式(I)及び関連する式のピラゾールオキサジアゾール誘導体は、以下の一般的な方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的な又は好適な実験条件(すなわち、反応温度,時間,試薬のモル,溶媒等)が与えられた場合、特に明記しない限り、その他の実験条件も使用可能であると理解されるべきである。最適反応条件は、使用される具体的な反応物質又は溶媒に応じて変化する可能性があるが、当業者は、慣用の最適化方法を用いて、そのような条件を決定することができる。
典型的には、式(II)のビニローグアミドを、酸(好ましくは酢酸)の存在下、適当な溶媒又は溶媒の混合物(好ましくはエタノール)中、室温から約90℃まで上昇する温度(典型的には80℃)で、数時間(例えば、1時間〜18時間)、ヒドラジン(III)[式中、R1は芳香族である。]又はヒドラジンの塩で処理することにより、好ましくは式(If)の化合物が得られる。さらに、式(II)のビニローグアミドを、上記と同一反応条件下、ヒドラジン(III)[式中、R1はアルキルである]又はヒドラジンの塩で処理することにより、好ましくは式(Ig)の化合物が得られる。
また、室温から約180℃まで増加する温度(典型的には180℃)で、例えばマイクロ波反応器を用いて、約15分間〜約24時間の時間(好ましくは30分間)、適当な溶媒(例えば、ACN,THF,トルエン,ピリジン,DMF又は2種の溶媒の混合物(例えば、トルエン/DMF又はトルエン/ACN))中、塩基(特に限定されないが、例えば、K2CO3又はNaH)の存在下で行われる熱分解により、式(IV)及び式(VI)[式中、R1,R3及びR4は上記で定義した通りである。]のエステルを、式(If),式(Ig)及び関連する式の化合物に直接変換することができる(スキーム3)。
第2工程は、式(If),式(Ig)及び関連する式のピラゾールオキサジアゾール誘導体を形成するための、O−置換アミドキシム(VIII)又は(X)の環化及び脱水からなる。プロトコルは、実施例に記載されており、そこでは、オキサジアゾールを調製するための、当業者に周知の条件及び方法、例えば、室温から約150℃まで増加する温度(典型的には150℃)で、例えばマイクロ波反応器を用いて、15分間〜24時間の時間(好ましくは30分間)、適当な溶媒(例えば、ACN,THF,ピリジン,DMF,又は2種の溶媒の混合物(例えば、ピリジン/ACN))中、塩基(例えば、DIEA,TEA,又はテトラブチルアンモニウムフルオリド)の存在下又は不存在下で行われる熱分解が用いられる。
式(I)に属する式(Ih)の化合物は、室温から約180℃まで増加する温度(典型的には180℃)で、例えばマイクロ波反応器を用いて、15分間〜24時間の時間(好ましくは2時間)、適当な溶媒(例えば、ACN,THF,トルエン,ピリジン,DMF又は2種の溶媒の混合物(例えば、トルエン/DMF又はトルエン/ACN))中、塩基(特に限定されないが、例えば、K2CO3又はNaH)の存在下で行われる熱分解により、式(XI)のアミドキシムから調製することができる(スキーム5)。
第2工程は、式(Ih)及び関連する式のピラゾールオキサジアゾール誘導体を形成するための、O−置換アミドキシム(XIV)の環化及び脱水からなる。プロトコルは実施例に記載されており、そこでは、オキサジアゾールを調製するための、当業者に周知の条件及び方法、例えば、室温から150℃まで増加する温度(典型的には150℃)の温度で、例えばマイクロ波反応器を用いて、15分間〜24時間の時間(好ましくは30分間)、適当な溶媒(例えば、ACN,THF,ピリジン,DMF,又は2種の溶媒の混合物(例えば、ピリジン/ACN))中、塩基(例えば、DIEA,TEA,又はテトラブチルアンモニウムフルオリド)の存在下又は不存在下で行われる熱分解が用いられる。
上記した一般的合成方法が、式(I)及び関連する式の化合物並びに/又は式(I)の化合物の合成に必要な中間体の取得に適用できない場合には、当業者に公知の適当な調製方法が用いられるべきである。
さらに別の一般的な方法によれば、当業者に周知の適当な相互変換方法を利用して、式(I)及び関連する式の化合物、例えば、特に限定されるわけではないが、式(IV),(VI),(VII),(IX),(XII),(XIII),(XV),(XVI),(XVII),(XIX)及び(XXI)の化合物[式中、R1,R2,R3及びR4は上記に定義した通りである。]を、式(I)及び関連する式の別の化合物、例えば、特に限定されるわけではないが、式(IV),(VI),(VII),(IX),(XII),(XIII),(XV),(XVI),(XVII),(XIX)及び(XXI)の化合物[式中、R1,R2,R3及びR4は上記に定義した通りである。]に変換することができる。
塩基性中心(basic center)を含有する、式(I)の化合物の製薬学的に許容可能な陰イオン塩は、常法に従って調製することができる。例えば、適当な酸を希釈せずに(neat)又は適当な溶液として用いて、遊離塩基溶液を処理し、生じた塩をろ過により、又は反応溶媒の減圧留去により、単離することができる。
酸性中心(acidic center)を含有する、式(I)の化合物の製薬学的に許容可能な陽イオン塩は、常法に従って調製することができる。例えば、適当な塩基を希釈せずに(neat)又は適当な溶液として用いて、遊離酸溶液を処理し、生じた塩をろ過により、又は反応溶媒の減圧留去により、単離することができる。幾つかの場合、塩は、所望の陽イオン塩が析出する溶媒を利用して、酸溶液を陽イオン溶液(エチルヘキサン酸ナトリウム,オレイン酸マグネシウム)と混合することにより調製することができるし、濃縮及び非溶媒の添加により単離することもできる。
塩基性中心を含有する、式(I)及び関連する式の化合物の製薬学的に許容可能な酸付加塩は、常法に従って調製することができる。例えば、適当な酸を希釈せずに(neat)又は適当な溶液として用いて、遊離塩基溶液を処理し、生じた塩をろ過により、又は反応溶媒の減圧留去により、単離することができる。製薬学的に許容可能な塩基付加塩は、酸性中心を含有する式(I)の化合物の溶液を、適当な塩基を用いて同様に処理することにより得ることができる。両方の種類の塩は、イオン交換樹脂法を用いて形成又は相互変換させることができる。
一般的に、本発明の式(I)及び関連する式のピラゾールオキサジアゾール誘導体は、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。そのような出発物質が市販されていない場合には、標準的合成技術により調製することができる。実施例に記載された一般的な方法及び手順を用いて、式(I)及び関連する式の化合物を調製することができる。
一般的に、式(I)及び関連する式の個々の化合物に関する合成経路は、各分子の置換基の種類に依存するとともに、必要な中間体の入手容易性に依存するが、そのような因子は、当業者に理解されている因子である。すべての保護及び脱保護法い関しては、Philip J. Kocienski, in “Protecting Groups”,Georg Thieme Verlag Stuttgart,New York,1994,並びにTheodora W.Greene及びPeter G.M. Wuts in “Protective Groups in Organic Synthesis”,Wiley Interscience,第3版 1999を参照のこと。
使用される条件に依存するが、反応時間は一般的に数分〜14日であり、反応温度は約−30℃〜140℃、標準的には−10℃〜90℃、特に約0℃〜約70℃である。
式(I)及び関連する式の化合物はさらに、加溶媒分解又は水素化分解剤を用いた処理により、式(I)の化合物をその官能性誘導体の1種から遊離させることにより得ることができる。
加溶媒分解又は水素化分解のための好ましい出発物質は、式(I)及び関連する式にあてはまるが、1又は2以上の遊離アミノ及び/又はヒドロキシル基の代わりに、対応する保護化アミノ及び/又はヒドロキシル基を含有するものであり、好ましくは、N原子に結合するH原子の代わりに、アミノ保護基を有するものであり、特に、HN基の代わりに、R'−N基[式中、R'はアミノ保護基を表す。]を有するもの、及び/又は、ヒドロキシル基のH原子の代わりに、ヒドロキシル保護基を有するものであり、例えば、式(I)にあてはまるが、COOH基の代わりに、−COOR”基[式中、R”はヒドロキシル保護基を表す。]を有するものである。
同一の又は異なる保護化アミノ及び/又はヒドロキシル基は、出発材料の分子中に複数存在していてもよい。存在する保護基が互いに異なる場合、通常、選択的に除去可能である。
「アミノ保護基」という用語は、公知の一般的用語であり、アミノ基を化学反応から保護(ブロック)するのに適し、分子の他の部分で実施された所望の化学反応の後に容易に除去し得る基に関連する。そのような基の典型例としては、特に、非置換又は置換アシル,アリール,アラルコキシメチル又はアラルキル基が挙げられる。アミノ保護基は所望の反応(又は一連の反応)の後に除去されるので、それらのタイプ及びサイズは重要ではない;但し、好ましくは、1〜20個、特に1〜8個の炭素原子を有するものである。「アシル基」という用語は、本発明の方法との関連において最も広い意味に理解されるべきである。この用語には、脂肪族,芳香脂肪族(araliphatic),芳香族又は複素環カルボン酸又はスルホン酸から誘導されたアシル基、特に、アルコキシカルボニル,アリールオキシカルボニル及びアラルコキシカルボニル基が包含される。そのようなアシル基の具体例としては、アルカノイル、例えば、アセチル,プロピオニル及びブチリル;アラルカノイル、例えば、フェニルアセチル;アロイル、例えば、ベンゾイル及びトリル;アリールオキシアルカノイル、例えば、POA;アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル,エトキシカルボニル,2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル,BOC(tert−ブトキシカルボニル)及び2−ヨードエトキシカルボニル;アラルコキシカルボニル、例えば、CBZ(「カルボベンゾキシ」),4−メトキシベンジルオキシカルボニル及びFMOC;並びに、アリールスルホニル、例えば、Mtrが挙げられる。好ましいアミノ保護基は、BOC及びMtr、さらにはCBZ,Fmoc,ベンジル及びアセチルである。
「ヒドロキシル保護基」という用語は、公知の一般的用語であり、ヒドロキシル基を化学反応から保護するのに適し、分子の他の部分で実施された所望の化学反応の後に容易に除去し得る基に関連する。そのような基の典型例としては、上記した非置換又は置換アリール,アラルキル又はアシル基,さらには、アルキル基が挙げられる。ヒドロキシル保護基は所望の反応(又は一連の反応)の後に除去されるので、それらの特性及びサイズは重要ではない;但し、好ましくは、1〜20個、特に1〜10個の炭素原子を有する基である。ヒドロキシル保護基の具体例としては、特に、ベンジル,4−メトキシベンジル,p−ニトロベンゾイル,p−トルエンスルホニル,tert−ブチル及びアセチルが挙げられ、これらのうちベンジル及びtert−ブチルが特に好ましい。
式(I)及び関連する式の化合物は、それらの官能性誘導体から遊離する。この際、用いられる保護基に応じて、例えば強酸、有利にはTFA又は過塩素酸を用いることができる他、その他の無機強酸(例えば塩酸又は硫酸)、有機強カルボン酸(例えばトリクロロ酢酸)又はスルホン酸(例えばベンゼン−又はp−トルエンスルホン酸)を用いることができる。追加的な不活性溶媒の使用が可能であるが、必ずしも必須ではない。好適な不活性溶媒としては、有機溶媒、例えば、カルボン酸(例えば酢酸)、エーテル(例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン)、アミド(例えばDMF)、ハロゲン化炭化水素(例えばジクロロメタン)の他、アルコール(例えばメタノール,エタノール又はイソプロパノール)及び水が挙げられる。上記溶媒の混合物も好適である。TFAは、好ましくは、さらに別の溶媒を添加することなく過剰量で用いられ、過塩素酸は、好ましくは、酢酸及び70%過塩素酸を9:1で含む混合物の形態で用いられる。切断の際の反応温度は、有利には約0℃〜約50℃であり、好ましくは15℃〜30℃(室温)である。
BOC,OBut及びMtr基は、例えば、TFAをジクロロメタン中で用いて、又は約3〜5N HClを15〜30℃のジオキサン中で用いて、切断することができ、FMOC基は、ジメチルアミン,ジエチルアミン又はピペリジンの約5〜50%溶液を15〜30℃のDMF中で用いて、切断することができる。
水素化分解的に(hydrogenolytically)除去可能な保護基(例えば、CBZ,ベンジル又はそれらのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離)は、例えば、触媒(例えば、パラジウム等の遷移金属触媒)存在下での水素処理によって、切断することができ、有利には、触媒は炭素等の支持体に担持される。好適な溶媒は、上記した溶媒であり、特に、アルコール(例えばメタノール又はエタノール)又はアミド(例えばDMF)である。水素化分解は、一般的には、約0〜100℃の温度及び約1〜200barの圧力で、好ましくは20〜30℃の温度及び1〜10barの圧力で実施される。CBZ基の水素化分解は、例えば、20〜30℃において、メタノール中、5〜10%Pd/Cにより、又は(水素の代わりに)ギ酸アンモニウムを用いて、メタノール/DMF中、Pd/Cにより、うまく進行する。
適当な不活性溶媒の具体例としては、炭化水素、例えば、ヘキサン,石油エーテル,ベンゼン,トルエン又はキシレン;塩素化炭化水素、例えば、トリクロロエチレン,1,2−ジクロロエタン,テトラクロロメタン,トリ−フルオロ−メチルベンゼン,クロロホルム又はジクロロメタン;アルコール、例えば、メタノール,エタノール,イソプロパノール,n−プロパノール,n−ブタノール又はtert−ブタノール;エーテル,例えば、ジエチルエーテル,ジイソプロピルエーテル,テトラヒドロフラン(THF)又はジオキサン;グリコールエーテル,例えば、エチレングリコールモノメチル若しくはモノエチルエーテル又はエチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム);ケトン、例えば、アセトン又はブタノン;アミド、例えば、アセトアミド,ジメチルアセトアミド,N−メチルピロリドン(NMP)又はジメチル−ホルムアミド(DMF);ニトリル、例えば、アセトニトリル;スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO);二硫化炭素;カルボン酸、例えば、ギ酸又は酢酸;エステル、例えば、酢酸エチル;あるいは上記溶媒の混合物が挙げられる。
エステルは、例えば、酢酸を用いて、或いはLiOH,NaOH又はKOHの水溶液,水/THF溶液,水/THF/エタノール溶液又は水/ジオキサン溶液を用いて、0〜100℃の温度でけん化することができる。
遊離アミノ基は、常法に従い、酸塩化物又は無水物を用いてアシル化することができるし、非置換又は置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することができ、或いは、CH3−C(=NH)−OEtと反応させることができ、該反応は、有利には、不活性溶媒(例えば、ジクロロメタン又はTHF)中及び/又は塩基(例えば、トリエチルアミン又はピリジン)の存在下、−60℃〜+30℃の温度で行うことができる。
明細書を通じて、脱離基という用語は、好ましくは、Cl,Br,I又は反応的に修飾された(reactively modified)OH基、例えば、活性化エステル,イミダゾリド、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくは、メチルスルホニルオキシ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ)、又は6〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくは、フェニル−又はp−トリルスルホニルオキシ)を意味する。
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化に関するこのタイプのラジカルは文献に記載されている(例えば、Houben−Weyl,Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry],Georg−Thieme−Verlag,Stuttgart等の標準的文献)。
活性化されたエステルは、有利には、例えばHOBt又はN−ヒドロキシスクシンイミドの付加により、in situで形成される。
式(I)及び関連する式には、これらの化合物の光学活性体(立体異性体),エナンチオマー,ラセミ体,ジアステレオマー並びに水和物及び溶媒和物も包含される。「化合物の溶媒和物」は、相互間引力によって形成される、化合物への不活性溶媒の付加(adduction)を意味する。溶媒和物は、例えば、モノ−又はジ−ハイドレート又はアルコラートである。
式(I)及び関連する式には、式(I)の化合物の混合物、例えば、2種類のジアステレオマーの混合物(例えば、割合が1:1,1:2,1:3,1:4,1:5,1:10,1:100又は1:1000)も包含される.
これらは、特に好ましくは、立体異性化合物の混合物である。
アルキルは、1〜12個の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子、最も好ましくは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状の炭素鎖を意味する。アルキルとしては、例えば、(C1−C6)−アルキル,(C2−C6)−アルキルが挙げられる。アルキルは、好ましくは、メチル、さらに、エチル,プロピル,イソプロピル,ブチル,イソブチル,sec−ブチル又はtert−ブチル,さらに、ペンチル,1−,2−又は3−メチルブチル,1,1−,1,2−又は2,2−ジメチルプロピル,1−エチルプロピル,ヘキシル,1−,2−,3−又は4−メチルペンチル,1,1−,1,2−,1,3−,2,2−,2,3−又は3,3−ジメチルブチル,1−又は2−エチルブチル,1−エチル−1−メチルプロピル,1−エチル−2−メチルプロピル,1,1,2−又は1,2,2−トリメチルプロピルである。
基Aは、好ましくは、2〜12個の炭素原子を有する分岐鎖状又は直鎖状アルキル(ここで、該アルキルにおいて、1又は2個以上、好ましくは1〜7個の水素原子は、OR4,CO2R4,CF3,3〜7個の環炭素原子を有するシクロアルキル,Ar1,Ar2又はN(R4)2で置換されていてもよい、及び1又は2個以上、好ましくは1〜7個の非隣接CH2基は、O,NR4,−CO2−又は−CH=CHで置換されていてもよい。)を表す。
シクロアルキルアルキレンは、好ましくは、シクロプロピルメチレン,シクロブチルメチレン,シクロペンチルメチレン,シクロヘキシルメチレン又はシクロヘプチルメチレンである。
したがって、Hetは、例えば、2,3−ジヒドロ−2−,−3−,−4−又は−5−フリル,2,5−ジヒドロ−2−,−3−,−4−又は−5−フリル,テトラヒドロ−2−又は−3−フリル,1,3−ジオキソラン−4−イル,テトラヒドロ−2−又は−3−チエニル,2,3−ジヒドロ−1−,−2−,−3−,−4−又は−5−ピロリル,2,5−ジヒドロ−1−,−2−,−3−,−4−又は−5−ピロリル,1−,2−又は3−ピロリジニル,テトラヒドロ−1−,−2−又は−4−イミダゾリル,2,3−ジヒドロ−1−,−2−,−3−,−4−又は−5−ピラゾリル,テトラヒドロ−1−,−3−又は−4−ピラゾリル,1,4−ジヒドロ−1−,−2−,−3−又は−4−ピリジル,1,2,3,4−テトラヒドロ−1−,−2−,−3−,−4−,−5−又は−6−ピリジル,1−,2−,3−又は4−ピペリジニル,2−,3−又は4−モルホリニル,テトラヒドロ−2−,−3−又は−4−ピラニル,1,4−ジオキサニル,1,3−ジオキサン−2−,−4−又は−5−イル,ヘキサヒドロ−1−,−3−又は−4−ピリダジニル,ヘキサヒドロ−1−,−2−,−4−又は−5−ピリミジニル,1−,2−又は3−ピペラジニル,1,2,3,4−テトラヒドロ−1−,−2−,−3−,−4−,−5−,−6−,−7−又は−8−キノリル,1,2,3,4−テトラヒドロ−1−,−2−,−3−,−4−,−5−,−6−,−7−又は−8−イソキノリル,2−,3−,5−,6−,7−又は8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニルを表すことができ、さらに好ましくは、2,3−メチレンジオキシフェニル,3,4−メチレンジオキシフェニル,2,3−エチレンジオキシフェニル,3,4−エチレンジオキシフェニル,3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル,2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−又は−6−イル,2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)フェニル、又は3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−又は−7−イルを表すことができ、さらに一層好ましくは、2,3−ジヒドロベンゾフラニル又は2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニルを表すことができる。
式(I)及び関連する式の化合物並びにそれらを調製するための出発材料は、さらに、それ自体が公知である文献記載の方法(例えば、Houben−Weyl,Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry],Georg−Thieme−Verlag,Stuttgart等の標準的文献)により、反応に適した公知の反応条件下、調製することができる。すべての保護及び脱保護方法に関しては、Philip J.Kocienski,「Protecting Groups」,Georg Thieme Verlag Stuttgart,New York,1994,並びにTheodora W.Greene及びPeter G.M.Wuts 「Protective Groups in Organic Synthesis」,Wiley Interscience,第3版 1999を参照のこと。
それ自体が公知の変更を加えてもよいが、ここでは詳細に述べない。
適当な不活性溶媒の具体例としては、炭化水素、例えば、ヘキサン,石油エーテル,ベンゼン,トルエン又はキシレン;塩素化炭化水素、例えば、トリクロロエチレン,1,2−ジクロロエタン,テトラクロロメタン,クロロホルム又はジクロロメタン;アルコール、例えば、メタノール,エタノール,イソプロパノール,n−プロパノール,n−ブタノール又はtert−ブタノール;エーテル、例えば、ジエチルエーテル,ジイソプロピルエーテル,テトラヒドロフラン(THF)又はジオキサン;グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールモノメチル又はモノエチルエーテル、又はエチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム);ケトン、例えば、アセトン又はブタノン;アミド、例えば、アセトアミド,ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド(DMF);ニトリル、例えば、アセトニトリル;スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO);二硫化炭素;カルボン酸、例えば、ギ酸又は酢酸;ニトロ化合物、例えば、ニトロメタン又はニトロベンゼン;エステル、例えば、酢酸エチル;あるいは、上記溶媒の混合物が挙げられる。
式(I)及び関連する式の化合物は、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、製薬学的に許容され得る塩の形態での、これらの化合物の使用に関し、このような塩は、種々の有機及び無機酸並びに塩基から当該技術分野で公知の方法によって誘導することができる。製薬学的に許容され得る塩の形態の式(I)の化合物は、その大部分は、常法によって調製することができる。式(I)の化合物がカルボキシル基等の酸性中心を含む場合、その好適な塩は、例えば、該化合物を適当な塩基と反応させることにより、対応する塩基付加塩として形成することができ、このような塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化カリウム,水酸化ナトリウム及び水酸化リチウム);アルカリ土類金属水酸化物(例えば、水酸化バリウム及び水酸化カルシウム);アルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウム−又はカリウムメトキシド及びナトリウム又はカリウムプロポキシド,アルカリ金属ヒドリド(例えば、ナトリウム−又はカリウムヒドリド);並びに種々の有機塩基(例えば、ピペリジン,ジエタノールアミン及びN−メチル−グルタミン,ベンザチン,コリン,ジエタノールアミン,エチレンジアミン,メグルミン,ベネタミン,ジエチルアミン,ピペラジン及びトロメタミン)が挙げられる。式(I)及び関連する式の化合物のアルミニウム塩も同様に包含される。
式(I)及び関連する式の化合物が塩基性中心を含む場合、これらの化合物を製薬学的に許容され得る有機及び無機酸で処理することにより、酸付加塩を形成することができ、このような酸として、例えば、ハロゲン化水素(例えば、塩化水素,臭化水素又はヨウ化水素),その他の鉱酸及び対応するそれらの塩(例えば、硫酸塩,硝酸塩,リン酸塩等,並びにアルキル−及びモノアリール−スルホネート,例えば、エタンスルホネート,トルエンスルホネート及びベンゼン−スルホネート),並びに、その他の有機酸及び対応するそれらの塩(例えば、酢酸塩,トリフルオロ−酢酸塩,酒石酸塩,マレイン酸塩,コハク酸塩,クエン酸塩,安息香酸塩,サリチル酸塩,アスコルビン酸塩等)が挙げられる。したがって、式(I)及び関連する式の化合物の製薬学的に許容され得る酸付加塩としては、次の塩:酢酸塩,アジピン酸塩,アルギン酸塩,アルギナート,アスパラギン酸塩,安息香酸塩,ベンゼン−スルホン酸塩(ベシル酸塩),重硫酸塩,亜硫酸水素塩,臭化物,酪酸塩,カンフォレート(camphorate),カンファー−スルホン酸塩,カプリル酸塩,塩化物,クロロ安息香酸塩,クエン酸塩,シクロ−ペンタン−プロピオン酸塩,ジグルコン酸塩,二水素リン酸塩,ジニトロ安息香酸塩,ドデシル硫酸塩,エタンスルホン酸塩,フマル酸塩,ガラクタル酸塩(galacterate)(粘液酸由来),ガラクツロン酸,グルコヘプタノエート,グルコン酸塩,グルタミン酸塩,グリセロリン酸塩,ヘミコハク酸塩,ヘミ硫酸塩,ヘプタン酸塩,ヘキサン酸塩,馬尿酸塩,塩酸塩,臭化水素酸塩,ヨウ化水素酸塩,2−ヒドロキシ−エタン−スルホン酸塩,ヨウ化物,イセチオン酸塩,イソ酪酸塩,乳酸塩,ラクトビオン酸塩,リンゴ酸塩,マレイン酸塩,マロン酸塩,マンデル酸塩,メタリン酸塩,メタンスルホン酸塩,メチル安息香酸塩,一水素リン酸塩,2−ナフタレンスルホン酸塩,ニコチン酸塩,硝酸塩,シュウ酸塩,オレイン酸塩,パルモエート(palmoate),ペクチネート(pectinate),過硫酸塩,フェニルアセテート,3−フェニルプロピオネート,リン酸塩,ホスホン酸塩,フタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。両方のタイプの塩を、好ましくはイオン交換樹脂を用いて形成又は相互転換することができる。
さらに、式(I)及び関連する式の化合物の塩基性塩としては、例えば、アルミニウム,アンモニウム,カルシウム,銅,鉄(III),鉄(II),リチウム,マグネシウム,マンガン(III),マンガン(II),カリウム,ナトリウム及び亜鉛塩が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。上記塩のうち、好ましい塩は、アンモニウム、アルカリ金属塩(ナトリウム及びカリウム)及びアルカリ土類金属塩(カルシウム及びマグネシウム)である。製薬学的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される式(I)の化合物の塩としては、第1級、第2級及び第3級アミン、置換アミン(例えば、天然に存在する置換アミン)、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン,ベタイン,カフェイン,クロロプロカイン,コリン,N,N’−ジベンジル−エチレンジアミン(ベンザチン),ジシクロヘキシルアミン,ジエタノールアミン,ジエチルアミン,2−ジエチル−アミノ−エタノール,2−ジメチル−アミノ−エタノール,エタノールアミン,エチレンジアミン,N−エチルモルホリン,N−エチル−ピペリジン,グルカミン,グルコサミン,ヒスチジン,ヒドラバミン,イソプロピルアミン,リドカイン,リシン,メグルミン(N−メチル−D−グルカミン),モルホリン,ピペラジン,ピペリジン,ポリアミン樹脂,プロカイン,プリン,テオブロミン,トリエタノールアミン,トリエチルアミン,トリメチルアミン,トリプロピルアミン及びトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トロメタミン)の塩が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
上記した医薬用の好ましい塩としては、例えば、酢酸塩,トリフルオロ酢酸塩,ベシル酸塩,クエン酸塩,フマル酸塩,グルコン酸塩,コハク酸塩,馬尿酸塩,塩酸塩,臭化水素酸塩,イセチオン酸塩,マンデル酸塩,メグルミン,硝酸塩,オレイン酸塩,ホスホン酸塩,ピバル酸塩,リン酸ナトリウム,ステアリン酸塩,硫酸塩,スルホサリチル酸塩,酒石酸塩,チオリンゴ酸塩,トシラート及びトロメタミンが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
式(I)及び関連する式の塩基性化合物の酸付加塩は、常法に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸に接触させ、塩の形成を生じさせることにより、調製される。遊離塩基は、常法に従って、塩形態を塩基に接触させ、遊離塩基を単離することにより、再生させることができる。ある物理的性質(例えば、極性溶媒への溶解性)に関し、遊離塩基形態は、一定の点で、対応する塩形態と相違する;しかしながら、本発明において、塩は、その他の点では、それぞれの遊離塩基形態と一致する。
上記のように、製薬学的に許容され得る式(I)の化合物の塩基付加塩は、金属又はアミン、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属又は有機アミンを用いて、形成される。好ましい金属は、ナトリウム,カリウム,マグネシウム及びカルシウムである。好ましい有機アミンは、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン,クロロプロカイン,コリン,ジエタノールアミン,エチレンジアミン,N−メチル−D−グルカミン及びプロカインである。
式(I)及び関連する式の酸性化合物の塩基付加塩は、常法に従って、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、塩の形成を生じさせることにより、調製される。遊離酸は、常法に従って、塩形態を酸と接触させ、遊離酸を単離することにより、再生させることができる。ある物理的性質(例えば、極性溶媒への溶解性)に関し、遊離酸形態は、一定の点で、対応する塩形態と相違する;しかしながら、本発明において、塩は、その他の点では、それぞれの遊離酸形態と一致する。
式(I)及び関連する式の化合物が、製薬学的に許容され得る塩を形成し得るこのタイプの基を2以上含有する場合、式(I)は、複合塩(multiple salt)も包含する。典型的な複合塩の形態としては、例えば、酒石酸塩,二酢酸塩,ジフマル酸塩,ジメグルミン,二リン酸塩,二ナトリウム及び三塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
上記に関連して、「製薬学的に許容可能な塩」という用語は、この文脈では、式(I)及び関連する式の化合物を、その塩のうちの1つの形態で含む活性成分を意味すると解釈することができ、特に、この塩形態が、遊離形態の活性成分又は従来使用されていたその他の塩形態の活性成分と比較して、該活性成分の薬物速度論的特性を改善する場合にはそうである。活性成分の製薬学的に許容可能な塩形態は、該活性成分に、該活性成分が従来有していなかった所望の薬物速度論的特性を、初めて与えることができるし、体内における治療効果に関して該活性成分の薬効に好ましい影響を与えることができる。
それらの分子構造に基づき、式(I)及び関連する式の化合物はキラルであることができるし、様々なエナンチオマー形態をとることができる。したがって、それらは、ラセミ体として又は光学活性体として存在することができる。
本発明の化合物のラセミ体又は立体異性体の医薬活性は相違するので、エナンチオマーの使用が好ましい場合がある。このような場合、当業者に公知の化学的又は物理的手法あるいは合成で使用される手法によって、最終産物又は中間体をエナンチオマー化合物として分離することができる。
ラセミアミンの場合、ジアステレオマーは、光学活性分割剤を用いた反応により、混合物から形成される。好適な分割剤の具体例は、光学活性な酸、例えば、R及びS型酒石酸,ジアセチル酒石酸,ジベンゾイル酒石酸,マンデル酸,リンゴ酸,乳酸,適当なN−保護アミノ酸(例えば、N−ベンゾイルプロリン又はN−ベンゼンスルホニルプロリン),又は様々な光学活性カンファースルホン酸である。また、光学活性分割剤(例えば、シリカゲルに固定化された、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン,三酢酸セルロース若しくは糖質のその他の誘導体,又はキラルに誘導体化されたメタクリレートポリマー)を用いた、クロマトグラフによるエナンチオマー分割が有利である。この目的のための好適な溶離液は、水性又はアルコール性溶媒混合物、例えば、ヘキサン/イソプロパノール/アセトニトリル(例えば、割合は82:15:3)である。
実施形態1において、本発明は、式(I)の化合物、その製薬学的に許容され得る誘導体,溶媒和物,互変異性体,塩及び立体異性体、並びに医薬としてのあらゆる比率のそれらの混合物の使用を提供する。
実施形態2において、本発明は、スフィンゴシン1−リン酸関連疾患を治療及び/又は予防するための医薬を製造するための、実施形態1の化合物、その製薬学的に使用可能な誘導体,塩,互変異性体,溶媒和物及び立体異性体、並びにあらゆる比率のそれらの混合物の使用を提供する。
実施形態3において、本発明は、免疫調節異常を治療及び/又は予防するための医薬を製造するための、実施形態1及び2のうちの1以上の化合物、その製薬学的に使用可能な誘導体,塩,互変異性体,溶媒和物及び立体異性体、並びにあらゆる比率のそれらの混合物の使用を提供する。
実施形態4において、本発明は、免疫調節異常が、全身性エリテマトーデス,慢性関節リウマチ,1型糖尿病,炎症性腸疾患,胆汁性肝硬変,ブドウ膜炎,多発性硬化症,筋萎縮性側索硬化症(ALS),クローン病,潰瘍性大腸炎,水疱性類天疱瘡,サルコイドーシス,乾癬,自己免疫性筋炎,ウェゲナー肉芽腫症,魚鱗癬,グレーブス眼症,喘息,骨髄、臓器移植拒否及び移植片対宿主病からなる群より選択される自己免疫性又は慢性炎症性疾患である、実施形態3の使用を提供する。
さらに別の態様において、本発明の化合物は、約5μM未満、好ましくは約1μM未満という、S1P1受容体に対する結合又は調節に関するGTPγS中でのEC50を有する。
さらに別の態様において、本発明は、自己免疫疾患又は過剰な免疫反応が関連する症状を治療及び/又は予防するための医薬を製造するための、式(I)及び関連する式の化合物の使用を提供する。
医薬製剤は、単位用量あたり所定量の活性成分を含む単位用量剤形で投与することができる。そのような単位用量は、治療される疾患症状,投与方法並びに患者の年齢,体重及び状態に応じて、例えば、0.5mg〜300mg,好ましくは1mg〜100mg,特に好ましくは5mg〜50mgの本発明の化合物を含む。また、医薬製剤は、単位用量あたり所定量の活性成分を含む単位用量剤形で投与することができる。好ましい単位用量剤形は、上記したような1日用量若しくは部分的用量(part-dose)又はその対応する活性成分フラクションを含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤は、製薬業界で一般的に公知の方法を用いて調製することができる。
医薬製剤は、所望の好適な方法,例えば、経口(例えば、口腔又は舌下),直腸,経鼻,局所(例えば、口腔,舌下又は経皮),膣内又は非経口(例えば皮下,筋肉内,静脈内又は皮内)等の方法による投与に適合させることができる。そのような製剤は、製薬業界で公知の任意の方法を用いて、例えば、活性成分を賦形剤又は補助剤と組み合わせることにより、調製することができる。
経口投与に適した医薬製剤は、独立した単位、例えば、例えば,カプセル又は錠剤;粉末又は顆粒;水性又は非水性液体の溶液又は懸濁液;食用泡沫又は泡状食物;或いは水中油型液体エマルション又は油中水型液体エマルションとして、投与することができる。
したがって、例えば、錠剤又はカプセルの形態で経口投与する場合、活性成分を、経口用の非毒性かつ製剤学的に許容可能な不活性賦形剤(例えば,エタノール,グリセロール,水等)と組み合わせることができる。粉末は、化合物を好適な微細サイズに粉砕し、同様にして粉砕した医薬品賦形剤(例えば、デンプン又はマンニトール等の食用炭水化物)と混合することにより調製される。香味料,保存料,分散剤及び色素が同様に含有されていてもよい。
カプセルは、粉末混合物を上記のように調製し、成形したゼラチンカプセルを粉末混合物で充填することにより調製される。充填操作を行う前に、流動促進剤及び潤滑剤,例えば,高度に分散したケイ酸,タルク,ステアリン酸マグネシウム,ステアリン酸カルシウム又はポリエチレングリコール(固体形態)を粉末混合物に加えることができる。カプセル摂取後の医薬のアベイラビリティーを向上させるために、崩壊剤又は可溶化剤,例えば,寒天,炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムを同様に加えてもよい。
さらに、望まれる場合又は必要な場合には、適当な結合剤,潤滑剤及び崩壊剤並びに色素を同様にして混合物へ組み入れることができる。適当な結合剤としては、例えば、デンプン,ゼラチン,天然糖(例えば、グルコース又はβ−ラクトース,トウモロコシから得られた甘味料),天然及び合成ゴム(例えば、アカシア,トラガカント又はアルギン酸ナトリウム),カルボキシメチルセルロース,ポリエチレングリコール,ワックス等が挙げられる。これらの剤形で用いられる潤滑剤としては、例えば、オレイン酸ナトリウム,ステアリン酸ナトリウム,ステアリン酸マグネシウム,安息香酸ナトリウム,酢酸ナトリウム,塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、これらに限定されるわけではないが、デンプン,メチルセルロース,寒天,ベントナイト,キサンタンゴム等が挙げられる。錠剤の製剤化は、例えば、粉末混合物を調製し、該混合物を造粒又は乾式成形し、潤滑剤及び崩壊剤を添加し、得られた混合物をプレスして錠剤を得るという方法によって行われる。粉末混合物は、上記のように、適当な方法で粉砕した化合物を希釈剤又は基剤と混合し、必要に応じて、結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース,アルギン酸塩,ゼラチン又はポリビニルピロリドン),溶解遅延剤(例えば、パラフィン),吸収促進剤(例えば、第4級塩),及び/又は吸収剤(例えば、ベントナイト,カオリン又はリン酸二カルシウム)と混合することにより調製される。粉末混合物は、結合剤(例えば、シロップ,デンプン糊,アカディア粘液(acadia mucilage)又はセルロース若しくはポリマー材料の溶液)を用いて湿潤させ、ふるいにかけてプレスすることにより造粒することができる。造粒に代えて、粉末混合物を打錠機にかけて、不均一な形状の塊を形成させ、これを粉砕して顆粒を形成することができる。錠剤の鋳型への付着を防止するために、ステアリン酸,ステアリン酸塩,タルク又は鉱油の添加により、顆粒を潤滑化することができる。次いで、潤滑化した混合物をプレスして錠剤を形成する。活性成分を、自由流動性の不活性賦形剤と組み合わせた後、直接プレスすることにより、造粒又は乾式プレス工程を実施することなく、錠剤を形成することができる。シェラック密封層,糖又はポリマー材料の層及びワックスのグロス層から構成される、透明又は不透明な保護層を設けることができる。異なる単位用量同士を区別するために、色素をこれらのコーティングに添加することができる。
経口用液体,例えば,溶液,シロップ及びエリキシルは、所定量の化合物を含む単位用量の形態で調製することができる。シロップは、化合物を好適な香味料とともに水性溶液に溶解することにより調製することができ、一方、エリキシルは、非毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製することができる。懸濁液は、化合物を非毒性ビヒクルに分散させることにより調製することができる。可溶化剤及び乳化剤,例えば,エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル,保存料,香味用添加剤,例えば,ペパーミント油,天然甘味料,サッカリン,又はその他の人工甘味料等を同様に添加することができる。
経口投与用の単位用量剤形は、所望により、マイクロカプセル中にカプセル化することができる。この剤形は、放出が延長又は遅延するように、例えば、粒子材料を含有するポリマー,ワックス等をコーティング又は組み込むことにより、調製することもできる。
式(I)及び関連する式の化合物,その塩,溶媒和物及び生理学的機能性誘導体、並びにその他の活性成分は、リポソーム送達システムの形態(例えば,小単層ベシクル,大単層ベシクル及び多重膜ベシクル)で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質(例えば,コレステロール,ステアリルアミン又はホスファチジルコリン)から形成させることができる。
式(I)及び関連する式の化合物,その塩,溶媒和物及び生理学的機能性誘導体並びにその他の活性成分は、化合物が結合したモノクローナル抗体を担体として用いて、送達することができる。化合物は、標的化医薬担体である可溶性ポリマーに結合させることもできる。そのようなポリマーとしては、例えば、パルミトイル基で置換された、ポリビニルピロリドン,ピランコポリマー,ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミドフェノール,ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド−フェノール又はポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられる。化合物はさらに、医薬の放出制御を達成するのに好適な生分解性ポリマー(例えば,ポリ乳酸,ポリ−ε-カプロラクトン,ポリヒドロキシ酪酸,ポリ−オルトエステル,ポリアセタール,ポリジヒドロキシピラン,ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマー)に結合させることができる。
経皮投与に適合する医薬製剤は、レシピエントの上皮に持続的に密着する独立したプラスター(plaster)として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)に概説されるような、イオントフォレシスにより、プラスターから送達することができる。
局所投与に適合する医薬製剤は、軟膏,クリーム,懸濁液,ローション,粉末,溶液,ペースト,ゲル,スプレー,エアロゾル又はオイルとして製剤化することができる。
眼又はその他の外部組織(例えば、口及び皮膚)の治療のために、製剤は、好ましくは、局所軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に製剤化する場合、活性成分を、パラフィン系又は水混和性クリーム基剤とともに使用することができる。また、活性成分を、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤を用いてクリームに製剤化することができる。
経鼻投与に適合する、担体物質が固体である医薬製剤は、粒子サイズが例えば20−500ミクロンである粗粉末を含み、これは、鼻から吸い込まれる(snuff)様式で、すなわち、鼻の近傍に保持された粉末含有容器から、鼻道を通じて迅速に吸入されることにより投与される。担体物質として液体を有する鼻用スプレー又は点鼻剤として投与される好適な製剤には、水又は油中の活性成分が含まれる。
吸入投与に適合する医薬製剤には微粒子ダスト又はミストが含まれ、これは、エアロゾル,ネブライザー又は吸入器を具備する様々なタイプの加圧型ディスペンサーによって生じさせることができる。
非経口投与に適合する医薬製剤としては、例えば、水性及び非水性の滅菌注射溶液が挙げられ、これは、抗酸化剤,緩衝剤,静菌剤及び溶質を含有することができ、それにより、製剤を治療対象のレシピエントの血液と等張化することができる;また、水性及び非水性の滅菌懸濁液が挙げられ、これは、懸濁媒体及び増粘剤を含有することができる。製剤は、単回投与用又は複数回投与用の容器(例えば、密封アンプル及びバイアル)で投与することができるし、フリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存することもでき、この場合、使用直前に、滅菌液体担体(例えば、注射用であれば水)の添加だけが必要とされる。
いうまでもないが、上記に特記された構成成分に加えて、製剤は、製剤の種類に応じて当業界で汎用されるその他の薬剤を含有してもよい。例えば,経口投与に好適な製剤は、香味料を含有してもよい。
式(I)及び関連する式の化合物並びにその他の活性成分の治療有効量は、多数の因子,例えば,動物の年齢及び体重,治療が必要な疾患症状の正確性,その重篤度,製剤の特性及び投与方法に依存するが、最終的には、治療を行う医師又は獣医によって決定される。但し、化合物の有効量は、一般的には、1日あたり0.1〜100mg/kg体重(レシピエント(哺乳動物))の範囲であり、特に典型的には、1日あたり1〜10mg/kg体重の範囲である。したがって、体重70kgの成体哺乳動物における1日あたりの実際の量は、通常70〜700mgであり、この量は、1日用量の総量が同一である限り、1日あたり1回投与してもよいし、1日あたり数回(例えば,2,3,4,5又は6回)投与してもよい。塩又は溶媒和物の有効量、又はその生理学的機能性誘導体の有効量は、化合物それ自体の有効量の比率により決定することができる。
本発明はさらに、スフィンゴシン1−リン酸関連疾患に罹患する対象を治療する方法であって、対象に有効量の式(I)の化合物を投与することを含む方法に関する。本発明は、好ましくは、スフィンゴシン1−リン酸関連疾患が自己免疫疾患又は過剰に活性な免疫反応に関連する症状である方法に関する。
本発明はさらに、免疫調節異常に罹患する対象を治療する方法であって、対象に式(I)の化合物を免疫調節異常の治療に有効な量で投与することを含む方法に関する。本発明は、好ましくは、免疫調節異常が、筋萎縮性側索硬化症(ALS),全身性エリテマトーデス,慢性関節リウマチ,1型糖尿病,炎症性腸疾患,胆汁性肝硬変,ブドウ膜炎,多発性硬化症,クローン病,潰瘍性大腸炎,水疱性類天疱瘡,サルコイドーシス,乾癬,自己免疫性筋炎,ウェゲナー肉芽腫症,魚鱗癬,グレーブス眼症及び喘息からなる群より選択される自己免疫性又は慢性炎症性疾患である方法に関する。本発明はさらに、免疫調節異常が、骨髄若しくは臓器移植拒否又は移植片対宿主病である方法に関する。本発明はさらに、免疫調節異常が、臓器又は組織の移植,移植によって引き起こされる移植片対宿主病,自己免疫症候群、例えば、リウマチ性関節炎,全身性エリテマトーデス,橋本甲状腺炎,多発性硬化症,重症筋無力症,1型糖尿病,ブドウ膜炎,後部ブドウ膜炎,アレルギー性脳脊髄炎,糸球体腎炎,感染後自己免疫疾患、例えば、リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎,炎症及び過剰増殖性皮膚疾患,乾癬,アトピー性皮膚炎,接触性皮膚炎,湿疹様皮膚炎,脂漏性皮膚炎,扁平苔癬,天疱瘡,水疱性類天疱瘡,表皮水疱症,蕁麻疹,血管浮腫,血管炎,紅斑,皮膚性好酸球増加症(cutaneous eosinophilia),紅斑性狼瘡,座瘡,円形脱毛症,角結膜炎,春季結膜炎,ベーチェット病に関連するブドウ膜炎,角膜炎,ヘルペス性角膜炎,円錐角膜,角膜上皮ジストロフィー(dystrophia epithelialis corneae),角膜白斑,眼天疱瘡,モーレン潰瘍,強膜炎,グレーブス眼症,フォークト・小柳・原田症候群,サルコイドーシス,花粉アレルギー,可逆的閉塞性気道疾患,気管支喘息,アレルギー性喘息,内因性喘息,外因性喘息,ダスト喘息,慢性又は難治性(inveterate)喘息,遅発型喘息、気道過敏症,気管支炎,胃潰瘍,虚血性疾患及び血栓症によって引き起こされる血管損傷,虚血性腸疾患,炎症性腸疾患,壊死性腸炎,熱傷に関連する腸の病変,セリアック病,直腸炎,好酸球性胃腸炎,肥満細胞症,クローン病,潰瘍性大腸炎,片頭痛,鼻炎,湿疹,間質性腎炎,グッドパスチャー症候群,溶血性尿毒症症候群,糖尿病性腎症,多発性筋炎,ギラン・バレー症候群,メニエール病,多発性神経炎(polyneuritis,multiple neuritis),単神経炎,神経根症,甲状腺機能亢進症,バセドー病,純赤血球無形成症,再生不良性貧血(aplastic anemia,hypoplastic anemia),特発性血小板減少性紫斑病,自己免疫溶血性貧血,無果粒球症,悪性貧血,巨赤芽球性貧血,赤血球形成不全,骨粗しょう症,サルコイドーシス,肺線維症,特発性間質性肺炎,皮膚筋炎,尋常性白斑,尋常性魚鱗癬,光アレルギー性過敏症,皮膚T細胞リンパ腫,慢性リンパ性白血病,動脈硬化症,アテローム性動脈硬化症,大動脈炎症候群,結節性多発動脈炎,心筋症,強皮症,ヴェグナー肉芽腫症,シェーグレン症候群,脂肪過多症,好酸球性筋膜炎,歯肉,歯周組織,歯槽骨又は歯セメント質の病変,糸球体腎炎,脱毛の阻害又は発毛の実現及び/又は毛髪の形成及び成長の促進による男性型脱毛症又は老人性脱毛症,筋ジストロフィー,膿皮症及びセザリー症候群,アジソン病,保全(preservation),移植又は虚血性疾患時に生じる臓器の虚血再かん流傷害,エンドトキシンショック,偽膜性大腸炎,薬物又は放射線によって引き起こされる大腸炎,虚血性急性腎不全,慢性腎不全,肺中酸素又は薬物によって引き起こされる中毒症,肺癌,肺気腫,白内障,鉄沈着症,網膜色素変性,老人性黄斑変性,硝子体瘢痕(vitreal scarring),角膜アルカリ腐蝕,皮膚炎,多形滲出性紅斑,線状IgA水疱性皮膚症及びセメント皮膚炎,歯肉炎,歯根膜炎,敗血症,膵炎,環境汚染によって引き起こされる疾患,老化,発癌,カルシノーマの転移及び高山病,ヒスタミン又はロイコトリエン−C4放出によって引き起こされる疾患,ベーチェット病,自己免疫性肝炎,原発性胆汁性肝硬変,硬化性胆管炎,肝臓部分切除,急性肝臓壊死,毒素,ウイルス性肝炎,ショック又は無酸素症によって引き起こされる壊死,B−ウイルス肝炎,非A/非B肝炎,肝硬変,アルコール性肝硬変,肝不全,劇症肝不全,遅発性肝不全,慢性肝不全急性増悪,化学治療効果の増大,サイトメガロウイルス感染,HCMV感染,AIDS,癌,老年性認知症,外傷,及び慢性細菌感染症からなる群より選択される方法に関する。
本発明の化合物は、プログラム「ACD/Name Batch」(Advanced Chemistry Development Inc.,ACD/Labs(7.00 Release).Product version:7.10,build:15 Sep 2003)で使用される基準に基づいて命名されている。
メチル5−(メトキシメチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール4−カルボキシレート(165mg;0.67mmol)をMenozzi,G等の方法(Farmaco,1990,45,167−186)に従って調製した。
下記実施例で示されるHPLCデータは、次のようにして得られた:
方法A:
HPLCカラム:Phenomenex Luna 5μ C18(2),100×4.6mm.(Plus guardカートリッジ),流速2mL/分;95:5([0.1%(V/V)ギ酸水溶液]:[0.1%(V/V)ギ酸のMeCN溶液])から5:95([0.1%(V/V)ギ酸水溶液]:[0.1%(V/V)ギ酸のMeCN溶液])へのグラジエント(5分)。
方法B:
HPLCカラム:Waters Xterra MS 5μ C18,100×4.6mm.(Plus guardカートリッジ),流速2mL/分;95:5([10mM 重炭酸アンモニウム水溶液]:MeCN)から5:95([10mM 重炭酸アンモニウム水溶液]:MeCN)へのグラジエント(5分)。
方法C:
HPLCカラム:Waters Sunfire 5μ C18,150×4.6mm,流速1mL/分;95:5([0.1%(V/V)ギ酸水溶液]:[0.1%(V/V)ギ酸のMeCN溶液])から0.1%(V/V)ギ酸のMeCN溶液へのグラジエント(30分)。
方法D:
HPLCカラム:Waters Xterra 5μ C18(2),250×4.6mm,流速1mL/分;95:5([10mM 重炭酸アンモニウム水溶液]:MeCN)からMeCNへのグラジエント(30分)。
方法E:
HPLCカラム:Waters Sunfire 5μ C18,150×4.6mm,流速1mL/分;98:2([0.1%(V/V)ギ酸水溶液]:[0.1%(V/V)ギ酸のMeCN溶液])から0.1%(V/V)ギ酸のMeCN溶液へのグラジエント(20分)。
方法F:
HPLCカラム:Phenomenex Luna 5μ C18(2),100×4.6mm.(Plus guardカートリッジ),流速2mL/分;95:5([0.1%(V/V)ギ酸水溶液]:[0.1%(V/V)ギ酸のMeCN溶液])から5:95([0.1%(V/V)ギ酸水溶液]:[0.1%(V/V)ギ酸のMeCN溶液])へのグラジエント(3.5分)の後、5:95([0.1%(V/V)ギ酸水溶液]:[0.1%(V/V)ギ酸のMeCN溶液])に維持(4分)。
方法G:
HPLCカラム:Waters Sunfire 5μ C18,150×4.6mm,流速2mL/分;95:5([0.1%(V/V)ギ酸水溶液]:[0.1%(V/V)ギ酸のMeCN溶液])から5:95([0.1%(V/V)ギ酸水溶液]:[0.1%(V/V)ギ酸のMeCN溶液])へのグラジエント(3.5分)の後、5:95([0.1%(V/V)ギ酸水溶液]:[0.1%(V/V)ギ酸のMeCN溶液])に維持(2分)。
すべての方法:
典型的なインジェクション2−7μL,UV検出(HP又はWatersDADを利用),開始値(nm);210,終了値(nm);400,値間隔(nm);4.0。その他の波長トレースはDADデータから抽出。
任意的なELS検出にはPolymer Labs ELS−1000を使用。MS検出:MicromassZQ,single quadrapole LC−MS装置。
イオン化は、化合物の種類に応じて、エレクトロスプレ(ESI)又はAPCIである。
下記実施例に示すNMRデータは次のようにして得られた:1H−NMR:Bruker DPX 400MHz
マイクロ波化学は、シングルモードマイクロ波反応器Smith CreatorTM(Personal Chemistry社製)又はシングルモードマイクロ波反応器InitiatorTM Sixty(Biotage社製)を用いて実施した。
中間体1:2−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール5−イル]−1−フェニルエタノン
エチル3−オキソ−3−フェニルプロパノエート(14mL;80mmol)及び2,5−ジフルオロ−N’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド(JRD−フルオロケミカル,6.89g;40mmol)のトルエン溶液(40mL)を120℃で18時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕(トリチュレート)し、中間体1をピンク色の固形物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ°11.68‡(1H,brs),8.04−8.00*(2H,m),7.91−7.86‡(2H,m),7.80−7.73‡(1H,m),7.69−7.63*(1H,m),7.58−7.45(3H,m),7.28−7.16(2H,m),6.32‡(1H,s),4.71*(2H,s)(ケト及びエノ−ル型の混合物として単離された化合物 *=ケト型,‡=エノ−ル型).
中間体2:2−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール5−イル]−1−ピリジン−4−イルエタノン
エチル3−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)プロパノエート(Apollo;772mg;4mmol)及び2,5−ジフルオロ−N’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド(JRD−Fluorochemical,344g;2mmol)のトルエン(2mL)/MeCN(2mL)溶液を、マイクロ波反応器中、180℃で15分間加熱した。この反応を3回実施し、反応混合物を合わせて後処理に供した。生じた固形物をろ別し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、中間体2をオフホワイトの固形物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ°8.94−8.90*(2H, m),8.82−8.77‡(2H,m),8.28−8.19*(1H,m),7.98−7.90(2H,m),7.85−7.76‡(1H,m),7.63−7.54(2H,m),6.94‡(1H,s),5.28*(2H,s)(ケト及びエノ−ル型の混合物として単離された化合物 *=ケト型,‡=エノ−ル型).
LC/MS:300(M−H)-.
HPLC(方法B) Rt 2.64分(純度:96.5%).
中間体3:N’−ヒドロキシ−3−(メチルスルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(Apollo;2.7g;15mmol)の無水EtOH溶液(20mL)に、ヒドロキシルアミン(5mL;75mmol)(50%水溶液)を加え、混合物を78℃で18時間加熱した。ブライン(100mL)を加え、生じた固形物をろ別し、水で洗浄し、乾燥し、中間体3を白色固形物として得た(2.67g,83%)。
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ°9.91(1H,s),8.25(1H,t,J=1.8Hz),8.04(1H,dt,J=7.9,1.4Hz),7.96−7.93(1H,m),7.70(1H,t,J=7.9Hz),6.06(2H,s),3.27(3H,s).
LC/MS:215(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt 1.80分(純度:99.2%).
中間体4:2−{3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール5−イル}−1−ピリジン−4−イルエタノン
エチル3−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)プロパノエート(Apollo;386mg;2mmol)及び中間体3(214mg;1mmol)のトルエン溶液(2mL)を、マイクロ波反応器中、180℃で45分間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をイソプロパノールで粉砕(トリチュレート)し、中間体4をオフホワイトの固形物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ°11.58‡(1H,brs), 8.93−8.90*(2H,m),8.82−8.75‡(2H,m),8.67(1H,s),8.44−8.38‡(2H,m),8.40−8.35*(2H,m),8.18−8.12‡(2H,m),8.13−8.07*(2H,m),7.83−7.70(3H,m),6.45‡(1H,s),4.71*(2H,s),3.15‡(3H,s),3.11*(3H,s)(ケト及びエノ−ル型の混合物として単離された化合物 *=ケト型,‡=エノ−ル型).
中間体5:1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール5−イル]−3−メトキシアセトン
メチル4−メトキシ−3−オキソブタノエート(Apollo;0.26mL;2mmol)及び2,5−ジフルオロ−N’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド(JRD−Fluorochemical,172mg;1mmol)のトルエン(2mL)/MeCN(1mL)溶液を、マイクロ波反応器中、180℃で45分間加熱した。DCM(10mL)及び水(10mL)を加え、混合物を疎水性フリット(疎水性フリット)によりろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage25+Sカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出した。生成物をDCM(10mL)で溶解し、多量の水で洗浄し、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、中間体5を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ°10.70‡(1H,brs),7.78−7.68(1H,m),7.25−7.16(2H,m),5.96‡(1H, s),4.26*(2H,s),4.15(2H,s),3.49‡(3H,s),3.46*(3H,s)(ケト及びエノ−ル型の混合物として単離された化合物 *=ケト型,‡=エノ−ル型).
LC/MS:267(M−H)-.
HPLC(方法B) Rt 2.98分(純度:92.9%).
中間体6:1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール5−イル]ブタン−2−オン
メチル3−オキソペンタノエート(Apollo;0.25mL;2mmol)及び2,5−ジフルオロ−N’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド(JRD−Fluorochemical,172mg;1mmol)のトルエン(2mL)/MeCN(1mL)溶液を、マイクロ波反応器中、180℃で45分間加熱した。DCM(10mL)及び水(10mL)を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage25+Sカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出し、中間体6をオフホワイトの固形物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ°10.76‡(1H,brs),7.79−7.73(1H,m,ArH),7.24−7.16(2H,m),5.63‡(1H,s),4.14*(2H,s),2.66*(2H,q),2.44‡(2H,q),1.24‡(3H,t),1.14*(3H,t)(ケト及びエノ−ル型の混合物として単離された化合物 *=ケト型,‡=エノ−ル型).
LC/MS:251(M−H)-.
HPLC(方法B) Rt 3.37分(純度:98.1%).
中間体7:エチル1−シクロヘキシル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール4−カルボキシレート
エチル3−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)プロパノエート(Apollo;3g;15.5mmol)のトルエン溶液(109mL)に、DMF・DMA(2.7mL;20.15mmol)及びPPTS(400mg)を加えた。混合物を90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧留去し、DCM(100mL)及び水(100mL)を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール(100mL)及び水(10mL)で再溶解した。この溶液を、シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩(Fluorochem;2.34g;15.5mmol)及び酢酸ナトリウム(2.54g;31mmol)の混合物に加えた。混合物を加熱して3時間還流し、エタノールを減圧留去した。DCM(100mL)を加え、混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage25+Mカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出した。残渣をジエチルエーテルで粉砕(トリチュレート)し、中間体7をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.80−8.73(2H,m),8.02(1H,s),7.30−7.26(2H,m),4.14(2H,q,J=7.0Hz),3.84−3.75(1H,m),2.08−1.91(2H, m),1.90−1.76(4H,m),1.70−1.59(1H,m),1.30−1.18(3H,m),1.16(3H,t,J=7.0Hz).
LC/MS:300(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt 3.45分(純度:96.3%).
中間体8:N’−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
4−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(11.05g;83.08mmol)の無水EtOH溶液(100mL)に、ヒドロキシルアミン(27.4mL;415.4mmol)(50%水溶液)を加え、混合物を74℃で16時間加熱した。混合物を結晶皿に注ぎ、溶媒を蒸発させた。残渣を多量のEtOAc、無水MeOH及び無水MeCNで洗浄し、疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去し、中間体8を白色固形物として得た(13.12g;95%)。
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ9.58(1H,s),7.70−7.62(2H,m),7.34(2H,d,J=8.1Hz),5.79(2H,s),5.23(1H,t,J=5.6Hz),4.54(2H,d,J=5.6Hz).
中間体9:1−シクロヘキシル−N’−ヒドロキシ−5−フェニル−1H−ピラゾール4−カルボキシイミドアミド
ステップ1:1−シクロヘキシル−5−フェニル−1H−ピラゾール4−カルボニトリル
3−オキソ−3−フェニルプロパンニトリル(Avocado;2.2g;15mmol)のトルエン溶液(100mL)に、DMF・DMA(2.7mL;20mmol)及びPPTS(375mg)を加えた。混合物を90℃で4時間加熱した。溶媒を減圧留去し、DCM(100mL)及び水(100mL)を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール(95mL)及び水(9.5mL)に再溶解した。この溶液を、シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩(Fluorochem;2.26g;15mmol)及び酢酸ナトリウム(2.46g;30mmol)の混合物に加えた。混合物を加熱して24時間還流し、エタノールを減圧留去した。DCM(100mL)及び水(50mL)を加え、混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage40+Mカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出した。残渣をジエチルエーテルで粉砕(トリチュレート)し、表題の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ7.85(1H,s),7.58−7.50(3H,m),7.46−7.37(2H,m),4.14−4.04(1H,m),2.07−1.95(2H,m),1.95−1.78(4H,m),1.74−1.59(1H,m),1.72−0.81(3H,m).
LC/MS:252(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt 4.30分(純度:96.3%).
ステップ2:1−シクロヘキシル−N’−ヒドロキシ−5−フェニル−1H−ピラゾール4−カルボキシイミドアミド
ステップ1で得られた1−シクロヘキシル−5−フェニル−1H−ピラゾール4−カルボニトリル(2.37g;9.4mmol)の無水EtOH溶液(12.5mL)に、ヒドロキシルアミン(3mL;45mmol)(50%水溶液)を加え、混合物を78℃で18時間加熱した。ブライン(5mL)を加え、EtOHを減圧留去した。DCM(20mL)を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、固形物を水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、中間体9をオフホワイトの固形物として得た(2.6g,97%)。
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ9.18(1H,s),7.73(1H,s),7.53−7.44(3H,m),7.40(2H,d,J=6.9Hz),5.35(2H,brs),3.84−3.74(1H,m),1.92−1.73(6H,m),1.59(1H,s),1.19−1.06(3H,m).
LC/MS:285(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt 3.35分(純度:98.5%).
中間体10:メチル1−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール4−カルボキシレート
メチル3−オキソブタノエート(1.6mL;15mmol)のトルエン溶液(100mL)に、DMF・DMA(2.65mL;20mmol)及びPPTS(375mg)を加えた。混合物を90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧留去し、DCM(25mL)及び水(25mL)を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール(90mL)に再溶解した。この混合物を、(2−フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(Fluorochem;2.44g;15mmol)及び酢酸ナトリウム(2.46g;30mmol)の水溶液(9mL)に加えた。混合物を加熱して7時間還流し、エタノールを減圧留去した。DCM(100mL)及び水(50mL)を加え、混合物を疎水性フリットでろ過紙、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage40+Mカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出し、中間体10を褐色油状物として得た(3.1g;88%)。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.06(1H,s),7.51−7.42(2H,m),7.33−7.22(2H,m),3.86(3H,s), 2.46(3H,s).
LC/MS:235(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 3.28分(純度:96.2%).
中間体11:2−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール5−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタノン
3−オキソ−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−プロピオン酸エチルエステル(Pharmacore;200.0mg;1.0mmol)及び2,5−ジフルオロ−N’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド(JRD−Fluorochemical,86.1mg;0.50mmol)のトルエン(2mL)/アセトニトリル(2mL)溶液を、マイクロ波によって180℃で15分間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をDCM(10mL)で再溶解し、水(3×10mL)で洗浄した。有機層を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage12+Mカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出した。生成物を1:1の石油(petrol)及びジエチルエーテルとDIPEとで粉砕(トリチュレート)し、中間体11を淡黄色固形物として得た。
LC/MS:309(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt 3.26分(純度:92.6%).
中間体12:テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルヒドラジン,トリフルオロアセテート
テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(Apollo;924μL;10.0mmol)及びカルバジン酸tert−ブチル(1.39g;10.50mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に1:1の水及び酢酸(10mL)並びにシアノ水素化ホウ素ナトリウム(660mg;10.50mmol)を加えて再溶解した。混合物を室温で3時間攪拌した後、2:1の酢酸エチル/10%炭酸カリウム水溶液(50mL)を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をDCM(10mL)に再溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、混合物を一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、中間体12を半固体のスラリーとして得、これをさらに精製することなく直接使用した。
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ4.08−3.76(2H,m),3.41−3.27(2H,m),3.23−3.14(1H,m),1.99−1.83(2H,m),1.59−1.43(2H,m).
LC/MS:117(M+H)+.
中間体13:(2−メチルシクロヘキシル)ヒドラジン,塩酸塩
表題の化合物の調製は、4−メチルシクロヘキサノン(884μL;7.20mmol)から出発した点及び2M HClのジオキサン(10mL)を用いて点を除き、中間体12に記載の方法に従って行い、中間体13を白色固形物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ3.08−3.01(1H,m),2.68−0.88(9H,m),1.04*(3H,d,J=6.6Hz),0.97‡(3H,d,J=7.1Hz)(ジアステレオマーの混合物として単離された化合物 *=ジアステレオマー1,‡=ジアステレオマー2).
LC/MS:129(M+H)+.
中間体14:エチル1−イソブチル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール4−カルボキシレート
イソニコチノイル酢酸エチル(Apollo;1.0g;5.35mmol)のトルエン(15mL)溶液に、DMF・DMA(0.92mL;7.0mmol)及びPPTS(14mg)を加えた。混合物を90℃で2時間加熱した。水(20mL)を加え、生成物をDCM(3×20mL)で抽出した。有機フラクションを合わせ、疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール(20mL)に再溶解した。この溶液を、2−メチルプロピルヒドラジン塩酸塩(666.7mg;5.35mmol)及び酢酸ナトリウム(878mg;10.70mmol)の混合物を含有するエタノール(5mL)及び水(2.5mL)に加えた。混合物を90℃で3時間加熱し、溶媒を減圧留去した。残渣をDCM(10mL)に再溶解し、水(3×10mL)で洗浄し、疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage25+Mカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出し、中間体14を淡黄色固形物として得た(1.25g;85%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.76(2H,dd,J=4.6,1.5Hz),8.03(1H,s),7.31−7.26(2H,m),4.15(2H,q,J=7.1Hz),3.77(2H,d,J=7.5Hz),2.23−2.11(1H,m),1.17(3H,t,J=7.1Hz),0.77(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:274(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=2.89分(純度:94.3%).
中間体15:N’−ヒドロキシ−1H−インダゾール−5−カルボキシイミドアミド
ステップ1:1H−インダゾール−5−カルボニトリル
3回同じ反応を実施し、反応物を合わせて後処理に供した。
5−ブロモ−1H−インダゾール(Fluorochem;500mg;2.54mmol),S−Phos(93.8mg;0.229mmol),Pd2(dba)3(93.0mg;0.102mmol)及びシアン化亜鉛(337.0mg;2.87mmol)を、マイクロ波バイアル中の脱気水:DMF(1:99,11.5mL)に懸濁し、さらに超音波処理器によって10分間脱気した。次いで、バイアルを密閉し、マイクロ波によって150℃で45分間加熱した。固形物をろ別し、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage40+Mカラム)で精製し、DCMを用いて、メタノールの含有量を増加させながら溶出した。残渣をクロロホルム/石油(petrol)から再結晶させ、表題の化合物をオフホワイトの固形物として得た(1.33g;91%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.46(1H,brs),8.20(2H,d,J=8.3Hz),7.61(2H,s).
ステップ2:N’−ヒドロキシ−1H−インダゾール−5−カルボキシイミドアミド
ヒドロキシルアミン(1.4mL;46.5mmol)を、ステップ1で得られた1H−インダゾール−5−カルボニトリル(1.33g;9.30mmol)のエタノール溶液(15mL)に加え、混合物を、密閉試験管中、80℃で3時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムで粉砕(トリチュレート)し、中間体15を白色固形物として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ13.15(1H,s),9.57(1H,s),8.1(1H,s),8.1(1H,s),7.75(1H,d,J=8.8Hz),7.53(1H,d,J=8.8Hz),5.84(2H,s).
LC/MS:177(M+H)+.
HPLC(方法D) Rt=3.24分(純度:90.6%).
中間体16:N’−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキシイミドアミド
表題の化合物の調製は、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボニトリル(Fluorochem;1.01g;6.39mmol)から出発した点を除き、中間体8に記載の方法に従って行い、中間体16を褐色固形物として得た(1.18g;96%)。
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ9.50(1H,s),7.42(1H,d,J=8.06Hz),7.34(1H,s),7.07(1H,d, J=8.01Hz),5.72(2H,s),3.86(2H,s),2.96(2H,t,J=5.83Hz),2.70(2H,t,J=5.80Hz).
LC/MS:192(M+H)+.
HPLC(方法D) Rt 9.30分(純度:88.3%).
中間体17:エチル1−(2−メチルシクロヘキシル)−5−フェニル−1H−ピラゾール4−カルボキシレート
表題の化合物の調製は、ベンゾイル酢酸エチル(0.14mL;0.80mmol)及び中間体13(184.1mg;0.80mmol)から出発した点を除き、中間体14に記載の方法に従って行い、中間体17を透明な油状物として得た(105mg;84%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.03&7.97(1H,m);7.42(3H,m);7.25(2H,m);4.10*&3.40‡(3H,m);2.25−2.08(1H,m);2.00−1.90(1H,m);1.90−1.59(4H,m);1.39−1.28(2H,m);1.20‡&0.90*(1H,m);1.13(3H,m);0.75*&0.56‡(3H,m)(*=メジャー異性体,‡=マイナー異性体).
LC/MS:313(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=4.46分(純度:96.6%).
中間体18:メチル1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール4−カルボキシレート
表題の化合物の調製は、4−メトキシ−アセト酢酸メチル(Apollo;3.1mL;24mmol)及びシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩(3.62g;24.0mmol)から出発した点を除き、中間体14に記載の方法に従って行い、中間体18を赤色油状物として得た(5.22g;86%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.89(1H,s),4.85(2H,s),4.27−4.18(1H,m),3.82(3H,s),3.35(3H,s),2.04−1.86(6H,m),1.73(1H,d,J=12.4Hz),1.50−1.20(3H,m).
LC/MS:253(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=3.64分(純度:99.5%).
中間体19:エチル1−イソブチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール4−カルボキシレート
表題の化合物の調製は、3−オキソ−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−プロピオン酸エチルエステル(Pharmacore;0.63g;3.15mmol)及び2−メチルプロピルヒドラジン塩酸塩(0.39g,3.15mmol)から出発した点を除き、中間体14に記載の方法に従って行い、中間体19を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.88(1H,s),4.28(2H,q,J=8Hz),4.10(2H,dd,J=11.6,4.4Hz),3.96(2H,d,J=7.6Hz),3.49(2H,t,J=11.9Hz),3.35(1H,tt,J=12.4,3.8Hz),2.53(2H,qd,J=12.7,4.5Hz),2.28−2.16(1H,m),1.55−1.48(2H,m),1.36(3H,t,J=8Hz),0.92(6H,dd,J=12.1,6.7Hz).
LC/MS:281(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=3.52分(純度:98.4%).
中間体20:エチル1−シクロヘキシル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール4−カルボキシレート
表題の化合物の調製は、3−オキソ−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−プロピオン酸エチルエステル(Pharmacore;1.1g;5.50mmol)及びシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩(0.83g;5.50mmol)から出発した点を除き、中間体14に記載の方法に従って行った。反応混合物に水を加え、反応混合物から生成物を沈殿させた。生じた固形物を乾燥し、中間体20を白色固形物として得た(1.20g;71%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.87(1H,s),4.32−4.15(3H,m),4.11(2H,dd,J=11.6,4.4Hz),3.91−3.78(1H,m),3.54(2H,t,J=11.8Hz),2.28(2H,qd,J=12.6,4.5Hz),2.16−1.85(6H,m),1.75(1H,d,J=12.61Hz),1.62−1.61(2H,m),1.47−1.24(6H,m).
LC/MS:307(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=3.91分(純度:96.2%).
中間体21:メチル1−イソブチル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール4−カルボキシレート
表題の化合物の調製は、ステップ2においてメチル4−メトキシ−3−オキソブタノエート(Apollo;1.95mL,15mmol)及びイソブチルヒドラジン塩酸塩(1.9g,15mmol)から出発した点を除き、中間体7に記載の方法に従って行い、中間体21を褐色油状物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ7.89(1H,s),4.84(2H,s),3.98(2H,d,J=7.5Hz),3.83(3H,s),3.36(3H,s),2.33(1H,septet,J=6.9Hz),0.92(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:227(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 3.29分(純度:93.3%).
中間体22:メチル1−シクロヘキシル−5−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール4−カルボキシレート
表題の化合物の調製は、メチル5−メトキシ−3−オキソペンタノエート(5.0mL;34.3mmol)及びシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩(5.17g;34.3mmol)から出発した点を除き、中間体14に記載の方法に従って行い、中間体22を黄色油状物として得た(6.7g;73%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.88(1H,s),4.22−4.11(1H,m),3.80(3H,s),3.59(2H,t,J=6.4Hz),3.30(3H,s),3.24(2H,t,J=6.4Hz),2.06−1.84(6H,m),1.77−1.67(1H,m),1.45−1.18(3H,m).
LC/MS:267(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 3.69分(純度:98.8%).
中間体23:1−シクロヘキシル−5−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール4−カルボン酸
中間体22(421mg;1.58mmol)及び水酸化リチウム一水和物(79mg;1.89mmol)とメタノール(4.5mL)及び水(0.39mL)との混合物を70℃で12時間加熱した。メタノールを減圧留去し、DCM(10mL)を加えた。各層を分離し、水層を2M HCl(aq)で酸性化し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。有機フラクションを合わせ、疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去し、中間体23を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.97(1H,s),4.24−4.14(1H,m),3.61(2H,t,J=6.3Hz),3.30(3H,s),3.26(2H,t,J=6.3Hz),2.05−1.83(6H,m), 1.78−1.67(1H,m),1.47−1.20(3H,m).
LC/MS:253(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 3.00分(純度:99.0%).
中間体24:N’−ヒドロキシ−4−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
表題の化合物の調製は、4−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)ベンゾニトリル(Maybridge;1g;5.5mmol)から出発した点を除き、中間体3に記載の方法に従って行い、中間体24を白色固形物として得た(1.12g;94%)。
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ9.66(1H,s),7.79(1H,s),7.68(2H,d,J=8.1Hz),7.27(2H,d,J=8.1Hz),7.22(1H,s),6.94(1H,s),5.82(2H,brs),5.24(2H,s).
LC/MS:217(M+H)+.
HPLC(方法D) Rt 9.86分(純度:94.0%).
中間体25:N’−ヒドロキシ−4−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
4−((1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンゾニトリル(Maybridge;1g;5.5mmol)の無水EtOH(7mL)溶液に、ヒドロキシルアミン(1.8mL;27mmol)(50%水溶液)を加え、混合物を78℃で18時間加熱した。ブライン(10mL)を加え、EtOHを減圧留去した。混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機フラクションを合わせ、疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去し、中間体25を橙色油状物として得た(1.14g;96%)。
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ9.64(1H,s),7.86(1H,d,J=2.3Hz),7.65(2H,d,J=8.1Hz),7.50(1H,d,J=1.8Hz),7.22(2H,d,J=8.1Hz),6.31(1H,t,J=2.1Hz),5.81(2H,brs),5.38(2H, s).
LC/MS:217(M+H)+.
HPLC(方法D) Rt 10.63分(純度:92.0%).
中間体26:エチル1−シクロヘキシル−5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール4−カルボキシレート
表題の化合物の調製は、エチル3−オキソ−3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパノエート(Pharmacore;186mg;1.0mmol)及びシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩(Fluorochem;151mg;1.0mmol)から出発した点を除き、中間体7に記載の方法に従って行い、中間体26を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85(1H,s),5.72(1H,dd,J=9.9,6.7Hz),4.40(1H,tt,J=11.5,3.9Hz),4.31−4.19(2H,m),4.15−4.06(1H,m),3.95−3.88(1H,m),2.46−2.35(1H,m),2.18−1.78(9H,m),1.79−1.64(1H,m),1.40−1.20(6H,m).
LC/MS:293(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 4.12分(純度:97.3%).
中間体27:メチル1−イソブチル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール4−カルボキシレート
表題の化合物の調製は、メチル4−メトキシ−3−オキソブタノエート(3.9mL;30mmol)及びイソブチルヒドラジン塩酸塩(151mg;1.0mmol)から出発した点を除き、中間体7に記載の方法に従って行い、中間体27を褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.89(1H,s),4.84(2H,s),3.98(2H,d,J=7.5Hz),3.83(3H,s),3.36(3H,s),2.39−2.26(1H,m),0.92(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:227(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 3.29分(純度:93.3%).
中間体28:エチル1−(2−フェニルエチル)−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール4−カルボキシレート
ステップ1:(Z)−エチル3−(ジメチルアミノ)−2−イソニコチノイルアクリレート
ピリジニウムp−トルエンスルホネート(7.8mg;0.031mmol)及びDMF・DMA(5.35mL;40.3mmol)を、イソニコチノイル酢酸エチル(6.0g;31.0mmol)の無水トルエン(40mL)溶液に加え、混合物を90℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、水(50mL)を加え、生成物をDCM(3×50mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去し、表題の化合物を紫色油状物として得た(7.68g;99.8%)。この化合物をさらに精製することなく直接使用した。
ステップ2:エチル1−(2−フェニルエチル)−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール4−カルボキシレート
ステップ1で得られた(Z)−エチル3−(ジメチルアミノ)−2−イソニコチノイルアクリレート(1.86g;7.50mmol)のエタノール(15mL)溶液を、フェネチルヒドラジン塩酸塩(2.58g;15.0mmol)及び酢酸ナトリウム(1.85g;22.50mmol)とエタノール(5mL)及び水(2.0mL)との混合物に加えた。混合物を加熱して3時間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をDCM(10mL)に再溶解し、水(3×10mL)で洗浄した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(40+M Biotageカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、酢酸エチルの含有量を増加させながら溶出し、中間体28を黄色油状物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ°8.56(2H,dd,J=5.2,1.2Hz),8.09(1H,s),7.30−7.15(3H,m),6.81(2H,d,J=7.0Hz),6.70(2H,dd,J=5.2,1.2Hz),4.16−4.07(2H,m),3.14−3.04(2H,m),2.85−2.78(2H,m),1.13(3H,t,J=7.1Hz).
LC/MS:322(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 3.00分(純度:46.2%).
中間体29:エチル1−(シクロプロピルメチル)−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール4−カルボキシレート
表題の化合物の調製は、(シクロプロピルメチル)ヒドラジン塩酸塩(1.84g;15.0mmol)から出発した点を除き、中間体28に記載の方法に従って行い、中間体29を黄色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ°8.76(2H,d,J=4.5),8.03(1H,s),7.35(2H,d,4.5Hz),4.18(2H,q),3.85(2H,d,J=7.0Hz),1.19−1.07(4H,m),0.54−0.48(2H,m),0.18−0.13(2H,m).
LC/MS:272(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 2.63分(純度:58.5%).
中間体30:エチル1−(2,2−ジメチルプロピル)−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール4−カルボキシレート
表題の化合物の調製は、ネオペンチルヒドラジン塩酸塩(2.08g;15.0mmol)から出発した点を除き、中間体28に記載の方法に従って行い、中間体30を淡黄色固形物として得た(1.78g;82.6%)。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ°8.75(2H,d,J=4.4Hz),8.05(1H,s),7.29(2H,d,J=4.4Hz),4.16(2H,q,J=7.2Hz),3.86(2H,s),1.17(3H,t,J=7.1Hz),0.81(9H,s).
LC/MS:288(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 3.14分(純度:91.5%).
中間体31:1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール4−カルボン酸
中間体18(1.0g;4.0mmol)をメタノール(10mL)及び水(1mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(336mg;8.0mmol)を加えた。混合物を80℃で18時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をDCM(20mL)で再溶解し、水(3×10mL)で抽出した。次いで、水相を2M HClで酸性化し、生成物をDCM(2×10mL)及び酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて疎水性フリットでろ過し、減圧濃縮し、中間体31を白色固形物として得た(800mg;83.9%)。
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ12.40(1H,s),7.84(1H,s),4.84(2H,s),4.30−4.23(1H,m),3.25(3H,s),1.88−1.77(6H,m),1.70(1H,d,J=12.6Hz),1.50−1.38(2H,m),1.30−1.15(1H,m).
LC/MS:239(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 2.96分(純度:99.5%).
中間体32:N’,3−ジヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
3−ヒドロキシベンゾニトリル(1.51g;12.68mmol)の無水EtOH(20mL)溶液に、ヒドロキシルアミン(4.0mL;60mmol)(50%水溶液)を加え、混合物を78℃で18時間加熱した。混合物を結晶皿に注ぎ、溶媒を蒸発させた。残渣を多量のEtOAc、無水MeOH及び無水MeCNで洗浄し、疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去し、中間体32を白色固形物として得た。
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ9.60(1H,s),9.49(1H,s),7.20−7.16(1H,m),7.19−7.10(2H,m),6.80−6.78(1H,m),5.74(2H,s).
中間体33:N’−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
ヒドロキシルアミン(5mL)を、4−(2−ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル(2.43g;16.5mmol)のエタノール(30mL)溶液に加え、混合物を、密閉試験管中、80℃で3時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣を水で粉砕(トリチュレート)し、中間体33を白色固形物として得(2.95g;99%)、これをさらに精製することなく直接使用した。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ9.58(1H,s),7.60(2H,d,J=7.9Hz),7.24(2H,d,J=7.9Hz),5.75(2H,s),4.75−4.69(1H,m),3.64(2H,d,J=6.6Hz),2.80−2.72(2H,m).
中間体34:6−アミノ−N’−ヒドロキシピリジン−3−カルボキシイミドアミド
6−アミノニコチノニトリル(Aldrich;1.02g,8.57mmol)のEtOH(10mL)溶液に、ヒドロキシルアミン(2.82mL,42.5mmol)を加え、混合物を80℃で8時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、沈殿した固形物をろ過により回収し、中間体34を褐色固形物として得た(1.15g,88%)。
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ9.36(1H,s),8.23(1H,d,J=2.4Hz),7.64(1H,dd,J=8.6,2.4Hz),6.43(1H,d,J=8.6Hz),6.13(2H,s),5.68(2H,s).
中間体35:tert−ブチル3−[7−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]プロパノエート
ステップ1:tert−ブチル3−(7−シアノ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロパノエート
7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(7g;44.25mmol;1当量)及びK2CO3(7.34g;53.1mmol;1.2当量)をCH3CN(280mL)に懸濁した。tert−ブチル3−ブロモプロピオネート(7.77mL;46.46mmol;1.05当量)を加えた。反応混合物を70℃で24時間加熱した。反応が完了しなかったので、tert−ブチル3−ブロモプロピオネート(3.70mL;22.12mmol;0.50当量)及びK2CO3(3.06g;22.12mmol;0.5当量)を加え、混合物を70℃でさらに48時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、固体残渣を飽和NaHCO3(100mL)及びEtOAc(200mL)間に分配した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、マグネシウムで乾燥し、表題の化合物を黄色油状物として得た(11.9g;93.9%)。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ7.57−7.54(m,2H),7.32−7.29(m,1H),3.59(s,2H),2.87−2.83(t,J=5.94Hz,2H),2.74−2.66(m,4H),2.46−2.42(t,J=7.01Hz,2H),1.39(s,9H).
UPLC/MS:287.1(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 2.37分(純度:96.4%).
ステップ2:tert−ブチル3−[7−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)イル]プロパノエート
tert−ブチル3−(7−シアノ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロパノエート(11.85g;41.38mmol;1当量)をEtOH(237mL)に懸濁した。ヒドロキシルアミン(6.1mL;206.90mmol;5当量)を一度に加えた。反応混合物を室温で48時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、表題の化合物を黄色油状物として得た。ジイソプロピルエーテル(50mL)を加えた。得られた混合物を超音波処理し、減圧濃縮した。このプロセスを3回繰り返し、中間体35を帯黄色の固形物として得た(13.2g;定量)。
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ9.51(brs,1H),7.43−7.34(m,2H),7.09−7.06(d,J=8.17Hz,1H),5.71(brs,2H),3.56(s,2H),2.79−2.64(m,6H),2.47−2.42(t,J=6.93Hz,2H),1.39(s,9H),NMRによるEtOH解析.
UPLC/MS:320.1.
実施例1:3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(5−(メトキシメチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
マイクロ波バイアル中、メチル5−(メトキシメチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール4−カルボキシレート(165mg;0.67mmol)[Menozzi,G等,Farmaco,1990,45,167−186に記載の方法に従って調製した]をトルエン(2mL)に懸濁し、2,5−ジフルオロ−N’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド(Flurochem,144mg;0.74mmol)を加えた後、炭酸カリウム(123mg;0.74mmol)を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、混合物を、マイクロ波反応器中、180℃で25分間加熱した。MeCN(1mL)を加え、混合物を、マイクロ波反応器中、180℃で15分間加熱した。DMF(0.5mL)を加え、混合物を、マイクロ波反応器中、180℃で5分間加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機相を疎水性フリットでろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage25+Sカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出した。生成物をイソプロパノールで粉砕(トリチュレート)し、実施例1の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.34(1H,s),7.89−7.84(1H,m),7.73−7.69(2H,m),7.58−7.47(3H,m),7.27−7.17(2H,m),4.84(2H,s),3.53(3H,s).
LC/MS:369(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt 4.13分(純度:98.7%).
実施例2:3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール
中間体1(100mg;0.33mmol)のトルエン(2.5mL)溶液に、DMF・DMA(57μL)及びPPTS(10mg)を加えた。混合物を90℃で2時間加熱した。DCM(10mL)及び水(10mL)を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール(2mL)に溶解した。酢酸(0.03mL)及び(2−フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(Fluorochem;54mg;0.33mmol)を加え、混合物を加熱して3時間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をイソプロパノールで粉砕(トリチュレート)し、乾燥し、実施例2の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.48(1H,s),7.77−7.71(1H,m),7.46−7.33(7H,m),7.24−7.12(3H,m),7.11−7.04(1H,m).
LC/MS:419(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 4.42分(純度:98.6%).
実施例3:3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(1,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
中間体1(113mg;0.37mmol)のトルエン(2.5mL)溶液に、DMF・DMA(65μL)及びPPTS(10mg)を加えた。混合物を90℃で2時間加熱した。DCM(10mL)及び水(10 mL)を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール(2mL)に溶解し、酢酸(0.04mL)及びフェニルヒドラジン(0.04mL;0.37mmol)を加え、混合物を加熱して6時間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage12+Mカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出した。生成物をイソプロパノールで粉砕(トリチュレート)し、乾燥し、実施例3の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.43(1H,s),7.76−7.70(1H,m),7.47−7.37(5H,m),7.35−7.25(5H,m),7.22−7.12(2H,m).
LC/MS:401(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt 4.26分(純度:97.5%).
実施例4:3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[1−(2−メトキシフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール
表題の化合物の調製は、中間体1(0.37mmol)及び(2−メトキシフェニル)ヒドラジン塩酸塩(Fluorochem;65mg;0.37mmol)から出発した点を除き、実施例3に記載の方法に従って行い、実施例4の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.44(1H,s),7.77−7.71(1H,m),7.41−7.31(7H,m),7.22−7.14(2H,m),7.00(1H,td,J=7.6,1.2Hz),6.84(1H,dd,J=8.4,1.2Hz),3.53(3H,s).
LC/MS:431(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt 4.10分(純度:99.3%).
実施例5:3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(5−フェニル−1−o−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
表題の化合物の調製は、中間体1(0.37mmol)及びo−トリルヒドラジン塩酸塩(59mg;0.37mmol)から出発した点を除き、実施例3に記載の方法に従って行い、実施例5の化合物を黄色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.45(1H,s),7.77−7.71(1H,m),7.41−7.15(11H,m),2.05(3H,s).
LC/MS:415(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt 4.29分(純度:96.0%).
実施例6:3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(1−(4−フルオロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
表題の化合物の調製は、中間体1(0.37mmol)及び(4−フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(60mg;0.37mmol)から出発した点を除き、実施例3に記載の方法に従って行い、実施例6の化合物を黄色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.42(1H,s),7.75−7.69(1H,m),7.49−7.34(6H,m),7.29−7.22(1H,m),7.21−7.14(2H,m),7.06−6.98(2H,m).
LC/MS:419(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt 4.26分(純度:95.1%).
実施例7:3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(1−イソブチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
表題の化合物の調製は、中間体1(0.37mmol)及びイソブチルヒドラジン塩酸塩(Fluorochem;92mg;0.37mmol)から出発した点を除き、実施例3に記載の方法に従って行い、実施例7の化合物を黄色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.20(1H,s),7.91−7.86(2H,m),7.79−7.73(1H,m),7.50−7.40(3H,m),7.21−7.15(2H,m),4.04(2H,d,J=7.3Hz),2.41−2.31(1H,m),1.01(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:381(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt 4.40分(純度:97.9%).
実施例8:4−[4−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール5−イル]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]ピリジン
表題の化合物の調製は、中間体2(0.37mmol)及び(2−フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(Fluorochem;61mg;0.37mmol)から出発した点を除き、実施例3に記載の方法に従って行い、実施例8の化合物を褐色の粘性物質として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.68−8.64(2H,m),8.50(1H,s),7.74−7.68(1H,m),7.52−7.40(2H,m),7.34−7.30(2H,m),7.30−7.24(1H,m),7.22−7.15(2H,m),7.12−7.07(1H,m).
LC/MS:420(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt 3.69分(純度:98.8%).
実施例9:4−(1−(2−フルオロフェニル)−4−{3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール5−イル}−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン
中間体4(70mg;0.2mmol)のトルエン(1.4mL)溶液に、DMF・DMA(40μL)及びPPTS(6mg)を加えた。混合物を90℃で2時間加熱した。DCM(10mL)及び水(10mL)を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、エタノール(1.2mL)に再溶解し、酢酸(0.02mL)及び(2−フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(33mg;0.2mmol)を加え、混合物を加熱して12時間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage12+Mカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出し、実施例9の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.69−8.66(2H,m),8.66(1H,t,J=1.7Hz),8.51(1H,s),8.31(1H, dt,J=7.8,1.35Hz),8.09(1H,dt,J=7.9,1.4Hz),7.71(1H,t,J=7.8Hz,ArH),7.53−7.41(2H,m),7.34−7.31(2H,m),7.30−7.25(1H,m),7.13−7.06(1H,m),3.11(3H,s).
LC/MS:462(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 3.20分(純度:99.4%).
実施例10:3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(1−イソプロピル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
中間体1(112mg;0.37mmol)のトルエン(2.8mL)溶液に、DMF・DMA(64μL)及びPPTS(11mg)を加えた。混合物を90℃で2時間加熱した。DCM(10mL)及び水(10mL)を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール(2mL)に溶解した。この混合物を、イソプロピルヒドラジン塩酸塩(Matrix;41mg;0.37mmol)及び酢酸ナトリウム(61mg;0.74mmol)とエタノール(0.5mL)及び水(0.25mL)との混合物に加えた。混合物を加熱して3時間還流した後、DCM(10mL)及び水(10mL)を加えた。混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage25+Sカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、DCMの含有量を増加させながら溶出し、実施例10の化合物を金色の粘性物質として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.27(1H,s),7.71−7.65(1H,m),7.57−7.51(3H,m),7.46−7.41(2H,m),7.20−7.10(2H,m),4.43(1H,septet,J=6.6Hz),1.49(6H,d,J=6.6Hz).
LC/MS:367(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 4.32分(純度:95.4%).
実施例11:5−(1−シクロヘキシル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール
表題の化合物の調製は、中間体1(0.37mmol)及びシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩(Fluorochem;56mg;0.37mmol)から出発した点を除き、実施例10に記載の方法に従って行い、実施例11の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.25(1H,s),7.71−7.65(1H,m),7.57−7.51(3H,m),7.45−7.40(2H,m),7.19−7.10(2H,m),3.98(1H,tt,J=11.7,3.9Hz),2.12−1.99(2H,m),1.94−1.81(4H,m),1.70−1.63(1H,m),1.33−1.14(3H,m).
LC/MS:407(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt 4.84分(純度:96.0%).
実施例12:3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(1−イソブチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
表題の化合物の調製は、中間体1(0.37mmol)及びイソブチルヒドラジン塩酸塩(Fluorochem;46mg;0.37mmol)から出発した点を除き、実施例10に記載の方法に従って行い、実施例12の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.26(1H,s),7.70−7.65(1H,m),7.55−7.50(3H,m),7.45−7.40(2H,m),7.19−7.11(2H,m),3.87(2H,d,J=7.5Hz),2.28−2.18(1H,m),0.81(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:381(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 4.45分(純度:99.5%).
実施例13:エチル{4−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール5−イル]−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル}アセテート
表題の化合物の調製は、中間体1(0.37mmol)及びエチル2−ヒドラジニルアセテート塩酸塩(46mg;0.37mmol)から出発した点を除き、実施例10に記載の方法に従って行った。フラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage25+Sカラム)で精製し、DCMを用いて、メタノールの含有量を増加させながら溶出し、実施例13の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.31(1H,s),7.72−7.66(1H,m),7.57−7.45(5H,m),7.21−7.11(2H,m),4.83(2H,s),4.22(2H,q,J=7.1Hz),1.25(3H,t,J=7.1Hz).
LC/MS:411(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 4.00分(純度:96.5%).
実施例14:3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(5−フェニル−1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
表題の化合物の調製は、中間体1(0.37mmol)及びプロピルヒドラジンオキサレート(61mg;0.37mmol)から出発した点を除き、実施例10に記載の方法に従って行い、実施例14の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.26(1H,s),7.71−7.65(1H,m),7.57−7.51(3H,m),7.48−7.42(2H,m),7.20−7.10(2H,m),4.02(2H,t,J=7.2Hz),1.85(2H,app sextet,J=7.3Hz),0.84(3H,t,J=7.4Hz).
LC/MS:367(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 4.31分(純度:97.6%).
実施例15:3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
マイクロ波バイアル中、メチル5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−カルボキシレート(Fluorochem;145mg;0.67mmol)をトルエン(2mL)に懸濁し、2,5−ジフルオロ−N’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド(JRD−Fluorochemical,145mg;0.74mmol)を加えた後、炭酸カリウム(123mg;0.74mmol)を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、混合物を、マイクロ波反応器中、180℃で45分間加熱した。反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機相を疎水性フリットでろ過し、濃縮した。残渣をイソプロパノールで粉砕(トリチュレート)し、実施例15の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.28(1H,s),7.91−7.85(1H,m),7.59−7.47(5H,m),7.27−7.16(2H,m),2.75(3H,s).
LC/MS:339(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 4.17分(純度:99.5%).
実施例16:5−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール
マイクロ波バイアル中、3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール4−カルボン酸(Fulcrum;55mg;0.3mmol)の無水MeCN(2mL)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)(80.5mg;0.42mmol)を加えた後、2,5−ジフルオロ−N’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド(JRD−Fluorochemical,62mg;0.36mmol)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。無水ピリジン(2mL)を加え、反応容器を密閉し、マイクロ波によって150℃で15分間加熱した。この反応を2回繰り返し、反応混合物を後処理のために合わせた。H2O(10mL)及びDCM(10mL)を加え、混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage12+Mカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出し、実施例16の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ7.87−7.81(1H,m),7.27−7.20(2H,m),6.96(1H,s),4.32(3H,s),1.36(9H,s).
LC/MS:319(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 4.49分(純度:99.6%).
実施例17:3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(1−イソブチル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
表題の化合物の調製は、中間体5(0.19mmol)及びイソブチルヒドラジン塩酸塩(Fluorochem;24mg;0.19mmol)から出発した点を除き、実施例10に記載の方法に従って行った。フラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage25+Sカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、DCMの含有量を増加させながら溶出した後、ジエチルエーテルを用いて溶出し、実施例17の化合物を金色の粘性物質として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.15(1H,s),7.87−7.81(1H,m),7.26−7.16(2H,m),4.99(2H,s),4.07(2H,d,J=7.5Hz),3.43(3H,s),2.42−2.33(1H,m),0.96(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:349(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 4.23分(純度:92.9%).
実施例18:3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(5−エチル−1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
表題の化合物の調製は、中間体6(0.34mmol)及びイソブチルヒドラジン塩酸塩(Fluorochem;42mg;0.34mmol)から出発した点を除き、実施例10に記載の方法に従って行い、実施例18の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.11(1H,s),7.88−7.81(1H,m),7.27−7.15(2H,m),3.93(2H,d,J=7.5Hz),3.14(2H,q,J=7.5Hz),2.39−2.29(1H,m),1.32(3H,t,J=7.5Hz),0.97(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:333(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 4.40分(純度:98.5%).
実施例19:4−{4−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール5−イル]−1−イソブチル−1H−ピラゾール−5−イル}ピリジン
表題の化合物の調製は、中間体2(0.37mmol)及び2−メチルプロピルヒドラジン塩酸塩(46.1mg;0.37mmol)から出発した点を除き、実施例10に記載の方法に従って行い、実施例19の化合物を金色の粘性物質として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.84(2H,dd,J=4.6,1.6Hz),8.28(1H,s),7.68−7.60(1H,m),7.40(2H,dd,J=4.5,1.6Hz),7.21−7.10(2H,m),3.88(2H,d,J=7.5Hz),2.30−2.17(1H,m),0.82(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:382(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=3.84分(純度:99.1%).
実施例20:エチル{4−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール5−イル]−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−1−イル}アセテート
表題の化合物の調製は、中間体2(0.95mmol)及びエチルヒドラジノアセテート塩酸塩(146.9mg;0.95mmol)から出発した点を除き、実施例10に記載の方法に従って行った。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage25+Mカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出した。残渣をイソプロパノールから再結晶し、実施例20の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.84(2H,dd,J=4.6,1.6Hz),8.33(1H,s),7.67−7.62(1H,m),7.46−7.43(2H,dd,J=4.5,1.6Hz),7.19−7.14(2H,m),4.84(2H,s),4.23(2H,q,J=7.1Hz),1.27(3H,t,J=7.0Hz).
LC/MS:412(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=3.44分(純度:97.7%).
実施例21:3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(1−フェニル−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
マイクロ波バイアル中、1−フェニル−5−プロピル−1H−ピラゾール4−カルボン酸(Acros;69mg;0.3mmol)の無水MeCN(2mL)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)(80.5mg;0.42mmol)を加えた後、2,5−ジフルオロ−N’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド(JRD−Fluorochemical,62mg;0.36mmol)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。無水ピリジン(2mL)を加え、反応容器を密閉し、マイクロ波によって150℃で15分間加熱した。H2O(10mL)及びDCM(10mL)を加え、混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をイソプロパノールで粉砕(トリチュレート)し、実施例21の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.28(1H,s),7.89−7.83(1H,m),7.58−7.44(5H,m),7.27−7.14(2H,m),3.13−3.04(2H,m),1.74−1.60(2H,m),0.93(3H,t,J=7.4Hz).
LC/MS:367(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 4.51分(純度:98.5%).
実施例22:3−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−5−(1−フェニル−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
表題の化合物の調製は、1−フェニル−5−プロピル−1H−ピラゾール4−カルボン酸(Acros;69mg;0.3mmol)及び中間体3(77mg;0.36mmol)から出発した点を除き、実施例21に記載の方法に従って行い、同じ反応を2回繰り返し、反応物を合わせて後処理に供し、実施例22の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.75(1H,s),8.45(1H,d,J=7.8Hz),8.29(1H,s),8.11(1H,d,J=7.9Hz),7.78−7.69(1H,m),7.59−7.45(5H,m),3.15−3.07(2H,m),3.14(3H,s),1.74−1.61(2H,m),0.94(3H,t,J=7.4Hz).
LC/MS:409(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 3.94分(純度:99.1%).
実施例23:5−(1−シクロヘキシル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール
表題の化合物の調製は、中間体2(0.32mmol)及びシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩(Fluorochem;48.2mg;0.32mmol)から出発した点を除き、実施例10に記載の方法に従って行った。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage12+Mカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出した。生成物をジエチルエーテルで粉砕(トリチュレート)し、実施例23の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.85(2H,d,J=4.9Hz),8.27(1H,s),7.66−7.61(1H,m),7.39(2H,d,J=5.0Hz),7.21−7.13(2H,m),3.97−3.87(1H,m),2.10−2.00(2H,m),1.98−1.83(4H,m),1.68(1H,s),1.32−1.17(3H,m).
LC/MS:408(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=4.21分(純度:97.9%).
実施例24:3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(5−(ピリジン−4−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
表題の化合物の調製は、中間体2(0.32mmol)及び2,2,2−トリフルオロエチルヒドラジン(52.1mg;70重量%水溶液;0.32mmol)から出発した点を除き、実施例10に記載の方法に従って行った。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage12+Mカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出した。生成物をジエチルエーテルで粉砕(トリチュレート)し、実施例24の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.88(2H,d,J=5.1Hz),8.38(1H,s),7.66−7.60(1H,m),7.42(2H,d,J=5.1Hz),7.18(2H,t,J=6.3Hz),4.67(2H,q,J=7.9Hz).
LC/MS:408(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=3.62分(純度:98.5%).
実施例25:4−{1−ベンジル−4−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール5−イル]−1H−ピラゾール−5−イル}ピリジン
表題の化合物の調製は、中間体2(0.32mmol)及びベンジルヒドラジン二塩酸塩(62.4mg;0.32mmol)から出発した点を除き、実施例10に記載の方法に従って行った。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage12+Mカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出した。生成物をジエチルエーテルで粉砕(トリチュレート)し、実施例25の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.79−8.74(2H,m),8.33(1H,s),7.66−7.61(1H,m),7.35−7.27(5H,m),7.21−7.11(2H,m),7.06−7.02(2H,m),5.30(2H,s).
LC/MS:416(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=3.84分(純度:96.0%).
実施例26:4−(1−シクロヘキシル−4−{3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール5−イル}−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン
表題の化合物の調製は、中間体4(0.21mmol)及びシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩(Fluorochem;31.6mg;0.21mmol)から出発した点を除き、実施例10に記載の方法に従って行った。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage12+Mカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出した。生成物をジエチルエーテルで粉砕(トリチュレート)し、実施例26の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.87(2H,dd,J=4.4,1.6Hz),8.60(1H,t,J=1.7Hz),8.28(1H,s),8.25(1H,dt,J=7.9,1.4Hz),8.06(1H,dt,J=7.9,1.4Hz),7.67(1H,t,J=7.8Hz),7.40(2H,dd,J=4.4,1.6Hz),3.97−3.88(1H,m),3.09(3H,s),2.13−2.01(2H,m),1.92−1.85(4H,m),1.72−1.67(1H,m),1.32−1.18(3H,m).
LC/MS:450(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=3.64分(純度:98.4%).
実施例27:5−[1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール
表題の化合物の調製は、中間体5(0.29mmol)及びシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩(Fluorochem;43.7mg;0.29mmol)から出発した点を除き、実施例10に記載の方法に従って行った。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage12+Mカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出した。生成物をジエチルエーテルで粉砕(トリチュレート)し、実施例27の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.14(1H,s),7.83(1H,ddd,J=8.6,5.3,2.9Hz),7.22−7.14(2H,m),5.01(2H,s),4.36−4.25(1H,m),3.42(3H,s),2.08−1.92(6H,m),1.76(1H,d,J=12.8Hz),1.52−1.24(3H,m).
LC/MS:375(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=4.52分(純度:99.5%).
実施例28:4−(1−シクロヘキシル−4−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール5−イル}−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン
マイクロ波バイアル中、中間体7(200mg;0.67mmol)をトルエン(2mL)に懸濁し、N’−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド(JRD−Fluorochemical,151mg;0.74mmol)を加えた後、炭酸カリウム(123mg;0.74mmol)を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、混合物を、マイクロ波反応器中、180℃で2時間加熱した。DCM(5mL)及び水(5mL)を加え、混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage25+Sカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出し、実施例28の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.87−8.84(2H,m),8.28(2H,s),8.16(1H,d,J=7.8Hz),7.73(1H,d,J=7.9Hz),7.58(1H,t,J=7.9Hz),7.41−7.38(2H,m),3.97−3.88(1H,m),2.14−1.99(2H,m),1.98−1.84(4H,m),1.76−1.64(1H,m),1.33−1.20(3H,m).
LC/MS:440(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 4.55分(純度:97.5%).
実施例29:{4−[5−(1−シクロヘキシル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル]フェニル}メタノール
マイクロ波バイアル中、中間体7(200mg;0.67mmol)をトルエン(2mL)及びMeCN(2mL)に懸濁し、中間体8(123mg;0.74mmol)を加えた後、炭酸カリウム(123mg;0.74mmol)を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、混合物を、マイクロ波反応器中、180℃で2時間加熱した。DCM(5mL)及び水(5mL)を加え、混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage25+Sカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出し、実施例29の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.88−8.81(2H,m),8.27(1H,s),7.98(2H,d,J=8.1Hz),7.45(2H,d,J=8.1Hz),7.42−7.38(2H,m),4.76(2H,d,J=5.5Hz),3.96−3.88(1H,m),2.09−1.99(2H,m),1.95−1.83(4H,m),1.75(1H,t,J=5.5Hz),1.75−1.64(1H,m),1.32−1.19(3H,m).
LC/MS:402(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 3.41分(純度:95.7%).
実施例30:4−{1−シクロペンチル−4−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール5−イル]−1H−ピラゾール−5−イル}ピリジン
表題の化合物の調製は、中間体2(0.25mmol)及びシクロペンチルヒドラジン塩酸塩(Apollo;34.0mg;0.25mmol)から出発した点を除き、実施例10に記載の方法に従って行い、実施例30の化合物を金色の粘性物質として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.84(2H,dd,J=4.5,1.6Hz),8.27(1H,s),7.67−7.62(1H,m),7.41(2H,dd,J=4.5,1.6Hz),7.20−7.12(2H,m),4.49(1H,p,J=7.5Hz),2.22−2.11(2H,m),2.07−1.94(4H,m),1.70−1.60(2H,m).
LC/MS:394(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=4.07分(純度:99.5%).
実施例31:5−[1−シクロヘキシル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール
表題の化合物の調製は、中間体11(0.22mmol)及びシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩(Fluorochem;33.1mg;0.22mmol)から出発した点を除き、実施例10に記載の方法に従って行い、実施例31の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.11(1H,s),7.87−7.80(1H,m),7.26−7.13(2H,m),4.29(1H,tt,J=11.5,3.7Hz),4.17(2H,dd,J=11.6,4.3Hz),3.92(1H,t,J=12.7Hz),3.60(2H,t,J=11.7Hz),2.39(2H,qd,J=12.6,4.4Hz),2.13−2.00(2H,m),1.96−1.90(4H,m),1.78(1H,d,J=12.7Hz),1.70(2H,d,J=13.2Hz),1.52−1.22(3H,m).
LC/MS:415(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=4.51分(純度:97.2%).
実施例32:3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[1−イソブチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール
表題の化合物の調製は、中間体11(0.22mmol)及び2−メチルプロピルヒドラジン塩酸塩(Fluorochem;27.4mg;0.22mmol)から出発した点を除き、実施例10に記載の方法に従って行い、実施例32の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.13(1H,s),7.85(1H,ddd,J=8.6,5.3,2.9Hz),7.27−7.13(2H,m),4.16(2H,dd,J=11.6,4.3Hz),4.05(2H,d,J=7.6Hz),3.59−3.43(3H,m),2.71−2.56(2H,m),2.35−2.23(1H,m),1.64−1.59(2H,m),0.98(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:389(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=4.23分(純度:99.1%).
実施例33:3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[5−フェニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール
表題の化合物の調製は、中間体1(0.25mmol)及び中間体12(69.0mg;0.30mmol)から出発した点を除き、実施例10に記載の方法に従って行い、実施例33の化合物を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.27(1H,s),7.69−7.64(1H,m),7.59−7.54(3H,m),7.45−7.41(2H,m),7.17−7.12(2H,m),4.25−4.19(1H,m),4.07(2H,dd,J=11.8,4.46Hz),3.36(2H,t,J=12.0Hz),2.42(2H,dd,J=12.4,4.7Hz),1.80(2H,dd,J=13.1,3.7Hz).
LC/MS:409(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=4.05分(純度:99.5%).
実施例34:4−[4−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール5−イル]−1−(2−メチルシクロヘキシル)−1H−ピラゾール−5−イル]ピリジン
表題の化合物の調製は、中間体2(0.25mmol)及び中間体13(34.0mg;0.25mmol)から出発した点を除き、実施例10に記載の方法に従って行った。表題の化合物(実施例34の化合物)のラセミ混合物(43:55)をオフホワイトの固形物として単離した。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.84−8.84(2H,m),8.24*&8.30‡(1H,s),7.65−7.60(1H,m),7.40−7.34(2H,m),7.20−7.10(2H,m),4.22−4.15*&3.55−3.45‡(1H,m),2.30−2.15(1H,m),2.15−1.99(1H,m),1.98−1.75(3H,m),1.75−1.62(1H,m),1.45−1.20(3H,m),1.02−1.35(1H,m),0.79*&0.59‡(3H,d,J=7.2Hz)(*=メジャー異性体,‡=マイナー異性体).
LC/MS:422(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=4.45分(純度:98.3%).
実施例35:N−(2−{4−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール5−イル]−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル}エチル)シクロプロパンアミン
ステップ1:2−(4−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール5−イル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール
表題の化合物の調製は、中間体1(3.80mmol)及びヒドロキシエチルヒドラジン(69.0mg;0.30mmol)から出発した点を除き、実施例10に記載の方法に従って行い、表題の化合物を白色固形物として得た(1.19g;85%)。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.36(1H,s),7.68−7.62(6H,m),7.52−7.49(2H,m),5.00(1H,s),4.12−3.88(2H,m),3.84−3.79(2H,m).
LC/MS:369(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=3.46分(純度:98.0%).
ステップ2:2−(4−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール5−イル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)エチルメタンスルホネート
塩化メシル(280μL;3.6mmol)を、ステップ1で得られた2−(4−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール5−イル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール(663mg;1.8mmol)及びトリエチルアミン(502μL;3.6mmol)の無水DCM(5mL)溶液に、0℃で加えた。試験管を密閉し、室温で一晩放置した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機フラクションを疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去し、表題の化合物を淡黄色固形物として得た(785mg;97%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.31(1H,s),7.69−7.64(1H,m),7.59−7.81(3H,m),7.50−7.45(2H,m),7.21−7.10(2H,m),4.64(2H,t,J=5.2Hz),4.38(2H,t,J=5.2Hz),2.90(3H,s).
LC/MS:447(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=3.69分(純度:99.4%).
ステップ3:N−(2−{4−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール5−イル]−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル}エチル)シクロプロパンアミン
シクロプロピルアミン(166.2μL;2.40mmol)及びトリエチルアミン(44.6μL;0.32mmol)を、ステップ2で得られた2−(4−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール5−イル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)エチルメタンスルホネート(71.4mg;0.16mmol)のDCM(2mL)溶液に加え、混合物を65℃で一晩加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をDCM(10mL)に再溶解し、水(3×10mL)で洗浄した。有機層を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage12+Mカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出した。生成物をメタノールに再溶解し、ポリマー担持カルボネートとともに3時間攪拌した。ポリマービーズをろ別し、ろ液を減圧濃縮し、実施例35の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.37(1H,s),7.70−7.63(6H,m),7.56−7.53(2H,m),4.13(2H,t,J=6.6Hz),2.98(2H,t,J=6.5Hz),2.40−2.30(1H,m),1.95(1H,tt,J=6.5,3.6Hz),0.31−0.27(2H,m),0.11−0.08(2H,m).
LC/MS:408(M+H)+.
HPLC(方法C) Rt=12.03分(純度:95.8%).
実施例36:7−[5−(1−イソブチル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
水素化ナトリウム(11.0mg;0.273mmol)を、中間体16(52.2mg;0.273mmol)のTHF(1mL)溶液に加え、混合物を10分間攪拌した。次いで、混合物を、中間体14(71.1mg;0.260mmol)のTHF(1mL)溶液に加え、室温で1時間攪拌した。次いで、混合物を90℃で一晩加熱した。さらに等量の水素化ナトリウムを加え(11.0mg;0.273mmol)、混合物を90℃でさらに4時間加熱した。水(10mL)を加え、生成物をDCM(3×10mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage12+Mカラム)で精製し、DCMを用いて、メタノールの含有量を増加させながら溶出し、実施例36の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.83(2H,dd,J=4.5,1.6Hz),8.27(1H,s),7.73(1H,d,J=8.0Hz),7.66(1H,s),7.40(2H,dd,J=4.5,1.6Hz),7.17(1H,d,J=8.0Hz),4.07(2H,s),3.88(2H,d,J=7.5Hz),3.17(2H,t,J=5.9Hz),2.86(2H,t,J=5.9Hz),2.27−2.18(1H,m),0.81(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:401(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt=3.42分(純度:96.2%).
実施例37:4−(1−イソブチル−4−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール5−イル}−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン
表題の化合物の調製は、N’−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド(JRD−Fluorochemical,55.7mg;0.273mmol)及び中間体14(71.1mg;0.26mmol)から出発した点を除き、実施例36に記載の方法に従って行い、実施例37の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.85(2H,dd,J=4.7,1.8Hz),8.29(2H,d,J=3.9Hz),8.16(1H,d,J=7.8Hz),7.74(1H,d,J=7.9Hz),7.59(1H,t,J=7.9Hz),7.41(2H,dd,J=4.6,1.9Hz),3.89(2H,d,J=7.4Hz),2.26−2.22(1H,m),0.82(6H,d,J=6.6Hz).
LC/MS:414(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=4.24分(純度:99.2%).
実施例38:5−[5−(1−シクロヘキシル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル]−1H−インダゾール
水素化ナトリウム(31.5mg;0.788mmol)を、中間体7(225mg;0.75mmol)及び中間体15(139mg;0.788mmol)のTHF(10mL)溶液に加え、混合物を10分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、130℃で16時間加熱した。水(10mL)を加え、生成物をDCM(3×10mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage25+Mカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出した後、5%メタノール含有DCMで溶出した。残渣をジエチルエーテルで粉砕(トリチュレート)し、実施例38の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ13.41(1H,s),8.87(2H,d,J=6.0Hz),8.41(2H,d,J=11.98Hz),8.28(1H,s),7.91(1H,dd,J=8.7,1.5Hz),7.73−7.67(3H,m),4.01−3.94(1H,m),2.02−1.83(4H,m),1.81(2H,d,J=11.1Hz),1.64(1H,s),1.27−1.16(3H,m).
LC/MS:412(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt=3.28分(純度:98.4%).
実施例39:7−[5−(1−シクロヘキシル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
ステップ1:7−[5−(1−シクロヘキシル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
マイクロ波バイアル中、中間体7(200mg;0.67mmol)をトルエン(2mL)及びMeCN(2mL)に懸濁し、中間体16(142mg;0.74mmol)を加えた後、炭酸カリウム(123mg;0.74mmol)を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、混合物を、マイクロ波反応器中、180℃で2時間加熱した。反応混合物をDCM(5mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機相を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage25+Sカラム)で精製し、DCMを用いて、MeOHの含有量を増加させながら溶出し、7−[5−(1−シクロヘキシル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル]−3,4−ジヒドロイソキノリンを白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.88−8.84(2H,m),8.41−8.37(1H,m),8.28(1H,s),7.96(1H,dd,J=7.8,1.7Hz),7.93−7.89(1H,m),7.41−7.38(2H,m),7.24(1H,s),3.97−3.89(1H,m),3.85−3.77(2H,m),2.80(2H,t,J=7.8Hz),2.13−2.01(2H,m),1.97−1.82(4H,m),1.72−1.67(1H,m),1.29−1.18(3H,m).
LC/MS:425(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 2.23分(純度:97.8%).
ステップ2:7−[5−(1−シクロヘキシル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
ステップ1で得られた7−[5−(1−シクロヘキシル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル]−3,4−ジヒドロイソキノリン(24.6mg;0.058mmol)を、エタノール(10mL)及びDCM(5mL)に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム(2.2mg;0.058mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、生成物をDCM(10mL)に再溶解し、水(3×10mL)で洗浄し、有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage12+Mカラム)で精製し、DCMを用いて、7Mアンモニアメタノール溶液の含有量を増加させながら溶出した後、分取HPLCで精製し、実施例39の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.86(2H,d,J=5.1Hz),8.38(1H,s),8.33(1H,s),7.73(1H,s),7.71(1H,s)7.64(2H,d,J=5.2Hz),7.36(1H,d,J=7.9Hz),4.16(2H,s),4.05−3.90(1H,m),3.21(2H,t,J=6.0Hz),2.94(2H,t,J=5.6Hz),1.95−4.90(4H,m),1.83−1.75(2H,m),1.65−1.59(1H,m)1.30−1.20(3H,m).
LC/MS:427(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=2.24分(純度:96.2%).
実施例40:5−[5−(1−イソブチル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル]−1H−インダゾール
水素化ナトリウム(29.4mg;0.735mmol)を、中間体14(191.3mg;0.70mmol)及び中間体15(129.5mg;0.735mmol)のTHF(2mL)溶液に加え、混合物を10分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、130℃で3時間加熱した。水(5mL)を加え、生成物をDCM(3×5mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage25+Mカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出し、実施例40の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ13.40(1H,s),8.88(2H,d,J=12.0Hz),8.41(1H,s),8.39(1H,s)8.28(1H,s),7.91(1H,dd,J=8.7,1.5Hz),7.74−7.68(3H,m),3.96(2H,d,J=7.3Hz),2.14−2.06(1H,m),0.78(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:386(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=3.14分(純度:98.5%).
実施例41:1−{4−[5−(1−シクロヘキシル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル]フェニル}−N,N−ジメチルメタンアミン
ステップ1:{4−[5−(1−シクロヘキシル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル]フェニル}メタノール
中間体7(210mg;0.662mmol)のトルエン(3mL)溶液を、中間体8(121mg;0.662mmol)のDMF(2mL)溶液に加えた後、炭酸カリウム(100mg;0.728mmol)を加えた。混合物を180℃で1時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をIPA及び水の混合物(1:1,10mL)で希釈した。生じた沈殿をろ取し、表題の化合物を黄色固形物として得(145mg;73%)、これをさらに精製することなく直接使用した。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.88−8.81(2H,m),8.27(1H,s),7.98(2H,d,J=8.1Hz),7.45(2H,d,J=8.1Hz),7.42−7.38(2H,m),4.76(2H,d,J=5.5Hz),3.96−3.88(1H,m),2.09−1.99(2H,m),1.95−1.83(4H,m),1.75(1H,t,J=5.5Hz),1.75−1.64(1H,m),1.32−1.19(3H,m).
LC/MS:402(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 3.41分(純度:95.7%).
ステップ2:4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド
表題の化合物の調製は、ステップ1で得られた{4−[5−(1−シクロヘキシル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル]フェニル}メタノール(1.92g;4.78mmol)から出発した点を除き、実施例64(ステップ1)に従って行い、表題の化合物を白色固形物として得(1.90g;99%)、これをさらに精製することなく直接使用した。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ10.07(1H,s),8.87(2H,d,J=4.8Hz),8.28(1H,s),8.15(2H,d,J=7.9Hz),7.96(2H,d,J=7.9Hz),7.40(2H,d,J=4.9Hz),3.98−3.89(1H,m),2.09−2.05(2H,m),1.90−1.88(4H,m),1.70−1.69(1H,m),1.28−1.26(3H,m).
ステップ3:1−{4−[5−(1−シクロヘキシル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル]フェニル}−N,N−ジメチルメタンアミン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(8.3mg;0.135mmol)を、ステップ2で得られた4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド(50mg;0.124mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(19.8mg;0.248mmol)のメタノール(3mL)/DCM(1mL)/酢酸(75μL)混合溶液に加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取HPLCで精製し、実施例41の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ8.86−8.83(2H,m),8.27(1H,s),7.94(2H,d,J=8.0Hz),7.42−7.37(4H,m),3.97−3.88(1H,m),3.49(2H,s),2.48−2.31(1H,m),2.27(6H,s),2.13−2.00(2H,m),1.95−1.84(3H,m),1.69(1H,s),1.32−1.17(3H,m).
LC/MS:429(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt=4.40分(純度:97.7%).
実施例42:1−{4−[5−(1−シクロヘキシル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル]ベンジル}アゼチジン−3−カルボン酸
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(31.5mg;0.501mmol)を、実施例41(ステップ2)に記載の方法で得られた4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド(182mg;0.456mmol)及び3−アゼチジンカルボン酸(92.1mg;0.911mmol)のメタノール(3mL)及び酢酸(75μL)溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をDMSOから再結晶し、メタノールで粉砕(トリチュレート)し、実施例42の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ8.83(2H,dd,J=4.6,1.5Hz),8.38(1H,s),7.87(2H,d,J=8.1Hz),7.63(2H,dd,J=4.6,1.6Hz),7.48(2H,d,J=8.0Hz),4.00−3.78(3H,m),3.59(2H,t,J=8.0Hz),3.49−3.40(2H,m),3.20(1H,q),1.95−1.88(4H,m),1.87−1.72(2H,m),1.64−1.58(1H,m),1.3−1.18(3H,m).
LC/MS:485(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=2.32分(純度:96.3%).
実施例43:4−(1−イソブチル−4−{3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール5−イル}−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン
表題の化合物の調製は、中間体3(58.5mg;0.273mmol)及び中間体14(71.1mg;0.26mmol)から出発した点を除き、実施例36に記載の方法に従って行い、実施例43の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.87−8.83(2H,m),8.47−8.39(2H,m),8.26(1H,d,J=7.8Hz),8.17(1H,d,J=7.9Hz),7.88(1H,t,J=7.8Hz),7.71−7.67(2H,m),3.96(2H,d,J=7.3Hz),3.31(3H,s),2.13−2.04(1H,m),0.77(6H,d,J=6.6Hz).
LC/MS:424(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt=3.67分(純度:98.0%).
実施例44:4−{1−シクロブチル−4−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール5−イル]−1H−ピラゾール−5−イル}ピリジン
表題の化合物の調製は、中間体2(0.25mmol)及びシクロブチルヒドラジン塩酸塩(PharmLab,30.5mg;0.25mmol)から出発した点を除き、実施例10に記載の方法に従って行い、実施例44の化合物を褐色固形物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.86(2H,d,J=4.9Hz),8.33(1H,s),7.70−7.65(1H,m),7.41(2H,d,J=5.0Hz),7.23−7.14(2H,m),4.70−4.59(1H,m),2.91−2.79(2H,m),2.40−2.31(2H,m),1.97(1H,q,J=10.5Hz),1.89−1.71(1H,m).
LC/MS:380(M+H)+.
HPLC(方法C) Rt=18.30分(純度:99.1%).
実施例45:1−{4−[5−(1−シクロヘキシル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル]ベンジル}ピロリジン−3−オール
表題の化合物の調製は、3−ピロリジノール(79.4mg;0.911mmol)を用いた点を除き、実施例42に記載の方法に従って行った。残渣を分取HPLCで精製し、実施例45の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.87(2H,dd,J=4.5,1.6Hz),8.41(1H,s),7.87(2H,d,J=8.1Hz),7.67(2H,dd,J=4.5,1.6Hz),7.49(2H,d,J=8.0Hz),4.71(1H,d,J=4.5Hz),4.28−4.20(1H,m),4.04−3.95(1H,m),3.62(2H,dd,J=7.7,13.5),2.71(1H,dd,J=9.6,6.2Hz),2.63−2.55(1H,m),2.48−2.40(1H,m),2.34(1H,dd,J=9.7,3.8Hz),2.05−1.89(5H,m),1.85−1.79(2H,m),1.69−1.55(2H,m),1.30−1.20(3H,m).
LC/MS:471(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=2.24分(純度:99.1%).
実施例46:3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−{1−[(1S,2S)−2−メチルシクロヘキシル]−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル}−1,2,4−オキサジアゾール
水素化ナトリウム(10.4mg;0.260mmol)を、2,5−ジフルオロ−N’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド(JRD−Fluorochemical,44.8mg;0.260mmol)及び中間体17(85.3mg;0.273mmol)のTHF(2mL)溶液に加え、混合物を10分間攪拌した。混合物を、マイクロ波反応器中、130℃で6.25時間加熱した。水(10mL)を加え、生成物をDCM(3×10mL)で抽出し、有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取HPLCで精製し、実施例46の化合物を透明な粘性物質として、3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−{1−[(1S,2R)−2−メチルシクロヘキシル]−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル}−1,2,4−オキサジアゾール(下記実施例47の化合物)とともに得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.29(1H,s),7.71−7.65(1H,m),7.55−7.50(3H,m),7.42−7.37(2H,m),7.19−7.10(2H,m),3.59−3.52(1H,m),2.24−2.13(1H,m),2.11−1.75(5H,m),1.43−1.16(2H,m),1.00−0.89(1H,m),0.60(3H,d,J=6.8Hz).
LC/MS:421(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=4.96分(純度:93.2%).
実施例47:3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−{1−[(1S,2R)−2−メチルシクロヘキシル]−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル}−1,2,4−オキサジアゾール
表題の化合物を、3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−{1−[(1S,2S)−2−メチルシクロヘキシル]−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル}−1,2,4−オキサジアゾールの合成に関する上記反応から単離した。実施例47の化合物を透明な粘性物質として単離した。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.22(1H,s),7.70−7.64(1H,m),7.56−7.50(3H,m),7.44−7.38(2H,m),7.19−7.09(2H,m),4.27−4.22(1H,m),2.31−2.20(1H,m),2.07−1.98(1H,m),1.96−1.85(1H,m),1.82−1.50(3H,m),1.43−1.33(3H, m),0.80(3H,d,J=2Hz).
LC/MS:421(M+H)+.
HPLC(方法C) Rt=20.75分(純度:83.2%).
実施例48:5−[1−シクロヘキシル−5−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール
ステップ1:2−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール5−イル)−1−o−トリルエタノン
エチル3−オキソ−3−o−トリルプロパノエート(0.44mL;2.5mmol)及び2,5−ジフルオロ−N’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド(JRD−Fluorochemical,215mg;1.25mmol)のトルエン(1.5mL)溶液を、120℃で18時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage25+Mカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出した。残渣を石油(petrol)で粉砕(トリチュレート)し、表題の化合物をオフホワイトの固形物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ11.62‡(1H,brs),7.82−7.74(1H,m),7.55−7.12(6H,m),5.95‡(1H,s),4.68*(2H,s),[2.58,2.55及び2.47](3H,s)(回転異性体の混合物であるケト及びエノ−ル型の混合物として単離された化合物 *=ケト型,‡=エノ−ル型).
LC/MS:315(M+H)+.
HPLC(方法D) Rt=4.28分(純度:98.4%).
ステップ2:5−[1−シクロヘキシル−5−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール
ステップ1で得られた2−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール5−イル)−1−o−トリルエタノン(115mg;0.37mmol)のトルエン(2.5mL)溶液に、DMF・DMA(70μL)及びPPTS(10mg)を加えた。混合物を90℃で7時間加熱した。DCM(10mL)及び水(10mL)を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール(2.3mL)及び水(0.23mL)に再溶解した。この溶液を、シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩(Fluorochem;56mg;0.37mmol)及び酢酸ナトリウム(61mg;0.74mmol)の混合物に加えた。混合物を加熱して7時間還流した後、DCM(10mL)及び水(10mL)を加えた。混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage25+Sカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出し、実施例48の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.28(1H,s),7.68−7.62(1H,m),7.50−7.30(3H,m),7.22−7.08(3H,m),3.80−3.70(1H,m),2.12(3H,s),2.13−1.82(6H,m),1.68−1.62(1H,m),1.31−1.15(3H,m).
LC/MS:421(M+H)+.
HPLC(方法F) Rt 4.95分(純度:99.7%).
実施例49:(4−{5−[1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール3−イル}フェニル)メタノール
水素化ナトリウム(294.0mg;7.35mmol)を、中間体18(1.77g;7.00mmol)及び中間体8(1.22g;7.35mmol)のTHF(15mL)懸濁液に加え、混合物を10分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、130℃で19時間加熱した。水(10mL)を加え、生成物をDCM(3×10mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage40+Mカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出し、実施例49の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.16−8.11(3H,m),7.50(2H,d,J=8.1Hz),5.03(2H,s),4.79(2H,d,J=6.0Hz),4.35−4.28(1H,m),3.42(3H,s),2.09−1.90(6H,m),1.82−1.73(2H,m),1.52−1.25(3H,m).
LC/MS:369(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=3.87分(純度:97.9%).
実施例50:5−[1−イソブチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール
水素化ナトリウム(11mg;0.273mmol)を、中間体19(72.9mg;0.260mmol)及びN’−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド(JRD−Fluorochemical,55.7mg,0.273mmol)のTHF(2mL)懸濁液に加え、混合物を10分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、130℃で2時間加熱した。水(10mL)を加え、生成物をDCM(3×10mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage12+Mカラム)で精製し、DCMを用いて、メタノールの含有量を増加させながら溶出し、実施例50の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.44(1H,s),8.35(1H,d,J=7.8Hz),8.14(1H,s),7.78(1H,d,J=7.9Hz),7.66(1H,t,J=7.8Hz),4.19−4.13(2H,m),4.06(2H,d),3.60−3.43(3H,m),2.69(2H,qd,J=12.6,4.5Hz),2.36−2.21(1H,m),1.65−1.59(2H,m),0.98(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:421(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=4.58分(純度:97.4%).
実施例51:3−(1−シクロヘキシル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール
マイクロ波バイアル中、中間体9(190mg;0.67mmol)をトルエン(2mL)に懸濁し、安息香酸メチル(0.09mL;0.74mmol)を加えた後、炭酸カリウム(123mg;0.74mmol)を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、混合物を、マイクロ波反応器中、180℃で2時間加熱した後、DCM(10mL)及び水(10mL)を加えた。混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をイソプロパノールで粉砕(トリチュレート)し、乾燥し、実施例51の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.19(1H,s),8.08−8.03(2H,m),7.59−7.43(8H,m),4.01−3.91(1H,m),2.13−1.83(6H,m),1.71−1.58(1H,m),1.31−1.14(3H,m).
LC/MS:371(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt 4.98分(純度:98.9%).
実施例52:3−(1−シクロヘキシル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール
表題の化合物の調製は、中間体9(190mg;0.67mmol)及びメチル2−フルオロベンゾエート(Avocado;0.94mL;0.74mmol)から出発した点を除き、実施例51に記載の方法に従って行った。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage12+Mカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出した。残渣をイソプロパノールで粉砕(トリチュレート)し、実施例52の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.18(1H,s),8.07−8.01(1H,m),7.58−7.50(4H,m),7.46−7.41(2H,m),7.30−7.19(2H,m),4.01−3.93(1H,m),2.11−1.98(2H,m),1.96−1.80(4H,m),1.69−1.63(1H,m),1.31−1.18(3H,m).
LC/MS:389(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 4.61分(純度:93.6%).
実施例53:3−[3−(1−シクロヘキシル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール5−イル]ピリジン
表題の化合物の調製は、中間体9(190mg;0.67mmol)及びメチルニコチネート(101mg;0.74mmol)から出発した点を除き、実施例51に記載の方法に従って行い、実施例53の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ9.27(1H,d,J=2.0Hz),8.78(1H,dd,J=4.9,1.7Hz),8.32(1H,dt,J=8.0,2.0Hz),8.18(1H,s),7.54−7.51(3H,m),7.46−7.40(3H,m),4.01−3.92(1H,m),2.12−1.98(2H,m),1.96−1.80(4H,m),1.71−1.60(1H,m),1.31−1.15(3H,m).
LC/MS:372(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 4.24分(純度:99.5%).
実施例54:{4−[5−(1−イソブチル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル]フェニル}メタノール
水素化ナトリウム(231.0mg;5.78mmol)を、中間体14(1.50g;5.50mmol)及び中間体8(0.96g;5.78mmol)のTHF(15mL)懸濁液に加え、混合物を10分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、130℃で3時間加熱した。水(10mL)を加え、生成物をDCM(3×10mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage40+Mカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出し、実施例54の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.85−8.82(2H,d,J=4.4Hz),8.28(1H,s),7.98(2H,d,J=8.1Hz),7.45(2H,d,J=8.1Hz),7.40(2H,d,4.4Hz),4.76(2H,s),3.88(2H,d,J=7.5Hz),2.24(1H,dt,J=13.8,6.9Hz),1.78(1H,s),0.82(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:376(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=3.06分(純度:96.3%).
実施例55:1−{4−[5−(1−シクロヘキシル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル]フェニル}−N−メチルメタンアミン
表題の化合物の調製は、メチルアミン塩酸塩(61.5mg;0.911mmol)を用いた点を除き、実施例42に記載の方法に従って行った。残渣を分取HPLCで精製し、実施例55の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.83(2H,d,J=5.0Hz),8.37(2H,d,J=4.5Hz),7.93(2H,d,J=7.9Hz),7.64−7.60(4H,m),4.08(2H,s),3.99−3.88(1H,m),2.54(3H,s),1.95−1.88(4H,m),1.85−1.71(2H,m),1.65−1.58(1H,m),1.27−1.15(3H,m).
LC/MS:415(M+H)+.
HPLC(方法C) Rt=13.16分(純度:96.1%).
実施例56:2−({4−[5−(1−シクロヘキシル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル]ベンジル}アミノ)エタノール
表題の化合物の調製は、エタノールアミン(55.7mg;0.911mmol)を用いた点を除き、実施例42に記載の方法に従って行った。残渣を分取HPLCで精製し、実施例56の化合物を黄色固形物として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.79(2H,d,J=5.0Hz),8.38(1H,s),8.30(1H,s),7.86(2H,d,J=7.9Hz),7.60−7.51(4H,m),3.92−3.89(1H,m),3.61(2H,t,J=5.4Hz),2.83(2H,t,J=5.5Hz),2.54(1H,s),1.90−1.85(4H,m),1.85−1.69(2H,m),1.57−1.51(1H,m),1.22−1.10(3H,m).
LC/MS:445(M+H)+.
HPLC(方法C) Rt=12.91分(純度:96.3%).
実施例57:3−(1−シクロヘキシル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール
マイクロ波バイアル中、2,5−ジフルオロ安息香酸(Fluorochem;48mg;0.3mmol)の無水MeCN(2mL)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)(80.5mg;0.42mmol)を加えた後、中間体9(102mg;0.36mmol)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。無水ピリジン(2mL)を加え、反応容器を密閉し、マイクロ波によって150℃で45分間加熱した。この反応を2回実施し、反応混合物を合わせて後処理に供した。溶媒を減圧留去し、H2O(10mL)及びDCM(10mL)を加えた。混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をイソプロパノールで粉砕(トリチュレート)し、乾燥し、実施例57の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.17(1H,s),7.75−7.69(1H,m),7.54−7.51(3H,m),7.45−7.41(2H,m),7.27−7.14(2H,m),4.02−3.92(1H,m),2.12−1.98(2H,m),1.96−1.79(4H,m),1.71−1.61(1H,m),1.32−1.14(3H,m).
LC/MS:407(M+H)+.
HPLC(方法F) Rt 4.63分(純度:97.6%).
実施例58:3−(1−シクロヘキシル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール
表題の化合物の調製は、中間体9(102mg;0.36mmol)及び3−(メチルスルホニル)安息香酸(Apollo;60mg;0.3mmol)から出発した点を除き、実施例57に記載の方法に従って行い、同じ反応を2回繰り返し、反応物を合わせて後処理に供し、実施例58の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.65(1H,s),8.31(1H,d,J=7.9Hz),8.18(1H,s),8.13(1H,d,J=7.9Hz),7.72(1H,t,J=7.9Hz),7.59−7.49(3H,m),7.45−7.41(2H,m),4.02−3.92(1H,m),3.10(3H,s),2.14−1.96(2H,m),1.96−1.79(4H,m),1.72−1.57(1H,m),1.34−1.13(3H,m).
LC/MS:449(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 4.18分(純度:99.5%).
実施例59:3−(1−シクロヘキシル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール
表題の化合物の調製は、中間体9(102mg;0.36mmol)及び3−(トリフルオロメチル)安息香酸(Fluorochem;57mg;0.3mmol)から出発した点を除き、実施例57に記載の方法に従って行い、同じ反応を2回繰り返し、反応物を合わせて後処理に供し、実施例59の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.32(1H,s),8.23(1H,d,J=7.9Hz),8.18(1H,s),7.81(1H,d,J=7.9Hz),7.64(1H,t,J=7.9Hz),7.55−7.52(3H,m),7.45−7.41(2H,m),4.01−3.92(1H,m),2.12−1.97(2H,m),1.96−1.79(4H,m),1.74−1.57(1H,m),1.30−1.17(3H,m).
LC/MS:439(M+H)+.
HPLC(方法G) Rt 4.94分(純度:97.8%).
実施例60:3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール
表題の化合物の調製は、中間体10(157mg;0.67mmol)及び2,5−ジフルオロ−N’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド(JRD−Fluorochem,127mg;0.74mmol)から出発した点を除き、実施例51に記載の方法に従って行い、実施例60の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.32(1H,s),7.89−7.84(1H,m),7.57−7.49(2H,m),7.39−7.27(2H,m),7.27−7.14(2H,m),2.65(3H,s).
LC/MS:357(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 4.13分(純度:99.6%).
実施例61:N−{4−[5−(1−シクロヘキシル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル]ベンジル}−N−メチルグリシン
表題の化合物の調製は、2−メチルアミノ酢酸(81.2mg;0.911mmol)を用いた点を除き、実施例42に記載の方法に従って行った。残渣を分取HPLCで精製し、実施例61の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.85(2H,dd,J=4.5,1.6Hz),8.39(1H,s),7.90(2H,d,J=8.0Hz),7.65(2H,dd,J=4.5,1.6Hz),7.55(2H,d,J=8.0Hz),4.00−3.95(1H,m),3.87(2H,s),3.26(2H,s),2.38(3H,s),1.99−1.88(4H,m),1.85−1.78(2H,m),1.69−1.60(1H,m),1.30−1.15(3H,m).
LC/MS:473(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=2.50分(純度:99.2%).
実施例62:1−{4−[5−(1−シクロヘキシル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル]ベンジル}アゼチジン−3−オール
表題の化合物の調製は、3−アゼチジノール塩酸塩(66.6mg;0.911mmol)を用いた点を除き、実施例42に記載の方法に従って行った。残渣を分取HPLCで精製し、実施例62の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.87(2H,d,J=5.0Hz),8.41(1H,s),7.86(2H,d,J=7.9Hz),7.67(2H,d,J=5.0Hz),7.44(2H,d,J=7.9Hz),5.33(1H,d,J=6.4Hz),4.24−4.18(1H,q,J=5.6Hz),4.02−3.96(1H,m),3.63(2H,s),3.52(2H,t,J=6.7Hz),2.80(2H,t,J=6.5Hz),1.98−1.89(4H,m),1.85−1.78(2H,m),1.68−1.60(1H,m),1.31−1.22(3H,m).
LC/MS:457(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt=2.21分(純度:99.2%).
実施例63:(4−{5−[1−イソブチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール3−イル}フェニル)メタノール
水素化ナトリウム(65.1mg;1.63mmol)を、中間体19(434.6mg;1.55mmol)及び中間体8(270.5mg;1.628mmol)のTHF(10mL)懸濁液に加え、混合物を10分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、130℃で900分間加熱した。水(10mL)を加え、生成物をDCM(3×10mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage25+Mカラム)で精製し、DCMを用いて、メタノールの含有量を増加させながら溶出し、実施例63の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.13(2H,d,J=8.0Hz),8.10(1H,s),7.50(2H,d,J=8.0Hz),4.77(2H,d,J=3.8Hz),4.15(2H,dd,J=11.6,4.3Hz),4.04(2H,d,J=7.6Hz),3.58−3.52(2H,m),3.49−3.40(1H,m),2.77−2.64(3H,m),2.34−2.20(1H,m),1.61−1.58(2H,m),0.97(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:383(M+H)+.
HPLC(方法G) Rt=3.47分(純度:99.9%).
実施例64:1−(4−{5−[1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール3−イル}ベンジル)ピペリジン−4−カルボン酸
ステップ1:4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド
実施例49の化合物(1.25g;3.40mmol)をジオキサン(50mL)に溶解し、二酸化マンガン(12.5g;42.3mmol)を加えた。混合物を70℃で一晩加熱した後、溶媒を減圧留去した。残渣を石油/ジエチルエーテルの混合物で粉砕(トリチュレート)し、表題の化合物を白色固形物として得た(1.22g;97%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.11(1H,s),8.33(2H,d,J=8.0Hz),8.15(1H,s),8.02(2H,d,J=8.1Hz),5.03(2H,s),4.32(1H,td,J=10.3,4.9Hz),3.44(3H,s),2.07−1.93(6H,m),1.76(1H,d,J=12.6Hz),1.52−1.25(3H,m).
LC/MS:367(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=4.36分(純度:97.7%).
ステップ2:1−(4−{5−[1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール3−イル}ベンジル)ピペリジン−4−カルボン酸
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(32.5mg;0.517mmol)を、ステップ1で得られた4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド(172mg;0.47mmol)及びイソニペコチン酸(121.4mg;0.94mmol)のメタノール(3mL)/酢酸(80.7μL;0.141mmol)混合溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取HPLCで精製し、実施例64の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.23(1H,s),8.04(2H,d,J=8.1Hz),7.54(2H,d,J=8.0Hz),5.02(2H,s),4.44−4.34(1H,m),3.56(2H,s),3.34(3H,s),2.78(2H,d,J=11.0Hz),2.26−2.17(1H,m),2.06(2H,t,J=11.2Hz),1.96−1.76(8H,m),1.71(1H,d,J=12.8Hz),1.66−1.52(2H,m),1.53−1.37(2H,m),1.25(1H,t,J=13.0Hz).
LC/MS:480(M+H)+.
HPLC(方法G) Rt=2.39分(純度:96.7%).
実施例65:N−{4−[5−(1−シクロヘキシル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル]ベンジル}−β−アラニン
表題の化合物の調製は、β−アラニン(81.2mg;0.911mmol)を用いた点を除き、実施例42に記載の方法に従って行い、実施例65の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.85(2H,d,J=5.2Hz),8.39(1H,s),7.90(2H,d,J=8.0Hz),7.65(2H,d,J=5.2Hz),7.56(2H,d,J=8.0Hz),4.04−3.90(3H,m),2.83(2H,t,J=6.6Hz),2.34(2H,t,J=6.59Hz),1.99−1.88(4H,m),1.88−1.78(2H,m),1.65−1.58(1H,m),1.30−1.20(3H,m).
LC/MS:473(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=2.27分(純度:98.5%).
実施例66:4−(4−{3−[4−(アゼチジン−1−イルメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール5−イル}−1−シクロヘキシル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン
表題の化合物の調製は、アゼチジン塩酸塩(93.8mg;0.911mmol)を用いた点を除き、実施例42に記載の方法に従って行った。残渣を分取HPLCで精製し、実施例66の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.86(2H,d,J=4.9Hz),8.40(1H,s),7.86(2H,d,J=7.8Hz),7.67(2H,d,J=5.0Hz),7.45(2H,d,J=7.9Hz),4.02−3.90(1H,m),3.60(2H,s),3.16(4H,t,J=6.9Hz),2.05−1.89(6H,m),1.84−1.78(2H,m),1.66−1.60(1H,m),1.30−1.19(3H,m).
LC/MS:473(M+H)+.
HPLC(方法C) Rt=13.66分(純度:96.5%).
実施例67:N−(4−{5−[1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール3−イル}ベンジル)−β−アラニン
表題の化合物の調製は、β−アラニン(83.7mg;0.94mmol)を用いた点を除き、実施例64に記載の方法に従って行い、実施例67の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.25(1H,s),8.07(2H,d,J=8.0Hz),7.59(2H,d,J=8.0Hz),5.05(2H,s),4.45−4.38(1H,m),3.88(2H,s),3.38(3H,s),2.80(2H,t,J=6.7Hz),2.39(2H,t,J=6.7Hz),1.95−1.84(6H,m),1.78−1.69(1H,m),1.55−1.40(2H,m),1.35−1.26(1H,m).
LC/MS:440(M+H)+.
HPLC(方法C) Rt=17.22分(純度:98.1%).
実施例68:1−(4−{5−[1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール3−イル}ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
表題の化合物の調製は、3−アゼチジンカルボン酸(95.0mg;0.94mmol)を用いた点を除き、実施例64に記載の方法に従って行い、実施例68の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.23(1H,s),8.04(2H,d,J=8.1Hz),7.52(2H,d,J=8.1Hz),5.01(2H,s),4.42−4.32(1H,m),3.67(2H,s),3.52(2H,t,J=7.7Hz),3.38−3.31(5H,m),3.28−3.19(1H,m),1.93−1.79(6H,m),1.75−1.68(1H,m),1.50−1.39(2H,m),1.30−1.20(1H,m).
LC/MS:452(M+H)+.
HPLC(方法G) Rt=2.47分(純度:99.5%).
実施例69:(4−{5−[1−イソブチル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール3−イル}フェニル)メタノール
水素化ナトリウム(0.23g;5.88mmol)を、中間体21(1.27g;5.60mmol)及び中間体8(0.98g;5.88mmol)のTHF(15mL)懸濁液に加え、混合物を10分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、130℃で60分間加熱した。水(10mL)を加え、生成物をDCM(3×10mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage25+Mカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出し、実施例69の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.16−8.11(3H,m),7.51(2H,d,J=8.4Hz),5.02(2H,s),4.79(2H,s),4.07(2H,d,J=7.5Hz),3.43(3H,s),2.43−2.32(1H,m),1.82(1H,t,J=5.8Hz),0.96(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:343(M+H)+.
HPLC(方法C) Rt=15.47分(純度:94.5%).
実施例70:(4−{5−[1−シクロヘキシル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール3−イル}フェニル)メタノール
表題の化合物の調製は、中間体20(796.7mg;2.60mmol)及び中間体8(453.7mg;2.73mmol)から出発した点を除き、実施例69に記載の方法に従って行い、実施例70の化合物を白色固形物として得た(750mg;70%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.13(2H,d,J=8.0Hz),8.10(1H,s),7.52(2H,d,J=8.0Hz),4.79(2H,s),4.32−4.24(1H,m),4.17(2H,dd,J=11.6,4.3Hz),3.96−3.85(1H,m),3.61(2H,t,J=11.7Hz),2.44(2H,dd,J=12.8,4.4Hz),2.13−2.00(2H,m),1.99−1.90(4H,m),1.82−1.68(4H,m),1.55−1.23(3H,m).
LC/MS:409(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=3.85分(純度:95.4%).
実施例71:1−{4−[5−(1−シクロヘキシル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−カルボン酸
表題の化合物の調製は、イソニペコチン酸(117.7mg;0.911mmol)を用いた点を除き、実施例42に記載の方法に従って行った。生成物を分取HPLCで精製し、実施例71の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.85−8.82(2H,dd,J=4.4,1.7Hz),8.38(1H,s),7.86(2H,d,J=8.1Hz),7.64(2H,dd,J=4.4,1.7Hz),7.48(2H,d,J=8.0Hz),3.99−3.90(1H,m),3.55(2H,s),2.80−2.70(2H,m),2.25−2.16(1H,m),2.09−1.98(2H,m),1.98−1.88(4H,m),1.82−1.79(4H,m),1.63−1.50(3H,m),1.30−1.15(3H,m).
LC/MS:513(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt=2.44分(純度:99.1%).
実施例72:N−(4−{5−[1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール3−イル}ベンジル)−N−メチルグリシン
表題の化合物の調製は、2−メチルアミノ酢酸(83.7mg;0.94mmol)を用いた点を除き、実施例64に記載の方法に従って行い、実施例72の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.22(1H,s),8.11(2H,d,J=8.1Hz),7.68(2H,d,J=8.1Hz),5.00(2H,s),4.42−4.32(1H,m),4.14(2H,s),3.36−3.34(5H,m),2.59(3H,s),1.92−1.79(6H,m),1.70(1H,d,J=12.7Hz),1.50−1.34(2H,m),1.29−1.14(1H,m).
LC/MS:440(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt=2.59分(純度:98.9%).
実施例73:1−(4−{5−[1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール3−イル}ベンジル)アゼチジン−3−オール
表題の化合物の調製は、3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(103.0mg;0.94mmol)を用いた点を除き、実施例64に記載の方法に従って行い、実施例73の化合物を透明な油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.13(1H,s),8.09(2H,d,J=8.1Hz),7.41(2H,d,J=8.0Hz),5.03(2H,s),4.49(1H,t,J=5.9Hz),4.32−4.28(1H,m),3.71−3.65(4H,m),3.42(3H,s),2.99−2.94(2H,m),2.05−1.90(6H,m),1.80−1.70(1H,m),1.53−1.28(3H,m).
LC/MS:424(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=2.33分(純度:99.0%).
実施例74:1−(4−{5−[1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール3−イル}ベンジル)ピロリジン−3−オール
表題の化合物の調製は、3−ピロリジノール(76.1μL;0.94mmol)を用いた点を除き、実施例64に記載の方法に従って行い、実施例74の化合物を透明な油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.14(1H,s),8.09(2H,d,J=8.0Hz),7.47(2H,d,J=8.0Hz),5.03(2H,s),4.37−4.27(2H,m),3.71(2H,s),3.42(3H,s),2.90(1H,td,J=8.6,5.1Hz),2.70(1H,d,J=10.2Hz),2.57(1H,dd,J=10.1,5.1Hz),2.37−2.30(1H,m),2.29−2.18(1H,m),2.05−1.90(6H,m),1.83−1.73(2H,m),1.50−1.23(3H,m).
LC/MS:438(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=2.35分(純度:99.6%).
実施例75:1−(4−{5−[1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール3−イル}フェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン
表題の化合物の調製は、ジメチルアミン塩酸塩(76.7mg;0.94mmol)を用いた点を除き、実施例64に記載の方法に従って行い、実施例75の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.15−8.07(3H,m),7.46(2H,d,J=8.0Hz),5.03(2H,s),4.35−4.27(1H,m),3.51(2H,s),3.42(3H,s),2.28(6H,s),2.07−1.89(6H,m),1.76(1H,d,J=12.9Hz),1.47−1.27(3H,m).
LC/MS:396(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt=4.17分(純度:98.4%).
実施例76:1−(4−{5−[1−イソブチル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール3−イル}ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
ステップ1:4−{5−[1−イソブチル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール3−イル}ベンズアルデヒド
表題の化合物の調製は、実施例69の化合物(907.4mg;2.65mmol)から出発した点を除き、実施例64(ステップ1)に記載の方法に従って行い、表題の化合物を白色固形物として得た(880.0mg;97%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.10(1H,s),8.33(2H,d,J=8.1Hz),8.14(1H,s),8.05(2H,d,J=8.1Hz),5.02(2H,s),4.08(2H,d,J=7.5Hz),3.47(3H,s),2.44−2.33(1H,m),0.97(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:341(M+H)+.
HPLC(方法D) Rt=19.39分(純度:92.4%).
ステップ2:1−(4−{5−[1−イソブチル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール3−イル}ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
表題の化合物の調製は、ステップ1で得られた4−{5−[1−イソブチル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール3−イル}ベンズアルデヒド(170.2mg;0.50mmol)から出発した点及び3−アゼチジンカルボン酸(101.1mg;1.0mmol)を用いた点を除き、実施例64(ステップ2)に記載の方法に従って行い、実施例76の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.14−8.11(3H,m),7.56(2H,d,J=8.0Hz),4.99(2H,s),4.17(2H,s),4.13−4.09(2H,m),4.05(2H,d,J=7.6Hz), 3.97(2H,t,J=9.3Hz),3.43−3.38(4H,m),2.41−2.32(1H,m),0.95(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:426(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=2.32分(純度:99.3%).
実施例77:N−{4−[5−(1−イソブチル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル]ベンジル}−N−メチルグリシン
ステップ1:4−(5−(1−イソブチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド
表題の化合物の調製は、実施例54の化合物(1.07g;2.85mmol)から出発した点を除き、実施例64(ステップ1)に記載の方法に従って行い、表題の化合物をオフホワイトの固形物として得た(1.03g;96%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.07(1H,s),8.86(2H,dd,J=4.5,1.6Hz),8.29(1H,s),8.16(2H,d,J=8.1Hz),7.96(2H,d,J=8.1Hz),7.41(2H,dd,J=4.4,1.7Hz),3.89(2H,d,J=7.5Hz),2.29−2.20(1H,m),0.83(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:374(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=3.63分(純度:95.3%).
ステップ2:N−{4−[5−(1−イソブチル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル]ベンジル}−N−メチルグリシン
表題の化合物の調製は、ステップ1で得られた4−(5−(1−イソブチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド(56.0mg;0.15mmol)から出発した点及び2−メチルアミノ酢酸(26.7mg;0.30mmol)を用いた点を除き、実施例64(ステップ2)に記載の方法に従って行い、実施例77の化合物を白色固形物として得た(40.0mg;89%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.83(2H,d,J=5.1Hz),8.26(1H,s),7.98(2H,d,J=8.2Hz),7.50(2H,d,J=8.4Hz),7.41(2H,d,J=5.3Hz),4.08(2H,s),3.88(2H,d,J=7.3Hz),3.42(2H,s),2.64(3H,s),2.23(1H,dt,J=13.7,6.9Hz),0.82(6H,d,J=6.6Hz).
LC/MS:447(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt=2.24分(純度:98.9%).
実施例78:N−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジル)−2−メトキシエタンアミン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(31.5mg;0.501mmol)を、実施例41のステップ2に記載の方法で得られた4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド(182mg;0.456mmol)及びメトキシエチルアミン(68.4mg;0.911mmol)のメタノール(3mL)/酢酸(75μL)溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取HPLCで精製し、実施例78の化合物を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.85−8.82(2H,m),8.26(1H,s),7.93(2H,d,J=7.9Hz),7.42−7.38(4H,m),3.97−3.87(1H,m),3.86(2H,s),3.54−3.49(2H,m),3.35(3H,d,J=1.1Hz),2.82−2.77(2H,m),2.13−1.99(2H,m),1.95−1.82(3H,m),1.79−1.60(3H,m),1.33−1.17(2H,m).
LC/MS:459(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt=3.39分(純度:96.0%).
実施例79:1−(4−(5−(1−イソブチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
ステップ1:(4−(5−(1−イソブチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)メタノール
水素化ナトリウム(0.23g;5.78mmol)を、中間体14(1.5g;5.50mmol)及び中間体8(0.96g;5.78mmol)のTHF(15mL)懸濁液に加え、混合物を10分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、130℃で180分間加熱した。水(20mL)を加え、生成物をDCM(3×20mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(40+M Biotageカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、酢酸エチルの含有量を増加させながら溶出し、表題の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ°8.85−8.82(2H,d,J=4.4Hz),8.28(1H,s),7.98(2H,d,J=8.1Hz),7.45(2H,d,J=8.1Hz),7.40(2H,d,4.4Hz),4.76(2H,s),3.88(2H,d,J=7.5Hz),2.24(1H,dt,J=13.8,6.9Hz),1.78(1H,s),0.82(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:376(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 3.06分(純度:96.3%).
ステップ2:4−(5−(1−イソブチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド
表題の化合物の調製は、ステップ1で得られた(4−(5−(1−イソブチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)メタノール(1.07g;2.85mmol)から出発した点を除き、実施例88(ステップ2)に記載の方法に従って行い、表題の化合物をオフホワイトの固形物として得た(1.03g;96.8%)。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ°10.07(1H,s),8.86(2H,dd,J=4.5,1.6Hz),8.29(1H,s),8.16(2H,d,J=8.1Hz),7.96(2H,d,J=8.1Hz),7.41(2H,dd,J=4.4,1.7Hz),3.89(2H,d,J=7.5Hz),2.29−2.20(1H,m),0.83(6H,d,J=6.7Hz)
LC/MS:374(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 3.63分(純度:96.8%).
ステップ3:1−(4−(5−(1−イソブチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(31mg;0.495mmol)を、ステップ2で得られた4−(5−(1−イソブチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド(168mg;0.45mmol)及び3−アゼチジンカルボン酸(91.0mg;0.90mmol)のメタノール(3mL)/酢酸(77μL;1.35mmol)溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、逆相分取HPLCで精製した。残渣をクロロホルムに溶解し、NaHCO3で洗浄し、実施例79の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.74(2H,d,J=5.3Hz),8.15(1H,s),7.72(2H,d,J=7.9Hz),7.32(2H,d,J=5.3Hz),7.14(2H,d,J=7.9Hz),5.80−4.80(1H,brs),3.81(2H,d,J=7.4Hz),3.40−3.35(4H,m),3.14(2H,s),2.88(1H,s),2.24−2.10(1H,m),0.77(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:459(M+H)+.
HPLC(方法D) Rt 12.88分(純度:94.1%).
実施例80:1−(4−(5−(1−イソブチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジル)ピロリジン−3−オール,ホルメート
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(31mg;0.495mmol)を、実施例79(ステップ1−2)に記載の方法で得られた4−(5−(1−イソブチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド(168mg;0.45mmol)及び3−ピロリジノール(72.9μL;0.90mmol)のメタノール(3mL)/酢酸(77μL;1.35mmol)溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取HPLCで精製し、実施例80の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.84(2H,d,J=5.1Hz),8.43(1H,s),8.27(1H,s),8.00(2H,d,J=7.9Hz),7.55(2H,d,J=7.9Hz),7.43(2H,d,J=5.1Hz),4.52(1H,s),4.19(1H,d,J=12.9Hz),4.06(1H,d,J=12.9Hz),3.88(2H,d,J=7.4Hz),3.52−3.42(1H,m),3.26(1H,d,J=11.8Hz),3.05−3.00(1H,m),3.00−2.90(1H,m),2.35−2.16(2H,m),2.12−2.04(1H,m),0.82(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:445(M+H)+.
HPLC(方法D) Rt 16.96分(純度:98.1%).
実施例81:1−(4−(5−(1−イソブチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン,ホルメート
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(10.4mg;0.165mmol)を、実施例79(ステップ1−2)に記載の方法で得られた4−(5−(1−イソブチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド(56mg;0.15mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(24.5mg;0.30mmol)のメタノール(3mL)/酢酸(26μL;0.45mmol)溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をDMSOに溶解し、逆相分取HPLCに供した。実施例81の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.85(2H,d,J=5.3Hz),8.44(1H,s),8.28(1H,s),8.00(2H,d,J=8.0Hz),7.49(2H,d,J=8.0Hz),7.43(2H,d,J=5.3Hz),3.89−3.87(4H,m),2.51(6H,s),2.31−2.17(1H,m),0.82(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:403(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 2.12分(純度:97.3%).
実施例82:1−(4−(5−(1−イソブチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジル)アゼチジン−3−オール,ホルメート
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(10.4mg;0.165mmol)を、実施例79(ステップ1−2)に記載の方法で得られた4−(5−(1−イソブチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド(56mg;0.15mmol)及び3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(32.9mg;0.30mmol)のメタノール(3mL)/酢酸(26μL;0.45mmol)溶液に加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をDMSOに再溶解し、逆相分取HPLCに供した。実施例82の化合物を金色の粘性物質として得た(63.6mg;98.5%)。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.84(2H,d,J=6.0Hz),8.44(1H,s),8.27(1H,s),8.01(2H,d,J=7.9Hz),7.47(2H,d,J=7.9Hz),7.41(2H,d,J=6.0Hz),4.55−4.50(1H,m),4.05(2H,s),3.99−3.93(2H,m),3.81(2H,d,J=7.2Hz),3.81−3.79(2H,m),2.23(1H,dq,J=13.8,6.9Hz),0.82(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:431(M+H)+.
HPLC(方法D) Rt 16.29分(純度:97.9%).
実施例83:5−(1−シクロヘキシル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール
ステップ1:メチル1−シクロヘキシル−3−メチル−1H−ピラゾール4−カルボキシレート及びメチル1−シクロヘキシル−5−メチル−1H−ピラゾール4−カルボキシレート
メチル3−オキソブタノエート(1.6mL;15mmol)のトルエン(100mL)溶液に、DMF・DMA(2.65mL;20mmol)及びPPTS(375mg)を加えた。混合物を90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧留去し、DCM(25mL)及び水(25mL)を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をEtOH(90mL)に再溶解した。酢酸(1.5mL)及びシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩(2.26g;15mmol)を加え、混合物を加熱して7時間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage40+Mカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出し、約1:9のメチル1−シクロヘキシル−3−メチル−1H−ピラゾール4−カルボキシレート[微量生成物]及びメチル1−シクロヘキシル−5−メチル−1H−ピラゾール4−カルボキシレート[主要生成物]の混合物を得た(1.7g;51%)。
微量生成物:LC/MS:223(M+H)+.HPLC:(15cm_Formic_Slow_Sunfire_HPLC) Rt=15.11分.
主要生成物:LC/MS:223(M+H)+.HPLC:(方法C) Rt=15.45分.
ステップ2:5−(1−シクロヘキシル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール
マイクロ波バイアル中、ステップ1で得られたメチル1−シクロヘキシル−3−メチル−1H−ピラゾール4−カルボキシレート及びメチル1−シクロヘキシル−5−メチル−1H−ピラゾール4−カルボキシレートの混合物(149mg)を、トルエン(2mL)に懸濁し、2,5−ジフルオロ−N’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド(Flurochem,144mg;0.74mmol)を加えた後、炭酸カリウム(123mg;0.74mmol)を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、混合物を、マイクロ波反応器中、180℃で1時間加熱した。DCM(10mL)及び水(5mL)を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage25+Sカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、DCMの含有量を増加させながら溶出し、実施例83の化合物を白色固形物として、5−(1−シクロヘキシル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール(下記実施例86の化合物)とともに得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.11(1H,s),7.88−7.82(1H,m),7.25−7.14(2H,m),4.12(1H,tt,J=11.8,3.8Hz),2.63(3H,s),2.29−2.17(2H,m),1.99−1.88(2H,m),1.80−1.66(3H,m),1.54−1.38(2H,m),1.34−1.22(1H,m).
LC/MS:345(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt=4.16分(純度:90.1%).
実施例84:3−(4−(5−(1−イソブチル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジルアミノ)プロパン酸
ステップ1:(4−(5−(1−イソブチル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)メタノール
水素化ナトリウム(0.23g;5.88mmol)を、中間体27(1.27g;5.60mmol)及び中間体8(0.98g,5.88mmol)のTHF(15mL)懸濁液に加え、混合物を10分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、130℃で1時間加熱した。水(20mL)を加え、生成物をDCM(3×20mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(25+MBiotageカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、酢酸エチルの含有量を増加させながら溶出し、表題の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ°8.16−8.11(3H,m),7.51(2H,d,J=8.4Hz),5.02(2H,s),4.79(2H,s),4.07(2H,d,J=7.52Hz),3.43(3H,s),2.43−2.32(1H,m),1.82(1H,t,J=5.8Hz),0.96(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:343(M+H)+.
HPLC(方法C) Rt 15.47分(純度:94.5%).
ステップ2:4−(5−(1−イソブチル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド
表題の化合物の調製は、ステップ1で得られた(4−(5−(1−イソブチル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)メタノール(0.91g;2.65mmol)から出発した点を除き、実施例88に記載の方法に従って行い、表題の化合物を白色固形物として得た(880mg;97.6%)。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ°10.10(1H,s),8.33(2H,d,J=8.1Hz),8.14(1H,s),8.05(2H,d,J=8.1Hz),5.02(2H,s),4.08(2H,d,J=7.5Hz),3.47(3H,s),2.44−2.33(1H,m),0.97(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:341(M+H)+.
HPLC(方法D) Rt 19.39分(純度:92.4%).
ステップ3:3−(4−(5−(1−イソブチル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジルアミノ)プロパン酸
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(34.6mg;0.55mmol)を、ステップ2で得られた4−(5−(1−イソブチル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド(170mg;0.50mmol)及びβ−アラニン(89.1mg;1.0mmol)のメタノール(3mL)/酢酸(86μL;1.50mmol)溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、生成物をDMSO及び水の混合物から再結晶し、実施例84の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CD3OD,400MHz)δ8.26(2H,d,J=8.1Hz),8.21(1H,s),7.73(2H,d,J=8.1Hz),5.08(2H,s),4.34(2H,s),4.15(2H,d,J=7.5Hz),3.52(3H,s),3.18(2H,t,J=6.4Hz),2.56(2H,t,J=6.4Hz),2.43−2.36(1H,m),1.01(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:414(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt 2.33分(純度:94.2%).
実施例85:1−(4−(5−(1−イソブチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)−N−メチルメタンアミン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(31mg;0.495mmol)を、実施例79(ステップ1−2)に記載の方法で得られた4−(5−(1−イソブチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド(168mg;0.45mmol)及びメチルアミン塩酸塩(60.8mg;0.90mmol)のメタノール(3mL)/酢酸(77μL;1.35mmol)溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、逆相分取HPLCで精製した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(12+M Biotageカラム)で精製し、DCMを用いて、DCM中の3%NH3/MeOHEtOAcの含有量を増加させながら溶出し、実施例85の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.84(2H,d,J=5.0Hz),8.28(1H,s),7.95(2H,d,J=7.9Hz),7.43−7.38(4H,m),3.88(2H,d,J=7.5Hz),3.80(2H,s),2.46(3H,s),2.31−2.17(1H,m),0.82(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:389(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt 2.87分(純度:99.1%).
実施例86:5−(1−シクロヘキシル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール
表題の化合物を、5−(1−シクロヘキシル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール(実施例83)の合成に関して上記した反応物から単離した。実施例86の化合物を白色固形物として単離した。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.10(1H,s),7.88−7.82(1H,m),7.26−7.14(2H,m),4.13−4.04(1H,m),2.73(3H,s),2.11−1.91(6H,m),1.83−1.71(1H,m),1.50−1.23(3H,m).
LC/MS:345(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=4.51分(純度:98.9%).
実施例87:5−(1−シクロヘキシル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール
水素化ナトリウム(14mg;0.347mmol)を、中間体20(100mg;0.33mmol)及びN’−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド(Bionet,71mg;0.347mmol)のTHF(2mL)懸濁液に加え、混合物を10分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、130℃で1時間加熱した。水(5mL)を加え、生成物をDCM(3×10mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、減圧乾燥し、残渣を逆相分取HPLCで精製し、実施例87の化合物を褐色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.43(1H,s),8.34(1H,d,J=7.8Hz),8.12(1H,s),7.78(1H,d,J=7.9Hz),7.65(1H,t,J=7.8Hz),4.29(1H,tt,J=11.5,3.8Hz),4.18(2H,dd,J=11.6,4.3Hz),3.98−3.87(1H,m),3.65−3.55(2H,m),2.42(2H,qd,J=12.6,4.5Hz),2.18−1.89(6H,m),1.79(1H,d,J=12.8Hz),1.71(2H,d,J=13.2Hz),1.51−1.36(2H,m),1.36−1.28(1H,m).
LC/MS:447(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt 4.47分(純度:99.4%).
実施例88:1−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)−N−メチルメタンアミン
ステップ1:(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)メタノール
水素化ナトリウム(0.11g;2.73mmol)を、中間体20(0.80g;2.60mmol)及び中間体8(0.45g;2.73mmol)のTHF(15mL)懸濁液に加え、10分間攪拌した。次いで、混合物をマイクロ波によって130℃で60分間加熱した。水(20mL)を加え、生成物をDCM(3×20mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣を25+M Biotageカラムで精製し、石油(petrol)を用いて、酢酸エチルの含有量を増加させながら溶出した。表題の化合物を白色固形物として得た(750mg;70.6%)。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ°8.13(2H,d,J=8.0Hz),8.10(1H,s),7.52(2H,d,J=8.0Hz),4.79(2H,s),4.32−4.24(1H,m),4.17(2H,dd,J=11.6,4.3Hz),3.96−3.85(1H,m),3.61(2H,t,J=11.7Hz),2.44(1H,dd,J=12.8,4.44Hz),2.13−2.00(2H,m),1.99−1.90(4H,m),1.82−1.68(4H,m),1.55−1.23(3H,m).
LC/MS:409(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 3.85分(純度:95.4%).
ステップ2:4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド
ステップ1で得られた(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)メタノール(0.71g;1.75mmol)を、ジオキサン(25mL)に溶解し、二酸化マンガン(7.15g;47.0mmol)を加えた。混合物を70℃で18時間加熱した。混合物をセライトの小パッドでろ過し、ジオキサン及びDCMで洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣を石油/ジエチルエーテルの混合物で粉砕(トリチュレート)し、表題の化合物をオフホワイトの固形物として得た(500mg;70.3%)。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ°10.11(1H,s),8.33(2H,d,J=8.1Hz),8.12(1H,s),8.03(2H,d,J=8.2Hz),4.29(1H,s),4.19(2H,dd,J=11.5,4.3Hz),3.92−3.83(1H,s),3.62(2H,dd,J=12.4,10.7Hz),2.47(2H,dd,J=12.8,4.52Hz),2.10−2.04(2H,m),2.00−1.90(4H,m),1.82−1.75(1H,m),1.70(2H,d,J=13.17Hz),1.52−1.25(3H,m).
LC/MS:407(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 4.35分(純度:96.9%).
ステップ3:1−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)−N−メチルメタンアミン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(28mg;0.440mmol)を、ステップ2で得られた4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド(163mg;0.40mmol)及びメチルアミン塩酸塩(54.0mg;0.80mmol)のメタノール(3mL)/酢酸(69μL;1.20mmol)溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取HPLCで精製した。残渣をクロロホルムに溶解し、NaHCO3で洗浄し、実施例88の化合物を褐色の粘性物質として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.11(3H,d,J=7.5Hz),7.47(2H,d,J=8.0Hz),4.32−4.23(2H,m),4.20−4.09(2H,m),3.92(1H,t,J=12.7Hz),3.84(2H,s),3.61(2H,t,J=11.7Hz),2.52−2.34(5H,m),2.12−2.00(2H,m),2.00−1.96(4H,m),1.78(1H,d,J=12.8Hz),1.71−1.60(2H,m),1.51−1.39(2H,m),1.39−1.25(1H,m).
LC/MS:422(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 2.36分(純度:94.6%).
実施例89:3−(4−(5−(1−イソブチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジルアミノ)プロパン酸
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(31mg;0.495mmol)を、実施例79(ステップ1−2)に記載の方法で得られた4−(5−(1−イソブチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド(168mg;0.45mmol)及びβ−アラニン(80.2mg;0.90mmol)のメタノール(3mL)/酢酸(77μL;1.35mmol)溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取HPLCで精製し、実施例89の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ8.86−8.82(2H,d,J=4.6Hz),8.40(1H,s),7.92(2H,d,J=8.0Hz),7.66(2H,d,J=4.6Hz),7.58(2H,d,J=8.1Hz),4.02(2H,s),3.93(2H,d,J=7.0Hz),2.88(2H,t,J=6.6Hz),2.34(2H,t,J=6.6Hz),2.11−2.02(1H,m),0.75(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:447(M+H)+.
HPLC(方法D) Rt 13.39分(純度:94.0%).
実施例90:5−(1−ネオペンチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール
マイクロ波バイアル中、中間体30(103mg;0.36mmol)を、トルエン(1mL)に懸濁し、N’−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド(Bionet,82mg;0.40mmol)を加えた後、炭酸カリウム(66mg;0.40mmol)を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、混合物を、マイクロ波反応器中、180℃で15分間加熱した。MeCN(0.5mL)及びDMF(0.5mL)を加え、混合物を、マイクロ波反応器中、180℃で4時間加熱した。DCM(10mL)及び水(5mL)を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage12+Mカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出し、実施例90の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.86−8.81(2H,m),8.32−8.26(2H,m),8.16(1H,d,J=7.9Hz),7.74(1H,d,J=7.9Hz),7.59(1H,t,J=7.9Hz),7.42−7.40(2H,m),3.97(2H,s),0.86(9H,s).
LC/MS:428(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt=4.10分(純度:92.0%).
実施例91:3−(4−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)フェニル)−5−(1−シクロヘキシル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
マイクロ波バイアル中、中間体7(201mg;0.67mmol)をトルエン(2mL)に懸濁し、4−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−N’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド(Aurora,161mg;0.74mmol)を加えた後、炭酸カリウム(123mg;0.74mmol)を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、混合物を、マイクロ波反応器中、180℃で15分間加熱した。MeCN(1mL)を加え、混合物を、マイクロ波反応器中、180℃で1.5時間加熱した。DCM(10mL)及び水(5mL)を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage12+Mカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出し、実施例91の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.86−8.81(2H,m),8.26(1H,s),8.10(1H,s),8.02−7.95(3H,m),7.43−7.35(2H,m),7.33(2H,d,J=8.0Hz),5.39(2H,s),3.98−3.85(1H,m),2.10−1.99(2H,m),1.97−1.82(4H,m),1.81−1.57(1H,m),1.32−1.17(3H,m).
LC/MS:453(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt=3.15分(純度:97.1%).
実施例92:3−(4−ブロモフェニル)−5−(1−シクロヘキシル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
表題の化合物の調製は、中間体7(401mg;1.34mmol)及び4−ブロモ−N’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド(Apollo,318mg;1.48mmol)から出発した点を除き、実施例15に記載の方法に従って行い、実施例92の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.86−8.83(2H,m),8.26(1H,s),7.86−7.82(2H,m),7.60−7.56(2H,m),7.40−7.38(2H,m),3.97−3.87(1H,m),2.14−2.01(2H,m),1.98−1.81(4H,m),1.82−1.55(1H,m),1.34−1.17(3H,m).
LC/MS:450(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt=4.22分(純度:98.7%).
実施例93:3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(1−ネオペンチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
水素化ナトリウム(13mg;0.315mmol)を、中間体30(86mg;0.30mmol)及び2,5−ジフルオロ−N’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド(JRD−Fluorochemical,54.2mg;0.315mmol)のTHF(2mL)懸濁液に加え、混合物を10分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、130℃で4時間加熱した。水(10mL)を加え、生成物をDCM(3×10mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(12+M Biotageカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、酢酸エチルの含有量を増加させながら溶出し、実施例93の化合物を金色の粘性物質として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.83(2H,d,J=5.2Hz),8.28(1H,s),7.66−7.61(1H,m),7.40(2H,d,J=5.2Hz),7.21−7.10(2H,m),3.97(2H,s),0.86(9H,s).
LC/MS:396(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 3.75分(純度:97.9%).
実施例94:(4−(5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)メタノール
水素化ナトリウム(24mg;0.60mmol)を、中間体29(270mg;1.0mmol)及び中間体8(100mg;1.60mmol)のTHF(10mL)懸濁液に加え、混合物を10分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、130℃で4時間加熱した後、さらに0.1当量の水素化ナトリウム及び中間体8を加え、混合物を、マイクロ波反応器中、130℃で4時間加熱した。さらに0.1当量の水素化ナトリウム及び中間体8を加え、混合物を、マイクロ波反応器中、130℃で4時間加熱した。水(20mL)を加え、混合物をエーテル(20mL)及びDCM(20mL)の混合物で洗浄した。生じた固形物をろ別し、乾燥し、実施例94の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(アセトン−d6,400MHz)δ8.83(2H,d,J=5.1Hz),8.25(1H,s),7.93(2H,d,J=7.8Hz),7.64(2H,d,J=5.1Hz),7.50(2H,d,J=7.8Hz),4.71(2H,s),4.35(1H,s),4.06(2H,d,J=7.0Hz),1.25−1.09(1H,m),0.51−0.47(2H,m),0.28−0.20(2H,m).
LC/MS:374(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 2.88分(純度:99.5%).
実施例95:5−(1−シクロヘキシル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
表題の化合物の調製は、中間体7(201mg;0.67mmol)及びN’−ヒドロキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボキシイミドアミド(Key Organics;130mg,0.74mmol)から出発した点を除き、実施例15に記載の方法に従って行い、実施例95の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.88−8.85(2H,m),8.80(1H,s),8.27(1H,s),7.76−7.65(4H,m),7.42−7.37(2H,m),3.95−3.88(1H,m),2.10−2.01(2H,m),1.98−1.82(4H,m),1.74−1.65(1H,m),1.31−1.20(3H,m).
LC/MS:412(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt=3.18分(純度:96.8%).
実施例96:1−(4−(5−(1−イソブチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
ステップ1:(Z)−エチル3−(ジメチルアミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニル)アクリレート
ピリジニウムp−トルエンスルホネート(20.1mg;0.080mmol)及びDMF・DMA(1.38mL;10.40mmol)を、3−オキソ−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−プロピオン酸エチルエステル(1.6g;8.0mmol)の無水トルエン(20mL)溶液に加え、密閉試験管中、90℃で2.5時間加熱した。水(50mL)を加え、生成物を数回DCM(3×30mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をさらに精製することなく直接使用した。
ステップ2:エチル1−イソブチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール4−カルボキシレート
ステップ1で得られた(Z)−エチル3−(ジメチルアミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニル)アクリレート(804mg;3.15mmol)のエタノール(8mL)溶液を、2−メチルプロピルヒドラジン塩酸塩(0.39g;3.15mmol)及び酢酸ナトリウム(0.51g;6.30mmol)の混合物のエタノール(2mL)/水(1mL)溶液に加えた。混合物を90℃で2時間加熱した。水(20mL)を加え、生成物をDCM(3×20mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣を25+M Biotageカラムで精製し、DCMを用いて、メタノールの含有量を増加させながら溶出した。表題の化合物を黄色油状物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ°7.88(1H,s),4.28(2H,q,J=8.0Hz),4.10(2H,dd,J=11.6,4.4Hz),3.96(2H,d,J=7.6Hz),3.49(2H,t,J=11.9Hz),3.35(1H,tt,J=12.4,3.8Hz),2.53(2H,qd,J=12.7,4.5Hz),2.28−2.16(1H,m),1.55−1.48(2H,m),1.36(3H,t,J=8.0Hz),0.92(6H,dd,J=12.1,6.0Hz).
LC/MS:281(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 3.52分(純度:98.4%).
ステップ3:4−(5−(1−イソブチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)メタノール
水素化ナトリウム(65.1mg,1.63mmol)を、ステップ2で得られたエチル1−イソブチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール4−カルボキシレート(434.6mg;1.55mmol)及び中間体8(270.5mg;1.628mmol)のTHF(10mL)懸濁液に加え、10分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波によって130℃で900分間加熱した。水(20mL)を加え、生成物をDCM(3×20mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣を25+M Biotageカラムで精製し、DCMを用いて、メタノールの含有量を増加させながら溶出した。表題の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ°8.13(2H,d,J=8.0Hz),8.10(1H,s),7.50(2H,d,J=8.0Hz),4.77(2H,d,J=3.8Hz),4.15(2H,dd,J=11.6,4.3Hz),4.04(2H,d,J=7.6Hz),3.58−3.52(2H,m),3.49−3.40(1H,m),2.77−2.64(3H,m),2.34−2.20(1H,m),1.61−1.58(2H,m),0.97(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:383(M+H)+.
HPLC(方法G) Rt 3.47分(純度:99.9%).
ステップ4:4−(5−(1−イソブチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド
表題の化合物の調製は、ステップ3で得られた4−(5−(1−イソブチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)メタノール(0.19g;0.5mmol)から出発した点を除き、実施例88(ステップ2)に記載の方法に従って行った。表題の化合物を灰色固形物として得た(183mg;96.2%)。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ°10.11(1H,s),8.34(2H,d,J=8.1Hz),8.14(1H,s),8.03(2H,d,J=8.1Hz),4.18(2H,dd,J=11.6,4.3Hz),4.06(2H,d,J=7.6Hz),3.57(2H,t,J=11.8Hz),3.50−3.40(1H,m),2.73(2H,qd,J=12.6,4.5Hz),2.33−2.25(1H,m),1.62−1.56(2H,m),0.98(6H,d,J=6.7Hz).
LC/MS:381(M+H)+.
HPLC(方法C) Rt 17.23分(純度:96.1%).
ステップ5:1−(4−(5−(1−イソブチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(33mg;0.528mmol)を、ステップ4で得られた4−(5−(1−イソブチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド(182mg;0.48mmol)及び3−アゼチジンカルボン酸(97mg;0.96mmol)のメタノール(3mL)/酢酸(86.5μL;0.144mmol)溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取HPLCで精製した。残渣をメタノールに溶解し、SCX−2カラムにかけた。生成物を、3−20%NH3/メタノール含有DCMで溶出し、実施例96の化合物を金色の粘性物質として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.13(2H,d,J=8.0Hz),8.09(1H,s),7.55(2H,d,J=8.0Hz),4.18−4.09(4H,m),4.05−3.95(6H,m),3.59−3.50(2H,m),3.48−3.37(2H,m),2.75−2.59(2H,m),2.34−2.10(1H,m),1.59−1.52(2H,m),0.95(6H,dd,J=12.6,6.7 Hz).
LC/MS:466(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt 2.31分(純度:95.8%).
実施例97:1−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(28mg;0.440mmol)を、実施例88(ステップ1及び2)に記載の方法で得られた4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド(163mg;0.40mmol)及び3−アゼチジンカルボン酸(80.9mg,0.80mmol)のメタノール(3mL)/酢酸(69μL;1.20mmol)溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取HPLCで精製した。残渣をメタノールに溶解し、SCX−2カラムにかけた。生成物を、0−20%NH3/メタノール含有DCMで溶出した。残渣をアセトンから再結晶し、実施例97の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ8.15(1H,s),8.05(2H,d,J=7.9Hz),7.55(2H,d,J=7.9Hz),4.51−4.45(1H,m),4.01(2H,d,J=11.2Hz),3.90−3.82(2H,m),3.70−3.60(3H,m),3.58−3.48(4H,m),3.25−3.19(1H,m),2.50−2.38(2H,m),1.90−1.79(6H,m),1.70(1H,d,J=12.8Hz),1.59(2H,d,J=12.9Hz),1.55−1.45(2H,m),1.30−1.18(1H,m).
LC/MS:492(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 2.50分(純度:97.6%).
実施例98:(E)−3−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)アクリル酸
ステップ1:(E)−メチル3−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)アクリレート
メチル(トリフェニルホスホラニリデン)(250mg;0.721mmol)を、実施例121(ステップ1)に記載の方法で得られた4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド(250mg;0.68 mmol)のDCM(10mL)溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。さらにDCMを加え(20mL)、混合物を水(3×20mL)で洗浄した。有機層を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(25+M Biotageカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、酢酸エチルの含有量を増加させながら溶出し、表題の化合物を白色固形物として得た(251mg;87.4%)。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.18−8.11(3H,m),7.73(1H,d,J=15.8Hz),7.65(2H,d,J=8.2Hz),6.53(1H,d,J=15.8Hz),5.03(2H,s),4.36−4.27(1H,m),3.83(3H,s),3.43(3H,s),2.07−1.93(6H,m),1.80−1.70(1H,m),1.52−1.25(3H,m).
LC/MS:423(M+H)+.
HPLC(方法G) Rt 20.89分(純度:96.9%).
ステップ2:(E)−3−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)アクリル酸
ステップ1で得られた(E)−メチル3−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)アクリレート(240mg;0.57mmol)をメタノール(10mL)及び水(1mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(48mg;1.14mmol)を加えた。混合物を80℃で一晩加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣に水(20mL)を加えた。混合物を希釈HClでpH3に酸性化し、生成物をDCM(5×20mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(25+M Biotageカラム)で精製し、DCMを用いて、メタノールの含有量を増加させながら溶出し、実施例98の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:CDCl3,400MHz)δ8.18(2H,d,J=8.2Hz),8.15(1H,s),7.81(1H,d,J=15.9Hz),7.68(2H,d,J=8.2Hz),6.55(1H,d,J=15.9Hz),5.04(2H,s),4.36−4.28(1H,m),3.44(3H,s),2.05−1.90(6H,m),1.76(1H,d,J=12.6Hz),1.52−1.20(3H,m).
LC/MS:407(M+H)+.
HPLC(方法H) Rt 4.51分(純度:99.6%).
実施例99:3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(1−フェネチル5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
水素化ナトリウム(12mg;0.30mmol)を、中間体28(96mg;0.30mmol)及び2,5−ジフルオロ−N’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド(JRD−Fluorochemical,52mg;0.30mmol)のTHF(2mL)懸濁液に加え、混合物を10分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、130℃で30時間加熱した。水(10mL)を加え、生成物をDCM(3×10mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取HPLCで精製し、実施例99の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.63(2H,d,J=4.4Hz),8.34(1H,s),7.63−7.58(1H,m),7.26−7.12(5H,m),6.85−6.83(2H,m),6.79−6.77(2H,m),4.25(2H,t,J=6.5Hz),3.17(2H,t,J=6.5Hz).
LC/MS:430(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt 3.64分(純度:92.2%).
実施例100:(4−(5−(1−ネオペンチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)メタノール
水素化ナトリウム(214mg;0.536mmol)を、中間体30(1466mg;5.10mmol)及び中間体8(890mg;5.36mmol)のTHF(20mL)懸濁液に加え、混合物を10分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、130℃で3時間加熱した。水(30mL)を加え、生成物をDCM(3×30mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(40+M Biotageカラム)で精製し、DCMを用いて、メタノールの含有量を増加させながら溶出した。残渣をジエチルエーテルで粉砕(トリチュレート)し、実施例100の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.84(2H,dd,J=4.5,1.6Hz),8.28(1H,s),7.99(2H,d,J=8.1Hz),7.47(2H,d,J=8.1Hz),7.42(2H,dd,J=4.5,1.6Hz),4.77(2H,d,J=6.0Hz),3.97(2H,s),1.80(1H,t,J=6.0Hz),0.85(9H,s).
LC/MS:390(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 3.27分(純度:95.8%).
実施例101:1−(4−(5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸,ホルメート
ステップ1:(4−(5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)メタノール
水素化ナトリウム(24mg;0.60mmol)を、中間体29(270mg;1.0mmol)及び中間体8(100mg;1.60mmol)のTHF(10mL)懸濁液に加え、10分間攪拌した。次いで、混合物をマイクロ波によって130℃で240分間加熱した。さらに0.2当量の水素化ナトリウム及びアミドキシムを加え、混合物を130℃で4時間加熱した。水(20mL)を加え、形成された懸濁液中の固形物をろ別し、ジエチルエーテル及びDCMの混合液で洗浄し、減圧乾燥し、表題の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(アセトン−d6,400MHz)δ°8.83(2H,d,J=5.1Hz),8.25(1H,s),7.93(2H,d,J=7.8Hz),7.64(2H,d,J=5.1Hz),7.50(2H,d,J=7.8Hz),4.71(2H,s),4.35(1H,s),4.06(2H,d,J=7.0Hz),1.25−1.09(1H,m),0.51−0.47(2H,m),0.28−0.20(2H,m).
LC/MS:374(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 2.88分(純度:99.5%).
ステップ2:4−(5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド
表題の化合物の調製は、ステップ1で得られた(4−(5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)メタノール(74.7mg;0.20mmol)から出発した点を除き、実施例88(ステップ2)に記載の方法に従って行った。表題の化合物を白色固形物として得た(73mg;98.3%)。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ°10.08(1H,s),8.85(2H,d,J=4.6Hz),8.28(1H,d,J=4.2Hz),8.16(2H,d,J=7.7Hz),7.96(2H,d,J=7.6Hz),7.46(2H,d,J=4.6Hz),3.97(2H,d,J=6.8Hz),1.25−1.15(1H,m),0.57−0.51(2H,m),0.24−0.19(2H,m).
LC/MS:372(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 3.41分(純度:96.9%).
ステップ3:1−(4−(5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸,ホルメート
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(13.8mg;0.220mmol)を、ステップ2で得られた4−(5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド(74.3mg;0.20mmol)及び3−アゼチジンカルボン酸(40.4mg;0.40mmol)のメタノール(3mL)/酢酸(36μL;0.60mmol)溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取HPLCで精製し、実施例101の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CD3OD,400MHz)δ8.81(2H,d,J=4.0Hz),8.35(1H,s),8.22(1H,s),8.08(2H,d,J=7.8Hz),7.62(2H,d,J=5.2Hz),7.37(2H,d,J=7.8Hz),4.43(2H,s),4.22(4H,d,J=8.2Hz),4.08(2H,d,J=7.0Hz),3.53−3.44(1H,m),1.26−1.17(1H,m),0.60−0.54(2H,m),0.29−0.25(2H,m).
LC/MS:457(M+H)+.
HPLC(方法D) Rt 12.73分(純度:98.6%).
実施例102:3−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジルアミノ)プロパン酸
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(28mg;0.440mmol)を、実施例88(ステップ1及び2)に記載の方法で得られた4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド(163mg;0.40mmol)及びβ−アラニン(71.3mg;0.80mmol)のメタノール(3mL)/酢酸(69μL;1.20mmol)溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取HPLCで精製した。残渣をメタノールに溶解し、SCX−2カラムにかけた。生成物を0−20%NH3/メタノール含有DCMで溶出した。次いで、残渣をアセトンから再結晶し、実施例102の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(アセトン−d6,400MHz)δ7.99(2H,d,J=8.0Hz),7.94(1H,s),7.46(2H,d,J=8.0Hz),4.46−4.37(1H,m),3.92(2H,dd,J=11.5,4.3Hz),3.84(2H,s),3.75(1H,t,J=12.3Hz),3.43(2H,t,J=11.7Hz),2.82(2H,t,6.0Hz),2.51−2.32(4H,m),1.85−1.70(6H,m),1.61(1H,d,J=12.9Hz),1.53(2H,d,J=12.9Hz),1.47−1.32(2H,m),1.23−1.10(1H,m).
LC/MS:480(M+H)+.
HPLC(方法D) Rt 15.428分(純度:99.4%).
実施例103:5−(1−シクロヘキシル−5−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール
水素化ナトリウム(8mg;0.2mmol)を、中間体22(53mg;0.2mmol)及び2,5−ジフルオロ−N’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド(JRD−Fluorochemical,38g;0.22mmol)のTHF(2mL)溶液に加え、混合物を10分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、140℃で2時間加熱した。さらに2,5−ジフルオロ−N’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド(19mg;0.11mmol)を加え、混合物を、マイクロ波反応器中、140℃で2時間加熱した。DCM(10mL)及び水(5mL)を加え、混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage12+Mカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出した。残渣をイソプロパノールで粉砕(トリチュレート)し、実施例103の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.13(1H,s),7.85−7.79(1H,m),7.25−7.16(2H,m),4.33−4.20(1H,m),3.69(2H,t,J=6.3Hz),3.41(2H,t,J=6.3Hz),3.33(3H,s),2.08−1.89(6H,m),1.79−1.68(1H,m),1.50−1.27(3H,m).
LC/MS:389(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt=4.23分(純度:95.4%).
実施例104:N−メチル−1−(4−(5−(1−ネオペンチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)メタンアミン
ステップ1:(4−(5−(1−ネオペンチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)メタノール
水素化ナトリウム(214mg;0.536mmol)を、中間体30(1.47g;5.10mmol)及び中間体8(890mg;5.36mmol)のTHF(20mL)懸濁液に加え、混合物を10分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、130℃で3時間加熱した。水(20mL)を加え、生成物をDCM(3×20mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(40+M Biotageカラム)で精製し、DCMを用いて、メタノールの含有量を増加させながら溶出した。残渣をジエチルエーテルで粉砕(トリチュレート)し、乾燥し、表題の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ°8.84(2H,dd,J=4.5,1.6Hz),8.28(1H,s),7.99(2H,d,J=8.1Hz),7.47(2H,d,J=8.1Hz),7.42(2H,dd,J=4.5,1.6Hz),4.77(2H,d,J=6.0Hz),3.97(2H,s),1.80(1H,t,J=6.0Hz),0.85(9H,s).
LC/MS:390(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 3.27分(純度:95.8%).
ステップ2:4−(5−(1−ネオペンチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド
表題の化合物の調製は、ステップ1で得られた(4−(5−(1−ネオペンチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)メタノール(390mg;1.0mmol)から出発した点を除き、実施例88(ステップ2)に記載の方法に従って行った。表題の化合物を白色固形物として得た(367mg;94.7%)。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ°10.07(1H,s),8.85(2H,dd,J=4.5,1.6Hz),8.28(1H,d,J=12.0Hz),8.16(2H,d,J=8.1Hz),7.96(2H,d,J=8.2Hz),7.43(2H,dd,J=4.5,1.6Hz),3.97(2H,s),0.86(9H,s).
LC/MS:388(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 3.85分(純度:94.0%).
ステップ3:N−メチル−1−(4−(5−(1−ネオペンチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)メタンアミン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(32mg;0.51mmol)を、ステップ2で得られた4−(5−(1−ネオペンチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド(178mg;0.46mmol)及びメチルアミン塩酸塩(62.1mg;0.92mmol)のメタノール(3mL)/酢酸(79μL;1.38mmol)溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、水(3mL)を加え、生成物をDCM(3×2mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(12+M Biotageカラム)で精製し、DCMを用いて、DCM中の7Mメタノール/アンモニアの含有量を増加させながら溶出し、実施例104の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.83(2H,dd,J=2.8,1.6Hz),8.27(1H,s),7.94(2H,d,J=8.1Hz),7.44−7.37(4H,m),3.97(2H,s),3.79(2H,s),2.45(3H,s),0.85(9H,s).
LC/MS:403(M+H)+.
HPLC(方法D) Rt 16.67分(純度:94.5%).
実施例105:1−(4−(5−(1−ネオペンチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(32mg;0.51mmol)を、実施例104(ステップ1−2)に従って得られた4−(5−(1−ネオペンチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド(178mg;0.46mmol)及び3−アゼチジンカルボン酸(93.0mg;0.92mmol)のメタノール(3mL)/酢酸(79μL;1.38mmol)溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取HPLCで精製し、実施例105の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ8.81(2H,dd,J=4.6,1.6Hz),8.38(1H,s),7.87(2H,d,J=8.0Hz),7.66(2H,dd,J=4.5,1.7Hz),7.47(2H,d,J=8.0Hz),4.00(2H,s),3.62(2H,s),3.55(2H,t,J=8.0Hz),3.39(2H,t,J=8.0Hz),3.25−3.15(1H,m),0.77(9H,s).
LC/MS:473(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt 2.31分(純度:98.1%).
実施例106:N−メチル−1−(4−(5−(1−フェネチル5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)メタンアミン
ステップ1:(4−(5−(1−フェネチル5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)メタノール
表題の化合物の調製は、中間体28(707mg;2.20mmol)及び中間体8(219.4mg;1.32mmol)から出発した点を除き、実施例104(ステップ1)に記載の方法に従って行った。表題の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ8.71(2H,dd,J=4.5,1.6Hz),8.45(1H,s),7.88(2H,d,J=8.1Hz),7.50(2H,d,J=8.0Hz),7.25−7.23(3H,m),7.19(2H,dd,J=4.5,1.6Hz),6.95−6.91(2H,m),5.36(1H,t,J=5.7Hz),4.59(2H,d,J=5.7Hz),4.31(2H,t,J=6.7Hz),3.10(2H,t,J=6.7Hz).
LC/MS:424(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt 2.97分(純度:97.6%).
ステップ2:4−(5−(1−フェネチル5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド
表題の化合物の調製は、ステップ1で得られた(4−(5−(1−フェネチル5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)メタノール(152.5mg;0.36mmol)から出発した点を除き、実施例88(ステップ2)に記載の方法に従って行った。表題の化合物を淡橙色固形物として得た(150mg;98.9%)。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ°10.05(1H,s),8.65(2H,d,J=5.3Hz),8.35(1H,s),8.12(2H,d,J=8.1Hz),7.94(2H,d,J=8.1Hz),7.26−7.19(3H,m),6.86−6.77(4H,m),4.26(2H,t,J=6.5Hz),3.18(2H,t,J=6.5Hz).
LC/MS:422(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 3.66分(純度:93.9%).
ステップ3:N−メチル−1−(4−(5−(1−フェネチル5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)メタンアミン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(12mg;0.19mmol)を、ステップ2で得られた4−(5−(1−フェネチル5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド(74mg,0.17mmol)及び3−アゼチジンカルボン酸(35.4mg;0.35mmol)のメタノール(3mL)/酢酸(30μL;0.53mmol)溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、水(3mL)を加えた。生成物をDCM(3×2mL)で抽出し、有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(12+M Biotageカラム)で精製し、DCMを用いて、メタノールの含有量を増加させながら溶出し、実施例106の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.62(2H,dd,J=4.7,1.6Hz),8.33(1H,s),7.92(2H,d,J=8.0Hz),7.40(2H,d,J=8.0Hz),7.25−7.14(3H,m),6.83(2H,dd,J=6.0,1.6Hz),6.78(2H,dd,J=2.8,1.6Hz),4.25(2H,t,J=6.5Hz),3.84(2H,s),3.17(2H,t,J=6.5Hz),2.48(3H,s).
LC/MS:437(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt 2.94分(純度:97.4%).
実施例107:3−(4−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)フェニル)−5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
水素化ナトリウム(20mg;0.525mmol)を、中間体18(126mg;0.50mmol)及び4−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−N’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド(Aurora,114mg;0.525mmol)のTHF(2mL)懸濁液に加え、混合物を10分間攪拌した。混合物を、マイクロ波反応器中、140℃で4時間加熱した。水(3mL)を加え、生成物をDCM(3×2mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(12+M Biotageカラム)で精製し、DCMを用いて、DCM中のメタノールの含有量を増加させながら溶出し、実施例107の化合物を透明な粘性物質として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.20−8.06(4H,m),8.01(1H,s),7.39(2H,d,J=8.4Hz),5.43(2H,s),5.02(2H,s),4.36−4.25(1H,m),3.42(3H,s),2.06−1.90(6H,m),1.76(1H,d,J=12.7Hz),1.52−1.39(2H,m),1.39−1.23(1H,m).
LC/MS:420(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 3.78分(純度:97.6%).
実施例108:5−(1−シクロヘキシル−5−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール
表題の化合物の調製は、中間体23(76mg;0.3mmol)及びN’−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド(Bionet,73mg,0.36mmol)から出発した点を除き、実施例16に記載の方法に従って行い、同じ反応を2回繰り返し、反応物を合わせて後処理に供した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Biotage 12+Mカラム)で精製し、DCMを用いて、メタノールの含有量を増加させながら溶出し、実施例108の化合物を透明な粘性物質として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.40(1H,s),8.32(1H,d,J=7.9Hz),8.14(1H,s),7.77(1H,d,J=7.9Hz),7.63(1H,t,J=7.8Hz),4.31−4.22(1H,m),3.71(2H,t,J=6.3Hz),3.43(2H,t,J=6.3Hz),3.35(3H,s),2.09−1.89(6H,m),1.81−1.70(1H,m),1.50−1.24(3H,m).
LC/MS:421(M+H)+.
HPLC(方法C) Rt=20.72分(純度:99.1%).
実施例109:2−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)エタノール
中間体18(0.27g;1.1mmol)のトルエン(3mL)/DMF(2mL)溶液に、中間体33(0.21g;1.21mmol)及び炭酸カリウム(0.16g;1.21mmol)を加え、混合物を10分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、180℃で2時間加熱した。水(5mL)を加え、生成物をDCM(3×5mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Isolute Flash Si II 20gカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出し、実施例109の化合物を無色の油状物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.13(1H,s),8.09(2H,d,J=7.9Hz),7.37(2H,d,J=7.9Hz),5.03(2H,s),4.36−4.26(1H,m),3.96−3.88(3H,m),3.42(3H,s),2.99−2.91(2H,m),2.07−1.89(6H,m),1.81−1.70(1H,m),1.52−1.24(3H,m).
LC/MS:383(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=3.93分(純度:99.3%).
実施例110:1−(4−(5−(1−フェネチル5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸,ホルメート
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(12mg;0.19mmol)を、実施例106(ステップ1−2)に記載の方法で得られた4−(5−(1−フェネチル5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド(74mg,0.17mmol)及び3−アゼチジンカルボン酸(35.4mg;0.35mmol)のメタノール(3mL)/酢酸(30μL;0.53mmol)溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取HPLCで精製し、実施例110の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ8.62(2H,d,J=4.6Hz),8.35(1H,s),8.20(1H,s),7.89(2H,d,J=8.0Hz),7.53(2H,d,J=8.0Hz),7.20−7.13(3H,m),7.05(2H,d,J=5.1Hz),6.84(2H,d,J=7.0Hz),4.29(2H,t,J=6.7Hz),4.18(2H,s),3.99−3.84(4H,m),3.35−3.25(1H,m),3.06(2H,t,J=6.7Hz).
LC/MS:507(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt 2.29分(純度:97.9%).
実施例111:3−(4−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)フェニル)−5−(1−シクロヘキシル−5−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
表題の化合物の調製は、中間体23(51mg;0.2mmol)及び4−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−N’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド(Aurora,52mg,0.24mmol)から出発した点を除き、実施例16に記載の方法に従って行い、同じ反応を2回繰り返し、反応物を合わせて後処理に供し、実施例111の化合物を透明な粘性物質として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.14(2H,d,J=8.1Hz),8.12(2H,s),8.00(1H,s),7.38(2H,d,J=8.1Hz),5.43(2H,s),4.31−4.21(1H,m),3.69(2H,t,J=6.3Hz),3.41(2H,t,J=6.3Hz),3.33(3H,s),2.06−1.90(6H,m),1.80−1.69(1H,m),1.50−1.24(3H,m).
LC/MS:434(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=3.84分(純度:99.8%).
実施例112:3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(5−エトキシ−1−o−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
ステップ1:エチル2−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール5−イル)アセテート
エチル3−クロロ−3−オキソプロパノエート(1.7mL;13.2mmol)を、2,5−ジフルオロ−N’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド(JRD−Fluorochemical,1.13g;0.6mmol)のピリジン(30mL)溶液に加えた。混合物を加熱して4時間還流し、溶媒を減圧留去した。残渣をDCM(20mL)で抽出し、水(10mL)で洗浄した。有機相を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をBiotage 25+Mカラムで精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出し、エチル2−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール5−イル)アセテートを得た(1.24g,70%)。
ステップ2:4−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール5−イル)−1−o−トリル−1H−ピラゾール−5−オール
ステップ1で得られたエチル2−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール5−イル)アセテート(1.24g;4.6mmol)のトルエン(25mL)溶液に、DMF・DMA(0.79mL;5.98mmol)及びPPTS(100mg)を加えた。混合物を90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧留去し、DCM(50mL)及び水(25mL)を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣を水(10mL)及びMeCN(10mL)に再溶解した。混合物を室温で18時間攪拌した後、DCM(25mL)及び水(10mL)を加えた。混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣を、メタノール(16mL)、水(16mL)及びトリエチルアミン(5.3mL)の混合液に再溶解し、混合物を100℃で4時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をDCM(10mL)及び水(5mL)間に分配した。混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をBiotage25+Sカラムで精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出した後、アセトン/ジエチルエーテルから再結晶し、4−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール5−イル)−1−o−トリル−1H−ピラゾール−5−オールをオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ7.93−7.83(1H,m),7.72(1H,s),7.51−7.44(2H,m),7.29−7.21(4H,m),2.25(3H,s).
LC/MS:355(M+H)+.
HPLC(方法D) Rt=13.20分(純度:98.0%).
ステップ3:3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(5−エトキシ−1−o−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
ステップ2で得られた4−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール5−イル)−1−o−トリル−1H−ピラゾール−5−オール(50mg;0.14mmol)及び炭酸カリウム(26mg;0.19mmol)の混合物のMeCN(1mL)溶液を加熱して1時間還流した。混合物を冷却し、ヨウ化エチル(0.01mL;0.14mmol)を加えた。混合物を室温で18時間攪拌した後、さらにヨウ化エチル(0.02mL;0.28mmol)を加え、混合物を40℃で8時間加熱した。DCM(10mL)及び水(5mL)を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をBiotage12+Mカラムで精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出し、実施例112の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.20(1H,s),7.87−7.81(1H,m),7.45−7.30(4H,m),7.25−7.15(2H,m),4.42(2H,q,J=7.1Hz),2.21(3H,s),1.27(3H,t,J=7.1Hz).
LC/MS:383(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt=3.98分(純度:99.4%).
実施例113:5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール
水素化ナトリウム(18.0mg;0.45mmol)を、中間体29(204mg;0.75mmol)及びN’−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド(Bionet,92mg;0.45mmol)のTHF(2mL)懸濁液に加え、混合物を10分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、130℃で8.5時間加熱した。水(5mL)を加え、生成物をDCM(3×5mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣を逆相分取HPLCで精製した。残渣をイソプロパノールから再結晶し、実施例113の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.86(2H,d,J=5.1Hz),8.29(2H,s),8.14(1H,d,J=7.8Hz),7.73(1H,d,J=7.9Hz),7.58(1H,t,J=7.8Hz),7.42(2H,d,J=5.1Hz),3.99(2H,d,J=7.0Hz),1.35−1.14(1H,m),0.59−0.52(2H,m),0.27−0.20(2H,m).
LC/MS:412(M+H)+.
HPLC(方法E) Rt 21.52分(純度:97.4%).
実施例114:3−(4−((1H−ピラゾール−1−イル)メチル)フェニル)−5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
水素化ナトリウム(20mg;0.525mmol)を、中間体18(126mg;0.50mmol)及び中間体25(114mg;0.525mmol)のTHF(2mL)懸濁液に加え、混合物を10分間攪拌した。混合物を、マイクロ波反応器中、140℃で2時間加熱した。水(3mL)を加え、生成物をDCM(3×2mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(12+M Biotageカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、1:1のDCM/ジエチルエーテルの含有量を増加させながら溶出し、実施例114を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.14−8.08(3H,m),7.58(1H,d,J=1.9Hz),7.43(1H,d,J=2.3Hz),7.31(2H,d,J=8.4Hz),6.32(1H,t,J=2.1Hz),5.40(2H,s),5.02(2H,s),4.36−4.25(1H,m),3.41(3H,s),2.07−1.90(6H,m),1.80−1.70(1H,m),1.51−1.19(3H,m).
LC/MS:419(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 4.18分(純度:99.6%).
実施例115:(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)メタノール
1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(214.7mg;1.12mmol)を、中間体23(202mg;0.80mmol)のMeCN(1.5mL)溶液に加えた後、中間体8(133mg,0.80mmol)を加えた。混合物を室温で18時間攪拌した後、ピリジン(1.5mL)を加えた。混合物を、マイクロ波反応器中、150℃で75分間加熱した。溶媒を減圧留去し、水(10mL)を加えた。生成物をDCM(3×10mL)で抽出し、有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(12+M Biotageカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、酢酸エチルの含有量を増加させながら溶出し、実施例115の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.11−8.09(3H,m),7.48(2H,d,J=8.0Hz),4.77(2H,s),4.30−4.21(1H,m),3.70(2H,t,J=6.3Hz),3.42(2H,t,J=6.3Hz),3.33(3H,s),2.06−1.90(6H,m),1.75(1H,d,J=12.7Hz),1.50−1.25(3H,m).
LC/MS:383(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 3.91分(純度:98.8%).
実施例116:5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
ステップ1:N−(3−ブロモフェネチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
3−ブロモフェネチルアミン(2.46g;12.3mmol)のDCM(15mL)溶液に、ジイソプロピルアミン(3.18g;24.6mmol)及び無水トリフルオロ酢酸(2.84g;13.5mmol)を加え、混合物を16時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をDCM(1mL)及び石油(10mL)で粉砕(トリチュレート)し、表題の化合物を淡黄色固形物として得た(2.57g;70%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.40(1H,d,J=8.0Hz),7.36(1H,s),7.21(1H,t,J=7.8Hz),7.12(1H,d,J=7.7Hz),6.37(1H,brs),3.65−3.57(2H,m),2.87(2H,t,J=7.1Hz).
ステップ2:1−(6−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン
ステップ1で得られたN−(3−ブロモフェネチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(1.51g;0.51mmol)の酢酸(10mL)溶液に、0℃の温度条件下、硫酸(5mL)を加えた後、パラホルムアルデヒド(0.25g)を30分かけて少しずつ加えた。次いで、混合物を室温で16時間攪拌し、水(200mL)で希釈し、生成物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて飽和重炭酸ナトリウム溶液(200mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Isolute Flash Si II 50gカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出し、1−(6−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン及び1−(5−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノンの3:1混合物を黄色油状物として得た(1.12g;71%)。
混合物の主要成分に関するデータ:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.36−7.32(1H,m),7.12(1H,s),6.98−7.07(1H,m),4.73(2H,s),3.89−3.81(2H,m),2.98−2.91(2H,m).
ステップ3:2−(2,2,2−トリフルオロアセトイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボニトリル
ステップ2で得られた1−(6−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(マイナー成分である1−(5−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノンとの3:1混合物)(0.79g;2.54mmol),S−Phos(93.8mg;0.229mmol),Pd2(dba)3(93.0mg;0.102mmol)及びシアン化亜鉛(337.0mg;2.87 mmol)を、マイクロ波バイアル中、脱気水:DMF(1:99,11.5mL)に懸濁し、超音波処理器で10分間さらに脱気した。次いで、バイアルを密閉し、マイクロ波反応器中、150℃で45分間加熱した。固形物をろ別し、溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Isolute Flash Si II 50gカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出し、2−(2,2,2−トリフルオロアセトイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボニトリル及び2−(2,2,2−トリフルオロアセトイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボニトリルの3:1混合物を黄色の油状物として得た。
混合物の主要成分に関するデータ:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.59−7.23(3H,m),4.84(2H,s),3.93−3.86(2H,m),3.02−2.99(2H,m).
LC/MS:255(M+H)+.
HPLC(方法I) Rt=3.54分(純度:90.7%).
ステップ4:N’−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボキシイミドアミド
ステップ3で得られた2−(2,2,2−トリフルオロアセトイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボニトリル(マイナー成分である2−(2,2,2−トリフルオロアセトイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボニトリルとの3:1混合物)(0.31g;1.23mmol)のEtOH(30mL)溶液に、50%ヒドロキシルアミン水溶液(1.0mL)を加え、混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をTHF(10mL)に再溶解した。混合物を乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧留去し、N’−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボキシイミドアミド及びN’−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボキシイミドアミドの3:1混合物を淡黄色の油状物として得た(0.25g;100%)。
混合物の主要成分に関するデータ:1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ9.61−9.56(1H,m),7.59−7.52(2H,m),7.19(1H,m),5.80(2H,brs),4.18(2H,s),3.30−3.28(2H,m),2.96−2.87(2H,m).
LC/MS:192(M+H)+.
HPLC(方法I) Rt=1.51分(純度:58.7%).
ステップ5:5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
中間体18(0.13g;0.52mmol)及びステップ4で得られたN’−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボキシイミドアミド(マイナー成分であるN’−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボキシイミドアミドとの3:1混合物)(0.11g;0.57mmol)のTHF(4mL)溶液に、60%鉱油分散物である水素化ナトリウム(23mg;0.57mmol)を加え、混合物を15分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、2時間加熱した。水(5mL)を加え、生成物をDCM(3×5mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Isolute Flash Si II 20gカラム)で精製し、DCMを用いて、MeOHの含有量を増加させながら溶出し、実施例116の化合物を無色の油状物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.13(1H,s),7.90−7.88(2H,m),7.16−7.14(1H,m),5.02(2H,s),4.33−4.28(1H,m),4.12(2H,s),3.43(3H,s),3.24−3.21(2H,m),2.95−2.92(2H,m),2.06−1.92(5H,m),1.77−1.74(1H,m),1.59−1.25(4H,m).
LC/MS:394(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=2.34分(純度:96.3%).
実施例117:(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)メタノール
水素化ナトリウム(24.8mg;0.62mmol)を、中間体26(181.3mg;0.62mmol)及び中間体8(108mg;0.651mmol)のTHF(2mL)懸濁液に加え、混合物を10分間攪拌した。次いで、混合物をマイクロ波によって140℃で10時間加熱した。水(3mL)を加え、生成物をDCM(3×2mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(12+M Biotageカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、酢酸エチルの含有量を増加させながら溶出し、実施例117の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.11(3H,d,J=7.6Hz),7.49(2H,d,J=8.0Hz),5.81(1H,dd,J=9.7,6.8Hz),4.78(2H,d,J=5.5Hz),4.49−4.40(1H,m),4.24−4.15(1H,m),4.01(1H,td,J=8.1,6.0Hz),2.57−2.47(1H,m),2.28−2.18(2H,m),1.10−1.91(7H,m),1.85−1.80(1H,m),1.79−1.70(1H,m),1.45−1.22(3H,m).
LC/MS:395(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt 3.64分(純度:95.3%).
実施例118:3−(7−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロパン酸
ステップ1:tert−ブチル3−(7−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロパノエート
中間体31(0.14g;0.58mmol)及び中間体35(0.20g;0.64mmol)のMeCN(2mL)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.15g;0.82mmol)を加え、混合物を16時間攪拌した。ピリジン(1mL)を加え、混合物を、マイクロ波反応器、150℃で2時間加熱した。水(5mL)を加え、生成物をDCM(3×5mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Isolute Flash Si II 20gカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出し、tert−ブチル3−(7−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロパノエートを無色の油状物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.14−8.10(1H,m),7.88(1H,d,J=8.0Hz),7.80(1H,s),5.05−4.99(2H,m),4.35−4.27(1H,m),3.74(2H,s),3.44−3.38(3H,m),2.98−2.91(2H,m),2.90−2.83(2H,m),2.79(2H,t,J=6.0Hz),2.58−2.50(2H,m),2.06−1.90(7H,m),1.75(1H,d,J=12.3Hz),1.54−1.33(9H,m),1.40−1.21(2H,m).
LC/MS:522(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=2.74分(純度:99.3%).
ステップ2:3−(7−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロパン酸
ステップ1で得られたtert−ブチル3−(7−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロパノエート(57mg;0.10mmol)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液に、塩酸(1mL)を加え、混合物を50℃で16時間加熱した。溶媒を減圧留去し、表題の化合物(実施例118の化合物)をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.21(1H,s),7.99(1H,d,J=8.1Hz),7.93(1H,s),7.49(1H,d,J=8.1 Hz),5.00(2H,s),4.70(1H,s),4.48−4.30(3H,m),3.80−3.60(2H,m),3.58−3.40(2H,m),3.34(3H,s),3.27−3.14(2H,m),2.94−2.86(2H,m),1.91−1.76(6H,m),1.72−1.63(1H,m),1.50−1.35(2H,m),1.29−1.19(1H,m).
LC/MS:466(M+H)+.
HPLC(方法E) Rt=15.44分(純度:93.6%).
実施例119:3−(4−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)フェニル)−5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
水素化ナトリウム(20mg;0.525mmol)を、中間体18(126mg;0.50mmol)及び中間体24(114mg;0.525mmol)のTHF(2mL)懸濁液に加え、混合物を10分間攪拌した。混合物を、マイクロ波反応器中、140℃で20時間加熱した。水(3mL)を加え、生成物をDCM(3×2mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(12+M Biotageカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、5%メタノール含有酢酸エチルの含有量を増加させながら溶出し、実施例119の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.15−8.10(3H,m),7.59(1H,s),7.26(2H,d,J=6.8Hz),7.12(1H,s),6.93(1H,s),5.20(2H,s),5.11(2H,s),4.36−4.26(1H,m),3.42(3H,s),2.05−1.89(6H,m),1.75(1H,d,J=12.5Hz),1.50−1.40(2H,m),1.40−1.25(1H,m).
LC/MS:419(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 2.46分(純度:98.7%).
実施例120:1−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
ステップ1:4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド
表題の化合物の調製は、実施例115の化合物(141.5mg;0.37mmol)から出発した点を除き、実施例88(ステップ2)に記載の方法に従って行った。表題の化合物を白色固形物として得た(125mg;88.8%)。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ°10.09(1H,s),8.30(2H,d,J=6.8Hz),8.14(1H,s),8.05(2H,d,J=6.8Hz),4.33−4.25(1H,m),3.74−3.69(2H,m),3.44(2H,t,J=6.4Hz),3.35(3H,s),2.06−1.86(6H,m),1.80−1.70(1H,m),1.50−1.25(3H,m).
LC/MS:381(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 4.39分(純度:72.4%).
ステップ2:1−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(23mg;0.363mmol)を、ステップ1で得られた4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド(125.5mg;0.33mmol)及び3−アゼチジンカルボン酸(66.7mg,0.66mmol)のメタノール(3mL)/酢酸(60μL;0.99mmol)溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取HPLCで精製し、実施例120の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR:(アセトン−d6,400MHz)δ8.08−80.6(3H,m),7.52(2H,d,J=8.0Hz),4.51−4.41(1H,m),3.77−3.69(4H,m),3.57−3.48(4H,m),3.42−3.28(3H,m),3.30(3H,s),2.03−1.88(6H,m),1.75(1H,d,J=13.0Hz),1.59−1.45(2H,m),1.38−1.25(1H,m).
LC/MS:466(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt 2.53分(純度:99.3%).
実施例121:N−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジル)プロパン−2−アミン
ステップ1:4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド
表題の化合物の調製は、実施例133(ステップ1)に記載の方法で得られた(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)メタノール(320mg;0.87mmol)から出発した点を除き、実施例88(ステップ2)に記載の方法に従って行った。表題の化合物をオフホワイトの固形物として得た(285mg;89.4%)。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ°10.11(1H,s),8.33(2H,d,J=8.0Hz),8.15(1H,s),8.02(2H,d,J=8.1Hz),5.03(2H,s),4.32(1H,td,J=10.3,4.9Hz),3.44(3H,s),2.07−1.93(6H,m),1.76(1H,d,J=12.6Hz),1.52−1.25(3H,m).
LC/MS:367(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt 3.97分(純度:89.4%).
ステップ2:N−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジル)プロパン−2−アミン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(18.0mg;0.286mmol)を、4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド(95.3mg;0.26mmol)及びイソプロピルアミン(44.3μL;0.52mmol)のメタノール(3mL)/酢酸(47μL;0.78mmol)溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、水(3mL)を加え、生成物をDCM(3×2mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(12+M Biotageカラム)で精製し、DCMを用いて、DCM中の5%メタノールの含有量を増加させながら溶出し、実施例121の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.15−8.06(3H,m),7.48(2H,d,J=7.8Hz),5.03(2H,s),4.36−4.26(1H,m),3.89(2H,s),3.47(3H,m),3.00−2.88(1H,m),2.04−1.90(6H,m),1.75(1H,d,J=12.3Hz),1.50−1.40(2H,m),1.40−1.25(1H,m),1.18(6H,d,J=6.4Hz).
LC/MS:410(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 2.46分(純度:99.0%).
実施例122:3−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジルアミノ)プロパン−1,2−ジオール
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(18.0mg;0.286mmol)を、実施例121(ステップ1)に記載の方法で得られた4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド(95.3mg;0.26mmol)及びイソプロピルアミン(44.3μL;0.52mmol)のメタノール(3mL)/酢酸(47μL;0.78mmol)溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、水(3mL)を加えた。生成物を酢酸エチル(3×2mL)で抽出し、有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(12+M Biotageカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、5%メタノール含有酢酸エチルの含有量を増加させながら溶出した。残渣を酢酸エチル(5mL)に再溶解し、水(3×5mL)で洗浄し、実施例122の化合物を透明な粘性物質として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.13−8.11(3H,m),7.49(2H,t,J=8.0Hz),5.02(2H,s),4.30(1H,td,J=10.2,4.9Hz),4.01−3.95(2H,m),3.90−3.84(1H,m),3.76(1H,dd,J=11.5,3.5Hz),3.62(1H,dd,J=11.5,4.5Hz),3.42(3H,s),2.95(2H,dd,J=12.3,3.8Hz),2.08−1.93(6H,m),1.76(1H,d,J=12.7Hz),1.52−1.40(2H,m),138−1.25(1H,m).
LC/MS:442(M+H)+.
HPLC(方法C) Rt 12.10分(純度:95.8%).
実施例123:4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェノール
1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(107mg;0.56mmol)を、中間体31(95mg;0.40mmol)のMeCN(1.5mL)溶液に加えた後、N’,4−ジヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド(Fluorochem,61mg;0.40mmol)を加えた。混合物を室温で18時間攪拌した。ピリジン(1.5mL)を加え、混合物を、マイクロ波反応器中、150℃で1時間加熱した。溶媒を減圧留去し、水(5mL)を加え、生成物をDCM(3×5mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(12+M Biotageカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、酢酸エチルの含有量を増加させながら溶出し、実施例123の化合物を紫色の粘性物質として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.15(1H,s),8.03(2H,d,J=8.5Hz),6.94(2H,d,J=8.5Hz),6.33(1H,s),5.03(2H,s),4.37−4.26(1H,m),3.43(3H,s),2.10−1.88(6H,m),1.80−1.70(1H,m),1.51−1.40(2H,m),1.39−1.25(1H,m).
LC/MS:355(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 3.90分(純度:97.9%).
実施例124:5−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ピリジン−2−アミン
表題の化合物の調製は、中間体34(64mg;0.46mmol)から出発した点を除き、実施例118(ステップ1)に記載の方法に従って行い、実施例124の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.84(1H,d,J=2.3Hz),8.15−8.11(2H,m),6.58(1H,d,J=8.6Hz), 5.01(2H,s),4.80(2H,s),4.36−4.26(1H,m),3.42(3H,s),2.04−1.89(5H,m),1.75(1H,d,J=12.9Hz),1.52−1.25(4H,m).
LC/MS:355(M+H)+.
HPLC(10cm_ESCI_formic) Rt=2.95分(純度:97.5%).
実施例125:1−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジル)ピペリジン−4−カルボン酸
ステップ1:(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)メタノール
水素化ナトリウム(24.8mg;0.62mmol)を、中間体26(181.3mg;0.62mmol)及び中間体8(108mg;0.651mmol)のTHF(2mL)懸濁液に加え、混合物を10分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、140℃で10時間加熱した。水(3mL)を加え、生成物をDCM(3×2mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(12+M Biotageカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、酢酸エチルの含有量を増加させながら溶出した。表題の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.11(3H,d,J=7.6Hz),7.49(2H,d,J=8.0Hz),5.81(1H,dd,J=9.7,6.8Hz),4.78(2H,d,J=5.5Hz),4.49−4.40(1H,m),4.24−4.15(1H,m),4.01(1H,td,J=8.1,6.0Hz),2.57−2.47(1H,m),2.28−2.18(2H,m),1.10−1.91(7H,m),1.85−1.80(1H,m),1.79−1.70(1H,m),1.45−1.22(3H,m).
LC/MS:395(M+H)+.
HPLC(MethodB) Rt 3.64分(純度:95.3%).
ステップ2:4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド
表題の化合物の調製は、ステップ1で得られた(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)メタノール(130.2mg;0.33mmol)から出発した点を除き、実施例88(ステップ2)に記載の方法に従って行った。表題の化合物を淡黄色の油状物として得た(100mg;77.2%)。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ°10.11(1H,s),8.30(2H,d,J=8.1Hz),8.12(1H,s),8.03(2H,d,J=8.1Hz),5.81(1H,dd,J=9.7,6.8Hz),4.49−4.40(1H,m),4.21(1H,q,J=7.6Hz),4.02(1H,td,J=8.0,6.1Hz),2.57−2.48(1H,m),2.28−2.18(2H,m),2.15−1.90(7H,m),1.75(1H,d,J=11.1Hz),1.45−1.23(3H,m).
LC/MS:393(M+H)+.
HPLC(方法E) Rt 23.85分(純度:91.7%).
ステップ3:1−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジル)ピペリジン−4−カルボン酸
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(17.3mg;0.275mmol)を、ステップ2で得られた4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド(99mg;0.25mmol)及びイソニペコチン酸(64.6mg;0.50mmol)のメタノール(3mL)/酢酸(45μL;0.75mmol)溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を逆相分取HPLCで精製し、実施例125の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ8.20(1H,s),8.04(2H,d,J=8.0Hz),7.54(2H,d,J=8.0Hz),5.72(1H,dd,J=9.5,6.9Hz),4.47(1H,d,J=8.2Hz),4.16(1H,q,J=7.5Hz),3.97(1H,q,J=7.5Hz),3.57(2H,s),2.79(2H,d,J=10.9Hz),2.55−2.50(1H,m),2.26−2.13(3H,m),2.11−1.78(11H,m),1.72(1H,d,J=12.5Hz),1.65−1.52(2H,m),1.50−1.35(2H,m),1.35(1H,m).
LC/MS:506(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt 2.77分(純度:99.2%).
実施例126:3−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェノール
1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(107mg;0.56mmol)を、中間体31(95mg;0.40mmol)のMeCN(1.5mL)溶液に加えた後、中間体32(61mg;0.40mmol)を加えた。混合物を室温で18時間攪拌した。ピリジン(1.5mL)を加え、混合物を、マイクロ波反応器中、150℃で1.5時間加熱した。溶媒を減圧留去し、水(5mL)を加え、生成物をDCM(3×5mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(12+M Biotageカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、酢酸エチルの含有量を増加させながら溶出し、実施例126の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.14(1H,s),7.73(1H,dt,J=7.7,1.2Hz),7.61(1H,dd,J=2.6,1.5Hz),7.38(1H,t,J=7.9Hz),7.00(1H,ddd,J=8.1,2.7,1.0Hz),5.10(1H,s),5.03(2H,s),4.35−4.28(1H,m),3.42(3H,s),2.05−1.90(6H,m),1.76(1H,d,J=12.6Hz),1.51−1.25(3H,m).
LC/MS:355(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 3.92分(純度:99.8%).
実施例127:2−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)−N,N−ジメチルエタンアミン
ステップ1:4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェネチルメタンスルホネート
実施例109の化合物の(0.45g;1.18mmol)のDCM(10mL)溶液に、0℃の温度条件下、ジイソプロピルエチルアミン(0.30g;2.36mmol)及び塩化メシル(0.14g;1.29mmol)を加え、混合物を10分間攪拌した。次いで、混合物を室温で2時間攪拌し、DCM(20mL)で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)を加え、生成物をDCM(3×5mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Isolute Flash Si II 20gカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出し、4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェネチルメタンスルホネート(0.42g;79%)を無色の油状物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.15−8.06(3H,m),7.41−7.33(2H,m),5.03(2H,s),4.51−4.41(2H,m),4.35−4.26(1H,m),3.43(3H,s),3.16−3.09(2H,m),2.92−2.85(3H,m),2.05−1.90(6H,m),1.76(1H,d,J=12.7Hz),1.50−1.25(3H,m).
ステップ2:2−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)−N,N−ジメチルエタンアミン
ステップ1で得られた4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェネチルメタンスルホネート(0.14g;0.31mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液に、炭酸カリウム(94mg;0.68mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(50mg;0.62mmol)を加え、混合物を60℃で16時間加熱した。DCM(10mL)及び水(10mL)を混合物に加え、水層をDCM(3×20mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を減圧留去した。粗生成物である残渣を逆相分取HPLCで精製し、実施例127の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.28−8.20(1H,m),8.02(2H,d,J=7.9Hz),7.48(2H,d,J=7.9Hz),5.04(2H,s),4.41(1H,t,J=10.1Hz),3.38(3H,s),2.85(2H,t,J=7.6Hz),2.58(2H,t,J=7.6Hz),2.25(6H,s),1.97−1.83(6H,m),1.77−1.66(1H,m),1.55−1.39(2H,m),1.34−1.20(1H,m).
LC/MS:410(M+H)+.
HPLC(方法C) Rt=12.68分(純度:97.2%).
実施例128:N−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェネチル)プロパン−2−アミンホルメート
表題の化合物の調製は、イソプロピルアミン(36mg;0.62mmol)から出発した点を除き、実施例127(ステップ2)に記載の方法に従って行い、実施例128の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ8.38(1H,s),8.25(1H,s),8.04(2H,d,J=8.0Hz),7.50(2H,d,J=8.0Hz),5.05(2H,s),4.47−4.37(1H,m),3.38(3H,s),3.03−2.89(5H,m),1.96−1.83(6H,m),1.73(1H,d,J=12.7Hz),1.54−1.40(2H,m),1.28(1H,t,J=12.4Hz),1.11(6H,d,J=6.3Hz).
LC/MS:424(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=2.53分(純度:99.0%).
実施例129:メチル1−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェネチル)ピペリジン−4−カルボキシレート
表題の化合物の調製は、メチルピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩(0.11g;0.62mmol)から出発した点を除き、実施例127に記載の方法に従って行い、実施例129の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ8.24(1H,s),8.01(2H,d,J=8.0Hz),7.47(2H,d,J=8.0Hz),5.04(2H,s),4.46−4.37(1H,m),3.64(3H,s),3.38(3H,s),2.93−2.80(4H,m),2.65−2.51(3H,m),2.42−2.28(1H,m),2.17−1.98(2H,m),1.99−1.81(7H,m),1.78−1.67(1H,m),1.67−1.39(4H,m),1.34−1.19(1H,m).
LC/MS:507(M+H)+.
HPLC(方法C) Rt=13.10分(純度:89.7%).
実施例130:1−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェネチル)ピペリジン−4−カルボン酸
実施例129の化合物(40mg;0.078mmol)のMeOH(1mL)溶液に、水酸化リチウム(6mg;0.15mmol)及び水(0.3mL)を加え、混合物を50℃で16時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣を水(1mL)に溶解し、混合物をHClでpH5に酸性化した。沈殿した固形物をろ取し、実施例130の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ8.08(1H,s),8.00−7.98(2H,m),7.47−7.45(2H,m),4.98(2H,s),4.41−4.39(1H,m),3.39(3H,s),3.29−2.47(9H,m),2.08−1.80(8H,m),1.79−1.70(1H,m),1.52−1.39(4H,m),1.37−1.25(1H,m).
LC/MS:494(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=2.48分(純度:93.6%).
実施例131:5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(4−(ピロリジン−3−イルオキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール
ステップ1:tert−ブチル3−(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(Aldrich;7.42g,39.6mmol)のDCM(20mL)溶液に、0℃の温度条件下、トリエチルアミン(8.44mL;48.5mmol)を、次いで、塩化メシル(3.13mL;40mmol)を加えた。混合物を室温で18時間攪拌した後、水を加え、生成物をDCM(3×20mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を減圧留去し、tert−ブチル3−(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(8.26g;77%)を褐色の油状物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ5.27−5.20(1H,m),3.70−3.49(4H,m),3.04(3H,s),2.90−2.05(2H,m),1.46(9H,s).
ステップ2:tert−ブチル3−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート
ステップ1で得られたtert−ブチル3−(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.15g;0.56mmol)のDMF(2mL)溶液に、実施例123の化合物(0.10g;0.28mmol)及び炭酸カリウム(42mg;0.31mmol)を加え、混合物を60℃で16時間攪拌しt。混合物を水(10mL)で希釈し、生成物をEtOAc(3×10mL)で抽出し、有機フラクションを合わせて乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(Isolute Flash Si II 20gカラム)で精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出し、tert−ブチル3−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートを無色の油状物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.13(1H,s),8.08(2H,d,J=8.2Hz),6.97(2H,d,J=8.6Hz),5.03(2H,s),4.97(1H,s),4.35−4.27(1H,m),3.72−3.47(4H,m),3.42(3H,s),2.30−2.07(2H,m),2.08−1.89(5H,m),1.80−1.70(1H,m),1.47(9H,s),1.44−1.25(4H,m).
LC/MS:524(M+H)+.
HPLC(方法C) Rt=23.0分(純度:98.2%).
ステップ3:5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(4−(ピロリジン−3−イルオキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール
ステップ2で得られたtert−ブチル3−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(92mg;0.17mmol)のDCM(3mL)溶液に、TFA(1mL)を加え、混合物を16時間攪拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液(50mL)に注ぎ、生成物をDCM(3×20mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を減圧留去し、実施例131の化合物を黄色の油状物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.12(1H,s),8.06(2H,d,J=8.4Hz),6.96(2H,d,J=8.4Hz),5.02(2H,s),4.95(1H,s),4.33−4.26(1H,m),3.41(3H,s),3.41−3.00(4H,m),2.21−1.91(8H,m),1.85−1.65(1H,m),1.49−1.21(4H,m).
LC/MS:424(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=2.43分(純度:98.7%).
実施例132:1−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジル)ピペリジン−4−カルボン酸
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(23mg;0.363mmol)を、実施例120(ステップ1)に記載の方法で得られた4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンズアルデヒド(125.5mg;0.33mmol)及び3−アゼチジンカルボン酸(66.7mg;0.66mmol)のメタノール(3mL)/酢酸(60μL;0.99mmol)溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取HPLCで精製し、実施例132の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ8.18(1H,s),8.05(2H,d,J=8.0Hz),7.55(2H,d,J=8.0Hz),4.55−4.48(1H,m),4.04(2H,dd,J=11.3,4.1Hz),3.74(1H,t,J=12.6Hz),3.57(4H,t,J=11.7Hz),2.80(2H,d,J=11.0Hz),2.51−2.89(2H,m),2.27−2.18(1H,m),2.06(2H,t,J=11.2Hz),1.91−1.80(8H,m),1.75(1H,d,J=11.5Hz),1.66−1.50(6H,m),1.31−1.20(1H,m).
LC/MS:520(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt 2.42分(純度:98.1%).
実施例133:4−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジルオキシ)ブタン酸
ステップ1:(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)メタノール
表題の化合物の調製は、中間体18(757mg;3.0mmol)及び中間体8(523.5mg;3.15mmol)から出発した点を除き、実施例125(ステップ1)に記載の方法に従って行った。表題の化合物を赤色の油状物として得た。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.16−8.11(3H,m),7.50(2H,d,J=8.1Hz),5.03(2H,s),4.79(2H,d,J=6.0Hz),4.35−4.28(1H,m),3.42(3H,s),2.09−1.90(6H,m),1.82−1.73(2H,m),1.52−1.25(3H,m).
LC/MS:369(M+H)+.
HPLC(方法B) Rt 3.47分(純度:88.0%).
ステップ2:tert−ブチル 4−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジルオキシ)ブタノエート
ステップ1で得られた(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェニル)メタノール(85mg;0.23mmol)及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(8mg;0.023mmol)のトルエン(0.6mL)溶液に、水酸化ナトリウム(368mg;9.2mmol)水溶液(0.6mL)を加えた後、tert−ブチル4−ブロモブタノエート(58mg;0.26mmol)を加えた。混合物を70℃で18時間加熱した。さらにtert−ブチル4−ブロモブタノエート(116mg;0.52mmol)を加え、混合物を70℃で5時間加熱した。さらにまたtert−ブチル4−ブロモブタノエート(116mg;0.52mmol)を加え、混合物を70℃で18時間加熱した。DCM(5mL)を加え、混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をBiotage25+Mカラムで精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出し、tert−ブチル4−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジルオキシ)ブタノエートを無色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.14(1H,s),8.12(2H,d,J=8.0Hz),7.46(2H,d,J=8.0Hz),5.03(2H,s),4.57(2H,s),4.36−4.30(1H,m),3.53(2H,t,J=6.3Hz),3.43(3H,s),2.36(2H,t,J=7.4Hz),2.03−1.89(8H,m),1.78−1.73(1H,m),1.44(9H,s),1.46−1.26(3H,m).
LC/MS:511(M+H)+.
HPLC(方法H) Rt=4.96分(純度:97.7%).
ステップ3:4−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジルオキシ)ブタン酸
ステップ1で得られたtert−ブチル4−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)ベンジルオキシ)ブタノエート(41mg;0.08mmol)の4M HCl含有ジオキサン(1mL)溶液を、70℃で2時間加熱した。溶媒を減圧留去し、実施例133の化合物を無色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.14(1H,s),8.12(2H,d,J=8.0Hz),7.46(2H,d,J=8.0Hz),5.03(2H,s),4.58(2H,s),4.36−4.28(1H,m),3.58(2H,t,J=6.0Hz),3.43(3H,s),2.52(2H,t,J=7.2Hz),2.07−1.91(8H,m),1.79−1.70(1H,m),1.50−1.27(3H,m).
LC/MS:455(M+H)+.
HPLC(方法H) Rt=4.47分(純度:96.9%).
実施例134:4−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェノキシ)ブタン酸
ステップ1:tert−ブチル4−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェノキシ)ブタノエート
実施例123(124mg;0.35mmol)及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(12mg;0.035mmol)のトルエン(0.9mL)溶液に、水酸化ナトリウム(560mg;14.0mmol)水溶液(0.9mL)を加えた後、tert−ブチル4−ブロモブタノエート(89mg;0.40mmol)を加えた。混合物を70℃で18時間加熱した。MeCN(1mL)及び追加のtert−ブチル4−ブロモブタノエート(178mg;0.80mmol)を加え、混合物を70℃で5時間加熱した。さらに追加のtert−ブチル4−ブロモブタノエート(178mg;0.80mmol)を加え、混合物を70℃で18時間加熱した。DCM(10mL)を加え、混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をBiotage12+Mカラムで精製し、石油(petrol)を用いて、EtOAcの含有量を増加させながら溶出し、tert−ブチル4−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェノキシ)ブタノエートを白色固形物として得た(139mg,80%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.12(1H,s),8.06(2H,d,J=8.7Hz),6.99(2H,d,J=8.7Hz),5.03(2H,s),4.36−4.23(1H,m),4.07(2H,t,J=6.2Hz),3.42(3H,s),2.45(2H,t,J=7.3Hz),2.15−2.04(2H,m),2.11−1.90(6H,m),1.81−1.68(1H,m),1.46(9H,s),1.47−1.26(3H,m).
LC/MS:497(M+H)+.
HPLC(方法J) Rt=25.85分(純度:97.6%).
ステップ2:4−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェノキシ)ブタン酸
ステップ1で得られたtert−ブチル4−(4−(5−(1−シクロヘキシル−5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール3−イル)フェノキシ)ブタノエート(130mg;0.26mmol)の4M HCl含有ジオキサン(4mL)溶液を70℃で8時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣を石油で粉砕(トリチュレート)し、実施例134の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.13(1H,s),8.07(2H,d,J=8.7Hz),6.99(2H,d,J=8.7Hz),5.03(2H,s),4.33−4.28(1H,m),4.11(2H,t,J=6.0Hz),3.42(3H,s),2.63(2H,t,J=7.2Hz),2.21−2.12(2H,m),2.07−1.89(6H,m),1.79−1.70(1H,m),1.49−1.26(3H,m).
LC/MS:439(M+H)+.
HPLC(方法H) Rt=4.45分(純度:97.2%).
実施例135:{3−[5−(1−シクロヘキシル−5−メトキシメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール3−イル]−ベンジルオキシ}−酢酸
表題の化合物の調製は、tert−ブチル4−ブロモブタノエートの代わりにtert−ブチル2−ブロモアセテートを用いた点を除き、実施例133に記載の方法に従って行った。表題の化合物を無色の油状物として単離した。
LC/MS:427(M+H)+.425(M−H)-.
HPLC(方法H) Rt=4.52分(純度:98.1%).
実施例136:4−{2−シクロヘキシル−4−[3−(4−イミダゾール−1−イルメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール5−イル]−2H−ピラゾール−3−イル}−ピリジン
表題の化合物の調製は、中間体18の代わりに中間体7を用いた点を除き、実施例119に記載の方法に従って行った。表題の化合物をオフホワイトの固形物として単離した。
LC/MS:452(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=3.37分(純度:99.4%).
実施例137:4−{2−シクロヘキシル−4−[3−(4−ピラゾール−1−イルメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール5−イル]−2H−ピラゾール−3−イル}−ピリジン
表題の化合物の調製は、中間体18の代わりに中間体7を用いた点を除き、実施例114に記載の方法に従って行った。表題の化合物をオフホワイトの固形物として単離した。
LC/MS:452(M+H)+.
HPLC(方法A) Rt=3.66分(純度:98.2%).
実施例156:in vitroアッセイ
受容体結合アッセイ:メンブランを、S1P1又はS1P3を発現するCHO細胞から調製し、リガンド及び35S−GTPγS結合試験に使用した。細胞を50mM TRIS,pH7.4,2mM EDTA,250mMスクロース(バッファーA)及び1×コンプリートプロテアーゼインヒビターカクテル(Roche社製)に懸濁し、4℃で、細胞破砕器(Parr Instrument社製)を使用してN2減圧し、細胞を破砕した。4℃、1000RPMで10分間遠心した後、上清をバッファーAに懸濁し、4℃、19000RPMで60分間、再度遠心した。次いで、ペレットを10mM HEPES(pH7.4),1mM EDTA,250mMスクロース(バッファーB),及び1×コンプリートプロテアーゼインヒビターカクテル(EDTAフリー)に懸濁し、ポッター(potter)を使用してホモジナイズした。メンブランを液体N2で急速冷凍(flash frozen)し、−80℃で保存した。[33P]スフィンゴシン1−リン酸(3000Ci/mmol;American Radiolabeled Chemicals社製)を、DMSO中のテスト化合物に加えた。メンブラン及びWGA SPAビーズ(GE Healthcare社製)を加えて、最終容積を100μLとし、アッセイ濃度が25pM又は10pM[33P]のスフィンゴシン1−リン酸(それぞれS1P1又はS1P3に対応する濃度),50mM HEPES(pH7.5),5mM MgCl2,100mM NaCl,0.4%脂肪酸フリーBSA,1−5μg/ウェルのタンパク質及び100μg/ウェルのWGA SPAビーズを含む96ウェルプレートを調製した。結合は、室温で60分間、振盪器を用いて実施し、結合放射能をPerkinElmer1450 MicroBetaカウンターで測定した。1000倍過剰の非標識S1Pの存在下で残存する放射能を差し引くことにより、特異的結合を算出した。GraphPad Prismプログラムを使用して、結合データを分析した。
35S−GTPγS結合測定:メンブラン(1〜10μgタンパク質)を上記と同様に調製し、DMSOで希釈されたテスト化合物、180μLの20mM HEPES(pH7.4,10mM MgCl2,2μg/ウェル サポニン,0.2%脂肪酸フリーBSA(アッセイバッファー),140mM NaCl及び1.7μM GDPを含む96ウェルScintiプレート(PerkinElmer社製)中でインキュベートした。20μLの1.5nM[35S]−GTPγS(1100Ci/mmol;GE Healthcare社製)アッセイバッファー溶液を添加して、アッセイを開始した。30℃で60分間、振盪器を使用してインキュベーションした後、プレートを2000RPMで10分間、遠心した。上清を捨て、メンブラン結合放射能をPerkinElmer1450MicroBetaカウンターで測定した。3回の試験を実施して平均値を算出し、化合物不存在下のS1P活性化(n=2)に対する%応答として表した。
式(I)の化合物は、上記アッセイで測定される、S1P3受容体よりもS1P1受容体に対して強力かつ選択的なS1P1受容体アゴニストとしての活性によって示されるように、免疫調節剤としての有用性を有する。特に、式(I)の化合物は、上記35S−GTPγS結合アッセイで評価される、S1P3受容体のEC50に対するS1P1受容体のEC50の比によって示されるように、S1P3受容体よりもS1P1受容体に対して選択性を示す。
下記結果が得られた。
実施例157:in vivoモデルによって評価される、S1Pアゴニストのin vivo効能
S1Pアゴニストによって誘導されたリンパ球減少症のマウスモデル
雌C57BL/6マウス(Elevage Janvier)(8週齢)にS1Pアゴニストを経口投与する。薬物処理の2〜120時間後、ヘパリン投与(100IU/kg,ip)マウスから、イソフルラン麻酔下、心臓内又は後眼窩への穿刺により、血液をサンプリングする。Beckman/Coulterカウンターを使用して、白血球(リンパ球及び好中球)をカウントする。赤血球及び血小板をカウントすることにより、血液サンプリングの良否を評価する。式(I)の化合物は、上記アッセイによって試験され、その24時間のED50は、100mg/kg未満、さらに好ましくは、50mg/kg未満である。
MOGによって誘導された実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)のマウスモデル
MOGに対する免疫によって、9週齢の雌マウス(C57BL/6,Elevage Janvier)に、EAEを誘導した。マウスに、百日咳毒素(Alexis,300ng/マウスのPBS溶液200μL)をip投与し、MOG35−55ペプチド(NeoMPS,200μg/マウス)及びヒト型結核菌(0.25mg/マウス)を完全フロインドアジュバント(DIFCO)とともに含むエマルション100μLを背中に皮下注射した。2日後、百日咳毒素(Alexis,300ng/マウスのPBS溶液200μL)の追加注射をip経路で実施した。EAE誘導後、マウスの体重を毎日測定し、神経学的障害を15項目の臨床尺度を使用して定量化し、麻痺(尻尾,後肢及び前肢),失禁及び死を評価した。
臨床スコア:
(1)尻尾
・スコア=0 正常なマウスは、移動の際、尻尾を真っ直ぐに維持する。
・スコア=1 尻尾の先端が弛緩し、下がる傾向にある。
・スコア=2 尻尾が完全に弛緩し、テーブル上で引きずられる。
(2)後肢
・スコア=0 正常なマウスは、活動的に歩き回り、肢を引きずらない。
・スコア=1 下記テストのいずれか1つが陽性である:
a)フリップテスト(flip test):親指と人差指の間に尻尾を保持した状態で、動物を裏返しにして元に戻る時間を観察する。健常なマウスは直ぐに元に戻る。遅延は、後肢の脱力を示唆する。
b)ワイヤーケージ最上部に置き、片側から別の側へ横断するかを観察する。片方又は両方の後肢が頻繁にワイヤー線間でスリップするとき、部分麻痺と判定される。
・スコア=2 上記テストの両方が陽性である。
・スコア=3 片方又は両方の後肢が麻痺の兆候を示すが、ある程度の活動は維持される;例えば、動物が、移動前の短時間、ワイヤーケージ最上部の裏側を掴んでそのままの状態を維持できる。
・スコア=4 両方の後肢が麻痺し、移動の際に引きずられる。
(3)前肢
・スコア=0 正常なマウスは、掴むため及び移動するために前肢を活発に使用し、頭部を真っ直ぐに維持する。
・スコア=1 歩行は可能であるが、片方又は両方の前肢の脱力により困難である。例えば、ワイヤーケージ最上部の裏側を掴むのが困難であるとき、前肢の脱力と判定される。脱力のその他の兆候は、頭部の垂れである。
・スコア=2 片方の前肢が麻痺する(掴むことが不可能であり、マウスが麻痺した肢の周りを回る)。このとき、頭部の筋緊張がほとんど失われている。
・スコア=3 マウスが移動できず、食物及び水を摂取できない。
(4)膀胱
・スコア=0 正常なマウスは、膀胱を完全にコントロールできる。
・スコア=1 マウスの下半身が尿で濡れているとき、失禁と判定される。
(5)死
・スコア=15
上記カテゴリーの全てを加算し、各動物の最終的なスコアを決定する。生存する動物の最大スコアは10である。
12日目に(麻痺の最初の兆候)、臨床スコア及び体重減少に従って、マウスを実験群(n=10)に階層化した。14日目に、半治療処置(semi-curative treatment)を開始した。
実施例158:医薬製剤の調製
製剤1−錠剤
乾燥粉末である式(I)の化合物を乾燥ゼラチン結合剤と混合する(重量比は約1:2)。微量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。打錠して、混合物から240−270mgの錠剤を形成する(1錠剤あたり80−90mgの本発明の活性化合物)。
製剤2−カプセル
乾燥粉末である式(I)の化合物をデンプン賦形剤と混合する(重量比は約1:1)。混合物で250mgカプセルを充填する(1カプセルあたり125mgの本発明の活性化合物)。
製剤3−液剤
式(I)の化合物(1250mg),スクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)を混合し、No.10メッシュU.S.篩を通過させた後、予め調製しておいた微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89,50mg)の水溶液を混合する。安息香酸ナトリウム(10mg),香味料,及び色素を水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで、十分な水を加えて総容積を5mLとする。
製剤4−錠剤
乾燥粉末である式(I)の化合物を乾燥ゼラチン結合剤と混合する(重量比は約1:2)。微量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。打錠して、混合物から450−900mgの錠剤を形成する(150−300mgの本発明の活性化合物)。
製剤5−注射剤
式(I)の化合物を、注射可能な水性媒体である緩衝化滅菌食塩水に溶解し、濃度を約5mg/mLとする。