JP6050242B2 - ピリドニルグアニジンf1f0−atpアーゼ阻害剤およびその治療的使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2010年12月8日に出願された米国仮特許出願第61/420,934号に対する優先権の利益を主張するものであり、この仮特許出願の内容は、参照により本明細書に援用される。
ある実施形態において、本発明は、細胞を本発明の化合物に曝露することによって、F1F0−ATPアーゼ活性(例えば、ミトコンドリアF1F0−ATPアーゼ活性)を調節する。ある実施形態において、化合物は、ATP合成およびATP加水分解を阻害する。化合物の効果は、様々な細胞変化を検出することによって測定可能である。例えば、ミトコンドリアF1F0−ATPアーゼ活性および/または細胞死は、本明細書および当該技術分野において記載されるようにアッセイされ得る。ある実施形態において、細胞株が、適切な期間、適切な細胞培養条件(例えば、ガス(CO2)、温度および培地)下で維持されて、密度に依存する制約なく、指数関数的増殖が得られる。細胞の数およびまたは生存度は、トリパンブルー色素排除/血球計算、またはアラマーブルー(Alamar Blue)またはMTT染色変換アッセイなどの標準的な技術を用いて測定される。あるいは、細胞は、アポトーシスまたは壊死の異常に関連する遺伝子または遺伝子産物の発現に関して分析され得る。
本発明の一態様は、式I:
A1が、フェニレンまたは6員ヘテロアリーレンであり;
A2が、
Xが、ハロゲン、ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、−N(H)(R8)、または−OP(O)(OR11)2であり;
R1が、出現するごとに独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、またはシアノを表し;
R2が、水素またはアルキルであり;
R3が、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−(C(R6)2)m−シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、−(C(R6)2)m−ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、−(C(R6)2)m−アルコキシル、または−(C(R8)2)m−CNであり、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換され;
R4が、水素、アルキル、または−C(O)R7であるか;またはR3およびR4が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、およびC1〜C6アルコキシからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される3〜7員複素環を形成し;
R5が、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシル、または−C(O)R7であり;
R6が、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し;
R7が、出現するごとに独立して、アルキルまたはシクロアルキルを表し;
R8が、水素またはアルキルであり;
R9が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−(C(R6)2)m−シクロアルキル、−(C(R6)2)m−CN、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
R10が、アルキル、シクロアルキル、−(C(R6)2)m−シクロアルキル、ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
R11が、出現するごとに独立して、水素またはアルカリ金属を表し;
nが、0、1、2、または3であり;
mが、1、2、3、4、または5である。
R1およびR2がそれぞれ、出現するごとに独立して、水素、クロロ、フルオロ、または−CF3を表し;
R3が、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、前記アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される。
R1およびR2がそれぞれ、出現するごとに独立して、水素、クロロ、フルオロ、または−CF3を表し;
R3が、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、前記アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される。
本明細書に記載される化合物を調製するための例示的な方法が、実施例において提供される。本明細書に記載される様々な化合物を作製するためのさらなる例示的な手順が、以下のスキーム1に表される。合成スキームは、本発明を例示するために提供されるが、本発明の範囲または趣旨を限定するものではない。出発材料は、商業的供給源から入手可能であるかまたは文献に記載される手順に基づいて調製可能である。
式I、I−AおよびI−Bのグアニジン化合物などの本明細書に記載されるグアニジン化合物が、多くの病態、例えば、F1F0−ATPアーゼ活性の調節不全を特徴とする疾患、細胞または組織中の壊死および/またはアポトーシス過程の調節不全を特徴とする疾患、異常な細胞成長および/または過剰増殖を特徴とする疾患のうちのいずれか1つ以上に罹患した患者に治療効果を与えると考えられる。本明細書に記載される化合物は、本明細書の他の箇所に記載される細胞死に関連する様々な調節不全障害を治療するのにも使用され得る。さらに、本明細書に記載される化合物は、ATP合成を阻害するのに使用され得る。
さらに、本明細書に記載されるグアニジン化合物は、医薬組成物において薬学的に許容できる担体または希釈剤とともに、Bz−423(米国特許第7,144,880号明細書および7,125,866号明細書、米国特許出願第11/586,097号明細書、同第11/585,492号明細書、同第11/445,010号明細書、同第11/324,419号明細書、同第11/176,719号明細書、同第11/110,228号明細書、同第10/935,333号明細書、同第10/886,450号明細書、同第10/795,535号明細書、同第10/634,114号明細書、同第10/427,211号明細書、同第10/217,878号明細書、および同第09/767,283号明細書、ならびに米国仮特許出願第60/878,519号明細書、同第60/812,270号明細書、同第60/802,394号明細書、同第60/732,045号明細書、同第60/730,711号明細書、同第60/704,102号明細書、同第60/686,348号明細書、同第60/641,040号明細書、同第60/607,599号明細書、および同第60/565,788号明細書に記載されるようなベンゾジアゼピン化合物)、カリウムチャネル開口薬、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウム水素交換輸送体阻害剤、抗不整脈剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗凝固剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤(prothrombolytic agent)、フィブリノゲン拮抗薬、利尿剤、降圧薬、ATPアーゼ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症薬、酸化防止剤、血管新生調節剤、抗骨粗鬆症剤、ホルモン補充療法、ホルモン受容体調節剤、経口避妊薬、抗肥満薬、抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗増殖剤、抗腫瘍薬、抗潰瘍および抗胃食道逆流症薬、成長ホルモン剤および/または成長ホルモン分泌促進剤、甲状腺模倣薬、抗感染症薬、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、コレステロール/脂質低下薬および脂質状態の治療(lipid profile therapy)、および虚血プレコンディショニングおよび/または心筋気絶を模倣する薬剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗凝固剤、抗血栓剤、降圧薬、抗糖尿病薬、およびACE阻害剤、AT−1受容体拮抗薬、ET受容体拮抗薬、ET/AII受容体二重拮抗薬、バソペプシダーゼ阻害剤から選択される降圧薬、GPIIb/IIIa遮断薬、P2Y1およびP2Y12拮抗楽、トロンボキサン受容体拮抗薬、またはアスピリンから選択される抗血小板薬などの少なくとも1つの他の治療剤と併用され得る。
様々な考えられる薬剤および医薬組成物の例示的実施形態が、以下に提供される。
本発明の化合物は、細胞死の調節不全、異常な細胞増殖および過剰増殖に関連する病態などの様々な病態を治療するための薬剤の調製に有用である。当業者は、多くの特定の実施形態を含む、本明細書に記載される化合物のいずれか1つ以上が、標準的な医薬品製造手順を用いることによって調製されることを理解するであろう。このような薬剤は、医薬品の技術分野において周知の送達方法を用いて被験体に送達され得る。
本発明のある実施形態において、組成物は、単独で投与されるが、ある他の実施形態において、組成物は、固体担体とともにあるいは、1つ以上の薬学的に許容できる担体および任意に他の治療剤(例えば、上記のセクションIIIに記載されるもの)とともに、上述されるような少なくとも1つの有効成分/薬剤を含む医薬製剤中に存在するのが好ましい。各担体は、製剤の他の成分と適合し、かつ被験体に有害でないという意味で「許容できる」ものであるべきである。
例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルへの封入、受容体を介したエンドサイトーシスなどの様々な送達系が、知られており、本発明の治療剤(例えば、上述される例示的な化合物)を投与するのに使用され得る。送達の方法としては、限定はされないが、動脈内、筋肉内、静脈内、鼻腔内、および経口経路が挙げられる。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物を、治療を必要とする領域に局所投与するのが望ましいことがあり;これは、例えば、限定はされないが、手術中の局所注入、注射、またはカテーテルによって行われ得る。
本発明は、本明細書に記載される化合物を、1つ以上の追加の活性剤と併用投与することを含む方法も含む。実際、本発明の化合物を併用投与することによって、従来技術の治療および/または医薬組成物を改良するための方法を提供することが、本発明のさらなる態様である。併用投与の手順では、本薬剤は、同時にまたは連続して投与され得る。一実施形態において、本明細書に記載される化合物は、他の活性剤の前に投与される。医薬製剤および投与形態は、上述されるもののいずれであってもよい。さらに、2つ以上の併用投与される化学薬品、生物学的作用剤または放射線はそれぞれ、異なる形態または異なる製剤を用いて投与されてもよい。
以下に記載されるのは、特定のピリドニルグアニジン化合物(Z)−3,4−ジフルオロ−N−((5−ヒドロキシピリジン−3−イルアミノ)(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)メチレン)ベンズアミドを作製するための例示的な合成手順とともに、ピリドニルグアニジン化合物を作製するための例示的な一般的な合成手順である。
工程A:インサイチュでの置換イソチオシアン酸ベンゾイルの調製およびチオ尿素への転化のための代表的な手順
表題化合物を、ピリドニルグアニジン化合物(Z)−N−(((3−クロロ−4−フルオロベンジル)アミノ)((6−ヒドロキシピリジン−2−イル)アミノ)メチレン)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミドから調製した。これは、実施例1に記載される手順に基づいて調製された。
工程1および2において以下に記載される手順にしたがって、表題化合物を調製した。
以下の表2中の化合物を、実施例1〜4に記載される手順および詳細な説明に記載される手順に基づいて調製した。出発材料は、商業的供給源から入手することができ(例えば、酸塩化物:4−クロロベンゾイルクロリド、3−クロロベンゾイルクロリド、および4−フルオロベンゾイルクロリド;第1のアミン化合物:2−トリフルオロメチルアニリン、2−tert−ブチルアニリン;および第2のアミン:6−アミノピリジン−3−オール、5−アミノピリジン−5−オール、および6−アミノピリジン−2−オール)または市販の材料から容易に調製することができる。さらに、例示的な化合物を、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)、質量分析法(MS)および/または1H核磁気共鳴分光法によって特性決定した。HPLC方法および保持時間が、質量スペクトルデータとともに、以下の表2に示される。使用されるHPLC方法は以下のとおりである:方法A条件は以下のとおりであった。Waters C−18カラム、4.6×150mm、3.5ミクロン、23℃、1.0mL/分、H2O(0.1%のTFA)中25%のMeCNで1分間、H2O(0.1%のTFA)中25%〜95%のMeCNの10分間のグラジエント、H2O(0.1%のTFA)中95%のMeCNで5分間、次に、H2O(0.1%のTFA)中25%のMeCNになるまで2.0分間にわたって平衡;方法B条件は以下のとおりであった。Agilent Zorbax C−18カラム、4.6×50mm、1.8ミクロン、23℃、1.0mL/分、H2O(0.1%のTFA)中25%のMeCNで1分間、H2O(0.1%のTFA)中25%〜95%のMeCNの5分間のグラジエント、H2O(0.1%のTFA)中の95%のMeCNで1分間、次に、H2O(0.1%のTFA)中25%のMeCNになるまで1.0分間にわたって平衡;方法C条件は以下のとおりであった。Phenomenex Kinetex C18(3.0mm×50mm)、2.6ミクロン、58℃、1.5mL/分、H2O(0.1%のTFA)中5%のMeCN(0.1%のTFA)から100%のMeCN(0.1%のTFA)までの4分間のグラジエント、100%のMeCN(0.1%のTFA)で0.5分間、次に、H2O(0.1%のTFA)中5%のMeCN(0.1%のTFA)になるまで1.5分間にわたって平衡;方法D条件は以下のとおりであった。Phenomenex Kinetex C18(3.0mm×50mm)、2.6ミクロン、40℃、1.5mL/分、H2O(0.1%のTFA)中5%のMeCN(0.1%のTFA)から100%のMeCN(0.1%のTFA)までの4分間のグラジエント、100%のMeCN(0.1%のTFA)で0.5分間、次に、H2O(0.1%のTFA)中5%のMeCN(0.1%のTFA)になるまで1.5分間にわたって平衡。「MeCN(0.1%のTFA)」という表現は、当該技術分野において認識されており、0.1% wt/wtのトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルを指す。記号「NA」は、データが得られなかったことを示す。
表4に挙げられる化合物を、ATP合成を阻害する化合物の能力を測定することによって、F1F0−ATPアーゼに対する活性について試験した。さらに、化合物を、Ramos細胞における細胞毒性について評価した。ATPを合成する際のF1F0−ATPアーゼ活性の阻害およびRamos細胞における細胞毒性を、K.M.Johnson et al.Chemistry & Biology 2005,12,485−496に記載される手順にしたがって測定した。
本明細書に言及される特許文献および科学論文のそれぞれの全開示内容は、あらゆる目的のための参照により援用される。
本発明は、その趣旨または本質的な特徴から逸脱せずに、他の特定の形態で実施され得る。したがって、上記の実施形態は、本明細書に記載される本発明を限定するものではなく、あらゆる点で例示とみなされるべきものである。したがって、本発明の範囲は、上記の明細書ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内にある全ての変更が、特許請求の範囲に包含されるものとする。
Claims (30)
- 式I:
A1が、フェニレンまたは6員ヘテロアリーレンであり;
A2が、
Xが、−OP(O)(OR11)2であり;
R1が、出現するごとに独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、またはシアノを表し;
R2が、水素であり;
R3が、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−(C(R6)2)m−シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、−(C(R6)2)m−ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、−(C(R6)2)m−アルコキシル、または−(C(R8)2)m−CNであり、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換され;
R4が、水素であり;
R5が、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシル、または−C(O)R7であり;
R6が、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し;
R7が、出現するごとに独立して、アルキルまたはシクロアルキルを表し;
R8が、水素またはアルキルであり;
R9が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−(C(R6)2)m−シクロアルキル、−(C(R6)2)m−CN、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
R11が、出現するごとに独立して、水素またはアルカリ金属を表し;
nが、0、1、2、または3であり;
mが、1、2、3、4、または5である)
によって表される化合物(全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む);あるいは上記のいずれかの薬学的に許容できる塩または溶媒和物。 - A1がフェニレンである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、ハロゲンまたはハロアルキルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメチルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基でそれぞれが任意に置換されるアリールまたはアラルキルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換されるフェニルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されるフェニルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換されるベンジルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されるベンジルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、または−(C(R6)2)m−アルコキシルであり、前記シクロアルキルが、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が水素である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- nが、1または2である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2が、独立して、クロロまたはフルオロである、請求項15に記載の化合物。
- R3が、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基でそれぞれが任意に置換されるアリールまたはアラルキルである、請求項15または16に記載の化合物。
- R3が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されるフェニルである、請求項15または16に記載の化合物。
- R3が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されるベンジルである、請求項15または16に記載の化合物。
- 請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 請求項21に記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物を含む、免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、骨髄腫、リンパ腫、癌、および細菌感染からなる群から選択される疾患の治療剤。
- 前記疾患が、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、セリアック病、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、ブドウ膜炎、または表皮過形成である、請求項25に記載の治療剤。
- 前記疾患が、炎症性腸疾患である、請求項25に記載の治療剤。
- 前記疾患が、軟骨炎症、骨分解、関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身性発症若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸疾患性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群、SEA症候群(血清陰性、腱付着部症、関節症症候群)、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性脈管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身性発症関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸疾患性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、脈管炎、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、変形性関節症、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫、動脈炎、リウマチ性多発筋痛、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン・バレー症候群、1型糖尿病、グレーブス病、アジソン病、レイノー現象、または自己免疫性肝炎である、請求項25に記載の治療剤。
- 請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物を含む、F1F0−ATPアーゼ阻害剤。
- 前記F1F0−ATPアーゼが、ミトコンドリアF1F0−ATPアーゼである、請求項29に記載の阻害剤。
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