně jako podle příkladu 168.1 se ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3-ethyl-4-isopropoxyfenyl)acetát, získaný podle příkladu 179.3, převede bromidem boritým v methylenchloridu na ethyl -(RS)-(4-kyanofenylamino)- ( 3-ethyl- 4-hydroxyfenyl)acetát; MS 325 (M+H)+.
180.2
Obdobně jako podle příkladu 168.2 se ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3-ethyl-4-hydroxyfenyl)acetát, získaný podle příkladu
180.1, převede jodacetamidem a uhličitanem česným v acetonu na ethy 1 - (RS) - ( 4-karbamoylmethoxy-3-ethyl fenyl )-4-( kyanofenylaiai no)acetát; MS 380 (M-H)‘.
180.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-(4-karbamoylmethoxy-3-ethylfenyl)-(4-(kyanofenylamino)acetát, získaný podle příkladu 180.2, převede na ethyl-( RS)-(4-karbamimidoylfenylamino) -(4-karbamoylmethoxy-3-ethylfenyl)acetáthydrochlorid (1=1): MS 399 (M+H)+.
Příklad 181
181.1
Obdobně jako podle příkladu 168.2 se ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3-ethyl-4-hydroxyfenyl)acetát, získaný podle příkladu
157
180.1, převede propyljodidem a uhličitanem česným v acetonu na ethyl - (RS)-4-(kyanofenylamino)-(3-ethyl -4-propoxyfenyl)acetát; MS 366 (M)+.
181.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)- 4-(kyanofenylamino)-( 3-ethyl-4-propoxyf enyl ) acetát, získaný podle příkladu
171.1, převede na ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylam ino)-(3-ethyl-4-propoxylfenyl)acetáthydrochlorid (1:1);
MS 384(M+H)+.
Příklad 182
182.1
Suspense ethyl -(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3-ethyl-4-hydroxyfenyl), acetátu popsaná v příkladu 180.1, (328 mg, 1,01 mmol) a uhličitanu draselného (89 mg, 0,25 mmol) v cyklopentenoxidu (0,896 ml, 10,1 mmol) a v ethanol (0,5 ml) se udržuje 9 hodin na teplotě zpětného toku. Reakční směs se zkoncentruje a vysuší se ve vysokém vakuu. Zbytek se čistí chromatografii (oxid křemičitý, hexan/ethylacetát 1:1). Získá se směs ethyl-(RS)- a -(SR)-(4-(kyanofenylam i no)-E 3-ethy1 -4-[(RS,2RS)-2-hydroxycyk lopentyloxy]fenyllacetátu (226 mg 55% výtěžek) v podobě bezbarvé pěny; MS 407 (M-H)-.
182.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se směs ethyl-(RS)- a -(SR)-(4-(kyanofenylamino)-[3-ethyl-4-[(RS,2RS)-2-hydroxycyklopen tyloxylfenyllacetátu, získaná podle příkladu 182.1, převede na směs ethyl-(RS)- a - ( SR)- ( 4-karbamimidoy1fenylami no)-E3-ethyl-4-E(RS,2RS)-2-hydroxycyklopentyloxylfenyl1acetáthydrochloridu (1:1); MS 426 (M+H)+.
Příklad 183
183. 1
Roztok ethyl-(RS)-4-( kyanofenylamino)-(3-ethyl-4-hydroxyfeny1
158 acetátu (400 mg, 1,23 mmol), popsaný v příkladu 180.1, ethylenkarbonátu (110 mg, 1,23 mmol) a tetrabutylamoniumbromidu (264 mg, 1,23 mmol) v dimethylformamidu (0,6 ml) se udržuje 6 hodin na teplotě 155 C. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se čistí chromatografii (oxid křemičitý, hexan/ethylacetát 9:1). Získá se ethyl-(RS)-(4-(kyanofenylamino)-í3-ethyl-4-(2-hydroxyethoxyfenyl]acetát (111 mg, 24% výtěžek) v podobě žlutého oleje.
183.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-4-(kyanofenylamí no)-[3-ethyl-4-(2-hydroxyethoxy)feny1 lácetát, získaný podle příkladu 183.1, převede na ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylami no)-[3-ethyl-4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]acetáthydrochlor id (1:1).
Příklad 184
184. 1
Obdobně jako podle příkladu 18.1 se ethy1 - ( RS)- 4-(kyanofeny1amino)-[3-ethyl -4-hydroxyfenyl)acetát, získaný podle příkladu
180.1, převede N-(2-hydroxyethy1)pyrrolidinem, diethylazodikarboxylátem a trifenylfosfinem v tetrahydrofuranu na ethyl-(RS)-(4-(kyanofeny1amino)-[3-ethy1-4-< 2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy) fenyl1acetát.
184.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-( RS)-4-( kyanofenylamino)-[3-ethyl - 4-(2-pyrroli din-1 -ylethoxy)fenyl1acetát, získaný podle příkladu 184.1, převede na ethyl(RS)-(4-karbamimidoyl fenylamino)-[3-ethyl-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl1acetáthydrochlor i d (1:1): MS 439 (M+H)+.
♦ ·« ·
159
Příklad 185
185.1
3-Ethyl-4-niLrobenzaldehyd se získá ze 3-ethy1 -4-nitrobenzaldehydu za chránění ethylenglykolem reakcí s ethyllagnezioumchloridem a s DDQ a následným odstraněním chránící skupiny kyselinou chlorovodíkovou (J.Organomet.Chem. 227, str.l 1993); MS 179 (M) + .
185.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se 3-ethyl-4-nitrobenzaldehyd, získaný podle příkladu 185.1, převede 4-aminobenzonitri lem a benzylisoni tri lem v ethanolu na ethyl-(RS)-4-kyanofenylamino)- ( 3-ethy1 - 4-nitrofeny1)acetát; MS 354 (M+H)+.
185.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl (RS) 4-(kyanofenylamino) -(3-ethyl-4-nitrofenyl)acetát, získaný podle příkladu
185.2, převede na ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3ethy1 -4-nitrofenyl)acetáthydrochlorid (1:1); MS 371 (M+H) + .
Příklad 186
186.1
Obdobně jako podle příkladu 59.2 se ethyl-(RS)-4-(kyanofenylamino)-(3-ethyl-4-nitrofenyl)acetát, získaný podle příkladu
185.2, převede vodíkem v systému tetrahydrofuran/ethanol (1;1) za katalytického působení palladia na uhlí na ethyl-(RS)-(4-amino-3-ethylfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetát; MS 322 (M-H)-.
186.2
Obdobně jako podle příkladu 61.1 se ethyl-(RS)-(4-amino-3-ethyflenyl)-(4-(kyanofenylamino)acetát, získaný podle příkladu
186.1, převede ethyljodidem a diisopropylethylaminem v tetrahydrofuranu na ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3-ethyl-4-et160
hylaminofeny])acetát; MS 352 (M+H)+.
186.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-( RS)-4-(kyanofenylamino)-( 3-ethyl - 4-ethy lamí nof enyl ) acetát, získaný podle příkladu 186.2, převede na ethyl -(RS)-(4-karbanimidoy1fenylamino)-(3-ethyl -4-ethylaminofenyl)acetáthydrochlorid (1 = 1);
MS 369 (M+H)+.
Příklad 187
187.1
Obdobně jako podle příkladu 61.1 se ethyl-( RS)-( 4-ami no-3-ethyl - fenyl)-( 4-( kyanof enyl am i no) acetát podle příkladu 186.1, převede isopropyljodidem a diisopropylethylaminem v tetrahydrofuranu na ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3-ethyl-4-isopropylaminofenyl)acetát; MS 366 (M+H)+.
187.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1-(RS)-4-(kyanofenylamí no)-(3-ethyl-4-isopropylaminofenyl)acetát, získaný podle příkladu 187.1, převede na ethyl-(RS)-( 4-karbamimidoylfenylam i no) - ( 3- ethy 1 -4- i sopropyl am i nof enyl) acetát hydrochl or i d (1 = 1); MS 383 (M+H)+.
Příklad 188
188.1
Roztok isopropylisokyanátu (130 mg, 1,55 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá do roztoku ethyl-( RS)~ ( 4-amino-3-ethylfeny 1)-( 4-( kyanof enylam ino) acetátu <500 mg, 1,55 mmol), popsaného v příkladu 186.1, v tetrahydrofuranu (10 ml). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se další isopropyli sokyanát (260 mg, 3,1 mmol) a směs se míchá přes noc při teplotě
161 • · · · · · · *·« ··♦· ·· · ♦ ·
C. Reakční směs se zkoncentruje. Zbytek se suspenduje v systému methylenchlorid/methanol (98:2) a bezbarvá pevná látka se odfiltruje. Pevná látka se promyje ethanolem a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se ethyl-(RS)-4-(kyanofenylamino)-[3-ethyl-4-(3-isopropylureido)fenyllacetát (395 mg, 62% výtěžek) v podobě bezbarvé pevné látky; MS 409 (M+H)*.
188.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-4-(kyanofenylamino) -[3-ethyl-4-(3-isopropylurei do)fenyl]acetát, získaný podle příkladu 188.1, převede na ethy1 - (RS)- ( 4-karbamimidoylfenyl ani no) - [ 3-ethyl -4- i sopropyl ure idof enyl ] acetáthydrochlor id (1=1).
Příklad 189
189. a
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino) -( 4-methoxy-3-methylsul fanyl fenyl ) acetáthydrochl o rid (1:1), získaný podle příkladu 167.3, převede na (RS)-(4-karbamimidoyl fenylamino) -( 4-methoxy-3-methylsul fanyl fenyl ) octovou kyselinu octovou; MS 346 (M+H)+.
189.b
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(4-isopropoxy-3- methylsulfanylfenyl)acetáthydro chlorid (1:1), získaný podle příkladu 168.3, převede na (RS)-( 4-karbamimidoyl fenylamino) - ( 4- isopropoxy-3-methylsul fanylfenyl)octovou kyselinu; MS 374 ( M+H) + .
189. c
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1 fenyl am ino) - ( 4-ethoxy - 3-methylsul f anyl fenyl) acetáthydrochlorid (1:1), získaný podle příkladu 169.2, převede na (RS)-(4-karbami m i doyl feny lam i no) - ( 4-ethoxy - 3-methyl sul fanyl fenyl ) octovou *· «·«· *· v · ♦ · < · * • · · · · ·
162 • * · · ♦ φ···»*· ·· ♦ kyselinu; MS 360 (M+H)+.
189. d
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(4- isobutoxy - 3-methyl sulfanylfenyl)acetáthydro chlorid (1=1), získaný podle příkladu 170.2, převede na (RS)-
- ( 4-karbamimidoylfenylamino)- ( 4- isobutoxy-3-methylsulfanylfe nyl)octovou kysel inu;MS 388 (M+H)+.
189. e
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoy 1 fenylamino)-(4-ethoxykarbony1methoxy-3-methylsulfanylf enyl)a cetáthydrochlorid ¢1=1), získaný podle příkladu 171.2, převede na ( RS) -( 4-karbamimidoylfenylamino)-( 4-karboxymethoxy-3-methyl sulfanylfeny1)octovou kyselinu; MS 390 (M+H)+.
189. f
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1 fenylamino)-(4-karbamoylmethoxy-3-methylsulfanylfenyllacetát hydrochlorid (1=1), získaný podle příkladu 172.2, převede na (RS) - (4-karbamimidoylfenylamino)- ( 4-karbamoylmethoxy-3-methyl sulfanylfeny1)octovou kysel inu;MS 389 (M+H)+.
189. g
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylf eny 1 am i no)-(3-ethy1 sulfanyl-4-methoxyfenyl)acetáthydrochlori d (1=1), získaný podle příkladu 173.3, převede na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-ethylsulfanyl-4-methoxyfenyl)octovou kyselinu; MS 360 (M+H)+.
189. h
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl- (RS)-(4-karbamimidoy1 fenylamino)-(3-ethylsulfanyl-4-isopropoxyfenyl)acetáthydrochlorid ¢1=1), získaný podle příkladu 174.3, převede na (RS)-
- ( 4-karbamimidoylfenylamino)- ( 3-ethylsulfanyl-4-isopropoxyfe
163 φφ ·* φφφφ ·· φφ · φ φ φφ φφφφ φ · • Φ φ φ Β · · φφφ φφφφ «φ · ♦* * nyl)octovou kyselinu; MS 388 (M+H)+.
189. j
Obdobně jako podle příkladu 75 se směs ethyl-(RS)- a -(SR)-(4-karbamimidoylfenylamino) - [ 3-[ ( RS)- 1-ethoxyethy11 -4-methoxyfenyl]acetáthydrochloridu (1:1), získaná podle příkladu 175.3, převede na směs (RS)- a (SR)-(4-karbamimidoylfenylamino)-E3-[(RS)- 1 -ethoxyethy11 - 4-methoxyfeny11 octovou kyselinu octovou; MS 372 (M+H)+.
189. k
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1 fenylamino)- ( 4- isopropoxy-3-isopropylfenyl)acetáthydrochlorid (1:1), získaný podle příkladu 176.3, převede na (RS)-(4-karbami m idoy1feny1am i no)-(4-isopropoxy-3-isopropylfenyl)octovou kyselinu; MS 370 (M+H)+.
189.1
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(4-karbamoylmethoxy-3-isopropylfenyl)acetáthydro chlorid (1:1), získaný podle příkladu 177.3, převede na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)- ( 4-karbamoylmethoxy-3-isopropyl fenyl)octovou kyselinu: MS 385 (M+H)+.
189. m
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 -(RS)-C4-karbami midoy1 fenylamino)-(3-ethyl-4-methoxyfenyl)acetáthydrochlorid (1=1), získaný podle příkladu 178.3, převede na (RS)-(4-karbamimidoy1fenylamino)-(3-ethyl - 4-methoxyfeny1)octovou kyše1 i nu;
MS 328 (M+H)+.
189. n
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)- ( 3-ethyl-4-isopropoxyfenyl)acetáthydrochlorid • Φ « iMí *· ’ r * a « « · · · · • · · · · · · · ··♦
Ol M« Λ ·· * ·· ···
164 (1=1), získaný podle příkladu 179.4, převede na (RS)-(4-karbami tnidoyl fenylamino) - ( 3-ethyl -4- isopropoxyfeny 1 ) octovou kysel i nu; MS 354 (M+H)+.
189.o
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl -(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(4-karbamoy1methoxy-3-ethy1fenyl)acetáthydrochlo rid (1=1), získaný podle příkladu 180.3, převede na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-( 4-karbamoylmethoxy-3-ethylfenyl)a cetát; MS 371 (M+H)*.
189, p
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)- ( 3-ethyl-4-propoxyfeny1)acetáthydrochlorid ( 1 : 1) , získaný podle příkladu 181.2, převede na (RS)-(4-karbamimidoyl fenylamino)- ( 3-ethyl-4-propoxyfenyl)octovou kysel inu;
MS 356 (M+H)+.
189. q
Obdobně jako podle příkladu 75 se směs ethyl-(RS)- a -(SR)-(4karbamimidoylfenylamino)-[3-ethyl-4-[(1RS,2RS)-2-hydroxycyklopentyloxy]fenyl]acetáthydrochlorid (1:1), získaný podle příkladu 182.2, převede na směs (RS)- a (SR)-(4-karbamimidoylfenylamino) -[3-ethyl-4-[(1RS,2RS)-2-hydroxycyklopentyloxylfenyl1 octovou kyselinu; MS 398 (M+H)+.
189. r
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)- [3-ethyl-4- ( 2-hydroxyethoxy)fenyl1acetáthydrochlorid (1=1), získaný podle příkladu 183.2, převede na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethyl-4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]octovou kyselinu; MS 358(M+H)+.
189. s
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoy1 - 165 -
« ·· ·« ···* | • t * | |
• · 4 · · * · | • * | * * |
« · « · · | a · | * |
B · · · · · | • · * | • |
Β · B · · | ♦ ♦ | • |
··· ··♦· ·♦ * | a e | ·· a |
fenylam i no)-[3-ethyl - 4- ( 2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl1acetát hydrochlorid (1=1), získaný podle příkladu 184.2, převede na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethyl-4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]octovou kyselinu; MS 411 (M+H)+.
189. t
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl -(RS)-(4-karbamimidoylf enylam i no)-(3-ethy1 -4-ethylam i nofeny1)acetáthydrochlorid (1:1), získaný podle příkladu 186.3, převede na (RS)-(4-karbam i mi doyl fenylamino)-(3-ethyl-4-ethylaminofenyl)octovou kyse1 inu; MS 341 (M+H) + .
189.u
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-ethyl-4- isopropylaminofenyl)acetáthydrochlorid (1=1), získaný podle příkladu 187.2, převede na (RS)-(4-karbaní imidoylfenylamino)-(3-ethyl-4-isopropylaminofenyl)octovou kyselinu; MS 355 (M+H)+.
189. v
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl -(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-E3-ethyl-4-(isopropylurei do)fenyl1acetáthydrochlorid (1:1), získaný podle příkladu 188.2, převede na (RS)-(4-karbam i mi doy1feny1am i no)-E 3-ethyl- 4-(3-i sopropylure i do)fenyl1 octovou kyselinu; MS 398 (M+H)*.
Příklad 190
190.1
Suspense 3,5-dimethylanisolu (13,60 g, ÍOO mmol), N-bromsukcinimidu (18,35 g, 100 mmol) a 2,2 -azobis-(2-methylpropionitrilu) v tetrachlorethanu se udržuje 1 hodinu na teplotě zpětného toku. Sukcinimid se odfiltruje, filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje (oxid křemičitý, methylenchlorid/hexan (1:4). Získá se 1,61 g (68% výtěžek) 1-brommethyl-3-metho xy- 5-methylbenzenu.
166
• · · • · · v · | • · · · · · • · · • · ♦ | • • | • v • • | • · |
• · | • · · | • | ||
• * ♦ ·♦ · | • · · | • « | • * |
2-NiLropropan (6,77 ml, 71,3 mmol) a následně 1-brommethyl-3-methoxy-5-toethylbenzen (14,6 g, 67,9 mmol) se přidají do roztoku ethylátu sodného (4,72 g, 67,9 mmol) v ethanolu (60 ml). Směs se udržuje 1,5 hodiny na teplotě 65 C. Po vychladnutí se bezbarvá sraženina odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Produkt se Čistí chromatografíí (oxid křemičitý, methylenchlorid/hexan 1=2). Získá se 7,87 g (77% výtěžek) 3-methoxy-5-methylbenzaldehydu v podobě bezbarvé kapaliny.
190.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se 3-methoxy-5-methylbenzaldehyd, získaný podle příkladu 190.1, převede 4-aminobenzonitrilem a benzy1 isonitri 1em v ethanolu na ethyl-( RS)-4-kyanofenylam i no)- ( 3-methoxy-5-methylfenyl)acetát;MS 324(M) + .
190.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl (RS)-4-(kyanofenylamino)-(3-methoxy-5-methylfenyl)acetát, získaný podle příkladu
180.2, převede na ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-methoxy-5-methylfenyl)acetáthydrochlorid (1=1); MS 342 (M+H)+
Příklad 191
191.1
Obdobně jako podle příkladu 168.1 se ethyl (RS)-4-(kyanofenylami no)-(3-methoxy-5-methylfenyl)acetát, získaný podle příkladu
190.2, převede na ethyl-(RS)- 4-(kyanofenylami no)-(3-hydroxy-5- methylfenyl)acetát; MS 310 (M+H) + .
191.2
Obdobně jako podle příkladu 168.2 se ethyl (RS)-4-( kyanofenyl amino)-(3-hydroxy-5-methylfenyl)acetát, získaný podle příkladu
191.1 převede isopropyljodidem a uhličitanem česným v acetonu na ethyl-(RS)- 4-(kyanofeny1amino)-(3-isopropoxy-5-methy1fe nyl)acetát;MS 353 CM+H)*.
167
191.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-( RS)-4-(kyanofenylamí no)-(3-isopropoxy-5-methylfeny1)acetát, získaný podle příkladu 191.2, převede na ethyl-(RS)-( 4-karbamimidoylfenylami no)- ( 3 - isopropoxy-5-methylfenyl)acetáthydrochlorid ( 1 : 1) ;
MS 370 (M+H)+.
Příklad 192
192.1
Obdobně jako podle příkladu 168.2 se ethyl-(RS)- 4-(kyanofeny1amino)-(3-hydroxy-5-methylfenyl)acetát, získaný podle příkladu
191.1, převede jodacetamidem a uhličitanem česným v acetonu na (RS)-(4-karbamoylmethoxy-5-methylfenyl) -( 4-kyanofenylami no)a cetát; MS 366 (M-H)~.
192.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-(3-karbamoylmet hoxy-5-methylfenyl)-(4-kyano-fenylamino)acetát, získaný podle příkladu 192.1, převede na ethyl (RS)- ( 4-karbamimidoylfeny 1 a mino)-(3-karbamoy1methoxy-5-methylfenyl)acetáthydrochlori d (1:1); MS 385 (M+H)+.
Příklad 193
193.1
Obdobně jako podle příkladu 168.2 se ethyl-( RS)-4-( kyanofenylamino)-(3-hydroxy-5-methylfenyl)acetát, získaný podle příkladu
191.1, převede ethyljodidem a uhličitanem česným v acetonu na ethyl -(RS-4-Í kyanofenylami no)-(3-ethoxy-5-methylfenyl)acetát MS 339 (M+H)+.
193.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-( RS)- 4-(kyanofeny lamino)-( 3-ethoxy-5-methylfeny) acetát, získaný podle příkladu
168
193.1, převede na ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3ethoxy-5-methylfenyl)acetáthydrochlorid (1=1); MS 356 (M+H)+.
Příklad 194
194. 1
Obdobně jako podle příkladu 18.1, se ethyl-(RS)-4-(kyanofenylamino)-(3-hydroxy-5-methy1 fenyl)acetát, získaný podle příkladu
191.1, převede N-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinem, diethylazodikarboxylátem a trifenylfosfinem v tetrahydrofuranu na ethyl-(RS)-(4-(kyanofenylamino) - [3-methyl-5-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)feny11acetát; MS 408 (M+H)+.
194. 2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-( RS)-4-(kyanofenylamino) - [3-methyl-5-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl1acetát, získaný podle příkladu 194.1, převede na ethyl -(RS)-(karbamimidoyl fenylamino)-[3-methyl-5 - ( 2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl 1ace táthydrochlorid (1’1).
Příklad 195
195.1
Obdobně jako podle příkladu 18.1 se ethyl-(RS)-4-(kyanofenylamino) -( 3-hydroxy-5-methyl fenyl ) acetát, získaný podle příkladu
191.1, převede cyklopentanolem, diethylazodikarboxylátem a trifenylfosfinem v tetrahydrofuranu na ethyl-(RS)-(4-(kyanofenylamino)-(3-cyklopentyloxy-5-methylfenyl)acetát; MS 379 (M+H)+.
195.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-4-(kyanofenylamino) -(3-cyklopentyloxy-5-methylfenyl)acetát, získaný podle příkladu 195.1, převede na ethyl-( RS)-(4-karbamimidoylfeny1amino)-(3-cyklopentyloxy-5-methyl fenyl)acetáthydrochlorid (1 : 1) ; MS 396 (M+H)+.
169
Příklad 196
196. 1
Obdobně jako podle příkladu 18.1 se ethyl-(RS)-4-(kyanofenylamí no)-(3-hydroxy-5-methyl feny1)acetát, získaný podle příkladu
191.1, převede 4-hydroxy-N-methylpiperidinem, diethylazodikarboxylátem a trifenylfosfinem v tetrahydrofuranu na ethyl-(RS)-(4-(kyanofenylami no)-[3-methyl - 5-(1-methylpiperidi n-4-yloxy)fenylacetát; MS 408 (M+H)+.
196.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1-(RS)- 4-(kyanofenyl amino)-[3-methyl-5-(1 -methylpiperi din-4-yloxy)fenyllacetát, získaný podle příkladu 196.1, převede na ethy1-(RS)-(4-karbami midoylfenylamino)-[3-methyl-5 - ( 1-methylpiperidin-4-yloxy)fenyl 1 acetáthydrochl orid (1=1); MS 425 (M+H)+.
Příklad 197
197.1
Obdobně jako podle příkladu 182.1 se ethy1-(RS)-4-(kyanofeny1 amino)-(3-hydroxy-5-methylfenyl)acetát, získaný podle příkladu
191.1, převede cyklopentenoxidem a uhličitanem draselným v ethanolu na směs ethyl-(RS) - a -(SR)- 4-(kyanofenylami no)-[3-[(1RS,2RS)-2-hydroxycyklopentyloxy]-5-methy1feny1]acetát:
MS 393 (M-H)-.
197.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se směs ethyl-(RS)- a -(SR)-4-(kyanofenylamino)-[3-[ ( 1RS, 2RS)-2- hydroxycyklopentyloxy]-5 methylfenyl)acetátu, získaná podle příkladu 197.1, převede na směs ethyl-(RS)- a -(SR)-4-(karamimidoylfenylamino)-[3-[(1RS,2RS)-2-hydroxycyklopentyloxyJ-5-methylfenyl1acetáthydrochlori du (1=1); MS 412 (M+H)*.
170
Příklad 19S
198.1
Obdobně jako podle příkladu 190.1 se 3, 5-dimethylani sol převede na 5-methoxybenzen-1,3-dikarba1dehyd.
198.2
Směs 5-methoxybenzen-1,3-dikarbaldehydu (3,68 g ,22,4 mmol) získaného podle příkladu 198.1, methyl trifenylfosfoniumbromidu (8,17 g, 22,4 mmol), uhličitanu draselného (3,10 g, 22,4 mmol), vody (0,68 ml a dioxanu (51 ml) se udržuje 2 hodiny na teplotě
O
C. Reakční směs se zkoncentruje a produkt se čistí chromatografií (oxid křemičitý, hexan/methylenchlorid 4=1). Získá se 1,74 g (48% výtěžek) 3-methoxy-5-vinylbenzaldehydu v podobě bezbarvého oleje; MS 162 (M)+.
198.3
Obdobně jako podle příkladu 1.1, se převede 3-methoxy-5-v iny1benzaldehyd, získaný podle příkladu 198.2, 4-aminobenzonitrilem a benzylisonitri lem v ethanolu na ethyl-(RS)-4-(kyanofenylam i no)-3-methoxy-5-v iny1fenyl)acetát; MS 336(M) + .
198.4
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-4-(kyanofenylamino)-(3-methoxy-5-vinylfenyl)acetát, získaný podle příkladu
198.3, převede na ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-methoxy-5-vinylfenyl)acetáthydrochlorid (1=1); MS 354 (M+H)+.
Příklad 199
199.1
Do roztoku ethyl -(RS)-4-( kyanofenylamino)-(3-methoxy-5-vinylfenyl)acetátu (1,495 g, 4,44 mmol), získaného podle příkladu
198.3, v ethanolu (40 ml) a tetrahydrofuranu (4 ml) se přidá palladium na uhlí (10%, 236 mg, 0,22 mmol) a směs se hydroge171 nuje 1 hodinu při teplotě místnosti, Reakční směs se zfiltruje a zkoncentruje a zbytek se čistí filtrací na oxidu křemičitém (eluční činidlo: ethylacetát/hexan 1:1), Získá se 1,5 g (99% výtěžek) ethy1 - ( RS)-4-(kyanofenylami no)- 3-ethyl-5-methoxyfe nylacetátu v podobě béžové pevné látky; MS 338 (M)+.
199.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1-(RS)-4-(kyanofenylamino) -( 3-ethyl-5-methoxyfenyl)acetát, získaný podle příkladu
199.1, se převede na ethy1 - ( RS)-(4-karbamimidoylfeny1amino)-(3-ethyl-5-methoxyfenyl)acetáthydrochlorid (1=1):
MS 356 (M+H)+.
Příklad 200
200. 1
Obdobně jako podle příkladu 168.1 se ethyl-(RS)-4-(kyanofenylami no)-(3-ethyl-5-methoxyfenyl)acetát, získaný podle příkladu
199.1, převede na ethyl-(RS)-4-(kyanofenylamino)-(3-ethyl-5hydroxyfenyl)acetát; MS 325 (M+H)+.
200.2
Obdobně jako podle příkladu 168.2 se ethyl-(RS)-4-(kyanofenylami no)-(3-ethyl-5-hydroxyfeny1)acetát, získaný podle příkladu
200.1, převede 2-methyl-3-jodopropanem a uhličitanem česným v acetonu na ethyl -(RS)-4-(kyanofeny1amino) -(3-ethyl-5-isobutoxyfeny1)acetát: MS 381 (M+H)+.
200.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1-(RS)- 4-(kyanofenylamino)-(3-ethyl-5-isobutoxyfenyl)acetát, získaný podle příkladu
200.2, převede na ethy1-(RS)-(4-karbamimidoy1 fenylamíno)-( 3-ethyl-5-isobutoxyfenyl)acetáthydroi chlor id (1 = 1):
MS 398 (M+H)+.
72
Příklad 201
201.1
Obdobně jako podle příkladu 18.1 se ethyl-(RS)- 4-( kyanofeny1ami no)-(3-ethyl-5-hydroxyfenyl)acetát, získaný podle příkladu
200.1, převede 4-hydroxy-N-methylpiperidinem, diethylazodikarboxylátem a trifeny1fosfinem v tetrahydrofuranu na ethyl-(RS)-(4-(kyanofenylamino)-[3-ethyl-5 - ( 1 -methylpiper idin- 4-yloxy) fenyl]acetát; MS 422 (M+H)+.
201.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-4-(kyanofenylamino)-[3-ethyl-5-(1-methylpiperidin-4-yloxy)fenyl]acetát, získaný podle příkladu 201.1, převede na ethyl -(RS)-(4-karbamimidoylfenylamíno)-[3-ethyl-5-(1-methylpiperidin-4-yloxyfenyl)a cetáthydroichlorid (1=1): MS 439 (M+H)+.
Příklad 202
202.1
Obdobně jako podle příkladu 18.1 se ethy1-(RS)-4-(kyanofenylamino)-( 3-ethyl-5-hydroxyf eny 1) acetát, získaný podle příkladu
200.1, převede N-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinem, diethylazodikarboxylátem a trifenylfosfinem v tetrahydrofuranu na ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-[3-ethyl-5-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)feny1]acetát;MS 422 (M+H)+.
202.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1-(RS)-4-(kyanofenylam i no)-[3-ethyl-5-(2-pyrroli din-1 -ylethoxy)f enyl]acetát, získaný podle příkladu 202.1, převede na ethy1 -(RS)-(4-karbanímidoyl feny1am i no)-[3-ethyl-5-(2-pyrrolidi η-1-ylethoxy)fenyl1acetáthydroichlorid (1=1): MS 439 (M+H)+.
173 * · · ·
Příklad 203
203. 1
Obdobně jako podle příkladu 18.1 se ethyl-(RS)-4-(kyanofenylamino)-(3-ethyl-5-hydroxyfenyllacetát, získaný podle příkladu
200.1, převede tetrahydro-2H-pyran-4-olem, diethylazodikarboxylátem a trifenylfosfinem v tetrahydrofuranh na ethyl-(RS)-< 4-kyanofenylamino)-[3-ethyl-5-(tetrahydropyran-4-yloxy)fenyl lacetát; MS 409 (M+H)+.
203.2
Obdobně jako podle příkladu 6,2 se ethyl-(RS)- 4-(kyanofenylamino)-[3-ethyl-5-(tetrahydropyran-4-yloxy) fenyllacetát, získaný podle příkladu 203.1, převede na ethyl-(RS)-(4-karbamimidoyl fenylamino)-[3-ethyl-5-(tetrahydropyran-4-yloxy)fenyllacetáthydrochlorid (1=1); MS 426 (M+H)+.
Příklad 204
204. 1
Obdobně jako podle příkladu 18.1 se ethyl-( RS)- 4-(kyanofenylamino)-( 3-ethyl-5-hydroxy f enyl ) acetát, získaný podle příkladu
200.1, převede tetrahydrofurfury1alkoholem, di ethylazodikarboxyl átem a trifenylfosfinem v tetrahydrofuranu na směs ethyl-(RS)- a-(SR)-(4-kyanofenylamino)-[3-ethyl-5-[(RS)-tetrahydrofuran-2-ylmetoxy]fenyllacetát; MS 408 ( M) + .
204.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se směs ethyl-(RS)- a -(SR)-(4-kyanofenylam ino)-[3-ethyl -5-[(RS)-tetrahydrofuran-2-ylmet hoxy]fenyl1acetát, získaný podle příkladu 204.1, převede na směs ethyl-(RS)- a -(SR)-(4-karbamimidoyl fenylamino)-[3-ethy1 -5-[(RS)-tetrahydrofuran-2-ylmethoxy]fenyl ]acetáthydrochlorid (1:1); MS 426 (M+H)+.
174
Příklad 205
205. 1
Obdobně jako podle příkladu 18.1 se ethyl-(RS)-4-( kyanofenylamino)-(3-ethyl-5-hydroxyfenyl)acetát, získaný podle příkladu
200.1, převede cyklopentanolem, diethylazodikarboxylátem a trifenylfosfinem v tetrahydrofuranu na ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino) -(3-cyk1opentyloxy-5-ethylfenyl ) acetát; MS 392 ( M) + .
205.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1-(RS)-(4-kyanofenylamino) -( 3- cykl opentyl oxy- 5-ethyl feny 1 ) acetát , získaný podle příkladu 205.1, převede na ethyl-( RS)-( 4-karbamimidoylfenylamino)-(3-cyklopentyloxy-5-ethylfenyl)acetáthydroichlorid (1:1); MS 410 (M+H)+.
Příklad 206
206. 1
Obdobně jako podle příkladu 18.1 se ethyl - (RS)-4-( kyanofenylamino)-( 3-ethyl-5-hydroxyf enyl) acetát, získaný podle příkladu
200.1, převede trans-4-tri ty1oxycyklohexanolem (Synth. Commun. 24, str. 2399, 1994), diethy1azodikarboxy1átem a trifenylfos- finem v tetrahydrofuranu na ethy1 - ( RS)- ( 4-kyanofeny1ami no)-[3-ethyl -5-(4 - tri tyloxycyklohexyloxy)fenylJ acetát;
MS 687 (M + Na)+.
206. 2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-( RS)-(4-kyanofenylamino) -[3-ethyl-5-(4-trityloxycyklohexyloxy)fenyllácetát, získaný podle příkladu 206.1, převede na ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethyl-5- ( 4-hydroxycyklohexyloxy)fenyllácetáthydrochlor id (1:1).’MS 440 (M+H) + .
175 • · . * · · · ··· ···· ·· · «· ···
Příklad 207
207. 1
Obdobně jako podle příkladu 18.1 se ethy1-(RS)- 4-(kyanofenylatnino)-( 3-ethyl - 5-hydroxy f eny 1 ) acetát, získaný podle příkladu
200.1, převede terč.-butyl-4-hydroxy-1-piperldinkarboxylátem a trifenylfosfinem v tetrahydrofuranu na terč.-butyl-(RS)- 4-( 3[ ( 4- kyanofeny1am i no)ethoxykarbony1methy11-5- ethylfenoxy)pí pe ridin-1-karboxylát; MS 508 (Μ + H) + .
207.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se terc.-butyl-(RS)-4-<3-[(4-kyanofenylami no)ethoxykarbonylmethylJ- 5-ethylfenoxylpiperi diη-1-karboxylát, získaný podle příkladu 207.1, převede na ethyl -( RS)- ( 4-karbam i midoylfeny1am i no)-[3-ethyl- 5-(pi per i din- 4 y1oxy)feny1]acetáthydrochlorid (1:1); MS 425 (M+H)+.
Příklad 208
208,1
Obdobně jako podle příkladu 18.1 se ethyl-(RS)-4-(kyanofenylam i no)-(3-ethyl-5-hydroxyfeny1)acetát, získaný podle příkladu
200.1, 3-dimethylamino-2, 2-dimethyl- 1-propanolem, diethylazodikarboxylátem a trifeny1fosfinem v tetrahydrofuranu na ethyl-(RS)- 4-kyanofenylamino)-[3- ( 3-di methylam i no-2,2-dimethylpro poxy-5-ethylfenyl]acetát; MS 438 (Μ + H)+.
208.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1-( RS)-(4-kyanofeny1amino) - [ 3 - (3-dimethylamino-2, 2-dimethy1propoxy)-5-ethylfenyl] acetát, získaný podle příkladu 208.1, převede na ethyl-(RS)( 4-karbamimidoylfenylamino)-[3 - ( 3-dimethylamino-2,2-dimethyl propoxy)-5-ethy1 feny1]acetát; MS 456 (M+H)+.
176
♦ ΦΦΦ·
Příklad 209
209. 1
Trifluoroctová kyselina (1,67 ml, 21,7 mmol) se přikape při teplotě O C do roztoku terč.-buty1 -(RS)-4-(3-[(4-kyanofenylamino) ethoxykarbonylmethyl 1-5-ethylfenoxylpiperidin-1-karboxylátu (l,lg, 2,17 mmol), získaného podle příkladu 197.1, v methylenchloridu (30 ml). Směs se pomalu ohřeje (2,5 hodiny) na teplotu místnosti, načeš se vlije do směsí nasyceného roztoku hydrogenuhli či tanu sodného a ledu. Směs se extrahuje nethylenchloridem. Organická fáze se vysuší, zfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získaný amin se použije v další reakci bez čištění .
209.2
Methansulfonylchlorid (71 mg, 0,61 mmol) se přidá pomalu při teplotě 0 'c do roztoku aminu (250 mg, 0,51 mmol), získaného podle příkladu 209.1, a N-ethyldiisopropylaminu (81 mg, 0,61 mmol) v tetrahydrofuranu (3,5 ml). Směs se míchá 1,5 hodin při teplotě 0 °C a 1,5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se čistí chromatografíí (oxid křemičitý, methylenchlorid > methylenchlorid/methanol 95=5). Získá se 201 mg (81% výtěžek) ethy1 -(RS)-4-(kyanofenylami no)-[3-ethyl-5-(1-methansulfonylpiperidin-4-yloxy)fenyllacetát v podobě béžové pěny; MS 486 (M+H)+.
209.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl -(RS)-(4-kyanofenylamino) -[3-ethyl-5-(1 -methansulfony1piperidin- 4-y1oxy)fenyllacetát, získaný podle příkladu 209.2, převede na ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino) - [3-ethyl-5-(1-methansulfonylpiperi din-4-yloxy)feny11acetáthydrochlorid (1:1); MS 503 (M+H)+.
• 0 ·· ·
Příklad 210
210. 1
EthylbromaceLát (104 mg, 0,61 mmol) se přidá pomalu při teplotě O C do roztoku aminu (250 mg, 0,51 mmol), získaného podle příkladu 210.1, a N-ethyldiisopropylaminu (81 mg, 0,61 mmol) v tetrahydrofuranu (3,5 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 C a 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se čistí chromatografíí (oxid křemičitý, methy1enchlorid > methy1enchlorid/methano1 95=5). Získá se 176 mg (69% výtěžek) ethyl-(RS)-4-(kyanofenylamino)-[3-(l-ethoxykarbonylmethylpiperidin-4-yloxy)-5-ethylfenyllacetátu v podobě žlutého oleje; MS 494 (M+H)+.
210.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1-(RS)-(4-kyanofenylamino)-[3-(1-ethoxykarbonylmethylpiperidin-4-yloxy)-5-ethylfe nyllacetát, připravený podle příkladu 210.1, převede na ethyl -(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-(1 -ethoxykarbonylmethy1 piperidin-4-yloxy)-5-ethylfenyl1acetáthydrochlorid ( 1 : 1) ;
MS 511 (M+H)+.
Příklad 211
211.1
Obdobně jako podle příkladu 182.1 se ethyl-(RS)-4-(kyanofenylamino)-(3-ethyl-5-hydroxyfenyl)acetát, získaný podle příkladu
200.1, převede cyklopentenoxidem a uhličitanem draselným v ethanolu na směs ethyl-(RS)- a -(SR)-(4-kyanofenylami no)-[3-ethyl-5-[(1RS,2RS)-2-hydroxycyklopentyloxy]fenyl]acetát;
MS 409 (M+H)+.
211.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se směs ethyl-(RS) a -(SR)-C4kyanofenylamino)-[3-ethyl-5-[(1RS,2RS)-2-hydroxycyklopentylo - 178 -
xy]fenyl1acetátu, připravená podle příkladu 211.1, převede na směs ethyl-(RS)- a - ( SR-( 4-karbamimidoylfeny1ami no)-[3-ethy1-5-[(1RS,2RS)-2-hydroxycyklopentyloxy]fenyl1acetáthydrochlorid (1=1); MS 426 (M+H)+.
Příklad 212
212.1
Octan měďnatý (223 mg, 1,20 mmol), fenylboritá kyselina (164 mg, 1,32 mmol) a molekulární síto 0,4 nM se přidá do roztoku ethyl -(RS)- 4-(kyanofenylamino)- ( 3-ethyl-5-hydroxyfenyl)acetátu (390 mg, 1,20 mmol), získaného podle příkladu 200.1, v methylenchloridu (12 ml). Při kape se pyridin (476 mg, 6,01 mmol) a směs se míchá 60 hodin na vzduchu. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se čistí chromatografií (oxid křemičitý, dichlormethan). Získá se 391 mg (81% výtěžek) ethy1-(RS)- 4-(kyanofenylami no)- ( 3-ethy1-5-fenoxyfeny1)acetátu v podobě béžových krystalů; MS 401 (M+H)+.
212.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino) -( 3-ethyl -5- fenoxyf enyl ) acetát , získaný podle příkladu
212.1, převede na ethyl -(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-( 3-ethyl-5-fenoxyfenyl)acetáthydrochlorid (1:1): MS 418 (M+H)*.
Příklad 213
213. 1
Obdobně jako podle příkladu 212.1 se ethy1-(RS)-(4-kyanofenylamino) -(3-ethy1 -5-hydroxyfenyl)acetát, získaný podle příkladu
200.1, převede reakcí se 3-pyridylboritou kyselinou na ethyl( RS)-(4-kyanofenylamino)-[3-ethyl-5-(pyr idin-3-yloxy)fenyl1acetát.
- 179 -
213.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1-(RS)-(4-kyanofenylamí no)-[3-ethyl-5-(pyridin-3-yloxy)feny11acetát, získaný podle příkladu 213.1, převede na ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino) -[3-ethyl-5-(pyridin-3-yloxy)fenyl1acetáthydrochlorid (lU).
Příklad 214
214. 1
Obdobně jako podle příkladu 198.2 se 5-methoxybenzen-1,3-di karbaldehyd, získaný podle příkladu 198.1, převede ethyl-trifeny1fosfon iumbromidem na 3-methoxy-5-propenylbenzaldehyd.
214. 2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se 3-methoxy-5-propenylbenzaldehyd, získaný podle příkladu 214.1, převede 4-aminobenzonitrilem a benzylisonitrilem v ethanolu na ethy1 -(RS)-(E/Z)- 4(kyanofenylami no)-(3-methoxy-5-propeny1fenyl)cetát.
214. 3
Obdobně jako podle příkladu 199.1 se ethyl -(RS)~(E/Z)-4-(kyanofenylami no)-(3-methoxy-5-propeny1fenyl)cetát, získaný podle příkladu 214.2, převede na ethyl -(RS)-4-( kyanofenylamino)-3methoxy-5-propyl fenyl) acetát '> MS 353 (M + H) + .
214.4
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1-(RS)-(4-kyanofenylamino) -(3-methoxy-5-propylfenyl)acetát, získaný podle příkladu 214.3, převede na ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1fenylamí no)-(3ethoxy-5-propylfenyl)acetáthydrochlorid (1:1);MS 370 (M+H)*.
Příklad 215
215.1
Obdobně jako podle příkladu 168.1 se ethyl-(RS)-( 4-kyanofenyl180 • ·* • · · * ♦ • *
amino)- (3-methoxy-5-propylfenyl)acetát, získaný podle příkladu
214.3, převede na ethy1-(RS)- 4-(kyanofeny1amino)-( 3-hydroxy-5propylfenyl)acetát.
215.2
Obdobně jako podle příkladu 168.2 se ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3-hydroxy-5-propylfenyl)acetát, získaný podle příkladu
215.1, převede ethyljodidem a uhličitanem česným v acetonu na ethyl -(RS)-4-(kyanofenylamino)-(3-ethoxy-5-propylfenyl)acetát; MS 366 ( M) * .
215.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3-ethoxy-5-propylfeny1)acetát, získaný podle příkladu
215.2, převede na ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoylfeny1ami no)-(3ethoxy-5-propylfenyl)acetáthydrochlorid (1:1);MS 384 (M+H)*.
Příklad 216
216. 1
Obdobně jako podle příkladu 190.1 se 5-nitro-m-xylen převede na 3-methyl-5-nitrobenzaldehyd; MS 165 (M)+.
216.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se 3-methyl-5-nitrobenzaldehyd získaný podle příkladu 216.1, převede 4-aminobenzonitri 1em a benzylisonitrilem v ethanolu na ethyl-( RS)-( 4-kyanofenylamino)-( 3-methyl-5-ni trofenyl) acetát; MS 340 (Μ + H)*.
216.3
Obdobně jako podle příkladu 59.2 se ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3-methyl-5-nitrofenyl)acetát, získaný podle příkladu
216.2, převede vodíkem v ethanolu v přítomností katalytického množství palladia na uhlí na ethyl-( RS)-( 3-amino-5-methylfeny 1)-4-( kyanof enylam i no) acetát; MS 309 (M)+.
181
216.4
Obdobně jako podle příkladu 61.1 se ethy1-(RS)-(3-anino-5-methyl fenyl)-4-(kyanofenylamino)acetát, získaný podle příkladu
216.3, převede ethyljodidem a diisopropylethylaminem v tetrahydrofuranu na ethyl-(RS-4-(kyanofenylamino)-(3-ethylamino-5methylfenyl)acetát; MS 338 (Μ + H)+.
216.5
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-( 4-kyanofenylamino)-( 3-ethylamino-5-methyl fenyl ) acetát, získaný podle příkladu 216.4, převede na ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoylfeny1amino)-(3-ethylam i no-5-methy1f enyl)acetáthydrochlor i d (1=1);
MS 355 (M+H)+.
Příklad 217
217. 1
Obdobně jako podle příkladu 61,1 se ethyl-(RS)-(3-amino-5-methylfeny1)-4-(kyanofenylamino)acetát, získaný podle přikladu
216.3, převede ethy1jodidem a diisopropylethylaminem v tetrahydrofuranu na ethyl-(RS)-4-(kyanofenylamino)-(3-diethylamino-5-methylfenyl)acetát; MS 366 (Μ + H)+.
217.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1-(RS)-(4-kyanofenylani i no) -( 3- di ethyl am i no-5 -methy 1 f eny 1 ) acetát , získaný podle příkladu 217.1, převede na ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylami no)-(3-dlethy1amino-5-methy 1 fenyl )acetáthydrochlorid (1:1);
MS 383 (M+H)+.
Příklad 218
218.1
Obdobně jako podle příkladu 61.1 se ethyl-(RS)-(3-amino-5-methylfenyl)-4-(kyanofenylamino)acetát, získaný podle příkladu
182
216.3, převede cyklopentylbromideni a di isopropylethylaminem v tetrahydrofuranu na ethyl-(RS)- 4-( kyanofeny1ami no)-(3-cyklopenty lam i no-5-methyl feny 1) acetátMS 378 (Μ + H) + .
218.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl -(RS)-(4-kyanofenylamino) -(3-cyklopentylamino-5-methylfenyl)acetát, získaný podle příkladu 218.1, převede na ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino) - (3-cyklopentylamino-5-methylfenyl)acetáthydrochlorid; (1=1); MS 395 (M+H)*.
Příklad 219
219.1
Obdobně jako podle příkladu 61.1 se ethyl-(RS)-(3-amino-5-methyl feny 1)-4-(kyanofenylam i no)acetát, získaný podle příkladu
216.3, převede 1,4-dibromobutanem a diisopropylethylaminem v tetrahydrofuranu na ethyl-(RS)-4-(kyanofenylamino)-(3-methyl1-5-pyrrolidin-1-ylfenyl)acetát; MS 363 (M)+.
219.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1-(RS)-(4-kyanofenylamino) -(3-methyl-5-pyrrolidin-1-ylfenyl))acetát, získaný podle příkladu 219.1, převede na ethyl-( RS)-( 4-karbamimidoylfenyla mino)-(3- methyl-5-pyrrolidin-l-ylf enyl)acetát, (1:1);
MS 381 (M+H)+.
Příklad 220
220. 1
Obdobně jako podle příkladu 188.1 se ethyl-(RS)-(3-amino-5methy 1 feny1)-(4-kyanofenylam i no)acetát, získaný podle příkladu
216.3, převede n-butylisokyanátem v tetrahydrofuranu na ethyl- (RS) - [3-(3-butylure ido)-5-methy1fenyl]- ( 4-kyanofeny1amino)acetát; MS 409 (M+H)+.
183
220.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-[3-(3-butylureido) - 5-methyl feny1]-(4-kyanofenylami no)acetát, získaný podle příkladu 211.1, převede na ethyl-(RS)-[3-(3-buty1urei do)- 5 methylfenyl1 -(4-karbamimidoylfenylamino)acetáthydrochlorid;
(1=1); MS 426ÍM+H)+.
Příklad 221
221.1
Roztok ethyl -(RS)- ( 3-am i no - 5-methylfenyl)-(4-kyanofenylam i no)acetátu (500 mg, 1,62 mmol), získaného podle příkladu 216.3, cyk1opentenoxidu (136 mg, 1,62 mmol) a chlori stanu lithného (172 mg, 1,62 mmol) v acetoni trilu (1,5 ml) se míchá 70 hodin při teplotě místnosti. Směs se udržuje 24 hodin na teplotě 60 •
C. Přidá se další cyk1opentenoxid (136 mg, 1,62 mmol) a chloristan lithný (172 mg, 1,62 mmol) a směs se míchá 1 hodinu při
D teplotě 60 C. Po vychladnutí se přidá voda a směs se extrahuje diethyl etherem. Organická fáze se vysuší, zfiltruje a zkoncentruje. Zbytek se čistí chromatogtafií (oxid křemičitý, methylenchlorid/methanol 98=2). Získá se 272 mg (43% výtěžek) směsi ethyl-(RS)- a -(SR)-(4-kyanofenylamino)-[3-[(lRS,2RS)-2-hydroxycyklopentylamino] -5-methy1feny11 acetátu v podobě nažloutlé pevné látky:MS 394 (M+H)+.
221.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se směs ethyl-(RS) a -(SR)-(4kyanofenylamino)-[3-[( 1RS, 2RS)-2-hydroxycyklopentylamino]-5methylfenyl]acetátu, připravená podle příkladu 221.1, převede na směs ethyl-(RS) a - ( SR-( 4-(kyanofeny1ami no)-[3-[(1RS,2RS)-2-hydroxycyklopentylamino] -5-methylfenyl]acetáthydrochlorid (1=1); MS 411 (M+H)*.
184
Příklad 222
222. 1
Roztok ethyl -(RS)-(3-amino-5-methylfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetátu (475 mg, 1,54 mmol), získaného podle příkladu 216.3, 2-chlorpyrimidinu (400 mg, 3,38 mmol), diisopropylethylaminu (317 μΐ, 1,85 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5.4.O]undec-7-enu (276 til, 1,85 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml) se udržuje 2 hodiny na teplotě zpětného toku. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se čistí chromatografií (oxid křemičitý, hexan/ethylacetát 1:1 > ethylacetát). Získá se 193 mg, (23% výtěžek) ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3-methyl - 5-(1-13-(pyrimidin-2-ylamino) propyl]azepan-2-ylidenamino)fenyl)acetátu v podobě nažloutlé Pěny; MS 540 (M+H)+.
222.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-4-Ckyanofenylamino)-(3-methyl - 5-(1-13-(pyrimi din-2-ylamino)propyl]azepan-2 ylidenamino)fenyl)acetát, získaný podle příkladu 222.1, převede na ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1feny1ami no)-(3-methy1 -5-(1- 13-(pyrimidin-2-ylamino)propyl]azepan-2-ylidenamino)fenyl) acetáthydrochlorid; (1=1); MS 557 (M+H)+.
Příklad 223
223. 1
Isoftalaldehyd se převede systémem HNO3/H2SO4 a síranem amonným na 5-nitrobenzen-1,3-dikarbaldehyd (Inorganic. Chem. 37, str. 2134, 1998).
223.2
Obdobně jako podle příkladu 198.2 se 5-nitrobenzen-l,3-dikarbaldehyd, získaný podle příkladu 223.1, převede methy1 tri feny1 fosfon iumbromidem na 3-nitro-5-vinylbenzaldehyd;MS 177(M) + .
185
223.3
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se 3-nitro-5-v iny1benza1dehyd, získaný podle příkladu 223.2, převede 4-aminobenzonitrilem a benzylisonitri lem v ethanolu na ethyl -CRS)-(4-kyanofenylamino) -(3-nitro-5-v inylfeny1)acetát; MS 351 (M) + .
223.4
Obdobně jako podle příkladu 59.2 se ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3-nitro-5-v inylfenyl)acetát, získaný podle příkladu
223.3, převede vodíkem v ethanolu při katalytickém působení palladia na uhlí na ethyl-(RS)-(3-amino-5-ethylfeny1)-4-(kyanof enylamino)acetát>MS 323 (M)+.
223.5
Obdobně jako podle příkladu 61.1 se ethyl-(RS)-( 3-amino-5-ethylfenyl)-4-(kyanofenylam i no)acetát, získaný podle příkladu
223.4, převede 1,4-dibrombutanem a diisopropylethyl aminem v tetrahydrofuranu na ethyl-(RS)-4-(kyanofenylamino)-( 3-ethyl -5-pyrrolidiη-1-yl-fenyl)acetát; MS 378 (Μ + H) + .
223.6
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-4-(kyanofenylami no)-<3-ethy1 -5-pyrrolidi η- 1 -ylfenyl)acetát, získaný podle příkladu 223.5, převede na ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1feny1 a mi no)- ( 3-ethy1-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)acetáthydrochlor i dí (1:1); MS 395(M+H)+.
Příklad 224
224. 1
Směs ethy1 -(RS)- 3-am ino-5-ethy1fenyl)-(4-kyanofeny1am ino)acetátu (500 mg, 1,55 mmol) získaná podle příkladu 223,4, bis-(2-chlorethylamin)hydrochloridu (276 mg, 1,55 mmol) a chlorbenzenu (5 ml) se udržuje 18 hodin na teplotě zpětného toku, Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se čistí chromatografíí
186 (oxid křemičitý, methylenchlorid/methanol 9=1). Získá se 385 mg, (63% výtěžek) ethy1-(RS)-(4-kyanofeny1ami no)-(3-ethyl - 5-piperazin-1-ylfenyl)acetátu v podobě nahnědlé pevné látky;
MS 393 (M+H)+.
224.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-4-(kyanofenyla~ mino)-(3-ethyl-5-piperazin-1-ylfenyl)acetát, získaný podle příkladu 224.1, převede na ethyl-( RS)-( 4-karbamimidoy1 fenylamino) - ( 3-ethyl-5-piperazin-1-ylfenyl)acetáthydrochlorid; (1=1); MS 410 (M+H)+.
Příklad 225
225. 1
Cyklopentankarbonylchlorid (0,104 ml, 0,85 mmol) se přikape při teplotě O C do roztoku ethy1 -(RS)-3-ami no-5-ethy1fenyl)(4-kyanofenylamino)acetátu (250 mg, 0,772 mmol), získaného podle příkladu 223,4, a diisopropylethyl aminu (0,146 ml, 0,85 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Reakční směs se pomalu zahřeje (2 hodiny) na teplotu místnosti. Přidá se nasycený vodný roztok síranu draselného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se a zfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se vyčistí chromatografií (oxid křemičitý, hexan >hexan/ethy1acetát 2=1). Získá se 215 mg, (66% výtěžek) ethyl -(RS)-(4-kyanofeny1am i no) - [ 3 - ( cyk1opentankarbony 1 am i no) - 5- ethy 1 feny 1 1 acetátu v podobě bezbarvé pěny;
MS 418 (M-H)-.
225.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1-( RS)-4-(kyanofenylamino)-[3-(cyk1opentankarbony1ami no)-5-ethylfenyl1acetát, získaný podle příkladu 225.1, převede na ethy1 -(RS)-(4-karbamimi doylfenylamino)-[3-(cyk1opentankarbony1am i no)-5-ethylfenyl1 a cetáthydrochlorid; MS 437 (M+H)+.
187
Příklad 226
226.1
Obdobně jako podle příkladu 225.1 se ethyl-(RS)-(3-amíno-5ethylfenyl)-4-(kyanofenylami no)acetát, získaný podle příkladu
223.4, převede benzensulfonylchloridem a diisopropylethylaminem v methylenchloridu na ethyl - ( RS)-4-( kyanofeny1ami no)-(3-benzensulfonylamino)-5-ethylfenyl)acetát.
226.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-4-(kyanofenylamino)-(3-benzensulfonylamino)-5-ethylfenyl)acetát, získaný podle příkladu 226.1, převede na ethy1-(RS)-(4-karbamimidoyl fenyl am i no) -(3-benzensulfony1ami no-5-ethylfenyl)acetáthydrochlorid; (1 = 1) MS 481 (M+H)+.
Příklad 227
227. 1
Obdobně jako podle příkladu 225.1 se ethy1 - ( RS)-(3-ami no-5-ethy 1feny1)-4-(kyanofenylam ino)acetát, získaný podle příkladu
223.4, převede butylsulfamoylchloridem a di isopropy1 ethylaminem v methylenchloridu na ethy1 - ( RS)- 4-( kyanofenylami no)-(3-butylsulfamoylamino)-5-ethylfenyl)acetát.
227.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-4-(kyanofenylamino)-(3-butylsulfamoylamino)-5-ethylfenyl)acetát, získaný podle příkladu 227.1, převede na ethy 1 - ( RS) - ( 4-karbaní i m i doy 1 f e nylamino) - ( 3-butylsul famoylamino-5-ethyl fenyl ) acet áthydrochl orid; (1=1) MS 476 (M+H)+.
Příklad 228
228. 1
Síran sodný (1,09 g, 7,7 mmol) se přidá do roztoku ethyl-(RS)188
(3-amino-5-ethylfenyl)-4-(kyanofenylamino)acetátu (250 mg, 0,77 mmol), získaného podle příkladu 223.4, a 1 -methy1 -4-piperidonu (174 mg, 1,54 mmol) v octové kyselině (5 ml) a směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Směs se ochladí na teplotu 0 Ca po částech se pomalu přidá NaHB(0Ac)3 (489 mg, 2,31 mmol). Po 30 minutách se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší, zfiltruje a zkoncentruje. Zbytek se čistí chromatografií (oxid křemičitý dichlormethand/methanolu 9;1). Získá se 287 mg, (89% výtěžek) ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)- [3-ethyl-5-(1-methylpiperidin-4-ylamino)fenyl]acetátu v podobě nažloutlé pevné látky;MS 421 (M+H)+.
228.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-( RS)-4-(kyanofenylamino)-[3-ethyl-5-(1-methylpiperi din-4-ylamino)fenyl]acetát , získaný podle příkladu 228.1, převede na ethy1 -(RS)-(4-karbam i mi doyl f eny lami no)-[3-ethyl-5 - ( 1 -methylpiper i di n-4-ylamino)fenyl]acetáthydrochlorid; (1:1).
Příklad 229
Obdobně jako podle příkladu 228.1, se ethyl-(RS)-(3-amino-5ethylfeny1)-4-(kyanofenylami no)acetát, získaný podle příkladu
223.4, převede 3-pyridinkarboxaldehydem a NaHB(0Ac)3 v kyselině octové na ethyl-(RS)-4-(kyanofenylamino)-(3-ethyl-5-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]fenyl)acetát; MS 415 (Μ + H) *.
229.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-( RS)-4-(kyanofenylamino) -(3-ethyl-5-[(pyri din-3-ylmethyl)amino]fenyl)acetát, získaný podle příkladu 229.1, převede na ethyl-(RS)-(4-karbamimidoyl f enylam i no)-(3-ethyl-5 - [ ( pyr i di n-3-y1methy1)am i no]f enyl)acetáthydrochlorid; ( 1 :1) ; MS 432 (Μ + H) + .
• · ♦ · ·««· · ♦ • · · · · ·
189
Příklad 230
230. 1
Obdobně jako podle příkladu 228.1 se ethyl-(RS)-(3-amino-5-ethyl fenyl)-4-(kyanofenylamino)acetát, získaný podle příkladu
223.4, převede 3-pyridinkarboxaldehydem a NaHB(0Ac)3 v kyselině octové na ethy1-(RS)-[3-(bispyridin-3-ylmethylamino)-5-ethyl fenyl 1 -( 4-kyanofenylamino) acetát ; MS 506 (Μ + H)+.
230.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1 -(RS)-[3-(bispyridin3- yl methy1amino)-5-ethylf enyl] - ( 4-kyanofenylam i no)acetát, získaný podle příkladu 230.1, převede na ethyl-(RS)-[3-(bis-pyridin- 3-ylmethylami no)-5-ethylfenyl1 -(4-karbamimidoylfenylamino)acetáthydrochlorid; (1:1); MS 523 (Μ + H)+.
Příklad 231
231.1
Obdobně jako podle příkladu 228.1 se ethy1-(RS)-(3-ami no-5-ethyl fenyl)-( 4-kyanofenylamino) acetát, získaný podle příkladu
223.4, převede tetrahydro-4H-pyran-4-onem a NaříB(0Ac)3 v kyselině octové na ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-[3-ethyl-5-(tetrahydropyran-4-y1ami no)feny11acetát; MS 408 (Μ + H)*.
231.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1-( RS)-4-(kyanofeny1am i no)-[3-ethyl- 5 - ( tetrahydropyran-4-ylamino)fenyl1acetát, získaný podle příkladu 231.1, převede na ethy1-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethy 1-5-( tetrahydropyran-4-ylami no)fenyl]acetáthydrochlorid; (1=1); MS 425 (Μ + H)+.
Příkld 232
232. 1
Obdobně jako podle příkladu 228.1 se ethyl -(RS)-(3-amino-5-et-
190 hylfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetát, získaný podle příkladu 223.4 převede tetrahydro-4H-thiopyran-4-oněm a NaHB(OAc)3 v kyselině octové na ethyl -(RS)-(4-kyanofeny1amino)-[3-ethy1-5-(tetrahydrothi opyran-4-ylam ino)fenyl]acetát;
MS 424 ( Μ + H)*.
232.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-4-(kyanofenylam ino) - [3-ethyl -5 - (tetrahydrothi opyran- 4-y lam i no) fenyl 1 acetát , získaný podle příkladu 232.1, převede na ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethyl-5-(tetrahydrothiopyran-4-ylami no)fenylJacetáthydrochlorid; (1=1); MS 441 (Μ + H)+.
Příklad 233
233. 1
Obdobně jako podle příkladu 164.1 se ethyl-(RS)-(4-kyanofeny1 amino)-[3-ethyl-5-(tetrahydrothiopyran-4-ylam i no)fenyl1 acetát, získaný podle příkladu 232.1, převede ozonem ve směsi acotonu a vody na ethyl-(RS)-4-(kyanofenylami no)-[3-(1, 1 -dioxohexahydrothiopyran-4-ylamino)-5-ethy1fenyl1acetát; MS 456 (M+H)+.
233.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1-(RS)-4-(kyanofenylamino)-[3-(1,1-dioxohexahydrothiopyran-4-ylamlno)-5-ethyl fenyl lacetát, získaný podle příkladu 223.1, převede na ethyl-(RS)-(4-karbamimidoy1fenylamino)-[3-( 1, 1 -dioxohexahydrothio pyran-4-ylami no)-5-ethylfenyl1acetáthydrochlorid;(1 = 1);
MS 473 (Μ + H)+.
Příklad 234
234. 1
Oxid manganičitý (8,37 g, 96,3 mmol) se přidá do roztoku 3-ethoxy-5-hydroxyroethylfenyl)methanolu (17,55 g, 96,3 mmol) v met
191
hy 1 enchloridu (175 ml) a směs se míchá 64 hodin při teplotě místnosti. Přidá se další oxid manganičitý (8,37 g, 96,3 mmol) a směs se míchá 6 hodin. Směs se zfiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje. Produkt se čistí chromatografií. Získá se 8,32 g (48% výtěžek) 3-ethoxy-5-hydroxymethylbenzaldehydu v podobě bezbarvého oleje.
234. 2
Obdobně jako podle příkladu 1.1, se 3-ethoxy-5-hydroxymethylbenzaldehyd, získaný podle příkladu 234.1, převede 4-aminobenzonitrilem a benzylisoni tri lem v ethanolu na ethy1 - ( RS)-(4-kyanofenylamino)-(3-ethoxy-5-hydroxymethylfenyl)acetát;
MS 355 (Μ + H)+.
234. 3 D
Při teplotě O C se přidá methansulfonylchlorid pomalu do roztoku ethyl - (RS)-(4-kyanofenylamino)- ( 3-ethoxy-5-hydroxymethylfeny1)acetátu (200 mg, 0,564 mmol), získaného podle příkladu 234.2, a N-ethyldiisopropylaminu (88 mg, 0,68 mmol) v tetraQ hydrofuranu (3 ml). Směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě 0 C a 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Směs se vlije do směsi ledové vody a IM kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se a zfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 232 mg ethyl -(RS)- 4-(kyanofenylamino)- ( 3-ethoxy-5-methansulfony1oxymethylfenyla cetátu podobě žlutého oleje, kterého se použije v další reakci bez dalšího čištění.
234.4
N-ethyldiisopropylamin (132 mg, 1,02 mmol) a pyrrolidin (145 mg, 2,04 mmol) se přidají do roztoku ethyl-(RS)-4-(kyanofenylamino) - (3-ethoxy-5-methansulfonyloxymethylfenylacetátu (221 mg, 0,511 mmol), získaného podle příkladu 234.3, v tetrahydrofuranu (2 ml) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti.
Reakční smšs se zkoncentrije a čistí se chromatografií (oxid
192 křemičitý, dichlormethan/methanol 99=1). Získá se 153 mg (73% výtěžek) ethyl - ( RS - ( 4-kyanofenylamino)-(3-ethoxy-5-pyrrolidin- 1 -ylmethylfeny1)acetátu v podobě nažloutlé pěny:
MS 408 (M + H) + .
234. 5
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-( RS)- 4-(kyanofenylamino)-(3-ethoxy-5-pyrrolidin-1-ylmethylfenyllacetát, získaný podle příkladu 234.4, převede na ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-( 3-ethoxy-5-pyrrolidin-1-ylmethylfenyl)acetáthydroch1or i d;(1:1).
Příklad 235
235. 1
Obdobně jako podle příkladu 234.4 se ethy1-(RS)-4-(kyanofenylamino)-(3-ethoxy-5-methansulfonyloxymethylfenyl)acetát, získaný podle příkladu 234.3, převede cykl obuty 1 am i nem a N-ethyldi-*1 isopropylaminem v tetrahydrofuranu na ethy1-(RS)-(4-(kyanofenylamino)- ( 3-cyklobutylaminomethyl-5-ethoxyfenyl)acetát;
MS 408(Μ + H)+.
235.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1-(RS)-4-(kyanofenylamíno)-(3-cyklobutylaminomethyl -5- ethoxyfenyl)acetát, získaný podle příkladu 235.1, převede na ethyl-(RS) -(4-karbamimidoy1 fenylam ino)- ( 3-cyklobutylam i nomethyl- 5-ethoxyfenyl)acetát.
Příklad 236
236.1
Obdobně jako podle příkladu 234.4 se ethy1-(RS)-4-<kyanofeny1 amino)-(3-ethoxy-5-methansulfonyloxymethylfenyl)acetát, získaný podle příkladu 234.3, převede morfolinem a N-ethyldiisopropylaminem v tetrahydrofuranu na ethy1 -(RS)-(4-(kyano-fenylami193 no)- (3-ethoxy-5-morfo1 in-4-y1methy1fenyl)acetát; MS 424 (M+H}*.
236.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-4-(kyanofeny1amino)-(3-ethoxy-5-morfolin-4-ylmethylfenyl)acetát , získaný podle příkladu 236.1, převede na ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1 fenylamino)- ( 3-ethoxy-5-morfolin-4-ylmethylfenyl)acetáthydro chlorid; MS 441 (M+H)*
Příklad 237
237. 1
Obdobně jako podle příkladu 234.4 se ethy1-(RS)-4-(kyanofeny1amino)-(3-ethoxy-5-methansulfonyloxymethy1fenyl)acetát, získaný podle příkladu 234.3, převede isopropy1aminem a N-ethyldiisopropylaminem v tetrahydrofuranu na ethyl-(RS)-( 4-( kyanofenylamino)-[3-ethoxy-5 - ( isopropy1ami nomethy1fenyl)acetát;
MS 396 (M+H)*.
237.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl -(RS)-4-(kyanofenylamino)-[3-ethoxy-5-(isopropy1aminomethy1fenyllacetát , získaný podle příkladu 237.1, převede na ethyl -(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-ethoxy-5-(isopropylaminomethyl1fenyl]acetáthydrochlorid (1=1); MS 413 (M+H)*.
Příklad 238
238.1
Obdobně jako podle příkladu 234.4 se ethy1-(RS)-4-(kyanofeny1 amino)-(3-ethoxy-5-methansulfonyloxymethylfenyl)acetát, získaný podle příkladu 234.3, převede 2-aminopyri dinem a N-ethyldiisopropy1aminem v tetrahydrofuranu na ethyl-(RS)-(4-(kyanofeny1am i no)-[3-ethoxy-5-(pyr idin-2-ylam i nomethyl)fenyl1acetát;
MS 431 (M+H)+.
194
238.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)- 4-(kyanofenylamino)-[3-ethoxy-5-(pyridin-2-ylaminomethyl)fenyl]acetát, získaný podle příkladu 238.1, převede na ethy1 -(RS)-(4-karbamimi doylfenylamino)-(3-ethoxy-5-(pyridin-2-ylaminomethyl]fenyllacetáthydrochlorid (1=1).
Příklad 239
239.1
Obdobně jako podle příkladu 234.4 se ethyl -CRS)-4-(kyanofenylamino)-(3-ethoxy-5-methansulfonyloxymethylfenyl)acetát, získaný podle příkladu 234.3, převede imidazolem a N-ethyldiisopropylaminem v tetrahydrofuranu na ethy1-(RS)-(4-(kyanofenylamino) -( 3-ethoxy-5- imidazol - 1 -ylmethyl fenyl ) acetát; MS 405 (M+H)+.
239.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-4-( kyanofenylamino)-(3-ethoxy- 5 -imidazol- 1-ylmethylfenyl)acetát , získaný podle příkladu 239.1, převede na ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoylfenylam i no)-(3-ethoxy-5-imidazol- 1-ylmethylf enyl)acetáthydrochlorid (1=1); MS 422 (M+H)+.
Příklad 240
240. 1
Obdobně jako podle příkladu 234.4 se ethy1-(RS)-4-(kyanofeny1amino)-(3-ethoxy-5-methansulfonyloxymethylfenyl)acetát, získaný podle příkladu 234.3, převede N-(2-methoxyethylmethylaminem a N-ethyldiisopropylaminem v tetrahydrofuranu na ethyl-ÍRS)(4-(kyanofeny1am i no)-(3-ethoxy-5-<[(2-methoxyethyl)methylam i no]methy1)fenyl)acetát; MS 426 (M+H)+.
240.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl -(RS)-4-( kyanofenyla«Φ φφ*· φφ • φ · φφφ φφφφ φ φ • φ φφφ · φ φφφ φφφφ «φ · ♦·
195 mino)-(3-ethoxy-5-{[(2-methoxyethy1)methylami no]methyl>fenyl) acetát, získaný podle příkladu 240.1, převede na ethyl-(RS)(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-ethoxy-5-< C C2-methoxyethy1)methyl amino]methyl)feny1)acetáthydrochlorid (1=1); MS 443 (M+H)+.
Příklad 241
241.1
Obdobně jako podle příkladu 234.4 se ethy1 -CRS)-4-(kyanofenylam i no)-(3-ethoxy-5-methansulfony1oxymethy1fenyl)acetát, z í skaný podle příkladu 234.3, převede diethyl aminem a N-ethyldiisopropylaminem v tetrahydrofuranu na ethyl - ( RS)-(4-(kyanofenylamino)-(3-diethylaminomethyl-5-ethoxyfenyl)acetát;
MS 410 (M+H)+.
241.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-4-(kyanofenylaino)-(3-diethylaminomethy1 - 5-ethoxyfeny1)acetát, získaný podle příkladu 241.1, převede na ethyl -(RS)- ( 4-karbamimidoy1feny1amino)-(3-diethylaminomethy1-5-ethoxyfenyl)acetacetáthydrochlorid tl=l); MS 428 (M+H)+.
Příklad 242
242. 1
Obdobně jako podle příkladu 234.4 se ethy1-( RS)-4-(kyanofenylam i no)-(3-ethoxy-5-methansulfony1oxymethy1fenyl)acetát, z í skaný podle příkladu 234.3, převede N-methylpiperazinem a N-ethyldiisopropylaminem v tetrahydrofuranu na ethy1-(RS)-( 4-(kyanofenyl am i no)-[3-ethoxy-5-(4-methylpi peraz in-1-ylmethyl)fenyl ] acetát; MS 437 (M+H)+.
242.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-4-(kyanofenylai no)-[3-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl)fenyl]acetát, získaný podle příkladu 242.1, převede na ethy1 -(RS)-C4-karba196 mimidoylfenylamino)-[3-ethoxy-5- ( 4-methy1piperaziη-1-yImethy 1 ) fenyl]acetáthydrochlorid (1=1): MS 455 (Μ + H) + .
Příklad 243
243. 1
Obdobně jako podle příkladu 234.4 se ethy1-(RS)-4-(kyanofenyl amino)-(3-ethoxy-5-methansulfonyloxymethylfenylíacetát, získaný podle příkladu 234.3, převede cyklopentylaminem a N-ethyldiisopropylaminem v tetrahydrofuranu na ethyl-(RS)-(4-(kyanofenylamino)-(3-cyklopentylaminomethyl-5-ethoxyfenyl)acetát;
MS 422 (Μ + H)*.
243.1
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)- 4-( kyanofenylaino)-(3-cyklopentylaminomethyl -5-ethoxyfenyl)acetát, získaný podle příkladu 243.1, převede na ethy1 - ( RS)-(4-karbamimidoyl fenylamino)-(3-cyklopentylaminomethyl-5-ethoxyfenyllacetáthydrochlorid (1=1): MS 439 (M+H)+.
Příklad 244
244. 1
Obdobně jako podle příkladu 75.4 se ethy1-( RS)-4-(kyanofenylamino)-(3-ethoxy-5- hydroxymethy1fenyl)acetát, získaný podle příkladu 234.2, převede diemthylsulfoxidem, oxalylchloridem a triethy1aminem na ethyl-(RS)-(4-kyanofeny1ami no)- ( 3-ethoxy-5- formy1fenyl)acetát; MS 352 (M) + .
244. 2
Roztok 2,3-dichlor-5,6-dikyano- 1,4-benzochinonu v acetonitrilu (1,5 ml) se velmi pomalu přikape (v průběhu dvou hodin) do roztoku ethy 1-( RS)-4-(kyanofenylami no-( 3-ethoxy-5-formylfe nyllacetátu (460 mg, 1,305 mmol), získaného podle příkladu
244.1, a 1,2-fenylendiaminu v acetonitrilu (2 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se voda a
197 nasycený roztok uhličitanu sodného (1=1) a směs se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se, zfiltruje a zkoncentruje. Zbytek se čistí chromatografií (oxid křemičitý, hexan/ethylacetát 3=2). Získá se 173 mg (30% výtěžek) ethyl -(RS)-[3-(ΙΗ-benzoimidazol-2-yl)-5-ethoxyfeny1] - (4kyanofenylam i no)acetátu v podobě bezbarvé pevné látky;
MS 441 (M+H)+.
244.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1 -(RS-[3-(ΙΗ-benzoimidazol-2- yl)-5-ethoxyfenyl]-( 4-kyanofenylamino)acetát, získaný podle příkladu 244.2, převede na ethy1 -(RS)-í3-(ΙΗ-benzoimidazol - 2-yl)-5-ethoxyfenyl]- ( 4-karbamimidoylfeny-amino)cetáthyd rochlorid (1=1); MS 458 (M+H)+.
Příklad 245
245. 1
Napřed se přidá 2M roztok amoniaku v ethanmolu (2,9 ml, 5,75 mmol) a pak 8,8M roztok glyoxalu ve vodě (0,32 ml, 2,79 mmol) do suspense ethy 1 - ( RS) - ( 4-kyanof enyl am i no) - ( 3-ethoxy-5-f orntyl feny1)acetátu (406 mg, 1,15 mmol) získané podle příkladu
D
244.1, v ethanolu (1 ml) při teplotě -1O C. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se 2M roztok amoniaku v ethanolu (2,9 ml, 5,75 mmol) a 8.8M vodný roztok glyoxalu (0,32 ml, 2,79 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší, zfiltruje se a zkoncentruje. Zbytek se čistí chromatografií (oxid křemičitý, hexan/ ethylacetát 1:1). Získá se 179 mg (40% výtěžek) ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-[3-ethoxy-5 - ( 1H-imidazol-2-yl)fenyl]acetátu v podobě bezbarvé pevné látky; MS 391 (M+H)+.
245.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-( RS)-(4-kyanofeny1 198
amino)-E3-ethoxy-5-( 1H-imidazol-2-yl)fenyllacetát, získaný podle příkladu 235.1, převede na ethyl (RS)-(4-karbamimidoylfe ny 1 am i no) - [3-ethoxy-5-(1H-i m i dazol- 2-yl)fenyl1acetáthydrochlorid (1:1); MS 408 (M+H)+.
Příklad 246
246. 1
Obdobně jako podle příkladu 198.2 se převede 5-ethoxybenzen-1,3-dikarbaldehyd methy1trifeny1fosfoniumbromidem na 3-ethoxy- 5- v i ny1benzaldehyd.
246.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se převedený 3-ethoxy-5-vinylbenzaldehyd, získaný podle příkladu 246.1, převede 4-aminobenzonítrilem a benzy1 isonitri lem v ethanolu na ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-( 3-ethoxy-5-vinylfenyl)acetát; MS 350 (M) + .
246.3
Přidá se 4-dimethylaminopyridin (11 mg, 0,085 mmol) a potom pomalu nitromethan (66 mg, 0,856 mmol) při teplotě 0 C do roztoku ethyl-(RS)-4 - ( kyanofenylami no)-(3-ethoxy-5-v inylfe nyl)acetátu (300 mg, 0,856 mmol), získaného podle příkladu 246.2, a di- terč.-butyldikarbonátu (280 mg, 1,28 mmol) v acetonltrilu (6 ml). Směs se míchá 22 hodin při teplotě místnosti.
Přidá se další di-terč.-butyldikarbonát (224 mg, 1,03 mmol) a nitroethan (33 mg, 0,43 mmol) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se další 4-dimethylaminopyridin (11 mg, 0,085 mmol) a směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se čistí chromatografií (oxid křemičitý, hexan/ethylacetát 2=1 >ethylacetát). Získá se 200 mg (46% výtěžek) směsi ethyl- (RS)- a -(SR)-[terč,-butoxykarbonyl-(4-kyanofenyl)amino]-[3-ethoxy-5-[(RS-3-methy1-4,5-dihydroisoxazol-5-yI]fenyllacetátu v podobě nažloutlé pěny;
MS 508 (M+H)*.
• ·· ·· ·«-* ·· · ···· »· · ···· • · · · · ·«· • *···· » · · · * · *·· * « « ··· ··· «· « ·· ·*
199
246.4
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se směs ethyl-(RS)- a -(SR)[terč. -butoxykarbonyl- ( 4-kyanofenyl)amino]-£3-ethoxy-5-£(RS) 3-methyl-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]fenylJacetát, získaný podle příkladu 246.3, převede na směs ethyl-(RS)- a -(SR)-(4-karbamimidoyl fenylamino)-[3-ethoxy-5-£(RS)-3-methyl-4, 5-dihydroisoxazol -5-y 11 feny 1 1 acetáthydrochloridu ( 1 ·'1) . MS 425 (M+ H) + .
Příklad 247
247.1
Roztok ethyl-(RS)- 4-(kyanofenylami no)-(3-ethoxy-5-vinylfenyl)acetátu (300 mg, 0,856 mmol), získaného podle příkladu 236.2, «
v acetonitrilu (2 ml) se pomalu přikape při teplotě -30 C do roztoku nitrosy1tetraf1uorborátu (112 mg, 0,942 mmol) v acetoo nitrilu (3 ml). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě O Ca 1,5 hodiny při teplotě místností. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se čistí chromatografii (oxid křemi čitý/methylenchlorid >methylenchlorid/methanolu 4=1). Získá se 135 mg <38% výtěžek) ethyl -(RS)-(4-kyanofenylam i no)-[3-ethoxy-5 - ( 3-ethoxy-5-(3-hydroxy-2-methyl-3H-imidazol- 4-yl)fenyl1acetátu v podobě nažloutlé pěny; MS 421 (M+H)+.
247.2
Obdobně jako podle příkladu 6,2 se ethyl-(RS)-(4-kyanofenylam i no)-[3-ethoxy-5-(3-hydroxy-2-methy1-3H-i m idazol-4-yl)fenyl]-acetát, získaný podle příkladu 237.1, převede na ethyl-(RS)-( 4-karbamimidoylfenylamino)- £3-ethoxy-5-(3-hydroxy-2-methyl -3H-imidazol-4-yl)fenyl1acetáthydrochlorid (1 = 1).
MS 438 (M+ H) + .
Příklad 248
248.1
Přikape se 20% roztok chloridu ti taní čitého ve vodě při teplo200
·· • to • | ·· ···· | ·· to · · • · | |
to • | • · • · | ||
• | • | • · | • to |
• ···· | ·· * | ·· · |
D tě O C do roztoku ethyl-(RS)-(4-kyanofeny1ami no)-[3-ethoxy-5-(3-hydroxy-2-methyl-3H-imidazol-4-yl)fenyl]acetátu (355 mg, 0,844 mmol), získaného podle příkladu 247.1, v methanolu (4,2 ml). Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, vlije se do roztoku hydrogenuhliči Lanu sodného v ledové vodě a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se vysuší, zfiltruje a zkoncentruje. Zbytek se čistí chromatografíí (oxid křemičitý, methy1enchlorid > methylenchlorid/methanol 95=5). Získá se 50 mg (15% výtěžek) ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-[3-ethoxy-5-(2-methyl-3H-imidazol-4-yl)fenyl]acetátu v podobě nažloutlé Pevné látky; MS 405 (M+H)+.
248.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1-(RS)-(4-kyanofeny1 amino)-[3-ethoxy-5-(2-methyl-3H-imidazol-4-yl)fenyl1acetát, získaný podle příkladu 248.1, převede na ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethoxy-5-(2-methyl-3H-imidazol-4-yl)fenyl1acetáthydrochlorid (1’1); MS 422 (M+H)+.
Příklad 249
249. a
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)- ( 3-methoxy-5-methylfenyl)acetáthydrochlorid (1 = 1), získaný podle příkladu 190.3, převede na (RS)-(4-karbamimidoyl fenylamino)-(3-methoxy-5-methylfenyl)octovou kysel inu;
MS 314 (M+H)+.
249. b
Obdobně jako podle příkladu 70 se ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1fenylamino)- ( 3-isopropoxy-5-methylfenyl)acetáthydrochlorid (1 : 1), získaný podle příkladu 181.3, převede na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-isopropoxy-5-methylfenyl)octovou kysel i nu; MS 342 (M+H)+.
201 • · · •••«φφφ »·
249. c
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 -(RS)-(4-karbami midoylfeny1am i no)-(3-karbamoylmethoxy-5-methylfenyl)acetáthydrochlorid (1:1), získaný podle příkladu 192.2, převede na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-karbamoylmethoxy-5-methy1fenyl)octovou kyselinu; MS 357 (M+H)+.
249. d
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbami midoylfenylamino)-(3-ethoxy-5-methy1fenyl)acetáthydroochlorid (1:1), získaný podle příkladu 193.2, převede na (RS)-(4-karbamimidoylf eny1am ino)-(3-ethoxy-5-methy1fenyl)octovou kysel i nu;
MS 326 (M-H)-.
249. e
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-( 4-karbamimidoylfenylamino)- [3-methy1-5-(2-pyrrolidiη-1 -ylethoxy)fenyl])ace táthydroochlorid ( 1 ’ 1 ) , získaný podle příkladu 194.2, převede na ( RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-methyl-5-(2-pyrrolidin- 1-ylethoxy)feny1)octovou kyselinu; MS 397 (M+H)+.
249. f
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoyl f enylamino)-(3-cyklopentyloxy-5-methylfenyl)acetáthydrochlorid (1:1), získaný podle příkladu 195.2, převede na (RS)-(4-karbam i m i doylfenylam i no)-(3-cyklopentyloxy-5-methylf enyl))octovou kyselinu; MS 368 (M+H)+.
249. g
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-methyl-5-(1-methy1pyi peridin-4-yloxy)fenyl]acetáthydrochl or i d (1:1), získaný podle příkladu 196.2, převede na (RS)-(4-karbam i midoylfeny1am i no)-[3-methyl- 5 - ( 1 -methylpiperidin-4-yloxy)fenylJoctovou kyselinu; MS 397 (M+H)+.
202
249. h
Obdobně jako podle příkladu 75 se směs ethyl-(RS)- a -(SR)-(4karbamimidoylfenylamino)-[3-E(1RS,2RS)-2-hydroxycyklopentylo xy]-5-methylfenylJacetáthydrochlorid (1:1), získaný podle příkladu 197.2, převede na směs (RS)- a (SR)-( 4-karbamimidoylfenylamino) -[3-[(1RS,2RS)-2-hydroxycyklopentyloxy]-5-methylfenyl] octovou kyše inu;MS 382 (M-H).
249. j
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl -(RS)-(4-karbamimidoyl fenylam ino)-(3-methoxy-5-v i nylf enyl)acetáthydrochlorid (1 = 1), získaný podle příkladu 198.4, převede na ( RS) - ( 4-karbamimidoyl fenylamino)-(3-methoxy-5-v inylfenyl)octovou kyše 1 i nu;
MS 326 (M+H)+.
249. k
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 - ( RS)- ( 4-karbamimidoy1 feny1am i no)- ( 3-ethy1-5-methoxyfeny1)acetáthydrochlor i d (1:1), získaný podle příkladu 199.2, přemvede na (RS)-(4-karbamimidoyl fenylam i no)-(3-ethyl-5-methoxyfeny1)octovou kyše 1 i nu;
MS 328 (M+H)+.
249. 1
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1-( RS)-( 4-karbamimidoylfenylamino)-(3-ethyl-5-isobutoxyfeny1)acetáthydrochlorid (1:1), získaný podle příkladu 200.3, převede na ( RS) - ( 4-karbamimidoyl fenylamino)-(3-ethyl-5-isobutoxyfeny1)octovou kysel inu;
MS 370 (M+H)*.
249. m
Obdobně jako podle příkladu 70 se ethyl - ( RS)-(4-karbamimidoy 1feny1am i no)-(3- ethyl -5-(1-methy1pi peri d i n-4-yloxyfenyl]acetáthydrochlorid (1:1), získaný podle příkladu 201.2, převede na (RS)-(4-karbam i m i doylfenylamino)-E 3-ethy1 - 5- ( 1 - methylpi peri din-4-yloxy)feny1]octovou kyselinu; MS 409 (M+H)+.
203 t «··
249. η
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1 f eny 1 am i no) - [ 3 - ethyl -5 - ( 2- pyrrol idi η - 1 - yl ethoxy) fenyl ] acetát hydrochlorid (1:1), získaný podle příkladu 202.2, převede na (RS)-(4-karbam i m i doylfenylam i no) - ( 3-ethyl - 5 - (2-pyrrolidin-l-ylethoxy)feny1]octovou kyselinu; MS 411 (M+H)+.
249.o
Obdobně jako podle příkladu 70 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoyl fenylamino)-[3-ethyl-5-(tetrahydropyran-4-yloxy)fenylJacetát hydrochlorid ¢1=1), získaný podle příkladu 203.2, převede na < RS) - ( 4-karbam i m i doyl fenyl am i no) - [ 3-ethyl - 5 - ( tetrahydropyran-
4-yloxy)fenyl]octovou kyselinu; MS 398 (M+H)+.
249. p
Obdobně jako podle příkladu 75 se směs ethyl-(RS)- a -(SR)-(4karbamimidoylfenylamino)-[3-ethyl -5- [(RS)-tetrahydrofuran-2-ylmethoxy]feny11acetáthydrochloridu ¢1=1), získaná podle příkladu 204,2, převede na (4-karbamimidoylfeny1amino)-[3 - ethyl -5-(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy]fenyllocLovou kyseinu;
MS 398 (M+H)+.
249. q
Obdobně jako podle příkladu 70 se ethy1-( RS)-(4-karbamimi doyl fenylamino)- ( 3- cyklopentyloxy-5-ethylfenyl)acetáthydrochlorid (1:1), získaný podle příkladu 205.2, převede na ( RS) - ( 4-karban) i m i doylf eny1am i no)-(3-cyk1opentyloxy-5-ethy1f enyl)octovou kyselinu; MS 382 (M+H)+.
249. r
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimídoylf eny1am i no)-[3-ethyl-5-(4-hydroxycyklohexyloxy)fenyl]acetát hydrochlorid (1:1), získaný podle příkladu 206.2, převede na (4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethyl-5-( 4-hydroxycyklohexylo xy)feny1]octovou kyselinu; MS 412 (M+H)+.
204
249. s
Obdobně jako podle příkladu 70 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino) -[3-ethyl-5 - ( piperi din-4-y1oxy)fenyl)acetáthydro chlorid (1:1), získaný podle příkladu 207.2, převede na (RS)~ - ( 4-karbamimidoyl fenylamino) - [3-ethyl -5 - ( piper idin -4 -y 1 oxy) f enyl)octovou kyselinu; MS 397 (M+H)+.
249. t
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1-(RS)-(4-karbamimidoylf eny lam i no)- [ 3 - (3-d imethy1am i no-2, 2-di methylpropoxy)-5-ethyl feny1]acetát, 2Ískaný podle příkladu 208.2, převede na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino) -[3 - ( 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropoxy)-5-ethylfeny11 octovou kyselinu; MS 427 (M+H)+.
249. u
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1 f enyl amino)-[3-ethyl-5 - ( 1-methansulfony1pi per i din- 4-y1oxy)f e nyl]acetáthydrochlorid (1=1), získaný podle příkladu 209.3, převede na (RS)-(4-karbamimidoy1fenylami no)-[3-ethyl - 5 -(1 - met hansu1fonylpiperidin-4-yloxy)fenyloctovou kysel inu;
MS 475 (M+H)+.
249. v
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1 feny1am i no)-[3-(1 -ethoxykarbonylmethylp i per idin-4-y1oxy)-5-ethy 1 fenyl ] acetáthydrochl or id (1:1), získaný podle příkladu
210.2, převede na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-(l-karboxymethy1p i per i di n-4-y1oxy)-5-ethylfenyl]octovou kyše 1 inu;
MS 455 (M+H)+.
249. w
Obdobně jako podle příkladu 75 se směs ethyl-(RS)- a -(SR)-(4-karbam imi doylfenylam i no) - [ 3-ethyl-5-[ ( 1RS) , 2RS)-2-hydroxycyk1opentyloxy1 feny1]acetáthydrochlorid (1 = 1), získaná podle příkladu 211.2, převede na směs (RS)- a (SR)- ( 4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethyl-5-[ ( 1RS) , 2RS)-2-hydroxycyklopentyloxy]fe205 nyl )octovou kyše lnu; MS 398 (M+H)+.
249.x
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-( 3-ethyl-5- fenoxyfenyl)acetáthydrochlorid (1 = 1), získaný podle příkladu 212.2, převede na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)- ( 3-ethyl-5-fenoxyfenyl)octovou kysel inu;
MS 390 (M+H)4.
249. y
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-( RS)-(4-karbamimidoylf eny lam ino)-[3-ethyl-5- ( pyri din-3-yloxy)fenyl]acetáthydrochlorid (1:1), získaný podle příkladu 213.2, převede na (RS)-(4karbamimidoy1fenylamino) - [3-ethyl-5-(pyridin-3-yloxy)fenyloc tovou kyselinu; MS 391 (M+H)+.
249. z
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl - ( RS)-(4-karbamimidoy1 fenylamino)- ( 3-ethoxy-5-propylfenyl]acetáthydrochlorid (1 1), získaný podle příkladu 214.4, převede na ( RS)-<4-karbamimidoyl fenylamino)- ( 3-methoxy-5-propylfenyl)octovou kysel inu;
MS 342 (M+H)+.
249.aa
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-ethoxy-5-propylfenyl]acetáthydrochlorid (1=1), získaný podle příkladu 215.3, převede na (RS)-(4-karbamimidoyl fenylamino)-(3-ethoxy-5-propylfenyl)octovou kysel inu;
MS 356 (M+H)+.
249.ab
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino) -(3-ethylam i no-5-methylfenyl)acetáthydrochlor i d (1 :
1), získaný podle příkladu 216.5, převede na (RS)-(4-karbami mi doyl fenylamino)-(3-ethylam i no-5-methylfenyl)octovou kysel inu;
MS 327 (M+H)+.
206
249.ac
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1 fenylamino)-O-diethylamino -5- methyl fenyl) acetáthydrochlor id (1:1), získaný podle příkladu 217.2, převede na (RS)-(4-karbam i m i doylf enylam i no)-(3-d i ethylami no-5-methy1fenyl)octovou kysel inu; MS 355 (M+H)+.
249.ad
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1 fenylamino)- ( 3-cyklopentylamino-5-methylfenyl)acetáthydrochlorid (1:1), žískaný podle příkladu 218.2, převede na (RS)-(4-karbami midoylfenylamino)-(3-cyklopenty1ami no-5-methylfenyl) octovou kysel inu;MS 367 (M+H) + .
249.ae
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)- ( 3-methyl-5-pyrrolidin-1-ylfenyl)acetáthydrochlo rid (1:1), získaný podle příkladu 219.2, převede na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-methyl-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)octovou kyselinu; MS 353 (M+H)+.
249.af
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-( RS)-[3-(3-butylurei do)-5-methylfenyl)-(4-karbamimidoylfenylamino)acetáthydrochlorid (1=1), získaný podle příkladu 220.2, převede na (RS)-[3-(3-butylure i do) -5- methylfenyl)-(4-karbam i midoy1f eny1ami no)octovou kyselinu; MS 398 (M+H)+.
249.ag
Obdobně jako podle příkladu 75 se směs ethyl-(RS)- a -(SR)-(4kyanofenylamino)-(3-[(1RS,2RS))- 2-hydroxycyklopentylami no)-5 methy1feny1]acetáthyddrochlorid, (1:1) získaná podle příkladu
221.2, převede na (4-karbamimidoylfenylami no)-[3-(2-hydroxycyklopentylamino)-5-methylfenylloctovou kyseinu; MS 383 (M+H)+
249.ah
207
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl -(RS)-(4-karbami midoylf eny1am i no)- ( 3-methy1-5-(1-13-(pyr imidin-2-y1am ino)propy11azepan-2-ylidenami no)feny1)acetáthydrochlorid (1 = 1), získaný podle příkladu 222.2,převede na (RS)-(4-karbamimidoy1fenylami no)-(3-methyl-5-í1-[3-(pyrimidin-2-ylam i no)propy1lazepan-2-yli denamino)fenyl)octovou kyselinu; MS 529 (M+H)+.
249.aj
Obdobně jako podle přikladu 75 se ethyl -(RS)-(4-karbamimidoy1 fenylamino)-(3-ethyl-5-pyrrolidin-1-ylfenyl)acetáthydrochlorid (1=1), získaný podle příkladu 223.6, převede na (RS)-(4-karbam imidoylfenylamino)-(3-ethyl-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)octovou kyselinu; MS 367 (M+H)+.
249.ak
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1 fenylamino)-(3-ethyl-5-piperazin-1 - ylfenyl)acetáthydrochlorid (1:1), získaný podle příkladu 224,2, převede na (RS)-(4-karbamim i doylfeny1am i no)-(3-ethyl- 5-pí perazi η-1 -y1fenyl)octovou kyselinu; MS 382 (M+H)+.
249.al
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1 fenylamino)-[3-(cyklopentankarbony1ami no)-5-ethylfenyl)acetáthydrochlor id, získaný podle příkladu 225.2, převede na (RS)(4-karbamimidoy1fenylamino)-[3-(cyk1opentankarbonylami no)-5ethylfeny1)octovou kyselinu; MS 409 (M+H)+.
249.am
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-benzensulfonylamino -5- ethylfenyl)acetáthydrochlorid (1:1), získaný podle příkladu 226.2, převede na (RS)-(4-karbamimidoy1fenylamino)-(3-benzensulfonylamino-5-ethylfenyl) octovou kyselinu MS 453 (M+H)+.
208
249.an
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl -(RS)-(4-karbamimidoy1feny1ami no)-(3-buty1sulfamoy1ami no -5- ethy1feny1)acetáthydrochlorid (1=1), získaný příkladu 227.2, převede na (RS)-(4karbamimidoy1fenylamíno)-(3-butylsulfamoylam ino-5-ethylfenyl)octovou kyselinu; MS 448 (M+H)+.
249.ao
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoyI fenylamino)-[3-ethyl-5-(1-methylpiperidin-4-ylamino)fenyl]acetáthydrochlor id (1=1), získaný podle příkladu 228.2, převede na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamíno)-[3-ethyl-5-( 1- methylpiperidin-4-ylamino)fenyl1 octovou kyselinu: MS 410,6 (M+H)+.
249.ap
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-<3-ethyl -5- [(pyridin-3-ylmethyl)amino]fenyl)acetáthydrochlorid (1:1), získaný podle příkladu 229.2, převede na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamíno)-(3-ethyl-5-[ ( pyridin-3-ylmethyl)amino]fenylloctovou kyselinu; MS 404 (M+H)+.
249.aq
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 -(RS)-[3-bispyridin-3ylmethyl)am i no)-5-ethylfenyl]-(4- karbami m i doylfeny1am i no)acetáthydrochlorid (1:1), získaný podle příkladu 230.2, převede na (RS)-[3-bispyridin-3-yImethyl)amino)-5-ethylfenyl]- ( 4-karbamimidoylfenylamíno)octovou kyselinu; MS 495 (M+H)+.
249.ar
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethy1 - 5-(tetrahydropyran-4- ylami no)feny1]ace táthydrochlorid (1=1), získaný podle příkladu 231.2, převede na (RS)-(4-karbam i m i doylfeny1am i no)-[3-ethyl- 5- ( tetrahydropyran-4-ylamino)fenylloctovou kyselinu; MS 397 (M+H)+.
209
249.as
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylami no)-[3-ethyl-5-(tetrahydrothi opyran- 4-ylam i no)fenyl 1 acetáthydrochlorid (1:1), získaný podle příkladu 232.2, převede na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethyl-5-(tetrahydrothiopyran-4-ylamino)fenylJoctovou kyselinu; MS 413 (M+H)*.
249.at
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 -(RS)- ( 4-karbamimidoy1 feny1am i no)-[3-( 1, 1-d ioxohexahydro)-1-(6-thi opyran-4-y1ami no) -5-ethylfenyl1acetáthydrochlorid (1'1), získaný podle příkladu
233.2, převede na (RS)-(4-karbamimidoylfenylami no)-[3-(1, 1 - d ioxohexahydro)-1 -(6-thi opyran-4-ylam i no)-ethylfenyl]octovou kyselinu; MS 445 (M+H)*.
249.au
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-( 4-karbamimidoylfenylamino)-(3- ethoxy-5-pyrrolidin-1-ylmethylfenyl)acetáthydrochlorid (1:1), získaný podle příkladu 234.5, převede na (RS)-(4-karbam i m i doylfeny1am i no)- ( 3-ethoxy-5-pyrrolidin-l-yl methy1 feny1)octovou kyselinu; MS 397 (M + H)*.
249.av
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-( RS)-( 4-karbamimidoylfenylamino)-(3-cyk1 obuty1am inomethyl-5-ethoxyfenyl)acetáthyd rochlorid, získaný podle příkladu 235.2, převede na (RS)-(4-karbamimidoy1fenylamino)- ( 3-cyk1 obutylaminomethyl-5-ethoxyfenyl)octovou kyselinu; MS 397 (M+H)*.
249.aw
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-ethoxy-5-morfolin-4-ylmethoxyfenyl)acetáthydrochlorid, získaný podle příkladu 236.2, převede na (RS)-(4-karbam i midoylfenylamino)-(3-ethoxy-5-morfolin-4-y1methy1fenyl) octovou kyselinu; MS 413 (M+H)*.
*·
249.ax
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1 feny lamino) - [ 3-ethoxy-5 - ( i sopropyl am i nomethyl ) fenyl) acetáthydrochlorid (1:1), získaný podle příkladu 237.2, převede na ( RS) - ( 4- karbam im i doylfeny1am i no)- [ 3-ethoxy-5- ( i sopropylam i nomethyl > f eny 1 ) octovou kyselinu; MS 385 (M+H)+.
249.ay
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfeny lam i no) - [ 3 - ethoxy-5 - ( pyridin - 2-yl am i nomethyl) f enyl) acetát hydrochlorid (1:1), získaný podle příkladu 238.2, se převede na (RS)-(4-karbam i m i doylfenylam i no)-[3-ethoxy-5-(pyr idin - 2yl aminomethyl)feny1)octovou kyselinu; MS 420 (M+H)+.
249.az
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-ethoxy-5-imidazol- 1-ylmethyl)fenyl)acetát hydrochlorid (1=1), získaný podle příkladu 239.2, převede na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-( 3-ethoxy-5-imidazol-1-ylmethyl) feny1)octovou kyselinu; MS 394 (M+H)+.
249.ba
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-ethoxy-5 - ( [ ( 2-methoxyethyl)methylamino!methyl)fenyl)acetáthydrochlorid (1:1), získaný podle příkladu 240.2, převede na ( RS) - ( 4-karbamimidoy1fenylamino)- ( 3-ethoxy-5-([(2methoxyethyl)methylam ino]methyl)feny1 octovou kyše 1 i nu;
MS 415 (M+H)+.
249.bb
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoy 1 fenylami no)- ( 3- diethylaminomethyl-5- ethoxyfeny1)acetáthydrochlorid (1=1), získaný podle příkladu 241.2, převede na (RS)-(4-karbamimidoy1fenylamino)-( 3-diethylaminomethyl-5-ethoxyfenyl)octovou kyselinu; MS 399 (M+H)+.
·· · ·
211
249.bc
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethoxy-5- ( 4-methy1piperaziη-1-ylmethyl)fenylJacetáthydrochlorid (1:1), získaný podle příkladu 242.2, převede na ( RS)-(4-karbam i m i doylfeny1am i no)-[3-ethoxy-5-(4-methyl pí perazin- 1 -ylmethyl) fenyl Jodovou kyselinu; MS 426 ( M+H) + .
249.bd
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1 fenylamino)-(3-cyk1openty1aminomethy1-5-ethoxyfeny1)acetáthydrochlorid (1=1), získaný podle příkladu 243.2, se převede na (RS) -(4-karbamimidoy1fenylamino)-(3-cyklopentylaminomethyl-5-ethoxyfeny1)octovou kyselinu; MS 411 (M+H)*.
249.be
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl -(RS)-[3-(1H-benzoimidazol-2-yl)-5- ethoxyfenyl1-( 4-karbamimidoy1fenylami no)acetát hydrochlorid ( 1 :1) , získaný podle příkladu 244.3, převede na (RS) - [3 - (ΙΗ-benzoimidazol-2-yl)-5-ethoxyfenyl-(4-karbamimi do ylfeny1amino)octovou kyselinu; MS 430 (M+H)*.
249.bf
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1f enylam i no)-[3-ethoxy-5 - ( 1H-i m idazol- 2-y1)f enyl1acetáthydro chlorid (1=1), získaný podle příkladu 245.2, převede na (RS)- (4-karbami midoy1fenylami no)-[3-ethoxy-5-(1H-imidazol-2-yl) feny1]octovou kyselinu! MS 380 (M+H)*.
249.bg
Obdobně jako podle příkladu 75 se směs ethyl-(RS>- a -(SR)-(4-karbamimidoy1fenylamino)-[ 3- ethoxy-5-[(RS)-3-methyl-4,5-di hydroisoxazol-5-yl1feny11 acetáthydrochlorid (1 = 1), získaná podle příkladu 246.4, převede na směs (RS)- a (SR)-(4-karbamimi doy1fenylamino)-[3-ethoxy- 5-[ ( RS)-3-methyl-4,5-di hydro i soxazo1 -5-yl]feny1Joctovou kyselinu; MS 397 (M+H)*.
212 ♦ · · · · · ’ I * · 4 · · ♦ · ··· «··· ·· « *·
249.bh
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1-(RS)-(4-karbamimidoy 1 fenylamino)-[3-ethoxy-5- ( 3-hydroxy2-methy1-3H-imidazol-4-yl)fenyl1acetáthydrochlorid (1:1), získaný podle příkladu 247.2, převede na (RS)-(4-karbamimidoylfeny1ami no)-[3-ethoxy-5-( 3 hydroxy-2-methy1-3H-imidazol-4-yl)fenylJoctovou kysel inu;
MS 410 (M+H)+.
249. bj
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfeny1am i no)-[3-ethoxy-5-( 2-methy1 -3H-i m idazol- 4-yl)fenylJ ace táthydrochlorid (1:1), získaný podle příkladu 248.2,převede na (RS)-(4-karbamim idoylfenylam i no)-[3-ethoxy-5-(2-methy1 -3H- imidazol-4-yl)fenyl]octovou kyselinu; MS 394 (M+H) + .
Příklad 250
250. 1
Obdobně jako podle příkladu 18.1 se methy1-(RS)-(4-kyanofenylamino) -( 3 - ethoxy- 5- hydroxy f eny 1 ) acetát , získaný podle příkladu 124.1, převede 4-hydroxy-N-methy1pi peridinem, diethylazodikarboxy1átem a trifeny1fosfinem v tetrahydrofuranu na methyl-(RS) -(4-kyanofenylamino)-[3-ethoxy-5-(1-methylpiperidin-4-yloxy)fe nyllacetát; MS 424 (M+H)+.
250.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se methy1-(RS)-(4-kyanofenylam i no)-[3-ethoxy-5- ( 1 -methylpiper i di n-4-y1oxy)f enyl1acetát, získaný podle příkladu 250.1, převede na methy1-(RS)-(4-karbaní i m i doylfenylam i no)-[3-ethoxy-5-(1-methylpi per i di n-4-yloxy) feny1]acetáthydrochlorid (1:1);MS 441 (M+H)+.
Příklad 251
251.1
3,5-B is(terč.-butyldimethyls i 1any1oxy)-2-f1uorbenza1dehyd se
213
připraví se 4-fluorfenolu způsobem popsným v Chem. Pharm. Bull. 38. str. 2939 až 2946, 1990.
251.2
Směs 3,5-bis(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-2-f1uorbenzaldehydu (3,0 g, 7,8 mmol), získaného podle příkladu 251.1, fluoridu draselného (1,81 g, 31,2 mmol), methyljodidu (1,17 ml, 18,7 mmol) a dimethylformamidu (25 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se voda (25 ml) a směs se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se, zfiltruje a zkoncentruje. Zbytek se čistí chromatografií (oxid křemičitý, cyklohexan/ethylacetát 18=1 = >1:1). Získá se 0,87 g (60% výtěžek) 2-fluor-3,5-dimethoxybenzaldehydu v podobě bezbarvé pevné látky.
251.3
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se 2-fluor-3,5-dimethoxyben2aldehyd, získaný podle příkladu 251.2, převede 4-aminobenzonitrilem a benzylisonitrilem v ethanolu na ethy1-(RS)-(4-kyanofenylamino) -(2-fluor-3,5-dimethoxyfenyl)acetát; MS 358 (M)+.
251.4
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino) -( 2- f luor-3, 5-dimethoxyfenyl ) acetát, získaný podle příkladu 251.3, převede na ethyl -(RS)-4-karamimidoy1fenylami no) -(2-fluor-3,5-dimethoxyfenyl)acetáthydrochlorid ( 1 : 1) ;
MS 376 (M+H)+.
Příklad 252
252. 1
Obdobně jako podle příkladu 251.2 se 3,5-bis(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-2-fluorbenzaldehyd, získaný podle příkladu
251.1, převede fluoridem draselným a ethyljodidem v dimethylformamidu na 3,5-diethoxy-2-f1uorbenzaldehyd.
- 214
252.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se 3,5-diethoxy-2-fluorbenzaldehyd, získaný podle příkladu 252.1, převede 4-aminobenzonitrilem a benzylisoni tri 1em v ethanolu na ethyl-(RS)-( 4-kyanofenylamino)-( 3, 5-di ethoxy-2-f luorf eny 1) acetát; MS 386 (M)+.
252.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1-(RS)-(4-kyanofenylamino) -( 3, 5-diethoxy-2- fluorfenyl ) acetát , získaný podle příkladu 252.2, převede na ethyl-( RS)-4-karamimidoylfenylamino)-(3,5diethoxy-2-fluorfeny1)acetáthydrochlorid (1=1); MS 404 (Μ + Η)*.
Příklad 253
253. a
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1-(RS)-(4-karamimidoylfenylamino)-[3-ethoxy-5-(1-methylpi per idin-4-yloxy)fenylJace táthydrochlorid (1=1), získaný podle příkladu 252.3, převede na (RS)-4-karamimidoylfenylamino)-[3-ethoxy-5-(1 - methylpiper i din-4-yloxy)fenyl1 octovou kyselinu; MS 427 (Μ + H) + .
253. b
Obdobně jako podle příkladu 70 se ethyl -(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(2-fluor-3,5-dimethoxyfeny1acetáthydrochlorid (1=1), získaný podle příkladu 251.4, převede na (RS)-4-karbamimidoylfeny1am i no)-(2-f1uor-3,5-di methoxyfenyl)octovou kyše 1 i nu;
MS 348 (M+H)+.
253. c
Obdobně jako podle příkladu 70 se ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1 fenylamino)-(3,5-diethoxy-2-fluorfenyl)acetáthydrochlorid (1:1), získaný podle příkladu 252.3, převede na (RS)-4-karbamimidoy1fenylam i no)-(3,5-di ethoxy-2-fluorfenyl)octovou kysel i nu;
MS 376 (M+H)+.
- 215
Obdobně jako podle příkladu 64.1 se
4-hydroxy-5-isopropyl-2Příklad 254
254, 1 methylbenzaldehyd (získaný formylací t i tan iči ty/dichlořmethylmethy1ether,
1990) se převede isopropyljodidem thymolu systémem chlorid
Chem. Z. 114, str. 144, a uhličitanem draselným v dimethylformamidu na 4-ísopropoxy-5-isopropyl-2-methylbenz aldehyd.
254.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se 4-isopropoxy-5-isopropy1 -2nethylbenzaldehyd, získaný podle příkladu 253.1, převede 4-aminobenzonitri 1em a benzylisonitri lem v ethanolu na ethyl-ÍRS)( 4-kyanofenylamino)-4-isopropoxy-5-isopropyl-2-methylfenyl)acetát; MS 394 (M)*.
254.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1 - (RS)-(4-kyanofenylam i no)-(4-i sopropoxy-5-i sopropy1-2-methylfenyl)acetát, z í skaný podle příkladu 253.2, převede na ethy1-(RS)- 4-karbaň imidoylfenylamino) - ( 4-isoprpopoxy-5-isopropyl-2-methylfenyl)acetáthyd rochlorid (1=1).
Příklad 255
255.1
Ethyl -(RS)-(4-kyanofeny1am i no)-(4-i sopropoxy-5-i sopropy1-2methylfenyl)acetát (921 mg, 2,34 mmol), získaný podle příkladu 254.2, se rozpustí v dichlormethan a ochladí na teplotu -78 ’c. Po kapkách se přidá pomalu 1M roztok bromidu boritého v dichlormethan (9,4 ml, 9,4 mmol). Po 15 minutách se reakční a
směs nechá ohřát na teplotu 0 Ca míchá se 1,5 hodiny při teplotě 0 °C. Přidá se ledová voda (30 ml) a směs se míchá 10 minut při teplotě O °C. Organická fáze se oddělí a vodná fáze
216 φ
φ φ · ··♦ φ * · · W Φ • · φ φφφ • φ · φφφ φφ φ se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší, zfiltruje a zkoncentruje. Surový produkt se rozpustí v acetonu, přidá se uhličitan česný (918 mg, 2,76 mmol) a jodacetamid (447 mg, 2,41 mmol) a směs se míchá 6 hodnin při teplotě místnosti. Zředěný vodný roztok hydrogensíránu draselného se přidá a směs se extrahuje dichlormethan. Organická fáze se suší, zfiltruje a zkoncentruje a čistí se chromatogtafií (oxid křemičitý, hexan/ethylacetát 1=1 = >1=2). Získá se 704 mg, (73% výtěžek) ethyl -(RS)-4-kyanofenylamino)-( 4-karbamoylmethoxy-5-isopropopyl-2-methylfenyl)acetát v podobě bezbarvé pěny.
255.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(4-karbamoyl-methoxy-5-isopropopyl-2-methylfenyl1acetát, získaný podle příkladu 255.1, převede na ethyl-(RS)-4-karamimidoylfenylamino)-(4-karbamoyl-methoxy-5-isopropopyl-2-methyl feny1)acetáthydrochlorid (1=1); MS 427 (M+H)+.
Příklad 256
256. a
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 -(RS)-(4-karamimidoy1 fenylamino)-(4-i sopropoxy-5-i sopropyl-2-methylfenyl)acetáthydrochlorid (1=1), získaný podle příkladu 254.3, převede na ( RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-4- ( isopropoxy-5-isopropyl -2 -methy1 feny1)octovou kyselinu; MS 384 (M+H) + .
256. b
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-( RS)-(4-karamimidoylfenylamino)-(4-karbamoylmethoxy-5-isopropyl-2-methylfenyl)acetáthydrochlorid (1=1), získaný podle příkladu 255.2, převede na (RS)- ( 4-karbami m i doylfenylamino)- 4 - ( karbamoylmethoxy-5-i sopropyl - 2 - methy 1 f enyl ) octovou kyselinu; MS 399 (M+H)+.
♦ ·· ·
217 • ♦
Příklad 257
257. 1
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat piperonal se
4-aminobenzonitri lem a benzylisonitri lem za použití ethanolu místo methanolu. Získá se ethyl-(RS)-benzo[l,31dioxol-5-yl-(4-kyanofenylami no)acetát; MS (ISP) m/z 325 (M+H)*, 347 (M+Na)*.
257.2
Obdobně jako podle příkladu 1.2 se ethyl-(RS)-benzo[l,3]dioxol-5-yl-(4-kyanofenylamino)acetát hydrolyzuje hydroxidem lithným za získání (RS)-benzot 1,3]dioxol-5-yl-( 4-kyanofenylamino) octové kyseliny; MS (ISP) m/z 297 (M+H)+, 314 (M+NH4)+.
257.3
Obdobně jako podle příkladu 1.3 se (RS)-benzot1,3]dioxol-5-yl(4-kyanofeny1ami no)octová kyselina převede hydroxylaminhydrochloridem a triethy1aminem na (E)- a/nebo ( Z)- ( RS)-benzot1,3]dioxol -5-yl - [ 4- ( N-hydroxykarbamimidoyl fenylamino) octovou kyselinu; MS (ISP) m/z 330 (M+H)*.
Příklad 258
Obdobně jako podle příkladu 3 se (E)- a/nebo ( Z)-(RS)-benzo- [1,3]dioxol-5-yl-[4-(N-hydroxykarbamimidoylfenylamino)octová kyselina (podle příklad 257.3) hydrogenuje v přítomnosti Raneyova niklu za získání (RS)-benzot1,3]dioxol-5-yl-(4-karbamimidoyl fenylam i no) acetátu, MS (ISP) m/z 314 (M+H)*.
Příklad 259
259. 1
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat 3-fluor-p-anisaldehyd se 4-aminobenzonitri lem a benzylisonitri lem za použití ethanolu místo methanolu. Získá se ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino) -(3-fluor-4-methoxyfenylacetát;
·«·»
218
MS( El) m/z 328 (M) + .
259.2
Obdobně jako podle příkladu 1.2 se hydrolyzuje ethyl -(RS)-(4-kyanofeny1ami no)-(3-f1uor-4-methoxyfenyl)acetát hydrox i dem ithným za získání (RS)-í4-kyanofenylami no)-(3-fluor-4-methoxyf enyl) octové kyseliny; MS (ISP) m/z 300 (M+H)+, 318 (Μ+ΝΗλ)*
259.3
Obdobně jako podle příkladu 1.3 se převede (RS)-(4-kyanofeny1amino) -( 3-f1uor-4-methoxyfenyl)octová kyselina hydroxy1aminhydrochloridem a triethylamínem na (E)- a/nebo (Z)-(RS)-(3-f1uor-4-methoxyfenyl)- [ 4 - ( N-hydroxykarbami midoyl)fenylamino]octovou kyselinu; MS(ISP) m/z 334 (M+H)*.
Příklad 260
Obdobně jako podle příkladu 3 se (E) - a/nebo (Z)-(RS)-(3- f1 uor-4-methoxyfenyl)-[4-í N-hydroxykarbam im idoyl)fenylamino]octová kyselina (podle příklad 259.3) hydrogenuje v přítomnosti Raneyova niklu za získání ( RS)-( 4-karbami mídoylfenylamino)-(3-fluor-4-methoxyfenyl)octové kyše 1 iny;
MS (ISP) m/z 318 (M+H)+.
Příklad 261
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat 1,4-benzodioxan-6-karboxaldehyd se 4-aminobenzonitri lem a s benzylisonitri lem za použití ethanolu místo methanolu. Získá se ethyl-(RS) -( 4-kyanofenylam i no)-(2, 3-dihydrobenzotl,4]dioxin-6-yl)acetát; MS (ISP) m/z 339 (M + H))+, 361 (M+ Na)+.
261.2
Obdobně jako podle příkladu 1.2 se hydrolyzuje ethy1 -(RS)-(4- 219 -
* | «· | ||
·· · · 11.* • · · · · « · · · · · I · « · | * · • · • · | v | |
·«· ··*· | ·· · | ·· | P |
kyanofeny1amino)- ( 2, 3-dihydrobenzot1,41díoxin-6-yl)acetát hydroxidem 1 ithným za získání (RS)-(4-kyanofenylami no)-(2,3-dihydrobenzot1,4]dioxin-6-yl)octové kyše 1 iny;
MS(ISN) m/z 3309 (M-H).
261.3
Obdobně jako podle příkladu 1.3 se (RS)-(4-kyanofenylami no)-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-y1)octová kyselina hydroxylaminhydrochloridem a triethylaminem převede na (RS)-(2,3-dihydrobenzol1,4]dioxin-6-yl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylaminoloctovou kyselinu; MS (ISP) m/z 344 (M+H)+.
Příklad 262
Obdobně jako podle příkladu 3 se (RS)-(2,3-dihydrobenzo- [1,4]dioxin-6-yl)-[4-( N-hydroxykarbam i midoyl)fenylam i noloctová kyselina (podle příkladu 261.3) hydrogenuje v přítomnosti Raneyova niklu za získání (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(2,3-di hydrobenzot1,4 J d i oxin-6-y1)octové kyše 1 iny:
MS (ISP) m/z 328 (M+H)+.
Příklad 263
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat 3-hydroxyroethy1 -4-isopropoxybenzaldehyd se 4-aminobenzonitri 1em a s toluen-4-sulfonylmethylisokyanidem za použití ethanolu místo methanolu. Získá se ethy1-(RS)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino] -3-hydroxymethyl-4-isopropoxyfenylacetát;
MS (ISP) m/z 402 (M+H)+.
Příklad 264
Obdobně jako podle příkladu 3 se ethy1-(RS)-[4-(N-hydroxykarbam imidoyl)fenylamino]-(3-hydroxymethy1-4-isopropoxyfenyl]acetát (podle příkladu 263) hydrogenuje v přítomnosti Raneyova
220 niklu za získání ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-hydroxymethyl- 4-isopropoxyfenyl]acetátu!MS<ISP) m/z 386 (M+H)+
Příklad 265
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimi doylfenylamino)-C 3-hydroxymethyl-4-isopropoxyfenyl)acetát ( podle příkladu 264) hydrolyzuje hydroxidem lithným za získání (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-hydroxymethyl-4-isopropo xyfenyl]octové kyseliny; produkt se vykrystaluje z vody;
MS (ISP) m/z: 358 (J1+H)+, 375, (M+NH4)+.
Příklad 266
266.1
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat 4-isopropoxy-3-methoxymethylbenzaldehyd se 4-aminobenzoni tri lem a s toluen-4-sulfonylmethylisokyanidem za použití ethanolu místo methanolu. Získá se ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(4-isopropoxy-3-methoxymethylfenyl)acetát; MS (ISP) m/z 405 (M+Na)+.
266.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-( RS)-( 4-kyanofenylamino)-( 4-isopropoxy-3-methoxymethylfenyl)acetát, převede Pinnerovou reakcí na ethyl-(RS)-4-karamimidoylfenylamino)-(4-isopropoxy-3-methoxymethylfenyl)acetáthydrochlorid (1:1);
MS (ISP) m/z 400 (M+H)+.
Příklad 267
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoylf eny1am i no)-(4-i sopropoxy-3-methoxymethylf enyl)acetáthyd rochlorid (podle příkladu 266.2)) hydrolyzuje hydroxidem lithným za získání ( RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-( 4-isopropoxy-3-methoxymethylfenyl)octové kyseliny. Produkt se nechá vy221 krystalovat 2 vody; MS (ISP) m/z:372 (Μ + H) +.
Příklad 268
268.1
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat 3, 4-dichlorbenzaldehyd se 4-aminobenzonitri 1em a s benzylisonitri 1em za použití ethanolu místo methanolu. Získá se ethy1-( RS)-(4-kyanof eny1amino)-(3,4-dichlorfenyl)acetát;
MS (ISP) m/z 349 (M+H)+, 366,1 (M+NH4)+.
268.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-( RS)-(4-kyanofenylamí no)-( 3, 4-dichlorfeny1)acetát převede Pinnerovou reakcí na ethyl -(RS)-4-karami mi doylfenylamino)-(3,4-di chlorfenyl)acetát; MS (ISP) m/z 366,2 (M+H)+.
Příklad 269
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(4-karbamimidoyl fenylamino) -( 3, 4-dichlorfenyl ) acetát (podle příkladu
268.2) hydrolyzuje hydroxidem lithným za získání (RS)-(4-karbam im i doyl fenylamino)-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny: MS (ISP)m/z:338,1 (M+H)+.
Příklad 270
270. 1
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat ethyl-(2- formy1 -4-trif1uomethoxyfenoxy)acetát se 4-aminobenzonitri 1em a s benzonitri lem za použití ethanolu místo methanolu. Získá se ethyl - ( RS)-(4-kyanof eny1am i no)-(2-ethoxykarbony1methoxy-5tri f1uormethoxyfeny1)acetát;
MS( ISP) m/z 467 (M+H)+, 489 (M + Na) + .
222
270.2
Obdobně jako podle příkladu 1.2 se hydrolyzuje ethy1 -(RS)-(4-kyanofenylamino)-(2-ethoxykarbony1methoxy-5-trifluormethoxy feny)acetát hydroxidem 1 ithným za získání (RS)-(2-karboxymethoxy-5-trifluormethoxy-feny)-( 4-kyanofenylamino)octové kyseliny: MS (ISP) m/z 411 (M+H)+, 433 (M+Na)+.
270.3
Obdobně jako podle příkladu 1.3 se převede (RS)- (2-karboxymethoxy-5-tr i f1uormethoxyfeny1)-(4-kyanofenyl am i no)octová kysel i na hydroxylaminhydrochloridem a tri ethylaminem na (E)- a/nebo (Z)-(RS)-(2-karboxymethoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-[4-(N-hyd roxykarbamimidoyl)fenylamino]octovou kysel inu:
MS(ISP) m/z 444 (M+H)+, 466 (M+Na)+.
Příklad 271
Obdobně jako podle příkladu 3 se (E)- a/nebo (Z)-CRS)-(2-karboxymethoxy-5-tri fluormethoxyfeny1)- [ 4- ( N-hydroxykarbami midoyl)fenylaminoloctová kyselina (podle příkladu 270.3) hydrogenuje v přítomnosti Raneyova niklu za získání (RS)-( 4-karbam imi doyl fenylamino)-(2-karboxymethoxy-5-tri f1uormethoxyfenyl)octové kyseliny; MS (ISP) m/z 428 (M+H)+.
Příklad 272
272. 1
Obdobně jako v příkladu 12.1 se převede 5-chlorsalicylaldehyd bromethanolem na 5-chlor-2-(2-hydroxyethoxy)benzaldehyd, MS (El) m/z 200 (M)+.
272.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat 5-chlor-2-( 2-hydroxyethoxy)benzaldehyd se 4-aminobenzonitri lem a s toluen-4-sulfonylmethylisokyanidem za použití ethanolu místo
223 methanolu. Získá se ethy1-(RS)-[5-chlor-2-( 2-hydroxyethoxy)fenyl ]-(4-kyanofenylamino)acetát; MS ( ISN) m/z 373 (M-H)“.
272.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-[5-chlor-2-(2hydroxyethoxy)feny1J- ( 4-kyanofeny1ami no)acetát převede Pinnerovou reakcí na ethy1-(RS)-( 4-karbamimidoylfenylamino)-[5 -chlor-2-( 2-hydroxyethoxy)fenyl]acetáthydrochlorid (1=1): MS (ISP) m/z 392 (M+H)+.
Příklad 273
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 - ( RS)-(4-karbamimi doyl fenylamino) - [ 5 - chl or - 2 - ( 2- hydroxyethoxy) - fenyl ] acetáthyd rochlorid (1=1) (podle příkladu 272.3), hydrolyžuje hydroxidem 1 ithným za získání (RS)- ( 4-karbamimidoylfenylamino)-[5-chlor-2-(2-hydroxyethoxy)-fenyl]octové kyseliny;
MS (ISP) m/z:364 (M+H)+.
Příklad 274
274. 1
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat 5-methoxypiperonal se 4-aminobenzonitri 1em a s benzy1 isonotri 1em za použití ethanolu místo methanolu. Získá se ethyl-(RS)-(4-kyanofenyl amino) -(7-methoxybenzot1,3]dioxol-5-yl)acetát;
MS (ISP) m/z 355 (M+H)+, 377 (M+Na)+.
274.2
Obdobně jako podle příkladu 1.2 se hydrolyzuje ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino) - ( 7-methoxybenzo[ 1,31dioxol -5-yl ) acetát hydroxidem 1 ithným za získání ( RS)- ( 4-kyanofeny1ami no)-(7-methoxybenzoí1,3]dioxol-5-yl)octové kysel inyi
MS (ISN) m/z 325 (M-H)-.
224
274.3
Obdobně jako podle příkladu 1.3 se ÍRS)-(4-kyanofenylamíno)-
- ( 7-methoxybenzoí1,3]dioxol-5-yl)octová kyselina hydroxy1aminhydrochloridem a triethylaminem převede na (E)-a/nebo (Z)-(RS)-(4-(N-hydroxykarbami midoyl) fenylam i no]-(7-methoxybenzot1,3]dioxol-5-yl)octovou kyselinu;
MS (ISP) m/z 360 (M+H)+, 382 (M+Na)+.
Příklad 275
Obdobně jako v příkladu 3 se ( E) a/nebo (Z)-(RS)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]- ( 7-methoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl)octová kyselina (podle příkladu 270.3) hydrogenuje v přítomnosti Raneyova niklu za získání ( RS)-(4-karbamimidoylfenylamino) - (7-methoxybenzo-[1,3]dioxol-5-yl)-octové kyseliny;
MS (ISP) m/z 344 (M+H)+.
Příklad 276
276. 1
Obdobně jako v příkladu 12.1 se 3,5-dichlorsalicylaldehyd převede terč.-butylbromacetátem v methylethylketonu varem pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin na terč.-butyl-(2,4-dichlor-
- 6-f ormy1fenoxy)acetát;
MS (El) m/z 304 (M) 248/250 (M-terč.-butyl).
276.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat terc.-butyl-( 2, 4-dichlor-6-formylfenoxy)acetát se 4-ami no-N-hydroxybenzamidinem a benzylisonitri lem. Získá se methyl-(RS)-(2-terč.-butoxykarbonyl me thoxy- 3, 5-di chlorf enyl)-(4-(N-hydroxykarbam i midoyl ) fenyl am ino] acetát; MS (ISP)m/z 498,2 (M + H) + , 520,2 (M+Na)*
Příklad 277
Obdobně jako podle příkladu 75 se methy1-(RS)-(2-terč.-butoxy225 karbonylmethoxy-3, 5-dichlorfenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylaminolacetát hydrolyzuje hydroxidem lithným na (RS)-(2karboxymethoxy-3, 5-dichlorfenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl) feny1amino]octovou kyselinu; surový produkt se čistí zpracováním tetrahydrofuranu a acetonem;
MS (ISP)m/z:428 (M + H) *, 450,3 (M+Na)+.
Příklad 278
Přidá se 3,7 g jemně práškovitého uhličitanu 1 ithného do roztoku 1,96 g methy1-(RS)-(2-terč.-butoxykarbonylmethoxy-3,5dichlorfenyl)-[4- ( N-hydroxykarbamimidoyl)feny1amino]acetátu (podle příkladu 276,2) ve 200 ml tetrahydrofuranu a 100 ml voa dy, Suspense se míchá 8 hodin při teplotě 55 až 60 C. Reakční směs se zkoncentruje a zbylá vodná suspense se neutralizuje 100 ml IN kyseliny chlorvodíkové. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, vysuší se přes noc při teplotě 50 C ve vysokém vakuu. Získá se 1,59 g (RS)-(2-terč. -butoxykarbony1 met hoxy-3,5-dichlorfenyl)-[4-(N-hydroxykarbam i midoyl)fenylam i no]octové kyseliny; MS (ISP) m/z 484,3 (Μ + Η)+, 506,2 (M+Na)+.
Příklad 279
Obdobně jako v příkladu 3 se (RS)-(2-terč,-butoxykarbony 1methoxy-3,5-di chlorfenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylaminojoctové kyseliny (podle příkladu 278) hydrogenuje v přítomnosti Raneyova niklu za získání (RS)-(2-terč.-butoxykarbony 1 methoxy- 3, 5-dichlorfenyl)-(4-karbamimidoylfenylamino)octové kyseliny; MS (ISP) m/z 468,2 (M+H)+, 490,2 (M+Na)+.
Příklad 280
Obdobně jako podle příkladu 75 se (RS)-(2-terč.-butoxykarbony 1 methoxy-3,5-dichlorfenyl)-(4-karbamim idoylfeny1am i no)oc tová kyselina (podle příkladu 279) hydrolyzuje hydroxidem lithným na (RS)-( 4-karbamimidoylfenylamino)-(2-karboxymethoxy226
-3,5-dichlorfenylfenyl)octovou kysel inu;
MS (ISP)m/z:412,3, (Μ + H) * , 468,1 (M-H+Ni)+.
Příklad 281
281.1
Obdobně jako podle příkladu 12.1 se 5-brom-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd převede terč.-butylbromacetátem v methyl ethyl ketonu varem pod zpětným chladičem během 3 hodin na ethyl-(4-brom-2-formyl- 6-methoxyfenoxy)acetát; MS (El) m/z 316/318 M+.
282.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat ethyl-(4-brom-2-formyl-6-methoxyfenoxy)acetát se 4-aminobenzonitri 1em a s toluen-4-sulfony1methy1 isokyanidem za použití ethanolu místo methanolu. Získá se ethyl -(RS)-(5-brom-2-ethoxykarbonylmethoxy-3-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetát;
MS(ISP)m/z 491/493 (M+H)+,513/515 (M+Na)+.
282.3
Obdobně jako podle příkladu 1.2 se hydrolyzuje ethyl -(RS)- ( 5-brom-2-ethoxykarbonylmethoxy-3-methoxyfeny1)-(4-kyanofenyla mino)acetát hydroxidem lithným na (RS)-(5-brom-2-karoxymethoxy-3-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)octovou kysel inu;
MS (ISN) m/z 433/435 (M-H)-.
282.4
Obdobně jako podle příkladu 1.3 se převede (RS)-(5-brom-2-karboxymethoxy-3-methoxyfeny1)-(4-kyanofenylam i no)octová kyselina hydroxylam inhydrochloridem a triethylaminem na (E)- a/nebo (Z)-(RS)-(5-brom-2-karboxymethoxy-3-methoxyfenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylami no]octovou kysel inu;
MS (ISP) m/z 468/470 (M+H)*,490/492 (M+Na)+.
227
Příklad 282
Obdobně jako v příkladu 3 se (E)-a/nebo (Z)-(RS)-(5-brom-2-karboxymethoxy-3-methoxyfenyl)-14-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamlnoloctová kyselina (podle příkladu 281.4) hydrogenuje v přítomnosti Raneyova niklu za získání (RS)-(5-brom-2-karboxymethoxy-3-methoxyf eny1)- ( 4-karbamimidoylfeny1amino)octové kyselinu; MS (ISP) m/z 452/454 (M+H)+.
Příklad 283
283. 1
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat ethyl-(4-chlor-2-formyl-6-methoxyfenoxy)acetát se 4-aminobenzoni tri 1em a s toluer.-4-sul fonylmethyl isokyan idem za použití ethanolu místo methanolu. Získá se ethyl-(RS)-(5-chlor-2-ethoxykarbonylmethoxy-3-methoxyfenyl)-(4-kyanofeny1ami no)acetát;
MS(ISN) m/z 445/447 (M-H)~.
283.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1 -(RS)-[5-chlor-2-ethoxykarbonylmethoxy-3-methoxyfeny1)-(4-kyanof enylam i no)acetát převede Pinnerovou reakcí na ethy1-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(5-chlor-2-ethoxykarbonylmethoxy-3-methoxyfenyllacetáthydrochlorid ( 1 *· 1) ; MS (ISP) m/z 464/466 (M+H) + .
Příklad 284
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1 fenylamino)-(5-chlor-2-ethoxykarbonylmethoxy-3-methoxyfenyl) acetáthydrochlorid (1=1) (podle příkladu 283.2) hydrolyzuje hydroxidem lithným na (RS)-(4-karbamímidoylfenylamino)-(2-karboxymethoxy-5-chlor-3-methoxyfeny1)octovou kysel inu;
MS (ISP) m/z 408/410 (M + H)+, 430/432 (M+Na)+.
228
Příklad 285
285. 1
Obdobně jako podle příkladu 12.1 se 3,5-dichlorsalicylaldehyd jodethanolem v ethylmethylketonu varem pod zpětným chladičem během 18 hodin převede na 3,5-dichlor-2-(2-hydroxyethoxy)benzaldehyd; MS(EI) m/z 234/236 (M) + .
285.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat 3,5-dichlor-2-(2-hydroxyethoxy)benzaldehyd se 4-amino-N-hydroxybenzamidinem a s benzylisonítrilem. Získá se ethyl-( RS)-[3, 5-dichlor-2-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylam!nolacetát; MS (ISP) m/z 442,3 (M+H)+, 464.1 (M+Na)+.
Příklad 286
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl -(RS)-E3,5-dichlor-2-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenyla mi no1acetát (podle příkladu 285.2) hydrolyzuje hydroxidem lith ným na (RS)-[3,5-dichlor-2-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-[4-(N-hyd roxykarbamimidoy1)fenylaminoloctovou kyselinu. Surový produkt se čistí chromatrografií;
MS (ISP) m/z 414,2 (Μ + H) *, 436,3 (M+Na)+,
Příklad 287
Obdobně jako podle příkladu 3 se (RS)-[3,5-dichlor-2- ( 2-hydroxyethoxy)fenylJ-[4-(N-hydroxykarbam i m i doyl)fenylamino] octová kyselina (podle příkladu 286) hydrogenuje v přítomnosti Raneyova niklu za získání (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)[3, 5-d i chlor-2-(2-hydroxyethoxy)fenyl]octové kyše1 i ny: MS (ISP) m/z 398,2 (M+H)+, 420 (M+Na)+.
* · φ · · *
229
Příklad 288
288.1
Obdobně jako podle příkladu 12.1 se 3, 5-dichlorsalicylaldehyd nechá reagovat s terč.-butylbromacetátem v ethylmethy1ketonu pod zpětným chladičem během 2 hodin na terc.-butyl (2,4-dibrom -6-formy1fenoxy)acetát;
MS (El) m/z 394 (M), 338/340 CM-terč.-butyl).
288.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat terc.-butyl-( 2, 4-dibrom-6-formylfenoxy)acetát se 4-amino-N-hydroxybenza midinem a s benzy1Isonitri 1em . Získá se ethyl-(RS)-(3,5-dibrom -2-terč.-butoxykarbony1methoxyfeny1) -[4-( N-hydroxykarbamimidoyl)fenylam ino]acetát.
Příklad 289
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl - ( RS)- ( 3, 5-dibrom-2-terč.-butoxykarbonylmethoxyfenyl)-[4 - ( N-hydroxykarbamimidoyl) feny 1 am i no] acetát (podle příkladu 288.2) hydrolyzuje hydroxidem 1 ithným na (RS)-3,5-dibrom-2-karboxymethoxyfenyl)-[4-(Nhydroxykarbam i midoyl)fenylam i no]octovou kyše 1 i nu;
MS ( ISP) m/s 518.0 (Μ + Η) +, 540,1 (M+Na)+.
Příklad 290
Obdobně jako v příkladu 3 se (RS)-[3,5-dibrom-2-karboxymethoxy)fenyl]-[4-(N-hydroxykarbam i m i doyl)f enylam i no]octová kyselina (podle příkladu 289) hydrogenuje v přítomnosti Raneyova niklu za získání (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3, 5-dibrom-2-karboxymethoxyf enyl ]octové kyseliny;
MS(ISP)m/z 502,0 (M+H)+.
230
Příklad 291
291.1
Obdobně jako podle příkladu 12,1 se 5-brom-2-hydroxy.3-methoxybenzaldehyd převede bromethano1em v dimethylformamidu při a teplotě 85 C během 5 hodin na 5-brom 2-(2-hydroxyethoxy)-3-methoxybenza1dehyd; MS (El) m/z 274/276 (M) + .
Obdobně jako podle příkladu 1,1 se nechá reagovat 5-brom-2-(2-hydroxyethoxy)-3-methoxybenza1dehyd se 4-aminobenzonitri 1em a s toluen-4-sulfonylmethylisokyanidem za použití ethanolu místo methanolu. Získá se ethy1-(RS)-[5-brom 2-( 2-hydroxyethoxy)-3-methoxyfenyl1 -(4-kyanofenylam i no)acetát;
MS (ISP) m/z 449/451 (M+H)+, 471/473 <M+Na)+.
291.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-E5-brom-2-hydro xyethoxy)-3-methoxyfenylJ- ( 4-kyanofenylamino)acetát převede
Pinnerovou reakcí na ethy1-(RS)-[5-brom-2-( 2-hydroxyethoxy)-3-methoxyfenyl]-(4-karbamimidoylfenylamino)acetáthydrochlorid ; (1:1); MS (ISP) m/z 466/468 ( M+H) + .
Příklad 292
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl -(RS)-[5-brom-2-(2-hydroxyethoxy)-3-methoxyfenyl1 - ( 4-karbam i midoy1 fenylam i no)acetáthydrochlorid (1=1) (podle příkladu 291.3) hydrolyžuje hydroxidem lithným na (RS)-[5-brom-2-(2-hydroxyethoxy)-3methoxyfenyl1 -(4-karbamimidoylfenylam i no)octovou kyše 1 inu;
MS (ISP)m/z 438/440 (Μ + H) +.
Příklad 293
293.1
Roztok 5,0 g 3,5 dichlorsalicylaldehydu v 50 ml dimethylforma-
- 231 - · | 0 0 • 0 | ·* ···♦ 0 0 · 0 0 0 0 0 0 0 4 | 4* · 0 Φ ♦ · • · · 0 0· • 0 · | |
• | • 0 00*0 | 0 | <0 ·♦· | |
midu se zpracuje 3,23 g | terč.-butylátu | draselného a | 6,6 g | |
allyljodidu a míchá se v | prostředí argonu | při | teplotě | 65 °C. |
Po 2 hodinách se reakční směs zkoncentruje, zpracuje se ledovou vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organické fáze se vysuší síranem sodným a skončentrují se. Zbytek se podrobí chromatogragfíi na sllkagelu a získá se 5, 5 g 2-allyloxy-3,5-dichlorbenzaldehydu; MS (El) m/z 230/232 (M)+.
293.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat 2-allyloxy-3, 5-dichlorbenzaldehyd se 4-aminobenzonitri 1em a s toluen-4-sul fonyl methyl isokyanidem ua použití ethanolu místo methanolu. Získá se ethy1 -(RS)- ( 2-a1lyloxy-3,5-dichlorfeny1)- 4-kyanofenylamino)acetát; MS (El) m/z 404/406 (M) + .
293. 3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl -(RS)-(2-allyloxy-3,5dichlorfenyl)-( 4-kyanofenylamino)acetát převede Pinnerovou reakcí na ethyl-(RS)-(2-allyloxy-3, 5-dichlorfenyl)-(4-karbamimídoylfenylamino)acetáthydrochlorid (1=1);
MS (ISP) m/z 422/424 (M+H)+.
Příklad 294
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-(2-allyloxy-3, 5-dichlorfenyl)-( 4-karbamim idoylfenylamino)acetáthydrochlorid (1:1) (podle příkladu 293.3) hydrolyzuje hydroxidem lithným na (RS)-(2-allyloxy-3, 5-dichlorfenyl)-(4-karbami midoylfeny lamino)octovou kyselinu: MS (ISP)m/z 394/396 (M+H)+.
Příklad 295
Roztok 300 mg ethyl -(RS)-(2-allyloxy-3, 5-dichlorfenyl)(4-karbamimidoylfenylamino)acetáthydrochloridu (1:1) (podle příkladu 293.3) v 5 ml ethanolu se zpracovává vodíkem v pří-
tomnost i m i nut za katalytického množství oxidu plat i ni čitého po dobu 45 míchání. Reakční směs se zfiltruje sacím filtrem přes
Speedex. Filtrát se zkoncentruje a získá se 270 mg ethyl-ÍRS)-( 4-karbamimidoylfenylamino)- ( 3,5-dichlor-2-hydroxyfenyl)ace táthydrochloridu Cl = 1) ; MS (ISP) m/z 382/384 (M+H)+.
Příklad 296
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 -(RS)-(4-karbami midoyl fenylamino) - ( 3, 5-dichlor-2-hydroxyfenyl ) acetáthydrochlorid (1:1) (podle příkladu 295) hydrolyzuje hydroxidem lithným na ( RS) -(4-karbamimidoylfenylamino)-(3, 5-dichlor-2-hydroxyfenyl) octovou kyselinu: MS (ISP) m/z 354/356 (M+H)+.
Příklad 197
Roztok 275 mg ethyl-(RS)-(2-allyloxy-3,5-dichlorfenyl)(4-karbamimidoy1fenylamino)acetáthydrochloridu (1:1) (podle příkladu 293.3) v 5 ml ethanolu se zpracovává hydrogenatedpinem v přítomnosti katalytického množství palladia na uhličitanu vápenatém po dobu 30 minut za míchání. Reakční směs se zfiltruje sacím filtrem přes Speedex. Filtrát se zkoncentruje a chromatografií na silikagelu se získá 210 mg ethy1 -(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino) - ( 3, 5-dichlor-2-propoxyfenyl)acetát hydrochloridu (1:1); MS (ISP)m/z 424/426 (M+H)+.
Příklad 298
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 -(RS)-(4-karbami midoyl fenylamino)-(3,5-dichlor-2-propoxyfenyl)acetáthydrochlorid (1=1) (podle příkladu 297) hydrolyzuje hydroxidem lithným na (RS) - ( 4-karbamimidoylfenylamino)- ( 3, 5-dichlor-2-propoxyfenyl)octovou kyselinu; MS (ISP)m/z 396/398 (M+H)+.
Příklad 299
299. 1
Obdobně jako podle příkladu 293.1 se 3,5-dichlorsalicylaldehyd převede diethy1eng1ykolem v dimethylformamidu při teplotě 1OO
C během 16 hodin na 3, 5-dichlor-2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy Jbenzaldehyd; MS (EI)m/2 278(M), 190 (M-88).
299.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se 3,5-di chlor- 2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]benza1dehyd nechá reagovat se 4-aminobenzonitrilem a s benzylisonitri lem při použití ethanolu místo methanolu. Získá se ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-[3,5-dichlor-2-12-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]fenyl]acetát
MS (ISP) m/z 453,2( M+H)+, 475,2 (M+Na)+.
299.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1-(RS)-(4-kyanofenylamino)-[3,5-dichlor-2-[2- ( 2- hydroxyethoxy)ethoxy]fenyllacetát převede Pinnerovou reakcí na ethyl -(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3,5-dichlor-2-[2-( 2-hydroxyethoxy)ethoxy]fenyl]acetáthydrochlorid; MS (ISP) m/z 470,2 (M+H)+, 492,2 (M+Na)+.
Příklad 300
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 - ( RS)-(4-karbamimidoy1 fenylam ino)-<3,5-dichlor-2-[2-( 2-hydroxyethoxy)ethoxy]fenyl) acetáthydrochlorid (podle příkladu 299.3) hydrolyzuje hydroxidem lithným na ( RS)- ( 4-karbamimidoy1feny1amino)-(3,5-dichlor-2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]fenylJoctovou kysel inu:
MS (ISP) m/z 442,3 (M+H)*,464,3 (M+Na)+.
301.1
Obdobně jako podle příkladu 293.1 se 5-brom-3-ethylsalicylaldehyd (reg.č. 57704-12-8) převede 2-jodethanolem v dimethyl* · ♦ φ φφ · ··
- 23$ - .·.; : .· .: :
• · · · · · · formamidu při teplotě 80 C během 6 hodin na 5-brom-3-ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)benzaldehyd; MS ( ISN) m/z 451,0 (M+H)+.
301.2
Podobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat 5-brom-3-ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)benzaldehyd se 4-aminobenzonitri lem a s benzylisonitrilem při použití ethanolu místo methanolu. Získá se ethy1 -(RS)-[5-brom-3-ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)fenyl1 -(4-kyanofenylamino)acetát;
MS (ISP) m/z 449,3 (M+H)+, 471,0 (M+Na)+.
301.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-[5-brom-3-ethyl-2- (2-hydroxyethoxy)fenyl1 - ( 4-kyanofeny1amino)acetát převede
Pinnerovou reakcí na ethyl-(RS)-[5-brom-3-ethy1 -2-(2 hydroxy ethoxy)fenyl] - ( 4-karbamimidoylfenylamino)acetáthydrochlorid;
MS (ISP) ra/z 464,3 466,3 (M+H)+.
Příklad 302
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1 -(RS)-[5-brom-3-ethyl-2- ( 2-hydroxyethoxy)fenyl]-(4-karbamimidoylfenylamino)acetáthydrochlorid (podle příkladu 301.3) hydrolyzuje hydroxidem lithným na (RS)-[5-brom-3-ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)fenyl] -(4-karbamimidoylfenylamino)octoivou kysel inu;
MS (ISP) m/z 436,2 438,3 (M+H)*,458,3, 460,4 (M+Na)+.
Příklad 303
303. 1
Obdobně jako podle příkladu 293.1 se brom-5-chlorsalicylaldehyd převede 2-jod-0-tetrahydropyranylethanolem v dimethylformamidu (reg.č. 96388-83-9) při teplotě 80 C během 4 hodin na (RS)-3-brom-5-chlor-2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxylbenzaldehyd; MS (El) m/z 362 (M), 261 (M-99).
303.2
Podobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat (RS)- 3-brom-5-chlor-2-[2- (tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxyjbenzaldehyd se
4-aminobenzonitri lem a s benzylisonitrilem při použití ethanolu místo methanolu. Získá se ethyl-(RS)-3-brom-5-chlor-2-[2hydroxyethoxy)fenyl]-(4-kyanofenylamino)acetát;
MS (El) m/z 454 (M). 379 (M-75)
303.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-(RS)-3-brom-5-chlor-2-[2-hydroxyethoxy)fenyl]-(4-kyanofenylami no)acetát převede Pinnerovou reakcí na ethy1-(RS)-3-brom-5-chlor-2-L2-hydroxyethoxy)fenyl]-(4-karbamimidoylfenylami no)acetáthydrochlorid;
MS ( ISP) m/z 472,0 (M+H)*, 494,0 (M+Na) + .
Příklad 304
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy 1-(RS)-3-brom-5-chlor-2-[2-hydroxyethoxy)fenyl]-(4-karbamimidoylfenylamino)acetáthydrochlorid (podle příkladu 303.3) hydrolyzuje hydroxidem lithným na (RS)-3-brom-5-chlor-2-[2-hydroxyethoxy)fenyl]-(4-karbamimidoylfenylami no)octovou kysel inu;
MS (ISP) m/z 442/444,2 ( M+H)+, 464/466, 1 (M + Na) + .
Příklad 305
305. 1
Obdobně jako podle příkladu 293.1 se 5-chlor-6-hydroxy-m-anisaldehyd (reg.č.90110-33-1) převede 2-jodethanolem v dimethylo formamldu při teplotě 70 C během 3 hodin na 3-chlor-2-(2-hydroxyethoxy) - 5-methoxybenzaldehyd; MS (El) m/z 230 ( M) + .
305.2
Podobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat 3-chlor-2-(2-hydroxy)ethoxy-5-methoxybenzaldehyd se 4-aminobenzonitri 236ζ • « ♦ · · ··· · lem a s toluen-4-sulfonylmethylisokyanidem při použití ethanolu místo methanolu. Získá se ethy1-(RS)-[3-chlor-2-I2-hydroxyethoxy)-5-methoxyfenyl1 - (4-kyanofenylamino)acetát;
MS (ISP) m/z 405 (Μ + H)*,427 (M+ Na) + .
305.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl -(RS)-[3-chlor-2-[2-hydroxyethoxy)-5-methoxyfenyl1 - ( 4-kyanofenylam i no)acetát převede Pinnerovou reakcí na ethy1-(RS)-(4-karbamimidoylfenylam i no)-[3-chlor-2-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyfenyl]acetáthydrochlorid (1=1); MS (ISP) m/z 422 (M+H)+.
Příklad 306
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethy1-(RS)-(4-karbamimi doylfenylam i no)-[3-chlor-2-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyfenylláce táthydrochlorid (1:1) (podle příkladu 305.3) hydrolyzuje hydroxidem lithným na (RS)-(4-karbamimidoy1feny1amino)-[3 -chlor-2-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyfenyl1 octovou kysel inu; MS (ISP) m/z 394 (M+H)+.
Příklad 307
307. 1
Obdobně jako podle příkladu 293.1 se 3,5-dichlorsalicylaldehyd P převede 2-jodacetam idem v dimethy1formamidu při teplotě 70 C během 4 hodin na 2-(2,4-dichlor-6-fornylfenoxy)acetamid;
MS (El) m/z 247 (M), 189 (M-58).
-dichlorfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetát;
MS(ISP) m/z 408,2 (M+H)+, 430,3 (M+Na)+.
307.2
Podobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat 2-(2,4-dichlor-6-fornylfenoxy)acetamid se 4-aminobenzonitri 1em a s benzyl isonitri lem. Získá se methyl-(RS)-(2-karbamoylmethoxy-3,5237
9 «9 ·
307.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se methyl-(RS)-(2-karbamoylmethoxy-3,5-dichlorfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetát převede Pinnerovou reakcí na methy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1fenylami no)-(2-karbamoylmethoxy-3,5-d ichlorfeny1)acetáthydrochlori d;
MS (ISP) m/z 425,4 (M+H)+, 427,1 (M+Na)+.
Příklad 308
Obdobně jako podle příkladu 75 se methy1 - ( RS)-( 4-karbamimidoyl fenylamino)-(2-karbamoylmethoxy-3, 5-dichlorfenyl)acetáthyd rochlorid (podle příkladu 307.3) hydrolyzuje hydroxidem lithným na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(2-karbamoylmethoxy3, 5-dichlorfenyl)octovou kyselinu; MS (ISP) m/z 411,3 (M+H) + .
Příklad 309
309. 1
Obdobně jako podle příkladu 293.1 se 3, 5-dichlorsalicylaldehyd převede 2-chlor-N,N-dimethylacetamidem v dimethyl formám idu při teplotě 100 C během 3 hodin na 2-(2,4-dichlor-6-fornylfenoxy) - ( N, N-dimethylacetamid; MS (El) m/z 275 (M), 240 (M-Cl).
309.2
Podobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat 2-(2,4-dichlor-6-formylfenoxy)-(N,N-dimethylacetamid se 4-aminobenzonitrilem a s benzylisonitri lem. Získá se methy1 - ( RS)-(4-kyanofenylamino)-3,5-dichlor-2-dimethylkarbamoylmethoxyfenyl)acetát; MS(EI) m/z 435 (M), 376 (M-591).
309.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se methy1-( RS)-(4-kyanofeny1 amino)-3,5-di chlor-2-dimethy1karbamoylmethoxyfenyl)acetát pře vede Pinnerovou reakcí na methy1-(RS)-( 4-karbamimidoylfenylamino) -3, 5-dichlor-2-dimethylkarbamoylmethoxyfenyl)-acetáthyd 238 rochlorid; MS (ISP)m/z 453,4 (M+H)*, 475,2 (M+Na*).
Příklad 310
Obdobně jako podle příkladu 75 se methyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3,5- dichlor-2-dimethy1karbamoylmethoxyfe nyl)acetáthydrochlorid (podle příkladu 309.3) hydrolyzuje hydroxidem 1 ithným na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3,5-dichlor-2-dimethylkarbamoylmethoxyfenyl)octovou kysel inu;
MS (ISP)m/z 439,3 (M+H)*, 461,1 (M+Na)*.
Příklad 311
311.1
Obdobně jako podle příkladu 293.1 se 3, 5-dichlorsalicylaldehyd převede 2-chlor-N-cyklopropylacetamidem v dimethy1formami du při teplotě 100 C během 4 hodin na N-cyklopropyl-2-(2,4-di chlor-6-fornylfenoxy)acetamid;
MS (ISP) m/z 288,1 (Μ + H) *) , 310,0 (M+Na)*.
311.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat N-cyklopropyl-2-(2,4-dichlor-6-formylfenoxy)acetamid se 4-aminobenzonitrilem a s benzylisonitri lem. Získá se methy1-( RS)-(4-kyanofenylamino)-3,5-di chlor-2-cyklopropylkarbamoylmethoxyfenyl)ace tát; MS (ISP) m/z 448,31 (M+H)*, 470,3 (M-Na)+.
311.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-3,5-dichlor -2- cyk1opropylkarbamoylmethoxyfenyl)acetát převede Pinnerovou reakcí na methyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino) -3, 5-dichlor-2-cyklopropylkarbamoylmethoxyfenyl) ace táthydrochlorid; MS (ISP)m/z 465,2 (M+H)*, 487,2 (M+Na)*.
*
239
Příklad 312
Obdobně jako podle příkladu 75 se methy1-(RS)-(4-karbami m i doy 1 feny1am i no)-3,5-di ch1or-2-cyk1opropy1karbamoy1me thoxyf enyl)acetáthydrochlorid (podle příkladu 311.3) hydrolyzuje hydroxidem 1 ithným na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-3,5-dichlor-2-cyklopropylkarbamoylmethoxyfenyl)octovou kysel inu: MS (ISP) m/z 451,3 (M+H)+.
Příklad 313
313. 1
Přidá se 61 mg chlorečnanu draselného a 0,5 ml 2,5% roztoku oxidu osmičelého v terč.-butanolu do roztoku 202 mg ethyl-(RS)-
- (2-al 1 yloxy-3,5-dichlorfenyl)- ( 4-kyanofeny1ami no)acetátu (podle příkladu 293.2) v 5 ml acetonu a 1,5 ml vody. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, zkoncentruje se a extrahuje systémem ledová voda/chlorform. Organické fáze se zkoncentrují a zbytek se podrobí chromatograi i na silkagelu. Získá se 170 mg směsi ethyl-(RS)- a - ( SR)- ( 4-kyanofenylami no)-
- [3, 5-dichlor-2-[(RS)-2,3-dihydroxypropoxy]fenyl1acetátu;
MS (ISP) m/z 439/441(M+H)+, 461/463 (M+Na)+.
313.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se směs ethyl-(RS)- -(SR)-(4-
- kyanofenylamino)-[3, 5-dichlor-2 - [ ( RS) -2, 3-dihydroxypropoxy]fenyl]acetátu převede Pinnerovou reakcí na směs ethyl-(RS)- a
- ( SR) - ( 4-karbamimidoylfenylamino)- I3, 5-dichlor-2-[(RS)-2,3-dihydroxypropoxy]fenyl]acetáthydrochloridu;
MS (ISP) m/z 456/458 ( M+H) + .
Příklad 314
Obdobně jako podle příkladu 75 se směs ethyl-(RS)- a -(SR)- ( 4-karbamimidoyl fenylamino) - [3,5-dichlor-2 - [ ( RS) -2, 3-dihydro240
xypropoxylfenyl1acetáthydrochloridu (1:1) (podle příkladu
311.3) hydrolyzuje hydroxidem lithným na směs (RS)- a -(SR)-( 4-karbamimidoylfenylamino)-[3, 5-dichlor-2-[(RS)-2,3-dihydroxypropoxy]fenyl]octovou kysel inu;
MS (ISP) m/z 428/430 (M+H)+.
Příklad 315
315.1
Obdobně jako v příkladu 12.1 se 3,5-dibromsalicylaldehyd převede jodethanolem v ethy1 methylketonu pod zpětným chladičem během 18 hodin na 3,5-dibrom-2-( 2-hydroxyethoxybenzaldehyd; MS(EI) m/z 324 (Μ) , 280 (M-44).
315.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat 3,5-dibrom-2-(2-hydroxyethoxybenzaldehyd se 4-aminobenzoni tri lem a s benzylisonitri lem za použití ethanolu místo methanolu. Získá se ethyl -(RS)- ( 4-kyanofeny1ami no)-13,5-dibrom-2-(2-hydroxyethoxy)fenyl1acetát.
315.3
Obdobně jako podle příkladu 1.2 se hydrolyzuje ethyl-(RS)-(4-
- kyanofeny1amino)-13, 5-dibrom - 2- ( 2-hydroxyethoxy)fenyl1acetát hydroxidem lithným na (RS)-(4-kyanofeny1ami no)-[3,5-dibrom-2-(2-hydroxyethoxy)fenyl1 octovou kyše 1 inu;
MS (ISN) m/z 469,0 (M-H),425,1 (M-CO3).
315.4
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se (RS)-(4-kyanofenylamino)-[3,5-dibrom-2-( 2-hydroxyethoxy)fenyl]octová kyselina převede Pinnerovou reakcí na methyl -(RS)-(4-karbamimidoylfenylami no) -
- [3, 5-dibrom-2-(2-hydroxyethoxy)fenyl]acetáthydrochlorid;
MS (ISP) m/z 502,1 (M+H)+.
241
Příklad 316
Obdobně jako podle příkladu 75 se methy1 -(RS)-(4-karbami midoylfenylamino)-[3,5-dibrom-2-(2-hydroxyethoxy(fenyl]acetáthydrochlorid (podle příkladu 315.4) hydrolyžuje hydroxidem 1 ithným na (RS)-( 4-karbamimidoylfenylamino)- 13,5-dibrom-2-(2-hydroxyethoxy( fenylloctovou kysel inu;
MS (ISP) m/z 488,1 (M+H)+, 510.1 (M+Na>+.
Příklad 317
317. 1
Obdobně jako podle příkladu 293.1 se 5-chlor-3-ethylsalicylalo dehyd převede 2-jodethanolem při teplotě 75 C během 6 hodin na 5-chlor-3~ethy1 2- ( 2-hydroxyethoxy)benza1dehyd;
MS (El) m/z 228 (M),210 (M-HzO).
317.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat 5-chlor-3-ethyl-2-( 2-hydroxyethoxy)benzaldehyd se 4-aminobenzonitri 1em a s benzylisonitri lem. Získá se methy1 -(RS)-[5-chlor-3-ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)fenyl]- ( 4-kyanofenylam i no)acetát;
MS (El) m/z 389,3 (M+H)+),411,3 (M+Na)+.
317.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se methyl-(RS)- 15-chlor-3-ethy1 - 2-(2-hydroxyethoxy)fenyl3 -(4-kyanofeny1am i no)acetát převede Pinnerovou reakcí na ( RS)- ( 4-karbamimidoy1feny1ami no)-[5-chlor-3-ethyl-2- ( 2-hydroxyethoxy)fenylJacetáthydrochlorid;
MS (ISP) m/z 406,4 (M+H) *.
Příklad 318
Obdobně jako podle příkladu 75 se methyl-(RS)-(4-karbamimidoyl fenylam i no) -[ 5- chlor-3-ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)fenylláce 242· • · * φ φ *·♦ ···· »· · ·· ··· táthydrochlorid (podle příkladu 338,3) hydrolyžuje hydroxidem lithným na (RS) -(4-karbamimidoy1fenylamino)-[5-chlor-3-ethy1-2-(2-hydroxyethoxy)fenylJoctovou kysel inu;
MS (ISP) m/z 392,2 (M+H)+, 414,3 (M+Na)+.
Příklad 319
319. 1
Obdobně jako podle příkladu 18.1 se 5-chlor-3-jodsalicylaldehyd převede diisopropylazodikarboxylátem (DIAD) a 2-benzyloxyethanolem Mitsunobovou reakcí na 2-(2-benzyloxyethoxy)-5-chlor-3-jodbenzaldehyd; MS (El) m/z 416 (M), 198 (M-H2O).
319.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat 2-(2-benzyloxyethoxy)-5-chlor-3-jodbenza1dehyd se 4-aminobenzonitri 1em a s toluen-4-sulfonylmethylisokyanidem. Získá se methyl-(RS)-[2-(2-benzyloxyethoxy)-5-chlor-3-jodfenyl]-(4-kyanofenylamino)acetát: MS (El) m/z 576 (M), 517 (M-COOCH3).
319.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se methyl -(RS)-í2-( 2-benzyloxyethoxy)-5-chlor-3-jodfenyl]-(4- kyanofeny1ami no)acetát převede Pinnerovou reakcí na methy1 -(RS)-[2-(2- benzyloxyethoxy)-
5-chlor-3-jodfenyl]-(4-karbamimidoylfenylamíno)acetáthydrochlorid; MS (ISP) m/z 594,1 (M+H)+, 615,9 (M+Na)+.
Příklad 320
Obdobně jako podle příkladu 75 se methy1 -(RS)-[2-( 2-benzyloxyethoxy)-5-chlor-3-j odfenyl]-(4-karbamim idoylfenylamino)acetáthydrochlorid (podle příkladu 319.3) hydrolyzuje hydroxidem lithným na (RS)-[2-(2-benzyloxyethoxy)-5-chlor-3-jodfenyl 1 -(4-karbamimidoylfenylamíno)octovou kysel inu;
MS (ISP) m/z 580,0 (M+H), 601,9 (M+Na)+.
φφ φφ Φφφφ ·· ♦ · φφ φ φφφ • ΦΦΦ φ φ
243 *J φ φ ΦΦΦ ΦΦΦ φφφ φφφφ ·Φ φ *· ΦΦΦ
Příklad 321
321.1
Obdobně jako podle příkladu 293.1 se 5-chlor-3-jodsál icylaldehyd (reg.Č. 215124-03-1) převede l-(terc.-butyldimethylsilyloxy)- 2-jodeLhaném (reg.Č. 101166-65-8) v dimethy1acetam idu při teplotě 60 C během 6 hodin na 2-[2-(terč.-butyldimethylsi lany 1oxy)ethoxy1 -5-chlor-3-jodbenza1dehyd;
MS (El) m/z 439 (M-1), 383 (M-terč.-butyl).
321.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat 2-[2-terč.- butyldimethylsilanyloxy)ethoxy]-5-chlor-3-jodbenza1dehyd se
4-aminobenzoni tri lem as toluen-4-sulfony1methy1isokyanidem. Získá se methyl -(RS)-[5-chlor-2-(2-hydroxyethoxy)-3-jodfenyl1 -(4-kyanofenylam i no)acetát;
MS (El) m/z 486 (M +1), 427 (M-COOCH3).
321.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se methy1 -(RS)-[5-chlor-2-(2-hydroxyethoxy)-3-jodfenyl1 -(4-kyanofenylamino)acetát převede Pinnerovou reakcí na methy1 -(RS)-(4-karbamimidoy1feny1amino)[ 5-chlor-2-(2-hydroxyethoxy)-3-jodfenyl1acetáthydrochlorid;
MS (ISP) m/z 504,1 (M+H)+.
Příklad 322
Obdobně jako podle příkladu 75 se methyl-(RS)-(4-karbamimidoylfeny1am i no)-[5-chlor-2-(2-hydroxyethoxy)-3-jodfenyl1acetáthydrochlorid (podle příkladu 321.3) hydrolyzuje hydroxidem 1 ithným na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-E5-chlor-2-(2-hydroxyethoxy)- 3-j odfenyl1octovou kyše 1 i nu;
MS (ISP) m/z 490,2 (M+H)+, 512,1 (M+Na)+.
244
Příklad 323
323. 1
Roztok 119,9 ml 2-ethyl fenolu v 500 ml chlorbenzenu se zpracuje 126,9 g jodu a 134,5 chloridu měďnatého a míchá se 5,5 hodin při teplotě zpětného toku. Po vychldnutí se směs zfiltruje a zbytek se promyje dichlormethanem. Spojené filtráty se promyjí vodným roztokem thiosíranu sodného a ledovou vodou. Organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se nechá vykrysta1ovát z hexanu a získá se 79,3 g 2-ethyl-4jodfenolu. Matečný louh se podrobí chromatografii na silikagelu a získá se dalších 41 g 2-ethy1 -4-jodfenolu;
MS (El) m/z 248 (M) .
323.2
Roztok 19,5 g 2-ethy1-4-jodfeno1u ve 150 ml dimethylformámidu se zpracuje po částech při teplotě O C během 15 minut 9,37 g terč.-butylátu draselného a směs se míchá 30 minut. Přibližně 100 ml rozpouštědla se odstraní ve vysokém vakuu. Zbytek se a
zpracuje po kapkách při teplotě 0 C během 1 hodiny 12,66 g chlormethylmethy1 etheru, vlije se do ledové vody a extrahuje se systémem ether/hexan (1=2). Organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného a vodou a zkoncentrují se. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu a získá se 21,8 g 2-ethyl- 4-jod-1 -methoxymethoxybenzenu. MS (El) m/z 292 (M).
323.3
Roztok cyklopropylbromidu horečnatého, čerstvě připravený ze 2,49 g hořčíku a 13,3 g cyklopropylbromidu ve 40 ml tetrahydrofuranu, se zpracuje během 20 minut 1,2 g bistrifenylfosfino niklchloridu při teplotě 35 až 45 Ca roztokem 20,8 g 2-ethyl-4-jod-1 -methoxymethoxybenzenu ve 40 ml toluenu. Po dvouhodinovém míchání se reakční směs vlije do vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje se etherem. Organické fáze se promyjí vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného
245 a chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu a získá se 12,7 g 4-cyklopropyl-2-ethyl - 1 -methoxymethoxybenzenu.
MS (El) m/z 206 (M), 176 (M-CHaO).
323.4
Roztok 12,0 g 4- cyklopropyl-2-ethy1 - 1 -methoxymethoxybenzenu ve 240 ml 2N octové kyseliny se míchá 24 hodin při teplotě 90 C. Reakční směs se vlije do ledové vody a extrahuje se dichlormethanem. Organické fáze se promyjí vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruji se. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu a získá se 8,7 g 4-cyklopropyl -2-ethyl fenolu. MS (El) m/z 162 (Μ), 147 (M-CH3).
323.5
Obdobně jako podle příkladu 89,1 se 4-cyk1opropy1-2-ethylfenol převede na 5-cyklopropyl-3-ethyl-2-hydroxybenza1dehyd;
MS (El)m/z 190 (Μ), 175 (M-CH3).
323.6
Obdobně jako podle příkladu 293.1 se 5-cyklopropy1-3-ethyl-2O hydroxybenza1dehyd převede 2-jodethanolem při teplotě 60 C během 6 hodin na 5-cyklopropyl-3-ethyl-2-E2-hydroxyethoxy)benzaldehyd; MS (El) m/z 234 (M),216 (M-H20).
323.7
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat 5-cyklopropyl-3-ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)benzaldehyd se 4-aminobenzonitrilem a s benzylisonitri lem. Získá se methyl-( RS)-(4-kyanofenyl am i no) - E 5-cykl opropyl - 3 - ethyl - 2- E 2- hydroxyethoxy) fenyl ] ace tát; MS (ISP) m/z 395,4 (M +H)+, 417,4 (M+Na)+.
323.8
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se methyl-(RS)-( 4-kyanofeny1 ·· * · *
- 246 ř .::
• · ·· «· ···» »· ami no) -[5-cyklopropyl-3-ethyl-2-(2- hydroxyethoxy)fenyllacetát převede Pinnerovou reakcí na (RS)-(4-karbamimidoylfenylami no)[ 5 - cyk 1 opropy 1 - 3-ethyl -2 - ( 2-hydroxyethoxy) fenyl 1 acetáthydrochlorid; MS (ISP) m/z 412.2 (M+H)+.
Příklad 324
Obdobně jako podle příkladu 75 se methy1-(RS)-(4-karbami midoyl fenylamino)-[5-cyklopropyl-3-ethyl-2-(2-hydroxyethoxy) fenyl]acetáthydrochlorid (podle příkladu 336.3) hydrolyzuje hydroxidem 1 ithným na (RS)- ( 4-karbamimidoylfenylami no)-[5-cyklopropyl -3-ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)fenyl3 octovou kysel inu; MS (ISP) m/z 398,4 (M+H)+, 420,4 (M+Na)+.
Příklad 325
325.1
Obdobně jako podle příkladu 293.1 se 5-brom-3-ethylsalicylaldehyd ( reg. č. 57704-12-8) převede 2-jodacetam idem v dimethylacetamidu při teplotě 40 C během 2 hodin na 2-(4-brom-2-ethyl-6-formy1fenoxy)acetamid;
MS (El) m/z 285 (M), 241 (M-CONH2).
325.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat 2-(4-brom-2-ethyl-6-formylfenoxy)acetamid se 4-aminobenzonitri 1em a sbenzy1isonitri lem. Získá se methyl-(RS)-(5-brom-2-karbamoylmethoxy-3-ethylfenyl)- ( 4-kyanofenylamino)acetát;
MS (ISP) m/z 446,2 (Μ +H)+, 468,1 (M+Na)+.
Příklad 326
Obdobně jako podle příkladu 75 se methyl-(RS)-(5-brom-2karbamoylmethoxy-3-ethyl fenyl)- ( 4-karbamimidoylfenylam i no)acetáthydrochlorid (podle příkladu 325.3) hydrolyzuje hydroxidem
247
lithným na (RS)-(5-brom-2-karbamoylmethoxy-3-ethylfenyl)-(4karbamimidoylfeny1amino)octovou kyše 1 inu;
MS (ISP) m/z 449, 451,3 (M+H)+, 471,1 (M+Na)+.
Příklad 327
327. 1
Obdobně jako podle příkladu 18.1 se 5-chlor-3-jodsalicylaldehyd převede diisopropylazodikarboxylátem (DIAD) a ethyl-2-hydroxymethakry1átem Mitsunobovou reakcí na 2-(4-chlor-2-formyl- 6-jodfenoxy)ethyl-2-methylakrylát;
MS (El) m/z 394 (M), 281 (M-113),
327.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat 2-(4-chlor2-formyl-6-jodfenoxy)ethyl -2-methy1 akry1át se 4-aminobenzonitrilem a s to1uen-4-sulfonylmethy1 isokyanidem. Získá se 2-Í4-chlor-2-[(4-kyanofenylamino)methoxykarbony1 methyl]-6-jodfenoxylethyl-(RS)-2-methylakrylát;
MS (ISP) m/z 555,1 (Μ +H)+, 576,9 (M+Na)+.
327.3
Přidá se 1,99 g al1y1tributy1cínu a 0,35 g tetrakisítrifenylfosfin)pal 1adia do roztoku 1,66 g 2-( 4-chlor-2-[(4-kyanofeny1am i no)methoxykarbony1 nethy11-6-jodfenoxy)ethy1 - ( RS)-2-methy1akrylátu v 15 ml absolutního dimethylacetamidu a směs se míchá
D
2,5 hodiny při teplotě 90 C. Směs se zkoncentruje ve vysokém vakuu. Zbytek se zpracuje ledovou vodou a extrahuje se ethylacetátem, Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vodou a zkoncentruje se. Zbytek se podrobí chromatografi i na silikagelu a získá se 1,3 g 2-(2-allyl-4-chlor-6-[(4-kyanofeny1am i no)methoxykarbonylnethy11fenoxy)ethyl -(RS)- 2-methylakrylátu.
- 248
327.4
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se 2-( 2-al1yl-4-chlor-6-[(4kyanofeny1am i no)methoxykarbony1 nethy11fenoxy}ethy1 -(RS)-2-methylakrylát převede Finnerovou reakcí na 2-(2-allyl-6-[(4-karbam i m i doylfenylam i no)methoxykarbonylmethyl 1-4-chlorfenoxy)ethy1 -(RS)-2-methy1 akry1áthydrochlorid;
MS (ISP) m/z 486,3 (M+H)+.
Příklad 328
Obdobně jako podle příkladu 75.2 se 2-{2-al1y1 -6-[(4-karbam i m i doy 1 f eny 1 am i no) methoxykarbony lnethy 11 - 4- chlorfenoxy)et hyl-(RS)-2-methylakryláthydrochlorid (podle příkladu 327.3) hydrolyzuje hydroxidem 1 ithným na (RS)-[3-al1y1 -5-chlor-2-( 2hydroxyethoxy)fenyl1 -[(4-karbamimidoylfenylamino)octovou kyselinu; MS (ISP) m/z 404,4 (M+H)+, 426,4 (M+Na)*.
Příklad 329
329. 1
Roztok 30,0 g 5-ethy1sa1 icy1aldehydu (reg.č.52411 - 35-5) v 500 ml dimethylformámidu se zpracuje 36,0 g jodidu sodného a 67,6 g Chloraminu T a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vysokém vakuu, vlije se do ledové vody, okyselí se 2N-kyselinou chlorvodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organické fáze se promyjí vodným roztokem thiosíranu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a ledovou vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruj1 se. Zbytek se vyjme do systému ether/hexan (1=1) a zfiltruje se. Filtrát se zkoncentruje a získá se 45,8 5-ethyl-2-hydroxy-3-jodbenzaldehydu; MS (El) m/z 276 (M)+.
329.2
Obdobně jako podle příkladu 18.1 se 5-ethyl-2-hydroxy-3-jodbenzaldehyd převede diisopropylazodikarbonátem (DIAD) a 2-ben249 zyloxyethanolem Mitsunobovou reakcí na 2-(2-benzyloxyethoxy)-5-ethyl-3-jodbenzaldehyd; MS (El) m/z 410 (M)+.
329.3
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat 2-(2-benzyloxyethoxy)-5-ethyl-3-jodbenzaldehyd se 4-aminobenzonitri 1em a sto1uen-4-sulfonylmethyl isokyanidem za použití ethanolu místo methanolu. Získá se ethyl-(RS)-(2-(2-benzyloxyethoxy)-5-ethyl-3-j odfeny1]-(4-kyanofeny1am i no)acetát:
MS (ISP) m/z 585 (Μ + H)*,
329.4
Roztok 7,1 g ethyl-(RS)-[2-(2-benzyloxyethoxy)-5-ethyl-3-jodfenyl ]-4-kyanofeny1amino)acetátu v 50 ml dichlormethanu se zpracuje 7,29 g jodtri methylsilanu. Po 12 hodinách při teplotě místnosti se přidá stejné množství jodtrimethylsilanu a směs se míchá 18 hodin při teplotě místností. Pak se přidá ethanol. Reakční směs se zkoncentruje, vlije se do směsi ledu a vodného roztoku síranu sodného. Organické fáze se extrahují ethylacetátem. Organické fáze se promyjí vodným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného a ledovou vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se. Krystal i žací zbytku se získá 3,8 g ethyl(RS)-4-kyanofenylamino)-[5-ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)-3-jodfe nyl1acetátu. Chromatografií matečného louhu na silikagelu se získá dalších 1,83 g produktu;
MS (ISP)m/z 495 (Μ + Η)+, 517 (M+Na)+.
329.5
Obdobně jako podle příkladu 293.3 se ethyl-(RS)-4-kyanofenylamino)-[5-ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)-3-jodfenyllacetát převede a11y1tributy1cínem a tetrakis(trifenylfosfin)pal 1adiem Stilleovou reakcí na ethyl-(RS)-í3-allyl-5-ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-( 4-kyanofenylamino)acetát; MS (ISP) m/z 409 (M+H) + .
250
329.6
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethyl-( RS)-[3-allyl-5-ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)fenyl1 -(4-kyanofenylam i no)acetát převede Pinnerovou reakcí na ethyl-(RS)-[3-allyl-5-ethyl-2-( 2-hydroxyethoxy)fenyl1 -(4-karbamimidoylfenylamino)acetáthydrochlorid; MS (ISP) m/z 426 (M+H)+.
Příklad 330
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-(RS)-[3-allyl-5-ethyl- 2-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-(4-karbamimidoylfenylamino)acetáthydrochlorid (podle příkladu 329.3) hydrolyzuje hydroxidem lithným na (RS)-[3-allyl-5-ethyl-2-( 2-hydroxyethoxy)fenyl1-( 4-karbamimidoylfenylamino)octovou kysel inu:
MS (ISP) m/z 398 (M+H)+.
Příklad 331
331.1
Obdobně jako podle příkladu 293.1 se 3, 5-dijodsál icylaldehyd převede 2-jod-O-tetrahydropyranylethanolem (reg.č. 96388-83-9) v di methylformamidu při teplotě 80 C během 6 hodin na (RS)-3,5-dijod-2-[2-(2-tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxyIbenzaldehyd; MS (El) m/z 502 (M)+.
331.2
Obdobně jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat (RS)-3,5-dijod-2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benza1dehyd se 4-aminobenzonitri lem a s toluen-4-sulfonylmethylisokyanidem. Získá se methyl-(RS)-(4-kyanofenylam i no)-[2-( 2-hydroxyethoxy)-3,5 dijodfenyl]acetát; MS (ISP) m/z 579 (Μ + H)+.
331.3
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se methyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-[2-(2-hydroxyethoxy)-3,5- dijod-O-fenyl]acetát převede
251
Pinnerovou reakcí na (4-karbamimidoylfeny1ami no)-[2-(2-hydroxyethoxy) -3,5-di jod-fenyl]acetáthydrochlorid;
MS(ISP) m/z 596 (M+H)+.
331.4
Obdobně jako podle příkladu 327.3 se nechá reagovat ethyl-(4karbamimídoylfenylamino)-[2 - ( 2-hydroxyethoxy)-3,5-di jodfenyl 1 acetáthydrochlorid s tributy1 v inylstannátem a tetrakis-(trifenyl fosfin)palladiem Stilleovou reakcí a po zkoncentrování se surová směs chromatografuje na silikagelu. Získá se methyl-(RS)-( 4-karbamimidoylfenylamino)- [ 2 - ( 2-hydroxyethoxy)-3,5-di vinylfenyl]acetáthydrochlorid; MS (ISP) m/2 396 (Μ + H)+.
Příklad 332
Obdobně jako podle příkladu 75 se methyl -( RS) -( 4-karbanil midoyl fenylamino)-[2-(2-hydroxyethoxy)-3,5-divinylfenyllácetáthydrochlorid (podle příkladu 327.3) hydrolyzuje hydroxidem lithným na (RS)-( 4-karbamimidoy1fenylamino)- 2-( 2-hydroxyethoxy)-3,5-divinylfenyl]octovou kysel inu;
MS (ISP) m/z 382 (M+H)+, 404 (M+Na)+.
Příklad 333
333. 1
Obdobně jako podle příkladu 293.3 se 2-L4-chlor-2-[(4-kyanofenylamino)methoxykarbony1methy1-6-jodfenoxy]ety1 -(RS)-2-met hylakrylát (podle příkladu 327.2) převede tributyl(fenylethyl)cínem a tetrakisttrifenylfosfin)palladiem Stilleovou reakcí na 2-[4-chlor-2-[(4-kyanofenylamino)methoxykarbonylmethyl-6-fenylethiny1fenoxy]ethyl -(RS)-2-methylakrylát!
MS (ISP) m/z 529,2 (M+H)*,551,O (M+Na)+.
333.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se 2-[4-chlor-2-t(4-kyanofenyl
252 amino) -methoxykarbonylmethyl-6-fenylethinyl]fenoxy]ethyl -(RS)-2methy1 akry1át převede Pinnerovou reakcí na 2-(2-[(4-karbamimidoyl fenylamino)-methoxykarbonylmethy11-4-chlor-6-fenylethinyl] fenoxy]ethyl-(RS)-2-methylakry1áthydrochlorid. Produkt se čistí chromatografii na silikagelu; MS (ISP) m/z 546,3 <M+H)+.
Příklad 334
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se 2-[4-chlor-2-[(4-kyanofenylamino) -methoxykarbonylmethyl]-6-fenylethinylJ fenoxyjethyl -(RS)-2-methylakrylát (podle příkladu 333.1) podrobí Pinnerově reakci a methyl-(RS)-( 4-karbamimidoylfeny1ami no)-[5-chlor-2(2-hydroxyethoxy)-3-fenylethinylfenyl]acetáthydrochlorid se izoluje jako vedlejší produkt chromatografii na silikagelu; MS(ISP) m/z 478,3 ( M+H) + .
Příklad 335
Obdobně jako podle příkladu 75.2 se 2-(2-[(-4-karbamimidoylfeny1am i no)methoxykarbony1nethy1]- 4-chlor-6-fenylethi ny 1 fenoxy)ethyl-(RS)-2-methylakry1áthydrochlorid (podle příkladu
333.2) hydrolyzuje hydroxidem 1 ithným na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[5-chlor-2-(2-hydroxyethoxy)-3-fenylethinylfenyl1 octovou kyselinu; MS (ISP) m/z 464,2 (M+H)+, 486,1 (M+Na)+.
Příklad 336
Roztok 210 mg 2-( 2-í ( 4-karbamimidoylfenylamino)methoxykarbonyl methyl]-4-chlor-6-f eny1ethinyl]f enoxy]ethyl -(RS)-2 methylakryIáthydrochlorid (podle příkladu 333.2) v 5 ml methanolu a 5 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje 5 hodin v přítomnosti katalytického množství Ranneyova niklu za míchání při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje sacím filtrem. Filtrát se zkoncentruje a po lyofilizaci z vody a získá se 190 mg 2- (2-[(4-karbamimidoylfenylamino)-methoxykarbonylmethyl]-4-chlor-6-styrylfenoxy]ethyl - ( RS)- Z-iobutyráhydrochlor i d;
253
MS (ISP) m/z 550,2 (M+H)+.
Příklad 337
Obdobně jako podle příkladu 75 se 2-{ 2-[( 4-karbami midoylfenylamino)methoxykarbonylnethy1]-4-chlor-6- styrylfenoxy)et hy1-(RS)- Z-isobutyráthydrochlorid (podle příkladu 336) hydrolyzuje hydroxidem 1 ithným na (RS)-Z-(4-karbamimidoylfenylami no)-í 5- chlor-2- ( 2-hydroxyethoxy)- 3-styrylfenyl1 octovou kyše linu; MS (ISP) m/z 466,3 CM+H)*.
Příklad 338
Obdobně jako podle příkladu 29.2 se 2-(2-((-4-karbamimidoylfenylamino) methoxykarbonylmethylJ-4-chlor-6-fenylethinylfenoxy)ethy1 -(RS)-2-methylakry1áthydrochlorid (podle příkladu 333.2) hydrogenuje v systému methanol/dioxan za získání 2-(2-[(4karbamimidoy1fenylamino)methoxykarbony1methy1]-4-chlor-6-fen ethylfenoxy)ethyl - ( RS)- i sobutyráthydrochlor i du;
MS (ISP) m/z 552,4 (M+H)+.
Příklad 339
Obdobně jako podle příkladu 75 se 2-(2-[ ( -4-karbamimidoy1fenylamino)methoxykarbonyl methyl]- 4-chlor-6-fenethylfenoxy)et hyl -(RS)- isobutyráthydrochlorid (podle příkladu 338) hydrolyzuje hydroxidem 1 ithným na ( RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[5-chlor-2-(2-hydroxyethoxy)- 3-fenethylfenyl1 octovou kyše 1 i nu: MS (ISP) m/z 468,3 (M+H)+.
Příklad 340
340. 1
Obdobně jako podle příkladu 18.1 se 5-ethyl-2-hydroxy-3-jodbenzaldehyd (podle příkladu 329.1) převede DIAD a 2-hydroxy254
ethy1methakry1átem Mitsunobovou reakcí na 2-(4-ethyl- 2-formyl-6-jodfenoxy)ethyl -2-methylakry1át;
MS (EI)m/z 388,2 < Μ) , 358,9 (M-CH20).
340.2
Obdobné jako podle příkladu 1.1 se nechá reagovat 2-(4-ethyl-2-formy1 - 6-jodfenoxy)ethy1 -2-methylakrylát se 4-aminobenzonitrilem a s benzylisokyanidem. Získá se 2-(2-[(4-kyanofeny1 amino)methoxykarbony1methy11-4-ethyl-6-jodfenoxylethyl- ( RS)-2 -methylakrylát; MS (ISP) m/z 549,1 (M + H)+, 571,2 (M+Na)+.
340.3
Obdobně jako podle příkladu 327.3 se převede 2-(2-[(4-kyanofenyl ami no)methoxykarbony1 methyl 1-4-ethy1 -6- jodfenoxy)ethy1 -(RS)-2-methyIakrylát tributyl(feny1ethiny1)stanátem a tetrakis(trifenylfosfin)pal 1adiem Stilleovou reakcí na 2-(2-[(4-kyanofenylamino)methoxykarbony1methy1]-4- ethyl-6-fenylethinyl fenoxylethyl-(RS)-2-methylakrylát;
MS (ISP) m/z 523,3 (M + H)+, 545,3 (M+Na)+.
340.4
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se 2-(2-[(4-kyanofeny1amino)methoxykarbonylmethyl]-4-ethyl-6-fenylethinylfenoxy)ethyl -(RS)2-methylakrylát převede Pinnerovou reakcí na 2-(2-[(4-karbamimidoylfenylamino)methoxykarbonylmethyl1-4-ethyl-6-fenylethinylfenoxylethy1 -(RS)-2-methylakry1áthydrochlorid. Produkt se čistí chromatografii na silikagelu; MS (ISP) m/z 540,3 (M+H)+.
Příklad 341
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se 2-(2-C(4-kyanofenylamino)methoxykarbonylmethyl]-4-ethyl-6-feny1ethiny1fenoxy)ethyl -(RS)-2-methylakrylát (podle příkladu 340.4) podrobí Pinnerově reakci a izoluje se methy1 -(RS)-(4-karbamimidoylfenylam ino) - 15-ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)-3-fenylethinylfenyl1acetáthydro255 chlorid jako vedlejší produkt po chromatografií na silikagelu;
MS (ISP) m/z 472,3 (M+H)+.
Příklad 342
Obdobně jako podle příkladu 75 se methy1-(RS)-(4-karbami m i doylfenylam i no)-[5-ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)-3-fenylethi ny1 fenyl1acetáthydrochlorid (podle příkladu 341) hydrolyzuje hydroxidem lithným na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[5-ethyl-2 - (2-hydroxyethoxy)-3-fenylethinylfenyl]acetáthydrochlorid; MS (ISP) m/z 458,3 (M+H)+, 480,3 (M+Na)+.
Příklad 343
343. 1
Obdobně jako podle příkladu 89.1 se převede 2-ethyl-4-jodfenol (podle příkladu 323.1) na 3-ethyl-2-hydroxy-5-jodbenzaldehyd; MS (El) m/z 276 (M)+.
343.2
Obdobně jako podle příkladu 18.1 se 3-ethyl-2-hydroxy-5-jodbenzaldehyd převede DIADem a 2-benzylethanolem Mitsunobovou reakcí na 2-( 2-benzyloxyethoxy)-3-ethyi-5-jodbenzaldehyd;
MS (El) m/z 410 (M)+.
343.3
Obdobně jako podle příkladu 1,1 se nechá reagovat 2-(2-benzyloxyethoxy)-3-ethyl-5-jodbenzaldehyd se 4-aminobenzonitri lem a s toluen-4-sulfonylmethy1 isokyanidem. Získá se ethyl-(RS)-2- ( 2-benzyloxyethoxy)-3-ethyl-5-jodfeny1]-(4-kyanofenylamino)acetát; MS (ISP) m/z 585 (Μ + Η)+, 607 (M+Na)+.
343.4
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se ethy1-(RS)-[2-(2-benzyloxyethoxy) -3-ethyl-5-jodfenyl1 -(4-kyanofenylamino)acetát převede
256
Pinnerovou reakcí na ethyl -(RS)-[2-( 2-benzyloxyethoxy)-3-ethyl- 5-jodf enyl1 -(4-karbam i midoylfeny1am i no)acetáthydrochlori d;
produkt se čistí chromatografii na silikagelu;
MS (ISP) m/z 602 (M+H)+.
343.5
Obdobně jako podle příkladu 329.4 se ethy1-(RS)-[2-(2-benzyloxyethoxy)- 3-ethyl - 5-jodfeny11-(4-karbamimidoy1 feny1ami no)a cetáthydrochlorid převede trimethylsilyljodidem na ethyl-(RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethyl-2 - ( 2-hydroxyethoxy)-5-jodfenyl3acetáthydrochlorid; MS (ISP) m/z 512 (M+H)+.
343.6
Obdobně jako podle příkladu 327.3 se ethyl-( RS)-(4-karbami midoylfenylamino)-[3-ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)-5-jodfenyl]acetáthydrochl or i d převede tributylv inylstanátem a tetrakisítrifenylfosfin)palladiem Stilleovou reakcí na ethy1-(RS)-(4-karbami mi doyl fenylamino)-[3-ethyl-2 - ( 2-hydroxyethoxy)- 5-vinylfenyl 1 acetáthydrochl or i d; MS (ISP) m/z 412 (M+H)+,
Příklad 344
Obdobně jako podle příkladu 75 se ethyl-( RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)-5-vinylfenyl3 acetáthydrochlorid (podle příkladu 343.6) hydrolyzuje hydroxidem lithným na (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethyl-2-(2hydroxyethoxy)- 5-v i ny1fenyl]octovou kyše 1 i nu;
MS (ISP) m/z 3S4 (M+H)+.
Příklad 345
345. 1
Obdobně jako podle příkladu 327.3 se 2- (2-[ ( 4-kyanofeny1amino)methoxykarbony1methy11-4-ethy1 -6- jodfenoxy)ethyl -(RS)-2methy1akrylát (podle příkladu 342.2) převede tributylethinyl257
stanátem a letrakis-(trifenylfosfin)pal ladíem Stilleovou reakcí na 2-(2-[(4-kyanofenylami no)methoxykarbony1methy11 - 4-ethy 1 -6-ethi nylfenoxy)ethy1 -(RS)- 2-methylakrylát;
MS (ISP) m/z 447,4 (M+H)+,469,4 (M+Na)+.
345.2
Obdobně jako podle příkladu 6,2 se 2-(2-[(4-kyanofenylamino>methoxykarbonylmethyl]-4- ethy1 - 6-ethiny1fenoxy)ethy1 -(RS)- 2 methylakry1át převede Pinnerovou reakcí na 2-( 2-[ ( 4-karbamimi doylfenylamino)-methoxykarbonyImethyl]-4-ethyl-6-ethinyl feno xy)ethy1 -(RS)- 2-methy1 akry1áthydrochlorid; produkt se čistí chromatografíí na silikagelu; MS (ISP) m/z 500,3 (M+H)+.
Příklad 346
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se 2-( 2-[ ( 4-kyanofenylami no)methoxykarbony1methy1]-4-ethyl -6-ethinylfenoxylethyl-( RS) -2-methylakrylát (podle příkladu 343,1) podrobí Pinnerově reakci a izoluje se methyl-(RS)-( 4-karbamimidoylfenylami no)-[ 3- ( 1 -chlorvinyl) -5-ethyl -2- ( 2-hydroxyethoxy) fenyl ] acetáthydro chlorid jako vedlejší produkt chromatografie na silikagelu; MS (ISP) m/z 432,3 (M+H)+.
Příklad 347
Obdobně jako podle příkladu 75 se 2-[2-[(4-karbamimidoylfenylamino)methoxykarbonylmethy1]-6- ( 1-chlorvinyl)-4-ethyl fe noxy1ethy1-(RS)- 2-methy1 akry1áthydrochlorid (podle příkladu
345,2) hydrolyzuje hydroxidem lithným na ( RS)-(4-karbamimidoyl fenylamino)-[3-(1-chlorvinyl) -5-ethyl -2 - ( 2-hydroxyethoxy)fenyl loctovou kyselinu; MS (ISP) m/z 418,2 (M+H)+, 440,2 (M+Na)+
Příklad 348
348.1
Obdobně jako podle příkladu 327.3, se 2-( 2-[(4-kyanofeny l am i Β ·♦ ·» Φ··· · · • · · · ♦ · · ·«·
258 ♦ · φ · · φ · ···**·* · · · ·· « no)methoxykarbony1 methyl ] - 4-ethyl-6- jodfenoxy}ethyl -(RS)-2 methylakrylát (podle příkladu 340.2) převede tributylíl-ethoxyviny1)stanátem a tetrakisítrifenylfosfin)palladiem Stilleovou reakcí na 2-(2-í(4-kyanofenylamino)methoxykarbonylmethyl]-6-(1-ethoxyvi nyl)-4-ethylfenoxy1ethy1 -(RS)- 2-methyl akry 1 át; MS (ISP) m/z 493,2 ( M+H) +, 515, 2 (M + Na) + .
348.2
Obdobně jako podle příkladu 6.2 se 2-(2-[(4-kyanofeny1amino)methoxykarbony1methy1] -6- ( 1 -ethoxyvinyl)-4-ethylfenoxylethyl -(RS)-2-methylakrylát převede Pinnerovou reakcí na 2-(2-acety1 - 6-[(4-karbam i m idoylfenylam i no)methoxykarbonylmethyl 1-4-ethyl fenoxylethyl-(RS)- 2-methy1 akry1áthydrochlorid; produkt se čistí chromatografii na silikagelu;
MS(ISP) m/z 482,4 (M+H)+,512,3 (M+Na)+.
Příklad 349
Obdobně jako podle příkladu 75 se 2-<2-acetyl-6-[(4-karbamimidoyl fenylamino)methoxykarbony1methy1]-4-ethylfenoxylethyl-(RS)-2-methy1 akry1áthydrochlorid (podle příkladu 348.2) hydrolyzuje hydroxidem lithným na ( RS)-[3-acetyl -5-ethy1 -2-(2-hydroxyethoxy) fenyl ] - ( 4-karbam imidoyl fnylamino) octovou kyselinu; MS (ISP) m/z 400,4 (M+H)+, 422,3 (M+Na)+.
Příklad 350
Obdobně jako podle příkladu 29.2 se 2-(2-[(-4-karbamimidoyl fenylamino)methoxykarbonylmethy1J-4-ethyl-6-fenylethinylfenoxylethyl-(RS)-2-methylakryláthydrochlorid (podle příkladu 340.4) hydrogenuje v systému methanol/dioxan za získání 2-(2- [( 4- karbam i m i doylfeny1am i no)methoxykarbonylmethyl]-4-ethyl-6-fenethy1f enoxy)ethy1 - ( RS)- i sobutyráthydrochlori d:
MS (ISP) m/z 546,3 (M+H) + .
259 • ·· · · ··♦· ·· • · · * · 9 · 9 99 • 9 · 9 9 99 • 9 9 · 9 9··· • · * 9 · 99 • 99 ··♦· 99 9 9·9
Příklad 351
Obdobně jako podle příkladu 75 se 2-(2-[(-4-karbamimidoylfenylamino)methoxykarbony1methy11 - 4-ethy1 - 6-fenethy1fenoxy}ethy 1-( RS) - i sobu tyr á thy drochl or i d (podle příkladu 350)hydro1yzuje hydroxidem lithným na ( RS)- ( 4-karbamimidoylfeny1ami no)-[5- ethyl -2 - (2-hydroxyethoxy)-3-fenethy1fenyl1 octovou kysel i nu; MS (ISP) m/z 462,2 (M+H)+, 484,3 (M+Na)+.
Příklad 352
352. 1
Obdobně jako podle příkladu 124.1 se methyl-(RS)-(4-benzyloxy3-ethoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetát (příklad 2.b) hydrogenuje za získání ( RS)-( 4-kyanofeny1ami no)-(3-ethoxy-4-hydroxyf enyl)acetátu.
352.2
Rozpustí se 0,3 mmol fenolu, získaného v příkladu 352.1, ve 1000 yl dimethylformám idu a zpracuje se malým množstvím jodidu sodného a pak 0,3 mmol terč.-butylátu draselného. Po přidání 0,3 mmol 3-methylbutylbromidu se směs nechá reagovat 6 hodin při teplotě místnosti. Přidá se 50 pl mravenčí kyseliny, reakční směs se zflitruje a reakční produkt se čistí preparativní chromatografíí HPLC (RP18, 20 % až 95 % acetonitri 1u) . Tak se získá methyl -(RS)- ( 4-kyanofenylamino)-[3-ethoxy-4-(3-methylbutoxy)fenylJacetát.
352.3
Rozpustí se 60 mg produktu, získaného podle příkladu 352.2, ve 400 pl chlorformu a 1500 μΐ suché kyseliny chlorovodíkové v methanolu (w(HC1)= 27%). Směs se nechá reagovat 5 hodin při teplotě místnosti a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí v 500 μΐ tetrahydrofuranu a 1500 μΐ suchého 2-molárního roztoku amo9 niaku v ethanolu a udržuje se 5 hodin na teplotě 45 C. Ná260 * ΦΦ · · Φ φ··
ΦΦΦΦ Φ Φ ·· * ΦΦΦΦΦ * Φ · · Φ ···
Φ Φ φ Φ φΦ
ΦΦΦ Φ«·Φ ΦΦ ·Φ· sledně se přidá při teplotě místnosti 500 μΐ 2-molárního roztoku hydroxidu sodného. Po 30 minutách se reakční směs neutralizuje 200 yl mravenčí kyseliny a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí v maravenční kyselině a podrobí se preperativní chromatografii HPLC (RP18, 10 % až 95 % aceton itri 1u) . Tak se získá (RS)- ( 4-karbam i mi doylfenylamino)-[3-ethoxy-4-(3-methy1butoxy)fenyl1 octová kyselina.
Příklad 353
Následující produkty se získají způsobem popsaným v příkladu 352 za použití odpovídajících alkylbromidů:
353. a při použití 3-fenoxypropylbromidu se přes methyl-( RS)-C4-kyanof eny lam i no)-[3-ethoxy-4-(3-f enoxypropoxy)f enyl]acetát z í ská ( R, S)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethoxy-4-(3-fenoxypropo xy)feny1]octová kyselina;
353. b použitím 2-cyklohexylethylbromidu se přes (RS)-(4-kyanofenylam i no)-[4-(2-cyklohexylethoxy)- 3-ethoxyfenyl]acetát z í ská (R,S)-(4-karbam im i doylfenylam i no)-[3-ethoxy-4-(2-cyklohexylethoxy)-3-ethoxyfenyl]octová kyselina;
353. c použitím 2-fenoxyethylbromidu se přes ( RS)-( 4-kyanofeny1amino)-[ 3-ethoxy-4-( 2 - f enoxyethoxy) f enyl 1 acetát získá (RS)-(4karbamim idoy1fenylamino) - [ 3-ethoxy-4-< 2-fenoxyethoxy)fenyl1 octová kyselina.
Příklad 354
354. 1
V 1000 yl dimethylformamidu se rozpustí 0,3 mmol fenolu, zís- 261 kaného podle příkladu 352.1, a zpracuje se 0,6 mmol uhličitanu draselného a následně 0,3 mmol 2-brom-2 -methoxyacetofenonu.
β
Směs se nechá reagovat 5 hodin při teplotě 60 C a zfiltruje se. Do filtrátu se přidá se 50 μΐ mravenční kyseliny a směs se podrobí preparativnl chromatografií HPLC (RP18, 20 % až 95 % acetonitrilu). Tak se získá methy1 -(R,S)-(4-kyanofenylam i no-{3-ethoxy-4-(2 - (2-methoxyfenyl)-2-oxoethoxy]fenyl)acetát .
354.2
Způsobem popsaným v příkladu 352.3 se ze shora uvedeného produktu získá (R,S)-(4-karbamimidoy1fenylami no)-(3-ethoxy-4-[2-(2-methoxyfenyl)-2-oxoethoxy]fenylJoctová kyselina.
Příklad 355
Následující produkty se získají způsobem popsaným v příkladu 354 za použití odpovídajících akylbromidů:
355. a
Při použití 2-brom-4 -methoxyacetofenonu se přes (RS)-(4-kyanof enylamí no)-[3-ethoxy-4-[ 2 - (4-methoxyfenyl]-2-oxoethoxy]fe nyllacetát získá (R,Ξ)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-ethoxy-4-(2-(4-methoxyfeny1]- 2-oxoethoxy]fenyl)octová kysel i na;
355. b
Při použití 4-(2-oxopenty1)brom idu se přes (RS)-(4-kyanofeny1amino)-[3-ethoxy-4-(2-oxopentyloxy)fenyl]acetát získá (R,S)-(4-karbam i midoylfenylam i no)-[3-ethoxy-4-(2-oxopetyloxy)fenyl]octová kyselina.
Příklad 356
356. 1
V 650 jjl tetrahydrofuranu se rozpustí 131 mg (0,5 mmol) a
trifenylfosfinu a ochladí se na teplotu 0 C v prostředí argo262 • ·* ··«« ·♦ φ« · · · r · · · · • Φ « · Φ 99 ♦ φ · φ · φ · «· φ · · · · φ» φ« φφφφφ · φ φ φφ φ nu. Do tohoto roztoku se přidá 78 jjl (0,5 mmol) diethylazodi karboxylátu, rozpuštěného v 650 yl tetrahydrofuranu, a směs se nechá 1 hodinu reagovat. Následně se přidá 0,5 mmol 2-(4-fluorfenyl)ethanolu rozpuštěného v 500 μΐ dioxanu a 0,433 mmol fenolu, připraveného podle příkladu 124.1, v 700 μΐ tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá reagovat 2 hodiny při teplotě místnosti a podrobí se preparační HPLC (RP18, 20% až 95% acetonitrilu). Získá se tak ethyl-(RS)-(4-kyanofenylamino)-(3-ethoxy-5 - [2-(4-fluorfeny1)ethoxy]fenyl}acetát.
356.2
Obdobně jako podle příkladu 352.3 se ze shora uvedeného produktu získá (R,S)-(4-karbamimidoylfenylami no)-(3-ethoxy-5-[2-(4-f1uorfeny1)ethoxy]f enyl)octová kyše1 i na.
Příklad 357
Následující produkty se získají způsoben popsaným v příkladu 356 za použití odpovídajících akoholů:
357. a při použití ( RS)- 3-hydroxytetrahydrofuranu se přes směs ethyl(R,S)-(4-kyanof eny1am i no-(5-ethy1-2-[(RS)-(tetrahydrofuran-3 yloxy)]feny1]acetát získá směs (R,S)-(4-karbamimidoy1fenylami no)-[5-ethyl-2-[(RS)-(tetrahydrofuran-3-yloxy]fenyl)octové kyše 1 i ny;
357. b při použití tetrahydro-4H-pyran-4-o1u přes ethyl-(R,S)-(4-kyanofenylamino- (5- ethyl-2-(tetrahydropyran-4-yloxy)fenyl]acetát se získá ( R, S)- 4-karbami midoy1fenylami no)-[5-ethyl - 2-( tetrahydropyran- 4- yl oxy)f enyl]octová kyše 1 i na;
357. c pří použití 2-(hydroxymethy1)pyridinu přes ethyl -(R,S)-(4-kya-
263 i
nofeny1am i no - (5-ethyl-2-< pyridin-2-y1methoxy)f enyl]acetát se získá ( R, S)-4-karbamimidoylfenylam i no)-[5-ethyl-2-pyri di n- 2-ylmethoxy)fenylloctová kyselina;
357. d při použití N-(2-hydroxyethy1)-2-pyrroli donu přes ethyl-(R, S)- ( 4-kyanofeny1amino-(5-ethyl-2-12-(2-oxopyrrolidin-l-yl)etho xy]fenyliacetát se získá (R,S)-4-karbamimidoylfenylamíno)- (5-ethyl -2- [ 2- ( 2-oxopyrrolidin-l-yl)ethoxy]fenylloctová kyselina
Příklad 358
Způsobem popsaným v příkladech 352.2 a 352.3 se z fenolu, připraveného podle příkladu 124, a z odpovídajících alkylbromidů získají násleující produkty:
358. a při použití 4-brom-1-butenu se přes methy1-(R,S)-(3-but-3-enyl oxy-5-ethoxyfeny1)-(4-kyanofenyl ami no)acetát získá (R,S)-(3- but- 3-enyloxy-5-ethoxyfenyl)-4-karbam i m i doylfenylamíno)octová kyše1 i na:
358. b při použití 1-brom-3-methylbutanu se přes methyl-(R,S)-( 4-kyanofenylamino)-[3-ethoxy-5-(3-methylbutoxy)fenyl]acetát získá (R, S)-4-karbamimidoylfenylamíno)-[3-ethoxy-5- ( 3-methylbutoxy)fenylloctová kyselina:
358. c při použití brommethylcyklohexanu se přes methyl-(R,S)-( 4-kyanof eny 1 am i no)-[3-cyklohexylmethoxy-5-ethoxyfenyl)acetát získá (R,S)-4-karbamimidoylfenylamíno)-(3-cyklohexylmethoxy-5-etho xyfenyl)octová kyselina:
264 • ♦
358. d při použiti 1-butylbromidu se přes methy1-(R,S)-(3-butoxy-5-ethoxyfenyl)-(4-kyanofeny1ami no)acetát získá ( R, S)-<3-butoxy-5-ethoxyfenyl)-(4-karbamimidoylfenylamino)octová kysel ina;
358. e při použití 2-bromethylmethyletheru se přes methy1 -(R,S)-(4kyanof eny1am i no)-[3-ethoxy-5 - ( 2-methoxyethoxy)fenyl1acetát získá (R,S)-4-karbamimidoylfenylamino)- [ 3-ethoxy-5-(2-methoxyethoxy)feny1]octová kyselina;
358. f při použití 3-fenoxypropy1brom idu se přes methyl-( R, S)-(4-kyanof eny 1 am i no)-[3-ethoxy-5-< 3-fenoxypropoxy)f enyl1acetát z i ská < R,S)-4-karbam i m i doylfenylam i no)-[3-ethoxy-5- (3-fenoxypropoxy) fenyl 1 octová kyselina;
358. g při použití 2-cyklohexylethylbromidu se přes methy1 -(R,S)-(4kyanofenylami no)-[3-(2-cyklohexylethoxy-5-ethoxyfenyl]acetát z í ská (R,S)- 4-karbam i m i doylfenylamino)-C 3 - ( 2-cyklohexylethoxy) - 5-ethoxyfenyl1 octová kysel i na;
358. h při použití cyklopropylmethylbromidu se přes ( R, S)-(4-kyanofeny1am i no) -(3-cyklopropy1 methoxy-5-ethoxyf enyl]acetát z í ská (R,S)- 4-karbami m i doylfenylam i no)- ( 3-cyklopropylmethoxy-5-ethoxyf enyl)octová kyselina;
358 , j při použití 2-fenoxyethy1bromidu se přes (R,S)-(4-kyanofenylamino)-[3-ethoxy-5-(2-fenoxyethoxy)fenyllacetát získá (R,S)-4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethoxy-5- ( 2-fenoxyethoxy)fenyl1 octová kyselina;
265
358 . k při použití 1 -hexy1bromidu se přes methyl-(R,S)-(4-kyanofenylamino)-(3-ethoxy-5-hexyloxyfenyl)acetát získá <R,S)-4-karbamimidoyl fenylamino)-(3-ethoxy-5-hexyloxyfeny1] octová kyselina.
Příklad 359
Způsobem popsaným v příkladech 354.1 a 354.2 se z fenolu, připraveného podle příkladu 124, a z odpovídajících alkylbromidů získají násleující produkty:
359. a při použití 2-bromacetofenonu se přes methy1-( R,S)-(4-kyanofenylamino)-[3-ethoxy-5- ( 2-oxo-2-feny1ethoxy)fenyl1acetát získá (R,S)-4-karbamimidoylfenylamino) - [ 3-ethoxy-5-(2-oxo-2-fenylethoxy)feny1]octová kyselina;
359. b při použití 2-brom-2 -methoxyacetofenonu se přes methyl-(R,S)-(4-kyanof enylam i no)-(3-ethoxy-5 - [ 2 - i 2-methoxyfeny1)-2-oxoet hoxy]feny1)acetát získá (R, S)- 4-karbamimidoylfenylami no)-(3-ethoxy-5- [2- ( 2-methoxyfeny 1 -2-oxoethoxy] fenyl }octová kysel ina;
359. c při použití 2-brom-4 -methoxyacetofenonu se přes methy1-(R,S)(4-kyanofenylamino)-í 3-ethoxy-5- [ 2 - ( 4-methoxyfeny1)-2-oxoethoxy] feny 1 ) acetát získá (R, S)-( 4-karbamimidoylfenylamino)-(3-ethoxy- 5-[2-(4-methoxyfeny1)-2-oxoethoxy]fenyl)octová kysel i na;
359. d při použití 3-methyl-2-oxobutylbromidu se přes methyl-(R,S)- < 4- kyanofeny 1 am i no) - [ 3- ethoxy-5 - ( 3-methyl - 2 - oxobutoxy) fenyl ] acetát získá ( R, S) - 4-karbamimidoy1feny1ami no)-[3-ethoxy-5-(3methyl -2-oxobutoxy)fenyl]octová kyše 1 i na;
359. e při použití 4-methyl-2-oxopentylbromidu se přes methyl-(R,S)266
-(4-kyanofenylamino)- (3-ethoxy-5 - ( 4-methyl-2-oxopentyloxy)fe nyllacetát získá ( R, S)-4-karbaní i m i doy 1 f eny 1 am i no) - [ 3-ethoxy-5-(4-methyl - 2-oxopentyltoxy)fenyl]octová kyše 1ina;
359. f při použití 2-oxopentylbromidu se přes (R,S)-(4-karbamimidoylf eny1am i no)-[3-ethoxy-5- ( 2-oxopentyloxy)fenyl]acetát z í ská (R,S)-(4-karbami m i doylf enylam i no)-[3-ethoxy-5-(2-oxopentyltoxy)fenyl]octová kyselina;
359. g při použití 2-oxobutylbromidu se přes (R,S)-(4-kyanofenylamino)-{3-ethoxy-5-(2-oxobutoxy)fenyllacetát získá (R,S)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethoxy-5-(2-oxobutoxy)fenyl]octová kysel i na.
Příklad 360
Způsobem popsaným v příkladech 354,1 a 354.2 se z fenolu, připraveného podle příkladu 148, a z odpovídajících alkoholů získají násleující produkty:
360, a při použití 2-methylthioethanolu se přes methy1-(R,S)-(4-kyanof enyl am i no) -[5-ethyl-2 - ( 2-methy1 sulfanylethoxy)-3-propylfe nyllacetát získá (R,S)- 4-karbamimidoy1feny1ami no)- [ 5-ethyl - 2- ( 2-methylsul fanylethoxy) -3-propyl fenyl Jodová kysel ina ,
360. b při použití 4-(hydroxymethy1)pyridinu se přes methyl-(R,S)-(4-kyanofenylamino)-[5-ethyl - 3-propyl-2-(pyri din-4-ylmethoxy)fenyljacetát získá (R,S)- 4-karbamimidoy1fenylami no)-[5-ethy1 - 3-propyl- 2-(pyr i di n-4-ylmethoxy)fenyl)octová kyše lina.
360. c
267 při použití benzyla1koholu se přes methyl-(R,S)-(2-benzyloxy-5-ethyl-3-propylfenyl)-( 4-kyanofenylamino)acetát získá (R,S)-(2-benzyloxy-5-ethyl-3-propylfenyl)-(4-karbamimidoylfenylamino)octová kyše 1 i na,
360. d při použití 3-furanmethanolu se přes methyl-(R,S)-(4-kyanofeny1ami no)- [ 5- ethyl -2 - ( furan-3-ylmethoxy)- 3-propylf enyl1acetát získá (R, S)-4-karbamimidoylfenylamino)-[5-ethyl-2-(furan-3-ylmethoxy)-3-propylfenyl)octová kysel i na.
360. e při použití 3-(hydroxymethyl)pyridinu se přes methyl-(R,S)-( 4-kyanofeny1am i no)-[5-ethyl-3-propyl- 2 - ( pyri di n-3-y1methoxy)fenyllacetát získá (R,S)-4-karbamimidoy1fenylami no)-[5-ethyl-3propyl-2- ( pyr i di n-3-ylmethoxy)fenyl]octová kysel i na.
360. f při použití 4-methy1 -5-thiazo1y1ethano1u se přes methy1-(R,S)-(4-kyanofenylam i no)-{5-ethyl-2-[2-(4-methy1th i azol-5-y1)ethoxy ]-3-propylfeny1)acetát získá (R,S)-4-karbamimidoylfenylamino)-[5-ethyl-2 - [ 2 - ( 4-methylthiazol-5-yl)ethoxy]-3-propylfenyl)octová kyselina.
360. g při použití cyk1opentano1u se přes methy1 -(R,S)-4-karbamimidoyl fenylamino)-(2-cyklopentyloxy-5-ethyl-3-propylfenyl)acetát z í ská C R,S)- 4-karbam im idoylfeny1am i no)-(2-cyk1opentyloxy-5-ethyl-3-propylfenyl)octová kysel i na.
360. h při použití ( hydroxymethyl)cyklopropanu se přes methy1-(R,S)- 4-kyanofeny1ami no)- ( 2-cyklopropylmethoxy-5-ethyl-3-propylfe nyl)acetát se získá ( R, S)- ( 4-karbamimidoylfeny1ami no)-(2-cyklopropylmethoxy-5-ethyl-3-propylfenyl)octová kyselina.
26S
360. j při použití (hydroxymethy1)cyk1ohexanu se přes methyl-(R,S)-4kyanofenylami no) -(2-cyklohexylmethoxy-5-ethyl-3-propylfenyl)acetát se získá (R,S)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(2-cyklohexylmethoxy-5-ethy1-3-propylfenyl) octová kyselina.
360. k při použití ( hydroxymethy1)cyk1opentanu se přes methyl-(R,S)-(4-kyanofenylam i no)-(2-cyklopentylmethoxy-5-ethyl-3-propylfenyl)acetát získá (R,S)-(4-karbamimidoylfenylamino)- ( 2-cyklo pentylmethoxy-5-ethy1-3-propylfenyl)octová kyše 1 i na.
360. 1 při použití 2-(3-fluorfenyl)ethanolu se přes methy1 - ( R, S)- ( 4-kyanofenylami no)-(5-ethyl-2-[2-(3-fluorfenyl)ethoxy]-3propylfenyl)acetát získá (R,S)-(4-karbamimidoy1fenylamino)-(5-ethyl-2-[2-(3-fluorfeny1)ethoxy]-3-propylf enyl)octová kyše 1 i na.
360. m při použití 2-( hydroxymethyl)pyridinu se přes methy 1 - (R, S) - ( 4-kyanofenylam i no)-( 5-ethyl-3-propyl- 2 - (pyr idin- 2-ylmethoxy)fenyllacetát získá (R,S)-(4-karbamimidoy1fenylamino)-L5-ethyl-3-propy1-2-C pyridin-2-ylmethoxy)fenyl]octová kysel i na.
360. n při použití 2-isopropoxyethanolu se přes methyl-(R,S)-(4-kyanof enylam i no)-[5-ethyl-2-(2 - i sopropoxyethoxy)- 3-propy1fenyl]acetát získá (R,S)-(4-karbamimidoy1fenylamino)-[5-ethyl-2-( 2- i sopropoxyethoxy)-3-propylfenyl]octová kyše lina,
360. o při použití 2-methoxyethanolu se přes methyl-(R,S)-( 4-kyanofeny1am i no)-[5-ethyl- 2-(2-methoxyethoxy)-3-propylfenyl]acetát z í ská (R,S)-(4-karbami midoylfenylam i no)-[5-ethyl- 2 - ( 2-methoxyethoxy) -3-propylfenyl]octová kysel i na.
• ·
- 269 -
360. p při použití 2-( 2-f1uorfeny1)ethano1u se přes methy1 -(R,S)-( 4kyanof eny1am i no)-[5-ethyl-2-[2-(2-fluorfeny1)ethoxy]- 3- propylfenyl]acetát získá (R,S)-(4-karbamimidoy1fenylami no)-[5-ethyl-2-[2-(2-fluorfeny1)ethoxy]-3-propylfenyl]octová kyše lina.
360. q při použití 2-(4-f1uorfeny1)ethanolu se přes methy1 -(R,S)-(4-kyanof enylamino)-[5-ethyl-2-[2-(4-fluorfenyl)ethoxy]-3-propyl fenyl Jacetát získá ( R, S)-( 4-karbamimidoy1 feny1amino)-[5-ethyl -2-[2-(4-fluorfenyl)ethoxy]-3-propylfenyl]octová kyše 1 i na.
360. r při použití tetrahydro-4H-pyran-4-olu se přes methyl-(R,S)-(4-kyanofenylamino)-[5-ethyl-3-propyl-2- (tetrahydropyran-4-ylo xy)feny1]acetát získá (R,S)-(4-karbamimidoylfeny1ami no)-[5-ethyl-3-propyl-2- (tetrahydropyran-4-y1oxy)fenylloctová kyselina.
360. s při použití 2, 5-difluorbenzy1 a1koholu se přes methy1 -(R,S)-(4kyanofeny1ami no)-[2-(2,5-di f1uorbenzyloxy)-5-ethyl-3-propylfenyllacetát získá (R,S)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[2-(2,5-dif1uorbenzyloxy)-5-ethyl-3-propylfenylloctová kyselina.
360. t při použití 3, 4-dif1uorbenzylalkoholu se přes methy1 -(R,S)-(4kyanof eny1am i no)-[2-(3,4-difluorbenzyloxy)-5-ethyl- 3-propy1f enyljacetát získá (R,S)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[2-(3,4-dif1uorbenzyloxy)-5-ethyl-3-propylfenylloctová kyselina.
360. u při použití (RS)- 1 -isopropy1-3-pyrro1 idino1u se přes směs methyl-(R,S)- a - ( SR)-(4-kyanofenylamino)-[5-ethyl-2-[(RS)-(1 - i sopropylpyrrolidin-3-y1oxy)-3-propylfeny1]acetát získá směs (RS)- a ( SR)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[5-ethyl-2-[(RS)-(1 270 isopropy 1 pyrrol idin-3-yloxy) 1 -3-propyl fenyl Jodové kysel iny.
360. v při použití (RS)-3-hydroxytetrahydrofuranu se přes směs methyl-(R,S)- a -(SR)-(4-kyanofenylamino)-[5-ethyl-3-propyl-2-[(RS)-tetrahydrofuran-3-yloxy)1fenyl1acetát získá směs (RS)a ( SR)- ( 4-karbam imidoylfenylamino)-[5-ethyl-3-propyl-2-[(RS)( tetrahydrofuran-3-yloxy) 1 fenyl Jodové kysel iny.
360. w při použití (RS)-tetrahydro-3-furanmethano1u se přes směs methyl-(R,S)- a -(SR)-(4-kyanofeny1ami no)-[5-ethy1 - 3-propy1 - 2 [(RS)-tetrahydrofuran-3-ylmethoxy)]feny11acetátu získá směs (RS)- a (SR)-(4-karbamimidoy1feny1amino)-[5-ethyl - 3-propy1 -2-[(RS)-(tetrahydrofuran-3-ylmethoxy)]fenylJoctové kyseliny.
Příklad 361
Způsobem popsaným v příkladech 354.1 a 354.2 se z fenolu, připraveného podle příkladu 134.3, a z odpovídajících alkoholů získají násleující produkty:
361 . a při použití 3,4-difluorobenzylalkoholu se přes methy1-(R,S)-(4-kyanofeny1am i no)-12-(3,4-difluorobenzyloxy)-5-ethylfenyl1 acetát získá (R,S)-(4-karbamimidoylfenylami no) -[2-(3,4-di fluorbenzyloxy)-5-ethylfenylloctová kyselina.
361 . b při použití 2-methylthioethanolu se přes methy1 -(R,S)-(4-kyanof eny 1 am i no) -[5- ethyl-2-(2-methyl sulfanylethoxy)fenyl1acetát získá (R,S)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[5-ethyl- 2-(2-methy1 sulfanylethoxy)fenyl3 octová kyše lina.
271
361 . c pří použiti 4-(hydroxymethyl)pyridinu se přes methy1 -(R,S)-(4-kyanofenylam i no)-[5-ethyl -2 - ( pyridin-4-y1methoxy)fenyl1acetát získá (R, S) - ( 4-karbamimidoyl fenylamino) - [ 5-ethyl -2 - ( pyri din-4-ylmethoxy) fenyl Jodová kysel ina .
361 . d při použití 3-furanmethanolu se přes methyl-( R,S)-(4-kyanof enylam i no)-[5- ethyl - 2 - (furan-3-ylmethoxy)f enyl1acetát získá (R,S)-C4-karbam i m i doylfeny1am i no)-[5-ethy1 - 2(furam-3-ylmethoxy)fenyl] octová kyselina.
361 . e při použití 3-<hydroxymethy1)pyridinu se přes methy1-(R,S)(4-kyanofenylam i no)-[5-ethyl-2-( pyri di n-3-y1methoxy)fenyl 3 acetát získá (R,S)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[5-ethyl-2pyridin-3-ylmethoxy)fenyl3 octová kyselina.
361 . f při použití cyklopentanolu se přes methy 1-(R, S)-(4-kyanofenylam i no) - 2-cyklopentyl oxy-5 - ethy 1 f eny 1 1 acetát získá (R,S)-(4karbamimidoylfenylamino)- ( 2-cyklopentyloxy-5-ethylfenyl)octová kyše lina.
361 . g při použití (hydroxymethy1)cyklopropanu se přes methy1 -CR,S)-(4-kyanofenylamino)-(2-cyklopropylmethoxy-5-ethylfenyl)acetát získá (R,S)-(4-karbamimidoylfeny1amino)- ( 2-cyklopropylethoxy-5-ethyl feny1)octová kyselina.
361 . h při použití (hydroxymethy1)cyklopentanu se přes methy1-(R,S)-(4-kyanofenylam ino)-(2-cyklopentylmethoxy-5-ethylfenyl)acetát získá (R,S)-(4-karbamimidoyl fenylamino) - ( 2-cyklopentylmethoxy-5-ethy1 feny1)octová kyselina.
272 • » · ««*«*» · ·
361 . i při použití 2-(3-fluorofenyl)ethanolu se přes methy1 -(R,S)-( 4-kyanofenylamino)-[5-ethyl - 2-[2-(3-fluorofeny1)ethoxy]fenyl) acetát získá (R,S)-(4-karbamimidoylfenylami no)-(5-ethy1 - 2-[2-(3-f1uorf eny1)ethoxyfenyl)octová kyše1 i na.
361 . k při použití 2-propargy1alkoholu se přes methy1-(R,S)-(4-kyanofenylamino) -[5-ethyl-2-prop-2-inyloxyfenyl)acetát získá (R,S)- ( 4-karbamimidoylfenylamino)- ( 5-ethyl-2-prop-2-inyloxyfenyl) octová kyselina.
361.1 při použití 2-<2-fluorofenyl)ethanolu se přes methy1 - ( R,S)-(4-kyanofenylamino)-(5-ethyl-2-Í2-Í2-fluorofenyl)ethoxy]fenyl)acetát získá (R,S)-(4-karbamimidoy1feny1ami no)-(5-ethy1 - 2-[2-(2-f1uorofenyl)ethoxy]fenyl)octová kyše 1 i na.
361 . m při použití 2-(4-f1uorofenyl)ethanolu se přes methy1 -(R,S)-<4-kyanofenylamino)-(5-ethyl - 2-Í2-Í4-fluorofenyl)ethoxy]fenyl) acetát získá (R,S)-(4-karbami midoy1feny1ami no)-(5-ethy1 -2-[2-(4-f1uorofenyl)ethoxy]fenyl)octová kysel ina.
361 . n při použití 2,5-dif1uorobenzylalkoholu se přes methy1-(R,S)-(4-kyanofenylamino)-(2-(2,5-di f1uorobenzyloxy)-5-ethylfenyl ] acetát získá (R,S)-(4-karbamimidoy1fenylami no)-[2-(2,5-dif1uorbenzy1oxy)-5-ethylfenyl]octová kyšelina.
361 . o při použití 2,5-dif1uorbenzy1a1koholu se přes methyl - ( R, S) - ( 4kyanofenylamino)-(2-(2,5-di f1uorbenzy1oxy)-5-ethylfenyl]ace tát získá (R,S)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[2-(2,5-di-fluorbenzyl oxy) -5-ethylf enyl]octová kysel i na.
273 to· β
to ·· •· «to
361 . ρ při použití (RS)- 1 -isopropyl-3-pyrrolidinolu se přes směs methyl-(RS)- a -(SR)-(4-kyanofenylami no)-í5-ethy1-2-[(RS)-(1 - isopropylpyrrolidin-3-yloxy]fenylJacetátu získá směs (RS)- a (SR)-(4-karbam i m i doylfenylamino)-[5-ethyl-2-[(RS)-(1 -isopro pylpyrrolidin-3-yloxy)]fenyl]octové kyseliny.
361 . g při použití ( RS)-tetrahydro-3-furanmethanolu se přes směs methyl-(RS)- a -(SR)-(4-kyanofeny1amino)-[5-ethy1-2-[ ( RS)-( tetrahydrofuran-3-ylmetoxy)1fenylJacetátu získá směs (RS)- a ( SR)- ( 4- karbam i mi doy1 fenylam i no)-[5-ethyl- 2-[(RS)-(tetrahydrofu ran-3-ylmethoxy)]fenyl]octové kyseliny.
361 . r při použití (RS)-(2-fluorofenyl)methylkabriolu se přes směs methyl-(RS)- a -(SR)-(4-kyanofenylamino)-[5-ethyl-2-[ ( RS)-[1 -(2-f1uorofeny1)ethoxy)1fenyl1acetátu získá směs (RS)- a (SR)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(5-ethyl-2-[(RS)-[1 -(2-f1uorofe nyl)ethoxy]feny1) octové kyseliny.
Příklad 362
Způsobem popsaným v příkladech 354.1 a 354.2 se z fenolu, připraveného podle příkladu 124, a z odpovídajících alkoholů získají násleující produkty:
362. a při použití 2-methylthioethanolu se přes methy1 -(RS)-(4-kyanof enylam i no)-[3-ethoxy-5- ( 2-methyl sulfanylethoxy)fenyl]acetát získá (R,S)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethoxy-5-(2-methylsulfanylethoxy)fenyl]octová kyše 1 i na.
362. b při použití 4-(hydroxymethy1)pyri dinu se přes methyl-(R,S)-(4274
-kyanofenylamino)-[3-ethoxy-5-(pyrridin-4-ylmethoxy)fenylJacetát získá ( R, S)-( 4-karbamimidoylfeny1ami no)- I3-ethoxy-5-(pyridin-4-yl methoxy) fenyl1octová kyselina.
362. c při použití 4-methyl-5-thiazolylethanolu se přes methyl-(R, S)-(4-kyanofenylamino)-(3-ethoxy-5-[2-(4-methylthiazol-5-yl)et hoxylfenyl}acetát získá ( R, S)-( 4-karbamimidoylfenylamino)-<3-ethoxy-5-[2-(4-methylthiazo1-5-yl)ethoxy]fenyl)octová kyšelina .
362. d při použití ( hydroxymethyl)cyklopentanu se přes methy1 -(R,S)-(4-kyanofenylamino)-(3-cyklopentylmethoxy-5-ethoxyfenyl)ace tát získá (R,S)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-cyklopentylmethoxy-5-ethoxyf eny1)octová kyše 1 i na.
362. e při použití 2-( 3-fluorofenyl)ethanolu se přes methyl-(R,S)-(4-kyanofenylamino)-{3-ethoxy-5-[2-(3-fluorofenyl)ethoxy]fenyl) acetát získá (R,S)-(4-karbamimidoylfenylami no)-[3-ethoxy-5-12-(3-fluorofenyl)ethoxy]fenylJoctová kyselina.
362. f při použití 2-( hydroxymethyl)pyridinu se přes methyl-(R,S)-(4-kyanofenylami no)-(3-ethoxy-5-(pyridin-2-ylmerthoxyfenyl]ace tát získá ( R,S)-<4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethoxy-5-(pyridin-2-yl methoxy) fenylJoctová kyselina.
362. g při použití 2-isopropoxyethanolu se přes methyl-(R,S)-<4-kyanofeny1amino)-[3-ethoxy-5-(2-isopropoxyethoxy)fenyl]acetát získá (R,S)-( 4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethoxy-5-(2-isopropoxyethoxy) fenyl]octová kyselina.
275
362. h při použití propargylalkoholu se přes methyl-(R,S)-(4-kyanofeny1ami no) -(3-ethoxy-5-prop-2-inyloxyfeny1)acetát získá (R.S)- ( 4-karbam imi doylfenylam i no)-(3-ethoxy-5-prop-2-inyloxyfenyl)octová kyše 1 i na.
362. j při použití 2-(2-f1uorofeny1)ethanol u se přes methy1 -(R,S)-(4-kyanofenylam ino)-< 3-ethoxy-5-[2-(2-f1uorofenyl)ethoxy]f enyl)acetát získá ( R, S)-(4-karbamimidoy1fenylam i no)-<3-ethoxy-5-12-(2-f1uorofeny1)ethoxy]f enyl)octová kyše1 i na.
362. k při použití 2-indanolu se přes methyl -CR,S)-(4-kyanofeny1amino) -[3-ethoxy-5-tindan-2-yloxy)fenyllacetát získá (R,S)-(4karbamimidoylfenylamino)-[3-ethoxy-5-(indan-2-yloxy)fenyl]oc tová kyselina.
362. 1 při použití tetrahydro-4H-pyran-4-olu se přes methyl-(R,S)-(4-kyanofenylamino)-[3-ethoxy-5-(tetrahydropyran-4-yloxy)fenyl]acetát získá <R,S)-(4-karbami midoylfenylami no)-[3-ethoxy-5-(tetrahydropyran-4-yloxy)fenylJoctová kyselina.
Příklad A- farmaceutický prostředek I na tabletu
účinná látka | 200 | mg |
mikrokrystalická celulóza | 155 | mg |
kukuřičný škrob | 25 | mg |
mastek | 25 | mg |
hydroxypropy1methy1ce1u1óza | 20 | mg |
425 mg
276
Příklad B: farmaceutický prostředek II
na kapsli | ||
účinná látka | 100, 0 | mg |
kukuřičný škrob | 20, 0 | mg |
1aktóza | 95, 0 | mg |
mastek | 4, 5 | mg |
stearát hořečnatý | 0,5 | mg |
220,0 mg
Průmyslová využitelnost
Derivát N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinu vhodný jakožto inhibitor vytváření srážecího faktoru Xa, IXa a trombinu navozeného faktorem Vila a tkáňovým faktorem, pro výrobu farmaceutických prostředků zvláště pro ošetřování a prevenci nemocí, jako jsou thrombóza, apoplexie, infarkt srdce, záněty a arterioskeróza a jako proti nádorových činidel.
277
Claims (1)
- PATENTOVÉNÁROKYDerivát N-(4-karbamimidoy1feny1)glyci nu obecného vzorce I kde znamenáR1 atom vodíku nebo zbytek esterové skupiny, který je štěpitelný za fyziologikcých podmínek,E atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, tři ze symbolů X1 až X*4 na sobě nezávisle skupinu C(Ra), C(Rb) nebo C(RC) a čvrtý skupinu C(Rd) nebo atom dusíku,Ra až Rd na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkenylovou, alkenylkarbonyloxyalkoxyskupi nu, alkenyloxyskupinu, alkinylovou, alkinyloxyskupinu, a1koxyskupi nu, alkoxyalkenylovou skupinu, alkoxyalkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkoxyalkyl(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarboxamidoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylalkoxyskupinu, a1koxykarbonyl2789* 9*«9 • · · * • ♦· « · ·9 • 9 ··9 • 9 •99·9·V 9 alkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarboxamidoskuPinu, alkoxykarbonylarylalkoxyskupinu, a1koxykarbony1 ary1oxyskupinu, kýlovou skupinu, ky1 karbony1ovou a1koxykarbony1karboxam i doskup i nu, a1 alkyl(a1kylkarbony1)aminoskupinu, al skup i nu, alkyl karbonylalkoxyskup i nu, a1kylkarbony1oxya1koxyskupinu, alkylkarboxamidoskupi nu, alkylkarboxam idoalkoxyskupi nu, skupinu, alkylsulfanylalkoxyskupinu, skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylsulfanylovou alkylsulf inylovou a1kyIsulfony1ami noskupinu, alkylsulfonylam inoalkoxyskupi nu, alkylurei dylovou skupinu, alkylthioureidylovou skupinu, amino skupinu, aminoalkoxyskupinu, arylovou skupinu, arylal kenylovou skupinu, arylalkinylovou skupinu, arylalko xyskupinu, arylalkoxyalkoxyskupinu, arylalkylovou sku pinu, arylalkylkarboxamidoskupinu, arylkarbonylalkoxy skupinu, arylkarboxamidoskupi nu, arylkarboxamidoalko xyskupinu, ary1oxyskupinu, aryloxyalkoxyskupinu, aryl sulfonylam inoskupinu, arylsulfony1aminoa1koxyskupi nu, karboxyskupinu, karboxya1kylovou skupinu, karboxyal kylkarboxamidoskupinu, karboxyalkoxyskupi nu, karboxya rylalkoxyskupinu, karboxyaryloxyskupinu, karboxykarb oxamidoskupinu, karbamoylalkoxyskupi nu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkoxyskupinu, cykloalkylalkoxyskupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, cykloalkylaminokar bonyloyskupi nu, cykloalkylkarbamoylalkoxyskupinu, cyk loalkylkarboxamidoskupinu, dihydroxyalkoxyskupinu, a tom halogenu, halogenalkenylovou skupinu, halogenalko xyskupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxya1koxyskupi nu, hydroxya1koxya1koxyskup i nu, roxyalky1ovou skupinu, hydroxycykloalkoxyskupinu, roxycykloa1ky1am i noskupi nu, monoa1kylami noskupi nu di alkylam inoskupi nu, monoa1kylami noalkoxyskupinu hydhydnebo nebo dialkylaminoalkoxyskupinu, monoa1kylaminoa1kylovou nebo dialkylaminoalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkoxyskupinu nebo dialkylaminokarbonylalkoxyskupi 279
• ·· • 4 •••a ·· · * • B « • φ • · • · • « * • · • Φ • * • • · «·· ···· ·· • • · nu, 2,2,2-trifluoracetylaninoalkoxyskupinu, nebo heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího azepanylkarbony1alkoxyskupi nu, benzoi mi dazolylovou skupinu, morfolinylalkoxyskupinu, morfolinylalkylovou skupinu, morfolinyloxoalkoxyskupinu, piperidinylalkoxyskupinu, piperidinylaminoskupinu, piperidinylaminoalkylovou skupinu, piperidinyloxyskupinu, alkylsulfonylpiper idinyloxyskupinu, furanylalkoxyskupinu, 1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindolylalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolylalkylovou skupinu, isothiazolyloxyskupinu, dihydroisoxazolylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperazinylalkylovou skupinu, pyridinylaminoalkylovou skupinu, bís-pyridinylalkylaminoskupinu, pyridinyloxyskupinu, pyrimidiny1aminoa1 kylazepanylidenaminoskupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrrolidinylalkoxyskupinu, pyrrolidinylalkylovou skupinu, pyrrolidiny1oxyskupinu, pyrrolidinyloxoalkoxyskupinu, oxopyrrolidinylalkoxyskupinu, oxadíazolylovou skupinu, tetrahydrofuranylalkoxyskupinu, tetrahydrofuranyloxyskupinu, tetrahydropyrany1alkoxyskupinu, tetrahydropyranylaminoskupi nu, tetrahydrothiopyranylaminoskupinu, tetrahydropyranyloxyskupinu, dioxohexahydroth i opyranylami noskupinu, thi azolylalkoxyskupi nu, thiofenylovou skupinu, př i čemž jsou heterocyklické skupiny popřípadě substituovány alkoxyskupinou, karboxyalkylovou skupinou alkylovou, skupinou, hydroxylovou skupinou, tetrazolylmethoxyskupinou, skupinou alkyl sul fonyl ovou nebo alkoxykarbonylalkylovou nebo dvě sousední skupiny Ra až Rd spolu dohromady vytvářejí zbytek fúzovaného 1,4-dioxanového, 1,3-dioxolanového, 1-oxanového nebo arylového kruhu, za podmínky, že ne více než tří ze skupiny Ra až Rd mají stejný význam a skupina X1 není substituována karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou,280 • * jeden ze symbolů G1 a Ga znamená atom vodíku a druhý atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, aroylovou skupinu, nebo skupinu COO-R® nebo OCO-R® a R® znamená alkylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou, karboxyskupinou, alkylkarbonyloxykarbonylovou skupinou nebo ary1karbonyloxykarbonylovou skupinou, a jejich hydrátů, solvátů a fyziologicky přijatelných solí.2. Derivát N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinu podle nároku obecného vzorce I , kde znamená Ra aě R01 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkenylovou, alkenylkarbonyloxya1koxyskupinu, a 1keny1oxyskupinu, alkinylovou skupinu, a1koxyskupinu, alkoxyalkenylovou skupinu, alkoxyalkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkoxyskupinu, a1koxykarbonylaryla1koxyskupinu, alkoxykarbonylary1oxyskupinu, alkylovou skupinu, alkylkarbonyla1koxyskupinu, alkylkarbonyloxyalkoxyskupinu, alkyl karboxam idoal koxyskupi nu, alkylsulfanylalkoxyskupinu, aminoalkoxyskupinu, arylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, aryla1koxyskupinu, arylalkoxyalkoxyskupinu, arylalkylovou skupinu, arylkarbonylalkoxyskupinu, arylkarboxamidoalkoxyskupinu, aryloxyskupinu, ary1oxya1koxyskupinu, karboxyskupinu, karboxyalkylovou skupinu, karboxya1koxyskupi nu, karboxyarylalkoxyskupinu, karboxyaryloxyskupinu, karbamoylalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkoxyskupinu, cykloalkylalkoxyskupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, cykloalkylaminokarbonyloxyskupinu, cykloalkylkarbamoylalkoxyskupinu, dihydroxyalkoxyskupinu, atom halogenu, halogenalkenylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkoxyskupinu, hydroxyalkoxyalkoxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxycykloalkoxyskupi nu, monoa1kylaminoa1koxyskupinu, nebo dialkylaminoalkoxyskupinu, monoalkylam inoalky1ovou skupinu, nebo dialkylaminoalkýlovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkoxysku281 pí nu, nebo dialky1aminokarbony1alkoxyskupinu, nebo heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího morfo1 inylalkoxyskupinu, morfolinylalkylovou skupinu, morfolinyloxoalkoxyskupinu, piperidinylalkoxyskupinu, piperidinyloxyskupinu, pi ridinylaminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylpi peridinyloxyskupinu, furanylalkoxyskupinu, iraidazolyla1kylovou skupinu, isothiazolyloxyskupinu, pyrrolidiny1ovou skupinu, pyrrolidinylal koxyskupinu, pyrrolidinylalkylovou skupinu, pyrrolidinyloxyskupinu, pyrrolidinyloxoalkoxyskupinu, oxadiazolylovou skupínu.tetrahydrofuranyla1koxyskupi nu, tetrahydrofuranyloxyskupi nu, tetrahydropyranylalkoxyskup i nu, tetrahydropyranyloxyskupinu, thi azolylalkoxyskupi nu, přičemž jsou heterocyklické skupí ny popřípadě substituovány skupinou alkylovou, alkoxyskupinou, tetrazoly1methoxyskupinou, alkoxykarbonylalkýlovou nebo dvě sousední skupiny Ra až Rd spolu dohromady vytvářejí zbytek fúzovaného 1,4-dioxanového,1,3-dioxolanového,1-oxanového nebo arylového kruhu.3.Der i vátN-(4-karbamimidoylfeny1)glyci nu podle nároku obecného vzorce I, kde znamená Ra až Rd na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkenylovou, alkenyloxyskupinu, alkinylovou skupinu, alkoxy skupinu, alkoxyalkenylovou skupinu, alkoxyalkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylarylalkoxyskupinu, alkylo vou skupinu, a 1kylkarbonyI a 1koxyskupi nu, alkylsulfanyla 1koxyskupinu, arylkarboxamidoa1koxyskupinu, karbamoylalkoxyskupinu, karboxyarylalkoxyskupinu, cyk1oa1koxyskupinu, cykloalkylalkoxyskupinu, cyk1oa1kylaminokarbony1oxyskupi nu, cykloalkylkarbamoyla 1koxyskupinu, dihydroxyalkoxyskupinu, atom halogenu, halogenalkenylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkoxyskupinu, hydroxyalkoxyalkoxyskupinu, hydroxya1kylovou skupinu, hydroxycyk1oa1koxyskupi nu, monoal kylaminoalkoxyskupinu nebo dialkylaminoalkoxyskupinu, nebo heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího píperidinyloxyskupi nu, furanylalkoxyskupinu, isothiazolyloxyskupinu,282 morfolinylalkylovou skupinu, pyridinylaminoalkylovou skupinu, pyrrolidinylalkylovou skupinu, pyrrolidinyloxyskupinu, tetrahydrofurany1oxyskupi nu, tetrahydropyranyloxyskupi nu.přičemž jsou heterocyklické skupiny popřípadě substituovány skupinou alkylovou, alkoxyskupinou, tetrazolylmethoxyskupinou, skupinou alkylsulfonylovou nebo a1koxykarbonylalkylovou skupinou.N-(4-karbam i mi doylfenyl> glyci nuI, až Rd na sobě nezávisle atom alkinylovou skupinu, a1koxyskupinu, karbamoyla1koxyskupinu, cykloa1koxyskupinu, d i hydroxya1koxyskup i nu, ha1ogena1ky1ovou skupinu, nebo4. Derivát obecného vzorce kde znamená Ra pinu alkenylovou, vou skupinu,1oalkyla1koxyskupinu, halogenalkoxyskupi nu, skupinu, hydroxyalkylovou monoalkylaminoalkoxyskupinu, nebo heterocyklickou skupinu morfolinylalkylovou skupinu, oxyskupinu, lovou skupinu, skupinu, přičemž tuovány skupinou skupinou, skupinou lovou skupinou.pyr i di nylaminoa1kylovou pyrrolidinyloxyskupinu, jsou heterocyklické skupiny alkylovou, alkoxyskupinou, alkyl sulfonylovou nebo podle nároku vodíku, skualkylocyk atom halogenu, skupinu, hydroxyalkoxyhydroxycyk1oa1koxyskupi nu, d i a1kylam i noa1koxyskup i nu, vybranou ze souboru zahrnujícího P i per i d i ny1oxyskup i nu, pyr i d i ny1 skupinu, pyrrolidinylalkytetrahydropyranyloxypopřípadě substitetrazolylmethoxyal koxykarbonyl al ky5. Derivát N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinu podle nároku obecného vzorce I, kde znamená Ra až Rd na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkenylovou, alkinylovou, a1koxyskupi nu, alkylovou skupinu, karba-moylalkoxyskupi nu, atom halogenu, hydroxyalkoxyskupinu, hydroxycykloalkoxyskupinu, monoalkylaminoalkoxyskupi nu, nebo dia 1kylaminoalkoxyskupinu, nebo heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího morfolinylalkylovou skupinu, piperidinyl oxyskup inu, pyr i d i ny1am inoa1kylovou skup i nu, pyrrolidinylalkylovou skupinu a tetrahydropyranyloxyskupinu, přičemž283 jsou heterocyklické skupiny popřípadě substituovány skupinou alkylovou, alkoxyskupinou, tetrazolylmethoxyskupinou.skupinou alkylsulfonylovou nebo alkoxykarbonylalkylovou.6.Der i vát až 5 obecnéhoN-(4-karbamimidoy1fenyl)glycinu podle nároku vzorce I, kde znamená X1 skupinu CCRa), X2 skupinu C(Rb), X3 skupinu C(RC) a X4 skupinu C<Rd).7.Der i vátN-(4-karbamimidoylfenylIglycinu podle nároku až 6 obecného vzorce I, kde znamená Ra atom vodíku, karbamoylalkoxyskupinu, hydroxya1koxyskupinu nebo atom halogenu.8. Derivát N-(4-karbamimidoy1feny1)glyci nu podle nároku 1 až 7 obecného vzorce I, kde znamená Ra atom vodíku.9. Derivát N-(4-karbamimidoy1feny1)glycinu podle nároku 1 až 8 obecného vzorce I, kde znamená Rb atom vodíku, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo alkylovou skupinu.10. Derivát N-(4-karbamimidoylfenyl1glycinu podle nároku 1 až 9 obecného vzorce I, kde znamená Rb a1koxyskupinu.11. Derivát N-(4-karbamimidoy1feny1)glyci nu podle nároku 1 až 10 obecného vzorce I, kde znamená Rc atom vodíku, alkoxyskupinu, monoalkylaminoalkoxyskupinu nebo dialkylaminoalkoxyskupi nu nebo hydroxya1koxyskupinu.12.Der i vátN-(4-karbamimidoylfenyl)glycinu podle nároku až 11 obecného vzorce I, kde znamená Rc atom vodíku nebo a1koxyskup i nu.13.DerivátN-(4-karbamimidoylfenyl)glycinu podle nároku až 12 obecného vzorce I, kde znamená Rd atom vodíku, alkoxyskup i nu, hydroxycyk1oa1koxyskup i nu, monoaIky1am i noa1koxyskup i nu nebo dialkylaminoalkoxyskupinu nebo heterocyklickou skupinu284 vybranou ze souboru zahrnujícího norfolinylalkylovou skupinu, . piperidinyloxyskupinu, pyridinylaminoalkylovou skupinu, pyrrolidiny1 a1ky1ovou skupinu a tetrahydropyranyloxyskupinu, přičemž jsou heterocyklické skupiny popřípadě substituovány alkylovou skupinou nebo alkylsulfonylovou skupinou.14. Derivát N-(4-karbamimidoy1fenyl)glyci nu podle nároku 1 až 13 obecného vzorce I, kde znamená jeden ze symbolů G*a G2 atom vodíku a druhý atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, a1koxyskupi nu, aroylovou skupinu, nebo skupinu COO-R® nebo OCO-Re a R® znamená alkylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, a1kylkarbonyloxykarbonylovou skupinou nebo arylkarbonyloxykarbonylovou skupinou.15.Derivát N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinu podle nároku až 14 obecného vzorce I, kde znamená jeden ze symbolu G*a G2 atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a druhý atom vodíku.16.Derivát N-(4-karbamimidoy1fenyl)glyci nu podle nároku až 15 obecného vzorce I, kde znamená G1a G2 atom vodíku.17.Der i vátN-(4-karbamimi doy1fenyl)glyci nu podle nároku až 16 obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku.18.Derivát N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinu podle nároku až 17 obecného vzorce I, kde znamená E atom vodíku.19.Der i vátN - (4-karbam im i doylfenyl) gl yci nu podle nároku až 18 obecného vzorce I, vybraný ze souboru zahrnujícíhoa) (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[4 - ( 2-dimethylaminoethoxy) -3-ethoxyfenyl Jodovou kysel inu,b) (RS)- a (SR)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethoxy-5-[(1-RS,2RS)-2-hydroxycyklopentyloxy]fenyl]octovou kysel inu,285c) (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)- ( 3, 5-diethoxy-2-f1uorfeny1)octovou kyselinu,d) (RS)-(4-karbam i m i doylfenylam i no)-[3-ethoxy-5-[Cl-methyl piperidin-4-yloxy)fenyl 1 octovou kysel inu,e) (RS)- a (SR)-( 4-karbamimidoylfeny1ami no)-[3-ethoxy-4-[(RS)- 2-hydroxy-1 -methy1ethoxy]fenyl]octovou kysel i nu,f) (RS)- a (SR)-(4-karbamimidoy1feny1ami no)-[3-ethoxy-5-[(1-RS,2RS)-2-hydroxycyk1ohexy1oxy]fenyl]octovou kysel inu,g) ( RS) -( 4- karbami m idoylfenylam i no)-[3-ethoxy-5-[(1-methansul fonylpi per i di n-4-y1oxy)fenyl]octovou kysel i nu,h) ( 4-karbamimidoylfenylamino)- [ 3-ethoxy-5-(tetrahydropyran-4-y1oxy)fenyl]octovou kysel inu,i) < RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)- ( 3-ethinyl-5-pyrrolidin-1-ylmethylfenyl)octovou kysel i nu,j) (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)- ( 3-pyrrolidin-1-ylmethyl-5-vinylfeny1)octovou kyselinu,k) hydrochlorid (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(3-ethoxy-4methoxyfeny1)octové kyseliny,l) (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)- ( 2-fluor-3, 5-dimethoxyfenyl)octovou kyselinu,m) (RS)-(4-karbam i m idoylfenylam i no)-[3-ethoxy-5-(pyr idin-2-ylaminomethyl)fenylJoctovou kysel inu,n) (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)- ( 3-ethoxy-5-morfolin-4-ylmethyl)feny1]octovou kyselinu,o) (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethoxy-4-(2-hydroxy- ethoxy)feny11 octovou kyselinu,p) (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[4, 5-diethoxy-2-(2-hydroxyethoxy) fenyl]octovou kysel inu,q) (RS)-(4-karbamimidoylfenylam i no)-[3-( 3-di methy1am i no-2,2--dimethy1propoxy)-5-ethylfenyl]octovou kyše 1 i nu,r) (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[3-ethoxy-4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]octovou kyselinu,s) (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-[4, 5-diethoxy-2-(3-hydroxy propoxy)fenyl]octovou kyselinu,t) (RS)-(4-karbamimidoylfenylamino)-(2-karbamoylmethoxy-4,5286-diethoxyfenyl)octovou kyselinu.20. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku i až 19 ve formě pro ga1en i cké podán i.21. Sloučenina podle nároku 1 až 19 pro použití jako léčivo, zvláště jako inhibitor vytváření srážecího faktoru Xa, IXa a trombinu navozeného faktorem Vila a tkáňovým faktorem, zvláště jako léčivo pro ošetřování a prevenci nemocí, jako jsou thrombóza, apoplexie, infarkt srdce, záněty a arterioskleróza a jako proti nádorových činidel.22. Použití sloučeniny podle nároku 1 až 19 pro výrobu léčiv, obsahujících sloučeninu podle nároku 1 až 19 pro ošetřování a prevenci nemocí, jako jsou thrombóza, apoplexie, infarkt srdce, záněty a arterioskleróza a jako protinádorových činidel .. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 až 19, vyznačující se tím, že se převádí nitrilová skupina ve sloučenině obecného vzorce II kde X1, X2, X3, X4, R1 a E mají význam uvedený v nároku 1 až28719, na karbamimidoy1ovou skupinu nebo na N-hydroxykarbamimidoyl ovou skupinu a popřípadě se modifikuje reaktivní skupina obsažená v získané sloučenině obecného vzorce I a popřípadě se převádí sloučenina obecného vzorce I na svoji fyziologicky přijatelnou sůl nebo se převádí sůl sloučeniny obecného vzorce I na volnou kyselinu nebo na volnou zásadu.24. Sloučeniny podle nároku 1 až 19 připravené způsobem podle nároku 24.25. Sloučeniny obecného vzorce II, použité při způsobu podle nároku 23, kde X1, X2, X3, X4, R1 aEmají význam uvedený v nároku 1 až 19.26.Shora popsaný vynález.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP98123721 | 1998-12-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20012112A3 true CZ20012112A3 (cs) | 2001-10-17 |
Family
ID=8233129
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20012112A CZ20012112A3 (cs) | 1998-12-14 | 1999-12-06 | Derivát fenylglycinu |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6242644B1 (cs) |
EP (1) | EP1149069B1 (cs) |
JP (1) | JP3676236B2 (cs) |
KR (1) | KR100473966B1 (cs) |
CN (1) | CN1245381C (cs) |
AR (1) | AR029740A1 (cs) |
AT (1) | ATE274491T1 (cs) |
AU (1) | AU758229B2 (cs) |
BR (1) | BR9916111A (cs) |
CA (1) | CA2354023C (cs) |
CO (1) | CO5280248A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20012112A3 (cs) |
DE (1) | DE69919743T2 (cs) |
ES (1) | ES2230909T3 (cs) |
HK (1) | HK1043106A1 (cs) |
HR (1) | HRP20010427A2 (cs) |
HU (1) | HUP0104421A3 (cs) |
ID (1) | ID29066A (cs) |
IL (1) | IL143180A0 (cs) |
MA (1) | MA26766A1 (cs) |
NO (1) | NO20012921L (cs) |
NZ (1) | NZ511927A (cs) |
PE (1) | PE20001330A1 (cs) |
PL (1) | PL348436A1 (cs) |
RU (1) | RU2198871C1 (cs) |
TR (1) | TR200101744T2 (cs) |
WO (1) | WO2000035858A1 (cs) |
YU (1) | YU41801A (cs) |
ZA (1) | ZA200104034B (cs) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TR200101744T2 (tr) * | 1998-12-14 | 2001-12-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fenilglisin türevleri. |
US6548694B2 (en) * | 2000-05-23 | 2003-04-15 | Hoffman-La Roche Inc. | N-(4-carbamimidoyl-phenyl)-glycine derivatives |
DE10300049A1 (de) * | 2003-01-03 | 2004-07-15 | Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Neue Verbindungen, die Faktor VIIa inhibieren |
US6642386B2 (en) * | 2002-02-06 | 2003-11-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-(4-carbamimidoyl-phenyl)-glycine derivatives |
TW200410921A (en) | 2002-11-25 | 2004-07-01 | Hoffmann La Roche | Mandelic acid derivatives |
US7122559B2 (en) * | 2003-02-11 | 2006-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylglycine derivatives useful as serine protease inhibitors |
EP1594845A4 (en) * | 2003-02-11 | 2008-05-21 | Bristol Myers Squibb Co | BENZENE ACETAMIDE COMPOUNDS USEFUL AS SERINE PROTEASE INHIBITORS |
DE10306202A1 (de) | 2003-02-13 | 2004-08-26 | Grünenthal GmbH | Arzneimittel enthaltend substituierte 2-Aryl-Aminoessigsäure-Verbindungen und/oder substituierte 2-Heteroaryl-Aminoessigsäure-Verbindungen |
US7056932B2 (en) | 2003-12-19 | 2006-06-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Heterocyclyl substituted 1-alkoxy acetic acid amides |
US20060079522A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Marzabadi Mohammad R | Amino substituted aryloxybenzylpiperidine derivatives |
WO2006041119A1 (ja) * | 2004-10-13 | 2006-04-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ヒドラジド誘導体 |
DE602005009252D1 (de) * | 2004-12-08 | 2008-10-02 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclische verbindungen als inhibitoren von faktor viia |
WO2006076246A2 (en) * | 2005-01-10 | 2006-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylglycinamide derivatives useful as anticoagulants |
WO2006083003A1 (ja) * | 2005-02-02 | 2006-08-10 | Ajinomoto Co., Inc. | 新規ベンズアミジン化合物 |
ATE455103T1 (de) * | 2005-06-24 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Als antikoagulationsmittel geeignete phenylglycinamid- und pyridylglycinamidderivate |
DE602007011231D1 (de) | 2006-03-24 | 2011-01-27 | Eisai R&D Man Co Ltd | Triazolonderivat |
US7855194B2 (en) | 2006-03-27 | 2010-12-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives |
EP1967522A1 (en) * | 2007-03-07 | 2008-09-10 | Novo Nordisk A/S | New blood coagulation factor inhibitors |
JPWO2009038157A1 (ja) | 2007-09-21 | 2011-01-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 2,3−ジヒドロ−イミノイソインドール誘導体 |
KR101109737B1 (ko) * | 2009-10-09 | 2012-02-15 | 미원상사주식회사 | 지방산 아미노에스테르 및 이를 함유하는 피부미백용 화장료 |
TW201206905A (en) | 2010-05-20 | 2012-02-16 | Eisai R & Amp D Man Co Ltd | Prodrug of triazolone compound |
CN101874798B (zh) * | 2010-06-29 | 2012-08-29 | 北京大学 | 白三烯a4水解酶与环氧合酶的双功能抑制剂及其用途 |
KR101250812B1 (ko) * | 2011-03-18 | 2013-04-04 | 미원상사주식회사 | 언데세노일 디펩타이드 유도체 및 이를 함유하는 피부미백용 화장료 조성물 |
PE20221914A1 (es) | 2011-12-28 | 2022-12-23 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuestos de benzaldehido sustituidos y metodos para su uso en incrementar la oxigenacion del tejido |
EP2797597B1 (en) | 2011-12-28 | 2020-02-26 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
US9802900B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-31 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US9422279B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US9604999B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
AU2014237330A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-17 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US8952171B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-10 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US10100043B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-16 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
US20140274961A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US9458139B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
KR101971385B1 (ko) | 2013-03-15 | 2019-04-22 | 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. | 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도 |
CN112500338A (zh) | 2013-03-15 | 2021-03-16 | 全球血液疗法股份有限公司 | 化合物及其用于调节血红蛋白的用途 |
US10266551B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
EA201992707A1 (ru) | 2013-11-18 | 2020-06-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
AU2015214182B2 (en) | 2014-02-07 | 2020-04-30 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde |
CN103980130A (zh) * | 2014-05-16 | 2014-08-13 | 南京理工大学 | 1,4-二(3-氨基-2,4,6-三硝基苯乙烯基)苯化合物、制备方法及其应用 |
MA41841A (fr) | 2015-03-30 | 2018-02-06 | Global Blood Therapeutics Inc | Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs |
MA43373A (fr) | 2015-12-04 | 2018-10-10 | Global Blood Therapeutics Inc | Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde |
TWI663160B (zh) | 2016-05-12 | 2019-06-21 | 全球血液治療公司 | 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法 |
TW202332423A (zh) | 2016-10-12 | 2023-08-16 | 美商全球血液治療公司 | 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑 |
CN110944629B (zh) * | 2017-06-12 | 2024-04-09 | 乔治亚州立大学研究基金会股份有限公司 | 酶触发的一氧化碳释放分子 |
WO2020072377A1 (en) | 2018-10-01 | 2020-04-09 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease |
MD3880654T2 (ro) | 2018-11-19 | 2022-05-31 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuși 2-formil-3-hidroxifeniloximetilici capabili de modularea hemoglobinei |
CN116573992B (zh) * | 2023-07-14 | 2023-09-29 | 瑞博(苏州)制药有限公司 | 一种非经典固相合成载体及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4704357A (en) * | 1985-09-30 | 1987-11-03 | United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Immortalized T-lymphocyte cell line for testing HTLV-III inactivation |
US5625093A (en) * | 1991-10-15 | 1997-04-29 | G. D. Searle & Co. | Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
ZA928276B (en) | 1991-10-31 | 1993-05-06 | Daiichi Seiyaku Co | Aromatic amidine derivates and salts thereof. |
US5432178A (en) * | 1992-09-18 | 1995-07-11 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Amidinophenol derivatives |
KR0173034B1 (ko) * | 1995-04-28 | 1999-03-30 | 성재갑 | 선택적 트롬빈 억제제 |
TW363051B (en) * | 1995-08-31 | 1999-07-01 | Mitsui Toatsu Chemicals | Substituted amidine derivatives and platelet aggregation inhibitor containing the same |
DE19546452A1 (de) | 1995-12-13 | 1997-06-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Phenylamidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstelung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
EP0892780B1 (en) * | 1996-02-22 | 2002-11-20 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | M-AMIDINO PHENYL ANALOGS AS FACTOR Xa INHIBITORS |
DE19636689A1 (de) | 1996-09-10 | 1998-03-12 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Benzamidinderivate |
EP0921116B1 (de) | 1997-12-04 | 2003-06-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-(4-carbamimido-phenyl)-glycinamidderivate |
AU2300699A (en) * | 1998-02-17 | 1999-08-30 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Amidino derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
TR200101744T2 (tr) * | 1998-12-14 | 2001-12-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fenilglisin türevleri. |
US6548694B2 (en) * | 2000-05-23 | 2003-04-15 | Hoffman-La Roche Inc. | N-(4-carbamimidoyl-phenyl)-glycine derivatives |
US6642386B2 (en) * | 2002-02-06 | 2003-11-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-(4-carbamimidoyl-phenyl)-glycine derivatives |
-
1999
- 1999-12-06 TR TR2001/01744T patent/TR200101744T2/xx unknown
- 1999-12-06 IL IL14318099A patent/IL143180A0/xx unknown
- 1999-12-06 AT AT99962221T patent/ATE274491T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-06 YU YU41801A patent/YU41801A/sh unknown
- 1999-12-06 KR KR10-2001-7007320A patent/KR100473966B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-06 CZ CZ20012112A patent/CZ20012112A3/cs unknown
- 1999-12-06 JP JP2000588120A patent/JP3676236B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-06 EP EP99962221A patent/EP1149069B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-06 AU AU18627/00A patent/AU758229B2/en not_active Ceased
- 1999-12-06 BR BR9916111-7A patent/BR9916111A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-06 WO PCT/EP1999/009520 patent/WO2000035858A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-06 HU HU0104421A patent/HUP0104421A3/hu unknown
- 1999-12-06 RU RU2001119160/04A patent/RU2198871C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-06 PL PL99348436A patent/PL348436A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-12-06 ID IDW00200101265A patent/ID29066A/id unknown
- 1999-12-06 DE DE69919743T patent/DE69919743T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-06 ES ES99962221T patent/ES2230909T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-06 NZ NZ511927A patent/NZ511927A/xx unknown
- 1999-12-06 CA CA002354023A patent/CA2354023C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-06 CN CNB998159050A patent/CN1245381C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-10 CO CO99077416A patent/CO5280248A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-13 PE PE1999001236A patent/PE20001330A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-14 AR ARP990106349A patent/AR029740A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-14 US US09/460,901 patent/US6242644B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-01-12 US US09/758,977 patent/US6476264B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-17 ZA ZA200104034A patent/ZA200104034B/en unknown
- 2001-06-06 HR HR20010427A patent/HRP20010427A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-06-13 NO NO20012921A patent/NO20012921L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-06-13 MA MA26234A patent/MA26766A1/fr unknown
-
2002
- 2002-06-29 HK HK02104918.9A patent/HK1043106A1/zh unknown
- 2002-10-04 US US10/264,943 patent/US6683215B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-08-12 US US10/639,030 patent/US7071212B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20012112A3 (cs) | Derivát fenylglycinu | |
US5506242A (en) | Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids | |
US5552419A (en) | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids | |
AU684255B2 (en) | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids | |
US5646167A (en) | Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids | |
US7863314B2 (en) | 5-membered heterocycle-based p38 kinase inhibitors | |
AU2001281774B2 (en) | Phenylglycine derivatives | |
WO2011078370A1 (ja) | 新規パラバン酸誘導体及びそれらを有効成分とする医薬 | |
AU2001281774A1 (en) | Phenylglycine derivatives | |
KR20050059093A (ko) | 메탈로프로테이나제 mmp12의 억제제로서의 2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일 아세트아미드 및 동족체 | |
JPWO2005026127A1 (ja) | プラスミノゲンアクチベータインヒビター−1阻害剤 | |
KR20140107566A (ko) | 아자 아다만탄의 유도체 및 이의 용도 | |
JP3237608B2 (ja) | イソキサゾール誘導体 | |
MXPA01005892A (en) | Phenylglycine derivatives | |
MX2008007092A (en) | Compounds for the treatment of inflammatory disorders and microbial diseases |