JP2000186038A - イソキサゾ―ル誘導体からなる医薬 - Google Patents
イソキサゾ―ル誘導体からなる医薬Info
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- JP2000186038A JP2000186038A JP11289718A JP28971899A JP2000186038A JP 2000186038 A JP2000186038 A JP 2000186038A JP 11289718 A JP11289718 A JP 11289718A JP 28971899 A JP28971899 A JP 28971899A JP 2000186038 A JP2000186038 A JP 2000186038A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 自己免疫疾患、炎症性疾患等の治療剤と
して有用な医薬の提供。 【解決手段】 式： 【化１】 [式中、Ｄは水素原子、ハロゲン原子、水酸基等を表
す。ＡおよびＢは、一方が、式： 【化２】 （Ｅは単結合またはアルキレン基を表す。２つの破線
は、一方が実線と共に２重結合を意味し、他方が実線と
共に単結合を意味する。Ｒ1は破線が実線と共に単結合
を表す結合に結合する窒素原子に結合する。Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原
子、水酸基等を表す。）で表される基を表す。Ａおよび
Ｂは、他方が、式：−Ｊ−Ｇ （式中、Ｇは置換されてもよいアリール基等を表す。Ｊ
は−Ｃ（Ｒ8Ｒ9）−または−Ｃ（＝ＣＲ8Ｒ9）−を表
す。Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素原子、置換さ
れてもよい低級アルコキシ基等を表す。）で表される基
を表す。]で表されるイソキサゾール誘導体またはその
薬学上許容される塩からなる医薬。
して有用な医薬の提供。 【解決手段】 式： 【化１】 [式中、Ｄは水素原子、ハロゲン原子、水酸基等を表
す。ＡおよびＢは、一方が、式： 【化２】 （Ｅは単結合またはアルキレン基を表す。２つの破線
は、一方が実線と共に２重結合を意味し、他方が実線と
共に単結合を意味する。Ｒ1は破線が実線と共に単結合
を表す結合に結合する窒素原子に結合する。Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原
子、水酸基等を表す。）で表される基を表す。Ａおよび
Ｂは、他方が、式：−Ｊ−Ｇ （式中、Ｇは置換されてもよいアリール基等を表す。Ｊ
は−Ｃ（Ｒ8Ｒ9）−または−Ｃ（＝ＣＲ8Ｒ9）−を表
す。Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素原子、置換さ
れてもよい低級アルコキシ基等を表す。）で表される基
を表す。]で表されるイソキサゾール誘導体またはその
薬学上許容される塩からなる医薬。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は自己免疫疾患、炎症
性疾患等の治療剤等として有用なイソキサゾール誘導体
に関する。
性疾患等の治療剤等として有用なイソキサゾール誘導体
に関する。
【0002】
【従来の技術】従来、炎症性疾患の治療薬として酸性非
ステロイド性抗炎症剤、あるいはステロイド剤等が用い
られてきたが、副作用の面から使用が限定されている。
また、これらの治療方法は対症療法に属するものであ
り、疾患の根底に存在する原因を改善する作用は無い。
強い炎症像を呈する慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患
の病因および病態の解明が進むに従い、免疫系の異常が
炎症の発症および慢性化に深く関与していることが示唆
されている。このような点から、金製剤やＤ−ペニシラ
ミンのような免疫系に作用することで病態を改善する薬
剤が原因療法として注目されてきた。しかしながら、副
作用ならびに効果の持続性が無いこと等から、必ずしも
満足すべき状態にない。一方、様々な生理活性を持った
イソキサゾール誘導体が報告されている。例えば、特開
昭63-152368には自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘
息等の治療剤として、イソキサゾール誘導体を含む、ア
ラルキル−５員環複素環化合物が報告されている。独国
特許第2847792号には、抗炎症、鎮痛、解熱剤として、
イソキサゾール誘導体を含む、キノリルグアニジン誘導
体が報告されている。J. Med. Chem., 21, 773(1978)に
はＮ−シアノ−Ｎ’−イソキサゾリルグアニジン誘導体
が降圧剤としての効果があるとの報告がなされている。
ステロイド性抗炎症剤、あるいはステロイド剤等が用い
られてきたが、副作用の面から使用が限定されている。
また、これらの治療方法は対症療法に属するものであ
り、疾患の根底に存在する原因を改善する作用は無い。
強い炎症像を呈する慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患
の病因および病態の解明が進むに従い、免疫系の異常が
炎症の発症および慢性化に深く関与していることが示唆
されている。このような点から、金製剤やＤ−ペニシラ
ミンのような免疫系に作用することで病態を改善する薬
剤が原因療法として注目されてきた。しかしながら、副
作用ならびに効果の持続性が無いこと等から、必ずしも
満足すべき状態にない。一方、様々な生理活性を持った
イソキサゾール誘導体が報告されている。例えば、特開
昭63-152368には自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘
息等の治療剤として、イソキサゾール誘導体を含む、ア
ラルキル−５員環複素環化合物が報告されている。独国
特許第2847792号には、抗炎症、鎮痛、解熱剤として、
イソキサゾール誘導体を含む、キノリルグアニジン誘導
体が報告されている。J. Med. Chem., 21, 773(1978)に
はＮ−シアノ−Ｎ’−イソキサゾリルグアニジン誘導体
が降圧剤としての効果があるとの報告がなされている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】自己免疫疾患の治療剤
としては、組織の破壊につながる慢性炎症に対する明確
な効果が必要である。さらに、根本療法として、疾患の
背景に存在する免疫系の異常を抑制する作用を併せ持つ
ことが肝要である。また、これらの疾患の治療薬は長期
間投与を必要とする場合が多いことから、副作用が少な
いことが要求される。本発明は、優れた免疫異常改善作
用と慢性炎症改善作用を有し、副作用が少ない自己免疫
疾患、炎症性疾患等の治療剤あるいは予防剤として有用
な化合物を提供することを目的とする。
としては、組織の破壊につながる慢性炎症に対する明確
な効果が必要である。さらに、根本療法として、疾患の
背景に存在する免疫系の異常を抑制する作用を併せ持つ
ことが肝要である。また、これらの疾患の治療薬は長期
間投与を必要とする場合が多いことから、副作用が少な
いことが要求される。本発明は、優れた免疫異常改善作
用と慢性炎症改善作用を有し、副作用が少ない自己免疫
疾患、炎症性疾患等の治療剤あるいは予防剤として有用
な化合物を提供することを目的とする。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するために鋭意検討を重ねた結果、イソキサゾール
誘導体が免疫異常改善作用と慢性炎症改善作用に共に強
い効果を示し、なおかつ副作用の少ないことを見出し、
本発明を完成するに至った。即ち、本発明は以下通りで
ある。 [１] 式１：
解決するために鋭意検討を重ねた結果、イソキサゾール
誘導体が免疫異常改善作用と慢性炎症改善作用に共に強
い効果を示し、なおかつ副作用の少ないことを見出し、
本発明を完成するに至った。即ち、本発明は以下通りで
ある。 [１] 式１：
【化9】 ［式中、Ｄは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカ
プト基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換され
てもよいアミノ基、置換されてもよいヒドロキシルアミ
ノ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されても
よいスルファモイル基、スルホ基、−Ｒ5、−ＯＲ5、−
ＣＯ2Ｒ6、−ＳＲ7、−（ＣＯ）ＳＲ7、−（ＣＳ）ＯＲ
7または−ＣＳ2Ｒ7（式中、Ｒ5は置換されてもよいアル
キル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されても
よいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル
基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されて
もよいアリール基、置換されてもよい複素環基またはア
シル基を表す。Ｒ6は置換されてもよいアルキル基、置
換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキ
ニル基、置換されてもよいアリール基または置換されて
もよい複素環基を表す。Ｒ7は置換されてもよいアルキ
ル基または置換されてもよいアリール基を表す。）を表
す。ＡおよびＢは、一方が、式：
プト基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換され
てもよいアミノ基、置換されてもよいヒドロキシルアミ
ノ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されても
よいスルファモイル基、スルホ基、−Ｒ5、−ＯＲ5、−
ＣＯ2Ｒ6、−ＳＲ7、−（ＣＯ）ＳＲ7、−（ＣＳ）ＯＲ
7または−ＣＳ2Ｒ7（式中、Ｒ5は置換されてもよいアル
キル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されても
よいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル
基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されて
もよいアリール基、置換されてもよい複素環基またはア
シル基を表す。Ｒ6は置換されてもよいアルキル基、置
換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキ
ニル基、置換されてもよいアリール基または置換されて
もよい複素環基を表す。Ｒ7は置換されてもよいアルキ
ル基または置換されてもよいアリール基を表す。）を表
す。ＡおよびＢは、一方が、式：
【化10】 （Ｅは単結合またはアルキレン基を表す。２つの破線
は、一方が実線と共に２重結合を意味し、他方が実線と
共に単結合を意味する。Ｒ1は破線が実線と共に単結合
を表す結合に結合する窒素原子に結合する。Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原
子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、カル
ボキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよ
いヒドロキシルアミノ基、置換されてもよいカルバモイ
ル基、置換されてもよいスルファモイル基、スルホ基、
ＮＨ基の保護基、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ6、−ＳＲ
7、−（ＣＯ）ＳＲ7、−（ＣＳ）ＯＲ7または−ＣＳ 2Ｒ
7（式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記と同義である。）を
表す。また、Ｒ1、Ｒ 2、Ｒ3およびＲ4は、このうちの任
意の２つが結合して一緒になって、窒素原子と共に、置
換されてもよい複素環を形成してもよい。また、式：−
ＮＲ3Ｒ4は、式：−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）ＮＲ43Ｒ44で表さ
れる基を表してもよい。Ｒ43およびＲ44は、以下の
（１）または（２）の通りである。 （１）独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
−（ＣＨ2）n−ＣＯＣＨ 3（ｎは１〜３の整数を表
す。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ32（ｎは前記と同義で
ある。Ｒ32は炭素数１〜３のアルキル基を表す。）、−
（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ34（ｎは前記と同義である。
Ｒ33およびＲ34は独立して水素原子または炭素数１〜３
のアルキル基を表す。）、−（ＣＨ2）m−ＯＲ35（ｍは
２または３を表す。Ｒ35は水素原子、炭素数１〜３のア
ルキル基または−（ＣＨ2）m−ＯＲ36（ｍは前記と同義
である。Ｒ36は水素原子または炭素数１〜３のアルキル
基を表す。）を表す。）、−（ＣＨ2）m−ＮＲ37Ｒ
38（ｍは前記と同義である。Ｒ37およびＲ38は独立して
水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を表すか、ま
たはＲ37およびＲ38は一緒になって窒素原子と共に、ピ
ロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリンまたはＮ
−メチルピペラジン（これらにおいて、ピロリジン、ピ
ペリジン、アゼパン、モルホリンおよびＮ−メチルピペ
ラジンは、１または２個のメチルで置換されてもよ
い。）を表す。）、フェニル、ピリジル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、ベンジ
ル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピリダジニ
ルメチル、ピラジニルメチル、テトラゾリルメチル、水
酸基、炭素数１〜３のアルコキシ基または−ＮＲ39Ｒ40
（Ｒ39およびＲ40は、独立して水素原子、炭素数１〜３
のアルキル基、フェニルまたはピリジルを表す。）を表
す。 （２）一緒になって窒素原子と共に、５〜７員飽和含窒
素複素環基（５〜７員飽和含窒素複素環基は、アルキル
基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基からな
る群から任意に選ばれる１または２個の置換基で置換さ
れてもよい。）を表す。）で表される基を表す。Ａおよ
びＢは、他方が、式：−Ｊ−Ｇ（式中、Ｇは置換されて
もよいアリール基、もしくは置換されてもよい複素環基
を表す。Ｊは−Ｃ（Ｒ8Ｒ9）−または−Ｃ（＝ＣＲ
8Ｒ9）−を表す。Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素
原子、置換されてもよい低級アルコキシ基、または置換
されてもよい低級アルキル基を表す。また、Ｒ8および
Ｒ9が結合して一緒になって、炭素原子と共に、置換さ
れてもよい炭化水素環、置換されてもよい１，３−ジオ
キサン環または置換されてもよい１，３−ジオキソラン
環を形成してもよい。）で表される基を表す。］で表さ
れるイソキサゾール誘導体またはその薬学上許容される
塩からなる医薬。
は、一方が実線と共に２重結合を意味し、他方が実線と
共に単結合を意味する。Ｒ1は破線が実線と共に単結合
を表す結合に結合する窒素原子に結合する。Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原
子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、カル
ボキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよ
いヒドロキシルアミノ基、置換されてもよいカルバモイ
ル基、置換されてもよいスルファモイル基、スルホ基、
ＮＨ基の保護基、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ6、−ＳＲ
7、−（ＣＯ）ＳＲ7、−（ＣＳ）ＯＲ7または−ＣＳ 2Ｒ
7（式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記と同義である。）を
表す。また、Ｒ1、Ｒ 2、Ｒ3およびＲ4は、このうちの任
意の２つが結合して一緒になって、窒素原子と共に、置
換されてもよい複素環を形成してもよい。また、式：−
ＮＲ3Ｒ4は、式：−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）ＮＲ43Ｒ44で表さ
れる基を表してもよい。Ｒ43およびＲ44は、以下の
（１）または（２）の通りである。 （１）独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
−（ＣＨ2）n−ＣＯＣＨ 3（ｎは１〜３の整数を表
す。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ32（ｎは前記と同義で
ある。Ｒ32は炭素数１〜３のアルキル基を表す。）、−
（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ34（ｎは前記と同義である。
Ｒ33およびＲ34は独立して水素原子または炭素数１〜３
のアルキル基を表す。）、−（ＣＨ2）m−ＯＲ35（ｍは
２または３を表す。Ｒ35は水素原子、炭素数１〜３のア
ルキル基または−（ＣＨ2）m−ＯＲ36（ｍは前記と同義
である。Ｒ36は水素原子または炭素数１〜３のアルキル
基を表す。）を表す。）、−（ＣＨ2）m−ＮＲ37Ｒ
38（ｍは前記と同義である。Ｒ37およびＲ38は独立して
水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を表すか、ま
たはＲ37およびＲ38は一緒になって窒素原子と共に、ピ
ロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリンまたはＮ
−メチルピペラジン（これらにおいて、ピロリジン、ピ
ペリジン、アゼパン、モルホリンおよびＮ−メチルピペ
ラジンは、１または２個のメチルで置換されてもよ
い。）を表す。）、フェニル、ピリジル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、ベンジ
ル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピリダジニ
ルメチル、ピラジニルメチル、テトラゾリルメチル、水
酸基、炭素数１〜３のアルコキシ基または−ＮＲ39Ｒ40
（Ｒ39およびＲ40は、独立して水素原子、炭素数１〜３
のアルキル基、フェニルまたはピリジルを表す。）を表
す。 （２）一緒になって窒素原子と共に、５〜７員飽和含窒
素複素環基（５〜７員飽和含窒素複素環基は、アルキル
基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基からな
る群から任意に選ばれる１または２個の置換基で置換さ
れてもよい。）を表す。）で表される基を表す。Ａおよ
びＢは、他方が、式：−Ｊ−Ｇ（式中、Ｇは置換されて
もよいアリール基、もしくは置換されてもよい複素環基
を表す。Ｊは−Ｃ（Ｒ8Ｒ9）−または−Ｃ（＝ＣＲ
8Ｒ9）−を表す。Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素
原子、置換されてもよい低級アルコキシ基、または置換
されてもよい低級アルキル基を表す。また、Ｒ8および
Ｒ9が結合して一緒になって、炭素原子と共に、置換さ
れてもよい炭化水素環、置換されてもよい１，３−ジオ
キサン環または置換されてもよい１，３−ジオキソラン
環を形成してもよい。）で表される基を表す。］で表さ
れるイソキサゾール誘導体またはその薬学上許容される
塩からなる医薬。
【0005】[２] Ｅが単結合または低級アルキレン基であ
る[１]記載の医薬。 [３] Ｄが水素原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ
基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいヒド
ロキシルアミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、
−Ｒ5または−ＣＯ2Ｒ6 （式中、Ｒ5およびＲ6は前記と
同義である。）である[１]または[２]記載の医薬。 [４] Ｄが水素原子、カルボキシ基、−Ｒ5または−Ｃ
Ｏ2Ｒ6（式中、Ｒ5およびＲ6は前記と同義である。）で
ある[３]記載の医薬。 [５] Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、各々独立して、水素
原子、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されて
もよいヒドロキシルアミノ基、置換されてもよいアルコ
キシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよ
いアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換
されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシク
ロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換さ
れてもよい複素環基またはアシル基を表すか、式：−Ｎ
Ｒ3Ｒ4が、式：−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ 2）ＮＲ43Ｒ44（Ｒ43お
よびＲ44は前記と同義である。）で表される基を表す
か、または、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちの任意の２
つが結合して一緒になって、窒素原子と共に、置換され
てもよい複素環を形成する[１]から[４]のいずれか記載
の医薬。 [６] Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、各々独立して、水素
原子、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されて
もよいヒドロキシルアミノ基、置換されてもよいアルコ
キシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよ
いアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換
されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリ
ール基、置換されてもよい複素環基またはアシル基を表
すか、式：−ＮＲ3Ｒ4が、式：−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）ＮＲ
43Ｒ44（Ｒ43およびＲ44は前記と同義である。）で表さ
れる基を表すか、または、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のう
ちの任意の２つが結合して一緒になって、窒素原子と共
に、置換されてもよい複素環を形成する[５]記載の医
薬。
る[１]記載の医薬。 [３] Ｄが水素原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ
基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいヒド
ロキシルアミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、
−Ｒ5または−ＣＯ2Ｒ6 （式中、Ｒ5およびＲ6は前記と
同義である。）である[１]または[２]記載の医薬。 [４] Ｄが水素原子、カルボキシ基、−Ｒ5または−Ｃ
Ｏ2Ｒ6（式中、Ｒ5およびＲ6は前記と同義である。）で
ある[３]記載の医薬。 [５] Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、各々独立して、水素
原子、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されて
もよいヒドロキシルアミノ基、置換されてもよいアルコ
キシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよ
いアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換
されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシク
ロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換さ
れてもよい複素環基またはアシル基を表すか、式：−Ｎ
Ｒ3Ｒ4が、式：−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ 2）ＮＲ43Ｒ44（Ｒ43お
よびＲ44は前記と同義である。）で表される基を表す
か、または、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちの任意の２
つが結合して一緒になって、窒素原子と共に、置換され
てもよい複素環を形成する[１]から[４]のいずれか記載
の医薬。 [６] Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、各々独立して、水素
原子、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されて
もよいヒドロキシルアミノ基、置換されてもよいアルコ
キシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよ
いアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換
されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリ
ール基、置換されてもよい複素環基またはアシル基を表
すか、式：−ＮＲ3Ｒ4が、式：−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）ＮＲ
43Ｒ44（Ｒ43およびＲ44は前記と同義である。）で表さ
れる基を表すか、または、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のう
ちの任意の２つが結合して一緒になって、窒素原子と共
に、置換されてもよい複素環を形成する[５]記載の医
薬。
【0006】[７] Ｇが置換されてもよいフェニル、置換さ
れてもよいナフチル、置換されてもよいフリル、置換さ
れてもよいチエニル、置換されてもよいインドリル、置
換されてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいベン
ゾチエニル、置換されてもよいイソベンゾフラニル、置
換されてもよいピロリル、置換されてもよいベンゾフリ
ル、置換されてもよいイミダゾリル、置換されてもよい
ピラゾリル、置換されてもよいイソキサゾリル、置換さ
れてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいチアゾリ
ル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよい
ベンズイミダゾリル、置換されてもよいベンゾチアゾリ
ル、置換されてもよいベンズオキサゾリル、置換されて
もよいピリジル、置換されてもよいピラジニル、置換さ
れてもよいピリミジニル、置換されてもよいピリダジニ
ル、置換されてもよいトリアジニル、置換されてもよい
キノリル、置換されてもよいイソキノリル、置換されて
もよいキナゾリニル、置換されてもよいキノキサリニ
ル、置換されてもよい２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，
４］ジオキサニルまたは置換されてもよいカルバゾリル
である［１］から［６］のいずれか記載の医薬。
れてもよいナフチル、置換されてもよいフリル、置換さ
れてもよいチエニル、置換されてもよいインドリル、置
換されてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいベン
ゾチエニル、置換されてもよいイソベンゾフラニル、置
換されてもよいピロリル、置換されてもよいベンゾフリ
ル、置換されてもよいイミダゾリル、置換されてもよい
ピラゾリル、置換されてもよいイソキサゾリル、置換さ
れてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいチアゾリ
ル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよい
ベンズイミダゾリル、置換されてもよいベンゾチアゾリ
ル、置換されてもよいベンズオキサゾリル、置換されて
もよいピリジル、置換されてもよいピラジニル、置換さ
れてもよいピリミジニル、置換されてもよいピリダジニ
ル、置換されてもよいトリアジニル、置換されてもよい
キノリル、置換されてもよいイソキノリル、置換されて
もよいキナゾリニル、置換されてもよいキノキサリニ
ル、置換されてもよい２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，
４］ジオキサニルまたは置換されてもよいカルバゾリル
である［１］から［６］のいずれか記載の医薬。
【0007】［８］ 式：
【化11】 ［式中、Ｇ1は、フェニル、ビフェニル−４−イル、３
−ベンゾイルフェニル、４−ベンゾイルフェニル、１Ｈ
−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イ
ル、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル、１−メ
チル−１Ｈ−インドール−３−イル、２，３−ジヒドロ
−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、１−ベンゾ
フラン−５−イル、１−ベンゾフラン−６−イル、キノ
リル、イソキノリル、フェニルピリジル、フェニルピリ
ミジニル、フェニルピリダジニルまたはフェニルピラジ
ニル（これらにおいて、フェニル、ビフェニル−４−イ
ル、３−ベンゾイルフェニル、４−ベンゾイルフェニ
ル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−
３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル、
１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、２，３−ジ
ヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、１−
ベンゾフラン−５−イル、１−ベンゾフラン−６−イ
ル、キノリル、イソキノリル、フェニルピリジル、フェ
ニルピリミジニル、フェニルピリダジニルおよびフェニ
ルピラジニルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ア
セチル、シアノ、−ＣＯ2Ｒ29（Ｒ29は炭素数１〜３の
アルキル基を表す。）および−ＣＯＮＲ30Ｒ31（Ｒ30お
よびＲ31は、独立して水素原子または炭素数１〜３のア
ルキル基を表す。）からなる群から任意に選ばれる１ま
たは２個の基で置換されてもよい。）を表す。Ｒ23およ
びＲ24は、独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル
基、メトキシまたはエトキシを表すか、または一緒にな
ってメチレンを表す。 式：＝Ｃ（ＮＲ25Ｒ26）ＮＲ27Ｒ28は、以下の（１）、
（２）または（３）の通りである。 （１）Ｒ25およびＲ26は、以下の（ａ）または（ｂ）の
通りであり、Ｒ27およびＲ28は、以下の（ｃ）または
（ｄ）の通りである。 （ａ）独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
−（ＣＨ2）n−ＣＯＣＨ3（ｎは前記と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ32は前
記と同義である。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ
34（ｎ、Ｒ33およびＲ34は前記と同義である。）、−
（ＣＨ2）m−ＯＲ35（ｍおよびＲ35は前記と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）m−ＮＲ37Ｒ38（ｍ、Ｒ37およびＲ
38は前記と同義である。）、フェニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、
ベンジル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピリ
ダジニルメチル、ピラジニルメチル、テトラゾリルメチ
ル、水酸基、炭素数１〜３のアルコキシ基または−ＮＲ
39Ｒ40（Ｒ39およびＲ40は前記と同義である。）を表
す。 （ｂ）一緒になって窒素原子と共に、５〜７員飽和含窒
素複素環基（５〜７員飽和含窒素複素環基は、アルキル
基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基からな
る群から任意に選ばれる１または２個の置換基で置換さ
れてもよい。）を表す。 （ｃ）独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
−（ＣＨ2）n−ＣＯＣＨ3（ｎは前記と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ32は前
記と同義である。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ
34（ｎ、Ｒ33およびＲ34は前記と同義である。）、−
（ＣＨ2）m−ＯＲ35（ｍおよびＲ35は前記と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）m−ＮＲ37Ｒ38（ｍ、Ｒ37およびＲ
38は前記と同義である。）、フェニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、
ベンジル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピリ
ダジニルメチル、ピラジニルメチル、テトラゾリルメチ
ル、水酸基、炭素数１〜３のアルコキシ基または−ＮＲ
39Ｒ40（Ｒ39およびＲ40は前記と同義である。）を表
す。 （ｄ）一緒になって窒素原子と共に、５〜７員飽和含窒
素複素環基（５〜７員飽和含窒素複素環基は、アルキル
基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基からな
る群から任意に選ばれる１または２個の置換基で置換さ
れてもよい。）を表す。
−ベンゾイルフェニル、４−ベンゾイルフェニル、１Ｈ
−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イ
ル、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル、１−メ
チル−１Ｈ−インドール−３−イル、２，３−ジヒドロ
−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、１−ベンゾ
フラン−５−イル、１−ベンゾフラン−６−イル、キノ
リル、イソキノリル、フェニルピリジル、フェニルピリ
ミジニル、フェニルピリダジニルまたはフェニルピラジ
ニル（これらにおいて、フェニル、ビフェニル−４−イ
ル、３−ベンゾイルフェニル、４−ベンゾイルフェニ
ル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−
３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル、
１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、２，３−ジ
ヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、１−
ベンゾフラン−５−イル、１−ベンゾフラン−６−イ
ル、キノリル、イソキノリル、フェニルピリジル、フェ
ニルピリミジニル、フェニルピリダジニルおよびフェニ
ルピラジニルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ア
セチル、シアノ、−ＣＯ2Ｒ29（Ｒ29は炭素数１〜３の
アルキル基を表す。）および−ＣＯＮＲ30Ｒ31（Ｒ30お
よびＲ31は、独立して水素原子または炭素数１〜３のア
ルキル基を表す。）からなる群から任意に選ばれる１ま
たは２個の基で置換されてもよい。）を表す。Ｒ23およ
びＲ24は、独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル
基、メトキシまたはエトキシを表すか、または一緒にな
ってメチレンを表す。 式：＝Ｃ（ＮＲ25Ｒ26）ＮＲ27Ｒ28は、以下の（１）、
（２）または（３）の通りである。 （１）Ｒ25およびＲ26は、以下の（ａ）または（ｂ）の
通りであり、Ｒ27およびＲ28は、以下の（ｃ）または
（ｄ）の通りである。 （ａ）独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
−（ＣＨ2）n−ＣＯＣＨ3（ｎは前記と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ32は前
記と同義である。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ
34（ｎ、Ｒ33およびＲ34は前記と同義である。）、−
（ＣＨ2）m−ＯＲ35（ｍおよびＲ35は前記と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）m−ＮＲ37Ｒ38（ｍ、Ｒ37およびＲ
38は前記と同義である。）、フェニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、
ベンジル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピリ
ダジニルメチル、ピラジニルメチル、テトラゾリルメチ
ル、水酸基、炭素数１〜３のアルコキシ基または−ＮＲ
39Ｒ40（Ｒ39およびＲ40は前記と同義である。）を表
す。 （ｂ）一緒になって窒素原子と共に、５〜７員飽和含窒
素複素環基（５〜７員飽和含窒素複素環基は、アルキル
基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基からな
る群から任意に選ばれる１または２個の置換基で置換さ
れてもよい。）を表す。 （ｃ）独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
−（ＣＨ2）n−ＣＯＣＨ3（ｎは前記と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ32は前
記と同義である。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ
34（ｎ、Ｒ33およびＲ34は前記と同義である。）、−
（ＣＨ2）m−ＯＲ35（ｍおよびＲ35は前記と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）m−ＮＲ37Ｒ38（ｍ、Ｒ37およびＲ
38は前記と同義である。）、フェニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、
ベンジル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピリ
ダジニルメチル、ピラジニルメチル、テトラゾリルメチ
ル、水酸基、炭素数１〜３のアルコキシ基または−ＮＲ
39Ｒ40（Ｒ39およびＲ40は前記と同義である。）を表
す。 （ｄ）一緒になって窒素原子と共に、５〜７員飽和含窒
素複素環基（５〜７員飽和含窒素複素環基は、アルキル
基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基からな
る群から任意に選ばれる１または２個の置換基で置換さ
れてもよい。）を表す。
【0008】（２）Ｒ26およびＲ27は、一緒になって２つの
窒素原子、炭素原子と共に、５〜７員飽和含窒素複素環
基（ここで、５〜７員飽和含窒素複素環基は、アルキル
基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基からな
る群から任意に選ばれる１または２個の置換基で置換さ
れてもよい。）を表す。Ｒ25およびＲ28は、独立して水
素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アセチルまたは−
（ＣＨ2）m−ＯＲ36（ｍおよびＲ36は前記と同義であ
る。）を表す。 （３）式：＝Ｃ（ＮＲ25Ｒ26）ＮＲ27Ｒ28が、式：＝Ｃ
（ＮＲ41Ｒ42）Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）ＮＲ43Ｒ44を表す。Ｒ
41およびＲ42は、以下の（ａ1）または（ｂ1）の通りで
あり、Ｒ43およびＲ 44は、以下の（ｃ1）または（ｄ1）
の通りである。 （ａ1）独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル
基、−（ＣＨ2）n−ＣＯＣＨ3（ｎは前記と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ32は前
記と同義である。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ
34（ｎ、Ｒ33およびＲ34は前記と同義である。）、−
（ＣＨ2）m−ＯＲ35（ｍおよびＲ35は前記と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）m−ＮＲ37Ｒ38（ｍ、Ｒ37およびＲ
38は前記と同義である。）、フェニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、
ベンジル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピリ
ダジニルメチル、ピラジニルメチル、テトラゾリルメチ
ル、水酸基、炭素数１〜３のアルコキシ基または−ＮＲ
39Ｒ40（Ｒ39およびＲ40は前記と同義である。）を表
す。 （ｂ1）一緒になって窒素原子と共に、５〜７員飽和含
窒素複素環基（５〜７員飽和含窒素複素環基は、アルキ
ル基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基から
なる群から任意に選ばれる１または２個の置換基で置換
されてもよい。）を表す。 （ｃ1）独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル
基、−（ＣＨ2）n−ＣＯＣＨ3（ｎは前記と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ32は前
記と同義である。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ
34（ｎ、Ｒ33およびＲ34は前記と同義である。）、−
（ＣＨ2）m−ＯＲ35（ｍおよびＲ35は前記と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）m−ＮＲ37Ｒ38（ｍ、Ｒ37およびＲ
38は前記と同義である。）、フェニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、
ベンジル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピリ
ダジニルメチル、ピラジニルメチル、テトラゾリルメチ
ル、水酸基、炭素数１〜３のアルコキシ基または−ＮＲ
39Ｒ40（Ｒ39およびＲ40は前記と同義である。）を表
す。 （ｄ1）一緒になって窒素原子と共に、５〜７員飽和含
窒素複素環基（５〜７員飽和含窒素複素環基は、アルキ
ル基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基から
なる群から任意に選ばれる１または２個の置換基で置換
されてもよい。）を表す。］
窒素原子、炭素原子と共に、５〜７員飽和含窒素複素環
基（ここで、５〜７員飽和含窒素複素環基は、アルキル
基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基からな
る群から任意に選ばれる１または２個の置換基で置換さ
れてもよい。）を表す。Ｒ25およびＲ28は、独立して水
素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アセチルまたは−
（ＣＨ2）m−ＯＲ36（ｍおよびＲ36は前記と同義であ
る。）を表す。 （３）式：＝Ｃ（ＮＲ25Ｒ26）ＮＲ27Ｒ28が、式：＝Ｃ
（ＮＲ41Ｒ42）Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）ＮＲ43Ｒ44を表す。Ｒ
41およびＲ42は、以下の（ａ1）または（ｂ1）の通りで
あり、Ｒ43およびＲ 44は、以下の（ｃ1）または（ｄ1）
の通りである。 （ａ1）独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル
基、−（ＣＨ2）n−ＣＯＣＨ3（ｎは前記と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ32は前
記と同義である。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ
34（ｎ、Ｒ33およびＲ34は前記と同義である。）、−
（ＣＨ2）m−ＯＲ35（ｍおよびＲ35は前記と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）m−ＮＲ37Ｒ38（ｍ、Ｒ37およびＲ
38は前記と同義である。）、フェニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、
ベンジル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピリ
ダジニルメチル、ピラジニルメチル、テトラゾリルメチ
ル、水酸基、炭素数１〜３のアルコキシ基または−ＮＲ
39Ｒ40（Ｒ39およびＲ40は前記と同義である。）を表
す。 （ｂ1）一緒になって窒素原子と共に、５〜７員飽和含
窒素複素環基（５〜７員飽和含窒素複素環基は、アルキ
ル基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基から
なる群から任意に選ばれる１または２個の置換基で置換
されてもよい。）を表す。 （ｃ1）独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル
基、−（ＣＨ2）n−ＣＯＣＨ3（ｎは前記と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ32は前
記と同義である。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ
34（ｎ、Ｒ33およびＲ34は前記と同義である。）、−
（ＣＨ2）m−ＯＲ35（ｍおよびＲ35は前記と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）m−ＮＲ37Ｒ38（ｍ、Ｒ37およびＲ
38は前記と同義である。）、フェニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、
ベンジル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピリ
ダジニルメチル、ピラジニルメチル、テトラゾリルメチ
ル、水酸基、炭素数１〜３のアルコキシ基または−ＮＲ
39Ｒ40（Ｒ39およびＲ40は前記と同義である。）を表
す。 （ｄ1）一緒になって窒素原子と共に、５〜７員飽和含
窒素複素環基（５〜７員飽和含窒素複素環基は、アルキ
ル基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基から
なる群から任意に選ばれる１または２個の置換基で置換
されてもよい。）を表す。］
【0009】または、式：
【化12】 ［式中、Ｇ1、Ｒ23およびＲ24は前記と同義である。 式：−Ｎ（Ｒ45）Ｃ（ＮＲ46Ｒ47）＝ＮＲ48は、以下の
（１1）または（２1）の通りである。 （１1）Ｒ45は、炭素数１〜３のアルキル基またはアセ
チルを表す。Ｒ48は、水素原子、炭素数１〜３のアルキ
ル基またはアセチルを表す。Ｒ46およびＲ47は、以下の
（ａ2）または（ｂ2）の通りである。 （ａ2）独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル
基、−（ＣＨ2）n−ＣＯＣＨ3（ｎは前記と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ32は前
記と同義である。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ
34（ｎ、Ｒ33およびＲ34は前記と同義である。）、−
（ＣＨ2）m−ＯＲ35（ｍおよびＲ35は前記と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）m−ＮＲ37Ｒ38（ｍ、Ｒ37およびＲ
38は前記と同義である。）、フェニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、
ベンジル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピリ
ダジニルメチル、ピラジニルメチル、テトラゾリルメチ
ル、水酸基、炭素数１〜３のアルコキシ基または−ＮＲ
39Ｒ40（Ｒ39およびＲ40は前記と同義である。）を表
す。 （ｂ2）一緒になって窒素原子と共に、５〜７員飽和含
窒素複素環基（５〜７員飽和含窒素複素環基は、アルキ
ル基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基から
なる群から任意に選ばれる１または２個の置換基で置換
されてもよい。）を表す。 （２1）Ｒ45およびＲ46は、一緒になって窒素原子と共
に、５〜７員飽和含窒素複素環基（ここで、５〜７員飽
和含窒素複素環基は、アルキル基、アミノ基、水酸基、
アルコキシ基、オキソ基からなる群から任意に選ばれる
１または２個の置換基で置換されてもよい。）を表す。
Ｒ47およびＲ48は、独立して水素原子、炭素数１〜３の
アルキル基、アセチルまたは−（ＣＨ2）m−ＯＲ36（ｍ
およびＲ36は前記と同義である。）を表す。］で表され
るイソキサゾール誘導体またはその薬学上許容される塩
からなる［１］記載の医薬。
（１1）または（２1）の通りである。 （１1）Ｒ45は、炭素数１〜３のアルキル基またはアセ
チルを表す。Ｒ48は、水素原子、炭素数１〜３のアルキ
ル基またはアセチルを表す。Ｒ46およびＲ47は、以下の
（ａ2）または（ｂ2）の通りである。 （ａ2）独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル
基、−（ＣＨ2）n−ＣＯＣＨ3（ｎは前記と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ32は前
記と同義である。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ
34（ｎ、Ｒ33およびＲ34は前記と同義である。）、−
（ＣＨ2）m−ＯＲ35（ｍおよびＲ35は前記と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）m−ＮＲ37Ｒ38（ｍ、Ｒ37およびＲ
38は前記と同義である。）、フェニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、
ベンジル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピリ
ダジニルメチル、ピラジニルメチル、テトラゾリルメチ
ル、水酸基、炭素数１〜３のアルコキシ基または−ＮＲ
39Ｒ40（Ｒ39およびＲ40は前記と同義である。）を表
す。 （ｂ2）一緒になって窒素原子と共に、５〜７員飽和含
窒素複素環基（５〜７員飽和含窒素複素環基は、アルキ
ル基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基から
なる群から任意に選ばれる１または２個の置換基で置換
されてもよい。）を表す。 （２1）Ｒ45およびＲ46は、一緒になって窒素原子と共
に、５〜７員飽和含窒素複素環基（ここで、５〜７員飽
和含窒素複素環基は、アルキル基、アミノ基、水酸基、
アルコキシ基、オキソ基からなる群から任意に選ばれる
１または２個の置換基で置換されてもよい。）を表す。
Ｒ47およびＲ48は、独立して水素原子、炭素数１〜３の
アルキル基、アセチルまたは−（ＣＨ2）m−ＯＲ36（ｍ
およびＲ36は前記と同義である。）を表す。］で表され
るイソキサゾール誘導体またはその薬学上許容される塩
からなる［１］記載の医薬。
【0010】［９］ 式：
【化13】 ［式中、Ｇ2は、２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル、２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルまたは３−
ベンゾイルフェニルを表す。Ｒ49は、メチルを表す。Ｒ
50は、水素原子、メチル、メトキシまたはエトキシを表
す。 式：＝Ｃ（ＮＲ51Ｒ52）ＮＲ53Ｒ54は、以下の
（１2）、（２2）または（３2）の通りである。 （１2）Ｒ51およびＲ52は、以下の（ａ3）、（ｂ3）ま
たは（ｃ3）の通りであり、Ｒ53およびＲ54は、以下の
（ｄ3）、（ｅ3）または（ｆ3）の通りである。 （ａ3）独立して水素原子または炭素数１〜４のアルキ
ル基を表す。 （ｂ3）一方が水素原子を表し、他方が−（ＣＨ2）n−
ＣＯＣＨ3（ｎは前記と同義である。）、−（ＣＨ2）n
−ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ32は前記と同義である。）、
−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ34（ｎは前記と同義であ
る。Ｒ33およびＲ34は、独立して水素原子または炭素数
１〜３のアルキル基を表す。）、−（ＣＨ2）m−ＯＲ35
（ｍおよびＲ35は前記と同義である。）または−（ＣＨ
2）m−ＮＲ3 7Ｒ38（ｍ、Ｒ37およびＲ38は前記と同義で
ある。）を表す。 （ｃ3）一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ア
ゼパン、モルホリン、チアゾリン、ピペリジン−２−オ
ン、ピペリジン−４−オン、チアモルホリン、炭素数１
〜３のアルキル基で４位が置換されてもよいピペラジ
ン、炭素数１〜３のアルコキシ基で４位が置換されても
よいピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、または１
もしくは２個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されて
もよいアミノ基で４位が置換されたピペリジン（これら
において、ピロリジン、アゼパン、モルホリン、チアゾ
リン、ピペリジン−２−オン、ピペリジン−４−オン、
チアモルホリン、炭素数１〜３のアルキル基で４位が置
換されてもよいピペラジン、炭素数１〜３のアルコキシ
基で４位が置換されてもよいピペリジン、４−ヒドロキ
シピペリジン、および１または２個の炭素数１〜３のア
ルキル基で置換されてもよいアミノ基で４位が置換され
たピペリジンは、１または２個のメチルで置換されても
よい。）を表す。
ル、２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルまたは３−
ベンゾイルフェニルを表す。Ｒ49は、メチルを表す。Ｒ
50は、水素原子、メチル、メトキシまたはエトキシを表
す。 式：＝Ｃ（ＮＲ51Ｒ52）ＮＲ53Ｒ54は、以下の
（１2）、（２2）または（３2）の通りである。 （１2）Ｒ51およびＲ52は、以下の（ａ3）、（ｂ3）ま
たは（ｃ3）の通りであり、Ｒ53およびＲ54は、以下の
（ｄ3）、（ｅ3）または（ｆ3）の通りである。 （ａ3）独立して水素原子または炭素数１〜４のアルキ
ル基を表す。 （ｂ3）一方が水素原子を表し、他方が−（ＣＨ2）n−
ＣＯＣＨ3（ｎは前記と同義である。）、−（ＣＨ2）n
−ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ32は前記と同義である。）、
−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ34（ｎは前記と同義であ
る。Ｒ33およびＲ34は、独立して水素原子または炭素数
１〜３のアルキル基を表す。）、−（ＣＨ2）m−ＯＲ35
（ｍおよびＲ35は前記と同義である。）または−（ＣＨ
2）m−ＮＲ3 7Ｒ38（ｍ、Ｒ37およびＲ38は前記と同義で
ある。）を表す。 （ｃ3）一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ア
ゼパン、モルホリン、チアゾリン、ピペリジン−２−オ
ン、ピペリジン−４−オン、チアモルホリン、炭素数１
〜３のアルキル基で４位が置換されてもよいピペラジ
ン、炭素数１〜３のアルコキシ基で４位が置換されても
よいピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、または１
もしくは２個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されて
もよいアミノ基で４位が置換されたピペリジン（これら
において、ピロリジン、アゼパン、モルホリン、チアゾ
リン、ピペリジン−２−オン、ピペリジン−４−オン、
チアモルホリン、炭素数１〜３のアルキル基で４位が置
換されてもよいピペラジン、炭素数１〜３のアルコキシ
基で４位が置換されてもよいピペリジン、４−ヒドロキ
シピペリジン、および１または２個の炭素数１〜３のア
ルキル基で置換されてもよいアミノ基で４位が置換され
たピペリジンは、１または２個のメチルで置換されても
よい。）を表す。
【0011】（ｄ3）独立して水素原子または炭素数１〜４
のアルキル基を表す。 （ｅ3）一方が水素原子を表し、他方が−（ＣＨ2）n−
ＣＯＣＨ3（ｎは前記と同義である。）、−（ＣＨ2）n
−ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ32は前記と同義である。）、
−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ34（ｎ、Ｒ33およびＲ34は
前記と同義である。）、−（ＣＨ2）m−ＯＲ35（ｍおよ
びＲ35は前記と同義である。）または−（ＣＨ2）m−Ｎ
Ｒ37Ｒ38（ｍ、Ｒ37およびＲ38は前記と同義である。）
を表す。 （ｆ3）一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ア
ゼパン、モルホリン、チアゾリン、ピペリジン−２−オ
ン、ピペリジン−４−オン、チアモルホリン、炭素数１
〜３のアルキル基で４位が置換されてもよいピペラジ
ン、炭素数１〜３のアルコキシ基で４位が置換されても
よいピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、または１
もしくは２個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されて
もよいアミノ基で４位が置換されたピペリジン（これら
において、ピロリジン、アゼパン、モルホリン、チアゾ
リン、ピペリジン−２−オン、ピペリジン−４−オン、
チアモルホリン、炭素数１〜３のアルキル基で４位が置
換されてもよいピペラジン、炭素数１〜３のアルコキシ
基で４位が置換されてもよいピペリジン、４−ヒドロキ
シピペリジン、および１または２個の炭素数１〜３のア
ルキル基で置換されてもよいアミノ基で４位が置換され
たピペリジンは、１または２個のメチルで置換されても
よい。）を表す。 （２2）式：＝Ｃ（ＮＲ51Ｒ52）ＮＲ53Ｒ54が、式：
のアルキル基を表す。 （ｅ3）一方が水素原子を表し、他方が−（ＣＨ2）n−
ＣＯＣＨ3（ｎは前記と同義である。）、−（ＣＨ2）n
−ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ32は前記と同義である。）、
−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ34（ｎ、Ｒ33およびＲ34は
前記と同義である。）、−（ＣＨ2）m−ＯＲ35（ｍおよ
びＲ35は前記と同義である。）または−（ＣＨ2）m−Ｎ
Ｒ37Ｒ38（ｍ、Ｒ37およびＲ38は前記と同義である。）
を表す。 （ｆ3）一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ア
ゼパン、モルホリン、チアゾリン、ピペリジン−２−オ
ン、ピペリジン−４−オン、チアモルホリン、炭素数１
〜３のアルキル基で４位が置換されてもよいピペラジ
ン、炭素数１〜３のアルコキシ基で４位が置換されても
よいピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、または１
もしくは２個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されて
もよいアミノ基で４位が置換されたピペリジン（これら
において、ピロリジン、アゼパン、モルホリン、チアゾ
リン、ピペリジン−２−オン、ピペリジン−４−オン、
チアモルホリン、炭素数１〜３のアルキル基で４位が置
換されてもよいピペラジン、炭素数１〜３のアルコキシ
基で４位が置換されてもよいピペリジン、４−ヒドロキ
シピペリジン、および１または２個の炭素数１〜３のア
ルキル基で置換されてもよいアミノ基で４位が置換され
たピペリジンは、１または２個のメチルで置換されても
よい。）を表す。 （２2）式：＝Ｃ（ＮＲ51Ｒ52）ＮＲ53Ｒ54が、式：
【化14】 （式中、Ｒ55は、炭素数１〜３のアルキル基、アセチル
または−（ＣＨ2）m−ＯＲ56（ｍは前記と同義である。
Ｒ56は水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を表
す。）を表す。）で表される基を表す。 （３2）式：＝Ｃ（ＮＲ51Ｒ52）ＮＲ53Ｒ54が、式：＝
Ｃ（ＮＲ57Ｒ58）Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）ＮＲ59Ｒ60を表す。
Ｒ57およびＲ58は、以下の（ａ4）、（ｂ4）または（ｃ
4）の通りであり、Ｒ5 9およびＲ60は、以下の（ｄ4）、
（ｅ4）または（ｆ4）の通りである。 （ａ4）独立して水素原子または炭素数１〜４のアルキ
ル基を表す。 （ｂ4）一方が水素原子を表し、他方が−（ＣＨ2）n−
ＣＯＣＨ3（ｎは前記と同義である。）、−（ＣＨ2）n
−ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ32は前記と同義である。）、
−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ34（ｎ、Ｒ33およびＲ34は
前記と同義である。）、−（ＣＨ2）m−ＯＲ35（ｍおよ
びＲ35は前記と同義である。）または−（ＣＨ2）m−Ｎ
Ｒ37Ｒ38（ｍ、Ｒ37およびＲ38は前記と同義である。）
を表す。 （ｃ4）一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ア
ゼパン、モルホリン、チアゾリン、ピペリジン−２−オ
ン、ピペリジン−４−オン、チアモルホリン、炭素数１
〜３のアルキル基で４位が置換されてもよいピペラジ
ン、炭素数１〜３のアルコキシ基で４位が置換されても
よいピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、または１
もしくは２個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されて
もよいアミノ基で４位が置換されたピペリジン（これら
において、ピロリジン、アゼパン、モルホリン、チアゾ
リン、ピペリジン−２−オン、ピペリジン−４−オン、
チアモルホリン、炭素数１〜３のアルキル基で４位が置
換されてもよいピペラジン、炭素数１〜３のアルコキシ
基で４位が置換されてもよいピペリジン、４−ヒドロキ
シピペリジン、および１または２個の炭素数１〜３のア
ルキル基で置換されてもよいアミノ基で４位が置換され
たピペリジンは、１または２個のメチルで置換されても
よい。）を表す。 （ｄ4）独立して水素原子または炭素数１〜４のアルキ
ル基を表す。 （ｅ4）一方が水素原子を表し、他方が−（ＣＨ2）n−
ＣＯＣＨ3（ｎは前記と同義である。）、−（ＣＨ2）n
−ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ32は前記と同義である。）、
−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ34（ｎ、Ｒ33およびＲ34は
前記と同義である。）、−（ＣＨ2）m−ＯＲ35（ｍおよ
びＲ35は前記と同義である。）または−（ＣＨ2）m−Ｎ
Ｒ37Ｒ38（ｍ、Ｒ37およびＲ38は前記と同義である。）
を表す。 （ｆ4）一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ア
ゼパン、モルホリン、チアゾリン、ピペリジン−２−オ
ン、ピペリジン−４−オン、チアモルホリン、炭素数１
〜３のアルキル基で４位が置換されてもよいピペラジ
ン、炭素数１〜３のアルコキシ基で４位が置換されても
よいピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、または１
もしくは２個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されて
もよいアミノ基で４位が置換されたピペリジン（これら
において、ピロリジン、アゼパン、モルホリン、チアゾ
リン、ピペリジン−２−オン、ピペリジン−４−オン、
チアモルホリン、炭素数１〜３のアルキル基で４位が置
換されてもよいピペラジン、炭素数１〜３のアルコキシ
基で４位が置換されてもよいピペリジン、４−ヒドロキ
シピペリジン、および１または２個の炭素数１〜３のア
ルキル基で置換されてもよいアミノ基で４位が置換され
たピペリジンは、１または２個のメチルで置換されても
よい。）を表す。］で表されるイソキサゾール誘導体ま
たはその薬学上許容される塩からなる［１］記載の医
薬。
または−（ＣＨ2）m−ＯＲ56（ｍは前記と同義である。
Ｒ56は水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を表
す。）を表す。）で表される基を表す。 （３2）式：＝Ｃ（ＮＲ51Ｒ52）ＮＲ53Ｒ54が、式：＝
Ｃ（ＮＲ57Ｒ58）Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）ＮＲ59Ｒ60を表す。
Ｒ57およびＲ58は、以下の（ａ4）、（ｂ4）または（ｃ
4）の通りであり、Ｒ5 9およびＲ60は、以下の（ｄ4）、
（ｅ4）または（ｆ4）の通りである。 （ａ4）独立して水素原子または炭素数１〜４のアルキ
ル基を表す。 （ｂ4）一方が水素原子を表し、他方が−（ＣＨ2）n−
ＣＯＣＨ3（ｎは前記と同義である。）、−（ＣＨ2）n
−ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ32は前記と同義である。）、
−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ34（ｎ、Ｒ33およびＲ34は
前記と同義である。）、−（ＣＨ2）m−ＯＲ35（ｍおよ
びＲ35は前記と同義である。）または−（ＣＨ2）m−Ｎ
Ｒ37Ｒ38（ｍ、Ｒ37およびＲ38は前記と同義である。）
を表す。 （ｃ4）一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ア
ゼパン、モルホリン、チアゾリン、ピペリジン−２−オ
ン、ピペリジン−４−オン、チアモルホリン、炭素数１
〜３のアルキル基で４位が置換されてもよいピペラジ
ン、炭素数１〜３のアルコキシ基で４位が置換されても
よいピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、または１
もしくは２個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されて
もよいアミノ基で４位が置換されたピペリジン（これら
において、ピロリジン、アゼパン、モルホリン、チアゾ
リン、ピペリジン−２−オン、ピペリジン−４−オン、
チアモルホリン、炭素数１〜３のアルキル基で４位が置
換されてもよいピペラジン、炭素数１〜３のアルコキシ
基で４位が置換されてもよいピペリジン、４−ヒドロキ
シピペリジン、および１または２個の炭素数１〜３のア
ルキル基で置換されてもよいアミノ基で４位が置換され
たピペリジンは、１または２個のメチルで置換されても
よい。）を表す。 （ｄ4）独立して水素原子または炭素数１〜４のアルキ
ル基を表す。 （ｅ4）一方が水素原子を表し、他方が−（ＣＨ2）n−
ＣＯＣＨ3（ｎは前記と同義である。）、−（ＣＨ2）n
−ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ32は前記と同義である。）、
−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ34（ｎ、Ｒ33およびＲ34は
前記と同義である。）、−（ＣＨ2）m−ＯＲ35（ｍおよ
びＲ35は前記と同義である。）または−（ＣＨ2）m−Ｎ
Ｒ37Ｒ38（ｍ、Ｒ37およびＲ38は前記と同義である。）
を表す。 （ｆ4）一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ア
ゼパン、モルホリン、チアゾリン、ピペリジン−２−オ
ン、ピペリジン−４−オン、チアモルホリン、炭素数１
〜３のアルキル基で４位が置換されてもよいピペラジ
ン、炭素数１〜３のアルコキシ基で４位が置換されても
よいピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、または１
もしくは２個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されて
もよいアミノ基で４位が置換されたピペリジン（これら
において、ピロリジン、アゼパン、モルホリン、チアゾ
リン、ピペリジン−２−オン、ピペリジン−４−オン、
チアモルホリン、炭素数１〜３のアルキル基で４位が置
換されてもよいピペラジン、炭素数１〜３のアルコキシ
基で４位が置換されてもよいピペリジン、４−ヒドロキ
シピペリジン、および１または２個の炭素数１〜３のア
ルキル基で置換されてもよいアミノ基で４位が置換され
たピペリジンは、１または２個のメチルで置換されても
よい。）を表す。］で表されるイソキサゾール誘導体ま
たはその薬学上許容される塩からなる［１］記載の医
薬。
【0012】［１０］ 式：
【化15】 ［式中、Ｇ2、Ｒ49およびＲ50は前記と同義である。 式：＝Ｃ（ＮＲ61Ｒ62）ＮＲ63Ｒ64は、以下の
（１3）、（２3）または（３3）の通りである。 （１3）Ｒ63およびＲ64は、共に水素原子を表す。Ｒ61
およびＲ62は、以下の（ａ5）、（ｂ5）または（ｃ5）
の通りである。 （ａ5）独立して水素原子または炭素数１〜３のアルキ
ル基を表す。 （ｂ5）一方が水素原子を表し、他方が−（ＣＨ2）n−
ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ 32は前記と同義である。）、−
（ＣＨ2）m−ＯＲ65（ｍは前記と同義である。Ｒ 65は、
水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、２−ヒドロキシ
エチルまたは３−ヒドロキシプロピルを表す。）または
−（ＣＨ2）m−ＮＲ66Ｒ67（ｍは前記と同義である。Ｒ
66およびＲ67は、独立して水素原子または炭素数１〜３
のアルキル基を表すか、またはＲ66およびＲ67は一緒に
なって窒素原子と共に、ピロリジン、ピペリジン、モル
ホリンまたはＮ−メチルピペラジン（これらにおいて、
ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびＮ−メチル
ピペラジンは、１または２個のメチルで置換されてもよ
い。）を表す。）を表す。 （ｃ5）一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ピ
ペリジン、モルホリンまたはＮ−メチルピペラジン（こ
れらにおいて、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンお
よびＮ−メチルピペラジンは、１または２個のメチルで
置換されてもよい。）を表す。 （２3）式：＝Ｃ（ＮＲ61Ｒ62）ＮＲ63Ｒ64が、式：
（１3）、（２3）または（３3）の通りである。 （１3）Ｒ63およびＲ64は、共に水素原子を表す。Ｒ61
およびＲ62は、以下の（ａ5）、（ｂ5）または（ｃ5）
の通りである。 （ａ5）独立して水素原子または炭素数１〜３のアルキ
ル基を表す。 （ｂ5）一方が水素原子を表し、他方が−（ＣＨ2）n−
ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ 32は前記と同義である。）、−
（ＣＨ2）m−ＯＲ65（ｍは前記と同義である。Ｒ 65は、
水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、２−ヒドロキシ
エチルまたは３−ヒドロキシプロピルを表す。）または
−（ＣＨ2）m−ＮＲ66Ｒ67（ｍは前記と同義である。Ｒ
66およびＲ67は、独立して水素原子または炭素数１〜３
のアルキル基を表すか、またはＲ66およびＲ67は一緒に
なって窒素原子と共に、ピロリジン、ピペリジン、モル
ホリンまたはＮ−メチルピペラジン（これらにおいて、
ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびＮ−メチル
ピペラジンは、１または２個のメチルで置換されてもよ
い。）を表す。）を表す。 （ｃ5）一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ピ
ペリジン、モルホリンまたはＮ−メチルピペラジン（こ
れらにおいて、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンお
よびＮ−メチルピペラジンは、１または２個のメチルで
置換されてもよい。）を表す。 （２3）式：＝Ｃ（ＮＲ61Ｒ62）ＮＲ63Ｒ64が、式：
【化16】 （Ｒ68は、炭素数１〜３のアルキル基、２−ヒドロキシ
エチルまたは３−ヒドロキシプロピルを表す。）で表さ
れる基を表す。 （３3）Ｒ61およびＲ62は、一緒になって窒素原子と共
に、モルホリンを表し、Ｒ63およびＲ64は、一緒になっ
て、アミノ−モルホリン−４−イル−メチレンを表
す。］で表されるイソキサゾール誘導体またはその薬学
上許容される塩からなる［１］記載の医薬。
エチルまたは３−ヒドロキシプロピルを表す。）で表さ
れる基を表す。 （３3）Ｒ61およびＲ62は、一緒になって窒素原子と共
に、モルホリンを表し、Ｒ63およびＲ64は、一緒になっ
て、アミノ−モルホリン−４−イル−メチレンを表
す。］で表されるイソキサゾール誘導体またはその薬学
上許容される塩からなる［１］記載の医薬。
【0013】［１１］ 以下の化合物から選ばれるイソキサ
ゾール誘導体またはその薬学上許容される塩からなる
［１］記載の医薬。 （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチル）−アミン ［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−ア
ミン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（２−モルホリン −４−イル−エチル）−グアニジン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン ［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
メチル］−アミン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−
グアニジン （｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチル）−アミン ［｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−ア
ミン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−グアニジン （｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン ［｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
メチル］−アミン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）
−グアニジン （３−｛１−［５−（アミノ−モルホリン−４−イル−
メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−エチ
ル｝−フェニル）−フェニル−メタノン ［３−（１−｛５−［アミノ−（４−メチル−ピペラジ
ン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサゾール−
３−イル｝−エチル）−フェニル］−フェニル−メタノ
ン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−（２−モル
ホリン−４−イル−エチル）−グアニジン （３−｛１−［５−（アミノ−モルホリン−４−イル−
メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−１−
メチル−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン ［３−（１−｛５−［アミノ−（４−メチル−ピペラジ
ン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサゾール−
３−イル｝−１−メチル−エチル）−フェニル］−フェ
ニル−メタノン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−グアニジン
ゾール誘導体またはその薬学上許容される塩からなる
［１］記載の医薬。 （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチル）−アミン ［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−ア
ミン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（２−モルホリン −４−イル−エチル）−グアニジン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン ［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
メチル］−アミン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−
グアニジン （｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチル）−アミン ［｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−ア
ミン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−グアニジン （｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン ［｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
メチル］−アミン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）
−グアニジン （３−｛１−［５−（アミノ−モルホリン−４−イル−
メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−エチ
ル｝−フェニル）−フェニル−メタノン ［３−（１−｛５−［アミノ−（４−メチル−ピペラジ
ン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサゾール−
３−イル｝−エチル）−フェニル］−フェニル−メタノ
ン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−（２−モル
ホリン−４−イル−エチル）−グアニジン （３−｛１−［５−（アミノ−モルホリン−４−イル−
メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−１−
メチル−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン ［３−（１−｛５−［アミノ−（４−メチル−ピペラジ
ン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサゾール−
３−イル｝−１−メチル−エチル）−フェニル］−フェ
ニル−メタノン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−グアニジン
【0014】［１２］ 自己免疫疾患の治療剤あるいは予防
剤である［１］〜［１１］のいずれか記載の医薬。 ［１３］ 炎症性疾患の治療剤あるいは予防剤である
［１］〜［１１］のいずれか記載の医薬。 ［１４］ 抗リウマチ剤である［１］〜［１１］のいず
れか記載の医薬。 ［１５］ 抗炎症剤である［１］〜［１１］のいずれか
記載の医薬。
剤である［１］〜［１１］のいずれか記載の医薬。 ［１３］ 炎症性疾患の治療剤あるいは予防剤である
［１］〜［１１］のいずれか記載の医薬。 ［１４］ 抗リウマチ剤である［１］〜［１１］のいず
れか記載の医薬。 ［１５］ 抗炎症剤である［１］〜［１１］のいずれか
記載の医薬。
【0015】アリール基としては、例えば炭素数６〜１４の
アリール基が挙げられ、具体的には、フェニル、１−ナ
フチル、２−ナフチル、フェナントリル、アントリル等
が挙げられる。好ましくは、フェニル、１−ナフチル、
２−ナフチルが挙げられる。複素環基としては、例えば
１〜６個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子
を含有する１〜３環の５〜７員環の飽和複素環基または
不飽和複素環基が挙げられる。かかる飽和複素環基とし
ては、具体的にはテトラヒドロフリル、ピロリジニル、
ピラゾリジニル、イミダゾリジニル等の１〜３環の５員
環飽和複素環基、ピペリジル、モルホリニル、チアモル
ホリニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−ピリミジニル
等の１〜３環の６員環飽和複素環基、アゼパニル等の１
〜３環の７員環飽和複素環基等が挙げられる。かかる不
飽和複素環基としては、具体的にはフリル、チエニル、
インドリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、イソベ
ンゾフラニル、ピロリル、ベンゾフリル、イミダゾリ
ル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、ピラゾリ
ル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オ
キサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、
ベンズオキサゾリル、カルバゾリル等の１〜３環の５員
環不飽和複素環基、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジニル、
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３，５］オキサジアジ
ニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリル、イソキ
ノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、クロメニル、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル等の
１〜３環の６員環不飽和複素環基、４，５，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピニル等の１〜３
環の７員環不飽和複素環基等が挙げられる。
アリール基が挙げられ、具体的には、フェニル、１−ナ
フチル、２−ナフチル、フェナントリル、アントリル等
が挙げられる。好ましくは、フェニル、１−ナフチル、
２−ナフチルが挙げられる。複素環基としては、例えば
１〜６個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子
を含有する１〜３環の５〜７員環の飽和複素環基または
不飽和複素環基が挙げられる。かかる飽和複素環基とし
ては、具体的にはテトラヒドロフリル、ピロリジニル、
ピラゾリジニル、イミダゾリジニル等の１〜３環の５員
環飽和複素環基、ピペリジル、モルホリニル、チアモル
ホリニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−ピリミジニル
等の１〜３環の６員環飽和複素環基、アゼパニル等の１
〜３環の７員環飽和複素環基等が挙げられる。かかる不
飽和複素環基としては、具体的にはフリル、チエニル、
インドリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、イソベ
ンゾフラニル、ピロリル、ベンゾフリル、イミダゾリ
ル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、ピラゾリ
ル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オ
キサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、
ベンズオキサゾリル、カルバゾリル等の１〜３環の５員
環不飽和複素環基、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジニル、
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３，５］オキサジアジ
ニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリル、イソキ
ノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、クロメニル、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル等の
１〜３環の６員環不飽和複素環基、４，５，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピニル等の１〜３
環の７員環不飽和複素環基等が挙げられる。
【0016】置換アリール基および置換複素環基における置
換基としては、例えば下記のａ）からｇ）の各群に含ま
れる任意の基が挙げられ、これらが任意に１または複数
個置換してよい。 ａ）： ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アジド
基、メルカプト基、置換されてもよいアミノ基、置換さ
れてもよいヒドロキシルアミノ基、置換されてもよい低
級アルコキシアミノ基、水酸基、アシル基、アシルオキ
シ基、カルボキシル基、置換されてもよいカルバモイル
基、置換されてもよいカルバモイルオキシ基、スルホ
基、置換されてもよいスルファモイル基 ｂ）： −Ｒ10、−ＯＲ10、−ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯ
3Ｒ10、−ＳＲ10、−ＯＣＨ 2Ｒ10、−ＳＣＨ2Ｒ10、−
Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ10 ［式中、Ｒ10は、フェニル基または単環の複素環基を表
す。フェニル基または単環の複素環基は、例えばハロゲ
ン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、シアノ
基、ニトロ基、アジド基、水酸基、低級アルコキシ基、
低級ハロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置
換されてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級ア
ルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低
級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基および
低級アルキルスルホニル基等の群から任意に選ばれる１
または複数の基で置換されてもよい。］
換基としては、例えば下記のａ）からｇ）の各群に含ま
れる任意の基が挙げられ、これらが任意に１または複数
個置換してよい。 ａ）： ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アジド
基、メルカプト基、置換されてもよいアミノ基、置換さ
れてもよいヒドロキシルアミノ基、置換されてもよい低
級アルコキシアミノ基、水酸基、アシル基、アシルオキ
シ基、カルボキシル基、置換されてもよいカルバモイル
基、置換されてもよいカルバモイルオキシ基、スルホ
基、置換されてもよいスルファモイル基 ｂ）： −Ｒ10、−ＯＲ10、−ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯ
3Ｒ10、−ＳＲ10、−ＯＣＨ 2Ｒ10、−ＳＣＨ2Ｒ10、−
Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ10 ［式中、Ｒ10は、フェニル基または単環の複素環基を表
す。フェニル基または単環の複素環基は、例えばハロゲ
ン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、シアノ
基、ニトロ基、アジド基、水酸基、低級アルコキシ基、
低級ハロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置
換されてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級ア
ルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低
級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基および
低級アルキルスルホニル基等の群から任意に選ばれる１
または複数の基で置換されてもよい。］
【0017】ｃ）： アルキル基、アルコキシ基、アルコキ
シカルボニル基、アルコキシ（チオカルボニル）基、ア
ルキルチオ基、（アルキルチオ）チオカルボニル基、
（アルキルチオ）カルボニル基、アルキルカルボニル
基、アルキルチオイル基、アルキルスルフィニル基、ア
ルキルスルホニル基、アルキルカルボニルオキシ基、ア
ルキルチオイルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基 ［この群の各基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換さ
れてもよいアミノ基、水酸基、アシル基、アシルオキシ
基、カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、
置換されてもよいカルバモイルオキシ基、スルホ基、置
換されてもよいスルファモイル基、−Ｒ10、−ＯＲ10、
−ＳＲ10、−ＯＣＨ2Ｒ10、−ＳＣＨ2Ｒ10（式中、Ｒ10
は前記と同義である。）、低級シクロアルキル基（低級
シクロアルキル基は、例えばハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級ハロアルキル基、置換されてもよいアミノ
基、水酸基、低級アルコキシ基および低級ハロアルコキ
シ基等の群から任意に選ばれる１または複数の基で置換
されてもよい。）、低級アルコキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基および低級アルキルチオ基（低級アルコキ
シ基、低級アルコキシカルボニル基および低級アルキル
チオ基は、例えばハロゲン原子、低級シクロアルキル
基、単環の複素環基、フェニル基、シアノ基、ニトロ
基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ
基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいカル
バモイル基、カルボキシ基、低級アルキルカルボニル
基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ
基、低級アルキルスルフィニル基および低級アルキルス
ルホニル基等の群から任意に選ばれる１または複数の基
で置換されてもよい。）等の群から任意に選ばれる１ま
たは複数の基で置換されてもよい。］ ｄ）： アルケニル基 ［アルケニル基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換さ
れてもよいアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級
ハロアルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級
アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキ
シ基、置換されてもよいカルバモイル基、−Ｒ10、−Ｏ
Ｒ10、−ＳＲ10、−ＯＣＨ2Ｒ10および−ＳＣＨ2Ｒ
10（式中、Ｒ10は前記と同義である。）等の群から任意
に選ばれる１または複数の基で置換されてもよい。］
シカルボニル基、アルコキシ（チオカルボニル）基、ア
ルキルチオ基、（アルキルチオ）チオカルボニル基、
（アルキルチオ）カルボニル基、アルキルカルボニル
基、アルキルチオイル基、アルキルスルフィニル基、ア
ルキルスルホニル基、アルキルカルボニルオキシ基、ア
ルキルチオイルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基 ［この群の各基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換さ
れてもよいアミノ基、水酸基、アシル基、アシルオキシ
基、カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、
置換されてもよいカルバモイルオキシ基、スルホ基、置
換されてもよいスルファモイル基、−Ｒ10、−ＯＲ10、
−ＳＲ10、−ＯＣＨ2Ｒ10、−ＳＣＨ2Ｒ10（式中、Ｒ10
は前記と同義である。）、低級シクロアルキル基（低級
シクロアルキル基は、例えばハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級ハロアルキル基、置換されてもよいアミノ
基、水酸基、低級アルコキシ基および低級ハロアルコキ
シ基等の群から任意に選ばれる１または複数の基で置換
されてもよい。）、低級アルコキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基および低級アルキルチオ基（低級アルコキ
シ基、低級アルコキシカルボニル基および低級アルキル
チオ基は、例えばハロゲン原子、低級シクロアルキル
基、単環の複素環基、フェニル基、シアノ基、ニトロ
基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ
基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいカル
バモイル基、カルボキシ基、低級アルキルカルボニル
基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ
基、低級アルキルスルフィニル基および低級アルキルス
ルホニル基等の群から任意に選ばれる１または複数の基
で置換されてもよい。）等の群から任意に選ばれる１ま
たは複数の基で置換されてもよい。］ ｄ）： アルケニル基 ［アルケニル基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換さ
れてもよいアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級
ハロアルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級
アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキ
シ基、置換されてもよいカルバモイル基、−Ｒ10、−Ｏ
Ｒ10、−ＳＲ10、−ＯＣＨ2Ｒ10および−ＳＣＨ2Ｒ
10（式中、Ｒ10は前記と同義である。）等の群から任意
に選ばれる１または複数の基で置換されてもよい。］
【0018】ｅ）： アルキニル基 ［アルキニル基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換さ
れてもよいアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級
ハロアルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級
アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキ
シ基、置換されてもよいカルバモイル基、−Ｒ10、−Ｏ
Ｒ10、−ＳＲ10、−ＯＣＨ2Ｒ10および−ＳＣＨ2Ｒ
10（式中、Ｒ10は前記と同義である。）等の群から任意
に選ばれる１または複数の基で置換されてもよい。］ ｆ）： アルケニルオキシ基、アルケニルオキシカルボ
ニル基、アルケニルカルボニル基、アルケニルカルボニ
ルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキニルオキシカ
ルボニル基 ［この群の各基は、例えばハロゲン原子、オキソ基、置
換されてもよいアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、
低級ハロアルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、低
級アルキルチオ基、カルボキシ基、置換されてもよいカ
ルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基およびフェ
ニル基等の群から任意に選ばれる１または複数の基で置
換されてもよい。］ ｇ）： 低級シクロアルキル基、低級シクロアルキルオ
キシ基、低級シクロアルキルカルボニル基、低級シクロ
アルキルカルボニルオキシ基、低級シクロアルキルオキ
シカルボニル基、低級シクロアルケニル基、低級シクロ
アルケニルオキシ基、低級シクロアルケニルカルボニル
基、低級シクロアルケニルカルボニルオキシ基、低級シ
クロアルケニルオキシカルボニル基 ［この群の各基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、低級ア
ルキル基、低級ハロアルキル基、置換されてもよいアミ
ノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ
基、アシル基、アシルオキシ基、低級アルキルチオ基、
カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基および
低級アルコキシカルボニル基等の群から任意に選ばれる
１または複数の基で置換されてもよい。］
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換さ
れてもよいアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級
ハロアルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級
アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキ
シ基、置換されてもよいカルバモイル基、−Ｒ10、−Ｏ
Ｒ10、−ＳＲ10、−ＯＣＨ2Ｒ10および−ＳＣＨ2Ｒ
10（式中、Ｒ10は前記と同義である。）等の群から任意
に選ばれる１または複数の基で置換されてもよい。］ ｆ）： アルケニルオキシ基、アルケニルオキシカルボ
ニル基、アルケニルカルボニル基、アルケニルカルボニ
ルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキニルオキシカ
ルボニル基 ［この群の各基は、例えばハロゲン原子、オキソ基、置
換されてもよいアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、
低級ハロアルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、低
級アルキルチオ基、カルボキシ基、置換されてもよいカ
ルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基およびフェ
ニル基等の群から任意に選ばれる１または複数の基で置
換されてもよい。］ ｇ）： 低級シクロアルキル基、低級シクロアルキルオ
キシ基、低級シクロアルキルカルボニル基、低級シクロ
アルキルカルボニルオキシ基、低級シクロアルキルオキ
シカルボニル基、低級シクロアルケニル基、低級シクロ
アルケニルオキシ基、低級シクロアルケニルカルボニル
基、低級シクロアルケニルカルボニルオキシ基、低級シ
クロアルケニルオキシカルボニル基 ［この群の各基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、低級ア
ルキル基、低級ハロアルキル基、置換されてもよいアミ
ノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ
基、アシル基、アシルオキシ基、低級アルキルチオ基、
カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基および
低級アルコキシカルボニル基等の群から任意に選ばれる
１または複数の基で置換されてもよい。］
【0019】置換アリール基および置換複素環基の置換基と
しては、具体的にはメチル、２−メチル−１−プロピ
ル、ヘキシル、２−メチル−２−プロピル、２−プロピ
ル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリ
フルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロ
エチル、６，６，６−トリフルオロヘキシル、ヒドロキ
シメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、ヘキシ
ルオキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、アセ
トキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメ
チル、メタンスルホニルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルスルファモイルオキシメチル、２−（１−ピロリジニ
ル）エトキシメチル、２−メトキシエチル、カルボキシ
メチル、メトキシカルボニルメチル、カルバモイルメチ
ル、アミジノメチル、メチルチオメチル、シアノメチ
ル、アミノメチル、アミノエチル、Ｎ−アセチルアミノ
メチル、エテニル、２−プロペニル、エチニル、２−プ
ロピニル、２−メトキシカルボニルエテニル、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ア
ミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メルカプト、スルホ、
カルボキシ、アミジノ、メトキシ、シクロプロピルメト
キシ、２−（１−ピロリジニル）エトキシ、メトキシカ
ルボニルメトキシ、２−アセトキシエトキシ、２−ヒド
ロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、４，４，５，
５，５−ペンタフルオロペントキシ、２−メタンスルフ
ィニルエトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、４−メ
トキシベンジルオキシ、メトキシカルボニルオキシ、１
−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル、
アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ
−メタンスルホニルアミノ、Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ
−メチルアミノ、メトキシカルボニル、２−メチル−２
−プロピルオキシカルボニル、２，２，２−トリフルオ
ロエトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル、２−チアゾリジニル、２−オキサゾリ
ジニル、５−テトラゾリル、メタンスルフィニル、スル
ファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、アセチ
ル、ベンゾイル、ピバロイル、トリフルオロアセチル、
ホルミル、エチレンジオキシメチル、イミノ、メトキシ
イミノ等が挙げられる。
しては、具体的にはメチル、２−メチル−１−プロピ
ル、ヘキシル、２−メチル−２−プロピル、２−プロピ
ル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリ
フルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロ
エチル、６，６，６−トリフルオロヘキシル、ヒドロキ
シメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、ヘキシ
ルオキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、アセ
トキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメ
チル、メタンスルホニルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルスルファモイルオキシメチル、２−（１−ピロリジニ
ル）エトキシメチル、２−メトキシエチル、カルボキシ
メチル、メトキシカルボニルメチル、カルバモイルメチ
ル、アミジノメチル、メチルチオメチル、シアノメチ
ル、アミノメチル、アミノエチル、Ｎ−アセチルアミノ
メチル、エテニル、２−プロペニル、エチニル、２−プ
ロピニル、２−メトキシカルボニルエテニル、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ア
ミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メルカプト、スルホ、
カルボキシ、アミジノ、メトキシ、シクロプロピルメト
キシ、２−（１−ピロリジニル）エトキシ、メトキシカ
ルボニルメトキシ、２−アセトキシエトキシ、２−ヒド
ロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、４，４，５，
５，５−ペンタフルオロペントキシ、２−メタンスルフ
ィニルエトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、４−メ
トキシベンジルオキシ、メトキシカルボニルオキシ、１
−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル、
アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ
−メタンスルホニルアミノ、Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ
−メチルアミノ、メトキシカルボニル、２−メチル−２
−プロピルオキシカルボニル、２，２，２−トリフルオ
ロエトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル、２−チアゾリジニル、２−オキサゾリ
ジニル、５−テトラゾリル、メタンスルフィニル、スル
ファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、アセチ
ル、ベンゾイル、ピバロイル、トリフルオロアセチル、
ホルミル、エチレンジオキシメチル、イミノ、メトキシ
イミノ等が挙げられる。
【0020】かかる置換基において好ましい置換基として
は、具体的にはメチル、２−メチル−１−プロピル、ヘ
キシル、２−メチル−２−プロピル、２−プロピル、フ
ェニル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオ
ロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メト
キシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、アセトキ
シメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチ
ル、メタンスルホニルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
スルファモイルオキシメチル、２−（１−ピロリジニ
ル）エトキシメチル、２−メトキシエチル、カルボキシ
メチル、メトキシカルボニルメチル、カルバモイルメチ
ル、アミジノメチル、メチルチオメチル、シアノメチ
ル、アミノメチル、アミノエチル、Ｎ−アセチルアミノ
メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、
ヒドロキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メトキ
シ、２−（１−ピロリジニル）エトキシ、メトキシカル
ボニルメトキシ、２−アセトキシエトキシ、２−ヒドロ
キシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−メタンスル
フィニルエトキシ、１−ピロリジニル、３−ヒドロキシ
−１−ピロリジニル、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−
Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メタンスルホニルアミノ、Ｎ−
メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシカルボ
ニル、２−メチル−２−プロピルオキシカルボニル、
２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、カルバ
モイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メタンスルフ
ィニル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、トリフル
オロアセチル等が挙げられる。アリール基および複素環
基における好ましい置換基数は、１、２または３が挙げ
られる。また、アリール基および複素環基は、無置換で
あっても好ましい。
は、具体的にはメチル、２−メチル−１−プロピル、ヘ
キシル、２−メチル−２−プロピル、２−プロピル、フ
ェニル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオ
ロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メト
キシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、アセトキ
シメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチ
ル、メタンスルホニルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
スルファモイルオキシメチル、２−（１−ピロリジニ
ル）エトキシメチル、２−メトキシエチル、カルボキシ
メチル、メトキシカルボニルメチル、カルバモイルメチ
ル、アミジノメチル、メチルチオメチル、シアノメチ
ル、アミノメチル、アミノエチル、Ｎ−アセチルアミノ
メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、
ヒドロキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メトキ
シ、２−（１−ピロリジニル）エトキシ、メトキシカル
ボニルメトキシ、２−アセトキシエトキシ、２−ヒドロ
キシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−メタンスル
フィニルエトキシ、１−ピロリジニル、３−ヒドロキシ
−１−ピロリジニル、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−
Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メタンスルホニルアミノ、Ｎ−
メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシカルボ
ニル、２−メチル−２−プロピルオキシカルボニル、
２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、カルバ
モイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メタンスルフ
ィニル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、トリフル
オロアセチル等が挙げられる。アリール基および複素環
基における好ましい置換基数は、１、２または３が挙げ
られる。また、アリール基および複素環基は、無置換で
あっても好ましい。
【0021】アルキル基としては、例えば直鎖または分枝し
た炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられ、具体的に
は、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブ
チル、１−メチルプロピル、２−メチル−１−プロピ
ル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメ
チルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチル
ブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペン
チル、３，３−ジメチルブチル、ヘプチル、１−エチル
ペンチル、５−メチルヘキシル、オクチル、１，５−ジ
メチルヘキシル、２−エチルヘキシル、ノニル、デシル
等が挙げられる。低級アルキル基としては、炭素数１〜
６のアルキル基が挙げられる。
た炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられ、具体的に
は、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブ
チル、１−メチルプロピル、２−メチル−１−プロピ
ル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメ
チルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチル
ブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペン
チル、３，３−ジメチルブチル、ヘプチル、１−エチル
ペンチル、５−メチルヘキシル、オクチル、１，５−ジ
メチルヘキシル、２−エチルヘキシル、ノニル、デシル
等が挙げられる。低級アルキル基としては、炭素数１〜
６のアルキル基が挙げられる。
【0022】置換アルキル基における置換基としては、例え
ば下記のａ）からｄ）の各群に含まれる任意の基が挙げ
られ、これらが任意に１または複数個置換してよい。 ａ）： ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メルカプ
ト基、オキソ基、チオキソ基、置換されてよいアミノ
基、置換されてもよいヒドロキシルアミノ基、置換され
てもよい低級アルコキシアミノ基、水酸基、アシル基、
アシルオキシ基、カルボキシ基、置換されてもよいカル
バモイル基、置換されてもよいカルバモイルオキシ基、
スルホ基、置換されてもよいスルファモイル基 ｂ）： 低級シクロアルキル基、低級シクロアルキルオ
キシ基、低級シクロアルキルカルボニル基、低級シクロ
アルキルカルボニルオキシ基、低級シクロアルキルオキ
シカルボニル基、低級シクロアルケニル基、低級シクロ
アルケニルオキシ基、低級シクロアルケニルカルボニル
基、低級シクロアルケニルカルボニルオキシ基、低級シ
クロアルケニルオキシカルボニル基 ［この群の各基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、低級ア
ルキル基、低級ハロアルキル基、置換されてもよいアミ
ノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ
基、アシル基、アシルオキシ基、低級アルキルチオ基、
カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基および
低級アルコキシカルボニル基等の群から任意に選ばれる
１または複数の基で置換されてもよい。］
ば下記のａ）からｄ）の各群に含まれる任意の基が挙げ
られ、これらが任意に１または複数個置換してよい。 ａ）： ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メルカプ
ト基、オキソ基、チオキソ基、置換されてよいアミノ
基、置換されてもよいヒドロキシルアミノ基、置換され
てもよい低級アルコキシアミノ基、水酸基、アシル基、
アシルオキシ基、カルボキシ基、置換されてもよいカル
バモイル基、置換されてもよいカルバモイルオキシ基、
スルホ基、置換されてもよいスルファモイル基 ｂ）： 低級シクロアルキル基、低級シクロアルキルオ
キシ基、低級シクロアルキルカルボニル基、低級シクロ
アルキルカルボニルオキシ基、低級シクロアルキルオキ
シカルボニル基、低級シクロアルケニル基、低級シクロ
アルケニルオキシ基、低級シクロアルケニルカルボニル
基、低級シクロアルケニルカルボニルオキシ基、低級シ
クロアルケニルオキシカルボニル基 ［この群の各基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、低級ア
ルキル基、低級ハロアルキル基、置換されてもよいアミ
ノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ
基、アシル基、アシルオキシ基、低級アルキルチオ基、
カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基および
低級アルコキシカルボニル基等の群から任意に選ばれる
１または複数の基で置換されてもよい。］
【0023】ｃ）： アルコキシ基、アルコキシカルボニル
基、アルコキシ（チオカルボニル）基、アルキルチオ
基、（アルキルチオ）チオカルボニル基、（アルキルチ
オ）カルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルチ
オイル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニ
ル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルチオイル
オキシ基、アルキルスルホニルオキシ基 ［この群の各基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換さ
れてもよいアミノ基、水酸基、アシル基、アシルオキシ
基、カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、
置換されてもよいカルバモイルオキシ基、スルホ基、置
換されてもよいスルファモイル基、−Ｒ10、−ＯＲ10、
−ＳＲ10、−ＯＣＨ2Ｒ10、−ＳＣＨ2Ｒ10（式中、Ｒ10
は前記と同義である。）、低級シクロアルキル基（低級
シクロアルキル基は、例えばハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級ハロアルキル基、置換されてもよいアミノ
基、水酸基、低級アルコキシ基および低級ハロアルコキ
シ基等の群から任意に選ばれる１または複数の基で置換
されてもよい。）、低級アルコキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基および低級アルキルチオ基（低級アルコキ
シ基、低級アルコキシカルボニル基および低級アルキル
チオ基は、例えばハロゲン原子、低級シクロアルキル
基、単環の複素環基、フェニル基、シアノ基、ニトロ
基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ
基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいカル
バモイル基、カルボキシ基、低級アルキルカルボニル
基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ
基、低級アルキルスルフィニル基および低級アルキルス
ルホニル基等の群から任意に選ばれる１または複数の基
で置換されてもよい。）等の群から任意に選ばれる１ま
たは複数の基で置換されてもよい。］ ｄ）： −Ｒ10、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＯＣＨ
2Ｒ10、−ＳＣＨ2Ｒ10（式中、Ｒ10は前記と同義であ
る。）
基、アルコキシ（チオカルボニル）基、アルキルチオ
基、（アルキルチオ）チオカルボニル基、（アルキルチ
オ）カルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルチ
オイル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニ
ル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルチオイル
オキシ基、アルキルスルホニルオキシ基 ［この群の各基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換さ
れてもよいアミノ基、水酸基、アシル基、アシルオキシ
基、カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、
置換されてもよいカルバモイルオキシ基、スルホ基、置
換されてもよいスルファモイル基、−Ｒ10、−ＯＲ10、
−ＳＲ10、−ＯＣＨ2Ｒ10、−ＳＣＨ2Ｒ10（式中、Ｒ10
は前記と同義である。）、低級シクロアルキル基（低級
シクロアルキル基は、例えばハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級ハロアルキル基、置換されてもよいアミノ
基、水酸基、低級アルコキシ基および低級ハロアルコキ
シ基等の群から任意に選ばれる１または複数の基で置換
されてもよい。）、低級アルコキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基および低級アルキルチオ基（低級アルコキ
シ基、低級アルコキシカルボニル基および低級アルキル
チオ基は、例えばハロゲン原子、低級シクロアルキル
基、単環の複素環基、フェニル基、シアノ基、ニトロ
基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ
基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいカル
バモイル基、カルボキシ基、低級アルキルカルボニル
基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ
基、低級アルキルスルフィニル基および低級アルキルス
ルホニル基等の群から任意に選ばれる１または複数の基
で置換されてもよい。）等の群から任意に選ばれる１ま
たは複数の基で置換されてもよい。］ ｄ）： −Ｒ10、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＯＣＨ
2Ｒ10、−ＳＣＨ2Ｒ10（式中、Ｒ10は前記と同義であ
る。）
【0024】置換アルキル基としては、具体的にはトリフル
オロメチル、２−ニトロエチル、２−シアノプロピル、
４−メルカプトブチル、３−オキソブチル、２−ピペリ
ジノエチル、２−ヒドロキシエチル、３−メトキシプロ
ピル、エトキシカルボニルメチル、シクロプロピルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、６−シクロヘキシルヘキシ
ル、３−シクロヘキセニルブチル、２−フェニルブチ
ル、ベンジル、２−ナフチルメチル、フェネチル、２−
ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメ
チル、２−キノリルメチル、３−キノリルメチル、３−
チエニルプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチ
ル、アミノメチル、アミノエチル、カルボキシメチル、
エトキシカルボニルメチル、カルバモイルメチル等が挙
げられる。なお、低級ハロアルキル基とは、１〜５個の
ハロゲン原子が置換した低級アルキル基をいう。
オロメチル、２−ニトロエチル、２−シアノプロピル、
４−メルカプトブチル、３−オキソブチル、２−ピペリ
ジノエチル、２−ヒドロキシエチル、３−メトキシプロ
ピル、エトキシカルボニルメチル、シクロプロピルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、６−シクロヘキシルヘキシ
ル、３−シクロヘキセニルブチル、２−フェニルブチ
ル、ベンジル、２−ナフチルメチル、フェネチル、２−
ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメ
チル、２−キノリルメチル、３−キノリルメチル、３−
チエニルプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチ
ル、アミノメチル、アミノエチル、カルボキシメチル、
エトキシカルボニルメチル、カルバモイルメチル等が挙
げられる。なお、低級ハロアルキル基とは、１〜５個の
ハロゲン原子が置換した低級アルキル基をいう。
【0025】アルコキシ基とは、アルキル基が結合したオキ
シ基をいう。具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、２−プロポキシ、ブトキシ、１，１−ジメチルエ
トキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられる。置換
アルコキシ基の置換基は、置換アルキル基の置換基と同
じものが挙げられる。置換アルコキシ基としては、具体
的には、シクロプロピルメトキシ、トリフルオロメトキ
シ、２−ピロリジノエトキシ、ベンジルオキシ、２−ピ
リジルメトキシ等が挙げられる。なお、ハロアルコキシ
基とは、１〜５個のハロゲン原子で置換されたアルコキ
シ基をいう。アルコキシカルボニル基とは、アルコキシ
基が結合したカルボニル基をいう。具体的には、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、２−プロポキシカルボニル等が挙げられる。置換
アルコキシカルボニル基における置換基としては、置換
アルキル基における置換基と同じものが挙げられる。
シ基をいう。具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、２−プロポキシ、ブトキシ、１，１−ジメチルエ
トキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられる。置換
アルコキシ基の置換基は、置換アルキル基の置換基と同
じものが挙げられる。置換アルコキシ基としては、具体
的には、シクロプロピルメトキシ、トリフルオロメトキ
シ、２−ピロリジノエトキシ、ベンジルオキシ、２−ピ
リジルメトキシ等が挙げられる。なお、ハロアルコキシ
基とは、１〜５個のハロゲン原子で置換されたアルコキ
シ基をいう。アルコキシカルボニル基とは、アルコキシ
基が結合したカルボニル基をいう。具体的には、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、２−プロポキシカルボニル等が挙げられる。置換
アルコキシカルボニル基における置換基としては、置換
アルキル基における置換基と同じものが挙げられる。
【0026】アルケニル基としては、１〜３個の２重結合を
有する炭素数２〜１０の直鎖または分岐鎖のアルケニル
基が挙げられる。具体的には、エテニル、１−プロペニ
ル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテニ
ル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プ
ロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、４−ペン
テニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、
２−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、１
−オクテニル、２−オクテニル、１，３−オクタジエニ
ル、２−ノネニル、１，３−ノナジエニル、２−デセニ
ル等が挙げられる。好ましいアルケニル基としては、例
えばエテニル、１−プロペニル、１−ブテニル基が挙げ
られる。低級アルケニル基としては、炭素数２〜６のア
ルケニル基が挙げられる。置換アルケニル基の置換基と
しては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メ
ルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換されてよいア
ミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキ
シ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ
基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキシ基、置換さ
れてよいカルバモイル基、−Ｒ10、−ＯＲ10、−Ｓ
Ｒ10、−ＯＣＨ2Ｒ10、−ＳＣＨ2Ｒ10（式中、Ｒ10は前
記と同義である。）等が挙げられる。また、アルケニル
オキシ基とは、アルケニル基が結合したオキシ基をい
う。
有する炭素数２〜１０の直鎖または分岐鎖のアルケニル
基が挙げられる。具体的には、エテニル、１−プロペニ
ル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテニ
ル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プ
ロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、４−ペン
テニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、
２−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、１
−オクテニル、２−オクテニル、１，３−オクタジエニ
ル、２−ノネニル、１，３−ノナジエニル、２−デセニ
ル等が挙げられる。好ましいアルケニル基としては、例
えばエテニル、１−プロペニル、１−ブテニル基が挙げ
られる。低級アルケニル基としては、炭素数２〜６のア
ルケニル基が挙げられる。置換アルケニル基の置換基と
しては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メ
ルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換されてよいア
ミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキ
シ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ
基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキシ基、置換さ
れてよいカルバモイル基、−Ｒ10、−ＯＲ10、−Ｓ
Ｒ10、−ＯＣＨ2Ｒ10、−ＳＣＨ2Ｒ10（式中、Ｒ10は前
記と同義である。）等が挙げられる。また、アルケニル
オキシ基とは、アルケニル基が結合したオキシ基をい
う。
【0027】アルキニル基としては、１〜３個の３重結合を
有する炭素数２〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキニル
基が挙げられる。具体的にはエチニル、１−プロピニ
ル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３
−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、４−ペ
ンチニル、１−オクチニル、６−メチル−１−ヘプチニ
ル、２−デシニル等が挙げられる。好ましいアルキニル
基としては、例えば１−プロピニル、１−ブチニル基等
が挙げられる。低級アルキニル基としては、炭素数２〜
６のアルキニル基が挙げられる。置換アルキニル基の置
換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ
基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換されて
よいアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロア
ルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、低級アルキル
チオ基、カルボキシ基、置換されてよいカルバモイル
基、低級アルコキシカルボニル基、−Ｒ10、−ＯＲ10、
−ＳＲ10、−ＯＣＨ2Ｒ10、−ＳＣＨ2Ｒ10（式中、Ｒ10
は前記と同義である。）等が挙げられる。また、アルキ
ニルオキシ基とは、アルキニル基が結合したオキシ基を
いう。
有する炭素数２〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキニル
基が挙げられる。具体的にはエチニル、１−プロピニ
ル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３
−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、４−ペ
ンチニル、１−オクチニル、６−メチル−１−ヘプチニ
ル、２−デシニル等が挙げられる。好ましいアルキニル
基としては、例えば１−プロピニル、１−ブチニル基等
が挙げられる。低級アルキニル基としては、炭素数２〜
６のアルキニル基が挙げられる。置換アルキニル基の置
換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ
基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換されて
よいアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロア
ルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、低級アルキル
チオ基、カルボキシ基、置換されてよいカルバモイル
基、低級アルコキシカルボニル基、−Ｒ10、−ＯＲ10、
−ＳＲ10、−ＯＣＨ2Ｒ10、−ＳＣＨ2Ｒ10（式中、Ｒ10
は前記と同義である。）等が挙げられる。また、アルキ
ニルオキシ基とは、アルキニル基が結合したオキシ基を
いう。
【0028】シクロアルキル基としては、例えば炭素数３〜
１０のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル等が挙げられる。低級シクロア
ルキル基としては、炭素数３〜６のシクロアルキル基が
挙げられる。また、シクロアルキルオキシ基とは、シク
ロアルキル基が結合したオキシ基をいう。シクロアルケ
ニル基としては、例えば炭素数３〜１０のものが挙げら
れ、具体的にはシクロヘキセニル等が挙げられる。低級
シクロアルケニル基としては、炭素数３〜６のシクロア
ルケニル基が挙げられる。また、シクロアルケニルオキ
シ基とは、シクロアルケニル基が結合したオキシ基をい
う。置換シクロアルキル基および置換シクロアルケニル
基の置換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、
シアノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、低級
アルキル基、低級ハロアルキル基、置換されてよいアミ
ノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ
基、アシル基、アシルオキシ基、低級アルキルチオ基、
カルボキシ基、置換されてよいカルバモイル基、低級ア
ルコキシカルボニル基等が挙げられる。
１０のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル等が挙げられる。低級シクロア
ルキル基としては、炭素数３〜６のシクロアルキル基が
挙げられる。また、シクロアルキルオキシ基とは、シク
ロアルキル基が結合したオキシ基をいう。シクロアルケ
ニル基としては、例えば炭素数３〜１０のものが挙げら
れ、具体的にはシクロヘキセニル等が挙げられる。低級
シクロアルケニル基としては、炭素数３〜６のシクロア
ルケニル基が挙げられる。また、シクロアルケニルオキ
シ基とは、シクロアルケニル基が結合したオキシ基をい
う。置換シクロアルキル基および置換シクロアルケニル
基の置換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、
シアノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、低級
アルキル基、低級ハロアルキル基、置換されてよいアミ
ノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ
基、アシル基、アシルオキシ基、低級アルキルチオ基、
カルボキシ基、置換されてよいカルバモイル基、低級ア
ルコキシカルボニル基等が挙げられる。
【0029】アシル基としては、例えば、式−Ｚ−Ｒ11（式
中、Ｚは−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2
−を表し、Ｒ11は置換されてもよいアルキル基、置換さ
れてもよいアリール基または置換されてもよい複素環基
を表す。）で表されるアシル基等が挙げられる。アシル
基としては、具体的にはホルミル、アセチル、プロパノ
イル、２−プロパノイル、ピバロイル、バレリル、ピバ
ロイル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ナフトイ
ル、ニコチノイル、メタンスルホニル、トリフルオロメ
タンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等が挙げられ
る。好ましいアシル基としては、アセチル基等が挙げら
れる。また、アシルオキシ基とは、アシル基が結合した
オキシ基をいう。
中、Ｚは−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2
−を表し、Ｒ11は置換されてもよいアルキル基、置換さ
れてもよいアリール基または置換されてもよい複素環基
を表す。）で表されるアシル基等が挙げられる。アシル
基としては、具体的にはホルミル、アセチル、プロパノ
イル、２−プロパノイル、ピバロイル、バレリル、ピバ
ロイル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ナフトイ
ル、ニコチノイル、メタンスルホニル、トリフルオロメ
タンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等が挙げられ
る。好ましいアシル基としては、アセチル基等が挙げら
れる。また、アシルオキシ基とは、アシル基が結合した
オキシ基をいう。
【0030】置換カルバモイル基における置換基としては、
例えばアリール基もしくは複素環基で置換されてもよい
アルキル基、およびアリール基、複素環基等が挙げら
れ、同一または異なった複数のものが独立して置換して
もよい。置換カルバモイル基としては、具体的にはエチ
ルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、フェニルカル
バモイル、２−ピリジルカルバモイル、ベンジルカルバ
モイル、（３−ピリジルメチル）カルバモイル等が挙げ
られる。置換スルファモイル基における置換基として
は、例えばアルキル基、アリール基、複素環基等が挙げ
られ、同一または異なった複数のものが独立して置換し
てもよい。置換スルファモイル基としては、具体的には
エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、フェ
ニルスルファモイル、２−ピリジルスルファモイル等が
挙げられる。置換アミノ基における置換基としては、例
えばアシル基、アルキル基等が挙げられ、同一または異
なった複数のものが独立して置換してもよい。具体的な
置換アミノ基としては、アセトアミド、プロピオンアミ
ド、ブチルアミド、２−ブチルアミド、メチルアミノ、
２−メチル−１−プロピルアミノ、ジエチルアミノ等が
挙げられる。置換ヒドロキシルアミノ基における置換基
は、窒素原子、酸素原子のいずれの原子に置換してもよ
く、その置換基としては、置換アミノ基における置換基
と同じものが挙げられる。ハロゲン原子としては、例え
ば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が
挙げられる。
例えばアリール基もしくは複素環基で置換されてもよい
アルキル基、およびアリール基、複素環基等が挙げら
れ、同一または異なった複数のものが独立して置換して
もよい。置換カルバモイル基としては、具体的にはエチ
ルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、フェニルカル
バモイル、２−ピリジルカルバモイル、ベンジルカルバ
モイル、（３−ピリジルメチル）カルバモイル等が挙げ
られる。置換スルファモイル基における置換基として
は、例えばアルキル基、アリール基、複素環基等が挙げ
られ、同一または異なった複数のものが独立して置換し
てもよい。置換スルファモイル基としては、具体的には
エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、フェ
ニルスルファモイル、２−ピリジルスルファモイル等が
挙げられる。置換アミノ基における置換基としては、例
えばアシル基、アルキル基等が挙げられ、同一または異
なった複数のものが独立して置換してもよい。具体的な
置換アミノ基としては、アセトアミド、プロピオンアミ
ド、ブチルアミド、２−ブチルアミド、メチルアミノ、
２−メチル−１−プロピルアミノ、ジエチルアミノ等が
挙げられる。置換ヒドロキシルアミノ基における置換基
は、窒素原子、酸素原子のいずれの原子に置換してもよ
く、その置換基としては、置換アミノ基における置換基
と同じものが挙げられる。ハロゲン原子としては、例え
ば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が
挙げられる。
【0031】アルキレン基としては、例えば炭素数１〜１０
の直鎖または分枝したアルキレン基が挙げられる。具体
的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチ
レン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、
メチルメチレン、エチルメチレン、ジメチルメチレン、
１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレ
ン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレ
ン、１，１−ジメチルトリメチレン、１，２−ジメチル
トリメチレン、１，３−ジメチルトリメチレン、２，２
−ジメチルトリメチレン、１−エチルトリメチレン、２
−エチルトリメチレン、１，１−ジエチルトリメチレ
ン、１，２−ジエチルトリメチレン、１，３−ジエチル
トリメチレン、２，２−ジエチルトリメチレン等が挙げ
られる。低級アルキレン基としては、例えば炭素数１〜
６の直鎖または分枝したアルキレン基が挙げられる。Ｎ
Ｈ基の保護基としては、通常用いられる各種の保護基が
可能であるが、好適には例えば、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル等のカルバメート型の保護
基、アセチル、ベンゾイル等のアミド型の保護基、ベン
ジル、ニトロ、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホ
ニル等が挙げられる。
の直鎖または分枝したアルキレン基が挙げられる。具体
的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチ
レン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、
メチルメチレン、エチルメチレン、ジメチルメチレン、
１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレ
ン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレ
ン、１，１−ジメチルトリメチレン、１，２−ジメチル
トリメチレン、１，３−ジメチルトリメチレン、２，２
−ジメチルトリメチレン、１−エチルトリメチレン、２
−エチルトリメチレン、１，１−ジエチルトリメチレ
ン、１，２−ジエチルトリメチレン、１，３−ジエチル
トリメチレン、２，２−ジエチルトリメチレン等が挙げ
られる。低級アルキレン基としては、例えば炭素数１〜
６の直鎖または分枝したアルキレン基が挙げられる。Ｎ
Ｈ基の保護基としては、通常用いられる各種の保護基が
可能であるが、好適には例えば、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル等のカルバメート型の保護
基、アセチル、ベンゾイル等のアミド型の保護基、ベン
ジル、ニトロ、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホ
ニル等が挙げられる。
【0032】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちの任意の２つが
結合して一緒になって窒素原子と共に形成される置換さ
れてもよい複素環における複素環としては、例えば１〜
６個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を含
有する（窒素原子を少なくとも１つ含む）５〜７員環の
単環もしくは２環の飽和複素環または不飽和複素環が挙
げられる。具体的には、ピロリジン、イミダゾリジン、
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、ピペリジン、
ピペリジン−４−オン、ピペラジン、モルホリン、チア
モルホリン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジ
ン、ヘキサヒドロ−ピリミジン、３，６−ジヒドロ−２
Ｈ−［１，３，５］オキサジアジン等が挙げられる。置
換複素環における置換基としては、置換複素環基におけ
る置換基と同じものが挙げられる。Ｒ8およびＲ9が結合
して一緒になって炭素原子と共に形成される置換されて
もよい炭化水素環としては、例えば置換されてもよい炭
素数３〜８のシクロアルカン環または置換されてもよい
炭素数３〜８のシクロアルケン環等が挙げられる。かか
るシクロアルカン環またはシクロアルケン環としては、
具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペ
ンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロプロ
ペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセ
ン、シクロヘプテン等が挙げられる。置換炭化水素環に
おける置換基としては、置換シクロアルキル基における
置換基と同じものが挙げられる。
結合して一緒になって窒素原子と共に形成される置換さ
れてもよい複素環における複素環としては、例えば１〜
６個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を含
有する（窒素原子を少なくとも１つ含む）５〜７員環の
単環もしくは２環の飽和複素環または不飽和複素環が挙
げられる。具体的には、ピロリジン、イミダゾリジン、
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、ピペリジン、
ピペリジン−４−オン、ピペラジン、モルホリン、チア
モルホリン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジ
ン、ヘキサヒドロ−ピリミジン、３，６−ジヒドロ−２
Ｈ−［１，３，５］オキサジアジン等が挙げられる。置
換複素環における置換基としては、置換複素環基におけ
る置換基と同じものが挙げられる。Ｒ8およびＲ9が結合
して一緒になって炭素原子と共に形成される置換されて
もよい炭化水素環としては、例えば置換されてもよい炭
素数３〜８のシクロアルカン環または置換されてもよい
炭素数３〜８のシクロアルケン環等が挙げられる。かか
るシクロアルカン環またはシクロアルケン環としては、
具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペ
ンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロプロ
ペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセ
ン、シクロヘプテン等が挙げられる。置換炭化水素環に
おける置換基としては、置換シクロアルキル基における
置換基と同じものが挙げられる。
【0033】式１のイソキサゾール誘導体においてイソキサ
ゾール環に極性を有する官能基を導入した化合物は、特
に、体内動態が改善され、副作用も少なく、長期間投与
が可能である。本発明は、式１のイソキサゾール誘導体
のあらゆる立体異性体、光学活性体および互変異性体等
を包含している。また、本発明は、式１のイソキサゾー
ル誘導体またはその薬学上許容される塩に関する水和物
等の溶媒和物およびあらゆる態様の結晶形のものも包含
している。
ゾール環に極性を有する官能基を導入した化合物は、特
に、体内動態が改善され、副作用も少なく、長期間投与
が可能である。本発明は、式１のイソキサゾール誘導体
のあらゆる立体異性体、光学活性体および互変異性体等
を包含している。また、本発明は、式１のイソキサゾー
ル誘導体またはその薬学上許容される塩に関する水和物
等の溶媒和物およびあらゆる態様の結晶形のものも包含
している。
【0034】式１のイソキサゾール誘導体の薬学上許容され
る塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられ
る。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸
塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピ
オン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、アスパラギン酸塩、グル
タミン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、カンファー−スルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ
る。塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無
機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノール
アンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアン
モニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられる。
る塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられ
る。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸
塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピ
オン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、アスパラギン酸塩、グル
タミン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、カンファー−スルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ
る。塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無
機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノール
アンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアン
モニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられる。
【0035】式１のイソキサゾール誘導体は、例えば、以下
の５種の方法によって製造することができる。ただし、
以下に示す反応式では式１におけるＡとＢが一方の定義
であるもののみで説明するが、他方の定義である誘導体
も同様に製造することができる。方法１
の５種の方法によって製造することができる。ただし、
以下に示す反応式では式１におけるＡとＢが一方の定義
であるもののみで説明するが、他方の定義である誘導体
も同様に製造することができる。方法１
【化17】 ［式中、Ｄ、Ｅ、Ｊ、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4および破
線は、前記と同義である。］ 本発明のイソキサゾール誘導体（１ａ）は、式２ａの化
合物と式３のグアニジン誘導体とを、トリアルキルホス
フィンとアゾジカルボン酸エステルを用いる光延反応の
条件(Chem. Lett., 1994, 539; Tetrahedron Lett., 3
5, 977(1994))下で、不活性溶媒中、反応温度０〜２５
℃で反応させることにより製造することができる。トリ
アルキルホスフィンとしては、例えばトリフェニルホス
フィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。アゾジ
カルボン酸エステルとしては、例えばアゾジカルボン酸
ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、1, 1'-
(アゾジカルボニル)ジピペリジン、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テト
ラメチルアゾジカルボキサミド、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラ
イソプロピルアゾジカルボキサミド等が挙げられる。好
ましい溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ベン
ゼン、トルエン等が挙げられる。式１ａの化合物におい
て、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4がＮＨ基の保護基である場
合には、所望により脱保護を行うこともできる。この脱
保護は一般的な方法に従って行うことができ、例えば P
rotective Groups in Organic Synthesis, 2nd Editio
n, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, John Wiley and Sons,
inc., New York(1991), p 315-362に記載の方法が挙げ
られる。ＮＨ基の保護基としては、通常用いられる各種
の保護基が可能であるが、好適には例えば、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のカルバメート
型の保護基、Ｎ−アセチル、Ｎ−ベンゾイル等のアミド
型の保護基、ベンジル、ニトロ、ｐ−トルエンスルホニ
ル、メタンスルホニル等が挙げられる。
線は、前記と同義である。］ 本発明のイソキサゾール誘導体（１ａ）は、式２ａの化
合物と式３のグアニジン誘導体とを、トリアルキルホス
フィンとアゾジカルボン酸エステルを用いる光延反応の
条件(Chem. Lett., 1994, 539; Tetrahedron Lett., 3
5, 977(1994))下で、不活性溶媒中、反応温度０〜２５
℃で反応させることにより製造することができる。トリ
アルキルホスフィンとしては、例えばトリフェニルホス
フィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。アゾジ
カルボン酸エステルとしては、例えばアゾジカルボン酸
ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、1, 1'-
(アゾジカルボニル)ジピペリジン、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テト
ラメチルアゾジカルボキサミド、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラ
イソプロピルアゾジカルボキサミド等が挙げられる。好
ましい溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ベン
ゼン、トルエン等が挙げられる。式１ａの化合物におい
て、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4がＮＨ基の保護基である場
合には、所望により脱保護を行うこともできる。この脱
保護は一般的な方法に従って行うことができ、例えば P
rotective Groups in Organic Synthesis, 2nd Editio
n, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, John Wiley and Sons,
inc., New York(1991), p 315-362に記載の方法が挙げ
られる。ＮＨ基の保護基としては、通常用いられる各種
の保護基が可能であるが、好適には例えば、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のカルバメート
型の保護基、Ｎ−アセチル、Ｎ−ベンゾイル等のアミド
型の保護基、ベンジル、ニトロ、ｐ−トルエンスルホニ
ル、メタンスルホニル等が挙げられる。
【0036】１）Ｅがアルキレンである式２ａの化合物（式
２ａ1の化合物）の製法
２ａ1の化合物）の製法
【化18】 ［式中、Ｄ、ＪおよびＧは前記と同義である。Ｅ1は単
結合またはアルキレン基を表す。Ｒ12は低級アルキル基
を表す。］ 一般的なイソキサゾール合成法（例えば、A. R. Katrit
zky et al., Comprehensive Heteocyclic Chemistry, V
ol.6, Pergamon Press Ltd., New York(1984),p 61）に
従い、式４のβ−ジケトンのエステル誘導体に、ヒドロ
キシアミンもしくはヒドロキシルアミン塩酸塩を不活性
溶媒中、作用させることで、式５ａの化合物を製造する
ことができる。その際、式５ｂの化合物も生成する場合
があるが、反応条件を制御することで式５ａの化合物ま
たは式５ｂの化合物の片方のみを製造することもできる
（例えば、F. Lepage et al., Eur. J. Med. Chem., 2
7, 581(1992)；前出のA. R. Katritzky et al., Compre
hensive Heteocyclic Chemistry, Vol.6, Pergamon Pre
ss Ltd., New York(1984), p 62）。式５ａの化合物を
不活性溶媒中、還元剤で処理することによって、式２ａ
1の化合物を製造することができる。還元剤としては、
例えば水素化リチウムアルミニウム等が挙げられ、溶媒
としてはテトラヒドロフラン等が挙げられ、反応温度は
０℃前後が好ましい。
結合またはアルキレン基を表す。Ｒ12は低級アルキル基
を表す。］ 一般的なイソキサゾール合成法（例えば、A. R. Katrit
zky et al., Comprehensive Heteocyclic Chemistry, V
ol.6, Pergamon Press Ltd., New York(1984),p 61）に
従い、式４のβ−ジケトンのエステル誘導体に、ヒドロ
キシアミンもしくはヒドロキシルアミン塩酸塩を不活性
溶媒中、作用させることで、式５ａの化合物を製造する
ことができる。その際、式５ｂの化合物も生成する場合
があるが、反応条件を制御することで式５ａの化合物ま
たは式５ｂの化合物の片方のみを製造することもできる
（例えば、F. Lepage et al., Eur. J. Med. Chem., 2
7, 581(1992)；前出のA. R. Katritzky et al., Compre
hensive Heteocyclic Chemistry, Vol.6, Pergamon Pre
ss Ltd., New York(1984), p 62）。式５ａの化合物を
不活性溶媒中、還元剤で処理することによって、式２ａ
1の化合物を製造することができる。還元剤としては、
例えば水素化リチウムアルミニウム等が挙げられ、溶媒
としてはテトラヒドロフラン等が挙げられ、反応温度は
０℃前後が好ましい。
【0037】２）Ｅが単結合である式２ａの化合物（式２ａ
2の化合物）の製法
2の化合物）の製法
【化19】 ［式中、Ｄ、Ｊ、およびＧは前記と同義である。］ 公知の方法（例えば、特開昭63-152368）に従い、式６
のアシルニトリルをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応さ
せることによって、式７ａのアミンを製造することがで
きる。つづいて、公知の方法（例えば、特開昭62-8406
4）に従い、式７ａのアミンを酸加水分解することによ
って、式２ａ2の化合物を製造することができる。ま
た、式２ａ2の化合物は、公知の方法（例えば、特開昭5
2-106466）に従い、式８のメルドラム酸誘導体にヒドロ
キシルアミン塩酸塩を反応させることによっても製造す
ることができる。
のアシルニトリルをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応さ
せることによって、式７ａのアミンを製造することがで
きる。つづいて、公知の方法（例えば、特開昭62-8406
4）に従い、式７ａのアミンを酸加水分解することによ
って、式２ａ2の化合物を製造することができる。ま
た、式２ａ2の化合物は、公知の方法（例えば、特開昭5
2-106466）に従い、式８のメルドラム酸誘導体にヒドロ
キシルアミン塩酸塩を反応させることによっても製造す
ることができる。
【0038】３）Ｅが単結合である式２ｂの化合物（式２ｂ
2の化合物）の製法
2の化合物）の製法
【化20】 ［式中、Ｄ、Ｊ、ＧおよびＲ12は前記と同義である。］ 公知の方法（例えば、特開昭54-3062）に従い、式６の
アシルニトリルをメタノール中、塩酸ガスで処理した
後、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによっ
て、式７ｂのアミンを製造することができる。式７ｂの
アミンを用いて、式７ａのアミンから式２ａ2の化合物
の製造方法と同様にして、式２ｂ2の化合物を製造する
ことができる。また、式２ｂ2の化合物は、公知の方法
（例えば、N. Jacobsen et al., Can.J. Chem., 62, 19
40(1984)）に従い、式９のβ−ケトエステルをヒドロキ
シルアミン塩酸塩と反応させることによっても製造する
ことができる。
アシルニトリルをメタノール中、塩酸ガスで処理した
後、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによっ
て、式７ｂのアミンを製造することができる。式７ｂの
アミンを用いて、式７ａのアミンから式２ａ2の化合物
の製造方法と同様にして、式２ｂ2の化合物を製造する
ことができる。また、式２ｂ2の化合物は、公知の方法
（例えば、N. Jacobsen et al., Can.J. Chem., 62, 19
40(1984)）に従い、式９のβ−ケトエステルをヒドロキ
シルアミン塩酸塩と反応させることによっても製造する
ことができる。
【0039】方法２
【化21】 ［式中、Ｄ、Ｅ、Ｊ、Ｇおよび破線は前記と同義であ
る。Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、各々独立して、水
素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ
基、シアノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアミノ
基、置換されてもよいヒドロキシルアミノ基、置換され
てもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモ
イル基、スルホ基、ＮＨ基の保護基、−Ｒ5、−ＯＲ5、
−ＣＯ2Ｒ6、−ＳＲ7、−（ＣＯ）ＳＲ7、−（ＣＳ）Ｏ
Ｒ7または−ＣＳ2Ｒ7（式中、Ｒ5、Ｒ 6およびＲ7は前記
と同義である。）を表す。］ 式１０ａのシュードチオウレア誘導体と式１１のアミン
とを、必要ならば添加物の存在下、必要ならば不活性溶
媒中において、反応温度２０〜１４０℃で反応させるこ
とにより、式１ａ1の化合物を製造することができる。
例えば、添加物としては酢酸アンモニウム、酢酸ナトリ
ウム、酢酸、シュウ酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、1,8-ジアザビシクロ[5.4.
0]ウンデセ-7-エン、トリエチルアミン、またはこれら
の混合物等が挙げられ、好ましい溶媒としては、例え
ば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、
アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ピリジン、トル
エン、クロロホルム、塩化メチレン、またはこれらの混
合溶媒等が挙げられる。また、添加物として硝酸銀を用
いる、ウェブらの方法(J. Org. Chem., 56, 3009(199
1))に従い、式１０ａの化合物と式１１のアミンとを、
硝酸銀および塩基の存在下、不活性溶媒中、反応温度−
１０〜５０℃で反応させることにより式１ａ1の化合物
を製造することもできる。塩基としては、例えばトリエ
チルアミン等が挙げられ、好ましい溶媒としては、例え
ばアセトニトリル等が挙げられる。式１ａ1の化合物に
おいて、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15またはＲ16がＮＨ基の保護基
である場合には、前記と同様にして、所望により脱保護
を行うこともできる。
る。Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、各々独立して、水
素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ
基、シアノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアミノ
基、置換されてもよいヒドロキシルアミノ基、置換され
てもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモ
イル基、スルホ基、ＮＨ基の保護基、−Ｒ5、−ＯＲ5、
−ＣＯ2Ｒ6、−ＳＲ7、−（ＣＯ）ＳＲ7、−（ＣＳ）Ｏ
Ｒ7または−ＣＳ2Ｒ7（式中、Ｒ5、Ｒ 6およびＲ7は前記
と同義である。）を表す。］ 式１０ａのシュードチオウレア誘導体と式１１のアミン
とを、必要ならば添加物の存在下、必要ならば不活性溶
媒中において、反応温度２０〜１４０℃で反応させるこ
とにより、式１ａ1の化合物を製造することができる。
例えば、添加物としては酢酸アンモニウム、酢酸ナトリ
ウム、酢酸、シュウ酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、1,8-ジアザビシクロ[5.4.
0]ウンデセ-7-エン、トリエチルアミン、またはこれら
の混合物等が挙げられ、好ましい溶媒としては、例え
ば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、
アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ピリジン、トル
エン、クロロホルム、塩化メチレン、またはこれらの混
合溶媒等が挙げられる。また、添加物として硝酸銀を用
いる、ウェブらの方法(J. Org. Chem., 56, 3009(199
1))に従い、式１０ａの化合物と式１１のアミンとを、
硝酸銀および塩基の存在下、不活性溶媒中、反応温度−
１０〜５０℃で反応させることにより式１ａ1の化合物
を製造することもできる。塩基としては、例えばトリエ
チルアミン等が挙げられ、好ましい溶媒としては、例え
ばアセトニトリル等が挙げられる。式１ａ1の化合物に
おいて、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15またはＲ16がＮＨ基の保護基
である場合には、前記と同様にして、所望により脱保護
を行うこともできる。
【0040】上記製法における原料化合物はそれ自体公知化
合物であるか、もしくは公知の合成法により製造できる
化合物である。例えば、式１０ａの化合物は、下記の方
法により製造することができる。
合物であるか、もしくは公知の合成法により製造できる
化合物である。例えば、式１０ａの化合物は、下記の方
法により製造することができる。
【化22】 ［式中、Ｄ、Ｅ、Ｊ、Ｇ、Ｒ13、Ｒ14および破線は前記
と同義である。Ｒ17およびＲ18は、一方が水素原子であ
り、他方が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプ
ト基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換されて
もよいアミノ基、置換されてもよいヒドロキシルアミノ
基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよ
いスルファモイル基、スルホ基、ＮＨ基の保護基、−Ｒ
5、−ＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ6、−ＳＲ7、−（ＣＯ）ＳＲ7、
−（ＣＳ）ＯＲ7または−ＣＳ2Ｒ7（式中、Ｒ5、Ｒ6お
よびＲ7は前記と同義である。）を表す。］ 公知であるかまたは公知の合成法（例えば、特開昭63-1
52368）により製造できる式１２ａのチオウレア誘導体
を不活性溶媒中、塩基の存在下、ハロゲン化メチルと、
反応温度４０〜８０℃で反応することによって、式１０
ａの化合物を製造することができる。ハロゲン化メチル
としては、例えばヨウ化メチル等が挙げられ、塩基とし
ては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カ
リウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液等が挙げられ、
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、テトラ
ヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等が挙げられる。
と同義である。Ｒ17およびＲ18は、一方が水素原子であ
り、他方が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプ
ト基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換されて
もよいアミノ基、置換されてもよいヒドロキシルアミノ
基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよ
いスルファモイル基、スルホ基、ＮＨ基の保護基、−Ｒ
5、−ＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ6、−ＳＲ7、−（ＣＯ）ＳＲ7、
−（ＣＳ）ＯＲ7または−ＣＳ2Ｒ7（式中、Ｒ5、Ｒ6お
よびＲ7は前記と同義である。）を表す。］ 公知であるかまたは公知の合成法（例えば、特開昭63-1
52368）により製造できる式１２ａのチオウレア誘導体
を不活性溶媒中、塩基の存在下、ハロゲン化メチルと、
反応温度４０〜８０℃で反応することによって、式１０
ａの化合物を製造することができる。ハロゲン化メチル
としては、例えばヨウ化メチル等が挙げられ、塩基とし
ては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カ
リウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液等が挙げられ、
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、テトラ
ヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等が挙げられる。
【0041】方法３
【化23】 ［式中、Ｄ、Ｅ、Ｊ、Ｇ、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16
は前記と同義である。］ 式１３ａの化合物と式１４のシュードチオウレア誘導体
とを塩基の存在下、不活性溶媒中、反応温度２０〜１０
０℃で反応させることにより、式１ａ2の化合物を製造
することができる。塩基としては、例えば1,8-ジアザビ
シクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン、トリエチルアミン等が
挙げられ、好ましい溶媒としては、例えばピリジン、ア
セトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げ
られる。また、硝酸銀を用いる、前出のウェブらの方法
(J.Org.Chem., 56, 3009(1991))に従い、硝酸銀および
塩基の存在下、不活性溶媒中、反応温度−１０〜５０℃
で反応させることにより式１ａ2の化合物を製造するこ
ともできる。塩基としては、例えばトリエチルアミン等
が挙げられ、好ましい溶媒としては、例えばアセトニト
リル等が挙げられる。式１ａ2の化合物において、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15またはＲ16がＮＨ基の保護基である場
合には、前記と同様にして、所望により脱保護を行うこ
とができる。式１３ａの化合物は、例えば、式２ａの化
合物をハロゲン化、アジド化等を行うことにより製造す
ることができる（例えばペイらの方法(Y. Pei, et al.,
Tetrahedron Lett., 34, 7509(1993))）。また、必要
に応じて、さらにアミノ基に置換基を導入することもで
きる（例えば、R. C. Larock, Comprehensive Organic
Transformations, VCH Publishers, Inc., New York(19
89), p 397）。
は前記と同義である。］ 式１３ａの化合物と式１４のシュードチオウレア誘導体
とを塩基の存在下、不活性溶媒中、反応温度２０〜１０
０℃で反応させることにより、式１ａ2の化合物を製造
することができる。塩基としては、例えば1,8-ジアザビ
シクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン、トリエチルアミン等が
挙げられ、好ましい溶媒としては、例えばピリジン、ア
セトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げ
られる。また、硝酸銀を用いる、前出のウェブらの方法
(J.Org.Chem., 56, 3009(1991))に従い、硝酸銀および
塩基の存在下、不活性溶媒中、反応温度−１０〜５０℃
で反応させることにより式１ａ2の化合物を製造するこ
ともできる。塩基としては、例えばトリエチルアミン等
が挙げられ、好ましい溶媒としては、例えばアセトニト
リル等が挙げられる。式１ａ2の化合物において、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15またはＲ16がＮＨ基の保護基である場
合には、前記と同様にして、所望により脱保護を行うこ
とができる。式１３ａの化合物は、例えば、式２ａの化
合物をハロゲン化、アジド化等を行うことにより製造す
ることができる（例えばペイらの方法(Y. Pei, et al.,
Tetrahedron Lett., 34, 7509(1993))）。また、必要
に応じて、さらにアミノ基に置換基を導入することもで
きる（例えば、R. C. Larock, Comprehensive Organic
Transformations, VCH Publishers, Inc., New York(19
89), p 397）。
【0042】方法４
【化24】 ［式中、Ｄ、Ｅ、Ｊ、Ｇ、Ｒ13、Ｒ15およびＲ16は前記
と同義である。Ｒ19は置換されてもよいアルキル基、置
換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキ
ニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換され
てもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリー
ル基または置換されてもよい複素環基を表す。Ｌ1、Ｌ2
は各々独立してハロゲン原子またはメチルチオを表
す。］ 式１３ａの化合物と式１５のメチレンスルホンアミド誘
導体（例えば、Chem.Ber., 99, 2900(1966)）とを、不
活性溶媒中、反応温度−２０〜８０℃で反応させ、つづ
いて式１１のアミンを作用させることにより、式１ａ3
の化合物を得ることができる。好ましい溶媒としては、
例えばアセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、
塩化メチレン、四塩化炭素等が挙げられる。Ｅが単結合
の場合、式１５の化合物としては、Ｌ1およびＬ2が共に
塩素原子である化合物が好ましい。式１ａ3の化合物に
おいて、Ｒ13、Ｒ15またはＲ16がＮＨ基の保護基である
場合には、前記と同様にして、所望により脱保護を行う
こともできる。また、前記と同様にして、所望により−
ＳＯ2Ｒ19で表される基の脱離を行うこともできる。
と同義である。Ｒ19は置換されてもよいアルキル基、置
換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキ
ニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換され
てもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリー
ル基または置換されてもよい複素環基を表す。Ｌ1、Ｌ2
は各々独立してハロゲン原子またはメチルチオを表
す。］ 式１３ａの化合物と式１５のメチレンスルホンアミド誘
導体（例えば、Chem.Ber., 99, 2900(1966)）とを、不
活性溶媒中、反応温度−２０〜８０℃で反応させ、つづ
いて式１１のアミンを作用させることにより、式１ａ3
の化合物を得ることができる。好ましい溶媒としては、
例えばアセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、
塩化メチレン、四塩化炭素等が挙げられる。Ｅが単結合
の場合、式１５の化合物としては、Ｌ1およびＬ2が共に
塩素原子である化合物が好ましい。式１ａ3の化合物に
おいて、Ｒ13、Ｒ15またはＲ16がＮＨ基の保護基である
場合には、前記と同様にして、所望により脱保護を行う
こともできる。また、前記と同様にして、所望により−
ＳＯ2Ｒ19で表される基の脱離を行うこともできる。
【0043】方法５
【化25】 ［式中、Ｄ、Ｅ、Ｊ、Ｇ、Ｒ13、Ｒ15およびＲ16は前記
と同義である。］ 式１３ａの化合物と式１６のシアノアミド誘導体（例え
ば、市販のシアノモルホリン）とを、塩基の存在下、不
活性溶媒中、反応温度２０〜１３０℃で反応させること
により、式１ａ4の化合物を製造することができる。塩
基としては、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、
ナトリウムアミド、リチウムアミド等が挙げら、好まし
い溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、
ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられる。式１ａ4の化合
物において、Ｒ13、Ｒ15またはＲ16がＮＨ基の保護基で
ある場合には、前記と同様にして、所望により脱保護を
行うこともできる。
と同義である。］ 式１３ａの化合物と式１６のシアノアミド誘導体（例え
ば、市販のシアノモルホリン）とを、塩基の存在下、不
活性溶媒中、反応温度２０〜１３０℃で反応させること
により、式１ａ4の化合物を製造することができる。塩
基としては、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、
ナトリウムアミド、リチウムアミド等が挙げら、好まし
い溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、
ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられる。式１ａ4の化合
物において、Ｒ13、Ｒ15またはＲ16がＮＨ基の保護基で
ある場合には、前記と同様にして、所望により脱保護を
行うこともできる。
【0044】上記方法の原料化合物となる式２０ａの化合物
は、以下のようにして製造することもできる。
は、以下のようにして製造することもできる。
【化26】 ［式中、ＧおよびＪは前記と同義である。Ｒ20は−ＣＯ
2Ｒ21または−ＳＯ2Ｒ21を表す（Ｒ21は低級アルキル基
またはアリール基を表す。）。］ 式１７の化合物のカルボキシル基を活性化させ、必要に
応じて塩基で処理した式１８の化合物を、不活性溶媒
中、反応温度−７８〜３０℃で反応させ、続いてＲ20で
表される基を脱離させることにより式１９の化合物を得
ることができる。不活性溶媒の好ましい例としては、例
えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエン等が
挙げられる。カルボキシル基の活性化方法としては、必
要に応じて添加剤の存在下、不活性溶媒中で反応させる
ことで実施できる。活性化剤、添加剤および反応条件に
ついては通常用いられるものが使用可能であり、例え
ば、Reactivity and StructureConcepts in Organic Ch
emistry Vol. 21: The Practice of Peptide Synthesi
s, M. Bodanszky and A. Bodanszky, Springer-Verlag,
Berlin(1984), p.87-150に記載のものが挙げられる。
好ましい活性化剤としては例えば1,1’-カルボニルジイ
ミダゾール、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸ｎ−ブ
チル等が挙げられる。好ましい添加剤としては例えばト
リエチルアミン、４−（ジメチルアミノ)ピリジン、Ｎ-
メチルモルホリン等が挙げられる。好ましい溶媒として
は例えばＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、塩化メチレン、トルエン等が挙げられる。式１８
の化合物の好ましい例としては、例えばシアノ酢酸イソ
プロピル、シアノ酢酸ｔｅｒｔ-ブチル、メチルスルホ
ニルアセトニトリル、フェニルスルホニルアセトニトリ
ル等が挙げられる。式１８の化合物に必要に応じて処理
する塩基の好ましい例としては、例えば4-(ジメチルア
ミノ)ピリジン、リチウムジイソプロピルアミド、マグ
ネシウムエトキシド等が挙げられ、さらに好ましくは水
素化ナトリウム、リチウムアミド等が挙げられる。Ｒ20
で表される基を脱離させる方法としては、通常の方法を
使うことができる。Ｒ20が−ＣＯ2Ｒ21である場合は、
例えば、不活性溶媒中、反応温度０〜１００℃で酸処理
することで実施できる。好ましい酸としては、例えば塩
酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。不活性溶
媒の好ましい例としては、例えばテトラヒドロフラン、
塩化メチレン、トルエン等が挙げられる。Ｒ20が−ＳＯ
2Ｒ2 1である場合は、公知の方法（例えば、K. C. Santh
osh et al., J. Chem. Soc.,Chem. Commun., 1992, 22
4; R. Giovannini et al., Synlett, 1995, 973）に従
って、実施できる。式１９の化合物は公知の方法（例え
ば、特開昭63-152368）に従い、ヒドロキシルアミンと
反応させることによって式２０ａのアミンを製造するこ
とができる。式１９の化合物を単離せずに、式１７の化
合物から直接、式２０ａの化合物を製造することもでき
る。すなわち、生成した式１９の化合物を、そのまま、
水溶性溶媒中、必要に応じて水または緩衝液を加え、ヒ
ドロキシルアミンと、反応温度２０〜１００℃で反応さ
せることで、式１７の化合物から、直接、式２０ａのア
ミンを製造することができる。好ましい水溶性溶媒とし
ては例えばエタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ-
ブタノール、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド等が挙げられ
る。好ましい緩衝液としては例えばリン酸緩衝液、酢酸
緩衝液等が挙げられる。この方法によれば、Ｊの位置に
不斉炭素がある場合、その光学純度を保ったまま式２０
ａのアミンを製造することができる。
2Ｒ21または−ＳＯ2Ｒ21を表す（Ｒ21は低級アルキル基
またはアリール基を表す。）。］ 式１７の化合物のカルボキシル基を活性化させ、必要に
応じて塩基で処理した式１８の化合物を、不活性溶媒
中、反応温度−７８〜３０℃で反応させ、続いてＲ20で
表される基を脱離させることにより式１９の化合物を得
ることができる。不活性溶媒の好ましい例としては、例
えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエン等が
挙げられる。カルボキシル基の活性化方法としては、必
要に応じて添加剤の存在下、不活性溶媒中で反応させる
ことで実施できる。活性化剤、添加剤および反応条件に
ついては通常用いられるものが使用可能であり、例え
ば、Reactivity and StructureConcepts in Organic Ch
emistry Vol. 21: The Practice of Peptide Synthesi
s, M. Bodanszky and A. Bodanszky, Springer-Verlag,
Berlin(1984), p.87-150に記載のものが挙げられる。
好ましい活性化剤としては例えば1,1’-カルボニルジイ
ミダゾール、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸ｎ−ブ
チル等が挙げられる。好ましい添加剤としては例えばト
リエチルアミン、４−（ジメチルアミノ)ピリジン、Ｎ-
メチルモルホリン等が挙げられる。好ましい溶媒として
は例えばＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、塩化メチレン、トルエン等が挙げられる。式１８
の化合物の好ましい例としては、例えばシアノ酢酸イソ
プロピル、シアノ酢酸ｔｅｒｔ-ブチル、メチルスルホ
ニルアセトニトリル、フェニルスルホニルアセトニトリ
ル等が挙げられる。式１８の化合物に必要に応じて処理
する塩基の好ましい例としては、例えば4-(ジメチルア
ミノ)ピリジン、リチウムジイソプロピルアミド、マグ
ネシウムエトキシド等が挙げられ、さらに好ましくは水
素化ナトリウム、リチウムアミド等が挙げられる。Ｒ20
で表される基を脱離させる方法としては、通常の方法を
使うことができる。Ｒ20が−ＣＯ2Ｒ21である場合は、
例えば、不活性溶媒中、反応温度０〜１００℃で酸処理
することで実施できる。好ましい酸としては、例えば塩
酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。不活性溶
媒の好ましい例としては、例えばテトラヒドロフラン、
塩化メチレン、トルエン等が挙げられる。Ｒ20が−ＳＯ
2Ｒ2 1である場合は、公知の方法（例えば、K. C. Santh
osh et al., J. Chem. Soc.,Chem. Commun., 1992, 22
4; R. Giovannini et al., Synlett, 1995, 973）に従
って、実施できる。式１９の化合物は公知の方法（例え
ば、特開昭63-152368）に従い、ヒドロキシルアミンと
反応させることによって式２０ａのアミンを製造するこ
とができる。式１９の化合物を単離せずに、式１７の化
合物から直接、式２０ａの化合物を製造することもでき
る。すなわち、生成した式１９の化合物を、そのまま、
水溶性溶媒中、必要に応じて水または緩衝液を加え、ヒ
ドロキシルアミンと、反応温度２０〜１００℃で反応さ
せることで、式１７の化合物から、直接、式２０ａのア
ミンを製造することができる。好ましい水溶性溶媒とし
ては例えばエタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ-
ブタノール、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド等が挙げられ
る。好ましい緩衝液としては例えばリン酸緩衝液、酢酸
緩衝液等が挙げられる。この方法によれば、Ｊの位置に
不斉炭素がある場合、その光学純度を保ったまま式２０
ａのアミンを製造することができる。
【0045】置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において任意の
２つが結合して一緒になって窒素原子と共に複素環を形
成している式１のイソキサゾール誘導体の製法として
は、上記方法１〜５に従って、原料に当該環構造を有す
るものを用いる方法の他、上記製造工程の途中もしくは
最終段階で置換基を閉環させる方法（例えば、カルボキ
シル基とＮＨ基との縮合反応（例えば、J. Gen. Chem.
U.S.S.R., 18, 2023(1948)）、および以下に記載の反応
試薬を用いた閉環反応等）等がある。この閉環反応に用
いる反応試剤としては、１，３−ジブロモプロパン（J.
Chem. Soc.Chem. Commun., 1992, 507）、１，４−ジ
アミノブタン（J. Am. Chem. Soc., 70, 430(1948)）、
ビス−クロロメチル−メチル−アミン（欧州特許第4289
41号）、パラホルムアルデヒド（欧州特許第580553
号）、ブチルアミンとホルムアルデヒド（J. Org. Che
m., 25, 147(1960)）、グリオキザール（Tetrahedron L
ett.,32, 5325(1991)）、アクリル酸エステル（Heteroc
ycles, 20, 1769(1983)）、ベンジリデンアセトン（J.
Heterocycl. Chem., 21, 65(1984)）、エピブロモヒド
リン（Can. J. Chem., 53, 894(1975)）等が挙げられ
る。置換基Ｊが−Ｃ（＝ＣＲ8Ｒ9）−である式１のイソ
キサゾール誘導体（Ｒ8およびＲ9は前記と同義であ
る。）の製法としては、例えばＪが−Ｃ（Ｒ8aＲ9a）−
である式１のイソキサゾール誘導体（Ｒ8aが低級アルコ
キシ基を表し、Ｒ9aが低級アルキル基等を表す。）を、
塩化メチレン等の不活性溶媒中、トリフルオロ酢酸等の
酸で処理する方法等が挙げられる。置換基Ｒ8およびＲ9
において、Ｒ8およびＲ9が共に置換されてもよい低級ア
ルコキシ基である式１のイソキサゾール誘導体、およ
び、Ｒ8およびＲ9が結合して、一緒になって、炭素原子
と共に置換されてもよい１．３−ジオキサン環または置
換されてもよい１．３−ジオキソラン環を形成している
式１のイソキサゾール誘導体の製法としては、２−ケト
アルカン酸エステルを、酸存在下、アルコール類、オル
トギ酸トリアルキル類、エチレングリコール類または
１，３−プロパンジオール類等と反応（例えば、Protec
tive Groups in Organic Synthesis, 2ndEdition, T.W.
Greene and P.G.M.Wuts, John Wiley and Sons, inc.,
New York(1991), p.185-195）させ、続いて公知の方法
（例えば、特開昭63-152368等）によって式６の化合物
等とし、方法１または方法２に従って製造する方法等が
挙げられる。
２つが結合して一緒になって窒素原子と共に複素環を形
成している式１のイソキサゾール誘導体の製法として
は、上記方法１〜５に従って、原料に当該環構造を有す
るものを用いる方法の他、上記製造工程の途中もしくは
最終段階で置換基を閉環させる方法（例えば、カルボキ
シル基とＮＨ基との縮合反応（例えば、J. Gen. Chem.
U.S.S.R., 18, 2023(1948)）、および以下に記載の反応
試薬を用いた閉環反応等）等がある。この閉環反応に用
いる反応試剤としては、１，３−ジブロモプロパン（J.
Chem. Soc.Chem. Commun., 1992, 507）、１，４−ジ
アミノブタン（J. Am. Chem. Soc., 70, 430(1948)）、
ビス−クロロメチル−メチル−アミン（欧州特許第4289
41号）、パラホルムアルデヒド（欧州特許第580553
号）、ブチルアミンとホルムアルデヒド（J. Org. Che
m., 25, 147(1960)）、グリオキザール（Tetrahedron L
ett.,32, 5325(1991)）、アクリル酸エステル（Heteroc
ycles, 20, 1769(1983)）、ベンジリデンアセトン（J.
Heterocycl. Chem., 21, 65(1984)）、エピブロモヒド
リン（Can. J. Chem., 53, 894(1975)）等が挙げられ
る。置換基Ｊが−Ｃ（＝ＣＲ8Ｒ9）−である式１のイソ
キサゾール誘導体（Ｒ8およびＲ9は前記と同義であ
る。）の製法としては、例えばＪが−Ｃ（Ｒ8aＲ9a）−
である式１のイソキサゾール誘導体（Ｒ8aが低級アルコ
キシ基を表し、Ｒ9aが低級アルキル基等を表す。）を、
塩化メチレン等の不活性溶媒中、トリフルオロ酢酸等の
酸で処理する方法等が挙げられる。置換基Ｒ8およびＲ9
において、Ｒ8およびＲ9が共に置換されてもよい低級ア
ルコキシ基である式１のイソキサゾール誘導体、およ
び、Ｒ8およびＲ9が結合して、一緒になって、炭素原子
と共に置換されてもよい１．３−ジオキサン環または置
換されてもよい１．３−ジオキソラン環を形成している
式１のイソキサゾール誘導体の製法としては、２−ケト
アルカン酸エステルを、酸存在下、アルコール類、オル
トギ酸トリアルキル類、エチレングリコール類または
１，３−プロパンジオール類等と反応（例えば、Protec
tive Groups in Organic Synthesis, 2ndEdition, T.W.
Greene and P.G.M.Wuts, John Wiley and Sons, inc.,
New York(1991), p.185-195）させ、続いて公知の方法
（例えば、特開昭63-152368等）によって式６の化合物
等とし、方法１または方法２に従って製造する方法等が
挙げられる。
【0046】式１のイソキサゾール誘導体において、Ｄがア
ルコキシカルボニル基等である場合は、加水分解し、脱
炭酸反応をすることで、Ｄが水素原子である式１のイソ
キサゾール誘導体に変換することもできる。式１のイソ
キサゾール誘導体において、１つ以上の不斉点がある場
合は、通常の方法に従って、その不斉点を有する原料を
用いるか、または途中の反応段階で導入することで、製
造することができる。例えば、光学異性体の場合、光学
活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分
割等を行うことで得ることができる。
ルコキシカルボニル基等である場合は、加水分解し、脱
炭酸反応をすることで、Ｄが水素原子である式１のイソ
キサゾール誘導体に変換することもできる。式１のイソ
キサゾール誘導体において、１つ以上の不斉点がある場
合は、通常の方法に従って、その不斉点を有する原料を
用いるか、または途中の反応段階で導入することで、製
造することができる。例えば、光学異性体の場合、光学
活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分
割等を行うことで得ることができる。
【0047】本発明のイソキサゾール誘導体またはその医薬
上許容される塩は、これを医薬として用いるにあたり、
経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしく
は筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻
的）に投与することができる。経口投与のための形体と
しては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散
剤、液剤、シロップ剤または懸濁剤などが挙げられ、非
経口投与のための形体としては、例えば、注射用水性剤
もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、
エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これら
の製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許容され
る通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤等を含有するこ
とができる。また、注射剤形で用いる場合には許容され
る緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもでき
る。本発明のイソキサゾール誘導体またはその医薬上許
容される塩の投与量、投与回数は、症状、年令、体重、
投与形態によって異なるが、通常は成人に対して本発明
化合物の有効成分量として、１日あたり約１〜２０００
ｍｇ、好ましくは１０〜５００ｍｇを１回または数回に
分けて投与することができる。
上許容される塩は、これを医薬として用いるにあたり、
経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしく
は筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻
的）に投与することができる。経口投与のための形体と
しては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散
剤、液剤、シロップ剤または懸濁剤などが挙げられ、非
経口投与のための形体としては、例えば、注射用水性剤
もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、
エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これら
の製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許容され
る通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤等を含有するこ
とができる。また、注射剤形で用いる場合には許容され
る緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもでき
る。本発明のイソキサゾール誘導体またはその医薬上許
容される塩の投与量、投与回数は、症状、年令、体重、
投与形態によって異なるが、通常は成人に対して本発明
化合物の有効成分量として、１日あたり約１〜２０００
ｍｇ、好ましくは１０〜５００ｍｇを１回または数回に
分けて投与することができる。
【0048】本発明に包含される化合物の具体例としては、
以下に示す化合物が挙げられる。ただし、これらの化合
物は、例示のためのものであって、本発明はこれらのみ
に限定されるものではない。
以下に示す化合物が挙げられる。ただし、これらの化合
物は、例示のためのものであって、本発明はこれらのみ
に限定されるものではない。
【0049】Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−（２−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝
−エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−（３−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝
−プロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−（２−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝
−エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−（３−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝
−プロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン
【0050】Ｎ’−（２−｛５−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３
−イル｝−エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−（３−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝
−プロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−４−メチル−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−４−メチル−イソキサゾール−５−
イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−４−メチル−イソキサゾール−３−
イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−４−メチル−イソキサゾール−３−
イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３
−イル｝−エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−（３−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝
−プロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−４−メチル−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−４−メチル−イソキサゾール−５−
イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−４−メチル−イソキサゾール−３−
イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−４−メチル−イソキサゾール−３−
イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン
【0051】５−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−グアニジノ）−
３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−
エチル］−イソキサゾール−４−カルボン酸 ５−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−グアニジノメチル）−３
−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−４−カルボン酸 ３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−グアニジノ）−５−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−４−カルボン酸 ３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−グアニジノメチル）−５
−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−４−カルボン酸 ｛５−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−グアニジノ）−３−
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−４−イル｝−酢酸 ｛５−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−グアニジノメチル）−
３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−
エチル］−イソキサゾール−４−イル｝−酢酸 ｛３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−グアニジノ）−５−
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−４−イル｝−酢酸 ｛３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−グアニジノメチル）−
５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−
エチル］−イソキサゾール−４−イル｝−酢酸
３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−
エチル］−イソキサゾール−４−カルボン酸 ５−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−グアニジノメチル）−３
−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−４−カルボン酸 ３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−グアニジノ）−５−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−４−カルボン酸 ３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−グアニジノメチル）−５
−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−４−カルボン酸 ｛５−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−グアニジノ）−３−
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−４−イル｝−酢酸 ｛５−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−グアニジノメチル）−
３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−
エチル］−イソキサゾール−４−イル｝−酢酸 ｛３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−グアニジノ）−５−
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−４−イル｝−酢酸 ｛３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−グアニジノメチル）−
５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−
エチル］−イソキサゾール−４−イル｝−酢酸
【0052】Ｎ’−｛３−｛１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−４−ヒドロキシメチル−イ
ソキサゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニ
ジン Ｎ’−｛３−｛１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−４−ヒドロキシメチル−イソキサゾ
ール−５−イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジ
ン Ｎ’−｛５−｛１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−４−ヒドロキシメチル−イソキサゾ
ール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−｛１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−４−ヒドロキシメチル−イソキサゾ
ール−３−イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジ
ン
ル−４−イル）−エチル］−４−ヒドロキシメチル−イ
ソキサゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニ
ジン Ｎ’−｛３−｛１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−４−ヒドロキシメチル−イソキサゾ
ール−５−イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジ
ン Ｎ’−｛５−｛１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−４−ヒドロキシメチル−イソキサゾ
ール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−｛１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−４−ヒドロキシメチル−イソキサゾ
ール−３−イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジ
ン
【0053】Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾー
ル−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−３−
イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−３−
イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−［３−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメ
チル）−イソキサゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−グアニジン
ル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾー
ル−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−３−
イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−３−
イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−［３−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメ
チル）−イソキサゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−グアニジン
【0054】Ｎ’−［３−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イルメチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−［５−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメ
チル）−イソキサゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−グアニジン Ｎ’−［５−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメ
チル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−シクロプロピル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−シクロプロピル］−イソキサゾール−５−イル
メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−シクロプロピル］−イソキサゾール−３−イ
ル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−シクロプロピル］−イソキサゾール−３−イル
メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン
−イルメチル）−イソキサゾール−５−イルメチル］−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−［５−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメ
チル）−イソキサゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−グアニジン Ｎ’−［５−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメ
チル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−シクロプロピル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−シクロプロピル］−イソキサゾール−５−イル
メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−シクロプロピル］−イソキサゾール−３−イ
ル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−シクロプロピル］−イソキサゾール−３−イル
メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン
【0055】Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−ビニル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−ビニル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−ビニル］−イソキサゾール−３−イル｝−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−ビニル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−２−メチル−プロペニル］−イソキサゾール−
５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−２−メチル−プロペニル］−イソキサゾール−
５−イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−２−メチル−プロペニル］−イソキサゾール−
３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン
ル−４−イル）−ビニル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−ビニル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−ビニル］−イソキサゾール−３−イル｝−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−ビニル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−２−メチル−プロペニル］−イソキサゾール−
５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−２−メチル−プロペニル］−イソキサゾール−
５−イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−２−メチル−プロペニル］−イソキサゾール−
３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン
【0056】Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−２−メチル−プロペニル］−イソキサ
ゾール−３−イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニ
ジン Ｎ’−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エ
チル］−イソキサゾール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エ
チル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（４−イソブチル−フェニル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（４−イソブチル−フェニル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−グアニジン
ル−４−イル）−２−メチル−プロペニル］−イソキサ
ゾール−３−イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニ
ジン Ｎ’−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エ
チル］−イソキサゾール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エ
チル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（４−イソブチル−フェニル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（４−イソブチル−フェニル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−グアニジン
【0057】Ｎ’−｛５−［１−（４−イソブチル−フェニ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ
−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（４−イソブチル−フェニル）−エ
チル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−
イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−
イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミ
ノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−
ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ
−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（４−イソブチル−フェニル）−エ
チル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−
イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ’−｛５−［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−
イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミ
ノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−
ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン
【0058】［（２−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−エチルイミノ）−ピペリジン−１−イル−メチ
ル］−アミン ［（３−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−プ
ロピルイミノ）−ピペリジン−１−イル−メチル］−ア
ミン ［（２−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−エ
チルイミノ）−ピペリジン−１−イル−メチル］−アミ
ン ［（３−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−プ
ロピルイミノ）−ピペリジン−１−イル−メチル］−ア
ミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−４−メチル−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−エチルイミノ）−ピペリジン−１−イル−メチ
ル］−アミン ［（３−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−プ
ロピルイミノ）−ピペリジン−１−イル−メチル］−ア
ミン ［（２−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−エ
チルイミノ）−ピペリジン−１−イル−メチル］−アミ
ン ［（３−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−プ
ロピルイミノ）−ピペリジン−１−イル−メチル］−ア
ミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−４−メチル−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン
【0059】（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−４−メチル−イソキサゾール−
５−イルメチルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチ
ル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−４−メチル−イソキサゾール−３−イ
ルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−４−メチル−イソキサゾール−３−イ
ルメチルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−
アミン ５−（アミノ−ピペリジン−１−イル−メチレンアミ
ノ）−３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−４−カルボン酸 ５−（アミノ−ピペリジン−１−イル−メチレンアミノ
−メチル）−３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４−カルボン
酸
４−イル）−エチル］−４−メチル−イソキサゾール−
５−イルメチルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチ
ル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−４−メチル−イソキサゾール−３−イ
ルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−４−メチル−イソキサゾール−３−イ
ルメチルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−
アミン ５−（アミノ−ピペリジン−１−イル−メチレンアミ
ノ）−３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−４−カルボン酸 ５−（アミノ−ピペリジン−１−イル−メチレンアミノ
−メチル）−３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４−カルボン
酸
【0060】３−（アミノ−ピペリジン−１−イル−メチレ
ンアミノ）−５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４−カルボン
酸 ３−（アミノ−ピペリジン−１−イル−メチレンアミノ
−メチル）−５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４−カルボン
酸 ｛５−（アミノ−ピペリジン−１−イル−メチレンアミ
ノ）−３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝−酢酸 ｛５−（アミノ−ピペリジン−１−イル−メチレンアミ
ノ−メチル）−３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝
−酢酸 ｛３−（アミノ−ピペリジン−１−イル−メチレンアミ
ノ）−５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝−酢酸
ンアミノ）−５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４−カルボン
酸 ３−（アミノ−ピペリジン−１−イル−メチレンアミノ
−メチル）−５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４−カルボン
酸 ｛５−（アミノ−ピペリジン−１−イル−メチレンアミ
ノ）−３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝−酢酸 ｛５−（アミノ−ピペリジン−１−イル−メチレンアミ
ノ−メチル）−３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝
−酢酸 ｛３−（アミノ−ピペリジン−１−イル−メチレンアミ
ノ）−５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝−酢酸
【0061】｛３−（アミノ−ピペリジン−１−イル−メチ
レンアミノ−メチル）−５−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４
−イル｝−酢酸 ｛５−（アミノ−ピペリジン−１−イル−メチレンアミ
ノ）−３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝−メタノ
ール ｛５−（アミノ−ピペリジン−１−イル−メチレンアミ
ノ−メチル）−３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝
−メタノール ｛３−（アミノ−ピペリジン−１−イル−メチレンアミ
ノ）−５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝−メタノ
ール ｛３−（アミノ−ピペリジン−１−イル−メチレンアミ
ノ−メチル）−５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝
−メタノール
レンアミノ−メチル）−５−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４
−イル｝−酢酸 ｛５−（アミノ−ピペリジン−１−イル−メチレンアミ
ノ）−３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝−メタノ
ール ｛５−（アミノ−ピペリジン−１−イル−メチレンアミ
ノ−メチル）−３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝
−メタノール ｛３−（アミノ−ピペリジン−１−イル−メチレンアミ
ノ）−５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝−メタノ
ール ｛３−（アミノ−ピペリジン−１−イル−メチレンアミ
ノ−メチル）−５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝
−メタノール
【0062】（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−
５−イルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−
アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルメチルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−
アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−３−イ
ルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−３−イ
ルメチルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−
アミン ｛［３−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチ
ル）−イソキサゾール−５−イルイミノ］−ピペリジン
−１−イル−メチル｝−アミン ｛［３−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチ
ル）−イソキサゾール−５−イルメチルイミノ］−ピペ
リジン−１−イル−メチル｝−アミン
４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−
５−イルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−
アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルメチルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−
アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−３−イ
ルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−３−イ
ルメチルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−
アミン ｛［３−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチ
ル）−イソキサゾール−５−イルイミノ］−ピペリジン
−１−イル−メチル｝−アミン ｛［３−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチ
ル）−イソキサゾール−５−イルメチルイミノ］−ピペ
リジン−１−イル−メチル｝−アミン
【0063】｛［５−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ルメチル）−イソキサゾール−３−イルイミノ］−ピペ
リジン−１−イル−メチル｝−アミン ｛［５−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチ
ル）−イソキサゾール−３−イルメチルイミノ］−ピペ
リジン−１−イル−メチル｝−アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−シクロプロピル］−イソキサゾール−５−イルイ
ミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−シクロプロピル］−イソキサゾール−５−イルメ
チルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミ
ン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−シクロプロピル］−イソキサゾール−３−イルイ
ミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−シクロプロピル］−イソキサゾール−３−イルメ
チルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミ
ン
ルメチル）−イソキサゾール−３−イルイミノ］−ピペ
リジン−１−イル−メチル｝−アミン ｛［５−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチ
ル）−イソキサゾール−３−イルメチルイミノ］−ピペ
リジン−１−イル−メチル｝−アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−シクロプロピル］−イソキサゾール−５−イルイ
ミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−シクロプロピル］−イソキサゾール−５−イルメ
チルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミ
ン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−シクロプロピル］−イソキサゾール−３−イルイ
ミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−シクロプロピル］−イソキサゾール−３−イルメ
チルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミ
ン
【0064】（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−ビニル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−ビニル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミ
ノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−ビニル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−
ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−ビニル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミ
ノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−２−メチル−プロペニル］−イソキサゾール−５
−イルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−ア
ミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−２−メチル−プロペニル］−イソキサゾール−５
−イルメチルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチ
ル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−２−メチル−プロペニル］−イソキサゾール−３
−イルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−ア
ミン
４−イル）−ビニル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−ビニル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミ
ノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−ビニル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−
ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−ビニル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミ
ノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−２−メチル−プロペニル］−イソキサゾール−５
−イルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−ア
ミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−２−メチル−プロペニル］−イソキサゾール−５
−イルメチルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチ
ル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−２−メチル−プロペニル］−イソキサゾール−３
−イルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−ア
ミン
【0065】（｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−２−メチル−プロペニル］−イソキサゾー
ル−３−イルメチルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−
メチル）−アミン （３−｛１−［５−（アミノ−ピペリジン−１−イル−
メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−エチ
ル｝−フェニル）−フェニル−メタノン （３−｛１−［５−（アミノ−ピペリジン−１−イル−
メチレンアミノ−メチル）−イソキサゾール−３−イ
ル］−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン （３−｛１−［３−（アミノ−ピペリジン−１−イル−
メチレンアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−エチ
ル｝−フェニル）−フェニル−メタノン （３−｛１−［３−（アミノ−ピペリジン−１−イル−
メチレンアミノ−メチル）−イソキサゾール−５−イ
ル］−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン （｛３−［１−（４−イソブチル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−ピペリジン
−１−イル−メチル）−アミン （｛３−［１−（４−イソブチル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミノ｝−ピペ
リジン−１−イル−メチル）−アミン
４−イル）−２−メチル−プロペニル］−イソキサゾー
ル−３−イルメチルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−
メチル）−アミン （３−｛１−［５−（アミノ−ピペリジン−１−イル−
メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−エチ
ル｝−フェニル）−フェニル−メタノン （３−｛１−［５−（アミノ−ピペリジン−１−イル−
メチレンアミノ−メチル）−イソキサゾール−３−イ
ル］−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン （３−｛１−［３−（アミノ−ピペリジン−１−イル−
メチレンアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−エチ
ル｝−フェニル）−フェニル−メタノン （３−｛１−［３−（アミノ−ピペリジン−１−イル−
メチレンアミノ−メチル）−イソキサゾール−５−イ
ル］−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン （｛３−［１−（４−イソブチル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−ピペリジン
−１−イル−メチル）−アミン （｛３−［１−（４−イソブチル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミノ｝−ピペ
リジン−１−イル−メチル）−アミン
【0066】（｛５−［１−（４−イソブチル−フェニル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−ピペ
リジン−１−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（４−イソブチル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミノ｝−ピペ
リジン−１−イル−メチル）−アミン （｛３−［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛３−［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミ
ノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−
ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミ
ノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−ピペ
リジン−１−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（４−イソブチル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミノ｝−ピペ
リジン−１−イル−メチル）−アミン （｛３−［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛３−［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミ
ノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−
ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミ
ノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
【0067】［（２−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−エチルイミノ）−モルホリン−４−イル−メチ
ル］−アミン ［（３−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−プ
ロピルイミノ）−モルホリン−４−イル−メチル］−ア
ミン ［（２−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−エ
チルイミノ）−モルホリン−４−イル−メチル］−アミ
ン ［（３−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−プ
ロピルイミノ）−モルホリン−４−イル−メチル］−ア
ミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−４−メチル−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−４−メチル−イソキサゾール−５−イ
ルメチルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−
アミン
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−エチルイミノ）−モルホリン−４−イル−メチ
ル］−アミン ［（３−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−プ
ロピルイミノ）−モルホリン−４−イル−メチル］−ア
ミン ［（２−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−エ
チルイミノ）−モルホリン−４−イル−メチル］−アミ
ン ［（３−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−プ
ロピルイミノ）−モルホリン−４−イル−メチル］−ア
ミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−４−メチル−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−４−メチル−イソキサゾール−５−イ
ルメチルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−
アミン
【0068】（｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−４−メチル−イソキサゾール−
３−イルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−
アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−４−メチル−イソキサゾール−３−イ
ルメチルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−
アミン ５−（アミノ−モルホリン−４−イル−メチレンアミ
ノ）−３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−４−カルボン酸 ５−（アミノ−モルホリン−４−イル−メチレンアミノ
−メチル）−３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４−カルボン
酸 ３−（アミノ−モルホリン−４−イル−メチレンアミ
ノ）−５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−４−カルボン酸 ３−（アミノ−モルホリン−４−イル−メチレンアミノ
−メチル）−５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４−カルボン
酸
４−イル）−エチル］−４−メチル−イソキサゾール−
３−イルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−
アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−４−メチル−イソキサゾール−３−イ
ルメチルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−
アミン ５−（アミノ−モルホリン−４−イル−メチレンアミ
ノ）−３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−４−カルボン酸 ５−（アミノ−モルホリン−４−イル−メチレンアミノ
−メチル）−３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４−カルボン
酸 ３−（アミノ−モルホリン−４−イル−メチレンアミ
ノ）−５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−４−カルボン酸 ３−（アミノ−モルホリン−４−イル−メチレンアミノ
−メチル）−５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４−カルボン
酸
【0069】｛５−（アミノ−モルホリン−４−イル−メチ
レンアミノ）−３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝
−酢酸 ｛５−（アミノ−モルホリン−４−イル−メチレンアミ
ノ−メチル）−３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝
−酢酸 ｛３−（アミノ−モルホリン−４−イル−メチレンアミ
ノ）−５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝−酢酸 ｛３−（アミノ−モルホリン−４−イル−メチレンアミ
ノ−メチル）−５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝
−酢酸 ｛５−（アミノ−モルホリン−４−イル−メチレンアミ
ノ）−３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝−メタノ
ール ｛５−（アミノ−モルホリン−４−イル−メチレンアミ
ノ−メチル）−３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝
−メタノール
レンアミノ）−３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝
−酢酸 ｛５−（アミノ−モルホリン−４−イル−メチレンアミ
ノ−メチル）−３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝
−酢酸 ｛３−（アミノ−モルホリン−４−イル−メチレンアミ
ノ）−５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝−酢酸 ｛３−（アミノ−モルホリン−４−イル−メチレンアミ
ノ−メチル）−５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝
−酢酸 ｛５−（アミノ−モルホリン−４−イル−メチレンアミ
ノ）−３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝−メタノ
ール ｛５−（アミノ−モルホリン−４−イル−メチレンアミ
ノ−メチル）−３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝
−メタノール
【0070】｛３−（アミノ−モルホリン−４−イル−メチ
レンアミノ）−５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝
−メタノール ｛３−（アミノ−モルホリン−４−イル−メチレンアミ
ノ−メチル）−５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝
−メタノール （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルメチルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−
アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−３−イ
ルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−３−イ
ルメチルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−
アミン
レンアミノ）−５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝
−メタノール ｛３−（アミノ−モルホリン−４−イル−メチレンアミ
ノ−メチル）−５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−４−イル｝
−メタノール （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルメチルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−
アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−３−イ
ルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−３−イ
ルメチルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−
アミン
【0071】｛［３−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ルメチル）−イソキサゾール−５−イルメチルイミノ］
−モルホリン−４−イル−メチル｝−アミン ｛［５−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチ
ル）−イソキサゾール−３−イルイミノ］−モルホリン
−４−イル−メチル｝−アミン ｛［５−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチ
ル）−イソキサゾール−３−イルメチルイミノ］−モル
ホリン−４−イル−メチル｝−アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−シクロプロピル］−イソキサゾール−５−イルメ
チルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミ
ン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−シクロプロピル］−イソキサゾール−３−イルイ
ミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
ルメチル）−イソキサゾール−５−イルメチルイミノ］
−モルホリン−４−イル−メチル｝−アミン ｛［５−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチ
ル）−イソキサゾール−３−イルイミノ］−モルホリン
−４−イル−メチル｝−アミン ｛［５−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチ
ル）−イソキサゾール−３−イルメチルイミノ］−モル
ホリン−４−イル−メチル｝−アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−シクロプロピル］−イソキサゾール−５−イルメ
チルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミ
ン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−シクロプロピル］−イソキサゾール−３−イルイ
ミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
【0072】（｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−シクロプロピル］−イソキサゾール−３−
イルメチルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）
−アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−ビニル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチル）−アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−ビニル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−ビニル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−ビニル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−２−メチル−プロペニル］−イソキサゾール−５
−イルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−ア
ミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−２−メチル−プロペニル］−イソキサゾール−５
−イルメチルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチ
ル）−アミン
４−イル）−シクロプロピル］−イソキサゾール−３−
イルメチルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）
−アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−ビニル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチル）−アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−ビニル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−ビニル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−ビニル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−２−メチル−プロペニル］−イソキサゾール−５
−イルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−ア
ミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−２−メチル−プロペニル］−イソキサゾール−５
−イルメチルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチ
ル）−アミン
【0073】（｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−２−メチル−プロペニル］−イソキサゾー
ル−３−イルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチ
ル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−２−メチル−プロペニル］−イソキサゾール−３
−イルメチルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチ
ル）−アミン （３−｛１−［５−（アミノ−モルホリン−４−イル−
メチレンアミノ−メチル）−イソキサゾール−３−イ
ル］−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン （３−｛１−［３−（アミノ−モルホリン−４−イル−
メチレンアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−エチ
ル｝−フェニル）−フェニル−メタノン （３−｛１−［３−（アミノ−モルホリン−４−イル−
メチレンアミノ−メチル）−イソキサゾール−５−イ
ル］−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン
４−イル）−２−メチル−プロペニル］−イソキサゾー
ル−３−イルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチ
ル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−２−メチル−プロペニル］−イソキサゾール−３
−イルメチルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチ
ル）−アミン （３−｛１−［５−（アミノ−モルホリン−４−イル−
メチレンアミノ−メチル）−イソキサゾール−３−イ
ル］−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン （３−｛１−［３−（アミノ−モルホリン−４−イル−
メチレンアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−エチ
ル｝−フェニル）−フェニル−メタノン （３−｛１−［３−（アミノ−モルホリン−４−イル−
メチレンアミノ−メチル）−イソキサゾール−５−イ
ル］−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン
【0074】（｛３−［１−（４−イソブチル−フェニル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミノ｝
−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（４−イソブチル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−モルホリン
−４−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（４−イソブチル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミノ｝−モル
ホリン−４−イル−メチル）−アミン （｛３−［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミノ｝
−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（４−イソブチル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−モルホリン
−４−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（４−イソブチル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミノ｝−モル
ホリン−４−イル−メチル）−アミン （｛３−［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
【0075】Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメ
チル｝−グアニジン Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−グアニ
ジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−
Ｎ’−メチル−グアニジン Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−Ｎ’−
メチル−グアニジン Ｎ−エチル−Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフ
ェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−
イルメチル｝−グアニジン Ｎ−エチル−Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフ
ェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−
イル｝−グアニジン Ｎ−エチル−Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフ
ェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−
イルメチル｝−グアニジン
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメ
チル｝−グアニジン Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−グアニ
ジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−
Ｎ’−メチル−グアニジン Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−Ｎ’−
メチル−グアニジン Ｎ−エチル−Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフ
ェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−
イルメチル｝−グアニジン Ｎ−エチル−Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフ
ェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−
イル｝−グアニジン Ｎ−エチル−Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフ
ェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−
イルメチル｝−グアニジン
【0076】Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメ
チル｝−Ｎ’−フェニル−グアニジン Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−Ｎ’−
フェニル−グアニジン Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
Ｎ’−フェニル−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
ｐ−トルイル−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−
Ｎ’−ｐ−トルイル−グアニジン Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−Ｎ’−
ｐ−トルイル−グアニジン Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
Ｎ’−ｐ−トルイル−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（４−メトキシ−フェニル）−グアニジン
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメ
チル｝−Ｎ’−フェニル−グアニジン Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−Ｎ’−
フェニル−グアニジン Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
Ｎ’−フェニル−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
ｐ−トルイル−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−
Ｎ’−ｐ−トルイル−グアニジン Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−Ｎ’−
ｐ−トルイル−グアニジン Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
Ｎ’−ｐ−トルイル−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（４−メトキシ−フェニル）−グアニジン
【0077】Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメ
チル｝−Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−グアニジ
ン Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−Ｎ’−
（４−メトキシ−フェニル）−グアニジン Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−グアニジン Ｎ−ベンジル−Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５
−イル｝−グアニジン Ｎ−ベンジル−Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５
−イルメチル｝−グアニジン Ｎ−ベンジル−Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３
−イル｝−グアニジン Ｎ−ベンジル−Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３
−イルメチル｝−グアニジン
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメ
チル｝−Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−グアニジ
ン Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−Ｎ’−
（４−メトキシ−フェニル）−グアニジン Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−グアニジン Ｎ−ベンジル−Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５
−イル｝−グアニジン Ｎ−ベンジル−Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５
−イルメチル｝−グアニジン Ｎ−ベンジル−Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３
−イル｝−グアニジン Ｎ−ベンジル−Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３
−イルメチル｝−グアニジン
【0078】Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝
−Ｎ’−フェネチル−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−
Ｎ’−フェネチル−グアニジン Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−Ｎ’−
フェネチル−グアニジン Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
Ｎ’−フェネチル−グアニジン Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ’−｛３−［１−（２
−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソ
キサゾール−５−イル｝−グアニジン Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ’−｛３−［１−（２
−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソ
キサゾール−５−イルメチル｝−グアニジン Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ’−｛５−［１−（２
−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソ
キサゾール−３−イル｝−グアニジン Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ’−｛５−［１−（２
−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソ
キサゾール−３−イルメチル｝−グアニジン
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝
−Ｎ’−フェネチル−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−
Ｎ’−フェネチル−グアニジン Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−Ｎ’−
フェネチル−グアニジン Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
Ｎ’−フェネチル−グアニジン Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ’−｛３−［１−（２
−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソ
キサゾール−５−イル｝−グアニジン Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ’−｛３−［１−（２
−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソ
キサゾール−５−イルメチル｝−グアニジン Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ’−｛５−［１−（２
−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソ
キサゾール−３−イル｝−グアニジン Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ’−｛５−［１−（２
−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソ
キサゾール−３−イルメチル｝−グアニジン
【0079】［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メチ
ル］−アミン ［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミ
ノ｝−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メチ
ル］−アミン ［｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−
（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メチル］−ア
ミン ［｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミ
ノ｝−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メチ
ル］−アミン （（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−｛３
−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−メチル）
−アミン （（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−｛３
−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミノ｝−メ
チル）−アミン
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メチ
ル］−アミン ［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミ
ノ｝−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メチ
ル］−アミン ［｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−
（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メチル］−ア
ミン ［｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミ
ノ｝−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メチ
ル］−アミン （（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−｛３
−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−メチル）
−アミン （（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−｛３
−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミノ｝−メ
チル）−アミン
【0080】（（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イ
ル）−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝
−メチル）−アミン （（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−｛５
−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミノ｝−メ
チル）−アミン １−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
メチルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−オール １−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル
イミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−オール １−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル
メチルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−オール ［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メチル］−
アミン
ル）−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝
−メチル）−アミン （（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−｛５
−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミノ｝−メ
チル）−アミン １−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
メチルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−オール １−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル
イミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−オール １−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル
メチルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−オール ［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メチル］−
アミン
【0081】［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチ
ルイミノ｝−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）
−メチル］−アミン ［｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−
（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メチル］−
アミン ［｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミ
ノ｝−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メチ
ル］−アミン （（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−｛３−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−メチル）−アミ
ン （（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−｛３−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−５−イルメチルイミノ｝−メチル）
−アミン
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチ
ルイミノ｝−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）
−メチル］−アミン ［｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−
（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メチル］−
アミン ［｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミ
ノ｝−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メチ
ル］−アミン （（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−｛３−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−メチル）−アミ
ン （（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−｛３−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−５−イルメチルイミノ｝−メチル）
−アミン
【0082】（（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−
｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−メチ
ル）−アミン （（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−３−イルメチルイミノ｝−メチル）
−アミン （（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−メチ
ル）−アミン （（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミノ｝
−メチル）−アミン （（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−メチ
ル）−アミン （（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミノ｝
−メチル）−アミン
｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−メチ
ル）−アミン （（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−３−イルメチルイミノ｝−メチル）
−アミン （（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−メチ
ル）−アミン （（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミノ｝
−メチル）−アミン （（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−メチ
ル）−アミン （（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミノ｝
−メチル）−アミン
【0083】１−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−
ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−
５−イルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−カルボ
ン酸 １−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
メチルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−カルボン
酸 １−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル
イミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−カルボン酸 １−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル
メチルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−カルボン
酸 １−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
イミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミ
ド １−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
メチルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−カルボン
酸アミド
ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−
５−イルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−カルボ
ン酸 １−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
メチルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−カルボン
酸 １−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル
イミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−カルボン酸 １−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル
メチルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−カルボン
酸 １−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
イミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミ
ド １−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
メチルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−カルボン
酸アミド
【0084】１−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−
ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−
３−イルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−カルボ
ン酸アミド １−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル
メチルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−カルボン
酸アミド １−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
イミノ｝−メチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 １−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
メチルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−３−カルボン
酸 １−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル
イミノ｝−メチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 １−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル
メチルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−３−カルボン
酸
ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−
３−イルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−カルボ
ン酸アミド １−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル
メチルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−カルボン
酸アミド １−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
イミノ｝−メチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 １−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
メチルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−３−カルボン
酸 １−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル
イミノ｝−メチル）−ピペリジン−３−カルボン酸 １−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル
メチルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−３−カルボン
酸
【0085】１−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−
ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−
５−イルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−３−カルボ
ン酸アミド １−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
メチルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−３−カルボン
酸アミド １−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル
イミノ｝−メチル）−ピペリジン−３−カルボン酸アミ
ド １−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル
メチルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−３−カルボン
酸アミド
ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−
５−イルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−３−カルボ
ン酸アミド １−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
メチルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−３−カルボン
酸アミド １−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル
イミノ｝−メチル）−ピペリジン−３−カルボン酸アミ
ド １−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル
メチルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−３−カルボン
酸アミド
【0086】１−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−
ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−
５−イルメチルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−
オン １−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル
イミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−オン １−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル
メチルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−オン （（３，５−ジメチル−モルホリン−４−イル）−｛３
−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−メチル）
−アミン （（３，５−ジメチル−モルホリン−４−イル）−｛３
−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミノ｝−メ
チル）−アミン
ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−
５−イルメチルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−
オン １−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル
イミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−オン １−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル
メチルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−オン （（３，５−ジメチル−モルホリン−４−イル）−｛３
−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−メチル）
−アミン （（３，５−ジメチル−モルホリン−４−イル）−｛３
−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミノ｝−メ
チル）−アミン
【0087】（（３，５−ジメチル−モルホリン−４−イ
ル）−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝
−メチル）−アミン （（３，５−ジメチル−モルホリン−４−イル）−｛５
−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミノ｝−メ
チル）−アミン （（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−｛３
−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−メチル）
−アミン （（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−｛３
−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミノ｝−メ
チル）−アミン （（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−｛５
−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−メチル）
−アミン （（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−｛５
−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミノ｝−メ
チル）−アミン
ル）−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝
−メチル）−アミン （（３，５−ジメチル−モルホリン−４−イル）−｛５
−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミノ｝−メ
チル）−アミン （（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−｛３
−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−メチル）
−アミン （（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−｛３
−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミノ｝−メ
チル）−アミン （（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−｛５
−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−メチル）
−アミン （（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−｛５
−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミノ｝−メ
チル）−アミン
【0088】（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチ
ルイミノ｝−チアモルホリン−４−イル−メチル）−ア
ミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−
チアモルホリン−４−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミ
ノ｝−チアモルホリン−４−イル−メチル）−アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミ
ノ｝−ピペラジン−１−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−
ピペラジン−１−イル−メチル）−アミン
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチ
ルイミノ｝−チアモルホリン−４−イル−メチル）−ア
ミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−
チアモルホリン−４−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミ
ノ｝−チアモルホリン−４−イル−メチル）−アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミ
ノ｝−ピペラジン−１−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−
ピペラジン−１−イル−メチル）−アミン
【0089】（｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチ
ルイミノ｝−ピペラジン−１−イル−メチル）−アミン ［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミ
ノ｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチ
ル］−アミン ［｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−ア
ミン ［｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミ
ノ｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチ
ル］−アミン ２−［４−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５
−イルイミノ｝−メチル）−ピペラジン−１−イル］−
エタノール
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチ
ルイミノ｝−ピペラジン−１−イル−メチル）−アミン ［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミ
ノ｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチ
ル］−アミン ［｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−ア
ミン ［｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミ
ノ｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチ
ル］−アミン ２−［４−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５
−イルイミノ｝−メチル）−ピペラジン−１−イル］−
エタノール
【0090】２−［４−（アミノ−｛３−［１−（２−フル
オロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾ
ール−５−イルメチルイミノ｝−メチル）−ピペラジン
−１−イル］−エタノール ２−［４−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３
−イルイミノ｝−メチル）−ピペラジン−１−イル］−
エタノール ２−［４−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３
−イルメチルイミノ｝−メチル）−ピペラジン−１−イ
ル］−エタノール （［４−（２−アミノ−エチル）−ピペラジン−１−イ
ル］−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−メチル）−アミン （［４−（２−アミノ−エチル）−ピペラジン−１−イ
ル］−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチルイ
ミノ｝−メチル）−アミン （［４−（２−アミノ−エチル）−ピペラジン−１−イ
ル］−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝
−メチル）−アミン
オロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾ
ール−５−イルメチルイミノ｝−メチル）−ピペラジン
−１−イル］−エタノール ２−［４−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３
−イルイミノ｝−メチル）−ピペラジン−１−イル］−
エタノール ２−［４−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３
−イルメチルイミノ｝−メチル）−ピペラジン−１−イ
ル］−エタノール （［４−（２−アミノ−エチル）−ピペラジン−１−イ
ル］−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−メチル）−アミン （［４−（２−アミノ−エチル）−ピペラジン−１−イ
ル］−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチルイ
ミノ｝−メチル）−アミン （［４−（２−アミノ−エチル）−ピペラジン−１−イ
ル］−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝
−メチル）−アミン
【0091】（［４−（２−アミノ−エチル）−ピペラジン
−１−イル］−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル
メチルイミノ｝−メチル）−アミン １−［４−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５
−イルイミノ｝−メチル）−ピペラジン−１−イル］−
エタノン １−［４−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５
−イルメチルイミノ｝−メチル）−ピペラジン−１−イ
ル］−エタノン １−［４−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３
−イルイミノ｝−メチル）−ピペラジン−１−イル］−
エタノン １−［４−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３
−イルメチルイミノ｝−メチル）−ピペラジン−１−イ
ル］−エタノン （Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチ
ル｝−グアニジノ）−酢酸
−１−イル］−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル
メチルイミノ｝−メチル）−アミン １−［４−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５
−イルイミノ｝−メチル）−ピペラジン−１−イル］−
エタノン １−［４−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５
−イルメチルイミノ｝−メチル）−ピペラジン−１−イ
ル］−エタノン １−［４−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３
−イルイミノ｝−メチル）−ピペラジン−１−イル］−
エタノン １−［４−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３
−イルメチルイミノ｝−メチル）−ピペラジン−１−イ
ル］−エタノン （Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチ
ル｝−グアニジノ）−酢酸
【0092】（Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イ
ル｝−グアニジノ）−酢酸 （Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチ
ル｝−グアニジノ）−酢酸 （Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ
−メチル−グアニジノ）−酢酸 （Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチ
ル｝−Ｎ−メチル−グアニジノ）−酢酸 （Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−Ｎ
−メチル−グアニジノ）−酢酸 （Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチ
ル｝−Ｎ−メチル−グアニジノ）−酢酸 （Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチ
ル｝−グアニジノ）−酢酸エチルエステル （Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−グ
アニジノ）−酢酸エチルエステル （Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチ
ル｝−グアニジノ）−酢酸エチルエステル
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イ
ル｝−グアニジノ）−酢酸 （Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチ
ル｝−グアニジノ）−酢酸 （Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ
−メチル−グアニジノ）−酢酸 （Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチ
ル｝−Ｎ−メチル−グアニジノ）−酢酸 （Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−Ｎ
−メチル−グアニジノ）−酢酸 （Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチ
ル｝−Ｎ−メチル−グアニジノ）−酢酸 （Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチ
ル｝−グアニジノ）−酢酸エチルエステル （Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−グ
アニジノ）−酢酸エチルエステル （Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチ
ル｝−グアニジノ）−酢酸エチルエステル
【0093】２−（Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５
−イル｝−グアニジノ）−アセトアミド ２−（Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメ
チル｝−グアニジノ）−アセトアミド ２−（Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝
−グアニジノ）−アセトアミド ２−（Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメ
チル｝−グアニジノ）−アセトアミド ２−（Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝
−グアニジノ）−プロピオン酸 ２−（Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメ
チル｝−グアニジノ）−プロピオン酸 ２−（Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝
−グアニジノ）−プロピオン酸 ２−（Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメ
チル｝−グアニジノ）−プロピオン酸 ２−（Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝
−グアニジノ）−コハク酸
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５
−イル｝−グアニジノ）−アセトアミド ２−（Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメ
チル｝−グアニジノ）−アセトアミド ２−（Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝
−グアニジノ）−アセトアミド ２−（Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメ
チル｝−グアニジノ）−アセトアミド ２−（Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝
−グアニジノ）−プロピオン酸 ２−（Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメ
チル｝−グアニジノ）−プロピオン酸 ２−（Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝
−グアニジノ）−プロピオン酸 ２−（Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメ
チル｝−グアニジノ）−プロピオン酸 ２−（Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝
−グアニジノ）−コハク酸
【0094】２−（Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５
−イルメチル｝−グアニジノ）−コハク酸 ２−（Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝
−グアニジノ）−コハク酸 ２−（Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメ
チル｝−グアニジノ）−コハク酸 １−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
イミノ｝−メチル）−ピロリジン−２−カルボン酸 １−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
メチルイミノ｝−メチル）−ピロリジン−２−カルボン
酸 １−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル
イミノ｝−メチル）−ピロリジン−２−カルボン酸
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５
−イルメチル｝−グアニジノ）−コハク酸 ２−（Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝
−グアニジノ）−コハク酸 ２−（Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメ
チル｝−グアニジノ）−コハク酸 １−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
イミノ｝−メチル）−ピロリジン−２−カルボン酸 １−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
メチルイミノ｝−メチル）−ピロリジン−２−カルボン
酸 １−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル
イミノ｝−メチル）−ピロリジン−２−カルボン酸
【0095】１−（アミノ−｛５−［１−（２−フルオロ−
ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−
３−イルメチルイミノ｝−メチル）−ピロリジン−２−
カルボン酸 Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’，
Ｎ”−ジメチル−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−
Ｎ’，Ｎ”−ジメチル−グアニジン Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−Ｎ’，
Ｎ”−ジメチル−グアニジン Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
Ｎ’，Ｎ”−ジメチル−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
メチル−Ｎ”−フェニル−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−
Ｎ’−メチル−Ｎ”−フェニル−グアニジン Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−Ｎ’−
メチル−Ｎ”−フェニル−グアニジン
ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−
３−イルメチルイミノ｝−メチル）−ピロリジン−２−
カルボン酸 Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’，
Ｎ”−ジメチル−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−
Ｎ’，Ｎ”−ジメチル−グアニジン Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−Ｎ’，
Ｎ”−ジメチル−グアニジン Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
Ｎ’，Ｎ”−ジメチル−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
メチル−Ｎ”−フェニル−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−
Ｎ’−メチル−Ｎ”−フェニル−グアニジン Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−Ｎ’−
メチル−Ｎ”−フェニル−グアニジン
【0096】Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメ
チル｝−Ｎ’−メチル−Ｎ”−フェニル−グアニジン Ｎ”−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ，
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−グアニジン Ｎ”−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝
−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−グアニジン Ｎ”−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−Ｎ，
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−グアニジン Ｎ”−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝
−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−グアニジン （ジ−ピペリジン−１−イル−メチレン）−｛３−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−５−イル｝−アミン （ジ−ピペリジン−１−イル−メチレン）−｛３−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−５−イルメチル｝−アミン
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメ
チル｝−Ｎ’−メチル−Ｎ”−フェニル−グアニジン Ｎ”−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ，
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−グアニジン Ｎ”−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝
−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−グアニジン Ｎ”−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−Ｎ，
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−グアニジン Ｎ”−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝
−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−グアニジン （ジ−ピペリジン−１−イル−メチレン）−｛３−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−５−イル｝−アミン （ジ−ピペリジン−１−イル−メチレン）−｛３−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−５−イルメチル｝−アミン
【0097】（ジ−ピペリジン−１−イル−メチレン）−
｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−アミン （ジ−ピペリジン−１−イル−メチレン）−｛５−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−３−イルメチル｝−アミン （ジ−モルホリン−４−イル−メチレン）−｛３−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−５−イル｝−アミン （ジ−モルホリン−４−イル−メチレン）−｛３−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−５−イルメチル｝−アミン （ジ−モルホリン−４−イル−メチレン）−｛５−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−３−イル｝−アミン （ジ−モルホリン−４−イル−メチレン）−｛５−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−３−イルメチル｝−アミン （ジ−ピペラジン−４−イル−メチレン）−｛３−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−５−イル｝−アミン （ジ−ピペラジン−４−イル−メチレン）−｛３−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−５−イルメチル｝−アミン （ジ−ピペラジン−４−イル−メチレン）−｛５−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−３−イル｝−アミン
｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−アミン （ジ−ピペリジン−１−イル−メチレン）−｛５−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−３−イルメチル｝−アミン （ジ−モルホリン−４−イル−メチレン）−｛３−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−５−イル｝−アミン （ジ−モルホリン−４−イル−メチレン）−｛３−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−５−イルメチル｝−アミン （ジ−モルホリン−４−イル−メチレン）−｛５−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−３−イル｝−アミン （ジ−モルホリン−４−イル−メチレン）−｛５−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−３−イルメチル｝−アミン （ジ−ピペラジン−４−イル−メチレン）−｛３−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−５−イル｝−アミン （ジ−ピペラジン−４−イル−メチレン）−｛３−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−５−イルメチル｝−アミン （ジ−ピペラジン−４−イル−メチレン）−｛５−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−３−イル｝−アミン
【0098】（ジ−ピペラジン−４−イル−メチレン）−
｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−アミ
ン （４，５−ジヒドロ−１H−イミダゾール−２−イル）
−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−アミン （４，５−ジヒドロ−１H−イミダゾール−２−イル）
−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−
アミン （４，５−ジヒドロ−１H−イミダゾール−２−イル）
−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−アミン （４，５−ジヒドロ−１H−イミダゾール−２−イル）
−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
アミン １−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−４，５
−ジヒドロ−１H−イミダゾール−２−イルアミン
｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−アミ
ン （４，５−ジヒドロ−１H−イミダゾール−２−イル）
−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−アミン （４，５−ジヒドロ−１H−イミダゾール−２−イル）
−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−
アミン （４，５−ジヒドロ−１H−イミダゾール−２−イル）
−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−アミン （４，５−ジヒドロ−１H−イミダゾール−２−イル）
−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
アミン １−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−４，５
−ジヒドロ−１H−イミダゾール−２−イルアミン
【0099】１−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメ
チル｝−４，５−ジヒドロ−１H−イミダゾール−２−
イルアミン １−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−４，５
−ジヒドロ−１H−イミダゾール−２−イルアミン １−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
４，５−ジヒドロ−１H−イミダゾール−２−イルアミ
ン ｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−（１，４，
５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）−アミ
ン ｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−
（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イ
ル）−アミン ｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−（１，４，
５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）−アミ
ン
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメ
チル｝−４，５−ジヒドロ−１H−イミダゾール−２−
イルアミン １−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−４，５
−ジヒドロ−１H−イミダゾール−２−イルアミン １−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
４，５−ジヒドロ−１H−イミダゾール−２−イルアミ
ン ｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−（１，４，
５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）−アミ
ン ｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−
（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イ
ル）−アミン ｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−（１，４，
５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）−アミ
ン
【0100】｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチ
ル｝−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−
２−イル）−アミン １−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−１，
４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミ
ン １−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−
１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル
アミン １−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−１，
４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミ
ン １−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル
アミン
−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチ
ル｝−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−
２−イル）−アミン １−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−１，
４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミ
ン １−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−
１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル
アミン １−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−１，
４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミ
ン １−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル
アミン
【0101】（３，６−ジヒドロ−２H−［１，３，５］オ
キサジアジン−４−イル）−｛３−［１−（２−フルオ
ロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾー
ル−５−イル｝−アミン （３，６−ジヒドロ−２H−［１，３，５］オキサジア
ジン−４−イル）−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフ
ェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−
イルメチル｝−アミン （３，６−ジヒドロ−２H−［１，３，５］オキサジア
ジン−４−イル）−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフ
ェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−
イル｝−アミン （３，６−ジヒドロ−２H−［１，３，５］オキサジア
ジン−４−イル）−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフ
ェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−
イルメチル｝−アミン ３−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−３，６
−ジヒドロ−２H−［１，３，５］オキサジアジン−４
−イルアミン ３−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−
３，６−ジヒドロ−２H−［１，３，５］オキサジアジ
ン−４−イルアミン
キサジアジン−４−イル）−｛３−［１−（２−フルオ
ロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾー
ル−５−イル｝−アミン （３，６−ジヒドロ−２H−［１，３，５］オキサジア
ジン−４−イル）−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフ
ェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−
イルメチル｝−アミン （３，６−ジヒドロ−２H−［１，３，５］オキサジア
ジン−４−イル）−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフ
ェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−
イル｝−アミン （３，６−ジヒドロ−２H−［１，３，５］オキサジア
ジン−４−イル）−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフ
ェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−
イルメチル｝−アミン ３−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−３，６
−ジヒドロ−２H−［１，３，５］オキサジアジン−４
−イルアミン ３−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−
３，６−ジヒドロ−２H−［１，３，５］オキサジアジ
ン−４−イルアミン
【0102】３−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝
−３，６−ジヒドロ−２H−［１，３，５］オキサジア
ジン−４−イルアミン ３−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
３，６−ジヒドロ−２H−［１，３，５］オキサジアジ
ン−４−イルアミン ｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−（１，４，
５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２
−イル）−アミン ｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−
（１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリ
アジン−２−イル）−アミン ｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−（１，４，
５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２
−イル）−アミン ｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
（１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリ
アジン−２−イル）−アミン
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝
−３，６−ジヒドロ−２H−［１，３，５］オキサジア
ジン−４−イルアミン ３−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
３，６−ジヒドロ−２H−［１，３，５］オキサジアジ
ン−４−イルアミン ｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−（１，４，
５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２
−イル）−アミン ｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−
（１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリ
アジン−２−イル）−アミン ｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−（１，４，
５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２
−イル）−アミン ｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
（１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリ
アジン−２−イル）−アミン
【0103】｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
（５−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，
３，５］トリアジン−２−イル）−アミン ｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−（５
−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，
５］トリアジン−２−イル）−アミン ｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−（５−メチ
ル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］ト
リアジン−２−イル）−アミン ｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−（５
−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，
５］トリアジン−２−イル）−アミン １−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−１，
４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン
−２−イルアミン
−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
（５−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，
３，５］トリアジン−２−イル）−アミン ｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−（５
−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，
５］トリアジン−２−イル）−アミン ｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−（５−メチ
ル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］ト
リアジン−２−イル）−アミン ｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−（５
−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，
５］トリアジン−２−イル）−アミン １−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−１，
４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン
−２−イルアミン
【0104】１−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメ
チル｝−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，
５］トリアジン−２−イルアミン １−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−１，
４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン
−２−イルアミン １−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリア
ジン−２−イルアミン １−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−５−メ
チル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］
トリアジン−２−イルアミン １−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−５−メ
チル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］
トリアジン−２−イルアミン
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメ
チル｝−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，
５］トリアジン−２−イルアミン １−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−１，
４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン
−２−イルアミン １−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリア
ジン−２−イルアミン １−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−５−メ
チル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］
トリアジン−２−イルアミン １−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−５−メ
チル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］
トリアジン−２−イルアミン
【0105】１−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝
−５−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，
３，５］トリアジン−２−イルアミン １−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−５−メ
チル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］
トリアジン−２−イルアミン ２−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルアミノ｝−
１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−５−オー
ル ２−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝
−アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジ
ン−５−オール ２−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルアミノ｝−
１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−５−オー
ル ２−（｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝
−アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジ
ン−５−オール
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝
−５−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，
３，５］トリアジン−２−イルアミン １−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−５−メ
チル−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］
トリアジン−２−イルアミン ２−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルアミノ｝−
１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−５−オー
ル ２−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝
−アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジ
ン−５−オール ２−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルアミノ｝−
１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−５−オー
ル ２−（｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝
−アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジ
ン−５−オール
【0106】｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
（５−メトキシ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリ
ミジン−２−イル）−アミン ｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−（５
−メトキシ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジ
ン−２−イル）−アミン ｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−（５−メト
キシ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２
−イル）−アミン ｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−（５
−メトキシ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジ
ン−２−イル）−アミン ２−アミノ−１−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−５
−オール ２−アミノ−１−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルメチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジ
ン−５−オール
−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
（５−メトキシ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリ
ミジン−２−イル）−アミン ｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−（５
−メトキシ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジ
ン−２−イル）−アミン ｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−（５−メト
キシ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２
−イル）−アミン ｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−（５
−メトキシ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジ
ン−２−イル）−アミン ２−アミノ−１−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−５
−オール ２−アミノ−１−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルメチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジ
ン−５−オール
【0107】２−アミノ−１−｛５−［１−（２−フルオロ
−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール
−３−イル｝−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミ
ジン−５−オール ２−アミノ−１−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イ
ルメチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジ
ン−５−オール １−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−５−メ
トキシ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−
２−イルアミン １−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−
５−メトキシ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミ
ジン−２−イルアミン １−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−５−メ
トキシ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−
２−イルアミン
−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール
−３−イル｝−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミ
ジン−５−オール ２−アミノ−１−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イ
ルメチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジ
ン−５−オール １−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−５−メ
トキシ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−
２−イルアミン １−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−
５−メトキシ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミ
ジン−２−イルアミン １−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−５−メ
トキシ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−
２−イルアミン
【0108】１−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメ
チル｝−５−メトキシ−１，４，５，６−テトラヒドロ
−ピリミジン−２−イルアミン ｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−（４，５，
６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピン−
２−イル）−アミン ｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−
（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジ
アゼピン−２−イル）−アミン ｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−（４，５，
６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピン−
２−イル）−アミン ｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジ
アゼピン−２−イル）−アミン １−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−４，
５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピ
ン−２−イルアミン
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメ
チル｝−５−メトキシ−１，４，５，６−テトラヒドロ
−ピリミジン−２−イルアミン ｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−（４，５，
６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピン−
２−イル）−アミン ｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチル｝−
（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジ
アゼピン−２−イル）−アミン ｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−（４，５，
６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピン−
２−イル）−アミン ｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジ
アゼピン−２−イル）−アミン １−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−４，
５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピ
ン−２−イルアミン
【0109】１−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメ
チル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，
３］ジアゼピン−２−イルアミン １−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−４，
５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピ
ン−２−イルアミン １−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジア
ゼピン−２−イルアミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミ
ノ｝−ピロリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−
ピロリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミ
ノ｝−ピロリジン−１−イル−メチル）−アミン
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメ
チル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，
３］ジアゼピン−２−イルアミン １−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−４，
５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピ
ン−２−イルアミン １−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジア
ゼピン−２−イルアミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルメチルイミ
ノ｝−ピロリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルイミノ｝−
ピロリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミ
ノ｝−ピロリジン−１−イル−メチル）−アミン
【0110】（アゼパン−１−イル−｛３−［１−（２−フ
ルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサ
ゾール−５−イルイミノ｝−メチル）−アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
チアゾリジン−３−イル−メチル）−アミン １−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
イミノ｝−メチル）−ピペリジン−２−オン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（２−オキソ−プロピル）−グアニジン ３−（Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝
−グアニジノ）−プロピオン酸エチルエステル ２−（Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝
−グアニジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
ルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサ
ゾール−５−イルイミノ｝−メチル）−アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
チアゾリジン−３−イル−メチル）−アミン １−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
イミノ｝−メチル）−ピペリジン−２−オン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（２−オキソ−プロピル）−グアニジン ３−（Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝
−グアニジノ）−プロピオン酸エチルエステル ２−（Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝
−グアニジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
【0111】３−（Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５
−イル｝−グアニジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオ
ンアミド Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（３−ヒドロキシ−プロピル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチ
ル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−グアニジン
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５
−イル｝−グアニジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオ
ンアミド Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（３−ヒドロキシ−プロピル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチ
ル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−グアニジン
【0112】Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝
−Ｎ’−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］
−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−エチル］−グ
アニジン ２−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
１−（２−メトキシ−エチル）−イミダゾリジン−４−
オン Ｎ−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−メチルアミノ−メチル）−Ｎ’−メチル−グアニジン Ｎ’−（ジメチルアミノ−｛３−［１−（２−フルオロ
−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール
−５−イルイミノ｝−メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グ
アニジン
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝
−Ｎ’−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］
−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−エチル］−グ
アニジン ２−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
１−（２−メトキシ−エチル）−イミダゾリジン−４−
オン Ｎ−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−メチルアミノ−メチル）−Ｎ’−メチル−グアニジン Ｎ’−（ジメチルアミノ−｛３−［１−（２−フルオロ
−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール
−５−イルイミノ｝−メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グ
アニジン
【0113】［［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイ
ミノ｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチ
ルイミノ］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
メチル］−アミン Ｎ−［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチ
ル］−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−
グアニジン Ｎ−［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−Ｎ’
−（２−ヒドロキシ−エチル）−グアニジン Ｎ−｛｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルアミ
ノ］−メチル｝−Ｎ’−［２−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−エチル］−グアニジン ［ビス−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチ
レン］−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−ア
ミン
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイ
ミノ｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチ
ルイミノ］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
メチル］−アミン Ｎ−［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチ
ル］−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−
グアニジン Ｎ−［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−Ｎ’
−（２−ヒドロキシ−エチル）−グアニジン Ｎ−｛｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルアミ
ノ］−メチル｝−Ｎ’−［２−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−エチル］−グアニジン ［ビス−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチ
レン］−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−ア
ミン
【0114】Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝
−Ｎ’，Ｎ”−ビス−（２−モルホリン−４−イル−エ
チル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’，
Ｎ”−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’，
Ｎ”−ビス−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エ
チル］−グアニジン
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝
−Ｎ’，Ｎ”−ビス−（２−モルホリン−４−イル−エ
チル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’，
Ｎ”−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’，
Ｎ”−ビス−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エ
チル］−グアニジン
【0115】Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝
−Ｎ’−（メチルアミノ）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（ジメチルアミノ）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（ピリジン−２−イル−アミノ）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
ピリジン−２−イル−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
ピリジン−４−イル−グアニジン
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝
−Ｎ’−（メチルアミノ）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（ジメチルアミノ）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（ピリジン−２−イル−アミノ）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
ピリジン−２−イル−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
ピリジン−４−イル−グアニジン
【0116】Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝
−Ｎ’−ピリミジン−２−イル−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−グアニジン ｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−（イミノ−
モルホリン−４−イル−メチル）−メチル−アミン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−メチル−グアニジン
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝
−Ｎ’−ピリミジン−２−イル−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−グアニジン ｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−（イミノ−
モルホリン−４−イル−メチル）−メチル−アミン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−メチル−グアニジン
【0117】Ｎ−エチル−Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオ
ロ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−
イソキサゾール−５−イル｝−グアニジン Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ
−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イ
ソキサゾール−５−イル｝−グアニジン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−ピロリジン−１−イル−メチル）−アミン （アゼパン−１−イル−｛３−［１−（２−フルオロ−
ビフェニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソ
キサゾール−５−イルイミノ｝−メチル）−アミン ［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
メチル］−アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−チアゾリジン−３−イル−メチル）−アミ
ン
ロ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−
イソキサゾール−５−イル｝−グアニジン Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ
−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イ
ソキサゾール−５−イル｝−グアニジン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−ピロリジン−１−イル−メチル）−アミン （アゼパン−１−イル−｛３−［１−（２−フルオロ−
ビフェニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソ
キサゾール−５−イルイミノ｝−メチル）−アミン ［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
メチル］−アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−チアゾリジン−３−イル−メチル）−アミ
ン
【0118】［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−
５−イルイミノ｝−（４−メチル−ピペリジン−１−イ
ル）−メチル］−アミン （（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−｛３
−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１
−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−メチル）−アミン （（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イルイ
ミノ｝−メチル）−アミン １−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾー
ル−５−イルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−オ
ン １−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾー
ル−５−イルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−２−オ
ン
４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−
５−イルイミノ｝−（４−メチル−ピペリジン−１−イ
ル）−メチル］−アミン （（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−｛３
−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１
−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−メチル）−アミン （（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イルイ
ミノ｝−メチル）−アミン １−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾー
ル−５−イルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−オ
ン １−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾー
ル−５−イルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−２−オ
ン
【0119】１−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−
ビフェニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソ
キサゾール−５−イルイミノ｝−メチル）−ピペリジン
−４−オール ［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）
−メチル］−アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−［１，４］チアジナン−４−イル−メチ
ル）−アミン １−［４−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキ
サゾール−５−イルイミノ｝−メチル）−ピペラジン−
１−イル］−エタノン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−（２−オキソ−プロピル）−グアニジン
ビフェニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソ
キサゾール−５−イルイミノ｝−メチル）−ピペリジン
−４−オール ［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）
−メチル］−アミン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−［１，４］チアジナン−４−イル−メチ
ル）−アミン １−［４−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキ
サゾール−５−イルイミノ｝−メチル）−ピペラジン−
１−イル］−エタノン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−（２−オキソ−プロピル）−グアニジン
【0120】（Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾ
ール−５−イル｝−グアニジノ）−酢酸エチルエステル ３−（Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール
−５−イル｝−グアニジノ）−プロピオン酸エチルエス
テル ２−（Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール
−５−イル｝−グアニジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセ
トアミド ３−（Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール
−５−イル｝−グアニジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロ
ピオンアミド Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−エチル）−グアニジン
ニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾ
ール−５−イル｝−グアニジノ）−酢酸エチルエステル ３−（Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール
−５−イル｝−グアニジノ）−プロピオン酸エチルエス
テル ２−（Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール
−５−イル｝−グアニジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセ
トアミド ３−（Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール
−５−イル｝−グアニジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロ
ピオンアミド Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−エチル）−グアニジン
【0121】Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール
−５−イル｝−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−プロピル）−
グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−（２−メトキシ−エチル）−グアニジン Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ’−｛３−
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−グア
ニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−
グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−
グアニジン
−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール
−５−イル｝−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−プロピル）−
グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−（２−メトキシ−エチル）−グアニジン Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ’−｛３−
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−グア
ニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−
グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−
グアニジン
【0122】Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール
−５−イル｝−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−エ
チル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル）−エチル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）
−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エ
チル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチ
ル］−グアニジン
−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール
−５−イル｝−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−エ
チル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル）−エチル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）
−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エ
チル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチ
ル］−グアニジン
【0123】Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール
−５−イル｝−Ｎ’−［２−（３−ヒドロキシ−プロポ
キシ）−エチル］−グアニジン ２−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−１−メチル−イミダゾリジン−４−オン ２−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−イミダ
ゾリジン−４−オン ２−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−１−（２−メトキシ−エチル）−イミダゾ
リジン−４−オン Ｎ−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イルイミノ｝−メチルアミノ−メチル）−Ｎ’−メチル
−グアニジン
−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール
−５−イル｝−Ｎ’−［２−（３−ヒドロキシ−プロポ
キシ）−エチル］−グアニジン ２−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−１−メチル−イミダゾリジン−４−オン ２−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−イミダ
ゾリジン−４−オン ２−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−１−（２−メトキシ−エチル）−イミダゾ
リジン−４−オン Ｎ−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イルイミノ｝−メチルアミノ−メチル）−Ｎ’−メチル
−グアニジン
【0124】Ｎ’−（ジメチルアミノ−｛３−［１−（２−
フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−メチル）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン ［（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチルイミノ）−
モルホリン−４−イル−メチル］−アミン ［［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
メチルイミノ］−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル）−メチル］−アミン Ｎ−［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イルイミノ｝−（２−モルホリン−４−イル−エチルア
ミノ）−メチル］−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル
−エチル）−グアニジン
フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−メチル）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン ［（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチルイミノ）−
モルホリン−４−イル−メチル］−アミン ［［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
メチルイミノ］−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル）−メチル］−アミン Ｎ−［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イルイミノ｝−（２−モルホリン−４−イル−エチルア
ミノ）−メチル］−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル
−エチル）−グアニジン
【0125】Ｎ−［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾー
ル−５−イルイミノ｝−（２−ヒドロキシ−エチルアミ
ノ）−メチル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−エチル）−
グアニジン Ｎ−｛｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イルイミノ｝−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−
エチルアミノ］−メチル｝−Ｎ’−［２−（２−ヒドロ
キシ−エトキシ）−エチル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’，Ｎ”−ジメチル−グアニジン Ｎ”−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−グアニジ
ン （ジ−モルホリン−４−イル−メチレン）−｛３−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１−メチ
ル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−アミン
ル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾー
ル−５−イルイミノ｝−（２−ヒドロキシ−エチルアミ
ノ）−メチル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−エチル）−
グアニジン Ｎ−｛｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イルイミノ｝−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−
エチルアミノ］−メチル｝−Ｎ’−［２−（２−ヒドロ
キシ−エトキシ）−エチル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’，Ｎ”−ジメチル−グアニジン Ｎ”−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−グアニジ
ン （ジ−モルホリン−４−イル−メチレン）−｛３−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１−メチ
ル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−アミン
【0126】［ビス−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル）−メチレン］−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフ
ェニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサ
ゾール−５−イル｝−アミン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’，Ｎ”−ビス−（２−モルホリン−４−イル
−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’，Ｎ”−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）
−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’，Ｎ”−ビス−［２−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−エチル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−メチル−グアニジン
ル）−メチレン］−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフ
ェニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサ
ゾール−５−イル｝−アミン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’，Ｎ”−ビス−（２−モルホリン−４−イル
−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’，Ｎ”−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）
−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’，Ｎ”−ビス−［２−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−エチル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−メチル−グアニジン
【0127】Ｎ’−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ−エチル−Ｎ’−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５
−イル｝−グアニジン Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−｛３−［１−（２’−フルオ
ロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾー
ル−５−イル｝−グアニジン （｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
ピロリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （アゼパン−１−イル−｛３−［１−（２’−フルオロ
−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール
−５−イルイミノ｝−メチル）−アミン ［｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−ア
ミン （｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
チアゾリジン−３−イル−メチル）−アミン
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ−エチル−Ｎ’−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５
−イル｝−グアニジン Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−｛３−［１−（２’−フルオ
ロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾー
ル−５−イル｝−グアニジン （｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
ピロリジン−１−イル−メチル）−アミン （｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （アゼパン−１−イル−｛３−［１−（２’−フルオロ
−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール
−５−イルイミノ｝−メチル）−アミン ［｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−ア
ミン （｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
チアゾリジン−３−イル−メチル）−アミン
【0128】［｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイ
ミノ｝−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メチ
ル］−アミン （（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−｛３
−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−
エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−メチ
ル）−アミン （（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
メチル）−アミン １−（アミノ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−オン １−（アミノ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−２−オン １−（アミノ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−オール
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイ
ミノ｝−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メチ
ル］−アミン （（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−｛３
−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−
エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−メチ
ル）−アミン （（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
メチル）−アミン １−（アミノ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−オン １−（アミノ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−２−オン １−（アミノ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−オール
【0129】［｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイ
ミノ｝−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メ
チル］−アミン （｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
［１，４］チアジナン−４−イル−メチル）−アミン １−［４−（アミノ−｛３−［１−（２’−フルオロ−
ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−
５−イルイミノ｝−メチル）−ピペラジン−１−イル］
−エタノン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（２−オキソ−プロピル）−グアニジン （Ｎ’−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
グアニジノ）−酢酸エチルエステル ３−（Ｎ’−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−グアニジノ）−プロピオン酸エチルエステル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイ
ミノ｝−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メ
チル］−アミン （｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
［１，４］チアジナン−４−イル−メチル）−アミン １−［４−（アミノ−｛３−［１−（２’−フルオロ−
ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−
５−イルイミノ｝−メチル）−ピペラジン−１−イル］
−エタノン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（２−オキソ−プロピル）−グアニジン （Ｎ’−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
グアニジノ）−酢酸エチルエステル ３−（Ｎ’−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−グアニジノ）−プロピオン酸エチルエステル
【0130】２−（Ｎ’−｛３−［１−（２’−フルオロ−
ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−
５−イル｝−グアニジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセト
アミド ３−（Ｎ’−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−グアニジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンア
ミド Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（２−ヒドロキシ−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（３−ヒドロキシ−プロピル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（２−メトキシ−エチル）−グアニジン Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ’−｛３−
［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イル｝−グアニジン
ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−
５−イル｝−グアニジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセト
アミド ３−（Ｎ’−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−グアニジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンア
ミド Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（２−ヒドロキシ−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（３−ヒドロキシ−プロピル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（２−メトキシ−エチル）−グアニジン Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ’−｛３−
［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イル｝−グアニジン
【0131】Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−
グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチ
ル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−グアニジ
ン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−グ
アニジン
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−
グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチ
ル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−グアニジ
ン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−グ
アニジン
【0132】Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチ
ル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−エチル］−
グアニジン ２−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−１−メチル−イミダゾリジン−４−オン ２−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−イミダゾリジン−
４−オン ２−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−１−（２−メトキシ−エチル）−イミダゾリジン−４
−オン
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチ
ル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−エチル］−
グアニジン ２−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−１−メチル−イミダゾリジン−４−オン ２−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−イミダゾリジン−
４−オン ２−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−１−（２−メトキシ−エチル）−イミダゾリジン−４
−オン
【0133】Ｎ−（｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−メチルアミノ−メチル）−Ｎ’−メチル−
グアニジン Ｎ’−（ジメチルアミノ−｛３−［１−（２’−フルオ
ロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾー
ル−５−イルイミノ｝−メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
グアニジン ［（｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−モルホリン−４−イル−メチルイミノ）−モルホリン
−４−イル−メチル］−アミン ［［｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルイミ
ノ］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチ
ル］−アミン Ｎ−［｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−
メチル］−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−エチ
ル）−グアニジン
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−メチルアミノ−メチル）−Ｎ’−メチル−
グアニジン Ｎ’−（ジメチルアミノ−｛３−［１−（２’−フルオ
ロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾー
ル−５−イルイミノ｝−メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
グアニジン ［（｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−モルホリン−４−イル−メチルイミノ）−モルホリン
−４−イル−メチル］−アミン ［［｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルイミ
ノ］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチ
ル］−アミン Ｎ−［｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−
メチル］−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−エチ
ル）−グアニジン
【0134】Ｎ−［｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチ
ル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−エチル）−グアニジン Ｎ−｛｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルア
ミノ］−メチル｝−Ｎ’−［２−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−エチル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
Ｎ’，Ｎ”−ジメチル−グアニジン Ｎ”−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−グアニジン （ジ−モルホリン−４−イル−メチレン）−｛３−［１
−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−アミン ［ビス−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチ
レン］−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
アミン
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチ
ル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−エチル）−グアニジン Ｎ−｛｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルア
ミノ］−メチル｝−Ｎ’−［２−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−エチル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
Ｎ’，Ｎ”−ジメチル−グアニジン Ｎ”−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−グアニジン （ジ−モルホリン−４−イル−メチレン）−｛３−［１
−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−アミン ［ビス−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチ
レン］−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
アミン
【0135】Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’，Ｎ”−ビス−（２−モルホリン−４−イル
−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
Ｎ’，Ｎ”−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−グア
ニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
Ｎ’，Ｎ”−ビス−［２−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−エチル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’−メチル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５
−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ−エチル−Ｎ’−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキ
サゾール−５−イル｝−グアニジン Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−｛３−［１−（２’−フルオ
ロ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−
イソキサゾール−５−イル｝−グアニジン
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’，Ｎ”−ビス−（２−モルホリン−４−イル
−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
Ｎ’，Ｎ”−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−グア
ニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
Ｎ’，Ｎ”−ビス−［２−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−エチル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’−メチル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５
−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ−エチル−Ｎ’−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキ
サゾール−５−イル｝−グアニジン Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−｛３−［１−（２’−フルオ
ロ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−
イソキサゾール−５−イル｝−グアニジン
【0136】（｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール
−５−イルイミノ｝−ピロリジン−１−イル−メチル）
−アミン （｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （アゼパン−１−イル−｛３−［１−（２’−フルオロ
−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イ
ソキサゾール−５−イルイミノ｝−メチル）−アミン （｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン ［｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
メチル］−アミン （｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−チアゾリジン−３−イル−メチル）−アミ
ン
−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール
−５−イルイミノ｝−ピロリジン−１−イル−メチル）
−アミン （｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン （アゼパン−１−イル−｛３−［１−（２’−フルオロ
−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イ
ソキサゾール−５−イルイミノ｝−メチル）−アミン （｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン ［｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
メチル］−アミン （｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−チアゾリジン−３−イル−メチル）−アミ
ン
【0137】［｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール
−５−イルイミノ｝−（４−メチル−ピペリジン−１−
イル）−メチル］−アミン （（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−｛３
−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−
１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−メチル）−アミン （（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−メチル）−アミン １−（アミノ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾ
ール−５−イルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−
オン １−（アミノ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾ
ール−５−イルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−２−
オン １−（アミノ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾ
ール−５−イルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−
オール
−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール
−５−イルイミノ｝−（４−メチル−ピペリジン−１−
イル）−メチル］−アミン （（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−｛３
−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−
１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−メチル）−アミン （（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−
｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−メチル）−アミン １−（アミノ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾ
ール−５−イルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−
オン １−（アミノ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾ
ール−５−イルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−２−
オン １−（アミノ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾ
ール−５−イルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−
オール
【0138】［｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール
−５−イルイミノ｝−（４−メトキシ−ピペリジン−１
−イル）−メチル］−アミン （｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−［１，４］チアジナン−４−イル−メチ
ル）−アミン １−［４−（アミノ−｛３−［１−（２’−フルオロ−
ビフェニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソ
キサゾール−５−イルイミノ｝−メチル）−ピペラジン
−１−イル］−エタノン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’−（２−オキソ−プロピル）−グアニジン （Ｎ’−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−
５−イル｝−グアニジノ）−酢酸エチルエステル
−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール
−５−イルイミノ｝−（４−メトキシ−ピペリジン−１
−イル）−メチル］−アミン （｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−［１，４］チアジナン−４−イル−メチ
ル）−アミン １−［４−（アミノ−｛３−［１−（２’−フルオロ−
ビフェニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソ
キサゾール−５−イルイミノ｝−メチル）−ピペラジン
−１−イル］−エタノン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’−（２−オキソ−プロピル）−グアニジン （Ｎ’−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−
５−イル｝−グアニジノ）−酢酸エチルエステル
【0139】３−（Ｎ’−｛３−［１−（２’−フルオロ−
ビフェニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソ
キサゾール−５−イル｝−グアニジノ）−プロピオン酸
エチルエステル ２−（Ｎ’−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾー
ル−５−イル｝−グアニジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ア
セトアミド ３−（Ｎ’−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾー
ル−５−イル｝−グアニジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プ
ロピオンアミド Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−エチル）−グアニジ
ン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−プロピル）−グアニ
ジン
ビフェニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソ
キサゾール−５−イル｝−グアニジノ）−プロピオン酸
エチルエステル ２−（Ｎ’−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾー
ル−５−イル｝−グアニジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ア
セトアミド ３−（Ｎ’−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾー
ル−５−イル｝−グアニジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プ
ロピオンアミド Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−エチル）−グアニジ
ン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−プロピル）−グアニ
ジン
【0140】Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾー
ル−５−イル｝−Ｎ’−（２−メトキシ−エチル）−グ
アニジン Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ’−｛３−
［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１
−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−グ
アニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）
−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）
−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）
−グアニジン
ル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾー
ル−５−イル｝−Ｎ’−（２−メトキシ−エチル）−グ
アニジン Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ’−｛３−
［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１
−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−グ
アニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）
−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）
−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）
−グアニジン
【0141】Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾー
ル−５−イル｝−Ｎ’−［２−（４−メチル−ピペラジ
ン−１−イル）−エチル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’−（３−モルホリン−４−イル−プロピ
ル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−
エチル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エ
チル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）
−エチル］−グアニジン
ル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾー
ル−５−イル｝−Ｎ’−［２−（４−メチル−ピペラジ
ン−１−イル）−エチル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’−（３−モルホリン−４−イル−プロピ
ル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−
エチル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エ
チル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）
−エチル］−グアニジン
【0142】２−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾー
ル−５−イルイミノ｝−１−メチル−イミダゾリジン−
４−オン ２−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イルイミノ｝−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−イミ
ダゾリジン−４−オン ２−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イルイミノ｝−１−（２−メトキシ−エチル）−イミダ
ゾリジン−４−オン Ｎ−（｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５
−イルイミノ｝−メチルアミノ−メチル）−Ｎ’−メチ
ル−グアニジン Ｎ’−（ジメチルアミノ−｛３−［１−（２’−フルオ
ロ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−
イソキサゾール−５−イルイミノ｝−メチル）−Ｎ，Ｎ
−ジメチル−グアニジン
ル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾー
ル−５−イルイミノ｝−１−メチル−イミダゾリジン−
４−オン ２−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イルイミノ｝−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−イミ
ダゾリジン−４−オン ２−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イルイミノ｝−１−（２−メトキシ−エチル）−イミダ
ゾリジン−４−オン Ｎ−（｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５
−イルイミノ｝−メチルアミノ−メチル）−Ｎ’−メチ
ル−グアニジン Ｎ’−（ジメチルアミノ−｛３−［１−（２’−フルオ
ロ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−
イソキサゾール−５−イルイミノ｝−メチル）−Ｎ，Ｎ
−ジメチル−グアニジン
【0143】［（｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾー
ル−５−イルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル
イミノ）−モルホリン−４−イル−メチル］−アミン ［［｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イルイミノ｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）
−メチルイミノ］−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル）−メチル］−アミン Ｎ−［｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５
−イルイミノ｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル
アミノ）−メチル］−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イ
ル−エチル）−グアニジン Ｎ−［｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５
−イルイミノ｝−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−
メチル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−エチル）−グアニ
ジン
ル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾー
ル−５−イルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル
イミノ）−モルホリン−４−イル−メチル］−アミン ［［｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イルイミノ｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）
−メチルイミノ］−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル）−メチル］−アミン Ｎ−［｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５
−イルイミノ｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル
アミノ）−メチル］−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イ
ル−エチル）−グアニジン Ｎ−［｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５
−イルイミノ｝−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−
メチル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−エチル）−グアニ
ジン
【0144】Ｎ−｛｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾ
ール−５−イルイミノ｝−［２−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−エチルアミノ］−メチル｝−Ｎ’−［２−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’，Ｎ”−ジメチル−グアニジン Ｎ”−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５
−イル｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−グアニ
ジン （ジ−モルホリン−４−イル−メチレン）−｛３−［１
−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１−メ
チル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−アミン ［ビス−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチ
レン］−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−
５−イル｝−アミン
ニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾ
ール−５−イルイミノ｝−［２−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−エチルアミノ］−メチル｝−Ｎ’−［２−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’，Ｎ”−ジメチル−グアニジン Ｎ”−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５
−イル｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−グアニ
ジン （ジ−モルホリン−４−イル−メチレン）−｛３−［１
−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１−メ
チル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−アミン ［ビス−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチ
レン］−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−
５−イル｝−アミン
【0145】Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾー
ル−５−イル｝−Ｎ’，Ｎ”−ビス−（２−モルホリン
−４−イル−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’，Ｎ”−ビス−（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’，Ｎ”−ビス−［２−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−エチル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−メチル−グ
アニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−エチル−グ
アニジン Ｎ’−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ル−グアニジン
ル−４−イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾー
ル−５−イル｝−Ｎ’，Ｎ”−ビス−（２−モルホリン
−４−イル−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’，Ｎ”−ビス−（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’，Ｎ”−ビス−［２−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−エチル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−メチル−グ
アニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−エチル−グ
アニジン Ｎ’−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ル−グアニジン
【0146】（３−｛１−［５−（アミノ−ピロリジン−１
−イル−メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イ
ル］−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン （３−｛１−［５−（アミノ−アゼパン−１−イル−メ
チレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−エチ
ル｝−フェニル）−フェニル−メタノン ［３−（１−｛５−［アミノ−（４−メチル−ピペラジ
ン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサゾール−
３−イル｝−エチル）−フェニル］−フェニル−メタノ
ン （３−｛１−［５−（アミノ−チアゾリジン−３−イル
−メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−エ
チル｝−フェニル）−フェニル−メタノン ［３−（１−｛５−［アミノ−（４−メチル−ピペリジ
ン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサゾール−
３−イル｝−エチル）−フェニル］−フェニル−メタノ
ン ［３−（１−｛５−［アミノ−（２，６−ジメチル−モ
ルホリン−４−イル）−メチレンアミノ］−イソキサゾ
ール−３−イル｝−エチル）−フェニル］−フェニル−
メタノン
−イル−メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イ
ル］−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン （３−｛１−［５−（アミノ−アゼパン−１−イル−メ
チレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−エチ
ル｝−フェニル）−フェニル−メタノン ［３−（１−｛５−［アミノ−（４−メチル−ピペラジ
ン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサゾール−
３−イル｝−エチル）−フェニル］−フェニル−メタノ
ン （３−｛１−［５−（アミノ−チアゾリジン−３−イル
−メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−エ
チル｝−フェニル）−フェニル−メタノン ［３−（１−｛５−［アミノ−（４−メチル−ピペリジ
ン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサゾール−
３−イル｝−エチル）−フェニル］−フェニル−メタノ
ン ［３−（１−｛５−［アミノ−（２，６−ジメチル−モ
ルホリン−４−イル）−メチレンアミノ］−イソキサゾ
ール−３−イル｝−エチル）−フェニル］−フェニル−
メタノン
【0147】［３−（１−｛５−［アミノ−（４−ジメチル
アミノ−ピペリジン−１−イル）−メチレンアミノ］−
イソキサゾール−３−イル｝−エチル）−フェニル］−
フェニル−メタノン １−（アミノ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
メチル）−ピペリジン−４−オン １−（アミノ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
メチル）−ピペリジン−２−オン ［３−（１−｛５−［アミノ−（４−ヒドロキシ−ピペ
リジン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサゾー
ル−３−イル｝−エチル）−フェニル］−フェニル−メ
タノン ［３−（１−｛５−［アミノ−（４−メトキシ−ピペリ
ジン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサゾール
−３−イル｝−エチル）−フェニル］−フェニル−メタ
ノン （３−｛１−［５−（アミノ−［１，４］チアジナン−
４−イル−メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イ
ル］−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン １−［４−（アミノ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−
フェニル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−メチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
アミノ−ピペリジン−１−イル）−メチレンアミノ］−
イソキサゾール−３−イル｝−エチル）−フェニル］−
フェニル−メタノン １−（アミノ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
メチル）−ピペリジン−４−オン １−（アミノ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
メチル）−ピペリジン−２−オン ［３−（１−｛５−［アミノ−（４−ヒドロキシ−ピペ
リジン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサゾー
ル−３−イル｝−エチル）−フェニル］−フェニル−メ
タノン ［３−（１−｛５−［アミノ−（４−メトキシ−ピペリ
ジン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサゾール
−３−イル｝−エチル）−フェニル］−フェニル−メタ
ノン （３−｛１−［５−（アミノ−［１，４］チアジナン−
４−イル−メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イ
ル］−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン １−［４−（アミノ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−
フェニル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−メチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
【0148】Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（２−オキソ−プロピル）−グアニジン （Ｎ’−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−
エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−グアニジノ）
−酢酸エチルエステル ３−（Ｎ’−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−グアニ
ジノ）−プロピオン酸エチルエステル ２−（Ｎ’−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−グアニ
ジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド ３−（Ｎ’−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−グアニ
ジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−（３−ヒド
ロキシ−プロピル）−グアニジン
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（２−オキソ−プロピル）−グアニジン （Ｎ’−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−
エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−グアニジノ）
−酢酸エチルエステル ３−（Ｎ’−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−グアニ
ジノ）−プロピオン酸エチルエステル ２−（Ｎ’−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−グアニ
ジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド ３−（Ｎ’−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−グアニ
ジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−（３−ヒド
ロキシ−プロピル）−グアニジン
【0149】Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（２−メトキシ−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−（２−ジメ
チルアミノ−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−（２−ピロ
リジン−１−イル−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−（２−ピペ
リジン−１−イル−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−（２−モル
ホリン−４−イル−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−［２−（４
−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−グアニ
ジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−（３−モル
ホリン−４−イル−プロピル）−グアニジン
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（２−メトキシ−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−（２−ジメ
チルアミノ−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−（２−ピロ
リジン−１−イル−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−（２−ピペ
リジン−１−イル−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−（２−モル
ホリン−４−イル−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−［２−（４
−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−グアニ
ジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−（３−モル
ホリン−４−イル−プロピル）−グアニジン
【0150】Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−グア
ニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−［２−（２
−メトキシ−エトキシ）−エチル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−［２−（３
−ヒドロキシ−プロポキシ）−エチル］−グアニジン ２−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−１−メチル
−イミダゾリジン−４−オン ２−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−１−（２−
ヒドロキシ−エチル）−イミダゾリジン−４−オン
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−グア
ニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−［２−（２
−メトキシ−エトキシ）−エチル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−［２−（３
−ヒドロキシ−プロポキシ）−エチル］−グアニジン ２−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−１−メチル
−イミダゾリジン−４−オン ２−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−１−（２−
ヒドロキシ−エチル）−イミダゾリジン−４−オン
【0151】２−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
１−（２−メトキシ−エチル）−イミダゾリジン−４−
オン Ｎ−（｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−メチルア
ミノ−メチル）−Ｎ’−メチル−グアニジン Ｎ’−（｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−
エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−ジメチ
ルアミノ−メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン ［３−（１−｛５−［（アミノ−モルホリン−４−イル
−メチレンアミノ）−モルホリン−４−イル−メチレン
アミノ］−イソキサゾール−３−イル｝−エチル）−フ
ェニル］−フェニル−メタノン ［３−（１−｛５−［［アミノ−（４−メチル−ピペラ
ジン−１−イル）−メチレンアミノ］−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサ
ゾール−３−イル｝−エチル）−フェニル］−フェニル
−メタノン
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
１−（２−メトキシ−エチル）−イミダゾリジン−４−
オン Ｎ−（｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−メチルア
ミノ−メチル）−Ｎ’−メチル−グアニジン Ｎ’−（｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−
エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−ジメチ
ルアミノ−メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン ［３−（１−｛５−［（アミノ−モルホリン−４−イル
−メチレンアミノ）−モルホリン−４−イル−メチレン
アミノ］−イソキサゾール−３−イル｝−エチル）−フ
ェニル］−フェニル−メタノン ［３−（１−｛５−［［アミノ−（４−メチル−ピペラ
ジン−１−イル）−メチレンアミノ］−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサ
ゾール−３−イル｝−エチル）−フェニル］−フェニル
−メタノン
【0152】Ｎ−［｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチ
ル］−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−
グアニジン Ｎ−［｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−（２−ヒ
ドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−Ｎ’−（２−ヒ
ドロキシ−エチル）−グアニジン Ｎ−｛｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−［２−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルアミノ］−メチ
ル｝−Ｎ’−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エ
チル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’，Ｎ”−ジメ
チル−グアニジン Ｎ”−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラメチル−グアニジン
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチ
ル］−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−
グアニジン Ｎ−［｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−（２−ヒ
ドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−Ｎ’−（２−ヒ
ドロキシ−エチル）−グアニジン Ｎ−｛｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−［２−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルアミノ］−メチ
ル｝−Ｎ’−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エ
チル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’，Ｎ”−ジメ
チル−グアニジン Ｎ”−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラメチル−グアニジン
【0153】（３−｛１−［５−（ジ−モルホリン−４−イ
ル−メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−
エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン ［３−（１−｛５−［ビス−（４−メチル−ピペラジン
−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサゾール−３
−イル｝−エチル）−フェニル］−フェニル−メタノン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’，Ｎ”−ビス
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’，Ｎ”−ビス
−（２−ヒドロキシ−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’，Ｎ”−ビス
−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−グ
アニジン
ル−メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−
エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン ［３−（１−｛５−［ビス−（４−メチル−ピペラジン
−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサゾール−３
−イル｝−エチル）−フェニル］−フェニル−メタノン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’，Ｎ”−ビス
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’，Ｎ”−ビス
−（２−ヒドロキシ−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’，Ｎ”−ビス
−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−グ
アニジン
【0154】Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−メチル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１
−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−エチル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１
−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
Ｎ，Ｎ−ジエチル−グアニジン （３−｛１−［５−（アミノ−ピロリジン−１−イル−
メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−１−
メチル−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン （３−｛１−［５−（アミノ−ピペリジン−１−イル−
メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−１−
メチル−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−メチル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１
−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−エチル−グアニジン Ｎ’−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１
−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
Ｎ，Ｎ−ジエチル−グアニジン （３−｛１−［５−（アミノ−ピロリジン−１−イル−
メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−１−
メチル−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン （３−｛１−［５−（アミノ−ピペリジン−１−イル−
メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−１−
メチル−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン
【0155】（３−｛１−［５−（アミノ−アゼパン−１−
イル−メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］
−１−メチル−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタ
ノン ［３−（１−｛５−［アミノ−（４−メチル−ピペラジ
ン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサゾール−
３−イル｝−１−メチル−エチル）−フェニル］−フェ
ニル−メタノン （３−｛１−［５−（アミノ−チアゾリジン−３−イル
−メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−１
−メチル−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン ［３−（１−｛５−［アミノ−（４−メチル−ピペリジ
ン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサゾール−
３−イル｝−１−メチル−エチル）−フェニル］−フェ
ニル−メタノン
イル−メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］
−１−メチル−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタ
ノン ［３−（１−｛５−［アミノ−（４−メチル−ピペラジ
ン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサゾール−
３−イル｝−１−メチル−エチル）−フェニル］−フェ
ニル−メタノン （３−｛１−［５−（アミノ−チアゾリジン−３−イル
−メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−１
−メチル−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン ［３−（１−｛５−［アミノ−（４−メチル−ピペリジ
ン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサゾール−
３−イル｝−１−メチル−エチル）−フェニル］−フェ
ニル−メタノン
【0156】［３−（１−｛５−［アミノ−（２，６−ジメ
チル−モルホリン−４−イル）−メチレンアミノ］−イ
ソキサゾール−３−イル｝−１−メチル−エチル）−フ
ェニル］−フェニル−メタノン ［３−（１−｛５−［アミノ−（４−ジメチルアミノ−
ピペリジン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサ
ゾール−３−イル｝−１−メチル−エチル）−フェニ
ル］−フェニル−メタノン １−（アミノ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−オン １−（アミノ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−２−オン ［３−（１−｛５−［アミノ−（４−ヒドロキシ−ピペ
リジン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサゾー
ル−３−イル｝−１−メチル−エチル）−フェニル］−
フェニル−メタノン
チル−モルホリン−４−イル）−メチレンアミノ］−イ
ソキサゾール−３−イル｝−１−メチル−エチル）−フ
ェニル］−フェニル−メタノン ［３−（１−｛５−［アミノ−（４−ジメチルアミノ−
ピペリジン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサ
ゾール−３−イル｝−１−メチル−エチル）−フェニ
ル］−フェニル−メタノン １−（アミノ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−オン １−（アミノ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−メチル）−ピペリジン−２−オン ［３−（１−｛５−［アミノ−（４−ヒドロキシ−ピペ
リジン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサゾー
ル−３−イル｝−１−メチル−エチル）−フェニル］−
フェニル−メタノン
【0157】［３−（１−｛５−［アミノ−（４−メトキシ
−ピペリジン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキ
サゾール−３−イル｝−１−メチル−エチル）−フェニ
ル］−フェニル−メタノン （３−｛１−［５−（アミノ−［１，４］チアジナン−
４−イル−メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イ
ル］−１−メチル−エチル｝−フェニル）−フェニル−
メタノン １−［４−（アミノ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−
フェニル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−
５−イルイミノ｝−メチル）−ピペラジン−１−イル］
−エタノン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（２−オキソ−プロピル）−グアニジン （Ｎ’−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−
１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
グアニジノ）−酢酸エチルエステル ３−（Ｎ’−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−グアニジノ）−プロピオン酸エチルエステル
−ピペリジン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキ
サゾール−３−イル｝−１−メチル−エチル）−フェニ
ル］−フェニル−メタノン （３−｛１−［５−（アミノ−［１，４］チアジナン−
４−イル−メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イ
ル］−１−メチル−エチル｝−フェニル）−フェニル−
メタノン １−［４−（アミノ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−
フェニル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−
５−イルイミノ｝−メチル）−ピペラジン−１−イル］
−エタノン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（２−オキソ−プロピル）−グアニジン （Ｎ’−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−
１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
グアニジノ）−酢酸エチルエステル ３−（Ｎ’−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−グアニジノ）−プロピオン酸エチルエステル
【0158】２−（Ｎ’−｛３−［１−（３−ベンゾイル−
フェニル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−
５−イル｝−グアニジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセト
アミド ３−（Ｎ’−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−グアニジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンア
ミド Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（２−ヒドロキシ−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（３−ヒドロキシ−プロピル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（２−メトキシ−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（２−ジメチルアミノ−エチル）−グアニジン
フェニル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−
５−イル｝−グアニジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセト
アミド ３−（Ｎ’−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−グアニジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンア
ミド Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（２−ヒドロキシ−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（３−ヒドロキシ−プロピル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（２−メトキシ−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（２−ジメチルアミノ−エチル）−グアニジン
【0159】Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−
グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチ
ル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−グアニジ
ン
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−
グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチ
ル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−グアニジ
ン
【0160】Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エ
チル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−グア
ニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−エチル］−
グアニジン ２−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−１−メチル−イミダゾリジン−４−オン ２−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−イミダゾリジン−
４−オン
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エ
チル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−グア
ニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−エチル］−
グアニジン ２−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−１−メチル−イミダゾリジン−４−オン ２−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−イミダゾリジン−
４−オン
【0161】２−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−１−（２−メトキシ−エチル）−イミダゾ
リジン−４−オン Ｎ−（｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１
−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−メチルアミノ−メチル）−Ｎ’−メチル−グアニ
ジン Ｎ’−（｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−
１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−ジメチルアミノ−メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
グアニジン ［３−（１−｛５−［（アミノ−モルホリン−４−イル
−メチレンアミノ）−モルホリン−４−イル−メチレン
アミノ］−イソキサゾール−３−イル｝−１−メチル−
エチル）−フェニル］−フェニル−メタノン ［３−（１−｛５−［［アミノ−（４−メチル−ピペラ
ジン−１−イル）−メチレンアミノ］−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサ
ゾール−３−イル｝−１−メチル−エチル）−フェニ
ル］−フェニル−メタノン
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−１−（２−メトキシ−エチル）−イミダゾ
リジン−４−オン Ｎ−（｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１
−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−メチルアミノ−メチル）−Ｎ’−メチル−グアニ
ジン Ｎ’−（｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−
１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−ジメチルアミノ−メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
グアニジン ［３−（１−｛５−［（アミノ−モルホリン−４−イル
−メチレンアミノ）−モルホリン−４−イル−メチレン
アミノ］−イソキサゾール−３−イル｝−１−メチル−
エチル）−フェニル］−フェニル−メタノン ［３−（１−｛５−［［アミノ−（４−メチル−ピペラ
ジン−１−イル）−メチレンアミノ］−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサ
ゾール−３−イル｝−１−メチル−エチル）−フェニ
ル］−フェニル−メタノン
【0162】Ｎ−［｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミ
ノ）−メチル］−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−
エチル）−グアニジン Ｎ−［｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１
−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−
Ｎ’−（２−ヒドロキシ−エチル）−グアニジン Ｎ−｛｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１
−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルア
ミノ］−メチル｝−Ｎ’−［２−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−エチル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
Ｎ’，Ｎ”−ジメチル−グアニジン Ｎ”−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１
−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−グアニジン （３−｛１−［５−（ジ−モルホリン−４−イル−メチ
レンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−１−メチ
ル−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミ
ノ）−メチル］−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−
エチル）−グアニジン Ｎ−［｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１
−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−
Ｎ’−（２−ヒドロキシ−エチル）−グアニジン Ｎ−｛｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１
−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルア
ミノ］−メチル｝−Ｎ’−［２−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−エチル］−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
Ｎ’，Ｎ”−ジメチル−グアニジン Ｎ”−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１
−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−グアニジン （３−｛１−［５−（ジ−モルホリン−４−イル−メチ
レンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−１−メチ
ル−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン
【0163】［３−（１−｛５−［ビス−（４−メチル−ピ
ペラジン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサゾ
ール−３−イル｝−１−メチル−エチル）−フェニル］
−フェニル−メタノン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
Ｎ’，Ｎ”−ビス−（２−モルホリン−４−イル−エチ
ル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
Ｎ’，Ｎ”−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−グア
ニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
Ｎ’，Ｎ”−ビス−［２−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−エチル］−グアニジン （｛３−［１−エトキシ−１−（２’−フルオロ−ビフ
ェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−
イルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミ
ン
ペラジン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサゾ
ール−３−イル｝−１−メチル−エチル）−フェニル］
−フェニル−メタノン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
Ｎ’，Ｎ”−ビス−（２−モルホリン−４−イル−エチ
ル）−グアニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
Ｎ’，Ｎ”−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−グア
ニジン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−
Ｎ’，Ｎ”−ビス−［２−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−エチル］−グアニジン （｛３−［１−エトキシ−１−（２’−フルオロ−ビフ
ェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−
イルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミ
ン
【0164】（３−｛１−［５−（アミノ−モルホリン−４
−イル−メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イ
ル］−１−エトキシ−エチル｝−フェニル）−フェニル
−メタノン （｛３−［（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−
ジメトキシ−メチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン ｛［３−（１−ビフェニル−４−イル−ビニル）−イソ
キサゾール−５−イルイミノ］−モルホリン−４−イル
−メチル｝−アミン （｛３−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−
イル）−ビニル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
−イル−メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イ
ル］−１−エトキシ−エチル｝−フェニル）−フェニル
−メタノン （｛３−［（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−
ジメトキシ−メチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン ｛［３−（１−ビフェニル−４−イル−ビニル）−イソ
キサゾール−５−イルイミノ］−モルホリン−４−イル
−メチル｝−アミン （｛３−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−
イル）−ビニル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
【0165】（モルホリン−４−イル−｛３−［１−（６−
フェニル−ピリダジン−３−イル）−エチル］−イソキ
サゾール−５−イルイミノ｝−メチル）−アミン （モルホリン−４−イル−｛３−［１−（５−フェニル
−ピリミジン−２−イル）−エチル］−イソキサゾール
−５−イルイミノ｝−メチル）−アミン （モルホリン−４−イル−｛３−［１−（４−フェニル
−ピリミジン−２−イル）−エチル］−イソキサゾール
−５−イルイミノ｝−メチル）−アミン ｛モルホリン−４−イル−［３−（１−キノリン−６−
イル−エチル）−イソキサゾール−５−イルイミノ］−
メチル｝−アミン
フェニル−ピリダジン−３−イル）−エチル］−イソキ
サゾール−５−イルイミノ｝−メチル）−アミン （モルホリン−４−イル−｛３−［１−（５−フェニル
−ピリミジン−２−イル）−エチル］−イソキサゾール
−５−イルイミノ｝−メチル）−アミン （モルホリン−４−イル−｛３−［１−（４−フェニル
−ピリミジン−２−イル）−エチル］−イソキサゾール
−５−イルイミノ｝−メチル）−アミン ｛モルホリン−４−イル−［３−（１−キノリン−６−
イル−エチル）−イソキサゾール−５−イルイミノ］−
メチル｝−アミン
【0166】
【実施例】以下に実施例および参考例により本発明を説
明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるもので
はない。実施例等において、使用する略号の意味は以下
のとおりである。 Ｂｏｃ ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ｔｏｓ ：ｐ−トルエンスルホニル Ｍｅ ：メチル Ｅｔ ：エチル Ｐｒn ：ｎ−プロピル Ｂｕt ：ｔｅｒｔ−ブチル Ｐｈ ：フェニル Ａｃ ：アセチル ＴＦＡ ：トリフルオロ酢酸 ＴＭＳ ：トリメチルシリル
明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるもので
はない。実施例等において、使用する略号の意味は以下
のとおりである。 Ｂｏｃ ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ｔｏｓ ：ｐ−トルエンスルホニル Ｍｅ ：メチル Ｅｔ ：エチル Ｐｒn ：ｎ−プロピル Ｂｕt ：ｔｅｒｔ−ブチル Ｐｈ ：フェニル Ａｃ ：アセチル ＴＦＡ ：トリフルオロ酢酸 ＴＭＳ ：トリメチルシリル
【0167】実施例１Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ”−｛３
−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−グアニジン
−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−グアニジン
【化27】 参考例２で得た化合物（２．１０ｇ）をアセトニトリル
（１００ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（１．７７
ｇ）を加え、氷冷下で４０％ジメチルアミン水溶液
（１．０４ｇ）を滴下後、硝酸銀（１．３３ｇ）のアセ
トニトリル（２０ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下し、室
温で１８時間攪拌した。不溶物を濾過し、アセトニトリ
ルで洗浄後、母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト法にて精製して目的物（１．７６ｇ）を得
た。融点 １０８〜１１１℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.43(s, 9H), 1.66(d, 3H, J=7.1Hz), 3.07(s, 6H), 4.
16(q, 1H, J=7.1Hz), 5.24(s, 1H), 6.74(s, 1H), 7.07
-7.17(m, 2H), 7.32-7.54(m, 6H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3383, 2975, 1733, 1614,
1482, 1403 ＭＳ（ＦＤ）［ｍ／ｅ］：452（Ｍ+） 元素分析：計算値: C, 66.35; H, 6.46; N, 12.38、実
測値: C, 66.22; H, 6.45; N, 12.46
（１００ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（１．７７
ｇ）を加え、氷冷下で４０％ジメチルアミン水溶液
（１．０４ｇ）を滴下後、硝酸銀（１．３３ｇ）のアセ
トニトリル（２０ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下し、室
温で１８時間攪拌した。不溶物を濾過し、アセトニトリ
ルで洗浄後、母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト法にて精製して目的物（１．７６ｇ）を得
た。融点 １０８〜１１１℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.43(s, 9H), 1.66(d, 3H, J=7.1Hz), 3.07(s, 6H), 4.
16(q, 1H, J=7.1Hz), 5.24(s, 1H), 6.74(s, 1H), 7.07
-7.17(m, 2H), 7.32-7.54(m, 6H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3383, 2975, 1733, 1614,
1482, 1403 ＭＳ（ＦＤ）［ｍ／ｅ］：452（Ｍ+） 元素分析：計算値: C, 66.35; H, 6.46; N, 12.38、実
測値: C, 66.22; H, 6.45; N, 12.46
【0168】実施例２Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−｛３−
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ”−エチル−グ
アニジン
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ”−エチル−グ
アニジン
【化28】 実施例１と同様な操作法により目的物を得た。 融点 ８７〜９２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.21(t, 3H, J=7.3Hz),1.49(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.
3Hz), 3.40(m, 2H), 4.14(q, 1H, J=7.3Hz), 5.32(s, 1
H), 7.07-7.17(m, 2H), 7.31-7.54(m, 6H), 7.94(br, 1
H), 8.48(br, 1H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3410, 3340, 2980, 1730,
1628, 1603, 1556, 1445, 1240, 1152
1.21(t, 3H, J=7.3Hz),1.49(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.
3Hz), 3.40(m, 2H), 4.14(q, 1H, J=7.3Hz), 5.32(s, 1
H), 7.07-7.17(m, 2H), 7.31-7.54(m, 6H), 7.94(br, 1
H), 8.48(br, 1H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3410, 3340, 2980, 1730,
1628, 1603, 1556, 1445, 1240, 1152
【0169】実施例３（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（｛３−［１−
（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−
イソキサゾール−５−イルイミノ｝−ピペリジン−１−
イル−メチル）−アミン
（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−
イソキサゾール−５−イルイミノ｝−ピペリジン−１−
イル−メチル）−アミン
【化29】 実施例１と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.42(s, 9H), 1.65(br-s, 6H), 1.66(d, 3H, J=6.3H
z), 3.40-3.60(br, 4H), 4.15(q, 1H, J=6.3Hz), 5.24
(s, 1H), 6.60-6.80(br, 1H), 7.06-7.17(m, 2H), 7.32
-7.54(m, 6H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3390, 2940, 1726, 1600,
1483, 1435, 1365, 1152
1.42(s, 9H), 1.65(br-s, 6H), 1.66(d, 3H, J=6.3H
z), 3.40-3.60(br, 4H), 4.15(q, 1H, J=6.3Hz), 5.24
(s, 1H), 6.60-6.80(br, 1H), 7.06-7.17(m, 2H), 7.32
-7.54(m, 6H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3390, 2940, 1726, 1600,
1483, 1435, 1365, 1152
【0170】実施例４（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（｛３−［１−
（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−
イソキサゾール−５−イルイミノ｝−モルホリン−４−
イル−メチル）−アミン
（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−
イソキサゾール−５−イルイミノ｝−モルホリン−４−
イル−メチル）−アミン
【化30】 実施例１と同様な操作法により目的物を得た。 融点 １５２〜１５３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.44(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.2Hz), 3.57(m, 4H), 3.
75(m, 4H), 4.16(q, 1H, J=7.2Hz), 5.28(s, 1H), 6.86
(s, 1H), 7.06-7.16(m, 2H), 7.32-7.53(m, 6H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3374, 2976, 1726, 1609,
1482, 1431, 1115 ＭＳ（ＦＤ）［ｍ／ｅ］：495（Ｍ＋１） 元素分析：計算値: C, 65.57; H, 6.32; N, 11.33、実
測値: C, 65.45; H, 6.39; N, 11.36
1.44(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.2Hz), 3.57(m, 4H), 3.
75(m, 4H), 4.16(q, 1H, J=7.2Hz), 5.28(s, 1H), 6.86
(s, 1H), 7.06-7.16(m, 2H), 7.32-7.53(m, 6H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3374, 2976, 1726, 1609,
1482, 1431, 1115 ＭＳ（ＦＤ）［ｍ／ｅ］：495（Ｍ＋１） 元素分析：計算値: C, 65.57; H, 6.32; N, 11.33、実
測値: C, 65.45; H, 6.39; N, 11.36
【0171】実施例５（Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ”−
｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−グアニジ
ノ）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−グアニジ
ノ）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化31】 実施例１と同様な操作法により目的物を得た。 融点 １０１．５〜１０３．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.48(s, 9H), 1.50(s, 9H), 1.66(d, 3H, J=7.3Hz), 4.
03(d, 2H, J=4.6Hz), 4.14(q, 1H, J=7.3Hz), 5.31(s,
1H), 7.06-7.16(m, 2H), 7.32-7.54(m, 6H), 8.50-8.52
(br-m, 2H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3407, 3351, 2980, 1743,
1643, 1560, 1485, 1452 ＭＳ（ＦＤ）［ｍ／ｅ］：538（Ｍ+） 元素分析：計算値: C, 64.67; H, 6.55; N, 10.40、実
測値: C, 64.36; H, 6.57; N, 10.35
1.48(s, 9H), 1.50(s, 9H), 1.66(d, 3H, J=7.3Hz), 4.
03(d, 2H, J=4.6Hz), 4.14(q, 1H, J=7.3Hz), 5.31(s,
1H), 7.06-7.16(m, 2H), 7.32-7.54(m, 6H), 8.50-8.52
(br-m, 2H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3407, 3351, 2980, 1743,
1643, 1560, 1485, 1452 ＭＳ（ＦＤ）［ｍ／ｅ］：538（Ｍ+） 元素分析：計算値: C, 64.67; H, 6.55; N, 10.40、実
測値: C, 64.36; H, 6.57; N, 10.35
【0172】実施例６（Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ”−
｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ−メチル
−グアニジノ）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ−メチル
−グアニジノ）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化32】 実施例１と同様な操作法により目的物を得た。 融点 １９０〜１９８℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.42(s, 9H), 1.47(s, 9H), 1.65(d, 3H, J=7.2Hz), 3.
12(s, 3H), 4.00(s, 2H), 4.12(q, 1H, J=7.2Hz), 5.29
(s, 1H), 6.87(br-s, 1H), 7.06-7.16(m, 2H), 7.32-7.
54(m, 6H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3388, 2984, 1744, 1733,
1608, 1483, 1413 ＭＳ（ＦＤ）［ｍ／ｅ］：552（Ｍ+） 元素分析：計算値: C, 65.20; H, 6.75; N, 10.14、実
測値: C, 64.90; H, 6.74; N, 9.93
1.42(s, 9H), 1.47(s, 9H), 1.65(d, 3H, J=7.2Hz), 3.
12(s, 3H), 4.00(s, 2H), 4.12(q, 1H, J=7.2Hz), 5.29
(s, 1H), 6.87(br-s, 1H), 7.06-7.16(m, 2H), 7.32-7.
54(m, 6H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3388, 2984, 1744, 1733,
1608, 1483, 1413 ＭＳ（ＦＤ）［ｍ／ｅ］：552（Ｍ+） 元素分析：計算値: C, 65.20; H, 6.75; N, 10.14、実
測値: C, 64.90; H, 6.74; N, 9.93
【0173】実施例７（Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ”−
｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−グアニジ
ノ）−酢酸エチルエステル
｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−グアニジ
ノ）−酢酸エチルエステル
【化33】 実施例１と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.28(t, 3H, J=7.1Hz),1.50(s, 9H), 1.66(d, 3H, J=7.
3Hz), 4.12(d, 2H, J=5.0Hz), 4.16(q, 1H, J=7.3Hz),
4.23(q, 2H, J=7.1Hz), 5.33(s, 1H), 7.07-7.16(m, 2
H), 7.35-7.54(m,6H), 8.54(br-m, 2H) ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］：3398, 2981, 1732, 163
4, 1608, 1557, 1486, 1455
1.28(t, 3H, J=7.1Hz),1.50(s, 9H), 1.66(d, 3H, J=7.
3Hz), 4.12(d, 2H, J=5.0Hz), 4.16(q, 1H, J=7.3Hz),
4.23(q, 2H, J=7.1Hz), 5.33(s, 1H), 7.07-7.16(m, 2
H), 7.35-7.54(m,6H), 8.54(br-m, 2H) ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］：3398, 2981, 1732, 163
4, 1608, 1557, 1486, 1455
【0174】実施例８Ｎ’−ベンゾイル−Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−
ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−
５−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ”−プロピル−グアニジン
ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−
５−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ”−プロピル−グアニジン
【化34】 実施例１と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
0.90(t, 3H, J=7.3Hz),1.56(sext., 2H, J=7.3Hz), 1.7
0(d, 3H, J=7.3Hz), 2.85-2.97(m, 2H), 3.51(s, 3H),
4.21(q, 1H, J=7.3Hz), 5.50(s, 1H), 7.02-7.27(m, 3
H), 7.32-7.52(m,8H), 8.17-8.22(m, 2H), 10.30-10.60
(m, 1H)
0.90(t, 3H, J=7.3Hz),1.56(sext., 2H, J=7.3Hz), 1.7
0(d, 3H, J=7.3Hz), 2.85-2.97(m, 2H), 3.51(s, 3H),
4.21(q, 1H, J=7.3Hz), 5.50(s, 1H), 7.02-7.27(m, 3
H), 7.32-7.52(m,8H), 8.17-8.22(m, 2H), 10.30-10.60
(m, 1H)
【0175】実施例９Ｎ’−ベンゾイル−Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−
ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−
５−イル｝−Ｎ，Ｎ”−ジメチル−グアニジン
ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−
５−イル｝−Ｎ，Ｎ”−ジメチル−グアニジン
【化35】 実施例１と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.70(d, 3H, J=7.3Hz),2.74-2.76(m, 3H), 3.51(s, 3
H), 4.21(q, 1H, J=7.3Hz), 5.49(s, 1H), 7.04-7.16
(m, 2H), 7.33-7.55(m, 9H), 8.16-8.22(m, 2H), 10.20
-10.55(br, 1H) ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］：3260, 3070, 2980, 162
2, 1495, 1453, 1418, 1396, 1362
1.70(d, 3H, J=7.3Hz),2.74-2.76(m, 3H), 3.51(s, 3
H), 4.21(q, 1H, J=7.3Hz), 5.49(s, 1H), 7.04-7.16
(m, 2H), 7.33-7.55(m, 9H), 8.16-8.22(m, 2H), 10.20
-10.55(br, 1H) ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］：3260, 3070, 2980, 162
2, 1495, 1453, 1418, 1396, 1362
【0176】実施例１０Ｎ，Ｎ’−ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｎ”−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝
−グアニジン
Ｎ”−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝
−グアニジン
【化36】 参考例１０で得た化合物（１．１２ｇ）と１，３−ジ−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−イソ
チオウレア（特開平2-3661）（２．２０ｇ）をピリジン
（５ｍｌ）に溶かし、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エン（６３６ｍｇ）を加え、室
温で２４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル
抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト法にて精製するこ
とにより目的物（１．２４ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.49(s, 9H), 1.50(s, 9H), 1.69(d, 3H, J=7.1Hz), 4.
26(q, 1H, J=7.1Hz), 4.67(d, 2H, J=5.3Hz), 6.05(s,
1H), 7.03-7.12(m, 2H), 7.33-7.55(m, 6H), 8.84(br-
s, 1H), 11.47(br-s, 1H)
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−イソ
チオウレア（特開平2-3661）（２．２０ｇ）をピリジン
（５ｍｌ）に溶かし、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エン（６３６ｍｇ）を加え、室
温で２４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル
抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト法にて精製するこ
とにより目的物（１．２４ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.49(s, 9H), 1.50(s, 9H), 1.69(d, 3H, J=7.1Hz), 4.
26(q, 1H, J=7.1Hz), 4.67(d, 2H, J=5.3Hz), 6.05(s,
1H), 7.03-7.12(m, 2H), 7.33-7.55(m, 6H), 8.84(br-
s, 1H), 11.47(br-s, 1H)
【0177】実施例１１Ｎ，Ｎ”−ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ
−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−グアニジン
−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−グアニジン
【化37】 参考例７で得た化合物（２．３８ｇ）、参考例１１で得
た化合物（２．１８ｇ）および、トリブチルホスフィン
（３．４９ｇ）をテトラヒドロフランに溶かし、０℃で
１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４．３
６ｇ）を加え、室温に戻して２４時間攪拌した。反応液
に水を加え、酢酸エチル抽出し、抽出液を水洗、乾燥し
た。不溶物を濾過後、母液を減圧下濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマト法にて精製することにより目的物
（３．０２ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.46(s, 9H), 1.49(s, 9H), 1.68(d, 3H, J=7.1Hz), 2.
98(br-s, 6H), 4.25(q, 1H, J=7.1Hz), 4.26(br-s, 1
H), 4.85(br-s, 1H), 6.09(s, 1H), 6.98-7.23(m, 2H),
7.28-7.54(m, 6H) ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］：2978, 1722, 1680, 160
2, 1485, 1417 ＭＳ（ＦＤ）［ｍ／ｅ］：566（Ｍ+）
た化合物（２．１８ｇ）および、トリブチルホスフィン
（３．４９ｇ）をテトラヒドロフランに溶かし、０℃で
１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４．３
６ｇ）を加え、室温に戻して２４時間攪拌した。反応液
に水を加え、酢酸エチル抽出し、抽出液を水洗、乾燥し
た。不溶物を濾過後、母液を減圧下濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマト法にて精製することにより目的物
（３．０２ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.46(s, 9H), 1.49(s, 9H), 1.68(d, 3H, J=7.1Hz), 2.
98(br-s, 6H), 4.25(q, 1H, J=7.1Hz), 4.26(br-s, 1
H), 4.85(br-s, 1H), 6.09(s, 1H), 6.98-7.23(m, 2H),
7.28-7.54(m, 6H) ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］：2978, 1722, 1680, 160
2, 1485, 1417 ＭＳ（ＦＤ）［ｍ／ｅ］：566（Ｍ+）
【0178】実施例１２（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−｛５−［１−（２
−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソ
キサゾール−３−イルメチル｝−｛モルホリン−１−イ
ル−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−イミノ］−
メチル｝−アミン
−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソ
キサゾール−３−イルメチル｝−｛モルホリン−１−イ
ル−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−イミノ］−
メチル｝−アミン
【化38】 実施例１１と同様な操作法により、参考例７で得た化合
物および、参考例１３で得た化合物より、目的物を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.46(s, 9H), 1.48(s, 9H), 1.68(d, 3H, J=7.2Hz), 3.
41-3.80(br-m, 8H), 4.23(br-s, 1H), 4.24(q, 1H, J=
7.2Hz), 4.87(br-s, 1H), 6.06(s, 1H), 6.98-7.10(m,
2H), 7.30-7.63(m,6H) ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］：2978, 1723, 1683, 159
5, 1484, 1111 ＭＳ（ＦＤ）［ｍ／ｅ］：608（Ｍ+）
物および、参考例１３で得た化合物より、目的物を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.46(s, 9H), 1.48(s, 9H), 1.68(d, 3H, J=7.2Hz), 3.
41-3.80(br-m, 8H), 4.23(br-s, 1H), 4.24(q, 1H, J=
7.2Hz), 4.87(br-s, 1H), 6.06(s, 1H), 6.98-7.10(m,
2H), 7.30-7.63(m,6H) ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］：2978, 1723, 1683, 159
5, 1484, 1111 ＭＳ（ＦＤ）［ｍ／ｅ］：608（Ｍ+）
【0179】実施例１３（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−｛５−［１−（２
−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソ
キサゾール−３−イルメチル｝−｛ピペリジン−１−イ
ル−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−イミノ］−
メチル｝−アミン
−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソ
キサゾール−３−イルメチル｝−｛ピペリジン−１−イ
ル−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−イミノ］−
メチル｝−アミン
【化39】 トリブチルホスフィンおよび1, 1'-(アゾジカルボニル)
ジピペリジンの代わりに、トリフェニルホスフィンおよ
びアゾジカルボン酸ジエチルを用いて、実施例１１と同
様の方法で、参考例７で得た化合物および参考例１２で
得た化合物から目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.41-1.54(m, 6H), 1.46(s, 9H), 1.49(s, 9H), 1.68
(d, 3H, J=7.3Hz), 3.19(br-s, 1H), 3.35(br-s, 2H),
3.77(br-s, 1H), 4.22(br-s, 1H), 4.26(q, 1H, J=7.3H
z), 4.90(br-s, 1H), 6.12(s, 1H), 6.99-7.11(m, 2H),
7.33-7.54(m, 6H)
ジピペリジンの代わりに、トリフェニルホスフィンおよ
びアゾジカルボン酸ジエチルを用いて、実施例１１と同
様の方法で、参考例７で得た化合物および参考例１２で
得た化合物から目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.41-1.54(m, 6H), 1.46(s, 9H), 1.49(s, 9H), 1.68
(d, 3H, J=7.3Hz), 3.19(br-s, 1H), 3.35(br-s, 2H),
3.77(br-s, 1H), 4.22(br-s, 1H), 4.26(q, 1H, J=7.3H
z), 4.90(br-s, 1H), 6.12(s, 1H), 6.99-7.11(m, 2H),
7.33-7.54(m, 6H)
【0180】実施例１４Ｎ，Ｎ’−ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｎ”−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝
−Ｎ−メチル−グアニジン
Ｎ”−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝
−Ｎ−メチル−グアニジン
【化40】 参考例１０で得た化合物（１．５０ｇ）および、参考例
１４で得た化合物（２．００ｇ）をアセトニトリル（５
０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（１．５４ｇ）を
加え、氷冷下で硝酸銀（２．５８ｇ）のアセトニトリル
（２０ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下し、室温で２日間
攪拌した。不溶物を濾過し、アセトニトリルで洗浄後、
母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
法にて精製して目的物（２．５４ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.46(s, 9H), 1.48(s, 9H), 1.69(d, 3H, J=7.1Hz), 3.
10(s, 3H), 4.26(q, 1H, J=7.1Hz), 4.49(s, 2H), 6.04
(s, 1H), 7.01-7.11(m, 2H), 7.32-7.53(m, 6H)
１４で得た化合物（２．００ｇ）をアセトニトリル（５
０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（１．５４ｇ）を
加え、氷冷下で硝酸銀（２．５８ｇ）のアセトニトリル
（２０ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下し、室温で２日間
攪拌した。不溶物を濾過し、アセトニトリルで洗浄後、
母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
法にて精製して目的物（２．５４ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.46(s, 9H), 1.48(s, 9H), 1.69(d, 3H, J=7.1Hz), 3.
10(s, 3H), 4.26(q, 1H, J=7.1Hz), 4.49(s, 2H), 6.04
(s, 1H), 7.01-7.11(m, 2H), 7.32-7.53(m, 6H)
【0181】実施例１５１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−イミノ］−３−｛５−
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−イミダゾリ
ジン−４−オン
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−イミノ］−３−｛５−
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−イミダゾリ
ジン−４−オン
【化41】 実施例１４と同様な操作法により、参考例１０で得た化
合物および、参考例１５で得た化合物より、目的物を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.51(s, 9H), 1.52(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.3Hz), 4.
24(q, 1H, J=7.3Hz), 4.25(s, 2H), 4.81(s, 2H), 6.08
(d, 1H, J=1.0Hz), 7.02-7.11(m, 2H), 7.33-7.55(m, 6
H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：2980, 1740, 1708, 1659,
1368 元素分析：計算値: C, 64.35; H, 6.10; N, 9.68、実測
値: C, 64.02; H, 6.24;N, 9.60
合物および、参考例１５で得た化合物より、目的物を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.51(s, 9H), 1.52(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.3Hz), 4.
24(q, 1H, J=7.3Hz), 4.25(s, 2H), 4.81(s, 2H), 6.08
(d, 1H, J=1.0Hz), 7.02-7.11(m, 2H), 7.33-7.55(m, 6
H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：2980, 1740, 1708, 1659,
1368 元素分析：計算値: C, 64.35; H, 6.10; N, 9.68、実測
値: C, 64.02; H, 6.24;N, 9.60
【0182】実施例１６Ｎ−（｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルアミノ｝
−メチルアミノ−メチレン）−４−メチル−ベンゼンス
ルホンアミド
イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルアミノ｝
−メチルアミノ−メチレン）−４−メチル−ベンゼンス
ルホンアミド
【化42】 Ｎ−ジクロロメチレン−４−メチル−ベンゼンスルホン
アミド（Chem. Ber.,99, 2900(1966)）（１．３３ｇ）
のアセトニトリル溶液（４０ｍｌ）に、氷冷下、公知化
合物である５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルアミン
（１．４１ｇ）を加え、３０分後、トリエチルアミン
（０．７３ｍｌ）をゆっくりと滴下し、更に１時間氷冷
下で撹拌した。ここへメチルアミン（４０％エタノール
溶液２ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌後、抽出操作を行っ
た。シリカゲルカラムクロマト法にて精製し、目的物
（７３５ｍｇ）を得た。 融点 １２５〜１２７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.70(d, 3H, J=7.3Hz),2.39(s, 3H), 2.95(d, 3H, J=4.
6Hz), 4.22(q, 1H, J=7.3Hz), 5.87(d, 1H, J=0.7Hz),
7.01-7.11(m, 2H), 7.25(d, 2H, J=8.4Hz), 7.34-7.55
(m, 6H), 7.80(d,2H, J=8.4Hz), 7.97(m, 1H), 10.12
(s, 1H)
アミド（Chem. Ber.,99, 2900(1966)）（１．３３ｇ）
のアセトニトリル溶液（４０ｍｌ）に、氷冷下、公知化
合物である５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルアミン
（１．４１ｇ）を加え、３０分後、トリエチルアミン
（０．７３ｍｌ）をゆっくりと滴下し、更に１時間氷冷
下で撹拌した。ここへメチルアミン（４０％エタノール
溶液２ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌後、抽出操作を行っ
た。シリカゲルカラムクロマト法にて精製し、目的物
（７３５ｍｇ）を得た。 融点 １２５〜１２７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.70(d, 3H, J=7.3Hz),2.39(s, 3H), 2.95(d, 3H, J=4.
6Hz), 4.22(q, 1H, J=7.3Hz), 5.87(d, 1H, J=0.7Hz),
7.01-7.11(m, 2H), 7.25(d, 2H, J=8.4Hz), 7.34-7.55
(m, 6H), 7.80(d,2H, J=8.4Hz), 7.97(m, 1H), 10.12
(s, 1H)
【0183】実施例１７Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−グアニ
ジン
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−グアニ
ジン
【化43】 参考例１で得た化合物（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、酢酸アンモニウム
（５．００ｇ）を加え、１２０℃で加熱攪拌し、アンモ
ニアガスを１．５時間導入した。反応液に飽和食塩水を
加え、酢酸エチル抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト法
にて精製することにより目的物（３１６ｍｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ｐｐ
ｍ：1.54(d, 3H, J=7.1Hz), 4.08(q, 1H, J=7.1Hz), 5.
32(s, 1H), 6.02(br-s, 4H), 7.21-7.25(m, 2H),7.38-
7.54(m, 6H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3449, 3345, 3106, 1657,
1614, 1562, 1472, 1414
ルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、酢酸アンモニウム
（５．００ｇ）を加え、１２０℃で加熱攪拌し、アンモ
ニアガスを１．５時間導入した。反応液に飽和食塩水を
加え、酢酸エチル抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト法
にて精製することにより目的物（３１６ｍｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ｐｐ
ｍ：1.54(d, 3H, J=7.1Hz), 4.08(q, 1H, J=7.1Hz), 5.
32(s, 1H), 6.02(br-s, 4H), 7.21-7.25(m, 2H),7.38-
7.54(m, 6H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3449, 3345, 3106, 1657,
1614, 1562, 1472, 1414
【0184】実施例１８Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
メチル−グアニジン塩酸塩
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
メチル−グアニジン塩酸塩
【化44】 参考例１で得た化合物（６００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、４０％メチルアミ
ン水溶液（１．３１ｇ）と酢酸（１０ｍｌ）より調製し
たメチルアミン−水−酢酸溶液を加え、１２０℃で３０
分加熱攪拌した。反応液にクロロホルム（５０ｍｌ）お
よび５Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）を加
え、クロロホルム抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト法
にて精製し、塩酸−イソプロパノール溶液で処理するこ
とによりすることにより目的物（３６７ｍｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.64(d, 3H, J=7.2Hz),2.85(s, 3H), 4.12(q, 1H, J=7.
2Hz), 5.19(s, 1H), 5.30(br-s, 2H), 5.59(br-s, 1H),
7.06-7.15(m, 2H), 7.33-7.53(m, 6H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3144, 1680, 1637, 1484,
1417
ルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、４０％メチルアミ
ン水溶液（１．３１ｇ）と酢酸（１０ｍｌ）より調製し
たメチルアミン−水−酢酸溶液を加え、１２０℃で３０
分加熱攪拌した。反応液にクロロホルム（５０ｍｌ）お
よび５Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）を加
え、クロロホルム抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト法
にて精製し、塩酸−イソプロパノール溶液で処理するこ
とによりすることにより目的物（３６７ｍｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.64(d, 3H, J=7.2Hz),2.85(s, 3H), 4.12(q, 1H, J=7.
2Hz), 5.19(s, 1H), 5.30(br-s, 2H), 5.59(br-s, 1H),
7.06-7.15(m, 2H), 7.33-7.53(m, 6H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3144, 1680, 1637, 1484,
1417
【0185】実施例１９Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−グアニジン塩酸塩
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−グアニジン塩酸塩
【化45】 実施例１で得た化合物（１．６８ｇ）を塩化メチレン
（２０ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）
を加え、室温で２時間攪拌後、溶媒を減圧下留去した。
残渣は塩化メチレンに溶かし、塩酸−ジエチルエーテル
溶液で処理して目的物（１．３９ｇ）を得た。 融点 ７３〜８１℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ｐｐ
ｍ：1.61(d, 3H, J=7.0Hz), 3.08(s, 6H), 4.29(q, 1H,
J=7.0Hz), 6.04(s, 1H), 7.26-7.34(m, 2H), 7.37-7.5
5(m, 6H), 8.27(br-s, 2H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3132, 1673, 1634, 1484,
1417
（２０ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）
を加え、室温で２時間攪拌後、溶媒を減圧下留去した。
残渣は塩化メチレンに溶かし、塩酸−ジエチルエーテル
溶液で処理して目的物（１．３９ｇ）を得た。 融点 ７３〜８１℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ｐｐ
ｍ：1.61(d, 3H, J=7.0Hz), 3.08(s, 6H), 4.29(q, 1H,
J=7.0Hz), 6.04(s, 1H), 7.26-7.34(m, 2H), 7.37-7.5
5(m, 6H), 8.27(br-s, 2H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3132, 1673, 1634, 1484,
1417
【0186】実施例２０Ｎ−エチル−Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフ
ェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−グアニジン塩酸塩
ェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−グアニジン塩酸塩
【化46】 実施例２で得た化合物を用い、実施例１９と同様な操作
法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ｐｐ
ｍ：1.13(t, 3H, J=7.1Hz), 1.60(d, 3H, J=7.3Hz), 3.
31(q, 2H, J=7.1Hz), 4.29(q, 1H, J=7.3Hz), 6.17(s,
1H), 7.24-7.52(m, 8H), 8.10-8.70(br, 2H), 8.45-8.6
5(br, 1H), 11.30-11.65(br, 1H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3600-2400, 2980, 1675, 1
623, 1580, 1482, 1415,1131
法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ｐｐ
ｍ：1.13(t, 3H, J=7.1Hz), 1.60(d, 3H, J=7.3Hz), 3.
31(q, 2H, J=7.1Hz), 4.29(q, 1H, J=7.3Hz), 6.17(s,
1H), 7.24-7.52(m, 8H), 8.10-8.70(br, 2H), 8.45-8.6
5(br, 1H), 11.30-11.65(br, 1H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3600-2400, 2980, 1675, 1
623, 1580, 1482, 1415,1131
【0187】実施例２１（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン塩酸塩
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン塩酸塩
【化47】 実施例３で得た化合物を用い、実施例１９と同様な操作
法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.55-1.75(m, 9H), 3.52(br, 4H), 4.15(q, 1H, J=7.3H
z), 5.71(s, 1H), 7.02-7.12(m, 2H), 7.31-7.50(m, 6
H), 8.30(br, 2H), 11.20(br, 1H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3600-2500, 2945, 1660, 1
633, 1538, 1484, 1447,1418
法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.55-1.75(m, 9H), 3.52(br, 4H), 4.15(q, 1H, J=7.3H
z), 5.71(s, 1H), 7.02-7.12(m, 2H), 7.31-7.50(m, 6
H), 8.30(br, 2H), 11.20(br, 1H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3600-2500, 2945, 1660, 1
633, 1538, 1484, 1447,1418
【0188】実施例２２（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチル）−アミン塩酸塩
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチル）−アミン塩酸塩
【化48】 実施例４で得た化合物を用い、実施例１９と同様な操作
法により目的物を得た。 融点 １７４〜１７６℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ｐｐ
ｍ：1.60(d, 3H, J=7.1Hz), 3.56(m, 4H), 3.67(m, 4
H), 4.28(q, 1H, J=7.1Hz), 6.02(s, 1H), 7.26-7.37
(m, 2H), 7.38-7.54(m, 6H), 8.51(br-s, 2H)
法により目的物を得た。 融点 １７４〜１７６℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ｐｐ
ｍ：1.60(d, 3H, J=7.1Hz), 3.56(m, 4H), 3.67(m, 4
H), 4.28(q, 1H, J=7.1Hz), 6.02(s, 1H), 7.26-7.37
(m, 2H), 7.38-7.54(m, 6H), 8.51(br-s, 2H)
【0189】実施例２３（Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−グ
アニジノ）−酢酸塩酸塩
−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−グ
アニジノ）−酢酸塩酸塩
【化49】 実施例５で得た化合物を用い、実施例１９と同様な操作
法により目的物を得た。 融点 ６２℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.54(d, 3H, J=7.1Hz),3.85(d, 2H, J=5.6Hz), 4.10(q,
1H, J=7.1Hz), 5.40(s, 1H), 6.19(br-s, 2H),6.41(t,
1H, J=5.6Hz), 7.21-7.24(m, 2H), 7.36-7.54(m, 6H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3142, 2978, 1684, 1624,
1484, 1411
法により目的物を得た。 融点 ６２℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.54(d, 3H, J=7.1Hz),3.85(d, 2H, J=5.6Hz), 4.10(q,
1H, J=7.1Hz), 5.40(s, 1H), 6.19(br-s, 2H),6.41(t,
1H, J=5.6Hz), 7.21-7.24(m, 2H), 7.36-7.54(m, 6H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3142, 2978, 1684, 1624,
1484, 1411
【0190】実施例２４２−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
１−メチル−イミダゾリジン−４−オン塩酸塩
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
１−メチル−イミダゾリジン−４−オン塩酸塩
【化50】 実施例６で得た化合物を用い、実施例１９と同様な操作
法により目的物を得た。 融点 １５８〜１６０℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.66(d, 3H, J=7.1Hz),3.07(s, 3H), 3.97(s, 2H), 4.1
6(q, 1H, J=7.1Hz), 5.41(s, 1H), 7.05-7.15(m, 2H),
7.32-7.54(m, 6H), 8.91(br-s, 1H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3153, 2972, 1761, 1668,
1603, 1578, 1484, 1452, 1418
法により目的物を得た。 融点 １５８〜１６０℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.66(d, 3H, J=7.1Hz),3.07(s, 3H), 3.97(s, 2H), 4.1
6(q, 1H, J=7.1Hz), 5.41(s, 1H), 7.05-7.15(m, 2H),
7.32-7.54(m, 6H), 8.91(br-s, 1H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3153, 2972, 1761, 1668,
1603, 1578, 1484, 1452, 1418
【0191】実施例２５（Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４
−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−グ
アニジノ）−酢酸エチルエステル塩酸塩
−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−グ
アニジノ）−酢酸エチルエステル塩酸塩
【化51】 実施例７で得た化合物を用い、実施例１９と同様な操作
法により目的物を得た。 融点 １４４〜１４６℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.26(t, 3H, J=7.1Hz),1.65(d, 3H, J=7.3Hz), 4.16-4.
28(m, 3H), 4.38(s, 2H), 5.78(s, 1H), 7.02-7.10(m,
2H), 7.32-7.56(m, 6H), 8.00-8.30(m, 2H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3088, 2981, 1736, 1684,
1650, 1589, 1485, 1413
法により目的物を得た。 融点 １４４〜１４６℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.26(t, 3H, J=7.1Hz),1.65(d, 3H, J=7.3Hz), 4.16-4.
28(m, 3H), 4.38(s, 2H), 5.78(s, 1H), 7.02-7.10(m,
2H), 7.32-7.56(m, 6H), 8.00-8.30(m, 2H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3088, 2981, 1736, 1684,
1650, 1589, 1485, 1413
【0192】実施例２６Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
グアニジン
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
グアニジン
【化52】 実施例１０で得た化合物（１．２４ｇ）をトリフルオロ
酢酸（１０ｍｌ）に溶かし、室温で、２時間攪拌後、溶
媒を減圧下留去した。残渣は酢酸エチルに溶かし、１Ｎ
−水酸化ナトリウム水溶液で中和し、有機層を分液し
て、水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルカ
ラムクロマト法にて精製することにより目的物（５６２
ｍｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.50(d, 3H, J=6.9Hz),4.12(q, 1H, J=6.9Hz), 4.42(br
-s, 2H), 6.08(s, 1H), 6.90-6.97(m, 2H), 7.19-7.57
(m, 9H), 8.21(br-s, 1H)
酢酸（１０ｍｌ）に溶かし、室温で、２時間攪拌後、溶
媒を減圧下留去した。残渣は酢酸エチルに溶かし、１Ｎ
−水酸化ナトリウム水溶液で中和し、有機層を分液し
て、水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルカ
ラムクロマト法にて精製することにより目的物（５６２
ｍｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.50(d, 3H, J=6.9Hz),4.12(q, 1H, J=6.9Hz), 4.42(br
-s, 2H), 6.08(s, 1H), 6.90-6.97(m, 2H), 7.19-7.57
(m, 9H), 8.21(br-s, 1H)
【0193】実施例２７Ｎ’−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン塩酸塩
イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン塩酸塩
【化53】 実施例１１で得た化合物（２．６９ｇ）をトリフルオロ
酢酸（１０ｍｌ）−水（１０ｍｌ）溶液に溶かし、室温
で２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣は塩化
メチレンに溶かし、塩酸−ジエチルエーテル溶液で処理
して目的物（８９７ｍｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ｐｐ
ｍ：1.62(d, 3H, J=7.0Hz), 3.00(s, 6H), 4.47(q, 1H,
J=7.0Hz), 4.53(d, 2H, J=5.9Hz), 6.40(s, 1H), 7.22
-7.28(m, 2H), 7.37-7.54(m, 6H), 7.69(br-s, 2H), 8.
06(t, 1H, J=5.9Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3422, 3228, 1658, 1630,
1562, 1485, 1418
酢酸（１０ｍｌ）−水（１０ｍｌ）溶液に溶かし、室温
で２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣は塩化
メチレンに溶かし、塩酸−ジエチルエーテル溶液で処理
して目的物（８９７ｍｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ｐｐ
ｍ：1.62(d, 3H, J=7.0Hz), 3.00(s, 6H), 4.47(q, 1H,
J=7.0Hz), 4.53(d, 2H, J=5.9Hz), 6.40(s, 1H), 7.22
-7.28(m, 2H), 7.37-7.54(m, 6H), 7.69(br-s, 2H), 8.
06(t, 1H, J=5.9Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3422, 3228, 1658, 1630,
1562, 1485, 1418
【0194】実施例２８（｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン塩酸塩
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン塩酸塩
【化54】 実施例１２で得た化合物を用い、実施例２７と同様な操
作法により目的物を得た。 融点 １６１〜１６３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ｐｐ
ｍ：1.63(d, 3H, J=7.3Hz), 3.46(m, 4H), 3.64(m, 4
H), 4.48(q, 1H, J=7.3Hz), 4.55(d, 2H, J=5.8Hz), 6.
42(s, 1H), 7.22-7.29(m, 2H), 7.37-7.54(m, 6H), 8.0
0(br-s, 2H), 8.43(t, 1H, J=5.8Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3393, 3356, 1655, 1612,
1561, 1485, 1418, 1116
作法により目的物を得た。 融点 １６１〜１６３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ｐｐ
ｍ：1.63(d, 3H, J=7.3Hz), 3.46(m, 4H), 3.64(m, 4
H), 4.48(q, 1H, J=7.3Hz), 4.55(d, 2H, J=5.8Hz), 6.
42(s, 1H), 7.22-7.29(m, 2H), 7.37-7.54(m, 6H), 8.0
0(br-s, 2H), 8.43(t, 1H, J=5.8Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3393, 3356, 1655, 1612,
1561, 1485, 1418, 1116
【0195】実施例２９（｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミ
ノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン塩酸塩
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチルイミ
ノ｝−ピペリジン−１−イル−メチル）−アミン塩酸塩
【化55】 実施例１３で得た化合物を用い、実施例２７と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ｐｐ
ｍ：1.52(br-s, 6H), 1.62(d, 3H, J=7.3Hz), 3.50(br-
s, 4H), 4.47(q, 1H, J=7.3Hz), 4.53(d, 2H, J=5.6H
z), 6.37(s, 1H), 7.21-7.27(m, 2H), 7.39-7.53(m, 6
H), 7.81(br-s, 2H),8.25(br-s, 1H)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ｐｐ
ｍ：1.52(br-s, 6H), 1.62(d, 3H, J=7.3Hz), 3.50(br-
s, 4H), 4.47(q, 1H, J=7.3Hz), 4.53(d, 2H, J=5.6H
z), 6.37(s, 1H), 7.21-7.27(m, 2H), 7.39-7.53(m, 6
H), 7.81(br-s, 2H),8.25(br-s, 1H)
【0196】実施例３０Ｎ−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
Ｎ’−メチル−グアニジン塩酸塩
ル）−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−
Ｎ’−メチル−グアニジン塩酸塩
【化56】 実施例１４で得た化合物を用い、実施例２７と同様な操
作法により目的物を得た。 融点 ７１〜７４℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.68(d, 3H, J=7.3Hz),2.89(d, 3H, J=4.6Hz), 4.25(q,
1H, J=7.3Hz), 4.42(br-s, 2H), 6.17(s, 1H),7.00-7.
10(m, 2H), 7.36-7.54(m,6H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3338, 1646, 1602, 1484,
1418
作法により目的物を得た。 融点 ７１〜７４℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.68(d, 3H, J=7.3Hz),2.89(d, 3H, J=4.6Hz), 4.25(q,
1H, J=7.3Hz), 4.42(br-s, 2H), 6.17(s, 1H),7.00-7.
10(m, 2H), 7.36-7.54(m,6H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3338, 1646, 1602, 1484,
1418
【0197】実施例３１２−アミノ−３−｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イ
ルメチル｝−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オ
ン塩酸塩
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−３−イ
ルメチル｝−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オ
ン塩酸塩
【化57】 実施例１５で得た化合物を用い、実施例２７と同様な操
作法により目的物を得た。 融点 ２１０〜２３２℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ｐｐ
ｍ：1.62(d, 3H, J=7.1Hz), 4.31(s, 2H), 4.47(q, 1H,
J=7.1Hz), 4.94(s, 2H), 6.45(s, 1H), 7.21-7.29(m,
2H), 7.37-7.55(m, 6H), 9.53(br-s, 3H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3061, 2983, 1778, 1706,
1689, 1604, 1544, 1485, 1419
作法により目的物を得た。 融点 ２１０〜２３２℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ｐｐ
ｍ：1.62(d, 3H, J=7.1Hz), 4.31(s, 2H), 4.47(q, 1H,
J=7.1Hz), 4.94(s, 2H), 6.45(s, 1H), 7.21-7.29(m,
2H), 7.37-7.55(m, 6H), 9.53(br-s, 3H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3061, 2983, 1778, 1706,
1689, 1604, 1544, 1485, 1419
【0198】実施例３２［２−（Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｎ”−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−グア
ニジノ）−エトキシ］−酢酸 メチルエステル
Ｎ”−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−グア
ニジノ）−エトキシ］−酢酸 メチルエステル
【化58】 （2-アミノ-エトキシ）-酢酸メチルエステルのトリフル
オロ酢酸塩を用い、実施例１と同様な操作法により目的
物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.49(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.3Hz), 3.59-3.64(m, 2
H), 3.70-3.76(m, 2H), 3.79(s, 3H), 4.11-4.18(m, 1
H), 4.14(s, 2H), 5.30(s, 1H), 7.07-7.17(m, 2H), 7.
32-7.46(m, 4H), 7.51-7.54(m, 2H), 8.28(br-s, 1H),
8.49(br-s, 1H) ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］：3399, 3349, 2978, 175
0, 1732, 1634, 1606, 1556, 1486, 1455, 1416, 1370,
1241, 1151, 770, 670
オロ酢酸塩を用い、実施例１と同様な操作法により目的
物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.49(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.3Hz), 3.59-3.64(m, 2
H), 3.70-3.76(m, 2H), 3.79(s, 3H), 4.11-4.18(m, 1
H), 4.14(s, 2H), 5.30(s, 1H), 7.07-7.17(m, 2H), 7.
32-7.46(m, 4H), 7.51-7.54(m, 2H), 8.28(br-s, 1H),
8.49(br-s, 1H) ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］：3399, 3349, 2978, 175
0, 1732, 1634, 1606, 1556, 1486, 1455, 1416, 1370,
1241, 1151, 770, 670
【0199】実施例３３Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−｛３−
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ”−［２−（２
−ヒドロキシ−エトキシ−エチル）］−グアニジン
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ”−［２−（２
−ヒドロキシ−エトキシ−エチル）］−グアニジン
【化59】 ２−（２−アミノ−エトキシ）−エタノールを用い、実
施例１と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.49(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.1Hz), 2.40(br-s, 1H),
3.55-3.70(m, 6H), 3.70-3.80(m, 2H), 4.15(q,1H, J=
7.1Hz), 5.32(s, 1H), 7.07-7.16(m, 2H), 7.32-7.54
(m, 6H), 8.36(br-s, 1H), 8.51(s, 1H)
施例１と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.49(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.1Hz), 2.40(br-s, 1H),
3.55-3.70(m, 6H), 3.70-3.80(m, 2H), 4.15(q,1H, J=
7.1Hz), 5.32(s, 1H), 7.07-7.16(m, 2H), 7.32-7.54
(m, 6H), 8.36(br-s, 1H), 8.51(s, 1H)
【0200】実施例３４Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−｛３−
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ”−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−グアニジン
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ”−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−グアニジン
【化60】 ２−アミノ−エタノールを用い、実施例１と同様な操作
法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.50(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.1Hz), 3.56-3.60(m, 3
H), 3.77-3.82(m, 2H), 4.14(q, 1H, J=7.1Hz), 5.34
(s, 1H), 7.06-7.16(m, 2H), 7.32-7.46(m, 4H), 7.51-
7.54(m, 2H), 8.41(br-s, 1H), 8.59(br-s, 1H)
法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.50(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.1Hz), 3.56-3.60(m, 3
H), 3.77-3.82(m, 2H), 4.14(q, 1H, J=7.1Hz), 5.34
(s, 1H), 7.06-7.16(m, 2H), 7.32-7.46(m, 4H), 7.51-
7.54(m, 2H), 8.41(br-s, 1H), 8.59(br-s, 1H)
【0201】実施例３５［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ”−
｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ−（２−
ヒドロキシ−エチル）−グアニジノ］−酢酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル
｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ−（２−
ヒドロキシ−エチル）−グアニジノ］−酢酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル
【化61】 ３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロピオン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、実施例１と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.33(s, 9H), 1.44(s, 9H), 1.64(d, 3H, J=7.1Hz), 3.
55-3.65(m, 2H), 3.74-3.82(m, 2H), 3.86-3.94(m, 1
H), 4.02-4.17(m, 3H), 5.30(s, 1H), 7.04-7.15(m, 2
H), 7.32-7.46(m, 4H), 7.50-7.53(m, 2H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3254, 2979, 2936, 1738,
1614, 1484, 1459, 1418, 1369, 1249, 1152, 1060, 76
9, 699
ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、実施例１と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.33(s, 9H), 1.44(s, 9H), 1.64(d, 3H, J=7.1Hz), 3.
55-3.65(m, 2H), 3.74-3.82(m, 2H), 3.86-3.94(m, 1
H), 4.02-4.17(m, 3H), 5.30(s, 1H), 7.04-7.15(m, 2
H), 7.32-7.46(m, 4H), 7.50-7.53(m, 2H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3254, 2979, 2936, 1738,
1614, 1484, 1459, 1418, 1369, 1249, 1152, 1060, 76
9, 699
【0202】実施例３６４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）−｛３−
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−メチル］−
モルホリン−３−オール
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−メチル］−
モルホリン−３−オール
【化62】 ピペリジン−２−オールを用い、実施例１と同様な操作
法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.48(s, 9H), 1.66(d, 3H, J=7.0Hz), 3.44-4.00(m, 6
H), 4.10-4.25(m, 1H), 5.32(s, 1H), 6.47(br-s,0.5
H), 6.66(br-s, 0.5H), 6.91-6.96(m, 1H), 7.07-7.16
(m, 2H), 7.32-7.53(m, 6H)
法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.48(s, 9H), 1.66(d, 3H, J=7.0Hz), 3.44-4.00(m, 6
H), 4.10-4.25(m, 1H), 5.32(s, 1H), 6.47(br-s,0.5
H), 6.66(br-s, 0.5H), 6.91-6.96(m, 1H), 7.07-7.16
(m, 2H), 7.32-7.53(m, 6H)
【0203】実施例３７（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（｛３−［１−
（４−イソブチル−フェニル）−エチル］−イソキサゾ
ール−５−イルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチ
ル）−アミン
（４−イソブチル−フェニル）−エチル］−イソキサゾ
ール−５−イルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチ
ル）−アミン
【化63】 参考例１８で得た化合物を用い、実施例１と同様な操作
法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
0.89(d, 6H, J=6.6Hz),1.44(s, 9H), 1.62(d, 3H, J=7.
3Hz), 1.83(ｍ, 1H, J=6.6Hz), 2.42(d, 2H, J=7.3Hz),
3.54-3.58(m, 4H), 3.72-3.77(m, 4H), 4.09(q, 1H, J
=7.2Hz), 5.23(s, 1H), 7.05-7.09(m, 2H), 7.17-7.20
(m, 2H)
法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
0.89(d, 6H, J=6.6Hz),1.44(s, 9H), 1.62(d, 3H, J=7.
3Hz), 1.83(ｍ, 1H, J=6.6Hz), 2.42(d, 2H, J=7.3Hz),
3.54-3.58(m, 4H), 3.72-3.77(m, 4H), 4.09(q, 1H, J
=7.2Hz), 5.23(s, 1H), 7.05-7.09(m, 2H), 7.17-7.20
(m, 2H)
【0204】実施例３８（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（｛３−［１−
（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−
イソキサゾール−５−イルイミノ｝−モルホリン−４−
イル−メチル）−アミン
（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−
イソキサゾール−５−イルイミノ｝−モルホリン−４−
イル−メチル）−アミン
【化64】 参考例１９で得た化合物を用い、実施例１と同様な操作
法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.35(s, 9H), 1.72(d, 3H, J=7.2Hz), 3.54-3.56(m, 4
H), 3.71-3.75(m, 4H), 3.91(s, 3H), 4.25(q, 1H, J=
7.1Hz), 5.21(s, 1H), 7.10-7.14(m, 2H), 7.37(dd, 1
H, J=8.2, 1.5Hz), 7.66-7.70(m, 3H)
法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.35(s, 9H), 1.72(d, 3H, J=7.2Hz), 3.54-3.56(m, 4
H), 3.71-3.75(m, 4H), 3.91(s, 3H), 4.25(q, 1H, J=
7.1Hz), 5.21(s, 1H), 7.10-7.14(m, 2H), 7.37(dd, 1
H, J=8.2, 1.5Hz), 7.66-7.70(m, 3H)
【0205】実施例３９Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ，
Ｎ−ジエチル−グアニジン メタンスルホン酸塩
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ，
Ｎ−ジエチル−グアニジン メタンスルホン酸塩
【化65】 参考例２で得た化合物（５．０ｇ）をアセトニトリル
（１００ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（３．８ｍ
ｌ）加え、氷冷下で４０％ジメチルアミン水溶液（２．
８４ｍｌ）を滴下後、硝酸銀（２．０５ｇ）のアセトニ
トリル（１０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１８時間攪拌
した。不溶物を濾過し、クロロホルムで洗浄後、母液を
減圧下濃縮した。残渣を８３％（Ｖ／Ｖ）トリフルオロ
酢酸水溶液（１００ｍｌ）に溶かし、室温で８時間攪拌
後、トルエンを用いて共沸的に溶媒を留去した。残渣に
飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／
１）で精製した。この生成物を１，４−ジオキサンに溶
かし、メタンスルホン酸（０．５６ｍｌ）で処理して目
的物（３．４２ｇ）を得た。 融点 １５４〜１５５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.21(t, 6H, J=7.1Hz),1.66(d, 3H, J=7.1Hz), 2.70(s,
3H), 3.42(q, 4H, J=7.1Hz), 4.17(q, 1H, J=7.1Hz),
5.69(s, 1H), 7.02-7.13(m, 2H), 7.26-7.54(m, 6H),
8.24(br-s, 2H),10.83(br-s, 1H)
（１００ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（３．８ｍ
ｌ）加え、氷冷下で４０％ジメチルアミン水溶液（２．
８４ｍｌ）を滴下後、硝酸銀（２．０５ｇ）のアセトニ
トリル（１０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１８時間攪拌
した。不溶物を濾過し、クロロホルムで洗浄後、母液を
減圧下濃縮した。残渣を８３％（Ｖ／Ｖ）トリフルオロ
酢酸水溶液（１００ｍｌ）に溶かし、室温で８時間攪拌
後、トルエンを用いて共沸的に溶媒を留去した。残渣に
飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／
１）で精製した。この生成物を１，４−ジオキサンに溶
かし、メタンスルホン酸（０．５６ｍｌ）で処理して目
的物（３．４２ｇ）を得た。 融点 １５４〜１５５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.21(t, 6H, J=7.1Hz),1.66(d, 3H, J=7.1Hz), 2.70(s,
3H), 3.42(q, 4H, J=7.1Hz), 4.17(q, 1H, J=7.1Hz),
5.69(s, 1H), 7.02-7.13(m, 2H), 7.26-7.54(m, 6H),
8.24(br-s, 2H),10.83(br-s, 1H)
【0206】実施例４０Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ，
Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−グアニジン メ
タンスルホン酸塩
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ，
Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−グアニジン メ
タンスルホン酸塩
【化66】 ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミンを用い、実施
例３９と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.68(d, 3H, J=7.1Hz),2.80(s, 3H), 3.43(s, 6H), 3.6
5-3.75(m, 8H), 4.23(q, 1H, J=7.1Hz), 6.04(s, 1H),
7.07-7.25(m, 2H), 7.32-7.54(m, 6H), 7.76(br-s, 1
H), 8.00(br-s, 2H)
例３９と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.68(d, 3H, J=7.1Hz),2.80(s, 3H), 3.43(s, 6H), 3.6
5-3.75(m, 8H), 4.23(q, 1H, J=7.1Hz), 6.04(s, 1H),
7.07-7.25(m, 2H), 7.32-7.54(m, 6H), 7.76(br-s, 1
H), 8.00(br-s, 2H)
【0207】実施例４１（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
ピロリジン−１−イル−メチル）−アミン メタンスル
ホン酸塩
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
ピロリジン−１−イル−メチル）−アミン メタンスル
ホン酸塩
【化67】 ピロリジンを用い、実施例３９と同様な操作法により目
的物を得た。 融点 １８２〜１８３℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.68(d, 3H, J=7.1Hz),2.04-2.15(m, 4H), 2.67(s, 3
H), 3.50-3.65(m, 4H), 4.28(q, 1H, J=7.1Hz), 6.03
(s, 1H), 7.14-7.26(m, 2H), 7.35-7.57(m, 6H)
的物を得た。 融点 １８２〜１８３℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.68(d, 3H, J=7.1Hz),2.04-2.15(m, 4H), 2.67(s, 3
H), 3.50-3.65(m, 4H), 4.28(q, 1H, J=7.1Hz), 6.03
(s, 1H), 7.14-7.26(m, 2H), 7.35-7.57(m, 6H)
【0208】実施例４２（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
ピペラジン−１−イル−メチル）−アミン メタンスル
ホン酸塩
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
ピペラジン−１−イル−メチル）−アミン メタンスル
ホン酸塩
【化68】 ピペラジンを用い、実施例３９と同様な操作法により目
的物を得た。 融点 １８５℃ （分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.68(d, 3H, J=7.1Hz),2.69(s, 6H), 3.40(t, 4H, J=5.
3Hz), 3.86(t, 4H, J=5.3Hz), 4.28(q, 1H, J=7.1Hz),
5.99(s, 1H), 7.13-7.25(m, 2H), 7.35-7.51(m, 6H)
的物を得た。 融点 １８５℃ （分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.68(d, 3H, J=7.1Hz),2.69(s, 6H), 3.40(t, 4H, J=5.
3Hz), 3.86(t, 4H, J=5.3Hz), 4.28(q, 1H, J=7.1Hz),
5.99(s, 1H), 7.13-7.25(m, 2H), 7.35-7.51(m, 6H)
【0209】実施例４３［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−ア
ミン メタンスルホン酸塩
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−ア
ミン メタンスルホン酸塩
【化69】 １−メチル−ピペラジンを用い、実施例３９と同様な操
作法により目的物を得た。 融点 １８６〜１８７℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.68(d, 3H, J=7.1Hz),2.69(s, 9H), 2.98(s, 3H), 3.3
1(br-s, 2H), 3.64(br-s, 4H), 4.15(br-s, 2H), 4.28
(q, 1H, J=7.1Hz), 6.00(s. 1H), 7.13-7.25(m, 2H),
7.32-7.52(m, 6H)
作法により目的物を得た。 融点 １８６〜１８７℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.68(d, 3H, J=7.1Hz),2.69(s, 9H), 2.98(s, 3H), 3.3
1(br-s, 2H), 3.64(br-s, 4H), 4.15(br-s, 2H), 4.28
(q, 1H, J=7.1Hz), 6.00(s. 1H), 7.13-7.25(m, 2H),
7.32-7.52(m, 6H)
【0210】実施例４４Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（２−モルホリン−４−イル−エチル）−グアニジン
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（２−モルホリン−４−イル−エチル）−グアニジン
【化70】 ２−モルホリン−４−イル−エチルアミンを用い、実施
例３９と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.64(d, 3H, J=7.3Hz),2.49-2.57(m, 6H), 3.30-3.31
(m, 2H), 3.69(t, 4H, J=4.3Hz), 4.41(q, 1H, J=7.3H
z), 5.18(s. 1H), 5.70(s. 1H), 6.13(s. 2H), 7.07-7.
17(m, 2H), 7.32-7.54(m, 6H)
例３９と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.64(d, 3H, J=7.3Hz),2.49-2.57(m, 6H), 3.30-3.31
(m, 2H), 3.69(t, 4H, J=4.3Hz), 4.41(q, 1H, J=7.3H
z), 5.18(s. 1H), 5.70(s. 1H), 6.13(s. 2H), 7.07-7.
17(m, 2H), 7.32-7.54(m, 6H)
【0211】実施例４５Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（２−メトキシ−エチル）−グアニジン
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（２−メトキシ−エチル）−グアニジン
【化71】 ２−メトキシ−エチルアミンを用い、実施例３９と同様
な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.65(d, 3H, J=7.3Hz),3.38(s, 3H), 3.41(m, 2H), 3.5
2(t, 2H, J=4.3Hz), 4.14(q, 1H, J=7.3Hz), 5.19(s. 1
H), 5.50-5.70(m. 3H), 7.08-7.16(m, 2H), 7.33-7.54
(m, 6H)
な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.65(d, 3H, J=7.3Hz),3.38(s, 3H), 3.41(m, 2H), 3.5
2(t, 2H, J=4.3Hz), 4.14(q, 1H, J=7.3Hz), 5.19(s. 1
H), 5.50-5.70(m. 3H), 7.08-7.16(m, 2H), 7.33-7.54
(m, 6H)
【0212】実施例４６（｛３−［１−（４−イソブチル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−モルホリン
−４−イル−メチル）−アミン塩酸塩
ル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−モルホリン
−４−イル−メチル）−アミン塩酸塩
【化72】 実施例３７で得た化合物を用い、実施例１９と同様な操
作法により目的物を得た。 融点 ９４〜 ９９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
0.89(d, 6H, J=6.6Hz),1.60(d, 3H, J=7.1Hz), 1.78-
1.88(m, 1H), 2.43(d, 2H, J=7.1Hz), 3.55-3.62(m, 4
H), 3.72-3.80(m, 4H), 4.09(q, 1H, J=7.1Hz), 5.65
(s, 1H), 7.08(d, 2H, J=8.3Hz), 7.14(d, 2H, J=8.1H
z), 8.38(br-s, 1H)
作法により目的物を得た。 融点 ９４〜 ９９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
0.89(d, 6H, J=6.6Hz),1.60(d, 3H, J=7.1Hz), 1.78-
1.88(m, 1H), 2.43(d, 2H, J=7.1Hz), 3.55-3.62(m, 4
H), 3.72-3.80(m, 4H), 4.09(q, 1H, J=7.1Hz), 5.65
(s, 1H), 7.08(d, 2H, J=8.3Hz), 7.14(d, 2H, J=8.1H
z), 8.38(br-s, 1H)
【0213】実施例４７（｛３−［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチル）−アミン塩酸塩
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチル）−アミン塩酸塩
【化73】 実施例３８で得た化合物を用い、実施例１９と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.70(d, 3H, J=7.1Hz),3.44-3.48(m, 4H), 3.69-3.73
(m, 4H), 3.91(s, 3H), 4.24(q, 1H, J=7.2Hz),5.21(s,
1H), 5.31(br-s, 1H), 7.10-7.13(m, 2H), 7.39(d, 1
H, J=8.6Hz), 7.66-7.70(m, 3H)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.70(d, 3H, J=7.1Hz),3.44-3.48(m, 4H), 3.69-3.73
(m, 4H), 3.91(s, 3H), 4.24(q, 1H, J=7.2Hz),5.21(s,
1H), 5.31(br-s, 1H), 7.10-7.13(m, 2H), 7.39(d, 1
H, J=8.6Hz), 7.66-7.70(m, 3H)
【0214】実施例４８［２−（Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−グアニジノ）−エトキシ］−酢酸 メチルエステ
ル
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−グアニジノ）−エトキシ］−酢酸 メチルエステ
ル
【化74】 実施例３２で得た化合物（５．７４ｇ）にトリフルオロ
酢酸（１５．０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。
反応液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルムのみ
→クロロホルム／メタノール＝９９／１→３９／１）で
精製し目的物（４．３２ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.65(d, 3H, J=7.1Hz),3.44-3.51(m, 2H), 3.64-3.67
(m, 2H), 3.74(s, 3H), 4.10(s, 2H), 4.10-4.16(m, 1
H), 5.20(s, 1H), 5.60(br-s, 2H), 6.07(br-s, 1H),
7.07-7.17(m, 2H),7.32-7.46(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2
H) ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］： 3374, 2952, 1749, 162
4, 1572, 1483, 1457, 1222, 1132, 969, 915, 769, 72
9, 699
酢酸（１５．０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。
反応液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルムのみ
→クロロホルム／メタノール＝９９／１→３９／１）で
精製し目的物（４．３２ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.65(d, 3H, J=7.1Hz),3.44-3.51(m, 2H), 3.64-3.67
(m, 2H), 3.74(s, 3H), 4.10(s, 2H), 4.10-4.16(m, 1
H), 5.20(s, 1H), 5.60(br-s, 2H), 6.07(br-s, 1H),
7.07-7.17(m, 2H),7.32-7.46(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2
H) ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］： 3374, 2952, 1749, 162
4, 1572, 1483, 1457, 1222, 1132, 969, 915, 769, 72
9, 699
【0215】実施例４９Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ−エチル）］−グア
ニジン
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ−エチル）］−グア
ニジン
【化75】 実施例３３で得た化合物（５．０９ｇ）にトリフルオロ
酢酸（１０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。トル
エンを用いて反応溶液を共沸的留去した後、残渣を１，
４−ジオキサンに溶かし、４Ｎ塩酸−ジエチルエーテル
溶液で処理した後、減圧下濃縮した。クロロホルムで希
釈した後、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧
下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ク
ロロホルムのみ→クロロホルム／メタノール＝３０／
１）で精製し目的物（３．３４ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.65(d, 3H, J=7.0Hz),3.42-3.48(m, 2H), 3.57-3.66
(m, 4H), 3.73-3.78(m, 2H), 4.13(q, 1H, J=7.1Hz),
5.55(s, 1H), 5.69(br-s, 2H), 7.07-7.16(m, 2H), 7.3
1-7.55(m, 6H)
酢酸（１０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。トル
エンを用いて反応溶液を共沸的留去した後、残渣を１，
４−ジオキサンに溶かし、４Ｎ塩酸−ジエチルエーテル
溶液で処理した後、減圧下濃縮した。クロロホルムで希
釈した後、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧
下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ク
ロロホルムのみ→クロロホルム／メタノール＝３０／
１）で精製し目的物（３．３４ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.65(d, 3H, J=7.0Hz),3.42-3.48(m, 2H), 3.57-3.66
(m, 4H), 3.73-3.78(m, 2H), 4.13(q, 1H, J=7.1Hz),
5.55(s, 1H), 5.69(br-s, 2H), 7.07-7.16(m, 2H), 7.3
1-7.55(m, 6H)
【0216】実施例５０Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（２−ヒドロキシ−エチル）−グアニジン
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（２−ヒドロキシ−エチル）−グアニジン
【化76】 実施例３４で得た化合物を用い、実施例４９と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.62(d, 3H, J=7.1Hz),3.28-3.36(m, 2H), 3.62-3.66
(m, 2H), 4.13(q, 1H, J=7.3Hz), 5.33(s, 1H),7.10-7.
21(m, 2H), 7.30-7.44(m, 6H), 7.49-7.52(m, 2H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3433, 1639, 1572, 1478,
1456, 1417, 1068, 786,695 ＭＳ（ＦＤ）［ｍ／ｅ］： 368（Ｍ+）
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.62(d, 3H, J=7.1Hz),3.28-3.36(m, 2H), 3.62-3.66
(m, 2H), 4.13(q, 1H, J=7.3Hz), 5.33(s, 1H),7.10-7.
21(m, 2H), 7.30-7.44(m, 6H), 7.49-7.52(m, 2H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3433, 1639, 1572, 1478,
1456, 1417, 1068, 786,695 ＭＳ（ＦＤ）［ｍ／ｅ］： 368（Ｍ+）
【0217】実施例５１（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
【化77】 参考例２０で得た化合物（４．５７ｇ）をシアノモルホ
リン（８．６４ｇ）に溶かし、炭酸カリウム（４．２６
ｇ）を加え、１３０℃で８時間加熱還流した。室温まで
冷却後飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
＝２／１→１／２）で精製し目的物（１．５３ｇ）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.71(s, 6H), 3.47-3.50(m, 4H), 3.71-3.74(m, 4H),
5.19(s, 1H), 5.39(s, 2H), 7.11-7.20(m, 2H), 7.32-
7.46(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H)
リン（８．６４ｇ）に溶かし、炭酸カリウム（４．２６
ｇ）を加え、１３０℃で８時間加熱還流した。室温まで
冷却後飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
＝２／１→１／２）で精製し目的物（１．５３ｇ）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.71(s, 6H), 3.47-3.50(m, 4H), 3.71-3.74(m, 4H),
5.19(s, 1H), 5.39(s, 2H), 7.11-7.20(m, 2H), 7.32-
7.46(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H)
【0218】実施例５２（モルホリン−４−イル−｛３−［１−（３−フェノキ
シ−フェニル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
イミノ｝−メチル）−アミン
シ−フェニル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
イミノ｝−メチル）−アミン
【化78】 参考例２５で得た化合物を用い、実施例５１と同様な操
作法により目的物得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.61(d, 3H, J=7.3Hz),3.48(t, 4H, J=4.9Hz), 3.72(t,
4H, J=4.9Hz), 4.08(q, 1H, J=7.3Hz), 5.21(s, 1H),
5.37(br-s, 2H), 6.80-6.84(m, 1H), 6.97-7.12(m, 5
H), 7.21-7.35(m,3H)
作法により目的物得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.61(d, 3H, J=7.3Hz),3.48(t, 4H, J=4.9Hz), 3.72(t,
4H, J=4.9Hz), 4.08(q, 1H, J=7.3Hz), 5.21(s, 1H),
5.37(br-s, 2H), 6.80-6.84(m, 1H), 6.97-7.12(m, 5
H), 7.21-7.35(m,3H)
【0219】実施例５３（｛３−［１−エトキシ−１−（２−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
メタンスルホン酸塩
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
メタンスルホン酸塩
【化79】 参考例２１で得た化合物（５．０ｇ）をシアノモルホリ
ン（７．７５ｇ）に溶かし、炭酸カリウム（４．２４
ｇ）を加え、１３０℃で８時間加熱還流した。室温まで
冷却後飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝２／１→１／２）で精製した。この精製物を１．４
−ジオキサンに溶かし、氷冷下でメタンスルホン酸
（０．３４ｍｌ）を加えた後減圧下濃縮した。粗生成物
をイソプロパノールより再結晶法で精製し目的物（８５
０ｍｇ）を得た。 融点 １５８〜１６０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.71(t, 3H, J=6.7Hz),1.90(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.
32-3.57(m, 6H), 3.73-3.75(m, 4H), 5.68(s, 1H), 7.2
2-7.54(m, 8H), 8.69(br-s, 2H), 11.16(br-s, 1H)
ン（７．７５ｇ）に溶かし、炭酸カリウム（４．２４
ｇ）を加え、１３０℃で８時間加熱還流した。室温まで
冷却後飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝２／１→１／２）で精製した。この精製物を１．４
−ジオキサンに溶かし、氷冷下でメタンスルホン酸
（０．３４ｍｌ）を加えた後減圧下濃縮した。粗生成物
をイソプロパノールより再結晶法で精製し目的物（８５
０ｍｇ）を得た。 融点 １５８〜１６０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.71(t, 3H, J=6.7Hz),1.90(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.
32-3.57(m, 6H), 3.73-3.75(m, 4H), 5.68(s, 1H), 7.2
2-7.54(m, 8H), 8.69(br-s, 2H), 11.16(br-s, 1H)
【0220】実施例５４（Ｒ）−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
【化80】 １）窒素雰囲気下、氷冷下で参考例２６で得た化合物
（１１８ｍｇ、９３％ e.e.）のテトラヒドロフラン溶
液（４ｍｌ）に水素化ナトリウム（２５ｍｇ、６０％
油性）を加えた後、４０℃で１０分間攪拌した。再び氷
冷下に冷却した後、シアノモルホリン（０．０８４ｍ
ｌ）を加え、攪拌下で６時間かけて室温まで昇温した。
反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１→１／４）で精製し目的物（１３７ｍｇ、９３％ e.
e.）を得た。 ２）（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン（３ｇ）を
分取用光学活性カラム（ダイセル化学工業、ＣＨＩＲＡ
ＬＣＥＬ ＯＤ（登録商標）２ｃｍφ × ２５ｃｍ）を
用いて分離し目的物（１．５ｇ）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.66(d, 3H, J=7.1Hz),3.45-3.60(m, 4H), 3.70-3.80
(m, 4H), 4.15(q, 1H, J=7.1Hz), 5.25(s, 1H), 5.37(b
r-s, 2H), 7.05-7.17(m, 2H), 7.33-7.54(m, 6H) ［α］D 22＝−２０．０°（ｃ：１．００，ＣＨＣｌ3）
（１１８ｍｇ、９３％ e.e.）のテトラヒドロフラン溶
液（４ｍｌ）に水素化ナトリウム（２５ｍｇ、６０％
油性）を加えた後、４０℃で１０分間攪拌した。再び氷
冷下に冷却した後、シアノモルホリン（０．０８４ｍ
ｌ）を加え、攪拌下で６時間かけて室温まで昇温した。
反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１→１／４）で精製し目的物（１３７ｍｇ、９３％ e.
e.）を得た。 ２）（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン（３ｇ）を
分取用光学活性カラム（ダイセル化学工業、ＣＨＩＲＡ
ＬＣＥＬ ＯＤ（登録商標）２ｃｍφ × ２５ｃｍ）を
用いて分離し目的物（１．５ｇ）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.66(d, 3H, J=7.1Hz),3.45-3.60(m, 4H), 3.70-3.80
(m, 4H), 4.15(q, 1H, J=7.1Hz), 5.25(s, 1H), 5.37(b
r-s, 2H), 7.05-7.17(m, 2H), 7.33-7.54(m, 6H) ［α］D 22＝−２０．０°（ｃ：１．００，ＣＨＣｌ3）
【0221】実施例５５（Ｓ）−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
【化81】 １）参考例２７で得た化合物を用い、実施例５４と同様
な操作法により目的物を得た。 ２）実施例５４と同様な操作法により分離し目的物を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.66(d, 3H, J=7.1Hz),3.45-3.55(m, 4H), 3.65-3.75
(m, 4H), 4.15(q, 1H, J=7.1Hz), 5.25(s, 1H), 5.38(b
r-s, 2H), 7.05-7.17(m, 2H), 7.33-7.54(m, 6H) ［α］D 22＝＋１９．８°（ｃ：１．００，ＣＨＣｌ3）
な操作法により目的物を得た。 ２）実施例５４と同様な操作法により分離し目的物を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.66(d, 3H, J=7.1Hz),3.45-3.55(m, 4H), 3.65-3.75
(m, 4H), 4.15(q, 1H, J=7.1Hz), 5.25(s, 1H), 5.38(b
r-s, 2H), 7.05-7.17(m, 2H), 7.33-7.54(m, 6H) ［α］D 22＝＋１９．８°（ｃ：１．００，ＣＨＣｌ3）
【0222】実施例５６（｛３−［１−（２−フルオロ−２’，３’，４’，
５’，６’−ペンタジュウテリオ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
５’，６’−ペンタジュウテリオ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
【化82】 参考例２９で得た化合物を用い、実施例５４と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.66(d, 3H, J=7.1Hz),3.47-3.51(m, 4H), 3.71-3.75
(m, 4H), 4.15(q, 1H, J=7.1Hz), 5.25(s, 1H),5.37(br
-s, 2H), 7.07-7.17(m, 2H), 7.37(t, 1H, J=8.1Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］： 3454, 3360, 2971, 1629,
1578, 1548, 1444, 1277, 1124, 1110, 975, 872
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.66(d, 3H, J=7.1Hz),3.47-3.51(m, 4H), 3.71-3.75
(m, 4H), 4.15(q, 1H, J=7.1Hz), 5.25(s, 1H),5.37(br
-s, 2H), 7.07-7.17(m, 2H), 7.37(t, 1H, J=8.1Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］： 3454, 3360, 2971, 1629,
1578, 1548, 1444, 1277, 1124, 1110, 975, 872
【0223】実施例５７（｛３−［１−（２−フルオロ−２’−メトキシ−ビフ
ェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−
イルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミ
ン
ェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−
イルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミ
ン
【化83】 参考例３０で得た化合物を用い、実施例５４と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.66(d, 3H, J=7.2Hz),3.47-3.50(m, 4H), 3.71-3.75
(m, 4H), 3.80(s, 3H), 4.15(q, 1H, J=7.2Hz),5.27(s,
1H), 5.34(br-s, 2H), 6.97-7.13(m, 4H), 7.23-7.38
(m, 3H)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.66(d, 3H, J=7.2Hz),3.47-3.50(m, 4H), 3.71-3.75
(m, 4H), 3.80(s, 3H), 4.15(q, 1H, J=7.2Hz),5.27(s,
1H), 5.34(br-s, 2H), 6.97-7.13(m, 4H), 7.23-7.38
(m, 3H)
【0224】実施例５８（｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
【化84】 参考例３１で得た化合物を用い、実施例５４と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.67(d, 3H, J=7.1Hz),3.48(t, 4H, J=4.8Hz), 3.72(t,
4H, J=4.8Hz), 4.16(q, 1H, J=7.1Hz), 5.25(s, 1H),
5.34(br-s, 2H), 7.10-7.51(m, 8H)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.67(d, 3H, J=7.1Hz),3.48(t, 4H, J=4.8Hz), 3.72(t,
4H, J=4.8Hz), 4.16(q, 1H, J=7.1Hz), 5.25(s, 1H),
5.34(br-s, 2H), 7.10-7.51(m, 8H)
【0225】実施例５９（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−シクロプロピル］−イソキサゾール−５−イルイ
ミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
ル）−シクロプロピル］−イソキサゾール−５−イルイ
ミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
【化85】 参考例２２で得た化合物を用い、実施例５４と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.31-1.34(m, 2H), 1.46-1.51(m, 2H), 3.47(t, 4H, J=
4.8Hz), 3.73(t, 4H, J=4.8Hz), 5.17(s, 1H), 5.35(br
-s, 2H), 7.14-7.25(m, 2H), 7.33-7.55(m, 6H)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.31-1.34(m, 2H), 1.46-1.51(m, 2H), 3.47(t, 4H, J=
4.8Hz), 3.73(t, 4H, J=4.8Hz), 5.17(s, 1H), 5.35(br
-s, 2H), 7.14-7.25(m, 2H), 7.33-7.55(m, 6H)
【0226】実施例６０［（３−ビフェニル−４−イルメチル−イソキサゾール
−５−イルイミノ）−モルホリン−４−イル−メチル］
−アミン
−５−イルイミノ）−モルホリン−４−イル−メチル］
−アミン
【化86】 参考例２８で得た化合物を用い、実施例５４と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
3.48(t, 4H, J=5.3Hz),3.72(t, 4H, J=5.3Hz), 3.94(s,
2H), 5.24(s, 1H), 5.34(s, 2H), 7.34-7.58(m, 9H)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
3.48(t, 4H, J=5.3Hz),3.72(t, 4H, J=5.3Hz), 3.94(s,
2H), 5.24(s, 1H), 5.34(s, 2H), 7.34-7.58(m, 9H)
【0227】実施例６１｛［３−（１−ビフェニル−４−イル−エチル）−イソ
キサゾール−５−イルイミノ］−モルホリン−４−イル
−メチル｝−アミン
キサゾール−５−イルイミノ］−モルホリン−４−イル
−メチル｝−アミン
【化87】 参考例２３で得た化合物を用い、実施例５４と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.67(d, 3H, J=7.3Hz),3.48(t, 4H, J=4.3Hz), 3.72(t,
4H, J=4.3Hz), 4.16(q, 1H, J=7.3Hz), 5.24(s, 1H),
5.35(s, 2H), 7.30-7.58(m, 9H)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.67(d, 3H, J=7.3Hz),3.48(t, 4H, J=4.3Hz), 3.72(t,
4H, J=4.3Hz), 4.16(q, 1H, J=7.3Hz), 5.24(s, 1H),
5.35(s, 2H), 7.30-7.58(m, 9H)
【0228】実施例６２｛［３−（１−ビフェニル−４−イル−１−メチル−エ
チル）−イソキサゾール−５−イルイミノ］−モルホリ
ン−４−イル−メチル｝−アミン
チル）−イソキサゾール−５−イルイミノ］−モルホリ
ン−４−イル−メチル｝−アミン
【化88】 参考例２４で得た化合物を用い、実施例５４と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.72(s, 6H), 3.47(t, 4H, J=5.3Hz), 3.72(t, 4H, J=
5.3Hz), 5.18(s, 1H), 5.38(s, 2H), 7.32-7.58(m, 9H)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.72(s, 6H), 3.47(t, 4H, J=5.3Hz), 3.72(t, 4H, J=
5.3Hz), 5.18(s, 1H), 5.38(s, 2H), 7.32-7.58(m, 9H)
【0229】実施例６３（｛３−［１−（２−フルオロ−４’−メトキシ−ビフ
ェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−
イルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミ
ン
ェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−
イルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミ
ン
【化89】 参考例３２で得た化合物を用い、実施例５４と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.65(d, 3H, J=7.2Hz),3.46-3.50(m, 4H), 3.70-3.74
(m, 4H), 3.85(s, 3H), 4.13(q, 1H, J=7.2Hz), 5.25
(s, 1H), 5.36(br-s, 2H), 6.94-7.00(m, 2H), 7.05-7.
14(m, 2H), 7.33(t,1H, J=8.0Hz), 7.43-7.49(m, 2H)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.65(d, 3H, J=7.2Hz),3.46-3.50(m, 4H), 3.70-3.74
(m, 4H), 3.85(s, 3H), 4.13(q, 1H, J=7.2Hz), 5.25
(s, 1H), 5.36(br-s, 2H), 6.94-7.00(m, 2H), 7.05-7.
14(m, 2H), 7.33(t,1H, J=8.0Hz), 7.43-7.49(m, 2H)
【0230】実施例６４４’−｛１−［５−（アミノ−モルホリン−４−イル−
メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−エチ
ル｝−２’−フルオロ−ビフェニル−４−オール
メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−エチ
ル｝−２’−フルオロ−ビフェニル−４−オール
【化90】 窒素雰囲気下、実施例６３で得た化合物（５．１６ｇ）
をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶かし、−７８
℃で三臭化ホウ素（１．６ｍｌ）の塩化メチレン溶液
（４０ｍｌ）を加えた後、室温まで１時間かけて昇温し
さらに室温で３時間攪拌した。反応液を１５％水酸化ナ
トリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルとメタノール
で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で
濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ
ロホルムのみ→クロロホルム／メタノール＝５０／１→
３３／１）で精製し目的物（２．６７ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ｐｐ
ｍ：1.52(d, 3H, J=7.2Hz), 3.38-3.44(m, 4H), 3.54-
3.59(m, 4H), 4.06(q, 1H, J=7.2Hz), 5.39(s, 1H), 6.
43(br-s, 2H), 6.83(d, 2H, J=8.3Hz), 7.13-7.20(m, 2
H), 7.30-7.40(m,3H), 9.61(br-s, 1H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3335, 3190, 1660, 1568,
1497, 1448, 1274, 1114, 983, 827
をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶かし、−７８
℃で三臭化ホウ素（１．６ｍｌ）の塩化メチレン溶液
（４０ｍｌ）を加えた後、室温まで１時間かけて昇温し
さらに室温で３時間攪拌した。反応液を１５％水酸化ナ
トリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルとメタノール
で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で
濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ
ロホルムのみ→クロロホルム／メタノール＝５０／１→
３３／１）で精製し目的物（２．６７ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ｐｐ
ｍ：1.52(d, 3H, J=7.2Hz), 3.38-3.44(m, 4H), 3.54-
3.59(m, 4H), 4.06(q, 1H, J=7.2Hz), 5.39(s, 1H), 6.
43(br-s, 2H), 6.83(d, 2H, J=8.3Hz), 7.13-7.20(m, 2
H), 7.30-7.40(m,3H), 9.61(br-s, 1H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3335, 3190, 1660, 1568,
1497, 1448, 1274, 1114, 983, 827
【0231】実施例６５４’−｛１−［５−（アミノ−モルホリン−４−イル−
メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−エチ
ル｝−２’−フルオロ−ビフェニル−２−オール
メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−エチ
ル｝−２’−フルオロ−ビフェニル−２−オール
【化91】 実施例５７で得た化合物を用い、実施例６４と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ｐｐ
ｍ：1.57(d, 3H, J=7.1Hz), 3.21-3.22(m, 2H), 3.46-
3.51(m, 4H), 3.79-3.84(m, 2H), 4.21(q, 1H, J=7.1H
z), 6.15(s, 1H), 6.84(t, 1H, J=7.5Hz), 6.91(d, 1H,
J=7.9Hz), 7.12-7.21(m, 4H), 7.26-7.31(m, 1H), 9.5
3(br-s, 1H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3275, 2964, 1659, 1605,
1493, 1451, 1419, 1358
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ｐｐ
ｍ：1.57(d, 3H, J=7.1Hz), 3.21-3.22(m, 2H), 3.46-
3.51(m, 4H), 3.79-3.84(m, 2H), 4.21(q, 1H, J=7.1H
z), 6.15(s, 1H), 6.84(t, 1H, J=7.5Hz), 6.91(d, 1H,
J=7.9Hz), 7.12-7.21(m, 4H), 7.26-7.31(m, 1H), 9.5
3(br-s, 1H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3275, 2964, 1659, 1605,
1493, 1451, 1419, 1358
【0232】実施例６６Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ−エチル）］−グア
ニジン塩酸塩
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ−エチル）］−グア
ニジン塩酸塩
【化92】 実施例４９で得た化合物（３．３４ｇ）を１，４−ジオ
キサンに溶かし、４Ｎ塩酸で処理して目的物（５２１ｍ
ｇ）を得た。 融点 １２７〜 １２８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.68(d, 3H, J=7.3Hz),3.48-3.54(m, 2H), 3.54-3.62
(m, 2H), 3.63-3.70(m, 4H), 4.27(q, 1H, J=7.1Hz),
5.98(s, 1H), 7.12-7.24(m, 2H), 7.31-7.52(m, 6H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］： 3223, 3121, 2934, 1684,
1644, 1616, 1582, 1532, 1484, 1418, 1353, 1267, 1
137, 1108, 1064, 698 ＭＳ（ＦＤ）［ｍ／ｅ］： 413（Ｍ−ＨＣｌ）
キサンに溶かし、４Ｎ塩酸で処理して目的物（５２１ｍ
ｇ）を得た。 融点 １２７〜 １２８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.68(d, 3H, J=7.3Hz),3.48-3.54(m, 2H), 3.54-3.62
(m, 2H), 3.63-3.70(m, 4H), 4.27(q, 1H, J=7.1Hz),
5.98(s, 1H), 7.12-7.24(m, 2H), 7.31-7.52(m, 6H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］： 3223, 3121, 2934, 1684,
1644, 1616, 1582, 1532, 1484, 1418, 1353, 1267, 1
137, 1108, 1064, 698 ＭＳ（ＦＤ）［ｍ／ｅ］： 413（Ｍ−ＨＣｌ）
【0233】実施例６７Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（２−ヒドロキシ−エチル）−グアニジン塩酸塩
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（２−ヒドロキシ−エチル）−グアニジン塩酸塩
【化93】 実施例５０で得た化合物を用い、実施例６６と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.59(d, 3H, J=7.1Hz),3.47-3.58(m, 2H), 3.70-3.83
(m, 2H), 4.13(q, 1H, J=7.0Hz), 5.78(s, 1H),7.00-7.
07(m, 2H), 7.31-7.49(m, 6H), 7.98(br-s, 1H)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.59(d, 3H, J=7.1Hz),3.47-3.58(m, 2H), 3.70-3.83
(m, 2H), 4.13(q, 1H, J=7.0Hz), 5.78(s, 1H),7.00-7.
07(m, 2H), 7.31-7.49(m, 6H), 7.98(br-s, 1H)
【0234】実施例６８４’−｛１−［５−（アミノ−モルホリン−４−イル−
メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−エチ
ル｝−２’−フルオロ−ビフェニル−４−オール塩酸塩
メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−エチ
ル｝−２’−フルオロ−ビフェニル−４−オール塩酸塩
【化94】 実施例６４で得た化合物を用い、実施例６６と同様な操
作法により目的物を得た。 融点 １９５〜２１０℃ （分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ｐｐ
ｍ： 1.58(d, 3H, J=7.2Hz), 3.40-3.67(m, 8H), 4.24
(q, 1H, J=7.3Hz), 5.99(s, 1H), 6.84(d, 2H, J=8.4H
z), 7.19-7.45(m, 5H), 8.49(br-s, 2H), 9.67(br-s, 1
H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3215, 3114，1647, 1614,
1532, 1495, 1418, 1272, 1116, 820 元素分析：計算値: C, 59.13; H, 5.41; N, 12.54、実
測値: C, 59.05; H, 5.26; N, 12.47
作法により目的物を得た。 融点 １９５〜２１０℃ （分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ｐｐ
ｍ： 1.58(d, 3H, J=7.2Hz), 3.40-3.67(m, 8H), 4.24
(q, 1H, J=7.3Hz), 5.99(s, 1H), 6.84(d, 2H, J=8.4H
z), 7.19-7.45(m, 5H), 8.49(br-s, 2H), 9.67(br-s, 1
H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3215, 3114，1647, 1614,
1532, 1495, 1418, 1272, 1116, 820 元素分析：計算値: C, 59.13; H, 5.41; N, 12.54、実
測値: C, 59.05; H, 5.26; N, 12.47
【0235】実施例６９Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（２−モルホリン −４−イル−エチル）−グアニジン
塩酸塩
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（２−モルホリン −４−イル−エチル）−グアニジン
塩酸塩
【化95】 実施例４４で得た化合物を用い、実施例６６と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.69(d, 3H, J=7.3Hz),3.43-3.48(m, 6H), 3.86(t, 2H,
J=7.3Hz), 3.90-4.10(br-s, 6H), 4.30(q, 1H,J=7.3H
z), 6.08(s, 1H), 7.15-7.25(m, 2H), 7.36-7.53(m, 6
H)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.69(d, 3H, J=7.3Hz),3.43-3.48(m, 6H), 3.86(t, 2H,
J=7.3Hz), 3.90-4.10(br-s, 6H), 4.30(q, 1H,J=7.3H
z), 6.08(s, 1H), 7.15-7.25(m, 2H), 7.36-7.53(m, 6
H)
【0236】実施例７０Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（２−メトキシ −エチル）−グアニジン塩酸塩
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（２−メトキシ −エチル）−グアニジン塩酸塩
【化96】 実施例４５で得た化合物を用い、実施例６６と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.65(d, 3H, J=7.3Hz),3.39(s, 3H), 3.52(t, 2H, J=4.
6Hz), 3.62(t, 2H, J=4.6Hz), 4.28(q, 1H, J=7.3Hz),
5.98(s, 1H), 7.15-7.35(m, 2H), 7.38-7.52(m, 6H)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.65(d, 3H, J=7.3Hz),3.39(s, 3H), 3.52(t, 2H, J=4.
6Hz), 3.62(t, 2H, J=4.6Hz), 4.28(q, 1H, J=7.3Hz),
5.98(s, 1H), 7.15-7.35(m, 2H), 7.38-7.52(m, 6H)
【0237】実施例７１２−｛３−［１−（２−フルオロービフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキキサゾール−５−イルイミノ｝
−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−イミダゾリジン−
４−オン塩酸塩
ル）−エチル］−イソキキサゾール−５−イルイミノ｝
−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−イミダゾリジン−
４−オン塩酸塩
【化97】 実施例３５で得た化合物（３．３ｇ）をテトラヒドロフ
ラン（３０ｍｌ）に溶かし、濃塩酸を加え、室温で３０
分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、トルエンより再結
晶法で精製し目的物（１．４ｇ）を得た。 融点 １５９〜１６７℃ （分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ ）δ ｐｐ
ｍ：1.73(d, 3H, J=7.3Hz),3.71-3.76(m, 2H), 3.82-3.
86(m, 2H), 4.39(q, 1H, J=7.1Hz), 4.53(s, 2H),6.65
(s, 1H), 7.18-7.27(m, 2H), 7.35-7.52(m, 6H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3452, 3192, 2939, 1807,
1707, 1616, 1526, 1485, 1450, 1417, 1147, 1051, 69
7 ＭＳ（ＦＤ）［ｍ／ｅ］： 444（Ｍ+）, 409（Ｍ−ＨＣ
ｌ）
ラン（３０ｍｌ）に溶かし、濃塩酸を加え、室温で３０
分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、トルエンより再結
晶法で精製し目的物（１．４ｇ）を得た。 融点 １５９〜１６７℃ （分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ ）δ ｐｐ
ｍ：1.73(d, 3H, J=7.3Hz),3.71-3.76(m, 2H), 3.82-3.
86(m, 2H), 4.39(q, 1H, J=7.1Hz), 4.53(s, 2H),6.65
(s, 1H), 7.18-7.27(m, 2H), 7.35-7.52(m, 6H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3452, 3192, 2939, 1807,
1707, 1616, 1526, 1485, 1450, 1417, 1147, 1051, 69
7 ＭＳ（ＦＤ）［ｍ／ｅ］： 444（Ｍ+）, 409（Ｍ−ＨＣ
ｌ）
【0238】実施例７２（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
メタンスルホン酸塩
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
メタンスルホン酸塩
【化98】 実施例５１で得た化合物（１．５３ｇ）を１．４−ジオ
キサンに溶かし、氷冷下でメタンスルホン酸（０．２７
ｍｌ）を加えた後３０分攪拌した。続いて１．４−ジオ
キサンより再結晶法で精製し目的物（１．８９ｇ）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.71(s, 6H), 2.71(s,3H), 3.45-3.52(m, 4H), 3.71-
3.78(m, 4H), 5.51(s, 1H), 7.07(dd, 1H, J=12.3, 1.8
Hz), 7.13(dd, 1H, J=8.3, 1.8Hz), 7.34-7.46(m, 4H),
7.50-7.54(m, 2H), 8.64(br-s, 2H), 11.10(br-s, 1H)
キサンに溶かし、氷冷下でメタンスルホン酸（０．２７
ｍｌ）を加えた後３０分攪拌した。続いて１．４−ジオ
キサンより再結晶法で精製し目的物（１．８９ｇ）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.71(s, 6H), 2.71(s,3H), 3.45-3.52(m, 4H), 3.71-
3.78(m, 4H), 5.51(s, 1H), 7.07(dd, 1H, J=12.3, 1.8
Hz), 7.13(dd, 1H, J=8.3, 1.8Hz), 7.34-7.46(m, 4H),
7.50-7.54(m, 2H), 8.64(br-s, 2H), 11.10(br-s, 1H)
【0239】実施例７３（モルホリン−４−イル−｛３−［１−（３−フェノキ
シ−フェニル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
イミノ｝−メチル）−アミン メタンスルホン酸塩
シ−フェニル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
イミノ｝−メチル）−アミン メタンスルホン酸塩
【化99】 実施例５２で得た化合物を用い、実施例７２と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.62(d, 3H, J=7.2Hz),2.72(s, 3H), 3.43-3.47(m, 4
H), 3.72-3.76(m, 4H), 4.11(q, 1H, J=7.2Hz), 5.53
(s, 1H), 6.83-7.01(m, 5H), 7.09-7.15(m, 1H), 7.23-
7.37(m, 3H), 8.63(br-s, 2H), 11.10(br-s, 1H)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.62(d, 3H, J=7.2Hz),2.72(s, 3H), 3.43-3.47(m, 4
H), 3.72-3.76(m, 4H), 4.11(q, 1H, J=7.2Hz), 5.53
(s, 1H), 6.83-7.01(m, 5H), 7.09-7.15(m, 1H), 7.23-
7.37(m, 3H), 8.63(br-s, 2H), 11.10(br-s, 1H)
【0240】実施例７４（｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチル）−アミン メタンスル
ホン酸塩
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチル）−アミン メタンスル
ホン酸塩
【化100】 実施例５８で得た化合物を用い、実施例７２と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ｐｐ
ｍ：1.67(d, 3H, J=7.1Hz), 2.73(s, 3H), 3.46-3.50
(m, 4H), 3.72-3.76(m, 4H), 4.18(q, 1H, J=7.1Hz),
5.58(s, 1H), 7.11-7.61(m, 8H), 8.56(br-s, 2H)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ｐｐ
ｍ：1.67(d, 3H, J=7.1Hz), 2.73(s, 3H), 3.46-3.50
(m, 4H), 3.72-3.76(m, 4H), 4.18(q, 1H, J=7.1Hz),
5.58(s, 1H), 7.11-7.61(m, 8H), 8.56(br-s, 2H)
【0241】実施例７５（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−シクロプロピル］−イソキサゾール−５−イルイ
ミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミンメタ
ンスルホン酸塩
ル）−シクロプロピル］−イソキサゾール−５−イルイ
ミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミンメタ
ンスルホン酸塩
【化101】 実施例５９で得た化合物を用い、実施例７２と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.36-1.41(m, 2H), 1.47-1.52(m, 2H), 2.74(s, 3H),
3.46-3.50(m, 4H), 3.73-3.78(m, 4H), 5.50(s, 1H),
7.12-7.23(m, 2H), 7.33-7.48(m, 4H), 7.51-7.56(m, 2
H), 8.61(br-s, 2H), 11.10(br-s, 1H)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.36-1.41(m, 2H), 1.47-1.52(m, 2H), 2.74(s, 3H),
3.46-3.50(m, 4H), 3.73-3.78(m, 4H), 5.50(s, 1H),
7.12-7.23(m, 2H), 7.33-7.48(m, 4H), 7.51-7.56(m, 2
H), 8.61(br-s, 2H), 11.10(br-s, 1H)
【0242】実施例７６［（３−ビフェニル−４−イルメチル−イソキサゾール
−５−イルイミノ）−モルホリン−４−イル−メチル］
−アミン メタンスルホン酸塩
−５−イルイミノ）−モルホリン−４−イル−メチル］
−アミン メタンスルホン酸塩
【化102】 実施例６０で得た化合物を用い、実施例７２と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
2.69(s, 3H), 3.60(t, 4H, J=5.3Hz), 3.77(t, 4H, J=
5.3Hz), 4.02(s, 2H), 5.92(s, 1H), 7.32-7.45(m, 5
H), 7.56-7.60(m, 4H)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
2.69(s, 3H), 3.60(t, 4H, J=5.3Hz), 3.77(t, 4H, J=
5.3Hz), 4.02(s, 2H), 5.92(s, 1H), 7.32-7.45(m, 5
H), 7.56-7.60(m, 4H)
【0243】実施例７７｛［３−（１−ビフェニル−４−イル−エチル）−イソ
キサゾール−５−イルイミノ］−モルホリン−４−イル
−メチル｝−アミン メタンスルホン酸塩
キサゾール−５−イルイミノ］−モルホリン−４−イル
−メチル｝−アミン メタンスルホン酸塩
【化103】 実施例６１で得た化合物を用い、実施例７２と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.68(d, 3H, J=7.3Hz),2.69(s, 3H), 3.57(t, 4H, J=4.
3Hz), 3.76(t, 4H, J=4.3Hz), 4.23(q, 1H, J=7.3Hz),
5.91(s, 1H), 7.29-7.44(m, 5H), 7.57-7.60(m, 4H)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.68(d, 3H, J=7.3Hz),2.69(s, 3H), 3.57(t, 4H, J=4.
3Hz), 3.76(t, 4H, J=4.3Hz), 4.23(q, 1H, J=7.3Hz),
5.91(s, 1H), 7.29-7.44(m, 5H), 7.57-7.60(m, 4H)
【0244】実施例７８｛［３−（１−ビフェニル−４−イル−１−メチル−エ
チル）−イソキサゾール−５−イルイミノ］−モルホリ
ン−４−イル−メチル｝−アミン メタンスルホン酸塩
チル）−イソキサゾール−５−イルイミノ］−モルホリ
ン−４−イル−メチル｝−アミン メタンスルホン酸塩
【化104】 実施例６２で得た化合物を用い、実施例７２と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.75(s, 6H), 2.68(s, 3H), 3.58(t, 4H, J=5.3Hz), 3.
76(t, 4H, J=5.3Hz), 5.83(s, 1H), 7.32-7.45(m, 5H),
7.56-7.60(m, 4H)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.75(s, 6H), 2.68(s, 3H), 3.58(t, 4H, J=5.3Hz), 3.
76(t, 4H, J=5.3Hz), 5.83(s, 1H), 7.32-7.45(m, 5H),
7.56-7.60(m, 4H)
【0245】実施例７９（｛３−［１−（２−フルオロ−４’−メトキシ−ビフ
ェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−
イルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミ
ン メタンスルホン酸塩
ェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−
イルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミ
ン メタンスルホン酸塩
【化105】 実施例６３で得た化合物を用い、実施例７２と同様な操
作法により目的物を得た。 融点 １８７〜１８９℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ｐｐ
ｍ：1.59(d, 3H, J=7.0Hz), 2.29(s, 3H), 3.40-3.53
(m, 4H), 3.63-3.67(m, 4H), 3.78(s, 3H), 4.26(q, 1
H, J=7.2Hz), 6.00(s, 1H), 7.02(d, 2H, J=8.4Hz), 7.
19-7.30(m, 2H), 7.41-7.48(m, 3H), 8.40(br-s, 2H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］： 3098, 1674, 1634, 1614,
1496, 1456, 1251, 1182, 1116, 1048, 825 元素分析：計算値: C, 55.37; H, 5.62; N, 10.76、実
測値: C, 55.32; H, 5.60; N, 10.77
作法により目的物を得た。 融点 １８７〜１８９℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ｐｐ
ｍ：1.59(d, 3H, J=7.0Hz), 2.29(s, 3H), 3.40-3.53
(m, 4H), 3.63-3.67(m, 4H), 3.78(s, 3H), 4.26(q, 1
H, J=7.2Hz), 6.00(s, 1H), 7.02(d, 2H, J=8.4Hz), 7.
19-7.30(m, 2H), 7.41-7.48(m, 3H), 8.40(br-s, 2H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］： 3098, 1674, 1634, 1614,
1496, 1456, 1251, 1182, 1116, 1048, 825 元素分析：計算値: C, 55.37; H, 5.62; N, 10.76、実
測値: C, 55.32; H, 5.60; N, 10.77
【0246】実施例８０［２−（Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｎ”−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−グア
ニジノ）−エトキシ］−酢酸
Ｎ”−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−グア
ニジノ）−エトキシ］−酢酸
【化106】 実施例３２で得た化合物（５２ｍｇ）をテトラヒドロフ
ラン（１ｍｌ）に溶かし、５％水酸化ナトリウム水溶液
（１ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に飽
和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽
出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホル
ム／メタノール＝９／１）で精製し目的物（２５ｍｇ）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.42(s, 9H), 1.62(d,3H, J=7.1Hz), 3.50-3.64(m, 2
H), 3.65-3.75(m, 2H), 4.06(s, 2H), 4.06-4.14(m, 1
H), 5.31(s, 1H), 7.05-7.13(m, 2H), 7.30-7.42(m, 4
H), 7.48-7.51(m, 2H), 8.18(br-s, 1H), 8.44(br-s, 1
H) ＩＲ（ ｎｅａｔ ）［ｃｍ-1］： 3397, 3348, 2980, 2
934, 1731, 1634, 1606,1562, 1486, 1455, 1418, 137
0, 1242, 1150, 912, 770, 733, 699
ラン（１ｍｌ）に溶かし、５％水酸化ナトリウム水溶液
（１ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に飽
和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽
出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホル
ム／メタノール＝９／１）で精製し目的物（２５ｍｇ）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.42(s, 9H), 1.62(d,3H, J=7.1Hz), 3.50-3.64(m, 2
H), 3.65-3.75(m, 2H), 4.06(s, 2H), 4.06-4.14(m, 1
H), 5.31(s, 1H), 7.05-7.13(m, 2H), 7.30-7.42(m, 4
H), 7.48-7.51(m, 2H), 8.18(br-s, 1H), 8.44(br-s, 1
H) ＩＲ（ ｎｅａｔ ）［ｃｍ-1］： 3397, 3348, 2980, 2
934, 1731, 1634, 1606,1562, 1486, 1455, 1418, 137
0, 1242, 1150, 912, 770, 733, 699
【0247】実施例８１［２−（Ｎ’−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−グアニジノ）−エトキシ］−酢酸ナトリウム
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−グアニジノ）−エトキシ］−酢酸ナトリウム
【化107】 実施例４８で得た化合物（４．３２ｇ）をテトラヒドロ
フラン（８０ｍｌ）に溶かし、５％水酸化ナトリウム水
溶液（８０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応
液を減圧下濃縮し、濾過後固形物を酢酸エチルと水で洗
浄した。濾液を濃縮後、再び固形物を濾過し酢酸エチル
と水で洗浄した。合わせた粗結晶を水から再結晶法で精
製し目的物（３．０８ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.63(d, 3H, J=7.1Hz),3.38-3.42(m, 2H), 3.56-3.60
(m, 2H), 3.87(s, 2H), 4.13(q, 1H, J=7.2Hz),5.35(s,
1H), 7.11-7.21(m, 2H), 7.30-7.43(m, 4H), 7.49-7.5
2(m, 2H) ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］： 3429, 1573, 1453, 143
0, 1330, 694 元素分析：計算値: C, 57.77; H, 5.07; N, 12.25、実
測値: C, 57.86; H, 5.15; N, 12.19
フラン（８０ｍｌ）に溶かし、５％水酸化ナトリウム水
溶液（８０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応
液を減圧下濃縮し、濾過後固形物を酢酸エチルと水で洗
浄した。濾液を濃縮後、再び固形物を濾過し酢酸エチル
と水で洗浄した。合わせた粗結晶を水から再結晶法で精
製し目的物（３．０８ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.63(d, 3H, J=7.1Hz),3.38-3.42(m, 2H), 3.56-3.60
(m, 2H), 3.87(s, 2H), 4.13(q, 1H, J=7.2Hz),5.35(s,
1H), 7.11-7.21(m, 2H), 7.30-7.43(m, 4H), 7.49-7.5
2(m, 2H) ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］： 3429, 1573, 1453, 143
0, 1330, 694 元素分析：計算値: C, 57.77; H, 5.07; N, 12.25、実
測値: C, 57.86; H, 5.15; N, 12.19
【0248】実施例８２（Ｒ）−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン塩酸塩
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン塩酸塩
【化108】 実施例５４で得た化合物を用い、実施例６６と同様な操
作法により目的物を得た。 融点 １３４〜１３６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.64(d, 3H, J=7.1Hz),3.45-3.65(m, 4H), 3.70-3.80
(m, 4H), 4.15(q, 1H, J=7.1Hz), 5.69(s, 1H), 7.03-
7.11(m, 2H), 7.33-7.52(m, 6H), 8.45(br-s, 2H), 11.
31(br-s, 1H) ［α］D 22＝−１６．０°（ｃ：１．００，ＣＨＣｌ3）
作法により目的物を得た。 融点 １３４〜１３６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.64(d, 3H, J=7.1Hz),3.45-3.65(m, 4H), 3.70-3.80
(m, 4H), 4.15(q, 1H, J=7.1Hz), 5.69(s, 1H), 7.03-
7.11(m, 2H), 7.33-7.52(m, 6H), 8.45(br-s, 2H), 11.
31(br-s, 1H) ［α］D 22＝−１６．０°（ｃ：１．００，ＣＨＣｌ3）
【0249】実施例８３（Ｓ）−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン 塩酸塩
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン 塩酸塩
【化109】 実施例５５で得た化合物を用い、実施例６６と同様な操
作法により目的物を得た。 融点 １３４〜１３６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：1.
64(d, 3H, J=7.3Hz), 3.45-3.60(m, 4H), 3.60-3.80(m,
4H), 4.15(q, 1H, J=7.3Hz), 5.69(s, 1H), 7.02-7.12
(m, 2H), 7.32-7.52(m, 6H), 8.44(br-s, 2H) ［α］D 22＝＋１４．４°（ｃ：１．００，ＣＨＣｌ3）
作法により目的物を得た。 融点 １３４〜１３６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：1.
64(d, 3H, J=7.3Hz), 3.45-3.60(m, 4H), 3.60-3.80(m,
4H), 4.15(q, 1H, J=7.3Hz), 5.69(s, 1H), 7.02-7.12
(m, 2H), 7.32-7.52(m, 6H), 8.44(br-s, 2H) ［α］D 22＝＋１４．４°（ｃ：１．００，ＣＨＣｌ3）
【0250】実施例８４（Ｒ）−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン リン酸塩
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン リン酸塩
【化110】 実施例５４で得た化合物を用い、リン酸で処理して目的
物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.54(d, 3H, J=7.3Hz),3.40-3.43(m, 4H), 3.55-3.58
(m, 4H), 4.11(q, 1H, J=7.3Hz), 5.42(s, 1H), 6.46(b
r-s, 2H), 7.21-7.26(m, 2H), 7.38-7.53(m, 6H) ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］：3381, 2973, 2361, 168
2, 1618, 1552, 1484, 1456, 1411, 1274, 1113 ［α］D 20＝−２７．２°（ｃ：０．６０，ＭｅＯＨ ）
物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.54(d, 3H, J=7.3Hz),3.40-3.43(m, 4H), 3.55-3.58
(m, 4H), 4.11(q, 1H, J=7.3Hz), 5.42(s, 1H), 6.46(b
r-s, 2H), 7.21-7.26(m, 2H), 7.38-7.53(m, 6H) ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］：3381, 2973, 2361, 168
2, 1618, 1552, 1484, 1456, 1411, 1274, 1113 ［α］D 20＝−２７．２°（ｃ：０．６０，ＭｅＯＨ ）
【0251】実施例８５（Ｓ）−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン リン酸塩
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン リン酸塩
【化111】 実施例５５で得た化合物を用い、実施例８４と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
実施例８４と同じ。 ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］：実施例８４と同じ。 ［α］D 20＝＋２７．７°（ｃ：０．５２，ＭｅＯＨ）
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
実施例８４と同じ。 ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］：実施例８４と同じ。 ［α］D 20＝＋２７．７°（ｃ：０．５２，ＭｅＯＨ）
【0252】実施例８６（Ｒ）−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン メタンスルホン酸塩
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン メタンスルホン酸塩
【化112】 実施例５４で得た化合物を用い、実施例７２と同様な操
作法により目的物を得た。 融点 １６６〜１６７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.66(d, 3H, J=7.1Hz),2.72(s, 3H), 3.46-3.51(m, 4
H), 3.71-3.77(m, 4H), 4.17(q, 1H, J=7.2Hz), 5.59
(s, 1H), 7.02-7.12(m, 2H), 7.33-7.46(m, 4H), 7.50-
7.53(m, 2H), 8.62(br-s, 2H), 11.14(br-s, 1H) ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］：2974, 1668, 1634, 154
8, 1484, 1446, 1270, 1194, 1117, 1043, 776, 699 ［α］D 22＝−１４．０°（ｃ：１．００，ＣＨＣｌ3）
作法により目的物を得た。 融点 １６６〜１６７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.66(d, 3H, J=7.1Hz),2.72(s, 3H), 3.46-3.51(m, 4
H), 3.71-3.77(m, 4H), 4.17(q, 1H, J=7.2Hz), 5.59
(s, 1H), 7.02-7.12(m, 2H), 7.33-7.46(m, 4H), 7.50-
7.53(m, 2H), 8.62(br-s, 2H), 11.14(br-s, 1H) ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］：2974, 1668, 1634, 154
8, 1484, 1446, 1270, 1194, 1117, 1043, 776, 699 ［α］D 22＝−１４．０°（ｃ：１．００，ＣＨＣｌ3）
【0253】実施例８７（Ｓ）−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン メタンスルホン酸塩
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン メタンスルホン酸塩
【化113】 実施例５５で得た化合物を用い、実施例７２と同様な操
作法により目的物を得た。 融点 １６２〜１６５℃1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：1.66(d, 3H, J=7.3Hz), 2.72(s, 3H), 3.46-3.51(m, 4H), 3.71-3.78(m, 4H),
4.17(q, 1H, J=7.1Hz), 5.59(s, 1H), 7.02-7.12(m, 2
H), 7.33-7.46(m, 4H), 7.50-7.53(m, 2H), 8.62(br-s,
2H), 11.13(br-s, 1H) ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］：2972, 1668, 1634, 154
8, 1484, 1446, 1418, 1198, 1116, 1062, 1010, 768,
699 ［α］D 22＝＋１２．０°（ｃ：０．８０，ＣＨＣｌ3）
作法により目的物を得た。 融点 １６２〜１６５℃1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：1.66(d, 3H, J=7.3Hz), 2.72(s, 3H), 3.46-3.51(m, 4H), 3.71-3.78(m, 4H),
4.17(q, 1H, J=7.1Hz), 5.59(s, 1H), 7.02-7.12(m, 2
H), 7.33-7.46(m, 4H), 7.50-7.53(m, 2H), 8.62(br-s,
2H), 11.13(br-s, 1H) ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］：2972, 1668, 1634, 154
8, 1484, 1446, 1418, 1198, 1116, 1062, 1010, 768,
699 ［α］D 22＝＋１２．０°（ｃ：０．８０，ＣＨＣｌ3）
【0254】実施例８８（Ｒ）−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン ベンゼンスルホン酸塩
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン ベンゼンスルホン酸塩
【化114】 実施例５４で得た化合物を用い、ベンゼンスルホン酸で
処理して目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.59(d, 3H, J=7.1Hz),3.50(m, 4H), 3.66(m, 4H), 4.2
6(q, 1H, J=7.1Hz), 5.98(s, 1H), 7.25-7.59(m, 13H) ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］：3135, 1679, 1630, 155
2, 1484, 1445, 1418 ［α］D 20＝−１６．９°（ｃ：０．５３，ＭｅＯＨ）
処理して目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.59(d, 3H, J=7.1Hz),3.50(m, 4H), 3.66(m, 4H), 4.2
6(q, 1H, J=7.1Hz), 5.98(s, 1H), 7.25-7.59(m, 13H) ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］：3135, 1679, 1630, 155
2, 1484, 1445, 1418 ［α］D 20＝−１６．９°（ｃ：０．５３，ＭｅＯＨ）
【0255】実施例８９（Ｓ）−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン ベンゼンスルホン酸塩
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン ベンゼンスルホン酸塩
【化115】 実施例５５で得た化合物を用い、実施例８８と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
実施例８８と同じ。 ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］：実施例８８と同じ。 ［α］D 20＝＋１６．８°（ｃ：０．５１，ＭｅＯＨ）
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
実施例８８と同じ。 ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］：実施例８８と同じ。 ［α］D 20＝＋１６．８°（ｃ：０．５１，ＭｅＯＨ）
【0256】実施例９０（Ｒ）−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン 硫酸塩
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン 硫酸塩
【化116】 実施例５４で得た化合物を硫酸を用いて処理し目的物を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.53(d, 3H, J=7.3Hz),3.30-3.80(m, 8H), 4.07(q, 1H,
J=6.8Hz), 5.72(s, 1H), 6.97-7.05(m, 2H), 7.28-7.4
4(m, 6H), 7.95(br-s, 2H) ［α］D 22＝−２０．２°（ｃ：１．００，ＴＨＦ）
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.53(d, 3H, J=7.3Hz),3.30-3.80(m, 8H), 4.07(q, 1H,
J=6.8Hz), 5.72(s, 1H), 6.97-7.05(m, 2H), 7.28-7.4
4(m, 6H), 7.95(br-s, 2H) ［α］D 22＝−２０．２°（ｃ：１．００，ＴＨＦ）
【0257】実施例９１（Ｓ）−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン 硫酸塩
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン 硫酸塩
【化117】 実施例５５で得た化合物、実施例９０と同様な操作法に
より目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.53(d, 3H, J=6.8Hz),3.30-3.80(m, 8H), 4.05-4.10
(m, 1H), 5.72(s, 1H), 6.97-7.05(m, 2H), 7.28-7.44
(m, 6H), 7.95(br-s, 1H) ［α］D 22＝＋２０．２°（ｃ：１．００，ＴＨＦ）
より目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.53(d, 3H, J=6.8Hz),3.30-3.80(m, 8H), 4.05-4.10
(m, 1H), 5.72(s, 1H), 6.97-7.05(m, 2H), 7.28-7.44
(m, 6H), 7.95(br-s, 1H) ［α］D 22＝＋２０．２°（ｃ：１．００，ＴＨＦ）
【0258】実施例９２（Ｒ）−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン Ｄ−カンファー−スルホン酸塩
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン Ｄ−カンファー−スルホン酸塩
【化118】 実施例５４で得た化合物をＤ−カンファー−スルホン酸
を用いて処理し目的物を得た。 融点 １６７〜１６９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
0.76(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.23-1.32(m, 1H), 1.53-
1.62(m, 1H), 1.66(d, 3H, J=7.3Hz), 1.79(d, 1H, J=1
8.1Hz), 1.82-1.88(m, 1H), 1.96-2.00(m, 1H), 2.21-
2.28(m, 1H), 2.35-2.47(m, 1H), 2.76(d, 1H, J=14.6H
z), 3.26(d, 1H, J=14.6Hz), 3.48-3.52(m,4H), 3.73-
3.76(m, 4H), 4.17(q, 1H, J=7.1Hz), 5.63(s, 1H), 7.
03-7.53(m, 8H), 8.35(br-s, 2H), 11.12(br-s, 2H)
を用いて処理し目的物を得た。 融点 １６７〜１６９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
0.76(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.23-1.32(m, 1H), 1.53-
1.62(m, 1H), 1.66(d, 3H, J=7.3Hz), 1.79(d, 1H, J=1
8.1Hz), 1.82-1.88(m, 1H), 1.96-2.00(m, 1H), 2.21-
2.28(m, 1H), 2.35-2.47(m, 1H), 2.76(d, 1H, J=14.6H
z), 3.26(d, 1H, J=14.6Hz), 3.48-3.52(m,4H), 3.73-
3.76(m, 4H), 4.17(q, 1H, J=7.1Hz), 5.63(s, 1H), 7.
03-7.53(m, 8H), 8.35(br-s, 2H), 11.12(br-s, 2H)
【0259】実施例９３（Ｓ）−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン Ｄ−カンファー−スルホン酸塩
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン Ｄ−カンファー−スルホン酸塩
【化119】 実施例５５で得た化合物を用い、実施例９２と同様な操
作法により目的物を得た。 融点 １６７〜１６８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
0.76(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.24-1.32(m, 1H), 1.54-
1.65(m, 1H), 1.66(d, 3H, J=7.1Hz), 1.79(d, 1H, J=1
8.1Hz), 1.82-1.91(m, 1H), 1.96-2.00(m, 1H), 2.21-
2.30(m, 1H), 2.35-2.47(m, 1H), 2.75(d, 1H, J=14.6H
z), 3.26(d, 1H, J=14.7Hz), 3.48-3.52(m,4H), 3.73-
3.76(m, 4H), 4.17(q, 1H, J=7.1Hz), 5.66(s, 1H), 7.
04-7.14(m, 2H), 7.33-7.52(m, 6H), 8.53(br-s, 2H),
11.11(br-s, 1H)
作法により目的物を得た。 融点 １６７〜１６８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
0.76(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.24-1.32(m, 1H), 1.54-
1.65(m, 1H), 1.66(d, 3H, J=7.1Hz), 1.79(d, 1H, J=1
8.1Hz), 1.82-1.91(m, 1H), 1.96-2.00(m, 1H), 2.21-
2.30(m, 1H), 2.35-2.47(m, 1H), 2.75(d, 1H, J=14.6H
z), 3.26(d, 1H, J=14.7Hz), 3.48-3.52(m,4H), 3.73-
3.76(m, 4H), 4.17(q, 1H, J=7.1Hz), 5.66(s, 1H), 7.
04-7.14(m, 2H), 7.33-7.52(m, 6H), 8.53(br-s, 2H),
11.11(br-s, 1H)
【0260】実施例９４（Ｒ）−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン ３−ブロモ−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸塩
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン ３−ブロモ−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸塩
【化120】 実施例５４で得た化合物を３−ブロモ−（＋）−カンフ
ァー−１０−スルホン酸を用いて処理し目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
0.97(s, 3H), 1.25(s, 3H), 1.47-1.54(m, 1H), 1.68
(d, 3H, J=7.1Hz), 1.85-2.00(m，1H), 2.00-2.10(m, 1
H), 2.23-2.26(m, 1H), 2.65-2.69(m, 1H), 2.83(d, 1
H, J=14.8Hz), 3.23-3.28(m, 1H), 3.55-3.59(m, 4H),
3.74-3.78(m, 4H), 4.27(q, 1H, J=7.1Hz), 4.76-4.79
(m, 1H), 5.91(s, 1H), 7.13-7.23(m, 2H), 7.34-7.51
(m, 6H)
ァー−１０−スルホン酸を用いて処理し目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
0.97(s, 3H), 1.25(s, 3H), 1.47-1.54(m, 1H), 1.68
(d, 3H, J=7.1Hz), 1.85-2.00(m，1H), 2.00-2.10(m, 1
H), 2.23-2.26(m, 1H), 2.65-2.69(m, 1H), 2.83(d, 1
H, J=14.8Hz), 3.23-3.28(m, 1H), 3.55-3.59(m, 4H),
3.74-3.78(m, 4H), 4.27(q, 1H, J=7.1Hz), 4.76-4.79
(m, 1H), 5.91(s, 1H), 7.13-7.23(m, 2H), 7.34-7.51
(m, 6H)
【0261】実施例９５（Ｓ）−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン ３−ブロモ−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸塩
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン ３−ブロモ−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸塩
【化121】 実施例５５で得た化合物を用い、実施例９４と同様な操
作法により目的物を得た1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
0.95(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.49-1.59(m, 1H), 1.67
(d, 3H, J=7.4Hz), 1.80-2.15(m, 2H), 2.21-2.24(m, 1
H), 2.62-2.66(m, 1H), 2.83(d, 1H, J=15.0Hz), 3.23-
3.28(m, 1H), 3.53-3.60(m, 4H), 3.73-3.77(m, 4H),
4.21(q, 1H, J=7.3Hz), 4.62-4.65(m, 1H), 5.79(s, 1
H), 7.06-7.17(m, 2H), 7.30-7.49(m, 6H)
作法により目的物を得た1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
0.95(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.49-1.59(m, 1H), 1.67
(d, 3H, J=7.4Hz), 1.80-2.15(m, 2H), 2.21-2.24(m, 1
H), 2.62-2.66(m, 1H), 2.83(d, 1H, J=15.0Hz), 3.23-
3.28(m, 1H), 3.53-3.60(m, 4H), 3.73-3.77(m, 4H),
4.21(q, 1H, J=7.3Hz), 4.62-4.65(m, 1H), 5.79(s, 1
H), 7.06-7.17(m, 2H), 7.30-7.49(m, 6H)
【0262】実施例９６（Ｒ）−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン ３−ブロモ−（＋）−カンファー−８−スルホン酸塩
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン ３−ブロモ−（＋）−カンファー−８−スルホン酸塩
【化122】 実施例５４で得た化合物を３−ブロモ−（＋）−カンフ
ァー−８−スルホン酸を用いて処理し目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
0.90(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.37-1.43(m, 1H), 1.50-
1.63(m, 1H), 1.67(d, 3H, J=7.1Hz), 1.90-2.15(m, 2
H), 2.76(d, 1H, J=14.3Hz), 2.94(s, 1H), 3.15(d, 1
H, J=14.6Hz), 3.40-3.52(m, 4H), 3.72-3.77(m, 4H),
4.17(q, 1H, J=7.1Hz), 4.50(d, 1H, J=4.7Hz), 5.50
(s, 1H), 7.01-7.12(m, 2H), 7.34-7.53(m, 6H)
ァー−８−スルホン酸を用いて処理し目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
0.90(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.37-1.43(m, 1H), 1.50-
1.63(m, 1H), 1.67(d, 3H, J=7.1Hz), 1.90-2.15(m, 2
H), 2.76(d, 1H, J=14.3Hz), 2.94(s, 1H), 3.15(d, 1
H, J=14.6Hz), 3.40-3.52(m, 4H), 3.72-3.77(m, 4H),
4.17(q, 1H, J=7.1Hz), 4.50(d, 1H, J=4.7Hz), 5.50
(s, 1H), 7.01-7.12(m, 2H), 7.34-7.53(m, 6H)
【0263】実施例９７（Ｓ）−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン ３−ブロモ−（＋）−カンファー−８−スルホン酸塩
４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン ３−ブロモ−（＋）−カンファー−８−スルホン酸塩
【化123】 実施例５４で得た化合物を用い、実施例９６と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
0.90(s, 3H), 1.11(s, 3H), 1.37-1.48(m, 1H), 1.50-
1.63(m, 1H), 1.67(d, 3H, J=7.1Hz), 1.95-2.15(m, 2
H), 2.76(d, 1H, J=14.3Hz), 2.94(s, 1H), 3.15(d, 1
H, J=14.5Hz), 3.40-3.52(m, 4H), 3.72-3.77(m, 4H),
4.18(q, 1H, J=7.1Hz), 4.49(d, 1H, J=4.8Hz), 5.52
(s, 1H), 7.02-7.12(m, 2H), 7.36-7.53(m, 6H)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
0.90(s, 3H), 1.11(s, 3H), 1.37-1.48(m, 1H), 1.50-
1.63(m, 1H), 1.67(d, 3H, J=7.1Hz), 1.95-2.15(m, 2
H), 2.76(d, 1H, J=14.3Hz), 2.94(s, 1H), 3.15(d, 1
H, J=14.5Hz), 3.40-3.52(m, 4H), 3.72-3.77(m, 4H),
4.18(q, 1H, J=7.1Hz), 4.49(d, 1H, J=4.8Hz), 5.52
(s, 1H), 7.02-7.12(m, 2H), 7.36-7.53(m, 6H)
【0264】実施例９８（｛３−［１−（９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−モルホリ
ン−４−イル−メチル）−アミン
チル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−モルホリ
ン−４−イル−メチル）−アミン
【化124】 参考例３４で得た化合物を用い、実施例５４と同様な操
作法により目的物を得た。 融点 １１３℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.71(d, 3H, J=7.1Hz),3.42-3.46(m, 4H), 3.66-3.71
(m, 4H), 4.27(q, 1H, J=7.1Hz), 5.26(s, 1H), 5.35(b
r-s, 2H), 7.16-7.23(m, 2H), 7.33-7.42(m, 3H), 7.96
-8.04(m, 2H), 8.15(s, 1H)
作法により目的物を得た。 融点 １１３℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.71(d, 3H, J=7.1Hz),3.42-3.46(m, 4H), 3.66-3.71
(m, 4H), 4.27(q, 1H, J=7.1Hz), 5.26(s, 1H), 5.35(b
r-s, 2H), 7.16-7.23(m, 2H), 7.33-7.42(m, 3H), 7.96
-8.04(m, 2H), 8.15(s, 1H)
【0265】実施例９９｛［３−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチ
ル）−イソキサゾール−５−イルイミノ］−モルホリン
−４−イル−メチル｝−アミン
ル）−イソキサゾール−５−イルイミノ］−モルホリン
−４−イル−メチル｝−アミン
【化125】 参考例３５で得た化合物を用い、実施例５４と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
3.47-3.51(m, 4H), 3.71-3.75(m,4H), 3.92(s, 2H), 5.
26(s, 1H), 5.38(br-s, 2H), 7.04-7.14(m, 2H),7.33-
7.47(m, 4H), 7.50-7.55(m, 2H)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
3.47-3.51(m, 4H), 3.71-3.75(m,4H), 3.92(s, 2H), 5.
26(s, 1H), 5.38(br-s, 2H), 7.04-7.14(m, 2H),7.33-
7.47(m, 4H), 7.50-7.55(m, 2H)
【0266】実施例１００｛［３−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチ
ル）−イソキサゾール−５−イルイミノ］−モルホリン
−４−イル−メチル｝−アミン メタンスルホン酸塩
ル）−イソキサゾール−５−イルイミノ］−モルホリン
−４−イル−メチル｝−アミン メタンスルホン酸塩
【化126】 実施例９９で得た化合物を用い、実施例７２と同様な操
作法により目的物を得た。 融点 ７１〜７４℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
2.73(s, 3H), 3.47-3.51(m, 4H), 3.69-3.73(m,4H), 3.
96(s, 2H), 5.63(s, 1H), 7.01-7.11(m, 2H), 7.34-7.4
7(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H), 8.63(br-s, 2H), 11.2(b
r-s, 1H)
作法により目的物を得た。 融点 ７１〜７４℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
2.73(s, 3H), 3.47-3.51(m, 4H), 3.69-3.73(m,4H), 3.
96(s, 2H), 5.63(s, 1H), 7.01-7.11(m, 2H), 7.34-7.4
7(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H), 8.63(br-s, 2H), 11.2(b
r-s, 1H)
【0267】実施例１０１（｛３−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］
ジオキシン−６−イル）−エチル］−イソキサゾール−
５−イルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−
アミン
ジオキシン−６−イル）−エチル］−イソキサゾール−
５−イルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−
アミン
【化127】 参考例３７で得た化合物を用い、実施例５４と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.58(d, 3H, J=7.3Hz),3.47(t, 4H, J=4.6Hz), 3.72
(t, 4H, J=4.6Hz), 4.00(q, 1H, J=7.3Hz), 4.22(s, 4
H), 5.20(s, 1H), 5.35(br-s, 2H), 6.77-6.80(m, 3H)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.58(d, 3H, J=7.3Hz),3.47(t, 4H, J=4.6Hz), 3.72
(t, 4H, J=4.6Hz), 4.00(q, 1H, J=7.3Hz), 4.22(s, 4
H), 5.20(s, 1H), 5.35(br-s, 2H), 6.77-6.80(m, 3H)
【0268】実施例１０２（｛３−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
【化128】 参考例３８で得た化合物を用い、実施例５４と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.72(d, 3H, J=7.3Hz),3.43(t, 4H, J=4.6Hz), 3.68
(t, 4H, J=4.6Hz), 3.73(s, 3H), 4.40(q, 1H, J=7.3H
z), 5.24(s, 1H), 5.31(br-s, 2H), 6.92(s, 1H)，7.03
-7.28(m, 3H), 7.61(d, 1H, J=7.9Hz)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.72(d, 3H, J=7.3Hz),3.43(t, 4H, J=4.6Hz), 3.68
(t, 4H, J=4.6Hz), 3.73(s, 3H), 4.40(q, 1H, J=7.3H
z), 5.24(s, 1H), 5.31(br-s, 2H), 6.92(s, 1H)，7.03
-7.28(m, 3H), 7.61(d, 1H, J=7.9Hz)
【0269】実施例１０３（｛３−［１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−モルホリン
−４−イル−メチル）−アミン
ル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−モルホリン
−４−イル−メチル）−アミン
【化129】 参考例３９で得た化合物を用い、実施例５４と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.72(d, 3H, J=7.3Hz),3.44(t, 4H, J=5.0Hz), 3.69
(t, 4H, J=5.0Hz), 4.41(q, 1H, J=7.3Hz), 5.23(s, 1
H), 5.28(br-s, 2H), 7.04-7.19(m, 3H), 7.33(d, 1H,
J=7.9Hz), 7.63(d,1H, J=7.9Hz), 8.03(br-s, 1H)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.72(d, 3H, J=7.3Hz),3.44(t, 4H, J=5.0Hz), 3.69
(t, 4H, J=5.0Hz), 4.41(q, 1H, J=7.3Hz), 5.23(s, 1
H), 5.28(br-s, 2H), 7.04-7.19(m, 3H), 7.33(d, 1H,
J=7.9Hz), 7.63(d,1H, J=7.9Hz), 8.03(br-s, 1H)
【0270】実施例１０４（｛３−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
【化130】 参考例４１で得た化合物を用い、実施例５４と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.73(d, 3H, J=7.3Hz),3.44(t, 4H, J=4.6Hz), 3.64
(s, 3H), 3.70(t, 4H, J=4.6Hz), 4.34(q, 1H, J=7.3H
z), 5.12(s, 1H), 5.26(br-s, 2H), 6.45(s, 1H)，7.04
-7.26(m, 3H), 7.56(d, 1H, J=7.3Hz)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.73(d, 3H, J=7.3Hz),3.44(t, 4H, J=4.6Hz), 3.64
(s, 3H), 3.70(t, 4H, J=4.6Hz), 4.34(q, 1H, J=7.3H
z), 5.12(s, 1H), 5.26(br-s, 2H), 6.45(s, 1H)，7.04
-7.26(m, 3H), 7.56(d, 1H, J=7.3Hz)
【0271】実施例１０５｛［３−（１−ベンゾフラン−５−イル−エチル）−イ
ソキサゾール−５−イルイミノ］−モルホリン−４−イ
ル−メチル｝−アミン
ソキサゾール−５−イルイミノ］−モルホリン−４−イ
ル−メチル｝−アミン
【化131】 参考例４３で得た化合物を用い、実施例５４と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.67(d, 3H, J=7.3Hz),3.46(t, 4H, J=4.6Hz), 3.71
(t, 4H, J=4.6Hz), 4.19(q, 1H, J=7.3Hz), 5.20(s, 1
H), 5.34(br-s, 2H), 6.71(d, 1H, J=2.3Hz)，7.21-7.2
6(m, 1H), 7.42(d,1H, J=8.6Hz), 7.51(d, 1H, J=1.7H
z), 7.59(d, 1H, J=2.3Hz)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.67(d, 3H, J=7.3Hz),3.46(t, 4H, J=4.6Hz), 3.71
(t, 4H, J=4.6Hz), 4.19(q, 1H, J=7.3Hz), 5.20(s, 1
H), 5.34(br-s, 2H), 6.71(d, 1H, J=2.3Hz)，7.21-7.2
6(m, 1H), 7.42(d,1H, J=8.6Hz), 7.51(d, 1H, J=1.7H
z), 7.59(d, 1H, J=2.3Hz)
【0272】実施例１０６｛［３−（１−ベンゾフラン−６−イル−エチル）−イ
ソキサゾール−５−イルイミノ］−モルホリン−４−イ
ル−メチル｝−アミン
ソキサゾール−５−イルイミノ］−モルホリン−４−イ
ル−メチル｝−アミン
【化132】 参考例４５で得た化合物を用い、実施例５４と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.68(d, 3H, J=7.3Hz),3.46(t, 4H, J=4.6Hz), 3.71
(t, 4H, J=4.6Hz), 4.23(q, 1H, J=7.3Hz), 5.21(s, 1
H), 5.33(br-s, 2H), 6.72(d, 1H, J=2.3Hz)，7.19(dd,
1H, J=8.3, 1.7Hz), 7.45-7.52(m, 2H), 7.58(d, 1H,
J=2.3Hz)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.68(d, 3H, J=7.3Hz),3.46(t, 4H, J=4.6Hz), 3.71
(t, 4H, J=4.6Hz), 4.23(q, 1H, J=7.3Hz), 5.21(s, 1
H), 5.33(br-s, 2H), 6.72(d, 1H, J=2.3Hz)，7.19(dd,
1H, J=8.3, 1.7Hz), 7.45-7.52(m, 2H), 7.58(d, 1H,
J=2.3Hz)
【0273】実施例１０７（３−｛１−［５−（アミノ−モルホリン−４−イル−
メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−エチ
ル｝−フェニル）−フェニル−メタノン メタンスルホ
ン酸塩
メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−エチ
ル｝−フェニル）−フェニル−メタノン メタンスルホ
ン酸塩
【化133】 ｛３−［１−（５−アミノ−イソキサゾール−３−イ
ル）−エチル］−フェニル｝−フェニル−メタノン（特
開昭63-152368）を用い、実施例５４並びに実施例７２
と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.67(d, 3H, J=7.1Hz),2.72(s, 3H), 3.45-3.51(m, 4
H), 3.72-3.76(m, 4H), 4.22(q, 1H, J=7.1Hz), 5.57
(s, 1H), 7.40-7.51(m, 4H), 7.57-7.65(m, 2H), 7.71
(s, 1H), 7.77-7.79(m, 2H), 8.61(br-s, 2H), 11.13(b
r-s, 1H)
ル）−エチル］−フェニル｝−フェニル−メタノン（特
開昭63-152368）を用い、実施例５４並びに実施例７２
と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.67(d, 3H, J=7.1Hz),2.72(s, 3H), 3.45-3.51(m, 4
H), 3.72-3.76(m, 4H), 4.22(q, 1H, J=7.1Hz), 5.57
(s, 1H), 7.40-7.51(m, 4H), 7.57-7.65(m, 2H), 7.71
(s, 1H), 7.77-7.79(m, 2H), 8.61(br-s, 2H), 11.13(b
r-s, 1H)
【0274】実施例１０８［（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチルイミノ）−モルホリン−
４−イル−メチル］−アミン
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチルイミノ）−モルホリン−
４−イル−メチル］−アミン
【化134】 実施例２２で得た化合物のフリー体（２．２０ｇ）、４
−モルホリンカルボニトリル（２．８ｍｌ）およびナト
リウムアミド（０．４４ｇ）の混合物を室温で５時間攪
拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注
ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト法にて精製して目的物（１．６２ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.62(d, 3H, J=7.3Hz),3.26-3.29(m, 4H), 3.54-3.57
(m, 4H), 3.63-3.66(m, 8H), 4.11(q, 1H, J=7.2Hz),
4.63(br-s, 2H), 5.01(s, 1H), 7.05-7.17(m, 2H), 7.3
3-7.54(m, 6H)
−モルホリンカルボニトリル（２．８ｍｌ）およびナト
リウムアミド（０．４４ｇ）の混合物を室温で５時間攪
拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注
ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト法にて精製して目的物（１．６２ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.62(d, 3H, J=7.3Hz),3.26-3.29(m, 4H), 3.54-3.57
(m, 4H), 3.63-3.66(m, 8H), 4.11(q, 1H, J=7.2Hz),
4.63(br-s, 2H), 5.01(s, 1H), 7.05-7.17(m, 2H), 7.3
3-7.54(m, 6H)
【0275】実施例１０９［（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチルイミノ）−モルホリン−
４−イル−メチル］−アミン塩酸塩
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチルイミノ）−モルホリン−
４−イル−メチル］−アミン塩酸塩
【化135】 実施例１０８で得た化合物（１．６６ｇ）を１，４−ジ
オキサン（２０ｍｌ）に溶かし、４Ｎ−塩酸／１，４−
ジオキサン溶液（１．００ｍｌ）を加え、室温で２時間
攪拌すると白色沈殿が析出した。反応混合物を１００℃
に加熱して沈殿を溶解した後、攪拌しながらゆっくり放
冷した。析出した白色沈殿を濾取して目的物（１．１９
ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.66(d, 3H, J=7.1Hz),3.44-3.56(m, 4H), 3.60-3.68
(m, 4H), 3.68-3.83(m, 8H), 4.16(q, 1H, J=7.0Hz),
5.52(s, 1H), 7.03-7.15(m, 4H), 7.35-7.55(m, 6H)
オキサン（２０ｍｌ）に溶かし、４Ｎ−塩酸／１，４−
ジオキサン溶液（１．００ｍｌ）を加え、室温で２時間
攪拌すると白色沈殿が析出した。反応混合物を１００℃
に加熱して沈殿を溶解した後、攪拌しながらゆっくり放
冷した。析出した白色沈殿を濾取して目的物（１．１９
ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.66(d, 3H, J=7.1Hz),3.44-3.56(m, 4H), 3.60-3.68
(m, 4H), 3.68-3.83(m, 8H), 4.16(q, 1H, J=7.0Hz),
5.52(s, 1H), 7.03-7.15(m, 4H), 7.35-7.55(m, 6H)
【0276】実施例１１０（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−ビニル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
ル）−ビニル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
【化136】 実施例５３で得た化合物（３０．０ｍｇ）の塩化メチレ
ン（１ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を加
え、室温にて８時間攪拌した。飽和食塩水を加えた後、
酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重層水、飽和食塩水
にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムにて精製し目的物（２０ｍ
ｇ）を得た。 融点 １６７．５℃ （分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
3.51-3.55(m, 4H), 3.74-3.78(m, 4H), 5.42(br-s, 2
H), 5.54(s, 1H), 5.69(s, 1H), 5.84(s, 1H), 7.26-7.
59(m, 8H)
ン（１ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を加
え、室温にて８時間攪拌した。飽和食塩水を加えた後、
酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重層水、飽和食塩水
にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムにて精製し目的物（２０ｍ
ｇ）を得た。 融点 １６７．５℃ （分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
3.51-3.55(m, 4H), 3.74-3.78(m, 4H), 5.42(br-s, 2
H), 5.54(s, 1H), 5.69(s, 1H), 5.84(s, 1H), 7.26-7.
59(m, 8H)
【0277】実施例１１１｛モルホリン−４−イル−［３−（１−キノリン−３−
イル−エチル）−イソキサゾール−５−イルイミノ］−
メチル｝−アミン
イル−エチル）−イソキサゾール−５−イルイミノ］−
メチル｝−アミン
【化137】 参考例４７で得た化合物を用い、実施例５４と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.76(d, 3H, J=7.3Hz),3.48(t, 4H, J=4.6Hz), 3.72
(t, 4H, J=4.6Hz), 4.34(q, 1H, J=7.3Hz), 5.24(s, 1
H), 5.33(br-s, 2H), 7.50-7.79(m, 3H), 8.02-8.09(m,
2H), 8.89(d, 1H, J=2.3Hz)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.76(d, 3H, J=7.3Hz),3.48(t, 4H, J=4.6Hz), 3.72
(t, 4H, J=4.6Hz), 4.34(q, 1H, J=7.3Hz), 5.24(s, 1
H), 5.33(br-s, 2H), 7.50-7.79(m, 3H), 8.02-8.09(m,
2H), 8.89(d, 1H, J=2.3Hz)
【0278】実施例１１２｛［３−（１−イソキノリン−４−イル−エチル）−イ
ソキサゾール−５−イルイミノ］−モルホリン−４−イ
ル−メチル｝−アミン
ソキサゾール−５−イルイミノ］−モルホリン−４−イ
ル−メチル｝−アミン
【化138】 参考例４８で得た化合物を用い、実施例５４と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.83(d, 3H, J=7.3Hz),3.45(t, 4H, J=4.6Hz), 3.68
(t, 4H, J=4.6Hz), 4.79(q, 1H, J=7.3Hz), 5.13(s, 1
H), 5.40(br-s, 2H), 7.56-7.72(m, 2H), 7.97(d, 1H,
J=7.6Hz), 8.14(d,1H, J=8.6Hz), 8.52(s, 1H), 9.15
(s, 1H)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.83(d, 3H, J=7.3Hz),3.45(t, 4H, J=4.6Hz), 3.68
(t, 4H, J=4.6Hz), 4.79(q, 1H, J=7.3Hz), 5.13(s, 1
H), 5.40(br-s, 2H), 7.56-7.72(m, 2H), 7.97(d, 1H,
J=7.6Hz), 8.14(d,1H, J=8.6Hz), 8.52(s, 1H), 9.15
(s, 1H)
【0279】実施例１１３｛［３−（１−ビフェニル−４−イル−ジメトキシ−メ
チル）−イソキサゾール−５−イルイミノ］−モルホリ
ン−４−イル−メチル｝−アミン
チル）−イソキサゾール−５−イルイミノ］−モルホリ
ン−４−イル−メチル｝−アミン
【化139】 参考例５０で得た化合物を用い、実施例５４と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
3.28(s, 6H), 3.47(t,4H, J=4.6Hz), 3.71(t, 4H, J=
4.6Hz), 5.32(s, 1H), 5.36(br-s, 2H), 7.33-7.45(m,
3H), 7.54-7.67(m, 6H)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
3.28(s, 6H), 3.47(t,4H, J=4.6Hz), 3.71(t, 4H, J=
4.6Hz), 5.32(s, 1H), 5.36(br-s, 2H), 7.33-7.45(m,
3H), 7.54-7.67(m, 6H)
【0280】実施例１１４（｛３−［ジメトキシ−（１−メチル−１Ｈ−インドー
ル−２−イル）−メチル］−イソキサゾール−５−イル
イミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
ル−２−イル）−メチル］−イソキサゾール−５−イル
イミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン
【化140】 参考例５２で得た化合物を用い、実施例５４と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
3.27(s, 6H), 3.44(t,4H, J=4.6Hz), 3.66(s, 3H), 3.
69(t, 4H, J=4.6Hz), 5.26(s, 1H), 5.30(br-s,2H), 6.
87(s, 1H), 7.06-7.28(m, 3H), 7.62(d, 1H, J=7.6Hz)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
3.27(s, 6H), 3.44(t,4H, J=4.6Hz), 3.66(s, 3H), 3.
69(t, 4H, J=4.6Hz), 5.26(s, 1H), 5.30(br-s,2H), 6.
87(s, 1H), 7.06-7.28(m, 3H), 7.62(d, 1H, J=7.6Hz)
【0281】実施例１１５Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−｛３−
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ”−フェニル−
グアニジン
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ”−フェニル−
グアニジン
【化141】 実施例１と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.54(s, 9H), 1.68(d, 3H, J=7.1Hz), 4.16(q, 1H, J=
7.1Hz), 5.45(s, 1H), 7.07-7.17(m, 3H), 7.27-7.46
(m, 6H), 7.51-7.61(m, 4H), 8.63(br-s, 1H), 10.10(b
r-s, 1H)
1.54(s, 9H), 1.68(d, 3H, J=7.1Hz), 4.16(q, 1H, J=
7.1Hz), 5.45(s, 1H), 7.07-7.17(m, 3H), 7.27-7.46
(m, 6H), 7.51-7.61(m, 4H), 8.63(br-s, 1H), 10.10(b
r-s, 1H)
【0282】実施例１１６Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−｛３−
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ”−ピリジン−
３−イル−グアニジン
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ”−ピリジン−
３−イル−グアニジン
【化142】 実施例１と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.55(s, 9H), 1.69(d, 3H, J=7.1Hz), 4.18(q, 1H, J=
7.1Hz), 5.45(s, 1H), 7.07-7.25(m, 2H), 7.27-7.46
(m, 4H), 7.51-7.55(m, 2H), 8.14-8.18(m, 1H), 8.32-
8.35(m, 1H), 8.69-8.71(m, 2H), 10.22(br-s, 1H)
1.55(s, 9H), 1.69(d, 3H, J=7.1Hz), 4.18(q, 1H, J=
7.1Hz), 5.45(s, 1H), 7.07-7.25(m, 2H), 7.27-7.46
(m, 4H), 7.51-7.55(m, 2H), 8.14-8.18(m, 1H), 8.32-
8.35(m, 1H), 8.69-8.71(m, 2H), 10.22(br-s, 1H)
【0283】実施例１１７（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（｛３−［１−
（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−
イソキサゾール−５−イルイミノ｝−チアモルホリン−
４−イル−メチル）−アミン
（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−
イソキサゾール−５−イルイミノ｝−チアモルホリン−
４−イル−メチル）−アミン
【化143】 実施例１と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.43(s, 9H), 1.66(d, 3H, J=7.3Hz), 2.68-2.74(m, 4
H), 3.84(br-s, 4H), 4.16(q, 1H, J=7.1Hz), 5.28(s,
1H), 6.81(br-s, 1H), 7.07-7.16(m, 2H), 7.34-7.46
(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H)
1.43(s, 9H), 1.66(d, 3H, J=7.3Hz), 2.68-2.74(m, 4
H), 3.84(br-s, 4H), 4.16(q, 1H, J=7.1Hz), 5.28(s,
1H), 6.81(br-s, 1H), 7.07-7.16(m, 2H), 7.34-7.46
(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H)
【0284】実施例１１８１−（［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］
−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
メチル）−ピペリジン−４−オン
−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
メチル）−ピペリジン−４−オン
【化144】 実施例１と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.46(s, 9H), 1.68(d, 3H, J=7.3Hz), 2.60(t, 4H, J=
6.2Hz), 3.84(t, 4H, J=6.2Hz), 4.18(q, 1H, J=7.0H
z), 5.34(s, 1H), 7.06(br-s, 1H), 7.07-7.17(m, 2H),
7.33-7.46(m, 4H),7.50-7.55(m, 2H)
1.46(s, 9H), 1.68(d, 3H, J=7.3Hz), 2.60(t, 4H, J=
6.2Hz), 3.84(t, 4H, J=6.2Hz), 4.18(q, 1H, J=7.0H
z), 5.34(s, 1H), 7.06(br-s, 1H), 7.07-7.17(m, 2H),
7.33-7.46(m, 4H),7.50-7.55(m, 2H)
【0285】実施例１１９１−（［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］
−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
メチル）−ピペリジン−４−オール
−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
メチル）−ピペリジン−４−オール
【化145】 実施例１と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.43(s, 9H), 1.55-1.68(m, 3H), 1.66(d, 3H, J=7.3H
z), 1.85-1.99(m, 2H), 3.25-3.40(m, 2H), 3.84-3.99
(m, 3H), 4.12(q, 1H, J=7.1Hz), 5.25(s, 1H), 6.75(b
r-s, 1H), 7.07-7.16(m, 2H), 7.32-7.46(m, 4H), 7.50
-7.54(m, 2H)
1.43(s, 9H), 1.55-1.68(m, 3H), 1.66(d, 3H, J=7.3H
z), 1.85-1.99(m, 2H), 3.25-3.40(m, 2H), 3.84-3.99
(m, 3H), 4.12(q, 1H, J=7.1Hz), 5.25(s, 1H), 6.75(b
r-s, 1H), 7.07-7.16(m, 2H), 7.32-7.46(m, 4H), 7.50
-7.54(m, 2H)
【0286】実施例１２０Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−｛３−
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ”−ヒドロキシ
−グアニジン
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ”−ヒドロキシ
−グアニジン
【化146】 実施例１と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.51(s, 9H), 1.66(d, 3H, J=7.1Hz), 4.16(q, 1H, J=
7.1Hz), 5.79(s, 1H), 6.20(br-s, 1H), 7.06-7.14(m,
2H), 7.32-7.46(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H), 7.78(br-
s, 1H), 9.89(br-s,1H)
1.51(s, 9H), 1.66(d, 3H, J=7.1Hz), 4.16(q, 1H, J=
7.1Hz), 5.79(s, 1H), 6.20(br-s, 1H), 7.06-7.14(m,
2H), 7.32-7.46(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H), 7.78(br-
s, 1H), 9.89(br-s,1H)
【0287】実施例１２１Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−｛３−
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ”−メトキシ−
グアニジン
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ”−メトキシ−
グアニジン
【化147】 実施例１と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.51(s, 9H), 1.68(d, 3H, J=7.1Hz), 3.78(s, 3H), 4.
19(q, 1H, J=7.1Hz), 5.87(s, 1H), 7.08-7.17(m, 2H),
7.32-7.46(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H), 7.70(br-s, 1
H), 9.86(br-s, 1H)
1.51(s, 9H), 1.68(d, 3H, J=7.1Hz), 3.78(s, 3H), 4.
19(q, 1H, J=7.1Hz), 5.87(s, 1H), 7.08-7.17(m, 2H),
7.32-7.46(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H), 7.70(br-s, 1
H), 9.86(br-s, 1H)
【0288】実施例１２２Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−（２−
ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ”−｛３−［１−（２−
フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキ
サゾール−５−イル｝−グアニジン
ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ”−｛３−［１−（２−
フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキ
サゾール−５−イル｝−グアニジン
【化148】 実施例１と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.49(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.1Hz), 2.26(s, 6H), 2.
49(t, 2H, J=6.2Hz), 3.42-3.49(m, 2H), 4.14(q, 1H,
J=7.1Hz), 5.31(br-s, 1H), 7.07-7.17(m, 2H), 7.32-
7.46(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H), 8.18(br-s, 1H), 8.4
8(br-s, 1H)
1.49(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.1Hz), 2.26(s, 6H), 2.
49(t, 2H, J=6.2Hz), 3.42-3.49(m, 2H), 4.14(q, 1H,
J=7.1Hz), 5.31(br-s, 1H), 7.07-7.17(m, 2H), 7.32-
7.46(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H), 8.18(br-s, 1H), 8.4
8(br-s, 1H)
【0289】実施例１２３Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
フェニル−グアニジン
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
フェニル−グアニジン
【化149】 実施例１１５で得た化合物を用い、実施例４８と同様な
操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.64(d, 3H, J=7.1Hz),4.14(q, 1H, J=7.1Hz), 5.18(s,
1H), 5.48(br-s, 2H), 7.05-7.15(m, 2H), 7.23-7.47
(m, 3H), 7.32-7.47(m, 6H), 7.51-7.55(m, 3H)
操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.64(d, 3H, J=7.1Hz),4.14(q, 1H, J=7.1Hz), 5.18(s,
1H), 5.48(br-s, 2H), 7.05-7.15(m, 2H), 7.23-7.47
(m, 3H), 7.32-7.47(m, 6H), 7.51-7.55(m, 3H)
【0290】実施例１２４Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
ピリジン−３−イル−グアニジン
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
ピリジン−３−イル−グアニジン
【化150】 実施例１１６で得た化合物を用い、実施例４８と同様な
操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.64(d, 3H, J=7.1Hz),4.14(q, 1H, J=7.1Hz), 5.33(s,
1H), 5.75(br-s, 2H), 7.04-7.11(m, 2H), 7.13-7.26
(m, 1H), 7.31-7.45(m, 5H), 7.49-7.52(m, 2H), 7.90
(d, 1H, J=8.3Hz),8.28(d, 1H, J=4.2Hz),8.46(br-s, 1
H)
操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.64(d, 3H, J=7.1Hz),4.14(q, 1H, J=7.1Hz), 5.33(s,
1H), 5.75(br-s, 2H), 7.04-7.11(m, 2H), 7.13-7.26
(m, 1H), 7.31-7.45(m, 5H), 7.49-7.52(m, 2H), 7.90
(d, 1H, J=8.3Hz),8.28(d, 1H, J=4.2Hz),8.46(br-s, 1
H)
【0291】実施例１２５（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
チアモルホリン−４−イル−メチル）−アミン
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
チアモルホリン−４−イル−メチル）−アミン
【化151】 実施例１１７で得た化合物を用い、実施例４８と同様な
操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.65(d, 3H, J=7.1Hz),2.62-2.66(m, 4H), 3.80-3.85
(m, 4H), 4.14(q, 1H, J=7.1Hz), 5.24(s, 1H), 5.35(b
r-s, 1H), 7.07-7.20(m, 2H), 7.32-7.46(m, 4H), 7.50
-7.54(m, 2H)
操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.65(d, 3H, J=7.1Hz),2.62-2.66(m, 4H), 3.80-3.85
(m, 4H), 4.14(q, 1H, J=7.1Hz), 5.24(s, 1H), 5.35(b
r-s, 1H), 7.07-7.20(m, 2H), 7.32-7.46(m, 4H), 7.50
-7.54(m, 2H)
【0292】実施例１２６１−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
イミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−オン
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
イミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−オン
【化152】 実施例１１８で得た化合物を用い、実施例４８と同様な
操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.67(d, 3H, J=7.1Hz),2.55(t, 4H, J=6.2Hz), 3.83(t,
4H, J=6.2Hz), 4.16(q, 1H, J=7.1Hz), 5.28(s, 1H),
5.47(br-s, 2H), 7.07-7.18(m, 2H), 7.32-7.46(m, 4
H), 7.50-7.54(m,2H)
操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.67(d, 3H, J=7.1Hz),2.55(t, 4H, J=6.2Hz), 3.83(t,
4H, J=6.2Hz), 4.16(q, 1H, J=7.1Hz), 5.28(s, 1H),
5.47(br-s, 2H), 7.07-7.18(m, 2H), 7.32-7.46(m, 4
H), 7.50-7.54(m,2H)
【0293】実施例１２７１−（アミノ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
イミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−オール
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
イミノ｝−メチル）−ピペリジン−４−オール
【化153】 実施例１１９で得た化合物を用い、実施例４８と同様な
操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.50-1.64(m, 3H), 1.65(d, 3H, J=7.1Hz), 1.81-1.94
(m, 2H), 3.18-3.28(m, 2H), 3.81-3.96(m, 3H),4.14
(q, 1H, J=7.1Hz), 5.22(s, 1H), 5.34(br-s, 2H), 7.0
7-7.17(m, 2H), 7.33-7.45(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H)
操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.50-1.64(m, 3H), 1.65(d, 3H, J=7.1Hz), 1.81-1.94
(m, 2H), 3.18-3.28(m, 2H), 3.81-3.96(m, 3H),4.14
(q, 1H, J=7.1Hz), 5.22(s, 1H), 5.34(br-s, 2H), 7.0
7-7.17(m, 2H), 7.33-7.45(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H)
【0294】実施例１２８Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
ヒドロキシ−グアニジン
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
ヒドロキシ−グアニジン
【化154】 実施例１２０で得た化合物を用い、実施例４８と同様な
操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.63(d, 3H, J=7.1Hz),4.12(q, 1H, J=7.1Hz), 5.34(s,
1H), 5.59(br-s, 2H), 7.04-7.12(m, 2H), 7.33-7.45
(m, 6H), 7.49-7.54(m, 2H)
操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.63(d, 3H, J=7.1Hz),4.12(q, 1H, J=7.1Hz), 5.34(s,
1H), 5.59(br-s, 2H), 7.04-7.12(m, 2H), 7.33-7.45
(m, 6H), 7.49-7.54(m, 2H)
【0295】実施例１２９Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
メトキシ−グアニジン
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
メトキシ−グアニジン
【化155】 実施例１２１で得た化合物を用い、実施例４８と同様な
操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.65(d, 3H, J=7.1Hz),3.73(s, 3H), 4.14(q, 1H, J=7.
1Hz), 5.32(br-s, 2H), 5.41(s, 1H), 7.06-7.15(m, 2
H), 7.32-7.46(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H)
操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.65(d, 3H, J=7.1Hz),3.73(s, 3H), 4.14(q, 1H, J=7.
1Hz), 5.32(br-s, 2H), 5.41(s, 1H), 7.06-7.15(m, 2
H), 7.32-7.46(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H)
【0296】実施例１３０Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ’−｛３−
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−グアニジン
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−グアニジン
【化156】 実施例１２２で得た化合物を用い、実施例４８と同様な
操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.65(d, 3H, J=7.1Hz),2.29(s, 6H), 2.50-2.55(m, 2
H), 3.26-3.32(m, 2H), 4.14(q, 1H, J=7.1Hz), 5.19
(s, 1H), 5.98(br-s, 1H), 6.34(br-s, 1H), 7.07-7.17
(m, 2H), 7.33-7.46(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H)
操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.65(d, 3H, J=7.1Hz),2.29(s, 6H), 2.50-2.55(m, 2
H), 3.26-3.32(m, 2H), 4.14(q, 1H, J=7.1Hz), 5.19
(s, 1H), 5.98(br-s, 1H), 6.34(br-s, 1H), 7.07-7.17
(m, 2H), 7.33-7.46(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H)
【0297】実施例１３１［（３−｛１−メチル−１−［３−（２−フェニル−
［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−エ
チル｝−イソキサゾール−５−イルイミノ）−モルホリ
ン−４−イル−メチル］−アミン
［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−エ
チル｝−イソキサゾール−５−イルイミノ）−モルホリ
ン−４−イル−メチル］−アミン
【化157】 参考例５３で得た化合物を用い、実施例５４と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.66(s, 6H), 3.44-3.48(m, 4H), 3.70-3.73(m, 4H),
4.05(s, 4H), 5.07(s, 1H), 5.31(br-s, 2H), 7.20-7.3
5(m, 6H), 7.47-7.58(m, 3H)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.66(s, 6H), 3.44-3.48(m, 4H), 3.70-3.73(m, 4H),
4.05(s, 4H), 5.07(s, 1H), 5.31(br-s, 2H), 7.20-7.3
5(m, 6H), 7.47-7.58(m, 3H)
【0298】実施例１３２（３−｛１−［５−（アミノ−モルホリン−４−イル−
メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−１−
メチル−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン
メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−１−
メチル−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン
【化158】 実施例１３１で得られた化合物（８．８ｍｇ）を９０％
酢酸水（２ｍｌ）に溶解し、４０時間攪拌した。反応液
を酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマト法にて精製し目的物（８．３ｍｇ）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.72(s, 6H), 3.46-3.50(m, 4H), 3.70-3.74(m, 4H),
5.14(s, 1H), 5.39(br-s, 2H), 7.35-7.61(m, 6H), 7.7
6-7.84(m, 3H)
酢酸水（２ｍｌ）に溶解し、４０時間攪拌した。反応液
を酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマト法にて精製し目的物（８．３ｍｇ）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.72(s, 6H), 3.46-3.50(m, 4H), 3.70-3.74(m, 4H),
5.14(s, 1H), 5.39(br-s, 2H), 7.35-7.61(m, 6H), 7.7
6-7.84(m, 3H)
【0299】実施例１３３（モルホリン−４−イル−｛３−［１−（６−フェニル
−ピリジン−３−イル）−エチル］−イソキサゾール−
５−イルイミノ｝−メチル）−アミン
−ピリジン−３−イル）−エチル］−イソキサゾール−
５−イルイミノ｝−メチル）−アミン
【化159】 参考例５５で得た化合物を用い、実施例５４と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.69(d, 3H, J=7.3Hz),3.48(t, 4H, J=5.0Hz), 3.72
(t, 4H, J=5.0Hz), 4.18(q, 1H, J=7.3Hz), 5.23(s, 1
H), 5.36(br-s, 2H), 7.39-7.50(m, 3H), 7.67(m, 2H),
7.95(dd, 2H, J=8.3, 1.7Hz), 8.64(s, 1H)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.69(d, 3H, J=7.3Hz),3.48(t, 4H, J=5.0Hz), 3.72
(t, 4H, J=5.0Hz), 4.18(q, 1H, J=7.3Hz), 5.23(s, 1
H), 5.36(br-s, 2H), 7.39-7.50(m, 3H), 7.67(m, 2H),
7.95(dd, 2H, J=8.3, 1.7Hz), 8.64(s, 1H)
【0300】実施例１３４（モルホリン−４−イル−｛３−［１−（５−フェニル
−ピリジン−２−イル）−エチル］−イソキサゾール−
５−イルイミノ｝−メチル）−アミン
−ピリジン−２−イル）−エチル］−イソキサゾール−
５−イルイミノ｝−メチル）−アミン
【化160】 参考例５７で得た化合物を用い、実施例５４と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.74(d, 3H, J=7.3Hz),3.48(t, 4H, J=5.3Hz), 3.72
(t, 4H, J=5.3Hz), 4.34(q, 1H, J=7.3Hz), 5.20-5.45
(m, 3H), 7.32-7.57(m, 6H), 7.80(dd, 1H, J=7.9, 2.3
Hz,), 8.78(d, 1H,J=2.3Hz)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.74(d, 3H, J=7.3Hz),3.48(t, 4H, J=5.3Hz), 3.72
(t, 4H, J=5.3Hz), 4.34(q, 1H, J=7.3Hz), 5.20-5.45
(m, 3H), 7.32-7.57(m, 6H), 7.80(dd, 1H, J=7.9, 2.3
Hz,), 8.78(d, 1H,J=2.3Hz)
【0301】実施例１３５（３−｛１−［５−（アミノ−モルホリン−４−イル−
メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−１−
メチル−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン
オキシム
メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−１−
メチル−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン
オキシム
【化161】 参考例５８で得た化合物を用い、実施例５４と同様な操
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.66(s, 4.8H), 1.69(s, 1.2H), 3.45-3.49(m, 4H),
3.69-3.74(m, 4H), 5.12(s, 0.8H), 5.15(s, 0.2H), 5.
38(br-s, 2H), 7.09-7.46(m, 9H), 7.64(br-s, 1H)
作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.66(s, 4.8H), 1.69(s, 1.2H), 3.45-3.49(m, 4H),
3.69-3.74(m, 4H), 5.12(s, 0.8H), 5.15(s, 0.2H), 5.
38(br-s, 2H), 7.09-7.46(m, 9H), 7.64(br-s, 1H)
【0302】実施例１３６（３−｛１−［５−（アミノ−モルホリン−４−イル−
メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−１−
メチル−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン
メタンスルホン酸塩
メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−１−
メチル−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン
メタンスルホン酸塩
【化162】 実施例１３５で得られた化合物（１．０６ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、３Ｎ塩酸（１５ｍｌ）
を加え６０時間攪拌した。反応液に飽和重層水を加えて
系内を塩基性にした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩
水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。
残渣を１,４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、メタ
ンスルホン酸（０．１７ｍｌ）を加えて３０分攪拌し
た。反応液を濃縮した後、残渣をトルエンにて再結晶し
目的物（０．７９ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.75(s, 6H), 2.68(s,3H), 3.55-3.59(m, 4H), 3.74-
3.78(m, 4H), 5.86(s, 1H), 7.49-7.76(m, 9H)
ヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、３Ｎ塩酸（１５ｍｌ）
を加え６０時間攪拌した。反応液に飽和重層水を加えて
系内を塩基性にした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩
水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。
残渣を１,４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、メタ
ンスルホン酸（０．１７ｍｌ）を加えて３０分攪拌し
た。反応液を濃縮した後、残渣をトルエンにて再結晶し
目的物（０．７９ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.75(s, 6H), 2.68(s,3H), 3.55-3.59(m, 4H), 3.74-
3.78(m, 4H), 5.86(s, 1H), 7.49-7.76(m, 9H)
【0303】実施例１３７（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［｛３−［１−
（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−
イソキサゾール−５−イルイミノ｝−（１−オキソ−
［１，４］チアジナン−４−イル）−メチル］−アミン
（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−
イソキサゾール−５−イルイミノ｝−（１−オキソ−
［１，４］チアジナン−４−イル）−メチル］−アミン
【化163】 実施例１１７で得た化合物（２．５５ｇ）をクロロホル
ム（２０ｍｌ）に溶かし、炭酸水素ナトリウム（０．８
４ｇ）を加え、氷冷下でメタクロロ過安息香酸（１．３
０ｇ）を加え、氷冷下で３０分攪拌した。飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、亜硫酸ナトリウ
ムで過剰の過酸化物を潰した後、クロロホルム抽出し、
抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マト法にて精製することにより目的物（２．６２ｇ）を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.44(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.3Hz), 2.81-2.99(m, 4
H), 3.95-4.22(m, 5H), 5.33(s, 1H), 7.06-7.17(m, 3
H), 7.31-7.48(m, 4H), 7.49-7.54(m, 2H)
ム（２０ｍｌ）に溶かし、炭酸水素ナトリウム（０．８
４ｇ）を加え、氷冷下でメタクロロ過安息香酸（１．３
０ｇ）を加え、氷冷下で３０分攪拌した。飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、亜硫酸ナトリウ
ムで過剰の過酸化物を潰した後、クロロホルム抽出し、
抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マト法にて精製することにより目的物（２．６２ｇ）を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.44(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.3Hz), 2.81-2.99(m, 4
H), 3.95-4.22(m, 5H), 5.33(s, 1H), 7.06-7.17(m, 3
H), 7.31-7.48(m, 4H), 7.49-7.54(m, 2H)
【0304】実施例１３８（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（（１，１−ジオ
キソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−｛３−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−メチル）−アミ
ン
キソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−｛３−［１
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］
−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−メチル）−アミ
ン
【化164】 実施例１１７で得た化合物（２．５５ｇ）をクロロホル
ム（２０ｍｌ）に溶かし、炭酸水素ナトリウム（０．８
４ｇ）を加え、室温でメタクロロ過安息香酸（１．３０
ｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、亜硫酸ナトリウ
ムで過剰の過酸化物を潰した後、クロロホルム抽出し、
抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マト法にて精製することにより目的物（１．２９ｇ）を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.44(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.1Hz), 3.15-3.21(m, 4
H), 4.00-4.07(m, 4H), 4.18(q, 1H, J=7.1Hz), 5.38
(s, 1H), 7.04-7.17(m, 2H), 7.22(br, 1H), 7.32-7.47
(m, 4H), 7.48-7.54(m, 2H)
ム（２０ｍｌ）に溶かし、炭酸水素ナトリウム（０．８
４ｇ）を加え、室温でメタクロロ過安息香酸（１．３０
ｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、亜硫酸ナトリウ
ムで過剰の過酸化物を潰した後、クロロホルム抽出し、
抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マト法にて精製することにより目的物（１．２９ｇ）を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.44(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.1Hz), 3.15-3.21(m, 4
H), 4.00-4.07(m, 4H), 4.18(q, 1H, J=7.1Hz), 5.38
(s, 1H), 7.04-7.17(m, 2H), 7.22(br, 1H), 7.32-7.47
(m, 4H), 7.48-7.54(m, 2H)
【0305】実施例１３９Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−｛３−
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ”−ピリジン−
３−イルメチル−グアニジン
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ”−ピリジン−
３−イルメチル−グアニジン
【化165】 実施例１と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.48(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.3Hz), 4.14(q, 1H, J=
7.3Hz), 4.57(d, 2H, J=5.7Hz), 5.35(s, 1H), 7.07-7.
17(m, 2H), 7.24-7.29(m, 1H), 7.32-7.45(m, 4H), 7.5
0-7.54(m, 2H), 7.64-7.71(m, 1H), 8.41(br, 1H), 8.5
0-8.54(m, 1H), 8.57-8.61(m, 2H),
1.48(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.3Hz), 4.14(q, 1H, J=
7.3Hz), 4.57(d, 2H, J=5.7Hz), 5.35(s, 1H), 7.07-7.
17(m, 2H), 7.24-7.29(m, 1H), 7.32-7.45(m, 4H), 7.5
0-7.54(m, 2H), 7.64-7.71(m, 1H), 8.41(br, 1H), 8.5
0-8.54(m, 1H), 8.57-8.61(m, 2H),
【0306】実施例１４０［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
（１−オキソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−メ
チル］−アミン
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
（１−オキソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−メ
チル］−アミン
【化166】 実施例１３７で得た化合物を用い、実施例４８と同様な
操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.68(d, 3H, J=7.1Hz),2.80(t, 4H, J=5.0Hz), 4.02-4.
10(m, 4H), 4.15(q, 1H, J=7.1Hz), 5.28(s, 1H), 5.45
(br, 2H), 7.07-7.17(m, 2H), 7.33-7.46(m, 4H), 7.50
-7.54(m, 2H)
操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.68(d, 3H, J=7.1Hz),2.80(t, 4H, J=5.0Hz), 4.02-4.
10(m, 4H), 4.15(q, 1H, J=7.1Hz), 5.28(s, 1H), 5.45
(br, 2H), 7.07-7.17(m, 2H), 7.33-7.46(m, 4H), 7.50
-7.54(m, 2H)
【0307】実施例１４１（（１，１−ジオキソ−［１，４］チアジナン−４−イ
ル）−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−メチル）−アミン
ル）−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝
−メチル）−アミン
【化167】 実施例１３８で得た化合物を用い、実施例４８と同様な
操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.67(d, 3H, J=7.1Hz),3.10(t, 4H, J=5.2Hz), 4.00(t,
4H, J=5.2Hz), 4.16(q, 1H, J=7.1Hz), 5.33(s, 1H),
5.48(br, 2H), 7.06-7.17(m, 2H), 7.33-7.46(m, 4H),
7.50-7.54(m, 2H)
操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.67(d, 3H, J=7.1Hz),3.10(t, 4H, J=5.2Hz), 4.00(t,
4H, J=5.2Hz), 4.16(q, 1H, J=7.1Hz), 5.33(s, 1H),
5.48(br, 2H), 7.06-7.17(m, 2H), 7.33-7.46(m, 4H),
7.50-7.54(m, 2H)
【0308】実施例１４２Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
ピリジン−３−イルメチル−グアニジン
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
ピリジン−３−イルメチル−グアニジン
【化168】 実施例１３９で得た化合物を用い、実施例４８と同様な
操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.63(d, 3H, J=7.1Hz),4.11(q, 1H, J=7.1Hz), 4.46(d,
2H, J=4.4Hz), 5.25(s, 1H), 5.48(br, 2H), 5.71(br,
1H), 7.04-7.14(m, 2H), 7.21-7.25(m, 1H), 7.32-7.4
6(m, 4H), 7.49-7.53(m, 2H), 7.65(d, 1H, J=7.9Hz),
8.44-8.49(m, 2H)
操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.63(d, 3H, J=7.1Hz),4.11(q, 1H, J=7.1Hz), 4.46(d,
2H, J=4.4Hz), 5.25(s, 1H), 5.48(br, 2H), 5.71(br,
1H), 7.04-7.14(m, 2H), 7.21-7.25(m, 1H), 7.32-7.4
6(m, 4H), 7.49-7.53(m, 2H), 7.65(d, 1H, J=7.9Hz),
8.44-8.49(m, 2H)
【0309】参考例１１−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル-4-イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−２−メ
チル−イソチオウレア
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−２−メ
チル−イソチオウレア
【化169】 ３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−
エチル］−イソキサゾール−５−イル−チオウレア（特
開昭63-152368）（３．０３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（９０ｍｌ）に溶解し、ヨウ化メチル（１．
５１ｇ）および炭酸カリウム（０．８６ｇ）を加え、４
０℃で２時間加熱攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エ
チル抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を減圧下留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト法にて精製する
ことにより目的物（２．６７ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.67(d, 3H, J=7.2Hz),2.44(s, 3H), 4.17(q, 1H, J=7.
2Hz), 5.50(s, 1H), 5.92(br-s, 2H), 7.06-7.15(m, 2
H), 7.32-7.54(m, 6H)
エチル］−イソキサゾール−５−イル−チオウレア（特
開昭63-152368）（３．０３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（９０ｍｌ）に溶解し、ヨウ化メチル（１．
５１ｇ）および炭酸カリウム（０．８６ｇ）を加え、４
０℃で２時間加熱攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エ
チル抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を減圧下留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト法にて精製する
ことにより目的物（２．６７ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.67(d, 3H, J=7.2Hz),2.44(s, 3H), 4.17(q, 1H, J=7.
2Hz), 5.50(s, 1H), 5.92(br-s, 2H), 7.06-7.15(m, 2
H), 7.32-7.54(m, 6H)
【0310】参考例２１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−｛３−
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−２−メチル−イソ
チオウレア
［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−２−メチル−イソ
チオウレア
【化170】 ６０％水素化ナトリウム（４．２２ｇ）をテトラヒドロ
フラン（８０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、参考例１で得た
化合物（２５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍ
ｌ）溶液を滴下し、その後、アジ化ギ酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（Organic Syntheses Coll. Vol. 5, John Wiley and
Sons, Inc., New York(1973), p 157）（１５．１ｇ）
のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を６５分かけて
ゆっくり滴下し、氷冷下で１時間、室温に戻して一晩攪
拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテル抽出し、
抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマト法にて精製することにより目
的物（２１．１ｇ）を得た。 融点 １２４〜１２６℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.49(s, 9H), 1.68(d, 3H, J=7.1Hz), 2.37(s, 3H), 4.
18(q, 1H, J=7.1Hz), 5.63(s, 1H), 7.06-7.15(m, 2H),
7.35-7.53(m, 6H), 8.93(br-s, 1H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3382, 2980, 1750, 1588
フラン（８０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、参考例１で得た
化合物（２５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍ
ｌ）溶液を滴下し、その後、アジ化ギ酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（Organic Syntheses Coll. Vol. 5, John Wiley and
Sons, Inc., New York(1973), p 157）（１５．１ｇ）
のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を６５分かけて
ゆっくり滴下し、氷冷下で１時間、室温に戻して一晩攪
拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテル抽出し、
抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマト法にて精製することにより目
的物（２１．１ｇ）を得た。 融点 １２４〜１２６℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.49(s, 9H), 1.68(d, 3H, J=7.1Hz), 2.37(s, 3H), 4.
18(q, 1H, J=7.1Hz), 5.63(s, 1H), 7.06-7.15(m, 2H),
7.35-7.53(m, 6H), 8.93(br-s, 1H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3382, 2980, 1750, 1588
【0311】参考例３３−ベンゾイル−１−｛３−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５
−イル｝−１−メチル−チオウレア
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５
−イル｝−１−メチル−チオウレア
【化171】 ｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−メチル−ア
ミン（４．０６ｇ）、ピリジン（４０ｍｌ）、ベンゾイ
ルイソチオシアネート （２．５ｇ）からなる溶液を室
温で終夜撹拌した。濃縮後、残分をシリカゲルクロマト
法にて精製し、目的物（５．２８ｇ）を得た。 融点 １１５〜１１６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.59(d, 3H, J=7.3Hz),3.79(s, 3H), 4.14(q, 1H, J=7.
3Hz), 5.83(s, 1H), 6.92-6.97(m, 2H), 7.16(t, 1H, J
=8.2Hz), 7.34-7.52(m, 8H), 7.68-7.73(m, 2H), 8.79
(s, 1H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3440, 3275, 3125, 2980,
1690, 1612, 1515, 1488, 1424, 1360, 1266, 1230, 11
68
−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−メチル−ア
ミン（４．０６ｇ）、ピリジン（４０ｍｌ）、ベンゾイ
ルイソチオシアネート （２．５ｇ）からなる溶液を室
温で終夜撹拌した。濃縮後、残分をシリカゲルクロマト
法にて精製し、目的物（５．２８ｇ）を得た。 融点 １１５〜１１６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.59(d, 3H, J=7.3Hz),3.79(s, 3H), 4.14(q, 1H, J=7.
3Hz), 5.83(s, 1H), 6.92-6.97(m, 2H), 7.16(t, 1H, J
=8.2Hz), 7.34-7.52(m, 8H), 7.68-7.73(m, 2H), 8.79
(s, 1H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3440, 3275, 3125, 2980,
1690, 1612, 1515, 1488, 1424, 1360, 1266, 1230, 11
68
【0312】参考例４３−ベンゾイル−１−｛３−［１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５
−イル｝−１，２−ジメチル−イソチオウレア
フェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５
−イル｝−１，２−ジメチル−イソチオウレア
【化172】 参考例３で得た化合物５．２２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド溶液（６０ｍｌ）に、炭酸カリウム（４．１
ｇ）とヨウ化メチル（１．２５ｍｌ）を加え、室温で５
時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水を加
えて分液抽出を行った。シリカゲルカラムクロマト法に
より精製し、目的物（４．８７ｇ）を得た。 融点 １２４〜１２６℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.66(d, 3H, J=7.3Hz),2.28(s, 3H), 3.56(s, 3H), 4.1
9(q, 1H, J=7.3Hz), 6.06(s, 1H), 7.00-7.10(m, 2H),
7.33-7.52(m, 9H), 9.03(d, 2H, J=7.7Hz)
ルムアミド溶液（６０ｍｌ）に、炭酸カリウム（４．１
ｇ）とヨウ化メチル（１．２５ｍｌ）を加え、室温で５
時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水を加
えて分液抽出を行った。シリカゲルカラムクロマト法に
より精製し、目的物（４．８７ｇ）を得た。 融点 １２４〜１２６℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.66(d, 3H, J=7.3Hz),2.28(s, 3H), 3.56(s, 3H), 4.1
9(q, 1H, J=7.3Hz), 6.06(s, 1H), 7.00-7.10(m, 2H),
7.33-7.52(m, 9H), 9.03(d, 2H, J=7.7Hz)
【0313】参考例５５−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−ヘキス−２−エノン酸エチルエ
ステル
ドロキシ−４−オキソ−ヘキス−２−エノン酸エチルエ
ステル
【化173】 ３−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−ブタン
−２−オン（特開昭54-144347）（１１６ｍｇ）をトル
エン（２ｍｌ）に溶かし、６０％水素化ナトリウム（２
９ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌後、しゅう酸ジエチ
ル（１０５ｍｇ）を加え、４０℃で３時間加熱攪拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチル抽出し、抽出液を水
洗、乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマト法にて精製することにより目的物（１６
３ｍｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.35(t, 3H, J=7.2Hz),1.54(d, 3H, J=7.1Hz), 3.86(q,
1H, J=7.1Hz), 4.32(q, 2H, J=7.2Hz), 6.37(s, 1H),
7.04-7.12(m, 2H), 7.31-7.55(m, 7H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：2925, 1734, 1636, 1484
−２−オン（特開昭54-144347）（１１６ｍｇ）をトル
エン（２ｍｌ）に溶かし、６０％水素化ナトリウム（２
９ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌後、しゅう酸ジエチ
ル（１０５ｍｇ）を加え、４０℃で３時間加熱攪拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチル抽出し、抽出液を水
洗、乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマト法にて精製することにより目的物（１６
３ｍｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.35(t, 3H, J=7.2Hz),1.54(d, 3H, J=7.1Hz), 3.86(q,
1H, J=7.1Hz), 4.32(q, 2H, J=7.2Hz), 6.37(s, 1H),
7.04-7.12(m, 2H), 7.31-7.55(m, 7H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：2925, 1734, 1636, 1484
【0314】参考例６５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−
エチル］−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエス
テル
エチル］−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエス
テル
【化174】 参考例５で得た化合物（１６３ｍｇ）とヒドロキシルア
ミン塩酸塩（４０ｍｇ）をエタノール（２ｍｌ）に溶か
し６０℃で９時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢
酸エチル抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を減圧
下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト法にて精製
することにより目的物（１４３ｍｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.41(t, 3H, J=7.1Hz),1.73(d, 3H, J=7.3Hz), 4.34(q,
1H, J=7.3Hz), 4.43(q, 2H, J=7.1Hz), 6.45(s, 1H),
7.02-7.12(m, 2H), 7.33-7.55(m, 6H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：2983, 1733, 1625, 1584,
1484, 1418
ミン塩酸塩（４０ｍｇ）をエタノール（２ｍｌ）に溶か
し６０℃で９時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢
酸エチル抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を減圧
下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト法にて精製
することにより目的物（１４３ｍｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.41(t, 3H, J=7.1Hz),1.73(d, 3H, J=7.3Hz), 4.34(q,
1H, J=7.3Hz), 4.43(q, 2H, J=7.1Hz), 6.45(s, 1H),
7.02-7.12(m, 2H), 7.33-7.55(m, 6H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：2983, 1733, 1625, 1584,
1484, 1418
【0315】参考例７｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−メタノール
−エチル］−イソキサゾール−３−イル｝−メタノール
【化175】 参考例６で得た化合物（２．４５ｇ）をテトラヒドロフ
ラン（２０ｍｌ）に溶かし、０℃で水素化リチウムアル
ミニウム（３００ｍｇ）を加え、１．５時間攪拌した。
反応液に水を加え、塩化メチレン抽出し、抽出液を水
洗、乾燥した。溶媒を減圧下留去し、塩化メチレンにて
再結晶することにより目的物（２．０９ｇ）を得た。 融点 １２７〜１２７．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.70(d, 3H, 7.3Hz), 4.28(q, 1H, J=7.3Hz), 4.74(s,
2H), 6.09(s, 1H), 7.03-7.13(m, 2H), 7.33-7.55(m, 6
H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3308, 1603, 1485, 1418 元素分析［％］：計算値: C, 72.71; H, 5.42; N 4.7
1、実測値: C, 72.61; H,5.45; N, 4.88
ラン（２０ｍｌ）に溶かし、０℃で水素化リチウムアル
ミニウム（３００ｍｇ）を加え、１．５時間攪拌した。
反応液に水を加え、塩化メチレン抽出し、抽出液を水
洗、乾燥した。溶媒を減圧下留去し、塩化メチレンにて
再結晶することにより目的物（２．０９ｇ）を得た。 融点 １２７〜１２７．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.70(d, 3H, 7.3Hz), 4.28(q, 1H, J=7.3Hz), 4.74(s,
2H), 6.09(s, 1H), 7.03-7.13(m, 2H), 7.33-7.55(m, 6
H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：3308, 1603, 1485, 1418 元素分析［％］：計算値: C, 72.71; H, 5.42; N 4.7
1、実測値: C, 72.61; H,5.45; N, 4.88
【0316】参考例８３−ブロモメチル−５−［１−（２−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール
【化176】 参考例７で得た化合物（２．０３ｇ）を塩化メチレン
（８０ｍｌ）に溶かし、四臭化炭素（３．４０ｇ）とト
リフェニルホスフィン（２．６９ｇ）を加え、１時間攪
拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メ
チレン抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を減圧下
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト法にて精製す
ることにより目的物（６．８３ｇ）を得た。 融点 １０２〜１０３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.71(d, 3H, J=7.3Hz),4.27(q, 1H, J=7.3Hz), 4.39(s,
2H), 6.12(d, 1H, J=0.7Hz), 7.03-7.13(m, 2H), 7.33
-7.55(m, 6H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：1600, 1484, 1417 元素分析：計算値: C, 60.02; H, 4.20; N: 3.89、実測
値: C, 59.86; H, 4.17;N, 4.04
（８０ｍｌ）に溶かし、四臭化炭素（３．４０ｇ）とト
リフェニルホスフィン（２．６９ｇ）を加え、１時間攪
拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メ
チレン抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を減圧下
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト法にて精製す
ることにより目的物（６．８３ｇ）を得た。 融点 １０２〜１０３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.71(d, 3H, J=7.3Hz),4.27(q, 1H, J=7.3Hz), 4.39(s,
2H), 6.12(d, 1H, J=0.7Hz), 7.03-7.13(m, 2H), 7.33
-7.55(m, 6H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ-1］：1600, 1484, 1417 元素分析：計算値: C, 60.02; H, 4.20; N: 3.89、実測
値: C, 59.86; H, 4.17;N, 4.04
【0317】参考例９３−アジドメチル−５−［１−（２−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール
【化177】 参考例８で得た化合物（２．０８ｇ）とアジ化ナトリウ
ム（７４９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２
０ｍｌ）に溶かし、５０℃で３時間加熱攪拌した。反応
液に水を加え、酢酸エチル抽出し、抽出液を水洗、乾燥
した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト法にて精製することにより目的物（１．８５ｇ）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.71(d, 3H, J=7.3Hz),4.28(q, 1H, J=7.3Hz), 4.39(s,
2H), 6.07(s, 1H), 7.02-7.12(m, 2H), 7.33-7.55(m,
6H) ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］：2978, 2933, 2104, 159
6, 1485 元素分析：計算値: C, 67.07; H, 4.69; N, 17.38、実
測値: C, 66.93; H, 4.78; N, 17.56
ム（７４９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２
０ｍｌ）に溶かし、５０℃で３時間加熱攪拌した。反応
液に水を加え、酢酸エチル抽出し、抽出液を水洗、乾燥
した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト法にて精製することにより目的物（１．８５ｇ）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.71(d, 3H, J=7.3Hz),4.28(q, 1H, J=7.3Hz), 4.39(s,
2H), 6.07(s, 1H), 7.02-7.12(m, 2H), 7.33-7.55(m,
6H) ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］：2978, 2933, 2104, 159
6, 1485 元素分析：計算値: C, 67.07; H, 4.69; N, 17.38、実
測値: C, 66.93; H, 4.78; N, 17.56
【0318】参考例１０｛５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−アミ
ン
−エチル］−イソキサゾール−３−イルメチル｝−アミ
ン
【化178】 参考例９で得た化合物（１．８２ｇ）をテトラヒドロフ
ラン（１５ｍｌ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム
（６４１ｍｇ）を加え、還流条件で加熱攪拌した。メタ
ノール（３ｍｌ）を１時間かけて滴下し、３時間攪拌
後、室温に戻して１Ｎ−ＨＣｌ水溶液（６ｍｌ）を加え
て分液し、水層をヘキサンで洗浄後、１５％水酸化ナト
リウム水溶液でｐＨ１１として、塩化メチレン抽出し、
抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマト法にて精製することにより目
的物（１．１３ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.70(d, 3H, J=7.2Hz),3.91(s, 2H), 4.26(q, 1H, J=7.
2Hz), 6.01(s, 1H), 7.03-7.13(m, 2H), 7.33-7.55(m,
6H)
ラン（１５ｍｌ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム
（６４１ｍｇ）を加え、還流条件で加熱攪拌した。メタ
ノール（３ｍｌ）を１時間かけて滴下し、３時間攪拌
後、室温に戻して１Ｎ−ＨＣｌ水溶液（６ｍｌ）を加え
て分液し、水層をヘキサンで洗浄後、１５％水酸化ナト
リウム水溶液でｐＨ１１として、塩化メチレン抽出し、
抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマト法にて精製することにより目
的物（１．１３ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.70(d, 3H, J=7.2Hz),3.91(s, 2H), 4.26(q, 1H, J=7.
2Hz), 6.01(s, 1H), 7.03-7.13(m, 2H), 7.33-7.55(m,
6H)
【0319】参考例１１Ｎ’，Ｎ”−ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｎ，Ｎ−ジメチルグアニジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルグアニジン
【化179】 １，３−ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−
メチル−イソチオウレア（特開平2-3661）（３．００
ｇ）を５０％ジメチルアミン水溶液（４０ｍｌ）に溶か
し、室温で１８時間攪拌した。反応液は溶媒を減圧下留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト法にて精製する
ことにより目的物（２．５８ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.50(s, 18H), 3.07(s,6H)
メチル−イソチオウレア（特開平2-3661）（３．００
ｇ）を５０％ジメチルアミン水溶液（４０ｍｌ）に溶か
し、室温で１８時間攪拌した。反応液は溶媒を減圧下留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト法にて精製する
ことにより目的物（２．５８ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.50(s, 18H), 3.07(s,6H)
【0320】参考例１２（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−イミノ−ピペリジン−１−イル−
メチル］−アミン
トキシカルボニル）−イミノ−ピペリジン−１−イル−
メチル］−アミン
【化180】 参考例１１と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.49(s, 18H), 1.64(br-s, 6H), 3.52(br-s, 4H), 10.1
3(br-s, 1H) 元素分析：計算値: C, 58.69; H, 8.93; N, 12.83、実
測値: C, 58.46; H, 8.86; N, 12.79
1.49(s, 18H), 1.64(br-s, 6H), 3.52(br-s, 4H), 10.1
3(br-s, 1H) 元素分析：計算値: C, 58.69; H, 8.93; N, 12.83、実
測値: C, 58.46; H, 8.86; N, 12.79
【0321】参考例１３（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−イミノ−モルホリン−４−イル−
メチル］−アミン
トキシカルボニル）−イミノ−モルホリン−４−イル−
メチル］−アミン
【化181】 参考例１１と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.48(s, 9H), 1.50(s, 9H), 3.59(br-s, 4H), 3.72-3.7
6(m, 4H), 10.21(br-s,1H)
1.48(s, 9H), 1.50(s, 9H), 3.59(br-s, 4H), 3.72-3.7
6(m, 4H), 10.21(br-s,1H)
【0322】参考例１４１，３−ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，
２−ジメチル−イソチオウレア
２−ジメチル−イソチオウレア
【化182】 １，３−ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−
メチル−イソチオウレア（特開平2-3661）（２．００
ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶
かし、６０％水素化ナトリウム（３３１ｍｇ）を加え、
５０℃で２時間加熱攪拌した。０℃に冷却後、ヨウ化メ
チル（１．９６ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反
応液に水を加え、酢酸エチル抽出し、抽出液を水洗、乾
燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト法にて精製することにより目的物（２．０７
ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.48(s, 9H), 1.51(s, 9H), 2.39(s, 3H), 3.12(s, 3H) ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］：2979, 1720, 1624 元素分析：計算値: C, 51.29; H, 7.95; N, 9.20、実測
値: C, 51.06; H, 8.08;N, 9.31
メチル−イソチオウレア（特開平2-3661）（２．００
ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶
かし、６０％水素化ナトリウム（３３１ｍｇ）を加え、
５０℃で２時間加熱攪拌した。０℃に冷却後、ヨウ化メ
チル（１．９６ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反
応液に水を加え、酢酸エチル抽出し、抽出液を水洗、乾
燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト法にて精製することにより目的物（２．０７
ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.48(s, 9H), 1.51(s, 9H), 2.39(s, 3H), 3.12(s, 3H) ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］：2979, 1720, 1624 元素分析：計算値: C, 51.29; H, 7.95; N, 9.20、実測
値: C, 51.06; H, 8.08;N, 9.31
【0323】参考例１５［１，３−ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２
−メチル−イソチオウレイド］−酢酸エチルエステル
−メチル−イソチオウレイド］−酢酸エチルエステル
【化183】 参考例１４と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.29(t, 3H, J=7.1Hz),1.48(s, 9H), 1.51(s, 9H), 2.4
5(s, 3H), 4.22(q, 2H, J=7.1Hz), 4.30(s, 2H) ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］：2981, 1725, 1615, 136
9, 1315 元素分析：計算値: C, 51.05; H, 7.50; N, 7.44、実測
値: C, 50.76; H, 7.56;N, 7.50
1.29(t, 3H, J=7.1Hz),1.48(s, 9H), 1.51(s, 9H), 2.4
5(s, 3H), 4.22(q, 2H, J=7.1Hz), 4.30(s, 2H) ＩＲ（ｎｅａｔ）［ｃｍ-1］：2981, 1725, 1615, 136
9, 1315 元素分析：計算値: C, 51.05; H, 7.50; N, 7.44、実測
値: C, 50.76; H, 7.56;N, 7.50
【0324】参考例１６１−｛３−［１−（４−イソブチル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−２−メチル−イソ
チオウレア
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−２−メチル−イソ
チオウレア
【化184】 窒素雰囲気下、２−（４−イソブチル−フェニル）−プ
ロピオン酸（１５．０ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）
に溶かし、濃硫酸（１ｍｌ）を加えて１５時間加熱還流
下で攪拌した。反応液を室温まで冷却後減圧下濃縮し、
酢酸エチルで希釈した後飽和重曹水で中和した。酢酸エ
チルで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下濃縮して２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピ
オン酸エチルエステルを得た。水素化ナトリウム（４．
３４ｇ、６０％ 油性）にテトラヒドロフラン（１００
ｍｌ）を加えた後、加熱還流下このエステル（約１７．
０ｇ）とアセトニトリル（７．５６ｍｌ）をテトラヒド
ロフラン（１５０ｍｌ）に溶かして１時間かけて滴下し
た。６時間加熱還流下で攪拌した後室温まで冷却し、少
量の水を加えた後、酢酸エチルで希釈し飽和重曹水を加
えた。酢酸エチルで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し減圧下濃縮した。残渣をヘキサンより再結晶法で
精製し、４−（４−イソブチル−フェニル）−３−オキ
ソ−ペンタニトリル（１０．２ｇ）を得た。このシアノ
ケトン（１０．２ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）に溶
かした後、ピリジン（３０ｍｌ）とヒドロキシルアミン
塩酸塩（６．１７ｇ）を加え、室温で２４時間攪拌し
た。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈後、飽和
重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮し、３−［１−（４−イ
ソブチル−フェニル）−エチル］−イソキサゾール−５
−イルアミン（１１．３５ｇ）を得た。このイソキサゾ
ール（１１．３５ｇ）をエチレンジクロリド（２００ｍ
ｌ）に溶かし、ベンゾイルイソチオシアナート（１１．
９ｍｌ）を加え、６０℃で５時間攪拌した。反応液を減
圧下濃縮し、少量の水を加えた後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝２／１）で単離した後、トルエンより再結晶法
で精製し、１−ベンゾイル−３−｛３−［１−（４−イ
ソブチル−フェニル）−エチル］−イソキサゾール−５
−イル｝−チオウレア （４．６５ｇ）を得た。このチ
オウレア（４．６５ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）に溶かし、メタノール（５０ｍｌ）と炭酸カリウム
（３．１５ｇ）を加え、５０℃で５時間攪拌した。反応
液に少量の水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧
下濃縮し、３−［１−（４−イソブチル−フェニル）−
エチル］−イソキサゾール−５−イル−チオウレア（１
５．５２ｇ）を得た。このチオウレアを用い、参考例１
と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
0.89(d, 6H, J=6.6Hz),1.63(d, 3H, J=7.3Hz), 1.83
(m, 1H), 2.43(d, 2H, J=6.1Hz), 2.44(s, 3H), 4.11
(q, 1H, J=7.2Hz), 5.45(s, 1H), 5.91(br-s, 2H), 7.0
6-7.09(m, 2H), 7.17-7.20(m, 2H)
ロピオン酸（１５．０ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）
に溶かし、濃硫酸（１ｍｌ）を加えて１５時間加熱還流
下で攪拌した。反応液を室温まで冷却後減圧下濃縮し、
酢酸エチルで希釈した後飽和重曹水で中和した。酢酸エ
チルで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下濃縮して２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピ
オン酸エチルエステルを得た。水素化ナトリウム（４．
３４ｇ、６０％ 油性）にテトラヒドロフラン（１００
ｍｌ）を加えた後、加熱還流下このエステル（約１７．
０ｇ）とアセトニトリル（７．５６ｍｌ）をテトラヒド
ロフラン（１５０ｍｌ）に溶かして１時間かけて滴下し
た。６時間加熱還流下で攪拌した後室温まで冷却し、少
量の水を加えた後、酢酸エチルで希釈し飽和重曹水を加
えた。酢酸エチルで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し減圧下濃縮した。残渣をヘキサンより再結晶法で
精製し、４−（４−イソブチル−フェニル）−３−オキ
ソ−ペンタニトリル（１０．２ｇ）を得た。このシアノ
ケトン（１０．２ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）に溶
かした後、ピリジン（３０ｍｌ）とヒドロキシルアミン
塩酸塩（６．１７ｇ）を加え、室温で２４時間攪拌し
た。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈後、飽和
重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮し、３−［１−（４−イ
ソブチル−フェニル）−エチル］−イソキサゾール−５
−イルアミン（１１．３５ｇ）を得た。このイソキサゾ
ール（１１．３５ｇ）をエチレンジクロリド（２００ｍ
ｌ）に溶かし、ベンゾイルイソチオシアナート（１１．
９ｍｌ）を加え、６０℃で５時間攪拌した。反応液を減
圧下濃縮し、少量の水を加えた後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝２／１）で単離した後、トルエンより再結晶法
で精製し、１−ベンゾイル−３−｛３−［１−（４−イ
ソブチル−フェニル）−エチル］−イソキサゾール−５
−イル｝−チオウレア （４．６５ｇ）を得た。このチ
オウレア（４．６５ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）に溶かし、メタノール（５０ｍｌ）と炭酸カリウム
（３．１５ｇ）を加え、５０℃で５時間攪拌した。反応
液に少量の水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧
下濃縮し、３−［１−（４−イソブチル−フェニル）−
エチル］−イソキサゾール−５−イル−チオウレア（１
５．５２ｇ）を得た。このチオウレアを用い、参考例１
と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
0.89(d, 6H, J=6.6Hz),1.63(d, 3H, J=7.3Hz), 1.83
(m, 1H), 2.43(d, 2H, J=6.1Hz), 2.44(s, 3H), 4.11
(q, 1H, J=7.2Hz), 5.45(s, 1H), 5.91(br-s, 2H), 7.0
6-7.09(m, 2H), 7.17-7.20(m, 2H)
【0325】参考例１７１−｛３−［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−２−メ
チル−イソチオウレア
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−２−メ
チル−イソチオウレア
【化185】 ２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピ
オン酸を用い、参考例１６と同様な操作法により目的物
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.72(d, 3H, J=7.2Hz),2.42(s, 3H), 3.91(s, 3H), 4.
27(q, 1H, J=7.2Hz), 5.46(s, 1H), 5.90(br-s,2H), 7.
10-7.15(m, 2H), 7.37(dd, 1H, J=8.4, 1.8Hz), 7.65-
7.71(m, 3H)
オン酸を用い、参考例１６と同様な操作法により目的物
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.72(d, 3H, J=7.2Hz),2.42(s, 3H), 3.91(s, 3H), 4.
27(q, 1H, J=7.2Hz), 5.46(s, 1H), 5.90(br-s,2H), 7.
10-7.15(m, 2H), 7.37(dd, 1H, J=8.4, 1.8Hz), 7.65-
7.71(m, 3H)
【0326】参考例１８１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）−３−｛３−［１
−（４−イソブチル−フェニル）−エチル］−イソキサ
ゾール−５−イル｝−２−メチル−イソチオウレア
−（４−イソブチル−フェニル）−エチル］−イソキサ
ゾール−５−イル｝−２−メチル−イソチオウレア
【化186】 参考例１６で得た化合物を用い、参考例２と同様な操作
法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
0.89(d, 6H, J=6.6Hz),1.50(s, 9H), 1.65(d, 3H, J=
7.3Hz), 1.84(m,, 1H, J=6.6Hz), 2.36(s, 3H),2.44(d,
2H, J=7.1Hz), 4.12(q, 1H, J=7.3Hz), 5.58(s, 1H),
7.08-7.11(m, 2H), 7.17-7.20(m, 2H), 8.95(br-s, 1H)
法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
0.89(d, 6H, J=6.6Hz),1.50(s, 9H), 1.65(d, 3H, J=
7.3Hz), 1.84(m,, 1H, J=6.6Hz), 2.36(s, 3H),2.44(d,
2H, J=7.1Hz), 4.12(q, 1H, J=7.3Hz), 5.58(s, 1H),
7.08-7.11(m, 2H), 7.17-7.20(m, 2H), 8.95(br-s, 1H)
【0327】参考例１９１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−｛３−
［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−２−メチル−イソ
チオウレア
［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−２−メチル−イソ
チオウレア
【化187】 参考例１７で得た化合物を用い、参考例２と同様な操作
法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.50(s, 9H), 1.74(d,3H, J=7.2Hz), 2.34(s, 3H), 3.
91(s, 3H), 4.29(q, 1H, J=7.3Hz), 5.59(s, 1H), 7.10
-7.16(m, 2H), 7.36(dd, 1H, J=8.4, 1.6Hz), 7.65(s,
1H), 7.68-7.71(m, 2H), 8.95(br-s, 1H)
法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.50(s, 9H), 1.74(d,3H, J=7.2Hz), 2.34(s, 3H), 3.
91(s, 3H), 4.29(q, 1H, J=7.3Hz), 5.59(s, 1H), 7.10
-7.16(m, 2H), 7.36(dd, 1H, J=8.4, 1.6Hz), 7.65(s,
1H), 7.68-7.71(m, 2H), 8.95(br-s, 1H)
【0328】参考例２０３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−
１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イルアミ
ン
１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イルアミ
ン
【化188】 窒素雰囲気下、２−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−プロピオン酸（１５．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１５０ｍｌ）に溶かし、水素化ナトリ
ウム（６．１４ｇ、６０％ 油性）を加えて１時間攪拌
した。続いてヨードメタン（９．５ｍｌ）を加えて１２
時間攪拌した。反応液に少量の水を加えた後、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下
濃縮した。残渣をヘキサンより再結晶法で精製し、 ２
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−メチ
ル−プロピオン酸メチルエステル（１４．２ｇ）を得
た。水素化ナトリウム（２．７０ｇ、６０％ 油性）に
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を加えた後、加熱還
流下このエステル（１２．２ｇ）とアセトニトリル
（４．６６ｍｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）
に溶かして１時間かけて滴下した。８時間加熱還流下で
攪拌した後室温まで冷却し、少量の水を加えた後、酢酸
エチルで希釈し飽和重曹水を加えた。酢酸エチルで抽出
後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。
残渣をエタノールより再結晶法で精製し、４−（２−フ
ルオロ−ビフェニル−４−イル）−４−メチル−３−オ
キソ−ペンタニトリル（６．２７ｇ）を得た。このシア
ノケトン（９．９８ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に
溶かした後、ピリジン（４０ｍｌ）とヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（２．４７ｇ）を加え、５０℃で５時間攪拌し
た。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈後、飽和
重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣をエタノール
より再結晶法で精製し目的物（７．００ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.69(s, 6H), 4.37(br-s, 2H), 4.86(s, 1H), 7.10-7.3
4(m, 2H), 7.32-7.46(m, 4H), 7.50-7.55(m, 2H)
イル）−プロピオン酸（１５．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１５０ｍｌ）に溶かし、水素化ナトリ
ウム（６．１４ｇ、６０％ 油性）を加えて１時間攪拌
した。続いてヨードメタン（９．５ｍｌ）を加えて１２
時間攪拌した。反応液に少量の水を加えた後、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下
濃縮した。残渣をヘキサンより再結晶法で精製し、 ２
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−メチ
ル−プロピオン酸メチルエステル（１４．２ｇ）を得
た。水素化ナトリウム（２．７０ｇ、６０％ 油性）に
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を加えた後、加熱還
流下このエステル（１２．２ｇ）とアセトニトリル
（４．６６ｍｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）
に溶かして１時間かけて滴下した。８時間加熱還流下で
攪拌した後室温まで冷却し、少量の水を加えた後、酢酸
エチルで希釈し飽和重曹水を加えた。酢酸エチルで抽出
後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。
残渣をエタノールより再結晶法で精製し、４−（２−フ
ルオロ−ビフェニル−４−イル）−４−メチル−３−オ
キソ−ペンタニトリル（６．２７ｇ）を得た。このシア
ノケトン（９．９８ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に
溶かした後、ピリジン（４０ｍｌ）とヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（２．４７ｇ）を加え、５０℃で５時間攪拌し
た。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈後、飽和
重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣をエタノール
より再結晶法で精製し目的物（７．００ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.69(s, 6H), 4.37(br-s, 2H), 4.86(s, 1H), 7.10-7.3
4(m, 2H), 7.32-7.46(m, 4H), 7.50-7.55(m, 2H)
【0329】参考例２１３−［１−エトキシ−１−（２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルア
ミン
−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルア
ミン
【化189】 窒素雰囲気下、２−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル
（特開昭５２−１０５１４４）（１５．０ｇ）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）に溶かし、氷冷
下で水素化ナトリウム（４．１６ｇ、６０％ 油性）を
加えて１時間攪拌した。続いてヨードエタン（１０．４
ｍｌ）を加えて１２時間攪拌した。反応液に少量の水と
エタノールを加えた後、トルエンを用いて共沸的に溶媒
を除去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、飽和重曹水
で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥後減圧下濃縮し２−エトキシ−２−（２−フル
オロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸エチルエ
ステルを得た。水素化ナトリウム（４．１６ｇ、６０％
油性）にテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を加えた
後、加熱還流下このエステルとアセトニトリル（５．４
３ｍｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶かし
て１時間かけて滴下した。４時間加熱還流下で攪拌した
後室温まで冷却し、少量のエタノールを加えた後、酢酸
エチルで希釈し飽和重曹水を加えた。酢酸エチルで抽出
後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮しシア
ノケトン誘導体である４−エトキシ−４−（２−フルオ
ロ−ビフェニル−４−イル）−３−オキソ−ペンタンニ
トリルを得た。このシアノケトンをエタノール（３００
ｍｌ）に溶かした後、ピリジン（６０ｍｌ）とヒドロキ
シルアミン塩酸塩（５．４２ｇ）を加え、５０℃で５時
間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈
後、重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／
１）で精製し目的物（１１．３ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.26(t, 3H, J=7.0Hz),1.86(s, 3H), 3.35-3.60(m, 2
H), 4.39(br-s, 2H), 5.03(s, 1H), 7.25-7.46(m,6H),
7.51-7.55(m, 2H)
イル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル
（特開昭５２−１０５１４４）（１５．０ｇ）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）に溶かし、氷冷
下で水素化ナトリウム（４．１６ｇ、６０％ 油性）を
加えて１時間攪拌した。続いてヨードエタン（１０．４
ｍｌ）を加えて１２時間攪拌した。反応液に少量の水と
エタノールを加えた後、トルエンを用いて共沸的に溶媒
を除去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、飽和重曹水
で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥後減圧下濃縮し２−エトキシ−２−（２−フル
オロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸エチルエ
ステルを得た。水素化ナトリウム（４．１６ｇ、６０％
油性）にテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を加えた
後、加熱還流下このエステルとアセトニトリル（５．４
３ｍｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶かし
て１時間かけて滴下した。４時間加熱還流下で攪拌した
後室温まで冷却し、少量のエタノールを加えた後、酢酸
エチルで希釈し飽和重曹水を加えた。酢酸エチルで抽出
後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮しシア
ノケトン誘導体である４−エトキシ−４−（２−フルオ
ロ−ビフェニル−４−イル）−３−オキソ−ペンタンニ
トリルを得た。このシアノケトンをエタノール（３００
ｍｌ）に溶かした後、ピリジン（６０ｍｌ）とヒドロキ
シルアミン塩酸塩（５．４２ｇ）を加え、５０℃で５時
間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈
後、重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／
１）で精製し目的物（１１．３ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.26(t, 3H, J=7.0Hz),1.86(s, 3H), 3.35-3.60(m, 2
H), 4.39(br-s, 2H), 5.03(s, 1H), 7.25-7.46(m,6H),
7.51-7.55(m, 2H)
【0330】参考例２２３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−
シクロプロピル］−イソキサゾール−５−イルアミン
シクロプロピル］−イソキサゾール−５−イルアミン
【化190】 窒素雰囲気下、（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−酢酸メチルエステル（５．０ｇ）をテトラヒドロ
フラン（５０ｍｌ）に溶かし、氷冷下で水素化ナトリウ
ム（８．２９ｇ、６０％ 油性）を加え３０分攪拌し
た。続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍ
ｌ）を加えた後、１，２−ジブロモエタン（１７．６ｍ
ｌ）を加えて１．５時間攪拌した。反応液に４Ｎ塩酸−
１，４−ジオキサン溶液（６０ｍｌ）を加えた後、飽和
塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝２０／１）で精製し、１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸 メ
チルエステル（４．２８ｇ）を得た。このエステルよ
り、参考例２０の後半と同様な操作法により目的物を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.30(q, 2H, J=3.7Hz),1.48(q, 2H, J=3.7Hz), 4.34(br
-s, 2H), 4.88(s, 1H), 7.13-7.23(m, 2H), 7.35-7.47
(m, 4H), 7.52-7.55(m, 2H)
ル）−酢酸メチルエステル（５．０ｇ）をテトラヒドロ
フラン（５０ｍｌ）に溶かし、氷冷下で水素化ナトリウ
ム（８．２９ｇ、６０％ 油性）を加え３０分攪拌し
た。続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍ
ｌ）を加えた後、１，２−ジブロモエタン（１７．６ｍ
ｌ）を加えて１．５時間攪拌した。反応液に４Ｎ塩酸−
１，４−ジオキサン溶液（６０ｍｌ）を加えた後、飽和
塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝２０／１）で精製し、１−（２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸 メ
チルエステル（４．２８ｇ）を得た。このエステルよ
り、参考例２０の後半と同様な操作法により目的物を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.30(q, 2H, J=3.7Hz),1.48(q, 2H, J=3.7Hz), 4.34(br
-s, 2H), 4.88(s, 1H), 7.13-7.23(m, 2H), 7.35-7.47
(m, 4H), 7.52-7.55(m, 2H)
【0331】参考例２３３−（１−ビフェニル−４−イル−エチル）−イソキサ
ゾール−５−イルアミン
ゾール−５−イルアミン
【化191】 ４−ビフェニル−アセト酢酸エチルエステルを用いてモ
ノメチル化を行った後、参考例２０の後半と同様な操作
法で対応するシアノケトンを経て目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.65(d, 3H, J=7.3Hz),4.12(q, 1H, J=7.3Hz), 4.40(s,
2H), 4.92(s, 1H), 7.30-7.45(m, 5H), 7.52-7.59(m,
4H)
ノメチル化を行った後、参考例２０の後半と同様な操作
法で対応するシアノケトンを経て目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.65(d, 3H, J=7.3Hz),4.12(q, 1H, J=7.3Hz), 4.40(s,
2H), 4.92(s, 1H), 7.30-7.45(m, 5H), 7.52-7.59(m,
4H)
【0332】参考例２４３−（１−ビフェニル−４−イル−１−メチル−エチ
ル）−イソキサゾール−５−イルアミン
ル）−イソキサゾール−５−イルアミン
【化192】 ４−ビフェニル−アセト酢酸エチルエステルを用いてジ
メチル化を行った後、参考例２０の後半と同様な操作法
で対応するシアノケトンを経て目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.70(s, 6H), 4.32(s, 2H), 4.84(s, 1H), 7.33-7.59
(m, 9H)
メチル化を行った後、参考例２０の後半と同様な操作法
で対応するシアノケトンを経て目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.70(s, 6H), 4.32(s, 2H), 4.84(s, 1H), 7.33-7.59
(m, 9H)
【0333】参考例２５３−［１−（３−フェノキシ−フェニル）−エチル］−
イソキサゾール−５−イルアミン
イソキサゾール−５−イルアミン
【化193】 ２−（３−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸カル
シウムを用い、参考例２０の後半と同様な操作法で対応
するエステル、続いてシアノケトンを経て目的物を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.59(d, 3H, J=7.1Hz),4.12(q, 1H, J=7.1Hz), 4.41(br
-s, 2H), 4.87(s, 1H), 6.81-6.86(m, 1H), 6.96-7.11
(m, 5H), 7.21-7.36(m, 3H)
シウムを用い、参考例２０の後半と同様な操作法で対応
するエステル、続いてシアノケトンを経て目的物を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.59(d, 3H, J=7.1Hz),4.12(q, 1H, J=7.1Hz), 4.41(br
-s, 2H), 4.87(s, 1H), 6.81-6.86(m, 1H), 6.96-7.11
(m, 5H), 7.21-7.36(m, 3H)
【0334】参考例２６（Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルアミン
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルアミン
【化194】 窒素雰囲気下、氷冷下で水素化ナトリウム（１６０ｍ
ｇ、６０％ 油性）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍ
ｌ）に、攪拌下シアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（０．５７ｍｌ）を滴下した。１０分間氷冷下で攪拌
後、室温で２０分間攪拌し、再び０℃で攪拌した。一
方、別の反応容器で窒素雰囲気下、−１５℃で（Ｒ）−
２−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピ
オン酸（４４９ｍｇ、９３％ e.e.）とＮ−メチルモル
ホリン（０．２２ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２
０ｍｌ）に、攪拌下イソブチルクロロホルメート（０．
２６ｍｌ）を滴下した。５分後、この溶液を先のシアノ
酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル溶液に滴下した。２０分
後、飽和重曹水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粘
液状の残渣に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２７８ｍ
ｇ）とエタノール（１０ｍｌ）を加え、加熱還流下で４
時間攪拌した。室温まで冷却後エタノールを留去し、残
渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝
３／２）で精製し目的物（２２６ｍｇ、９３％ e.e.）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.63(d, 3H, J=7.1Hz),4.09(q, 1H, J=7.1Hz), 4.46(br
-s, 2H), 4.91(s, 1H), 7.05-7.18(m, 2H), 7.31-7.47
(m, 4H), 7.50-7.76(m, 2H)
ｇ、６０％ 油性）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍ
ｌ）に、攪拌下シアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（０．５７ｍｌ）を滴下した。１０分間氷冷下で攪拌
後、室温で２０分間攪拌し、再び０℃で攪拌した。一
方、別の反応容器で窒素雰囲気下、−１５℃で（Ｒ）−
２−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピ
オン酸（４４９ｍｇ、９３％ e.e.）とＮ−メチルモル
ホリン（０．２２ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２
０ｍｌ）に、攪拌下イソブチルクロロホルメート（０．
２６ｍｌ）を滴下した。５分後、この溶液を先のシアノ
酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル溶液に滴下した。２０分
後、飽和重曹水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粘
液状の残渣に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２７８ｍ
ｇ）とエタノール（１０ｍｌ）を加え、加熱還流下で４
時間攪拌した。室温まで冷却後エタノールを留去し、残
渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝
３／２）で精製し目的物（２２６ｍｇ、９３％ e.e.）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.63(d, 3H, J=7.1Hz),4.09(q, 1H, J=7.1Hz), 4.46(br
-s, 2H), 4.91(s, 1H), 7.05-7.18(m, 2H), 7.31-7.47
(m, 4H), 7.50-7.76(m, 2H)
【0335】参考例２７（Ｓ）−３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルアミン
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルアミン
【化195】 （Ｓ）−２−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−プロピオン酸を用い、参考例２６と同様の操作法によ
り目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.61(d, 3H, J=7.1Hz),4.08(q, 1H, J=7.1Hz), 4.55(br
-s, 2H), 4.89(s, 1H), 7.05-7.17(m, 2H), 7.31-7.44
(m, 4H), 7.50-7.76(m, 2H)
−プロピオン酸を用い、参考例２６と同様の操作法によ
り目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.61(d, 3H, J=7.1Hz),4.08(q, 1H, J=7.1Hz), 4.55(br
-s, 2H), 4.89(s, 1H), 7.05-7.17(m, 2H), 7.31-7.44
(m, 4H), 7.50-7.76(m, 2H)
【0336】参考例２８３−ビフェニル−４−イルメチル−イソキサゾール−５
−イルアミン
−イルアミン
【化196】 ４−ビフェニル−アセト酢酸を用い、参考例２０の後半
と同様な操作法で対応するシアノケトンを経て目的物を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
3.89(s, 2H), 4.36(s, 2H), 4.94(s, 1H), 7.31-7.59
(m, 9H)
と同様な操作法で対応するシアノケトンを経て目的物を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
3.89(s, 2H), 4.36(s, 2H), 4.94(s, 1H), 7.31-7.59
(m, 9H)
【0337】参考例２９３−［１−（２−フルオロ−２’，３’，４’，５’，
６’−ペンタジュウテリオ−ビフェニル−４−イル）−
エチル］−イソキサゾール−５−イルアミン
６’−ペンタジュウテリオ−ビフェニル−４−イル）−
エチル］−イソキサゾール−５−イルアミン
【化197】 窒素雰囲気下、亜硝酸ナトリウム（４．８７ｇ）に重水
素化ベンゼン（５６ｍｌ）と水（６ｍｌ）を加え、６０
℃で攪拌した。攪拌下この溶液にジメチル ２−（４−
アミノ−３―フルオロフェニル）−２−メチルマロネー
ト（特開平２−２２３５４２）（１０．０ｇ）と 氷酢
酸（４．２４ｇ）を重水素化ベンゼン（１９ｍｌ）に溶
かし３時間かけて滴下した。２時間攪拌後、硫酸ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣を８５％の
硫酸水溶液（１７．７ｍｌ）に溶かし、トルエン−ヘキ
サンで抽出した。１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液、続いて飽
和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１３／
１）で精製し、２−（２−フルオロ−２’，３’，
４’，５’，６’−ペンタジュウテリオ−ビフェニル−
４−イル）−２−メチル−マロン酸ジエチルエステル
（５．９９ｇ）を得た。このエステル（５．９８ｇ）を
エタノール（３９ｍｌ）に溶かし、−１５℃で５０％水
酸化ナトリウム水溶液（３．４２ｍｌ）を加え、室温で
６時間攪拌した。反応液に少量の水を加えた後、３Ｎ塩
酸でＰHを８に調整し、クロロホルムで抽出した。水層
をｐＨ１に調整した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下で濃縮した。残渣に氷酢
酸（４．２４ｇ）を加え、１７時間加熱還流した。氷冷
下に冷却し、水（１２ｍｌ）を加えた後炉取し、５０％
酢酸で洗浄し、２−（２−フルオロ−２’，３’，
４’，５’，６’−ペンタジュウテリオ−ビフェニル−
４−イル）−プロピオン酸（３．８４ｇ）を得た。この
カルボン酸（３．８４ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に
溶かし、トルエン（１０ｍｌ）と濃硫酸（５０ｍｇ）を
加え６０〜８０℃で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチ
ルで希釈後炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮し、
２−（２−フルオロ−２’，３’，４’，５’，６’−
ペンタジュウテリオ−ビフェニル−４−イル）−プロピ
オン酸エチルエステル（４．２６ｇ）を得た。水素化ナ
トリウム（１．１１ｇ、６０％ 油性）にテトラヒドロ
フラン（３０ｍｌ）を加えた後、加熱還流下このエステ
ル（４．２６ｇ）とアセトニトリル（１．１４ｇ）をテ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かして４０分かけて
滴下した。２時間加熱還流下で攪拌した後室温まで冷却
し、イソプロパノール（１５ｍｌ）を加えた後、氷冷下
で３Ｎ塩酸を用いて中和し、クロロホルムで抽出した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣
をエタノール（２０ｍｌ）に溶かした後、ピリジン（７
ｍｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１３ｇ）を加
え、室温で２４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、
少量の水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣をクロロ
ホルムより再結晶法で精製し目的物（３．２４ｇ）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.64(d, 3H, J=7.1Hz),4.11(q, 1H, J=7.1Hz), 4.39(br
-s, 2H), 4.94(s, 1H), 7.06-7.19(m, 2H), 7.38(t, 1
H, J=7.9Hz)
素化ベンゼン（５６ｍｌ）と水（６ｍｌ）を加え、６０
℃で攪拌した。攪拌下この溶液にジメチル ２−（４−
アミノ−３―フルオロフェニル）−２−メチルマロネー
ト（特開平２−２２３５４２）（１０．０ｇ）と 氷酢
酸（４．２４ｇ）を重水素化ベンゼン（１９ｍｌ）に溶
かし３時間かけて滴下した。２時間攪拌後、硫酸ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣を８５％の
硫酸水溶液（１７．７ｍｌ）に溶かし、トルエン−ヘキ
サンで抽出した。１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液、続いて飽
和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１３／
１）で精製し、２−（２−フルオロ−２’，３’，
４’，５’，６’−ペンタジュウテリオ−ビフェニル−
４−イル）−２−メチル−マロン酸ジエチルエステル
（５．９９ｇ）を得た。このエステル（５．９８ｇ）を
エタノール（３９ｍｌ）に溶かし、−１５℃で５０％水
酸化ナトリウム水溶液（３．４２ｍｌ）を加え、室温で
６時間攪拌した。反応液に少量の水を加えた後、３Ｎ塩
酸でＰHを８に調整し、クロロホルムで抽出した。水層
をｐＨ１に調整した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下で濃縮した。残渣に氷酢
酸（４．２４ｇ）を加え、１７時間加熱還流した。氷冷
下に冷却し、水（１２ｍｌ）を加えた後炉取し、５０％
酢酸で洗浄し、２−（２−フルオロ−２’，３’，
４’，５’，６’−ペンタジュウテリオ−ビフェニル−
４−イル）−プロピオン酸（３．８４ｇ）を得た。この
カルボン酸（３．８４ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に
溶かし、トルエン（１０ｍｌ）と濃硫酸（５０ｍｇ）を
加え６０〜８０℃で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチ
ルで希釈後炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮し、
２−（２−フルオロ−２’，３’，４’，５’，６’−
ペンタジュウテリオ−ビフェニル−４−イル）−プロピ
オン酸エチルエステル（４．２６ｇ）を得た。水素化ナ
トリウム（１．１１ｇ、６０％ 油性）にテトラヒドロ
フラン（３０ｍｌ）を加えた後、加熱還流下このエステ
ル（４．２６ｇ）とアセトニトリル（１．１４ｇ）をテ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かして４０分かけて
滴下した。２時間加熱還流下で攪拌した後室温まで冷却
し、イソプロパノール（１５ｍｌ）を加えた後、氷冷下
で３Ｎ塩酸を用いて中和し、クロロホルムで抽出した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣
をエタノール（２０ｍｌ）に溶かした後、ピリジン（７
ｍｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１３ｇ）を加
え、室温で２４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、
少量の水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣をクロロ
ホルムより再結晶法で精製し目的物（３．２４ｇ）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.64(d, 3H, J=7.1Hz),4.11(q, 1H, J=7.1Hz), 4.39(br
-s, 2H), 4.94(s, 1H), 7.06-7.19(m, 2H), 7.38(t, 1
H, J=7.9Hz)
【0338】参考例３０３−［１−（２−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
アミン
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
アミン
【化198】 メトキシベンゼンを用い、参考例２９と同様な操作法に
より目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.64(d, 3H, J=7.1Hz),3.81(s, 3H), 4.11(q, 1H, J=7.
1Hz), 4.37(br-s, 2H), 4.95(s, 1H), 6.96-7.13(m, 5
H), 7.23-7.48(m, 2H)
より目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.64(d, 3H, J=7.1Hz),3.81(s, 3H), 4.11(q, 1H, J=7.
1Hz), 4.37(br-s, 2H), 4.95(s, 1H), 6.96-7.13(m, 5
H), 7.23-7.48(m, 2H)
【0339】参考例３１３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−イソキサゾール−５−イルアミン
−エチル］−イソキサゾール−５−イルアミン
【化199】 窒素雰囲気下、塩化アルミニウム（２０．１ｇ）に塩化
メチレン（１００ｍｌ）を加え、２−フルオロビフェニ
ル（２０．０ｇ）、アセチルクロリド（１０．７ｍｌ）
を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶かし、室温で滴下し
た。４時間攪拌後、反応液に少量の水を加えた後、クロ
ロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後
減圧下濃縮した。残渣をエタノールより再結晶法で精製
し、１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−
エタノン（１７．５３ｇ）を得た。このケトン（１７．
５３ｇ）をモルホリン（１３０ｍｌ）に溶かし、硫黄
（５．２５ｇ）を加えて１０時間加熱還流下で攪拌し
た。室温まで冷却後、１Ｎ塩酸（５００ｍｌ）を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
後減圧下濃縮した。残渣をエタノールより再結晶法で精
製し、２−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−１−モルホリン−４−イル−エタンチオン（２１．６
９ｇ）を得た。この化合物をエタノール（２００ｍｌ）
に溶かし、１５％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）
を加え、加熱還流下４時間攪拌した。室温まで冷却後、
溶媒を減圧下濃縮し、希塩酸を加えた後酢酸エチルで抽
出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮し
た。残渣をエタノールより再結晶法で精製し、（２’−
フルオロ−ビフェニル−４−イル）−酢酸（１３．４６
ｇ）を得た。ジイソプロピルアミン（１６．４ｍｌ）を
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶かし、氷冷下で
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（３０．３ｍｌ、
１．６６Ｍ）を加え１５分攪拌した。続いて、氷冷下で
このカルボン酸（１３．４４ｇ）をテトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）に溶かして加えた後、ヘキサメチルホス
ホラストリアミド（４０ｍｌ）を加えて氷冷下で１時間
攪拌し、さらにヨードメタン（３．６３ｍｌ）を加え３
時間攪拌した。反応液に１０％塩酸（５００ｍｌ）を加
えた後酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮し、２−
（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオ
ン酸（１６．６４ｇ）を得た。このカルボン酸をエタノ
ール（１００ｍｌ）に溶かし、濃硫酸（２ｍｌ）を加え
加熱還流下で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希
釈後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
＝４／１）で精製し、２−（２’−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル（９．２
６ｇ）を得た。水素化ナトリウム（２．１２ｇ、６０％
油性）にテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を加えた
後、加熱還流下このエステル（９．６２ｇ）とアセトニ
トリル（３．６７ｍｌ）をテトラヒドロフラン（１００
ｍｌ）に溶かして１時間かけて滴下した。５時間加熱還
流下で攪拌した後室温まで冷却し、少量の水を加えた
後、酢酸エチルで希釈し重曹水を加えた。酢酸エチルで
抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝３／１）で精製し、４−（２’−フルオロ
−ビフェニル−４−イル）−３−オキソ−ペンタニトリ
ル（７．３３ｇ）を得た。このシアノケトンをエタノー
ル（１２０ｍｌ）に溶かした後、ピリジン（２０ｍｌ）
とヒドロキシルアミン塩酸塩（２．８６ｇ）を加え、６
０℃で８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エ
チルで希釈後、重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝４／１）で精製し目的物（６．３１ｇ）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1,65(d, 3H, J=7.1Hz),4.12(q, 1H, J=7.1Hz), 4.36(br
-s, 2H), 4.92(s, 1H), 7.10-7.53(m, 8H)
メチレン（１００ｍｌ）を加え、２−フルオロビフェニ
ル（２０．０ｇ）、アセチルクロリド（１０．７ｍｌ）
を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶かし、室温で滴下し
た。４時間攪拌後、反応液に少量の水を加えた後、クロ
ロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後
減圧下濃縮した。残渣をエタノールより再結晶法で精製
し、１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−
エタノン（１７．５３ｇ）を得た。このケトン（１７．
５３ｇ）をモルホリン（１３０ｍｌ）に溶かし、硫黄
（５．２５ｇ）を加えて１０時間加熱還流下で攪拌し
た。室温まで冷却後、１Ｎ塩酸（５００ｍｌ）を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
後減圧下濃縮した。残渣をエタノールより再結晶法で精
製し、２−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−１−モルホリン−４−イル−エタンチオン（２１．６
９ｇ）を得た。この化合物をエタノール（２００ｍｌ）
に溶かし、１５％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）
を加え、加熱還流下４時間攪拌した。室温まで冷却後、
溶媒を減圧下濃縮し、希塩酸を加えた後酢酸エチルで抽
出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮し
た。残渣をエタノールより再結晶法で精製し、（２’−
フルオロ−ビフェニル−４−イル）−酢酸（１３．４６
ｇ）を得た。ジイソプロピルアミン（１６．４ｍｌ）を
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶かし、氷冷下で
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（３０．３ｍｌ、
１．６６Ｍ）を加え１５分攪拌した。続いて、氷冷下で
このカルボン酸（１３．４４ｇ）をテトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）に溶かして加えた後、ヘキサメチルホス
ホラストリアミド（４０ｍｌ）を加えて氷冷下で１時間
攪拌し、さらにヨードメタン（３．６３ｍｌ）を加え３
時間攪拌した。反応液に１０％塩酸（５００ｍｌ）を加
えた後酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮し、２−
（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオ
ン酸（１６．６４ｇ）を得た。このカルボン酸をエタノ
ール（１００ｍｌ）に溶かし、濃硫酸（２ｍｌ）を加え
加熱還流下で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希
釈後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
＝４／１）で精製し、２−（２’−フルオロ−ビフェニ
ル−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル（９．２
６ｇ）を得た。水素化ナトリウム（２．１２ｇ、６０％
油性）にテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を加えた
後、加熱還流下このエステル（９．６２ｇ）とアセトニ
トリル（３．６７ｍｌ）をテトラヒドロフラン（１００
ｍｌ）に溶かして１時間かけて滴下した。５時間加熱還
流下で攪拌した後室温まで冷却し、少量の水を加えた
後、酢酸エチルで希釈し重曹水を加えた。酢酸エチルで
抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝３／１）で精製し、４−（２’−フルオロ
−ビフェニル−４−イル）−３−オキソ−ペンタニトリ
ル（７．３３ｇ）を得た。このシアノケトンをエタノー
ル（１２０ｍｌ）に溶かした後、ピリジン（２０ｍｌ）
とヒドロキシルアミン塩酸塩（２．８６ｇ）を加え、６
０℃で８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エ
チルで希釈後、重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝４／１）で精製し目的物（６．３１ｇ）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1,65(d, 3H, J=7.1Hz),4.12(q, 1H, J=7.1Hz), 4.36(br
-s, 2H), 4.92(s, 1H), 7.10-7.53(m, 8H)
【0340】参考例３２３−［１−（２−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニ
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
アミン
ル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル
アミン
【化200】 ２−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピ
オン酸（１０４．２ｇ）をメタノール（４１０ｍｌ）に
溶かし、濃硫酸（６０．２ｇ）を加え４０℃で２．５時
間攪拌した。室温まで冷却し、トルエンで希釈後、飽和
重曹水で中和し、トルエンで抽出した。有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥後減圧下濃縮し、２−（２−フルオロ−
ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル
（１１０．２ｇ）を得た。窒素雰囲気下、塩化アルミニ
ウム（１２５．１ｇ）にエチレンジクロリド（７００ｍ
ｌ）を加えた後、２−フルオロビフェニル（２０．０
ｇ）を加えた。氷冷下でアセチルクロリド（７３．７
ｇ）をエチレンジクロリド（３００ｍｌ）に溶かし２時
間かけて滴下した。２０〜３０℃で２時間攪拌後、４０
〜６０℃に昇温し３時間攪拌した。室温まで冷却後、反
応液に少量の氷水を加えた後、塩酸を加え、エチレンジ
クロリドで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後
減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→７／１）で精製
し、２−（４’−アセチル−２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１０７．
６ｇ）を得た。このエステル（１０９．６ｇ）を塩化メ
チレン（６７０ｍｌ）に溶かし、室温でｍ−クロロ過安
息香酸（１１０．３ｇ）を加え、加熱還流下で２０時間
攪拌した。室温まで冷却後、 濾過によりｍ−クロロ過
安息香酸を除去し、２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、
続いて飽和重曹水で洗浄した。母液をクロロホルムで抽
出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮し
た。残渣をヘキサン−酢酸エチル（１３０／１）より再
結晶法で精製し、２−（４’−アセトキシ−２−フルオ
ロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエス
テル（９７．０ｇ）を得た。この化合物をメタノール
（１０００ｍｌ）に溶かし、２０％水酸化ナトリウム水
溶液（２００ｍｌ）を加え、３５℃で３時間攪拌した。
室温まで冷却後、溶媒を減圧下濃縮し、水（１５００ｍ
ｌ）を加えた後、４Ｎ塩酸を加えｐＨを１に調整した。
析出物を水洗後６０℃で真空乾燥し、２−（２−フルオ
ロ−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−プロ
ピオン酸（６８．６ｇ）を得た。このカルボン酸（６
７．６ｇ）をアセトン（１３００ｍｌ）に溶かし、炭酸
カリウム（１００．９ｇ）と硫酸ジメチル（９２．１
ｇ）を加えて加熱還流下５時間攪拌した。反応液を濾過
し、その炉液を減圧下濃縮した。この残渣にメタノール
（１０００ｍｌ）を加え、２０％水酸化ナトリウム水溶
液（１５０ｍｌ）を加え、３５℃で２時間攪拌した。室
温まで冷却後、溶媒を減圧下濃縮し、水（１０００ｍ
ｌ）を加えた後、４Ｎ塩酸を加えｐＨを１に調整し、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
後減圧下濃縮した。この残渣をエタノール（３００ｍ
ｌ）に溶かし、濃硫酸（３４．４ｇ）を加え加熱還流下
で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、トルエン
で希釈し、飽和重曹水で中和後、トルエンで抽出した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮し、２−
（２−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−イ
ル）−プロピオン酸エチルエステル（８２．９ｇ）を得
た。水素化ナトリウム（１９．７ｇ、６０％ 油性）に
テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）を加えた後、加熱還
流下このエステル（８２．９ｇ）とアセトニトリル（２
０．３ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶か
して４５分かけて滴下した。１．５時間加熱還流下で攪
拌した後室温まで冷却し、イソプロパノール（５０ｍ
ｌ）を加えた後、３Ｎ塩酸で中和し、クロロホルムで抽
出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮
し、４−（２−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル
−４−イル）−３−オキソ−ペンタニトリル（８９．１
ｇ）を得た。このシアノケトンをエタノール（２００ｍ
ｌ）に溶かした後、ピリジン（６０ｍｌ）とヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（３８．１ｇ）を加え、７０℃で４時間
攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈
後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮し目的物（７
９．３６ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.63(d, 3H, J=7.3Hz),3.85(s, 3H), 4.09(q, 1H, J=7.
3Hz), 4.38(br-s, 2H), 4.93(s, 1H), 6.94-7.00(m, 2
H), 7.04-7.13(m, 2H), 7.31-7.38(m, 2H), 7.44-7.49
(m, 2H)
オン酸（１０４．２ｇ）をメタノール（４１０ｍｌ）に
溶かし、濃硫酸（６０．２ｇ）を加え４０℃で２．５時
間攪拌した。室温まで冷却し、トルエンで希釈後、飽和
重曹水で中和し、トルエンで抽出した。有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥後減圧下濃縮し、２−（２−フルオロ−
ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル
（１１０．２ｇ）を得た。窒素雰囲気下、塩化アルミニ
ウム（１２５．１ｇ）にエチレンジクロリド（７００ｍ
ｌ）を加えた後、２−フルオロビフェニル（２０．０
ｇ）を加えた。氷冷下でアセチルクロリド（７３．７
ｇ）をエチレンジクロリド（３００ｍｌ）に溶かし２時
間かけて滴下した。２０〜３０℃で２時間攪拌後、４０
〜６０℃に昇温し３時間攪拌した。室温まで冷却後、反
応液に少量の氷水を加えた後、塩酸を加え、エチレンジ
クロリドで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後
減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→７／１）で精製
し、２−（４’−アセチル−２−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１０７．
６ｇ）を得た。このエステル（１０９．６ｇ）を塩化メ
チレン（６７０ｍｌ）に溶かし、室温でｍ−クロロ過安
息香酸（１１０．３ｇ）を加え、加熱還流下で２０時間
攪拌した。室温まで冷却後、 濾過によりｍ−クロロ過
安息香酸を除去し、２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、
続いて飽和重曹水で洗浄した。母液をクロロホルムで抽
出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮し
た。残渣をヘキサン−酢酸エチル（１３０／１）より再
結晶法で精製し、２−（４’−アセトキシ−２−フルオ
ロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエス
テル（９７．０ｇ）を得た。この化合物をメタノール
（１０００ｍｌ）に溶かし、２０％水酸化ナトリウム水
溶液（２００ｍｌ）を加え、３５℃で３時間攪拌した。
室温まで冷却後、溶媒を減圧下濃縮し、水（１５００ｍ
ｌ）を加えた後、４Ｎ塩酸を加えｐＨを１に調整した。
析出物を水洗後６０℃で真空乾燥し、２−（２−フルオ
ロ−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−プロ
ピオン酸（６８．６ｇ）を得た。このカルボン酸（６
７．６ｇ）をアセトン（１３００ｍｌ）に溶かし、炭酸
カリウム（１００．９ｇ）と硫酸ジメチル（９２．１
ｇ）を加えて加熱還流下５時間攪拌した。反応液を濾過
し、その炉液を減圧下濃縮した。この残渣にメタノール
（１０００ｍｌ）を加え、２０％水酸化ナトリウム水溶
液（１５０ｍｌ）を加え、３５℃で２時間攪拌した。室
温まで冷却後、溶媒を減圧下濃縮し、水（１０００ｍ
ｌ）を加えた後、４Ｎ塩酸を加えｐＨを１に調整し、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
後減圧下濃縮した。この残渣をエタノール（３００ｍ
ｌ）に溶かし、濃硫酸（３４．４ｇ）を加え加熱還流下
で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、トルエン
で希釈し、飽和重曹水で中和後、トルエンで抽出した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮し、２−
（２−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−イ
ル）−プロピオン酸エチルエステル（８２．９ｇ）を得
た。水素化ナトリウム（１９．７ｇ、６０％ 油性）に
テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）を加えた後、加熱還
流下このエステル（８２．９ｇ）とアセトニトリル（２
０．３ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶か
して４５分かけて滴下した。１．５時間加熱還流下で攪
拌した後室温まで冷却し、イソプロパノール（５０ｍ
ｌ）を加えた後、３Ｎ塩酸で中和し、クロロホルムで抽
出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮
し、４−（２−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル
−４−イル）−３−オキソ−ペンタニトリル（８９．１
ｇ）を得た。このシアノケトンをエタノール（２００ｍ
ｌ）に溶かした後、ピリジン（６０ｍｌ）とヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（３８．１ｇ）を加え、７０℃で４時間
攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈
後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮し目的物（７
９．３６ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.63(d, 3H, J=7.3Hz),3.85(s, 3H), 4.09(q, 1H, J=7.
3Hz), 4.38(br-s, 2H), 4.93(s, 1H), 6.94-7.00(m, 2
H), 7.04-7.13(m, 2H), 7.31-7.38(m, 2H), 7.44-7.49
(m, 2H)
【0341】参考例３３２−（９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−プロピオン酸
メチルエステル
メチルエステル
【化201】 カルバゾールを用い、公知の方法（P. S. Manchand et
al., Heterocycles, 39, 833(1994)）と同様にして目的
物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.59(d, 3H, J=7.1Hz),3.67(s, 3H), 3.89(q, 1H, J=7.
1Hz), 7.15-7.25(m, 2H), 7.36-7.43(m, 3H), 7.98-8.1
0(m, 3H)
al., Heterocycles, 39, 833(1994)）と同様にして目的
物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.59(d, 3H, J=7.1Hz),3.67(s, 3H), 3.89(q, 1H, J=7.
1Hz), 7.15-7.25(m, 2H), 7.36-7.43(m, 3H), 7.98-8.1
0(m, 3H)
【0342】参考例３４３−［１−（９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イルアミン
ル］−イソキサゾール−５−イルアミン
【化202】 参考例３３で得た化合物を用い、参考例２０の後半に記
載の操作法と同様にして目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.71(d, 3H, J=7.1Hz),4.24(q, 1H, J=7.1Hz), 4.90(s,
1H), 7.15-7.25(m, 2H), 7.34-7.44(m, 3H), 7.98-8.0
5(m, 3H)
載の操作法と同様にして目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.71(d, 3H, J=7.1Hz),4.24(q, 1H, J=7.1Hz), 4.90(s,
1H), 7.15-7.25(m, 2H), 7.34-7.44(m, 3H), 7.98-8.0
5(m, 3H)
【0343】参考例３５３−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−
イソキサゾール−５−イルアミン
イソキサゾール−５−イルアミン
【化203】 （２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−酢酸を用
い、参考例２６と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
3.88(s, 2H), 4.97(s, 1H), 7.04-7.14(m, 2H), 7.33-
7.47(m, 4H), 7.51-7.55(m, 2H)
い、参考例２６と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
3.88(s, 2H), 4.97(s, 1H), 7.04-7.14(m, 2H), 7.33-
7.47(m, 4H), 7.51-7.55(m, 2H)
【0344】参考例３６２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン
−６−イル）−プロピオン酸エチルエステル
−６−イル）−プロピオン酸エチルエステル
【化204】 窒素雰囲気下、氷浴中において、３,４−エチレンジオ
キシフェニル酢酸エチルエステル（M. Sasamoto, Chem.
Pharm. Bull., 8, 324(1960））（６．００ｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ｍｌ）溶液に、６０％
水素化ナトリウム（１．１３ｇ）を添加した。その後、
ヨウ化メチル（１．７６ｍｌ）を滴下し、氷冷下で４時
間攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加え、ジエチルエー
テル抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を減圧下留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト法にて精製する
ことにより目的物（５．５７ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.22(t, 3H, J=7.3Hz),1.44(d, 3H, J=7.3Hz), 3.59(q,
1H, J=7.3Hz), 4.05-4.17(m, 2H), 4.24(s, 4H), 6.74
(m, 3H)
キシフェニル酢酸エチルエステル（M. Sasamoto, Chem.
Pharm. Bull., 8, 324(1960））（６．００ｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ｍｌ）溶液に、６０％
水素化ナトリウム（１．１３ｇ）を添加した。その後、
ヨウ化メチル（１．７６ｍｌ）を滴下し、氷冷下で４時
間攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加え、ジエチルエー
テル抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を減圧下留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト法にて精製する
ことにより目的物（５．５７ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.22(t, 3H, J=7.3Hz),1.44(d, 3H, J=7.3Hz), 3.59(q,
1H, J=7.3Hz), 4.05-4.17(m, 2H), 4.24(s, 4H), 6.74
(m, 3H)
【0345】参考例３７３−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオ
キシン−６−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−
イルアミン
キシン−６−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−
イルアミン
【化205】 参考例３６で得た化合物を用いて、参考例２０の後半に
記載の操作法と同様にして目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.56(d, 3H, J=7.3Hz), 3.97(q, 1H, J=7.3Hz), 4.23
(s, 4H), 4.33(br-s, 2H),4.88(s, 1H), 6.73-6.82(m,
3H)
記載の操作法と同様にして目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.56(d, 3H, J=7.3Hz), 3.97(q, 1H, J=7.3Hz), 4.23
(s, 4H), 4.33(br-s, 2H),4.88(s, 1H), 6.73-6.82(m,
3H)
【0346】参考例３８３−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルアミン
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルアミン
【化206】 ２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プ
ロピオン酸エチルエステル（L. K. Mehta et al., Ｊ.
Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1488(1997)）を用いて、
参考例２０の後半に記載の操作法と同様にして目的物を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.69(d, 3H, J=7.3Hz),3.74(s, 3H), 4.26(br-s, 2H),
4.36(q, 1H, J=7.3Hz), 4.88(s, 1H), 6.91(s,1H)，7.
04-7.29(m, 3H), 7.62(d, 1H, J=7.9Hz)
ロピオン酸エチルエステル（L. K. Mehta et al., Ｊ.
Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1488(1997)）を用いて、
参考例２０の後半に記載の操作法と同様にして目的物を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.69(d, 3H, J=7.3Hz),3.74(s, 3H), 4.26(br-s, 2H),
4.36(q, 1H, J=7.3Hz), 4.88(s, 1H), 6.91(s,1H)，7.
04-7.29(m, 3H), 7.62(d, 1H, J=7.9Hz)
【0347】参考例３９３−［１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］
−イソキサゾール−５−イルアミン
−イソキサゾール−５−イルアミン
【化207】 ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸エ
チルエステル（M. Julia et al., Bull. Soc. Chim. F
r., 2291(1966)）を用いて、参考例２０の後半に記載の
操作法と同様にして目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.70(d, 3H, J=7.3Hz),4.25(br-s, 2H), 4.37(q, 1H,
J=7.3Hz), 4.87(s, 1H), 7.05-7.21(m, 3H), 7.34(d, 1
H, J=8.2), 7.62(d, 1H, J=7.9Hz), 8.04(br-s, 1H)
チルエステル（M. Julia et al., Bull. Soc. Chim. F
r., 2291(1966)）を用いて、参考例２０の後半に記載の
操作法と同様にして目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.70(d, 3H, J=7.3Hz),4.25(br-s, 2H), 4.37(q, 1H,
J=7.3Hz), 4.87(s, 1H), 7.05-7.21(m, 3H), 7.34(d, 1
H, J=8.2), 7.62(d, 1H, J=7.9Hz), 8.04(br-s, 1H)
【0348】参考例４０２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プ
ロピオン酸メチルエステル
ロピオン酸メチルエステル
【化208】 １−メチル−２−（２’−カルボメトキシビニル）イン
ドール（F. E. Ziegler et al., J. Am. Chem. Soc., 9
5, 7146(1973)）（３３５ｍｇ）、１０％パラジウム／
活性炭（５０ｍｇ）とテトラヒドロフラン（４ｍｌ）の
混合物を、室温において３０分水素添加した。反応混合
物を濾過し触媒を除いた後、減圧濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト法にて精製することにより目的物
（１６８ｍｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.65(d, 3H, J=7.3Hz),3.69(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.
97(q, 1H, J=7.3Hz), 6.43(s, 1H), 7.05-7.31(m, 3H),
7.57(d, 1H, J=7.9Hz)
ドール（F. E. Ziegler et al., J. Am. Chem. Soc., 9
5, 7146(1973)）（３３５ｍｇ）、１０％パラジウム／
活性炭（５０ｍｇ）とテトラヒドロフラン（４ｍｌ）の
混合物を、室温において３０分水素添加した。反応混合
物を濾過し触媒を除いた後、減圧濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト法にて精製することにより目的物
（１６８ｍｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.65(d, 3H, J=7.3Hz),3.69(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.
97(q, 1H, J=7.3Hz), 6.43(s, 1H), 7.05-7.31(m, 3H),
7.57(d, 1H, J=7.9Hz)
【0349】参考例４１３−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルアミン
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルアミン
【化209】 参考例４０で得た化合物を用いて、参考例２０の後半に
記載の操作法と同様にして目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.72(d, 3H, J=7.3Hz),3.64(s, 3H), 4.30-4.33(m, 3
H), 4.81(s, 1H), 6.44(s, 1H)，7.05-7.28(m, 3H), 7.
57(d, 1H, J=7.9Hz)
記載の操作法と同様にして目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.72(d, 3H, J=7.3Hz),3.64(s, 3H), 4.30-4.33(m, 3
H), 4.81(s, 1H), 6.44(s, 1H)，7.05-7.28(m, 3H), 7.
57(d, 1H, J=7.9Hz)
【0350】参考例４２２−ベンゾフラン−５−イル−プロピオン酸エチルエス
テル
テル
【化210】 ５−ベンゾフランカルボニトリル（特開平9-124631）
（１．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液
に、０．８７Ｍ臭化メチルマグネシウム−テトラヒドロ
フラン溶液（２１ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、４時間
加熱還流した。反応混合物を濃塩酸で酸性とし、水を加
えた後、ジエチルエーテル抽出し、抽出液を水洗、乾燥
した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト法にて精製することにより１−ベンゾフラン−５
−イル−エタノン（１．２１ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
2.67(s, 3H), 6.86(d,1H, J=2.3Hz), 7.55(d, 1H, J=
8.9Hz), 7.70(d, 1H, J=2.3Hz), 7.97(dd, 1H, J=8.9,
1.7Hz), 8.26(d, 1H, J=1.7Hz) １−ベンゾフラン−５−イル−エタノン（８５０ｍ
ｇ）、シアン化トリメチルシリル（０．８５ｍｌ）、ヨ
ウ化亜鉛（３４ｍｇ）およびクロロホルム（２１ｍｌ）
の混合物を窒素雰囲気下、３．５時間加熱還流した。溶
媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト法
にて精製することにより目的のシアノ化合物（１．２１
ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
0.18(s, 9H), 1.91(s,3H), 6.80(m, 1H), 7.45-7.54
(m, 2H), 7.67(d, 1H, J=2.0Hz), 7.81(s, 1H) このシアノ化合物（１．２１ｇ）の酢酸（１０ｍｌ）溶
液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物を加え１０分間室温で
攪拌後、濃塩酸（２０ｍｌ）を加えて室温にて一晩攪拌
した。反応混合物をさらに１００℃にて２．５時間加熱
攪拌し、水を加えた後、ジエチルエーテル抽出し、抽出
液を水洗、乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣にエタ
ノール（４ｍｌ）と濃硫酸（０．０５ｍｌ）を加え、８
０℃において２．５時間加熱攪拌した。溶媒を減圧下留
去し残渣に水を加えた後、ジエチルエーテル抽出し、抽
出液を水洗、乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマト法にて精製することにより目的
物（６０１ｍｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.20(t, 3H, J=7.3Hz),1.54(d, 3H, J=7.3Hz), 3.80
(q, 1H, J=7.3Hz), 4.05-4.19(m, 2H), 6.74(d, 1H, J=
2.3Hz), 7.24(d, 1H, J=8.6Hz), 7.45(d, 1H, J=8.6H
z), 7.54(s, 1H), 7.61(d, 1H, J=2.3Hz)
（１．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液
に、０．８７Ｍ臭化メチルマグネシウム−テトラヒドロ
フラン溶液（２１ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、４時間
加熱還流した。反応混合物を濃塩酸で酸性とし、水を加
えた後、ジエチルエーテル抽出し、抽出液を水洗、乾燥
した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト法にて精製することにより１−ベンゾフラン−５
−イル−エタノン（１．２１ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
2.67(s, 3H), 6.86(d,1H, J=2.3Hz), 7.55(d, 1H, J=
8.9Hz), 7.70(d, 1H, J=2.3Hz), 7.97(dd, 1H, J=8.9,
1.7Hz), 8.26(d, 1H, J=1.7Hz) １−ベンゾフラン−５−イル−エタノン（８５０ｍ
ｇ）、シアン化トリメチルシリル（０．８５ｍｌ）、ヨ
ウ化亜鉛（３４ｍｇ）およびクロロホルム（２１ｍｌ）
の混合物を窒素雰囲気下、３．５時間加熱還流した。溶
媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト法
にて精製することにより目的のシアノ化合物（１．２１
ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
0.18(s, 9H), 1.91(s,3H), 6.80(m, 1H), 7.45-7.54
(m, 2H), 7.67(d, 1H, J=2.0Hz), 7.81(s, 1H) このシアノ化合物（１．２１ｇ）の酢酸（１０ｍｌ）溶
液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物を加え１０分間室温で
攪拌後、濃塩酸（２０ｍｌ）を加えて室温にて一晩攪拌
した。反応混合物をさらに１００℃にて２．５時間加熱
攪拌し、水を加えた後、ジエチルエーテル抽出し、抽出
液を水洗、乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣にエタ
ノール（４ｍｌ）と濃硫酸（０．０５ｍｌ）を加え、８
０℃において２．５時間加熱攪拌した。溶媒を減圧下留
去し残渣に水を加えた後、ジエチルエーテル抽出し、抽
出液を水洗、乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマト法にて精製することにより目的
物（６０１ｍｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.20(t, 3H, J=7.3Hz),1.54(d, 3H, J=7.3Hz), 3.80
(q, 1H, J=7.3Hz), 4.05-4.19(m, 2H), 6.74(d, 1H, J=
2.3Hz), 7.24(d, 1H, J=8.6Hz), 7.45(d, 1H, J=8.6H
z), 7.54(s, 1H), 7.61(d, 1H, J=2.3Hz)
【0351】参考例４３３−（１−ベンゾフラン−５−イル−エチル）−イソキ
サゾール−５−イルアミン
サゾール−５−イルアミン
【化211】 参考例４２で得た化合物を用いて、参考例２０の後半に
記載の操作法と同様にして目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.66(d, 3H, J=7.3Hz),4.17(q, 1H, J=7.3Hz), 4.32(b
r-s, 2H), 4.86(s, 1H), 6.72(d, 1H, J=2.3Hz), 7.22
(dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz), 7.43(d, 1H, J=8.6Hz), 7.51
(d, 1H, J=1.7Hz), 7.60(d, H, J=2.3Hz)
記載の操作法と同様にして目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.66(d, 3H, J=7.3Hz),4.17(q, 1H, J=7.3Hz), 4.32(b
r-s, 2H), 4.86(s, 1H), 6.72(d, 1H, J=2.3Hz), 7.22
(dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz), 7.43(d, 1H, J=8.6Hz), 7.51
(d, 1H, J=1.7Hz), 7.60(d, H, J=2.3Hz)
【0352】参考例４４２−ベンゾフラン−６−イル−プロピオン酸エチルエス
テル
テル
【化212】 参考例４２と同様な操作方法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.21(t, 3H, J=7.3Hz),1.55(d, 3H, J=7.3Hz), 3.82
(q, 1H, J=7.3Hz), 4.06-4.18(m, 2H), 6.74(d, 1H, J=
2.3Hz), 7.20(d, 1H, J=7.9Hz), 7.47(s, 1H), 7.53(d,
1H, J=7.9Hz), 7.6(d, 1H, J=2.3Hz)
1.21(t, 3H, J=7.3Hz),1.55(d, 3H, J=7.3Hz), 3.82
(q, 1H, J=7.3Hz), 4.06-4.18(m, 2H), 6.74(d, 1H, J=
2.3Hz), 7.20(d, 1H, J=7.9Hz), 7.47(s, 1H), 7.53(d,
1H, J=7.9Hz), 7.6(d, 1H, J=2.3Hz)
【0353】参考例４５３−（１−ベンゾフラン−６−イル−エチル）−イソキ
サゾール−５−イルアミン
サゾール−５−イルアミン
【化213】 参考例４４で得た化合物を用いて、参考例２０の後半に
記載の操作法と同様にして目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.66(d, 3H, J=7.3Hz),4.19(q, 1H, J=7.3Hz), 4.32(b
r-s, 2H), 4.87(s, 1H), 6.73(d, 1H, J=2.3Hz)，7.18
(d, 1H, J=8.3Hz), 7.44(s, 1H), 7.52(d, 1H, J=8.3H
z), 7.59(1H, d, J=2.3Hz)
記載の操作法と同様にして目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.66(d, 3H, J=7.3Hz),4.19(q, 1H, J=7.3Hz), 4.32(b
r-s, 2H), 4.87(s, 1H), 6.73(d, 1H, J=2.3Hz)，7.18
(d, 1H, J=8.3Hz), 7.44(s, 1H), 7.52(d, 1H, J=8.3H
z), 7.59(1H, d, J=2.3Hz)
【0354】参考例４６（Ｓ）−３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルアミン
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルアミン
【化214】 参考例２７の化合物の製法の別法として、窒素雰囲気
下、リチウムアミド（１．６１ｇ）のテトラヒドロフラ
ン溶液（７３ｍｌ）を６８℃に加熱し、シアノ酢酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（１１．１ｇ）を滴下した。その後、溶液
中に窒素を吹き込みながら、内容物が３０ｇになるまで
濃縮し、室温まで冷却した。テトラヒドロフランを加え
て内容物を５０ｇにし、−１０℃に冷却した。一方、別
の反応容器で窒素雰囲気下、−１０℃でクロロギ酸イソ
ブチル（５．５７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２７
ｍｌ）に、（Ｓ）−２−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−プロピオン酸（１０．１ｇ、９９％e.e.）
とＮ−メチルモルホリン（５．２ｍｌ）のテトラヒドロ
フラン溶液（２７ｍｌ）を滴下した。１０分後、この溶
液を先のシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル溶液に滴下し、１
時間後、水（２０２ｍｌ）を加え、一晩室温で攪拌し
た。析出した結晶を濾過し、減圧乾燥して目的のリチウ
ム塩（１３．４ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ｐｐ
ｍ：1.31(d, 3H, J=6.8Hz), 1.37(s, 9H), 4.21(q, 1H,
J=6.8Hz), 7.15-7.22(m, 2H), 7.35-7.52(m, 6H) Ｎａ2ＨＰＯ4（８２６ｍｇ）を水（１１．６ｇ）に溶か
し、１Ｎ−リン酸にてｐＨ８．０とし、これにヒドロキ
シルアミン塩酸塩（７８．１ｇ）を加え、８０℃にて、
上記で得たリチウム塩（１．４０ｇ）のイソプロパノー
ル（１１．７ｍｌ）溶液を滴下し、１時間攪拌後、室温
に戻し、水（２７ｍｌ）を加えて目的物を晶析させた。
これを濾過し、減圧乾燥して、目的のアミン（８７５ｍ
ｇ、９８％e.e.）を得た。
下、リチウムアミド（１．６１ｇ）のテトラヒドロフラ
ン溶液（７３ｍｌ）を６８℃に加熱し、シアノ酢酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（１１．１ｇ）を滴下した。その後、溶液
中に窒素を吹き込みながら、内容物が３０ｇになるまで
濃縮し、室温まで冷却した。テトラヒドロフランを加え
て内容物を５０ｇにし、−１０℃に冷却した。一方、別
の反応容器で窒素雰囲気下、−１０℃でクロロギ酸イソ
ブチル（５．５７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２７
ｍｌ）に、（Ｓ）−２−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−プロピオン酸（１０．１ｇ、９９％e.e.）
とＮ−メチルモルホリン（５．２ｍｌ）のテトラヒドロ
フラン溶液（２７ｍｌ）を滴下した。１０分後、この溶
液を先のシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル溶液に滴下し、１
時間後、水（２０２ｍｌ）を加え、一晩室温で攪拌し
た。析出した結晶を濾過し、減圧乾燥して目的のリチウ
ム塩（１３．４ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ｐｐ
ｍ：1.31(d, 3H, J=6.8Hz), 1.37(s, 9H), 4.21(q, 1H,
J=6.8Hz), 7.15-7.22(m, 2H), 7.35-7.52(m, 6H) Ｎａ2ＨＰＯ4（８２６ｍｇ）を水（１１．６ｇ）に溶か
し、１Ｎ−リン酸にてｐＨ８．０とし、これにヒドロキ
シルアミン塩酸塩（７８．１ｇ）を加え、８０℃にて、
上記で得たリチウム塩（１．４０ｇ）のイソプロパノー
ル（１１．７ｍｌ）溶液を滴下し、１時間攪拌後、室温
に戻し、水（２７ｍｌ）を加えて目的物を晶析させた。
これを濾過し、減圧乾燥して、目的のアミン（８７５ｍ
ｇ、９８％e.e.）を得た。
【0355】参考例４７３−（１−キノリン−３−イル−エチル）−イソキサゾ
ール−５−イルアミン
ール−５−イルアミン
【化215】 ２−キノリン−３−イル−プロピオン酸メチルエステル
（T. Sakamoto et al., Heterocycles, 36, 2509(199
7)）を用いて、参考例２０の後半に記載の操作法と同様
にして目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.71(d, 3H, J=7.3Hz),4.27(q, 1H, J=7.3Hz), 4.61(b
r-s, 2H), 4.87(s, 1H), 7.49-7.79(m, 3H)，8.01-8.09
(m, 2H), 8.84(d, 1H, J=2.0Hz)
（T. Sakamoto et al., Heterocycles, 36, 2509(199
7)）を用いて、参考例２０の後半に記載の操作法と同様
にして目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.71(d, 3H, J=7.3Hz),4.27(q, 1H, J=7.3Hz), 4.61(b
r-s, 2H), 4.87(s, 1H), 7.49-7.79(m, 3H)，8.01-8.09
(m, 2H), 8.84(d, 1H, J=2.0Hz)
【0356】参考例４８３−（１−イソキノリン−４−イル−エチル）−イソキ
サゾール−５−イルアミン
サゾール−５−イルアミン
【化216】 ２−イソキノリン−４−イル−プロピオン酸メチルエス
テル（T. Sakamoto etal., Heterocycles, 36(11), 250
9(1997)）を用いて、参考例２０の後半に記載の操作法
と同様にして目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.81(d, 3H, J=7.3Hz),4.52(br-s, 2H), 4.71-4.78(m,
2H), 7.57-7.74(m, 2H)，7.98(d, 1H, J=7.6Hz), 8.14
(d, 1H, J=8.2Hz), 8.50(s, 1H), 9.16(s, 1H)
テル（T. Sakamoto etal., Heterocycles, 36(11), 250
9(1997)）を用いて、参考例２０の後半に記載の操作法
と同様にして目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.81(d, 3H, J=7.3Hz),4.52(br-s, 2H), 4.71-4.78(m,
2H), 7.57-7.74(m, 2H)，7.98(d, 1H, J=7.6Hz), 8.14
(d, 1H, J=8.2Hz), 8.50(s, 1H), 9.16(s, 1H)
【0357】参考例４９ビフェニル−４−イル−ジメトキシ−酢酸メチルエステ
ル
ル
【化217】 ビフェニル−４−イル−グリオキシル酸メチルエステル
(A. T. Jeffries, etal., J. Org. Chem., 46, 2885(19
81)）（１０ｇ）、オルトギ酸トリメチル（４３ｍ
ｌ）、メタノール（６０ｍｌ）、濃硫酸（３ｍｌ）の混
合物を窒素雰囲気下、８．５時間加熱還流を行った。反
応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、エー
テルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して目的物（１
０．５ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
3.31(s, 6H), 3.75(s,3H), 7.35-7.47(m, 3H), 7.58-
7.69(m, 6H)
(A. T. Jeffries, etal., J. Org. Chem., 46, 2885(19
81)）（１０ｇ）、オルトギ酸トリメチル（４３ｍ
ｌ）、メタノール（６０ｍｌ）、濃硫酸（３ｍｌ）の混
合物を窒素雰囲気下、８．５時間加熱還流を行った。反
応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、エー
テルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して目的物（１
０．５ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
3.31(s, 6H), 3.75(s,3H), 7.35-7.47(m, 3H), 7.58-
7.69(m, 6H)
【0358】参考例５０３−（ビフェニル−４−イル−ジメトキシ−メチル）−
イソキサゾール−５−イルアミン
イソキサゾール−５−イルアミン
【化218】 参考例４９で得た化合物を用いて、参考例２０の後半に
記載の操作法と同様にして目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
3.27(s, 6H), 4.38(br-s, 2H), 5.02(s, 1H), 7.31-7.
46(m, 3H), 7.56-7.67(m, 6H)
記載の操作法と同様にして目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
3.27(s, 6H), 4.38(br-s, 2H), 5.02(s, 1H), 7.31-7.
46(m, 3H), 7.56-7.67(m, 6H)
【0359】参考例５１ジメトキシ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イ
ル）−酢酸メチルエステル
ル）−酢酸メチルエステル
【化219】 （１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−グリオ
キシル酸メチルエステル（F. E. Ziegler, et al., J.
Amer. Chem. Soc., 95, 7146(1973)）を用いて、参考例
４９と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
3.32(s, 6H), 3.77(s,3H), 3.78(s, 3H), 6.85(s, 1
H), 7.10-7.35(m, 3H), 7.63(d, 1H, J=7.9Hz)
キシル酸メチルエステル（F. E. Ziegler, et al., J.
Amer. Chem. Soc., 95, 7146(1973)）を用いて、参考例
４９と同様な操作法により目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
3.32(s, 6H), 3.77(s,3H), 3.78(s, 3H), 6.85(s, 1
H), 7.10-7.35(m, 3H), 7.63(d, 1H, J=7.9Hz)
【0360】参考例５２３−［ジメトキシ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−
２−イル）−メチル］−イソキサゾール−５−イルイア
ミン
２−イル）−メチル］−イソキサゾール−５−イルイア
ミン
【化220】 参考例５０で得た化合物を用いて、実施例２１と同様な
操作法により対応するシアノケトンを経て目的物を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
3.27(s, 6H), 3.68(s,3H), 4.38(br-s, 2H), 4.92(s,
1H), 6.86(s, 1H), 7.08-7.31(m, 3H), 7.63(d,1H, J=
7.9Hz)
操作法により対応するシアノケトンを経て目的物を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
3.27(s, 6H), 3.68(s,3H), 4.38(br-s, 2H), 4.92(s,
1H), 6.86(s, 1H), 7.08-7.31(m, 3H), 7.63(d,1H, J=
7.9Hz)
【0361】参考例５３３−｛１−メチル−１−［３−（２−フェニル−［１，
３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝
−イソキサゾール−５−イルアミン
３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝
−イソキサゾール−５−イルアミン
【化221】 窒素雰囲気下、ケトプロフェン（１０ｇ）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、６０％水素
化ナトリウム（３．９５ｇ）を加え攪拌した。３０分
後、ヨウ化メチル（６．１ｍｌ）を加え１０時間攪拌し
た。反応液に氷水、飽和重曹水を加え酢酸エチルにて抽
出し、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下濃縮し、残渣（１２．７８ｇ）を得た。この残渣
の一部（７．７８ｇ）をベンゼン（１００ｍｌ）に溶解
し、エチレングリコール（１０ｍｌ）、ｐ−トルエンス
ルホン酸（１０ｇ）を加えて２００時間脱水還流を行っ
た。飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和
食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮
し、残渣（９．３０ｇ）を得た。この残渣の一部（１．
０ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１０％水酸
化カリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え１０時間攪拌し
た。反応液を濃縮しメタノールを留去した後、２Ｎ塩酸
を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣（０．５６ｇ）
を得た。窒素雰囲気下、氷冷下で水素化ナトリウム（２
２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、
攪拌下シアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７６ｍｌ）を
滴下した。３０分間氷冷下で攪拌した。一方、別の反応
容器で窒素雰囲気下、−１５℃でクロロギ酸イソブチル
（０．２６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液
に、先程の残渣（０．５６ｇ）とＮ−メチルモルホリン
（０．２４ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液
を攪拌下滴下した。３０分後、この溶液を先のシアノ酢
酸ｔｅｒｔ−ブチル溶液に滴下した。１時間後、飽和重
曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下濃縮した。得られた粘液状の残渣に、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩（５００ｍｇ）とエタノール（１
６ｍｌ）とピリジン（４ｍｌ）を加え、５０℃で４時間
攪拌した。室温まで冷却後エタノールを留去し、残渣に
飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマト法にて精製し目的物（３７．９ｍｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.66(s, 6H), 4.05(s,4H), 4.26(br-s, 2H), 4.73(s,
1H), 7.21-7.60(m, 9H)
メチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、６０％水素
化ナトリウム（３．９５ｇ）を加え攪拌した。３０分
後、ヨウ化メチル（６．１ｍｌ）を加え１０時間攪拌し
た。反応液に氷水、飽和重曹水を加え酢酸エチルにて抽
出し、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下濃縮し、残渣（１２．７８ｇ）を得た。この残渣
の一部（７．７８ｇ）をベンゼン（１００ｍｌ）に溶解
し、エチレングリコール（１０ｍｌ）、ｐ−トルエンス
ルホン酸（１０ｇ）を加えて２００時間脱水還流を行っ
た。飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和
食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮
し、残渣（９．３０ｇ）を得た。この残渣の一部（１．
０ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１０％水酸
化カリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え１０時間攪拌し
た。反応液を濃縮しメタノールを留去した後、２Ｎ塩酸
を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣（０．５６ｇ）
を得た。窒素雰囲気下、氷冷下で水素化ナトリウム（２
２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、
攪拌下シアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７６ｍｌ）を
滴下した。３０分間氷冷下で攪拌した。一方、別の反応
容器で窒素雰囲気下、−１５℃でクロロギ酸イソブチル
（０．２６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液
に、先程の残渣（０．５６ｇ）とＮ−メチルモルホリン
（０．２４ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液
を攪拌下滴下した。３０分後、この溶液を先のシアノ酢
酸ｔｅｒｔ−ブチル溶液に滴下した。１時間後、飽和重
曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下濃縮した。得られた粘液状の残渣に、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩（５００ｍｇ）とエタノール（１
６ｍｌ）とピリジン（４ｍｌ）を加え、５０℃で４時間
攪拌した。室温まで冷却後エタノールを留去し、残渣に
飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマト法にて精製し目的物（３７．９ｍｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.66(s, 6H), 4.05(s,4H), 4.26(br-s, 2H), 4.73(s,
1H), 7.21-7.60(m, 9H)
【0362】参考例５４２−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロピオ
ン酸メチルエステル
ン酸メチルエステル
【化222】 ５−ブロモ−２−フェニルピリジン(J. W. Tilley, et
al., J. Org. Chem.,53, 386(1988)）を用い、公知の方
法（T. Sakamoto, et al., Heterocycles, 36, 2509(19
93)）と同様にして目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.57(d, 3H, J=7.3Hz),3.67(s, 3H), 3.80(q, 1H, J=
7.3Hz), 7.41-7.50(m, 3H), 7.71-7.72(m, 2H),7.97(d,
2H, J=6.6Hz), 8.61(s, 1H)
al., J. Org. Chem.,53, 386(1988)）を用い、公知の方
法（T. Sakamoto, et al., Heterocycles, 36, 2509(19
93)）と同様にして目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.57(d, 3H, J=7.3Hz),3.67(s, 3H), 3.80(q, 1H, J=
7.3Hz), 7.41-7.50(m, 3H), 7.71-7.72(m, 2H),7.97(d,
2H, J=6.6Hz), 8.61(s, 1H)
【0363】参考例５５３−［１−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イルアミン
チル］−イソキサゾール−５−イルアミン
【化223】 参考例５４で得た化合物を用いて、参考例２０の後半に
記載の操作法と同様にして目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.67(d, 3H, J=7.3Hz),4.14(q, 1H, J=7.3Hz), 4.43(b
r-s, 2H), 4.91(s, 1H), 7.40-7.49(m, 3H), 7.70(m, 2
H), 7.96(dd, 2H, J=8.3, 1.7Hz), 8.63(s, 1H)
記載の操作法と同様にして目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.67(d, 3H, J=7.3Hz),4.14(q, 1H, J=7.3Hz), 4.43(b
r-s, 2H), 4.91(s, 1H), 7.40-7.49(m, 3H), 7.70(m, 2
H), 7.96(dd, 2H, J=8.3, 1.7Hz), 8.63(s, 1H)
【0364】参考例５６２−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−プロピオ
ン酸メチルエステル
ン酸メチルエステル
【化224】 ２−ブロモ−５−フェニルピリジン(M. G. Knize, et a
l., Heterocycles, 24, 1815(1986)）を用い、公知の方
法（T. Sakamoto, et al., Heterocycles, 36,2509(199
3)）と同様にして目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.61(d, 3H, J=7.3Hz),3.72(s, 3H), 4.01(q, 1H, J=
7.3Hz), 7.34-7.59(m, 6H), 7.85(dd, 1H, J=8.2Hz, 2.
3Hz), 8.78(d, 1H, J=2.3Hz)
l., Heterocycles, 24, 1815(1986)）を用い、公知の方
法（T. Sakamoto, et al., Heterocycles, 36,2509(199
3)）と同様にして目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.61(d, 3H, J=7.3Hz),3.72(s, 3H), 4.01(q, 1H, J=
7.3Hz), 7.34-7.59(m, 6H), 7.85(dd, 1H, J=8.2Hz, 2.
3Hz), 8.78(d, 1H, J=2.3Hz)
【0365】参考例５７３−［１−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−エ
チル］−イソキサゾール−５−イルアミン
チル］−イソキサゾール−５−イルアミン
【化225】 参考例５６で得た化合物を用いて、参考例２０の後半に
記載の操作法と同様にして目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.71(d, 3H, J=7.3Hz),4.30(q, 1H, J=7.3Hz), 4.39(b
r-s, 2H), 5.08(s, 1H), 7.32-7.57(m, 6H), 7.81(dd,
1H, J=8.3Hz, J=2.3Hz), 8.79(d, 1H, J=2.3Hz)
記載の操作法と同様にして目的物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：
1.71(d, 3H, J=7.3Hz),4.30(q, 1H, J=7.3Hz), 4.39(b
r-s, 2H), 5.08(s, 1H), 7.32-7.57(m, 6H), 7.81(dd,
1H, J=8.3Hz, J=2.3Hz), 8.79(d, 1H, J=2.3Hz)
【0366】参考例５８｛３−［１−（５−アミノ−イソキサゾール−３−イ
ル）−１−メチル−エチル］−フェニル｝−フェニル−
メタノン オキシム
ル）−１−メチル−エチル］−フェニル｝−フェニル−
メタノン オキシム
【化226】 窒素雰囲気下、ケトプロフェン（１０ｇ）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、水素化ナト
リウム（４．７２ｇ、６０％油性）を加え攪拌した。３
０分後、ヨウ化メチル（６．１ｍｌ）を加え１０時間攪
拌した。反応液に氷水、飽和重層水を加え、酢酸エチル
にて抽出し、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下濃縮し、残渣（１０．２８ｇ）を得た。こ
の残渣をＭｅＯＨ（７０ｍｌ）に溶解し、１０％水酸化
カリウム水溶液（７０ｍｌ）を加えて２４時間攪拌を行
った。反応液を濃縮した後、４Ｎ塩酸を加え反応液を酸
性にし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄、硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣（９．３１
ｇ）を得た。窒素雰囲気下、氷冷下で水素化ナトリウム
（４．２ｇ、６０％ 油性）にテトラヒドロフラン（１
００ｍｌ）を加え、攪拌下シアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（１４．８ｍｌ）を滴下し、３０分間氷冷下で
攪拌し、シアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのナトリ
ウム塩を得た。一方、別の反応容器で窒素雰囲気下、−
１５℃でクロロギ酸イソブチル（５．４０ｍｌ）のテト
ラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、先程の残渣
（９．３１ｇ）とＮ−メチルモルホリン（４．５７ｍ
ｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を攪拌下
滴下した。３０分後、この溶液を先のシアノ酢酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステルのナトリウム塩に滴下した。１時間
後、飽和食塩水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃
縮した。得られた粘液状の残渣をヘキサンにて洗浄し、
残渣（１９．７３ｇ）を得た。これを１，４−ジオキサ
ン（１５０ｍｌ）に溶解し、メタンスルホン酸（２０ｍ
ｌ）の水（１０ｍｌ）溶液を加えて加熱還流した。４時
間後、反応液を濃縮した後、飽和食塩水を加え、酢酸エ
チルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、減圧下濃縮
し、残渣（１０．５８ｇ）を得た。これにヒドロキシル
アミン塩酸塩（８．２ｇ）、エタノール（１５０ｍ
ｌ）、ピリジン（３０ｍｌ）を加え、５０℃で８時間攪
拌した後、室温で６０時間攪拌した。エタノールを留去
し、残渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出し、硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマ法にて精製し目的物（７．６３ｇ）を４対１の
位置異性体混合物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.57(s, 4.8H), 1.61(s, 1.2H), 4.71(s, 0.2H), 4.76
(s, 0.8H), 7.18-7.46(m, 10H)
メチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、水素化ナト
リウム（４．７２ｇ、６０％油性）を加え攪拌した。３
０分後、ヨウ化メチル（６．１ｍｌ）を加え１０時間攪
拌した。反応液に氷水、飽和重層水を加え、酢酸エチル
にて抽出し、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下濃縮し、残渣（１０．２８ｇ）を得た。こ
の残渣をＭｅＯＨ（７０ｍｌ）に溶解し、１０％水酸化
カリウム水溶液（７０ｍｌ）を加えて２４時間攪拌を行
った。反応液を濃縮した後、４Ｎ塩酸を加え反応液を酸
性にし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄、硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣（９．３１
ｇ）を得た。窒素雰囲気下、氷冷下で水素化ナトリウム
（４．２ｇ、６０％ 油性）にテトラヒドロフラン（１
００ｍｌ）を加え、攪拌下シアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（１４．８ｍｌ）を滴下し、３０分間氷冷下で
攪拌し、シアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのナトリ
ウム塩を得た。一方、別の反応容器で窒素雰囲気下、−
１５℃でクロロギ酸イソブチル（５．４０ｍｌ）のテト
ラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、先程の残渣
（９．３１ｇ）とＮ−メチルモルホリン（４．５７ｍ
ｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を攪拌下
滴下した。３０分後、この溶液を先のシアノ酢酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステルのナトリウム塩に滴下した。１時間
後、飽和食塩水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃
縮した。得られた粘液状の残渣をヘキサンにて洗浄し、
残渣（１９．７３ｇ）を得た。これを１，４−ジオキサ
ン（１５０ｍｌ）に溶解し、メタンスルホン酸（２０ｍ
ｌ）の水（１０ｍｌ）溶液を加えて加熱還流した。４時
間後、反応液を濃縮した後、飽和食塩水を加え、酢酸エ
チルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、減圧下濃縮
し、残渣（１０．５８ｇ）を得た。これにヒドロキシル
アミン塩酸塩（８．２ｇ）、エタノール（１５０ｍ
ｌ）、ピリジン（３０ｍｌ）を加え、５０℃で８時間攪
拌した後、室温で６０時間攪拌した。エタノールを留去
し、残渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出し、硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマ法にて精製し目的物（７．６３ｇ）を４対１の
位置異性体混合物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ：
1.57(s, 4.8H), 1.61(s, 1.2H), 4.71(s, 0.2H), 4.76
(s, 0.8H), 7.18-7.46(m, 10H)
【0367】試験例１アジュバント関節炎の抑制 実験動物としてSD系雄性ラットを用いた。Mycobacteriu
m butyricumの死菌菌体を0.5%の濃度になるよう流動パ
ラフィンに懸濁した液をラットの右側後肢足蹠皮下に注
入した。17日後に左側後肢にも明確な二次炎症の発症が
認められた動物を選び、0.5%メチルセルロース溶液に懸
濁させた本発明化合物を５日間連続経口投与し、投与終
了から５時間後の後肢容積を投与開始時の後肢容積と比
較し、この差により腫脹抑制作用の評価を行なった。そ
の結果を表１、表２および表３に示す。
m butyricumの死菌菌体を0.5%の濃度になるよう流動パ
ラフィンに懸濁した液をラットの右側後肢足蹠皮下に注
入した。17日後に左側後肢にも明確な二次炎症の発症が
認められた動物を選び、0.5%メチルセルロース溶液に懸
濁させた本発明化合物を５日間連続経口投与し、投与終
了から５時間後の後肢容積を投与開始時の後肢容積と比
較し、この差により腫脹抑制作用の評価を行なった。そ
の結果を表１、表２および表３に示す。
【表１】 投与化合物 経口投与量 動物数 浮腫量の増加 (ml) (mg/kg) 注射足 非注射足 ―――――――――――――――――――――――――――――――――― 対照 − ８ 0.29 0.39 実施例１９の化合物 25 ８ -1.05 -0.55 実施例２０の化合物 25 ９ -0.63 -0.40 インドメタシン 0.5 ９ -1.19 -0.77
【表２】 投与化合物 経口投与量 動物数 浮腫量の増加 (ml) (mg/kg) 注射足 非注射足 ―――――――――――――――――――――――――――――――――― 対照 − ９ 0.86 0.33 実施例１７の化合物 25 ９ -0.01 -0.24 実施例１８の化合物 25 ９ -0.48 -0.49 インドメタシン 0.5 ９ -1.51 -1.05
【表３】 投与化合物 経口投与量 動物数 浮腫量の増加 (ml) (mg/kg) 注射足 非注射足 ―――――――――――――――――――――――――――――――――― 対照 − １０ 0.01 0.00 実施例８７の化合物 25 １０ -0.35 -0.24 インドメタシン 0.5 １０ -0.45 -0.40
【0368】試験例２ＩＩＩ型アレルギー反応の抑制 実験動物としてBALB/c系雄性マウスを用いた。生理食塩
水に20%の濃度になるようにヒツジ赤血球を浮遊させた
液をマウスの尾静脈に注射し、14日後に同様の操作を繰
り返して動物を免疫した。さらに５日後に100%ヒツジ赤
血球浮遊液をマウスの右側後肢足蹠皮下に注入してＩＩ
Ｉ型アレルギーを惹起し、３時間後に左右の足の厚さを
測定した。左右の足の厚さの差を浮腫量とし薬効評価を
おこなった。本発明化合物は0.5%メチルセルロース溶液
に懸濁し、炎症反応惹起の24時間前と1時間後に経口投
与した。化合物投与群における浮腫量を対照群と比較し
て算出した浮腫抑制率を表４に示す。
水に20%の濃度になるようにヒツジ赤血球を浮遊させた
液をマウスの尾静脈に注射し、14日後に同様の操作を繰
り返して動物を免疫した。さらに５日後に100%ヒツジ赤
血球浮遊液をマウスの右側後肢足蹠皮下に注入してＩＩ
Ｉ型アレルギーを惹起し、３時間後に左右の足の厚さを
測定した。左右の足の厚さの差を浮腫量とし薬効評価を
おこなった。本発明化合物は0.5%メチルセルロース溶液
に懸濁し、炎症反応惹起の24時間前と1時間後に経口投
与した。化合物投与群における浮腫量を対照群と比較し
て算出した浮腫抑制率を表４に示す。
【表４】 投与化合物 経口投与量 動物数 浮腫抑制率（％） (mg/kg) ―――――――――――――――――――――――――――――――――― 実施例１７の化合物 10 １３ 13.6 実施例１８の化合物 50 １３ 18.4 レバミゾール 50 １３ 28.9
【0369】試験例３実験的アレルギー性脳脊髄炎に対する作用 多発性硬化症の動物モデルである実験的アレルギー性脳
脊髄炎マウスを用いて化合物の薬効評価を行なった。実
験的アレルギー性脳脊髄炎の惹起はBellらの方法(J. Im
munology, 150: 4085-4092, 1993)に従った。すなわ
ち、８週齢の雌性(PL x SJL) F1マウス（Jackson Labor
atories, Bar Harbor, ME）の大腿部皮下にFreund完全
アジュバントに混和したミエリン塩基性タンパク（ウサ
ギ脳由来、シグマ）200μgを注射した。感作日と感作後
２日目に百日咳毒素(List Biological Laboratories, C
ampbell, CA)200 ngを腹腔内に注射した。症状の重篤さ
の程度は次の基準に従いスコアで表示した。 １：尾のみの麻痺 ２：軽度の後肢の麻痺 ３：中度の後肢の麻痺、あるいは軽度の前肢の麻痺 ４：重度の後肢の麻痺、あるいは重度の前肢の麻痺 ５：全身麻痺 ６：死亡。 本発明化合物は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、マ
ウスの体重10 g当たり0.1 mlを経口投与した。対照群に
は0.5%メチルセルロース溶液のみを経口投与した。投与
は感作日から開始し、１日１回、４２日間連日実施し
た。その結果を、図１に示す。対照群のマウスは重篤な
実験的アレルギー性脳脊髄を発症し、試験期間中に全例
（10匹）が神経麻痺により死亡した。一方、実施例２２
の化合物(50 mg/kg) を投与したマウスも発症はした
が、症状は軽く、死亡例は10匹中3匹であった。
脊髄炎マウスを用いて化合物の薬効評価を行なった。実
験的アレルギー性脳脊髄炎の惹起はBellらの方法(J. Im
munology, 150: 4085-4092, 1993)に従った。すなわ
ち、８週齢の雌性(PL x SJL) F1マウス（Jackson Labor
atories, Bar Harbor, ME）の大腿部皮下にFreund完全
アジュバントに混和したミエリン塩基性タンパク（ウサ
ギ脳由来、シグマ）200μgを注射した。感作日と感作後
２日目に百日咳毒素(List Biological Laboratories, C
ampbell, CA)200 ngを腹腔内に注射した。症状の重篤さ
の程度は次の基準に従いスコアで表示した。 １：尾のみの麻痺 ２：軽度の後肢の麻痺 ３：中度の後肢の麻痺、あるいは軽度の前肢の麻痺 ４：重度の後肢の麻痺、あるいは重度の前肢の麻痺 ５：全身麻痺 ６：死亡。 本発明化合物は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、マ
ウスの体重10 g当たり0.1 mlを経口投与した。対照群に
は0.5%メチルセルロース溶液のみを経口投与した。投与
は感作日から開始し、１日１回、４２日間連日実施し
た。その結果を、図１に示す。対照群のマウスは重篤な
実験的アレルギー性脳脊髄を発症し、試験期間中に全例
（10匹）が神経麻痺により死亡した。一方、実施例２２
の化合物(50 mg/kg) を投与したマウスも発症はした
が、症状は軽く、死亡例は10匹中3匹であった。
【0370】以上の様に、本発明のイソキサゾール誘導体ま
たはその薬学上許容される塩からなる医薬は、慢性炎症
の動物モデル（ラットアジュバント関節炎等）、免疫異
常の動物モデル（マウスＩＩＩ型アレルギー反応等）お
よび実験的アレルギー性脳脊髄炎マウス（多発性硬化症
等）等を含む試験系で著効を示す。従って、本発明のイ
ソキサゾール誘導体等は、慢性炎症に対する明らかな効
果に加えて、その背景にある免疫異常に対しても作用す
るものであり、慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患や炎
症性疾患に対しても、本発明のイソキサゾール誘導体等
は有効である。
たはその薬学上許容される塩からなる医薬は、慢性炎症
の動物モデル（ラットアジュバント関節炎等）、免疫異
常の動物モデル（マウスＩＩＩ型アレルギー反応等）お
よび実験的アレルギー性脳脊髄炎マウス（多発性硬化症
等）等を含む試験系で著効を示す。従って、本発明のイ
ソキサゾール誘導体等は、慢性炎症に対する明らかな効
果に加えて、その背景にある免疫異常に対しても作用す
るものであり、慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患や炎
症性疾患に対しても、本発明のイソキサゾール誘導体等
は有効である。
【0371】製剤例１錠剤の製造 各成分を混合し、必要に応じて造粒した後、打錠するこ
とで、錠剤を製造することができる。 量（ｍｇ／錠剤） 実施例８５の化合物 ２０ 乳糖 ７０ トウモロコシデンプン １７ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８ ヒドロキシプロピルセルロース ４ ステアリン酸マグネシウム １ 合 計 １２０ｍｇ
とで、錠剤を製造することができる。 量（ｍｇ／錠剤） 実施例８５の化合物 ２０ 乳糖 ７０ トウモロコシデンプン １７ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８ ヒドロキシプロピルセルロース ４ ステアリン酸マグネシウム １ 合 計 １２０ｍｇ
【0372】製剤例２錠剤の製造 各成分を混合し、必要に応じて造粒した後、打錠するこ
とで、錠剤を製造することができる。 量（ｍｇ／錠剤） 実施例４３の化合物 ２０ Ｄ−マンニトール ６０ リン酸水素カルシウム ２５ カルメロースカルシウム ８ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４ タルク ３ 合 計 １２０ｍｇ
とで、錠剤を製造することができる。 量（ｍｇ／錠剤） 実施例４３の化合物 ２０ Ｄ−マンニトール ６０ リン酸水素カルシウム ２５ カルメロースカルシウム ８ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４ タルク ３ 合 計 １２０ｍｇ
【0373】製剤例３カプセル剤の製造 各成分を混合し、必要に応じて造粒した後、カプセルに
充填することで、カプセル剤を製造することができる。 量（ｍｇ／カプセル） 実施例６９の化合物 ２０ 乳糖 １５０ トウモロコシデンプン ４０ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８ ステアリン酸マグネシウム ２ 合 計 ２２０ｍｇ
充填することで、カプセル剤を製造することができる。 量（ｍｇ／カプセル） 実施例６９の化合物 ２０ 乳糖 １５０ トウモロコシデンプン ４０ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８ ステアリン酸マグネシウム ２ 合 計 ２２０ｍｇ
【0374】製剤例４カプセル剤の製造 各成分を混合し、必要に応じて造粒した後、カプセルに
充填することで、カプセル剤を製造することができる。 量（ｍｇ／カプセル） 実施例７２の化合物 ２０ Ｄ−マンニトール １２３．５ カルメロースカルシウム ５ ステアリン酸マグネシウム １．５ 合 計 １５０ ｍｇ
充填することで、カプセル剤を製造することができる。 量（ｍｇ／カプセル） 実施例７２の化合物 ２０ Ｄ−マンニトール １２３．５ カルメロースカルシウム ５ ステアリン酸マグネシウム １．５ 合 計 １５０ ｍｇ
【0375】製剤例５散剤の製造 各成分を混合し、必要に応じて造粒を行うことで、散剤
を製造することができる。 量（ｍｇ／１ｇ） 実施例７４の化合物 ４０ 乳糖 ７５０ トウモロコシデンプン ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合 計 １０００ ｍｇ
を製造することができる。 量（ｍｇ／１ｇ） 実施例７４の化合物 ４０ 乳糖 ７５０ トウモロコシデンプン ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合 計 １０００ ｍｇ
【0376】製剤例６散剤の製造 各成分を混合し、必要に応じて造粒を行うことで、散剤
を製造することができる。 量（ｍｇ／１ｇ） 実施例１０７の化合物 ４０ Ｄ−マンニトール ７００ トウモロコシデンプン ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合 計 １０００ ｍｇ
を製造することができる。 量（ｍｇ／１ｇ） 実施例１０７の化合物 ４０ Ｄ−マンニトール ７００ トウモロコシデンプン ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合 計 １０００ ｍｇ
【0377】
【発明の効果】本発明のイソキサゾール誘導体およびそ
の薬薬上許容される塩からなる医薬は、自己免疫疾患
（例えば、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、全身
性強皮症、シェーグレン症候群、橋本病、重症筋無力
症、バセドー病、アジソン病、若年型糖尿病（Ｉ型糖尿
病）、自己免疫性血液性疾患（例えば、再生不良性貧
血、溶血性貧血、突発性血小板減少症等）、潰瘍性大腸
炎、慢性活動型肝炎、糸球体腎炎、間質性肺腺維症、多
発性硬化症等）および炎症性疾患（例えば、変形性関節
炎、痛風、アトピー性皮膚炎、乾癬等）等の疾患に対す
る治療薬・予防薬として有用である。
の薬薬上許容される塩からなる医薬は、自己免疫疾患
（例えば、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、全身
性強皮症、シェーグレン症候群、橋本病、重症筋無力
症、バセドー病、アジソン病、若年型糖尿病（Ｉ型糖尿
病）、自己免疫性血液性疾患（例えば、再生不良性貧
血、溶血性貧血、突発性血小板減少症等）、潰瘍性大腸
炎、慢性活動型肝炎、糸球体腎炎、間質性肺腺維症、多
発性硬化症等）および炎症性疾患（例えば、変形性関節
炎、痛風、アトピー性皮膚炎、乾癬等）等の疾患に対す
る治療薬・予防薬として有用である。
【0378】
【図１】多発性硬化症の動物モデルである実験的アレル
ギー性脳脊髄炎マウスを用いて本発明化合物を試験した
結果を示すグラフである。
ギー性脳脊髄炎マウスを用いて本発明化合物を試験した
結果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｋ 31/4545 31/4709 31/4709 31/4725 31/4725 31/496 31/496 31/5377 31/5377 31/541 31/541 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ １０１ 37/02 37/02 // Ｃ０７Ｄ 261/08 Ｃ０７Ｄ 261/08 261/14 261/14 413/06 413/06 413/10 413/10 413/12 413/12 (72)発明者 岡田 真一郎 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 西角 文夫 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内
Claims (15)
- 【請求項1】 式： 【化1】 ［式中、Ｄは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカ
プト基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換され
てもよいアミノ基、置換されてもよいヒドロキシルアミ
ノ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されても
よいスルファモイル基、スルホ基、−Ｒ5、−ＯＲ5、−
ＣＯ2Ｒ6、−ＳＲ7、−（ＣＯ）ＳＲ7、−（ＣＳ）ＯＲ
7または−ＣＳ2Ｒ7（式中、Ｒ5は置換されてもよいアル
キル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されても
よいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル
基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されて
もよいアリール基、置換されてもよい複素環基またはア
シル基を表す。Ｒ6は置換されてもよいアルキル基、置
換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキ
ニル基、置換されてもよいアリール基または置換されて
もよい複素環基を表す。Ｒ7は置換されてもよいアルキ
ル基または置換されてもよいアリール基を表す。）を表
す。ＡおよびＢは、一方が、式： 【化2】 （Ｅは単結合またはアルキレン基を表す。２つの破線
は、一方が実線と共に２重結合を意味し、他方が実線と
共に単結合を意味する。Ｒ1は破線が実線と共に単結合
を表す結合に結合する窒素原子に結合する。Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原
子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、カル
ボキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよ
いヒドロキシルアミノ基、置換されてもよいカルバモイ
ル基、置換されてもよいスルファモイル基、スルホ基、
ＮＨ基の保護基、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ6、−ＳＲ
7、−（ＣＯ）ＳＲ7、−（ＣＳ）ＯＲ7または−ＣＳ 2Ｒ
7（式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記と同義である。）を
表す。また、Ｒ1、Ｒ 2、Ｒ3およびＲ4は、このうちの任
意の２つが結合して一緒になって、窒素原子と共に、置
換されてもよい複素環を形成してもよい。また、式：−
ＮＲ3Ｒ4は、式：−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）ＮＲ43Ｒ44で表さ
れる基を表してもよい。Ｒ43およびＲ44は、以下の
（１）または（２）の通りである。 （１）独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
−（ＣＨ2）n−ＣＯＣＨ 3（ｎは１〜３の整数を表
す。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ32（ｎは前記と同義で
ある。Ｒ32は炭素数１〜３のアルキル基を表す。）、−
（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ34（ｎは前記と同義である。
Ｒ33およびＲ34は独立して水素原子または炭素数１〜３
のアルキル基を表す。）、−（ＣＨ2）m−ＯＲ35（ｍは
２または３を表す。Ｒ35は水素原子、炭素数１〜３のア
ルキル基または−（ＣＨ2）m−ＯＲ36（ｍは前記と同義
である。Ｒ36は水素原子または炭素数１〜３のアルキル
基を表す。）を表す。）、−（ＣＨ2）m−ＮＲ37Ｒ
38（ｍは前記と同義である。Ｒ37およびＲ38は独立して
水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を表すか、ま
たはＲ37およびＲ38は一緒になって窒素原子と共に、ピ
ロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリンまたはＮ
−メチルピペラジン（これらにおいて、ピロリジン、ピ
ペリジン、アゼパン、モルホリンおよびＮ−メチルピペ
ラジンは、１または２個のメチルで置換されてもよ
い。）を表す。）、フェニル、ピリジル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、ベンジ
ル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピリダジニ
ルメチル、ピラジニルメチル、テトラゾリルメチル、水
酸基、炭素数１〜３のアルコキシ基または−ＮＲ39Ｒ40
（Ｒ39およびＲ40は、独立して水素原子、炭素数１〜３
のアルキル基、フェニルまたはピリジルを表す。）を表
す。 （２）一緒になって窒素原子と共に、５〜７員飽和含窒
素複素環基（５〜７員飽和含窒素複素環基は、アルキル
基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基からな
る群から任意に選ばれる１または２個の置換基で置換さ
れてもよい。）を表す。）で表される基を表す。Ａおよ
びＢは、他方が、式：−Ｊ−Ｇ （式中、Ｇは置換されてもよいアリール基、もしくは置
換されてもよい複素環基を表す。Ｊは−Ｃ（Ｒ8Ｒ9）−
または−Ｃ（＝ＣＲ8Ｒ9）−を表す。Ｒ8およびＲ9は、
各々独立して、水素原子、置換されてもよい低級アルコ
キシ基、または置換されてもよい低級アルキル基を表
す。また、Ｒ8およびＲ9が結合して一緒になって、炭素
原子と共に、置換されてもよい炭化水素環、置換されて
もよい１，３−ジオキサン環または置換されてもよい
１，３−ジオキソラン環を形成してもよい。）で表され
る基を表す。］で表されるイソキサゾール誘導体または
その薬学上許容される塩からなる医薬。 - 【請求項2】 Ｅが単結合または低級アルキレン基であ
る請求項１記載の医薬。 - 【請求項3】 Ｄが水素原子、ニトロ基、シアノ基、カ
ルボキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されても
よいヒドロキシルアミノ基、置換されてもよいカルバモ
イル基、−Ｒ5または−ＣＯ2Ｒ6（式中、Ｒ5およびＲ6
は請求項１における意義と同義である。）である請求項
１または２記載の医薬。 - 【請求項4】 Ｄが水素原子、カルボキシ基、−Ｒ5また
は−ＣＯ2Ｒ6（式中、Ｒ5およびＲ6は請求項１における
意義と同義である。）である請求項３記載の医薬。 - 【請求項5】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、各々独立し
て、水素原子、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置
換されてもよいヒドロキシルアミノ基、置換されてもよ
いアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換さ
れてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル
基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されても
よいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール
基、置換されてもよい複素環基またはアシル基を表す
か、式：−ＮＲ3Ｒ4が、式：−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）ＮＲ43
Ｒ44（Ｒ43およびＲ44は、請求項１における意義と同義
である。）で表される基を表すか、または、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3およびＲ4のうちの任意の２つが結合して一緒になっ
て、窒素原子と共に、置換されてもよい複素環を形成す
る請求項１から４のいずれか記載の医薬。 - 【請求項6】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、各々独立し
て、水素原子、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置
換されてもよいヒドロキシルアミノ基、置換されてもよ
いアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換さ
れてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル
基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されても
よいアリール基、置換されてもよい複素環基またはアシ
ル基を表すか、式：−ＮＲ3Ｒ4が、式：−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ
2）ＮＲ43Ｒ44（Ｒ43およびＲ4 4は、請求項１における
意義と同義である。）で表される基を表すか、または、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちの任意の２つが結合して
一緒になって、窒素原子と共に、置換されてもよい複素
環を形成する請求項５記載の医薬。 - 【請求項7】 Ｇが置換されてもよいフェニル、置換さ
れてもよいナフチル、置換されてもよいフリル、置換さ
れてもよいチエニル、置換されてもよいインドリル、置
換されてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいベン
ゾチエニル、置換されてもよいイソベンゾフラニル、置
換されてもよいピロリル、置換されてもよいベンゾフリ
ル、置換されてもよいイミダゾリル、置換されてもよい
ピラゾリル、置換されてもよいイソキサゾリル、置換さ
れてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいチアゾリ
ル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよい
ベンズイミダゾリル、置換されてもよいベンゾチアゾリ
ル、置換されてもよいベンズオキサゾリル、置換されて
もよいピリジル、置換されてもよいピラジニル、置換さ
れてもよいピリミジニル、置換されてもよいピリダジニ
ル、置換されてもよいトリアジニル、置換されてもよい
キノリル、置換されてもよいイソキノリル、置換されて
もよいキナゾリニル、置換されてもよいキノキサリニ
ル、置換されてもよい２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，
４］ジオキシニルまたは置換されてもよいカルバゾリル
である請求項１から６のいずれか記載の医薬。 - 【請求項8】 式： 【化3】 ［式中、Ｇ1は、フェニル、ビフェニル−４−イル、３
−ベンゾイルフェニル、４−ベンゾイルフェニル、１Ｈ
−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イ
ル、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル、１−メ
チル−１Ｈ−インドール−３−イル、２，３−ジヒドロ
−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、１−ベンゾ
フラン−５−イル、１−ベンゾフラン−６−イル、キノ
リル、イソキノリル、フェニルピリジル、フェニルピリ
ミジニル、フェニルピリダジニルまたはフェニルピラジ
ニル（これらにおいて、フェニル、ビフェニル−４−イ
ル、３−ベンゾイルフェニル、４−ベンゾイルフェニ
ル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−
３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル、
１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、２，３−ジ
ヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、１−
ベンゾフラン−５−イル、１−ベンゾフラン−６−イ
ル、キノリル、イソキノリル、フェニルピリジル、フェ
ニルピリミジニル、フェニルピリダジニルおよびフェニ
ルピラジニルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ア
セチル、シアノ、−ＣＯ2Ｒ29（Ｒ29は炭素数１〜３の
アルキル基を表す。）および−ＣＯＮＲ30Ｒ31（Ｒ30お
よびＲ31は、独立して水素原子または炭素数１〜３のア
ルキル基を表す。）からなる群から任意に選ばれる１ま
たは２個の基で置換されてもよい。）を表す。Ｒ23およ
びＲ24は、独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル
基、メトキシまたはエトキシを表すか、または一緒にな
ってメチレンを表す。式：＝Ｃ（ＮＲ25Ｒ26）ＮＲ27Ｒ
28は、以下の（１）、（２）または（３）の通りであ
る。 （１）Ｒ25およびＲ26は、以下の（ａ）または（ｂ）の
通りであり、Ｒ27およびＲ28は、以下の（ｃ）または
（ｄ）の通りである。 （ａ）独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
−（ＣＨ2）n−ＣＯＣＨ3（ｎは請求項１における意義
と同義である。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ32（ｎおよ
びＲ32は請求項１における意義と同義である。）、−
（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ34（ｎ、Ｒ33およびＲ34は請
求項１における意義と同義である。）、−（ＣＨ2）m−
ＯＲ35（ｍおよびＲ35は請求項１における意義と同義で
ある。）、−（ＣＨ2）m−ＮＲ37Ｒ38（ｍ、Ｒ37および
Ｒ38は請求項１における意義と同義である。）、フェニ
ル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニ
ル、テトラゾリル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリミ
ジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピラジニルメチ
ル、テトラゾリルメチル、水酸基、炭素数１〜３のアル
コキシ基または−ＮＲ39Ｒ40（Ｒ39およびＲ40は請求項
１における意義と同義である。）を表す。 （ｂ）一緒になって窒素原子と共に、５〜７員飽和含窒
素複素環基（５〜７員飽和含窒素複素環基は、アルキル
基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基からな
る群から任意に選ばれる１または２個の置換基で置換さ
れてもよい。）を表す。 （ｃ）独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
−（ＣＨ2）n−ＣＯＣＨ3（ｎは前記と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ32は前
記と同義である。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ
34（ｎ、Ｒ33およびＲ34は前記と同義である。）、−
（ＣＨ2）m−ＯＲ35（ｍおよびＲ35は前記と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）m−ＮＲ37Ｒ38（ｍ、Ｒ37およびＲ
38は前記と同義である。）、フェニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、
ベンジル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピリ
ダジニルメチル、ピラジニルメチル、テトラゾリルメチ
ル、水酸基、炭素数１〜３のアルコキシ基または−ＮＲ
39Ｒ40（Ｒ39およびＲ40は前記と同義である。）を表
す。 （ｄ）一緒になって窒素原子と共に、５〜７員飽和含窒
素複素環基（ここで、５〜７員飽和含窒素複素環基は、
アルキル基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ
基からなる群から任意に選ばれる１または２個の置換基
で置換されてもよい。）を表す。 （２）Ｒ26およびＲ27は、一緒になって２つの窒素原
子、炭素原子と共に、５〜７員飽和含窒素複素環基（こ
こで、５〜７員飽和含窒素複素環基は、アルキル基、ア
ミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基からなる群か
ら任意に選ばれる１または２個の置換基で置換されても
よい）を表す。Ｒ25およびＲ28は、独立して水素原子、
炭素数１〜３のアルキル基、アセチルまたは−（Ｃ
Ｈ2）m−ＯＲ36（ｍは前記と同義である。Ｒ36は請求項
１における意義と同義である。）を表す。 （３）式：＝Ｃ（ＮＲ25Ｒ26）ＮＲ27Ｒ28が、式：＝Ｃ
（ＮＲ41Ｒ42）Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）ＮＲ43Ｒ44を表す。Ｒ
41およびＲ42は、以下の（ａ1）または（ｂ1）の通りで
あり、Ｒ43およびＲ 44は、以下の（ｃ1）または（ｄ1）
の通りである。 （ａ1）独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル
基、−（ＣＨ2）n−ＣＯＣＨ3（ｎは前記と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ32は前
記と同義である。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ
34（ｎ、Ｒ33およびＲ34は前記と同義である。）、−
（ＣＨ2）m−ＯＲ35（ｍおよびＲ35は前記と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）m−ＮＲ37Ｒ38（ｍ、Ｒ37およびＲ
38は前記と同義である。）、フェニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、
ベンジル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピリ
ダジニルメチル、ピラジニルメチル、テトラゾリルメチ
ル、水酸基、炭素数１〜３のアルコキシ基または−ＮＲ
39Ｒ40（Ｒ39およびＲ40は前記と同義である。）を表
す。 （ｂ1）一緒になって窒素原子と共に、５〜７員飽和含
窒素複素環基（５〜７員飽和含窒素複素環基は、アルキ
ル基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基から
なる群から任意に選ばれる１または２個の置換基で置換
されてもよい。）を表す。 （ｃ1）独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル
基、−（ＣＨ2）n−ＣＯＣＨ3（ｎは前記と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ32は前
記と同義である。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ
34（ｎ、Ｒ33およびＲ34は前記と同義である。）、−
（ＣＨ2）m−ＯＲ35（ｍおよびＲ35は前記と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）m−ＮＲ37Ｒ38（ｍ、Ｒ37およびＲ
38は前記と同義である。）、フェニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、
ベンジル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピリ
ダジニルメチル、ピラジニルメチル、テトラゾリルメチ
ル、水酸基、炭素数１〜３のアルコキシ基または−ＮＲ
39Ｒ40（Ｒ39およびＲ40は前記と同義である。）を表
す。 （ｄ1）一緒になって窒素原子と共に、５〜７員飽和含
窒素複素環基（５〜７員飽和含窒素複素環基は、アルキ
ル基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基から
なる群から任意に選ばれる１または２個の置換基で置換
されてもよい。）を表す。］または、式： 【化4】 ［式中、Ｇ1、Ｒ23およびＲ24は前記と同義である。 式：−Ｎ（Ｒ45）Ｃ（ＮＲ46Ｒ47）＝ＮＲ48は、以下の
（１1）または（２1）の通りである。 （１1）Ｒ45は、炭素数１〜３のアルキル基またはアセ
チルを表す。Ｒ48は、水素原子、炭素数１〜３のアルキ
ル基またはアセチルを表す。Ｒ46およびＲ47は、以下の
（ａ2）または（ｂ2）の通りである。 （ａ2）独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル
基、−（ＣＨ2）n−ＣＯＣＨ3（ｎは前記と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ32は前
記と同義である。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ
34（ｎ、Ｒ33およびＲ34は前記と同義である。）、−
（ＣＨ2）m−ＯＲ35（ｍおよびＲ35は前記と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）m−ＮＲ37Ｒ38（ｍ、Ｒ37およびＲ
38は前記と同義である。）、フェニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、
ベンジル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピリ
ダジニルメチル、ピラジニルメチル、テトラゾリルメチ
ル、水酸基、炭素数１〜３のアルコキシ基または−ＮＲ
39Ｒ40（Ｒ39およびＲ40は前記と同義である。）を表
す。 （ｂ2）一緒になって窒素原子と共に、５〜７員飽和含
窒素複素環基（５〜７員飽和含窒素複素環基は、アルキ
ル基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基から
なる群から任意に選ばれる１または２個の置換基で置換
されてもよい。）を表す。 （２1）Ｒ45およびＲ46は、一緒になって窒素原子と共
に、５〜７員飽和含窒素複素環基（ここで、５〜７員飽
和含窒素複素環基は、アルキル基、アミノ基、水酸基、
アルコキシ基、オキソ基からなる群から任意に選ばれる
１または２個の置換基で置換されてもよい。）を表す。
Ｒ47およびＲ48は、独立して水素原子、炭素数１〜３の
アルキル基、アセチルまたは−（ＣＨ2）m−ＯＲ36（ｍ
およびＲ36は前記と同義である。）を表す。］で表され
るイソキサゾール誘導体またはその薬学上許容される塩
からなる請求項１記載の医薬。 - 【請求項9】 式： 【化5】 ［式中、Ｇ2は、２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル、２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルまたは３−
ベンゾイルフェニルを表す。Ｒ49は、メチルを表す。Ｒ
50は、水素原子、メチル、メトキシまたはエトキシを表
す。 式：＝Ｃ（ＮＲ51Ｒ52）ＮＲ53Ｒ54は、（１2）、
（２2）または（３2）の通りである。 （１2）Ｒ51およびＲ52は、以下の（ａ3）、（ｂ3）ま
たは（ｃ3）の通りであり、Ｒ53およびＲ54は、以下の
（ｄ3）、（ｅ3）または（ｆ3）の通りである。 （ａ3）独立して水素原子または炭素数１〜４のアルキ
ル基を表す。 （ｂ3）一方が水素原子を表し、他方が−（ＣＨ2）n−
ＣＯＣＨ3（ｎは請求項１における意義と同義であ
る。）、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ32は請
求項１における意義と同義である。）、−（ＣＨ2）n−
ＣＯＮＲ33Ｒ34（ｎ、Ｒ33およびＲ34は請求項１におけ
る意義と同義である。）、−（ＣＨ2）m−ＯＲ 35（ｍお
よびＲ35は請求項１における意義と同義である。）また
は−（ＣＨ2）m−ＮＲ37Ｒ38（ｍ、Ｒ37およびＲ38は請
求項１における意義と同義である。）を表す。 （ｃ3）一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ア
ゼパン、モルホリン、チアゾリン、ピペリジン−２−オ
ン、ピペリジン−４−オン、チアモルホリン、炭素数１
〜３のアルキル基で４位が置換されてもよいピペラジ
ン、炭素数１〜３のアルコキシ基で４位が置換されても
よいピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、または１
もしくは２個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されて
もよいアミノ基で４位が置換されたピペリジン（これら
において、ピロリジン、アゼパン、モルホリン、チアゾ
リン、ピペリジン−２−オン、ピペリジン−４−オン、
チアモルホリン、炭素数１〜３のアルキル基で４位が置
換されてもよいピペラジン、炭素数１〜３のアルコキシ
基で４位が置換されてもよいピペリジン、４−ヒドロキ
シピペリジン、および１または２個の炭素数１〜３のア
ルキル基で置換されてもよいアミノ基で４位が置換され
たピペリジンは、１または２個のメチルで置換されても
よい。）を表す。 （ｄ3）独立して水素原子または炭素数１〜４のアルキ
ル基を表す。 （ｅ3）一方が水素原子を表し、他方が−（ＣＨ2）n−
ＣＯＣＨ3（ｎは前記と同義である。）、−（ＣＨ2）n
−ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ32は前記と同義である。）、
−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ34（ｎ、Ｒ33およびＲ34は
前記と同義である。）、−（ＣＨ2）m−ＯＲ35（ｍおよ
びＲ35は前記と同義である。）または−（ＣＨ2）m−Ｎ
Ｒ37Ｒ38（ｍ、Ｒ37およびＲ38は前記と同義である。）
を表す。 （ｆ3）一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ア
ゼパン、モルホリン、チアゾリン、ピペリジン−２−オ
ン、ピペリジン−４−オン、チアモルホリン、炭素数１
〜３のアルキル基で４位が置換されてもよいピペラジ
ン、炭素数１〜３のアルコキシ基で４位が置換されても
よいピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、または１
もしくは２個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されて
もよいアミノ基で４位が置換されたピペリジン（これら
において、ピロリジン、アゼパン、モルホリン、チアゾ
リン、ピペリジン−２−オン、ピペリジン−４−オン、
チアモルホリン、炭素数１〜３のアルキル基で４位が置
換されてもよいピペラジン、炭素数１〜３のアルコキシ
基で４位が置換されてもよいピペリジン、４−ヒドロキ
シピペリジン、および１または２個の炭素数１〜３のア
ルキル基で置換されてもよいアミノ基で４位が置換され
たピペリジンは、１または２個のメチルで置換されても
よい。）を表す。 （２2）式：＝Ｃ（ＮＲ51Ｒ52）ＮＲ53Ｒ54が、式： 【化6】 （式中、Ｒ55は、炭素数１〜３のアルキル基、アセチル
または−（ＣＨ2）m−ＯＲ56（ｍは前記と同義である。
Ｒ56は水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を表
す。）を表す。）で表される基を表す。 （３2）式：＝Ｃ（ＮＲ51Ｒ52）ＮＲ53Ｒ54が、式：＝
Ｃ（ＮＲ57Ｒ58）Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）ＮＲ59Ｒ60を表す。
Ｒ57およびＲ58は、以下の（ａ4）、（ｂ4）または（ｃ
4）の通りであり、Ｒ5 9およびＲ60は、以下の（ｄ4）、
（ｅ4）または（ｆ4）の通りである。 （ａ4）独立して水素原子または炭素数１〜４のアルキ
ル基を表す。 （ｂ4）一方が水素原子を表し、他方が−（ＣＨ2）n−
ＣＯＣＨ3（ｎは前記と同義である。）、−（ＣＨ2）n
−ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ32は前記と同義である。）、
−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ34（ｎ、Ｒ33およびＲ34は
前記と同義である。）、−（ＣＨ2）m−ＯＲ35（ｍおよ
びＲ35は前記と同義である。）または−（ＣＨ2）m−Ｎ
Ｒ37Ｒ38（ｍ、Ｒ37およびＲ38は前記と同義である。）
を表す。 （ｃ4）一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ア
ゼパン、モルホリン、チアゾリン、ピペリジン−２−オ
ン、ピペリジン−４−オン、チアモルホリン、炭素数１
〜３のアルキル基で４位が置換されてもよいピペラジ
ン、炭素数１〜３のアルコキシ基で４位が置換されても
よいピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、または１
もしくは２個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されて
もよいアミノ基で４位が置換されたピペリジン（これら
において、ピロリジン、アゼパン、モルホリン、チアゾ
リン、ピペリジン−２−オン、ピペリジン−４−オン、
チアモルホリン、炭素数１〜３のアルキル基で４位が置
換されてもよいピペラジン、炭素数１〜３のアルコキシ
基で４位が置換されてもよいピペリジン、４−ヒドロキ
シピペリジン、および１または２個の炭素数１〜３のア
ルキル基で置換されてもよいアミノ基で４位が置換され
たピペリジンは、１または２個のメチルで置換されても
よい。）を表す。 （ｄ4）独立して水素原子または炭素数１〜４のアルキ
ル基を表す。 （ｅ4）一方が水素原子を表し、他方が−（ＣＨ2）n−
ＣＯＣＨ3（ｎは前記と同義である。）、−（ＣＨ2）n
−ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ32は前記と同義である。）、
−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ33Ｒ34（ｎ、Ｒ33およびＲ34は
前記と同義である。）、−（ＣＨ2）m−ＯＲ35（ｍおよ
びＲ35は前記と同義である。）または−（ＣＨ2）m−Ｎ
Ｒ37Ｒ38（ｍ、Ｒ37およびＲ38は前記と同義である。）
を表す。 （ｆ4）一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ア
ゼパン、モルホリン、チアゾリン、ピペリジン−２−オ
ン、ピペリジン−４−オン、チアモルホリン、炭素数１
〜３のアルキル基で４位が置換されてもよいピペラジ
ン、炭素数１〜３のアルコキシ基で４位が置換されても
よいピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、または１
もしくは２個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されて
もよいアミノ基で４位が置換されたピペリジン（これら
において、ピロリジン、アゼパン、モルホリン、チアゾ
リン、ピペリジン−２−オン、ピペリジン−４−オン、
チアモルホリン、炭素数１〜３のアルキル基で４位が置
換されてもよいピペラジン、炭素数１〜３のアルコキシ
基で４位が置換されてもよいピペリジン、４−ヒドロキ
シピペリジン、および１または２個の炭素数１〜３のア
ルキル基で置換されてもよいアミノ基で４位が置換され
たピペリジンは、１または２個のメチルで置換されても
よい。）を表す。］で表されるイソキサゾール誘導体ま
たはその薬学上許容される塩からなる請求項１記載の医
薬。 - 【請求項10】 式： 【化7】 ［式中、Ｇ2、Ｒ49およびＲ50は、請求項９における意
義と同義である。 式：＝Ｃ（ＮＲ61Ｒ62）ＮＲ63Ｒ64は、以下の
（１3）、（２3）または（３3）の通りである。 （１3）Ｒ63およびＲ64は、共に水素原子を表す。Ｒ61
およびＲ62は、以下の（ａ5）、（ｂ5）または（ｃ5）
の通りである。 （ａ5）独立して水素原子または炭素数１〜３のアルキ
ル基を表す。 （ｂ5）一方が水素原子を表し、他方が−（ＣＨ2）n−
ＣＯ2Ｒ32（ｎおよびＲ 32は請求項１における意義と同
義である。）、−（ＣＨ2）m−ＯＲ65（ｍは２または３
を表す。Ｒ65は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル
基、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピ
ルを表す。）または−（ＣＨ2）m−ＮＲ66Ｒ 67（ｍは前
記と同義である。Ｒ66およびＲ67は、独立して水素原子
または炭素数１〜３のアルキル基を表すか、またはＲ66
およびＲ67は一緒になって窒素原子と共に、ピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリンまたはＮ−メチルピペラジ
ン（これらにおいて、ピロリジン、ピペリジン、モルホ
リンおよびＮ−メチルピペラジンは、１または２個のメ
チルで置換されてもよい。）を表す。）を表す。 （ｃ5）一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ピ
ペリジン、モルホリンまたはＮ−メチルピペラジン（こ
れらにおいて、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンお
よびＮ−メチルピペラジンは、１または２個のメチルで
置換されてもよい。）を表す。 （２3）式：＝Ｃ（ＮＲ61Ｒ62）ＮＲ63Ｒ64が、式： 【化8】 （Ｒ68は、炭素数１〜３のアルキル基、２−ヒドロキシ
エチルまたは３−ヒドロキシプロピルを表す。）で表さ
れる基を表す。 （３3）Ｒ61およびＲ62は、一緒になって窒素原子と共
に、モルホリンを表し、Ｒ63およびＲ64は、一緒になっ
て、アミノ−モルホリン−４−イル−メチレンを表
す。］で表されるイソキサゾール誘導体またはその薬学
上許容される塩からなる請求項１記載の医薬。 - 【請求項11】 以下の化合物から選ばれるイソキサゾー
ル誘導体またはその薬学上許容される塩からなる請求項
１記載の医薬。 （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチル）−アミン ［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−ア
ミン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−
（２−モルホリン −４−イル−エチル）−グアニジン （｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン ［｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
メチル］−アミン Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ル｝−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−
グアニジン （｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
モルホリン−４−イル−メチル）−アミン ［｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール−５−イルイミノ｝−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−ア
ミン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−グアニジン （｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミン ［｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イ
ルイミノ｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
メチル］−アミン Ｎ−｛３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−
イル）−１−メチル−エチル］−イソキサゾール−５−
イル｝−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）
−グアニジン （３−｛１−［５−（アミノ−モルホリン−４−イル−
メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−エチ
ル｝−フェニル）−フェニル−メタノン ［３−（１−｛５−［アミノ−（４−メチル−ピペラジ
ン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサゾール−
３−イル｝−エチル）−フェニル］−フェニル−メタノ
ン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチ
ル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’−（２−モル
ホリン−４−イル−エチル）−グアニジン （３−｛１−［５−（アミノ−モルホリン−４−イル−
メチレンアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−１−
メチル−エチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン ［３−（１−｛５−［アミノ−（４−メチル−ピペラジ
ン−１−イル）−メチレンアミノ］−イソキサゾール−
３−イル｝−１−メチル−エチル）−フェニル］−フェ
ニル−メタノン Ｎ−｛３−［１−（３−ベンゾイル−フェニル）−１−
メチル−エチル］−イソキサゾール−５−イル｝−Ｎ’
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−グアニジン - 【請求項12】 自己免疫疾患の治療剤あるいは予防剤で
ある請求項１〜１１のいずれか記載の医薬。 - 【請求項13】 炎症性疾患の治療剤あるいは予防剤であ
る請求項１〜１１のいずれか記載の医薬。 - 【請求項14】 抗リウマチ剤である請求項１〜１１のい
ずれか記載の医薬。 - 【請求項15】 抗炎症剤である請求項１〜１１のいずれ
か記載の医薬。
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| JP29110798 | 1998-10-13 | ||
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