JP2017061505A - ピラゾリルグアニジンｆ１ｆ０−ａｔｐアーゼ阻害剤およびその治療的使用 - Google Patents

ピラゾリルグアニジンｆ１ｆ０−ａｔｐアーゼ阻害剤およびその治療的使用 Download PDF

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Abstract

【課題】Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼを阻害する免疫障害、炎症性疾患又は癌等の内科的疾患を治療する治療剤として使用できるピラゾリルグアニジン化合物及び治療方法の提供。【解決手段】式(Ｉ−Ａ１)で代表されるピラゾリルグアニジン化合物。［Ｒ１及びＲ２は夫々独立にＨ、クロロ等；Ｒ３はアルキル、アリール等；Ｒ４はアルキル、ハロアルキル等］【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年１２月８日に出願された米国仮特許出願第６１／４２０，９５０号に対する優先権の利益を主張するものであり、この仮特許出願の内容は、参照により本明細書に援用される。
本発明は、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ（例えば、ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ）の阻害剤およびその治療的使用を提供する。特に、本発明は、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼを阻害するピラゾリルグアニジン化合物、および多くの内科的疾患を治療する治療剤としてピラゾリルグアニジン化合物を使用する方法を提供する。
多細胞生物は、細胞数を正確に制御する。細胞増殖と細胞死とのバランスにより、この恒常性が達成される。細胞死は、ほぼあらゆるタイプの脊椎動物細胞において、壊死またはアポトーシスとして知られている自殺の形態の細胞死によって起こる。アポトーシスは、遺伝子にプログラムされた共通の死機構に関与する様々な細胞外および細胞内シグナルによって引き起こされる。
多細胞生物は、アポトーシスを用いて、生体の健康のために、損傷された細胞または不要な細胞に自身を破壊するように命令する。したがって、アポトーシス過程の制御は、正常な発達にとって非常に重要であり、例えば、胎児の手足の指の発達には、脳内の神経シナプスの形成と同様に、過剰な相互結合組織の、アポトーシスによる制御された除去が必要である。同様に、制御されたアポトーシスは、月経の開始時の子宮の内壁（子宮内膜）の剥離に関与している。アポトーシスは、組織形成および正常な細胞維持に重要な役割を果たす一方、生物の健康を脅かす細胞および侵入物（例えば、ウイルス）に対する主な防御の１つでもある。
当然ながら、多くの疾患が、アポトーシス細胞死の調節不全に関連している。実験モデルでは、異常なアポトーシスの調節と様々な腫瘍性疾患、自己免疫疾患およびウイルス性疾患の病原性との因果関係が確認されている。例えば、細胞性免疫応答では、エフェクター細胞（例えば、細胞傷害性Ｔリンパ球「ＣＴＬ」）が、ウイルス感染細胞にアポトーシスを起こすように促すことによって、ウイルス感染細胞を破壊する。その後、生物は、エフェクター細胞がもはや必要なくなると、アポトーシス過程によってエフェクター細胞を破壊する。自己免疫は通常、ＣＴＬが、互いに、さらにはそれ自身にアポトーシスを誘導することによって防がれる。この過程の不具合が、紅斑性狼瘡および関節リウマチなどの様々な免疫疾患と関連している。
また、多細胞生物は、アポトーシスを用いて、核酸（例えば、ＤＮＡ）が損傷した細胞が、癌になる前に自身を破壊するように命令する。発癌性ウイルスの中には、正常なアポトーシス過程を中断するように感染（形質転換）細胞を再プログラムすることによって、この防御を切り抜けるものがある。例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）の中には、ｐ５３アポトーシスプロモータを失活させるタンパク質（Ｅ６）を産生することによって、形質転換細胞のアポトーシスによる除去を抑制することによって、子宮頸癌を引き起こすのに関与しているものがある。同様に、単核球症およびバーキットリンパ腫の病原体であるエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）は、正常なアポトーシスによる異常細胞の除去を妨げるタンパク質を産生するように感染細胞を再プログラムし、それによって、癌細胞を増殖させ、生物の全身に転移させる。
さらに他のウイルスは、癌の発症を直接引き起こさずに、細胞のアポトーシス機構を破壊的に操作する。例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した個体の免疫系の破壊は、未感染の姉妹細胞にアポトーシスを起こすように命令する感染ＣＤ４＋Ｔ細胞（１００，０００個のうちの約１個）を介して進行すると考えられる。
ウイルス以外の手段によって生じる癌の中には、アポトーシスによる破壊を免れる機構が発生するものもある。例えば、黒色腫細胞は、Ａｐａｆ−１をコードする遺伝子の発現を阻害することによってアポトーシスを回避する。他の癌細胞、特に肺癌細胞および結腸癌細胞は、ＣＴＬによる異常細胞の除去の開始を阻害する高レベルの可溶性デコイ分子を分泌する。アポトーシス機構の調節不全も、様々な変性状態および血管疾患に関与している。
アポトーシス過程の制御された調節およびその細胞機構が、多細胞生物の生存にとって重要である。典型的に、アポトーシスを起こすように命令された細胞で起こる生化学的変化は、秩序を保ちながら進行する。しかしながら、上に示されるように、アポトーシスの調節不全は、生物に深刻な有害作用を生じるおそれがある。
アポトーシス過程の調節不全を特徴とする疾患および病態（例えば、ウイルス感染、過剰増殖性自己免疫障害、慢性炎症性疾患、および癌）に罹患した被験体におけるこれらの過程を調節するための改良された組成物および方法の必要性がある。本発明は、この必要性に対処し、他の関連する利点を提供する。
本発明は、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ（例えば、ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ）を阻害するピラゾリルグアニジン化合物、ピラゾリルグアニジン化合物を含む医薬組成物、および多くの内科的疾患を治療するためにこのような化合物および医薬組成物を使用する方法を提供する。したがって、本発明の一態様は、式Ｉ：
Figure 2017061505
 によって表される化合物のファミリー（全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）；あるいは上記のいずれかの薬学的に許容できる塩または溶媒和物を提供し；ここで、変数は、詳細な説明において定義されるとおりである。
本発明の別の態様は、式ＩＩ：
Figure 2017061505
 によって表される化合物のファミリー（全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）；あるいは上記のいずれかの薬学的に許容できる塩または溶媒和物を提供し；ここで、変数は、詳細な説明において定義されるとおりである。
上記の化合物は、本明細書に記載される化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物中に存在し得る。
本発明の別の態様は、内科的疾患に罹患した被験体を治療する方法を提供する。本方法は、疾患の症状を改善するために、治療に有効な量の本明細書に記載される１つ以上のピラゾリルグアニジン化合物、例えば、式ＩまたはＩＩの化合物を被験体に投与する工程を含む。多くの疾患が、本明細書に記載されるピラゾリルグアニジン化合物を用いて治療され得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、セリアック病、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、表皮過形成、および本明細書に記載される他の内科的疾患などの、免疫障害または炎症性疾患を治療するのに使用され得る。本明細書に記載される化合物は、心血管疾患、骨髄腫、リンパ腫、癌、または細菌感染を治療するのにも使用され得る。
本発明の別の態様は、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ、例えば、ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼを阻害する方法を提供する。本方法は、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼを阻害するために、式ＩまたはＩＩの化合物などの本明細書に記載される化合物に前記Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼを曝露する工程を含む。
本発明は、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ（例えば、ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ）を阻害するピラゾリルグアニジン化合物、ピラゾリルグアニジン化合物を含む医薬組成物、およびピラゾリルグアニジン化合物および医薬組成物を治療に使用する方法を提供する。
本発明の例示的な組成物および方法が、以下のセクションにより詳細に説明される：Ｉ．Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ活性のモジュレータ；ＩＩ．ピラゾリルグアニジン化合物；ＩＩＩ．ピラゾリルグアニジン化合物の治療への応用、およびＩＶ．医薬組成物、製剤、および例示的な投与経路および投与の注意事項。１つの特定のセクションに記載される本発明の態様は、いずれの特定のセクションにも限定されない。
本発明の実施には、特に指示されない限り、当業者の技術の範囲内にある、有機化学、薬理学、分子生物学（組み換え技術を含む）、細胞生物学、生化学、および免疫学の従来の技術が用いられる。このような技術は、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ ＆ Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，ｅｄｓ．，１９９１−１９９２）；“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍａｎｕａｌ” Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，１９８９）；“Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；“Ａｎｉｍａｌ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ”（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．，１９８７）；“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）のシリーズ；“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ ＆ Ｃ．Ｃ．Ｂｌ，ａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）；“Ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌｓ”（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ ＆ Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）；“Ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ”（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９８７、および定期的更新版）；“ＰＣＲ：ｔｈｅ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ”（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）；および“Ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）などの文献に詳細に説明されており、これらはそれぞれ、全体が参照により本明細書に援用される。
本発明を理解しやすくするために、多くの用語および表現が、以下に定義される。
本明細書において使用される際、「グアニジン」という用語は、以下のコア構造：
Figure 2017061505
 を有する化合物（薬学的に許容できる塩形態を含む）を指す。
「アルキル」という用語は、それぞれＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルと本明細書において呼ばれる、１〜１２個、１〜１０個、または１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状基などの、飽和の直鎖状または分枝鎖状炭化水素を指す。例示的なアルキル基としては、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。
「アルキレン」という用語は、アルキル基のジラジカルを指す。例示的なアルキレン基としては、−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。
「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換されるアルキル基を指す。例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３など。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも１つのヒドロキシル基で置換されるアルキル基を指す。特定の実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、１つのヒドロキシル基で置換されるアルキル基である。
「シクロアルキル」という用語は、例えば、シクロアルカンから誘導される「Ｃ４〜８シクロアルキル」と本明細書において呼ばれる、３〜１２個、３〜８個、４〜８個、または４〜６個の炭素の一価の飽和環式、二環式、または架橋環式（例えば、アダマンチル）炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキル基としては、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、およびシクロプロピルが挙げられる。
「シクロアルキレン」という用語は、例えば、シクロアルカンから誘導される「Ｃ４〜８シクロアルキレン」と本明細書において呼ばれる、３〜１２個、３〜８個、４〜８個、または４〜６個の炭素の二価（すなわち、ジラジカル）飽和環式、二環式、または架橋環式（例えば、アダマンチル）炭化水素基を指す。特に規定されない限り、シクロアルキレンは、１つ以上の環位置において、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換され得る。特定の実施形態において、シクロアルキレン基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、およびアミノからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換される。特定の他の実施形態において、シクロアルキレン基は、置換されていない、すなわち、非置換である。例示的なシクロアルキレン基としては、以下のものが挙げられる。
Figure 2017061505
「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されるアルキル基を指す。
「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されるアルキル基を指す。
「アルケニル」という用語は、それぞれＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルケニルと本明細書において呼ばれる、２〜１２個、２〜１０個、または２〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状基などの、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の直鎖状または分枝鎖状炭化水素を指す。例示的なアルケニル基としては、限定はされないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルなどが挙げられる。
本明細書において使用される際の「アルキニル」という用語は、それぞれＣ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルと本明細書において呼ばれる、２〜１２個、２〜８個、または２〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状基などの、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の直鎖状または分枝鎖状炭化水素を指す。例示的なアルキニル基としては、限定はされないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、および４−ブチル−２−ヘキシニルなどが挙げられる。
「アリール」という用語は、当該技術分野において認識されており、炭素環式芳香族基を指す。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどが挙げられる。特に規定されない限り、芳香環は、１つ以上の環位置において、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換され得る。「アリール」という用語は、２つ以上の炭素環を有する多環式環系も含み、この多環式環系では、２個以上の炭素が、２つの隣接する環に共通しており（この環は「縮合環」である）、環の少なくとも１つが芳香族であり、他方の環が、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、および／またはアリールであり得る。「ハロアリール」という用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換されるアリール基を指す。特定の実施形態において、芳香族基は、置換されていない、すなわち、非置換である。
「フェニレン」という用語は、ベンゼンの多価基（例えば、二価または三価基）を指す。例示するために、ベンゼンの二価基は、以下の式によって示される。
Figure 2017061505
「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語は、当該技術分野において認識されており、飽和、部分不飽和、または芳香族３員〜１０員環構造、あるいは３員〜７員環を指し、この環構造は、窒素、酸素、および硫黄などの１〜４個のヘテロ原子を含む。複素環はまた、単環式、二環式、または他の多環式環系であり得る。複素環は、１つ以上のアリール、部分不飽和、または飽和環に縮合され得る。ヘテロシクリル基としては、例えば、ビオチニル、クロメニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキソラニル、オキサゾリジニル、フェノキサンテニル（ｐｈｅｎｏｘａｎｔｈｅｎｙｌ）、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、チアゾリジニル、チオラニル（ｔｈｉｏｌａｎｙｌ）、チオモルホリニル、チオピラニル、キサンテニル、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトンなどが挙げられる。特に規定されない限り、複素環は、１つ以上の位置において、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナト（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｏ）、ホスフィナト（ｐｈｏｓｐｈｉｎａｔｏ）、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルおよびチオカルボニルなどの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換されていない、すなわち、非置換である。
「ヘテロアリール」という用語は、当該技術分野において認識されており、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む芳香族基を指す。場合によっては、ヘテロアリール基は、１個、２個、３個、または４個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の代表例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルなどが挙げられる。特に規定されない限り、ヘテロアリール環は、１つ以上の環位置において、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換され得る。「ヘテロアリール」という用語は、２つ以上の環を有する多環式環系も含み、この多環式環系では、２個以上の炭素が、２つの隣接する環に共通しており（この環は「縮合環」である）、環の少なくとも１つが複素環式芳香族であり、他方の環が、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、および／またはアリールであり得る。
「ヘテロアリーレン」という用語は、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む多価（例えば、二価または三価）芳香族基を指す。例示的な「ヘテロアリーレン」は、ピリジニレンであり、これは、ピリジンの多価基である。例えば、ピリジンの二価基は、以下の式によって示される。
Figure 2017061505
オルト、メタおよびパラという用語は、当該技術分野において認識されており、それぞれ１，２−、１，３−および１，４−二置換ベンゼンを指す。例えば、１，２−ジメチルベンゼンおよびオルト−ジメチルベンゼンの名前は同義である。
「アミン」および「アミノ」という用語は、当該技術分野において認識されており、非置換および置換アミンの両方、例えば、一般式：
Figure 2017061505
 によって表され得る部分を指し、式中、Ｒ５０およびＲ５１がそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し；またはＲ５０およびＲ５１が、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成させ；ここで、Ｒ６１が、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環であり；ｍが、０または１〜８の範囲の整数である。特定の実施形態において、Ｒ５０およびＲ５１がそれぞれ、独立して、水素またはアルキルを表す。
「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、当該技術分野において認識されており、酸素ラジカルが結合された、上に定義されるようなアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」は、酸素によって共有結合された２つの炭化水素である。したがって、当該アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１のうちの１つによって表され得るものなどのアルコキシルであるかまたはそれに類似するものであり、式中、ｍおよびＲ６１が上述される。
本明細書において使用される際の「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」という用語は、−ＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−ＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の形態の基を指し、式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃがそれぞれ、独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、およびニトロから選択される。アミドは、炭素、窒素、Ｒｂ、Ｒｃ、またはＲａを介して別の基に結合され得る。アミドはまた、環式であってもよく、例えばＲｂおよびＲｃ、ＲａおよびＲｂ、またはＲａおよびＲｃが、結合されて、３員〜１０員環または５員〜６員環などの３員〜１２員環が形成され得る。「カルボキサミド」という用語は、構造−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃを指す。
本明細書において使用される際の「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）」または「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」という用語は、構造−Ｎ（Ｒｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｒ）Ｒｓを有する基を指し、式中、Ｒｒ、およびＲｓが、例えば、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルであり得る。例示的なスルホンアミドとしては、アルキルスルホンアミド（例えば、ここで、Ｒｓがアルキルである）、アリールスルホンアミド（例えば、ここで、Ｒｓがアリールである）、シクロアルキルスルホンアミド（例えば、ここで、Ｒｓがシクロアルキルである）、およびヘテロシクリルスルホンアミド（例えば、ここで、Ｒｓがヘテロシクリルである）などが挙げられる。
本明細書において使用される際の「スルホニル」という用語は、構造ＲｕＳＯ２−を有する基を指し、式中、Ｒｕが、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル、例えば、アルキルスルホニルであり得る。本明細書において使用される際の「アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基に結合されたアルキル基を指す。
記号
Figure 2017061505
 は、結合点を示す。
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含有してもよく、したがって、幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在する。本明細書において使用される際の「立体異性体」という用語は、全ての幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、立体炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて、記号「Ｒ」または「Ｓ」によって表され得る。立体異性体には、鏡像異性体およびジアステレオマーが含まれる。鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物は、命名法では「（±）」と表され得るが、当業者は、構造がキラル中心を暗に示し得ることを認識するであろう。特に示されない限り、特定の化合物の一般的な化学構造およびグラフィック表示が、全ての立体異性体を包含する。
本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心または立体中心を含む市販の出発材料から合成によって調製されるか、またはラセミ混合物の調製、続いて、当業者に周知の分割方法によって調製され得る。これらの分割方法は、（１）キラル補助基への鏡像異性体の混合物の結合、補助基からの光学的に純粋な生成物の再結晶化またはクロマトグラフィーおよび遊離による、ジアステレオマーの得られる混合物の分離、（２）光学的に活性な分割剤を用いた塩形成、または（３）キラルクロマトグラフィーカラムにおける光学鏡像異性体の混合物の直接の分離によって例示される。立体異性体混合物はまた、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高性能液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、またはキラル溶媒中での化合物の結晶化などの周知の方法によって、それらの構成要素である立体異性体へと分割され得る。立体異性体はまた、周知の不斉合成方法によって、立体異性体的に純粋な（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ−ｐｕｒｅ）中間体、試薬、および触媒から得られる。
幾何異性体も、本発明の化合物中に存在し得る。記号
Figure 2017061505
 は、本明細書に記載される単結合、二重結合または三重結合であり得る結合を表す。本発明は、炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配置または炭素環の周りの置換基の配置から得られる様々な幾何異性体およびそれらの混合物を包含する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置にあるものとして示され、ここで、「Ｚ」および「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣ標準に準拠して使用される。特に規定されない限り、二重結合を示す構造は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の両方を包含する。
あるいは、炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「シス」または「トランス」と呼ばれることがあり、ここで、「シス」が、二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」が、二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環の周りの置換基の配置は、「シス」または「トランス」と示される。「シス」という用語は、環の面の同じ側にある置換基を表し、「トランス」という用語は、環の面の反対側にある置換基を表す。置換基が環の面の同じ側および反対側の両方に配置された化合物の混合物は、「シス／トランス」と示される。
本明細書に記載される特定の化合物は、単一の互変異性体としてまたは互変異性体の混合物として存在し得る。例えば、グアニジン窒素原子の少なくとも１つに結合された水素原子を有する特定のグアニジン化合物は、単一の互変異性体または互変異性体の混合物として存在し得る。例示するために、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の位置において結合される置換基に応じて、グアニジン化合物は、Ａ、Ｂ、またはＣによって表される単一の互変異性体として、またはＡ、Ｂ、およびＣの２つ以上の混合物として存在し得る。
Figure 2017061505
本明細書に開示される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒とともに溶媒和形態ならびに非溶媒和形態で存在することができ、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。
本発明は、１個以上の原子が、自然界に通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されることを除いて、本明細書に記載されるものと同一である、本発明の同位体で標識された化合物も包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、水素の同位体、炭素の同位体、窒素の同位体、酸素の同位体、リンの同位体、フッ素の同位体および塩素の同位体が挙げられる。
特定の同位体で標識された開示される化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されるもの）が、化合物および／または基質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）の組織分布アッセイに有用である。トリチウム（すなわち、３Ｈ）同位体および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体が、それらの調製しやすさおよび検出能のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より高い代謝的安定性（例えば、生体内半減期の増加または必要用量の減少）から得られる特定の治療上の利点を提供することができるため、状況によっては好ましいことがある。本発明の同位体で標識された化合物は、同位体で標識されていない試薬の代わりに同位体で標識された試薬を用いることによって、例えば、本明細書の実施例に開示されるものと類似の以下の手順によって一般に調製され得る。
「ＩＣ５０」という用語は、当該技術分野において認識されており、標的の５０％の阻害に必要な化合物の濃度を指す。
「ＥＣ５０」という用語は、当該技術分野において認識されており、最大効果の５０％が観察される化合物の濃度を指す。
「被験体」および「患者」という用語は、本発明の方法によって治療される生物を指す。このような生物としては、好ましくは、限定はされないが、哺乳動物（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）が挙げられ、最も好ましくはヒトが挙げられる。本発明の文脈において、「被験体」および「患者」という用語は、一般に、アポトーシス過程の調節不全を特徴とする病態のための治療（例えば、本発明の化合物および任意に１つ以上の他の薬剤の投与）を受けることになるまたはそれを受けた個体を指す。
本明細書において使用される際、「有効な量」という用語は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な化合物の量を指す。有効な量は、１つ以上の投与、適用（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）または用量で投与することができ、特定の配合または投与経路に限定されることが意図されていない。本明細書において使用される際、「治療」という用語は、病態、疾患、障害などの改善をもたらす任意の効果、例えば、緩和、軽減、調節、改善または消失、あるいはそれらの症状の改善を含む。
「病理学的に増殖または成長している細胞」という表現は、正常な成長の通常の限界（ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ）によって制御されない動物における限局された増殖細胞群を指す。
本明細書において使用される際、「活性化されていない標的細胞」という用語は、Ｇｏ期にある細胞または刺激が加えられていない細胞のいずれかを指す。
本明細書において使用される際、「活性化された標的リンパ球」という用語は、シグナル伝達カスケードを生じるように適切な刺激で予備刺激されたリンパ球、あるいは、Ｇｏ期にないリンパ球を指す。活性化されたリンパ球は、増殖し、活性化誘導細胞死を起こし、または１つ以上の細胞毒、サイトカイン、またはその細胞型（例えば、ＣＤ８＋またはＣＤ４＋）に特徴的な他の関連した膜結合タンパク質を産生し得る。活性化されたリンパ球は、その表面で特定の抗原を提示する任意の標的細胞を認識して結合し、続いて、そのエフェクター分子を放出することもできる。
本明細書において使用される際、「活性化された癌細胞」という用語は、シグナル変換を生じるように適切な刺激で予備刺激された癌細胞を指す。活性化された癌細胞は、ＧＯ期にあってもなくてもよい。
活性化剤は、標的細胞との相互作用時に、シグナル伝達カスケードをもたらす刺激である。活性化刺激の例としては、限定はされないが、小分子、放射エネルギー、および細胞活性化細胞表面受容体に結合する分子が挙げられる。活性化刺激によって誘導される応答は、特に、細胞内Ｃａ２＋、スーパーオキシド、またはヒドロキシルラジカルのレベル；キナーゼまたはホスファターゼのような酵素の活性；または細胞のエネルギー状態の変化によって特徴付けられ得る。癌細胞の場合、活性化剤は、形質転換癌遺伝子も含む。
本明細書において使用される際、「細胞死の過程の調節不全」という用語は、細胞が壊死またはアポトーシスのいずれかによって細胞死する能力（例えば、素因）のあらゆる異常を指す。細胞死の調節不全は、例えば、免疫障害（例えば、全身性エリテマトーデス、自己免疫障害、関節リウマチ、移植片対宿主病、重症筋無力症、シェーグレン症候群など）、慢性炎症性疾患（例えば、乾癬、喘息およびクローン病）、過剰増殖性疾患（例えば、腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫など）、ウイルス感染（例えば、ヘルペス、乳頭腫、ＨＩＶ）、ならびに変形性関節症およびアテローム性動脈硬化症などの他の病態を含む様々な病態と関連するかまたはこれらによって誘導される。
調節不全が、ウイルス感染によって誘導されるかまたはこれと関連している場合、ウイルス感染は、調節不全が生じた時点または観察された時点で検出可能であることもまたは検出可能でないこともあることに留意されたい。すなわち、ウイルス誘導性の調節不全は、ウイルス感染の症状が消失した後であっても起こり得る。
本明細書において使用される際の「過剰増殖性疾患」は、動物における限局された増殖細胞群が、正常な成長の通常の限界によって制御されないあらゆる病態を指す。過剰増殖性疾患の例としては、腫瘍、新生物、リンパ腫などが挙げられる。新生物は、浸潤または転移しない場合は良性と呼ばれ、これらのいずれかを起こす場合は悪性と呼ばれる。転移細胞または組織は、細胞が、周囲の身体構造に浸潤し、これを破壊することができることを意味する。過形成は、構造または機能を大きく変化させずに、組織または臓器における細胞数の増加を伴う細胞増殖の一形態である。異形成は、あるタイプの完全に分化した細胞が別のタイプの分化した細胞と置き換わる制御された細胞成長の一形態である。異形成は、上皮または結合組織細胞で起こり得る。典型的な異形成は、いくらか無秩序な異形成上皮を伴う。
活性化されたリンパ球の病理学的成長は、免疫障害または慢性炎症性疾患につながることが多い。本明細書において使用される際、「免疫障害」という用語は、生物が、それ自身の分子、細胞または組織を認識する抗体または免疫細胞を産生するあらゆる病態を指す。免疫障害の非限定的な例としては、自己免疫障害、免疫性溶血性貧血、免疫性肝炎、ベルジェ病またはＩｇＡ腎症、セリアック病、慢性疲労症候群、クローン病、皮膚筋炎、線維筋痛、移植片対宿主病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、扁平苔癬、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、白斑、結核などが挙げられる。
本明細書において使用される際、「慢性炎症性疾患」という用語は、生物の免疫細胞が活性化される病態を指す。このような病態は、病理学的な後遺症を伴う持続性の炎症反応を特徴とする。この状態は、単核細胞の浸潤、線維芽細胞および小血管の増殖、結合組織の増加、および組織破壊を特徴とする。慢性炎症性疾患の例としては、限定はされないが、クローン病、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、および喘息が挙げられる。関節リウマチおよび全身性エリテマトーデスなどの免疫疾患も、慢性炎症性状態につながり得る。
本明細書において使用される際、「併用投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、少なくとも２種の作用剤（例えば、本発明の化合物）または治療剤を被験体に投与することを指す。ある実施形態において、２種以上の作用剤／治療剤の併用投与は同時である。他の実施形態において、第１の作用剤／治療剤が、第２の作用剤／治療剤の前に投与される。当業者は、使用される様々な作用剤／治療剤の配合および／または投与経路を変更し得ることを理解する。併用投与に適切な用量は、当業者であれば容易に決定することができる。ある実施形態において、薬剤／治療剤が併用投与される場合、それぞれの作用剤／治療剤は、それらを単独で投与するのに適した用量より低い用量で投与される。したがって、作用剤／治療剤の併用投与が、公知の潜在的に有害な（例えば、毒性の）作用剤の必要用量を減少させる実施形態では、併用投与が特に望ましい。
本明細書において使用される際、「医薬組成物」という用語は、組成物を生体内または生体外での診断または治療的使用に特に適したものにする不活性または活性な担体との活性剤の組合せを指す。
本明細書において使用される際、「薬学的に許容できる担体」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルジョン（例えば、油／水型または水／油型エマルジョンなど）、および様々なタイプの湿潤剤などの、標準的な医薬担体のいずれかを指す。組成物は、安定剤および保存料も含み得る。担体、安定剤および補助剤の例について。（例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ［１９７５］を参照されたい）。
本明細書において使用される際、「薬学的に許容できる塩」という用語は、被験体への投与時に、本発明の化合物またはその活性代謝物または残基を提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容できる塩（例えば、酸または塩基）を指す。当業者に公知であるように、本発明の化合物の「塩」は、無機または有機の酸および塩基に由来し得る。酸の例としては、限定はされないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は薬学的に許容できないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容できる酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に用いられ得る。
塩基の例としては、限定はされないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、水酸化物、アンモニア、および式ＮＷ４ ＋の化合物（式中、Ｗが、Ｃ１〜４アルキルである）などが挙げられる。
塩の例としては、限定はされないが：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。塩の他の例としては、Ｎａ＋、ＮＨ４ ＋、およびＮＷ４ ＋（式中、Ｗが、Ｃ１〜４アルキル基である）などの好適なカチオンと組み合わされた本発明の化合物のアニオンなどが挙げられる。
治療的使用では、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容できるものであると想定される。しかしながら、例えば、薬学的に許容できる化合物の調製または精製時に、薬学的に許容できない酸および塩基の塩も利用されることがある。
本明細書において使用される際、「調節する」という用語は、化合物（例えば、本発明の化合物）が、限定はされないが、細胞成長、増殖、アポトーシスなどを含む細胞機能の態様に影響する（例えば、促進するかまたは妨げる）活性を指す。
本明細書全体を通して、組成物が特定の化合物を有する（ｈａｖｉｎｇ）、含める（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）ことが記載される場合、あるいはプロセスおよび方法が特定の工程を有する、含める、または含むことが記載される場合、さらに、記載される成分から本質的になる、またはそれからなる本発明の組成物があること、および記載される処理工程から本質的になる、またはそれからなる本発明に係るプロセスおよび方法があることが考えられる。
全般的に、パーセンテージを特定している組成物は、特に規定されない限り重量基準である。さらに、変数が定義を伴わない場合、変数の以前の定義が用いられる。
Ｉ．Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ活性のモジュレータ
ある実施形態において、本発明は、細胞を本発明の化合物に曝露することによって、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ活性（例えば、ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ活性）を調節する。ある実施形態において、化合物は、ＡＴＰ合成およびＡＴＰ加水分解を阻害する。化合物の効果は、様々な細胞変化を検出することによって測定可能である。例えば、ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ活性および／または細胞死は、本明細書および当該技術分野において記載されるようにアッセイされ得る。ある実施形態において、細胞株が、適切な期間、適切な細胞培養条件（例えば、ガス（ＣＯ２）、温度および培地）下で維持されて、密度に依存する制約なく、指数関数的増殖が得られる。細胞の数およびまたは生存度は、トリパンブルー色素排除／血球計算、またはアラマーブルー（Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ）またはＭＴＴ染色変換アッセイなどの標準的な技術を用いて測定される。あるいは、細胞は、アポトーシスまたは壊死の異常に関連する遺伝子または遺伝子産物の発現に関して分析され得る。
ある実施形態において、本発明の化合物を細胞に曝露することで、アポトーシスを誘導する。ある実施形態において、本発明は、ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼと相互作用することによって、アポトーシスまたは細胞増殖の停止を誘導する。ある実施形態において、本発明の化合物は、ＯＳＣＰを結合することによって、ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ活性を阻害する。ある実施形態において、本発明の化合物は、ＯＳＣＰとミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼのＦ１サブユニットとの結合部を結合する。ある実施形態において、本発明の化合物は、Ｆ１サブユニットを結合する。特定の実施形態において、本発明のスクリーニングアッセイにより、ＯＳＣＰ、Ｆ１、またはＯＳＣＰ／Ｆ１結合部の結合パートナーの検出が可能になる。
ある実施形態において、本発明の化合物を細胞に曝露することで、アポトーシスを誘導する。ある実施形態において、本発明は、細胞内ＲＯＳレベル（例えば、Ｏ２ −）の初期増加を引き起こす。さらなる実施形態において、本発明の化合物を細胞に曝露することで、細胞内Ｏ２ −レベルを増加させる。さらに他の実施形態において、本発明の化合物に起因する細胞内Ｏ２ −レベルの増加が、Ｏ２ −と特異的に反応するレドックス感受性作用剤（例えば、ジヒドロエチジウム（ＤＨＥ））によって検出可能である。
ある実施形態において、本発明は、細胞のミトコンドリア膜電位（ΔΨｍ）の崩壊を引き起こす。ある実施形態において、本発明に起因する細胞のミトコンドリアΔΨｍの崩壊は、ミトコンドリア感受性電位差プローブ（例えば、３，３’−ジヘキシルオキサカルボシアニンヨージド、ＤｉＯＣ６）を用いて検出可能である。さらなる実施形態において、本発明に起因する細胞のミトコンドリアΔΨｍの崩壊は、細胞内Ｏ２ −レベルの初期増加の後に起こる。
ある実施形態において、本発明は、カスパーゼ活性化を可能にする。他の実施形態において、本発明は、ミトコンドリアからのシトクロムｃの放出を引き起こす。さらなる実施形態において、本発明は、細胞質シトクロムｃレベルを変化させる。さらに他の実施形態において、本発明に起因する変化された細胞質シトクロムｃレベルが、細胞質画分を免疫ブロットすることによって検出可能である。ある実施形態において、本発明に起因する減少した細胞質シトクロムｃレベルが、一定期間（例えば、１０時間）後に検出可能である。さらなる好ましい実施形態において、本発明に起因する減少した細胞質シトクロムｃレベルが、５時間後に検出可能である。
他の実施形態において、本発明は、ミトコンドリア膜透過性遷移孔の開口を引き起こす。ある実施形態において、本発明に起因するシトクロムｃの細胞放出が、ミトコンドリアΔΨｍの崩壊と一致する。さらに他の好ましい実施形態において、本発明は、ミトコンドリアΔΨｍ崩壊およびシトクロムｃの放出の後に細胞内Ｏ２ −レベルの増加を引き起こす。さらなる好ましい実施形態において、細胞内Ｏ２ −レベルの上昇が、本発明に起因するミトコンドリアΔΨｍ崩壊およびシトクロムｃの放出によって引き起こされる。
他の実施形態において、本発明は、細胞内カスパーゼ活性化を引き起こす。ある実施形態において、本発明に起因するカスパーゼ活性化は、汎カスパーゼ感受性蛍光基質（例えば、ＦＡＭ−ＶＡＤ−ｆｍｋ）によって測定可能である。さらに他の実施形態において、本発明に起因するカスパーゼ活性化は、ミトコンドリアΔΨｍの崩壊の後に続く。他の実施形態において、本発明は、低二倍性ＤＮＡの出現を引き起こす。ある実施形態において、本発明に起因する低二倍性ＤＮＡの出現は、カスパーゼ活性化に対してわずかに遅れる。
ある実施形態において、本発明の分子標的は、ミトコンドリア中に見出される。さらなる実施形態において、本発明の分子標的は、ミトコンドリアＡＴＰアーゼを含む。細胞内ＲＯＳの主な源には、酸化還元酵素およびミトコンドリア呼吸鎖（以後、ＭＲＣ）が含まれる。ある実施形態において、シトクロムｃオキシダーゼ（ＭＲＣの複合体ＩＶ）阻害剤（例えば、ＮａＮ３）は、本発明による、細胞内ＲＯＳレベルの増加を防ぐ。他の好ましい実施形態において、ＭＲＣ複合体ＩＩＩ阻害剤（例えば、ＦＫ５０６）のユビキノール−シトクロムｃレダクターゼ成分は、本発明による、ＲＯＳレベルの増加を防ぐ。
ＩＩ．ピラゾリルグアニジン化合物
本発明の一態様は、式Ｉ：
Figure 2017061505
 によって表される化合物のファミリー（全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）；あるいは上記のいずれかの薬学的に許容できる塩または溶媒和物を提供し；式中：
Ａ１が、フェニレンまたは６員ヘテロアリーレンであり；
Ａ２が、
Figure 2017061505
 であり；
Ｒ１が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、または−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）を表し；
Ｒ２が、水素またはアルキルであり；
Ｒ３が、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｍ−シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｍ−ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｍ−アルコキシル、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｍ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ８）２）ｍ−アルコキシル、または−（Ｃ（Ｒ８）２）ｍ−ＣＮであり、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、および−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯ２Ｒ８からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換され；
Ｒ４が、水素、アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であるか；またはＲ３およびＲ４が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される３〜７員複素環を形成し；
Ｒ５が、水素またはアルキルであり；
Ｒ６が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＣＯ２Ｒ８、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−アラルキル、およびシアノからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され；
Ｒ７が、水素、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ８が、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し；または同じ炭素原子に結合されるＲ８の２つが、前記炭素原子と一緒になって、飽和炭素環を形成し；
Ｒ９が、出現するごとに独立して、アルキルまたはシクロアルキルを表し；
Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し；またはＲ１０およびＲ１１が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される３〜７員複素環を形成し；
ｎが、０、１、２、または３であり；
ｍが、１、２、３、４、または５である。
上の式Ｉ中の変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、Ａ１がフェニレンであり、Ｒ１が、ハロゲンまたはハロアルキルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ４が水素である場合などの、例えば、ｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される単一の化学基であり、ｉｉ）定義が、上記のものから選択される化学基の２つ以上を合わせたものであり、ｉｉｉ）化合物が、（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される変数の組合せによって定義される実施形態を想定している。
特定の実施形態において、Ａ１がフェニレンである。特定の実施形態において、Ａ１が、ピリジニレンまたはピリミジニレンなどの６員ヘテロアリーレンである。特定の実施形態において、Ａ１がピリジニレンである。
特定の実施形態において、Ａ２が、
Figure 2017061505
 である。特定の実施形態において、Ａ２が、
Figure 2017061505
 である。
特定の実施形態において、Ｒ１が、ハロゲンまたはハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメチルである。
特定の実施形態において、Ｒ２が水素である。特定の実施形態において、Ｒ２が、メチルまたはエチルなどのアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４が水素である。特定の実施形態において、Ｒ４が、メチルまたはエチルなどのアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ４が水素である。特定の実施形態において、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である。特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ４が水素である。
特定の実施形態において、Ｒ３が、アルキルまたはシクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｍ−アルコキシルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基でそれぞれが任意に置換されるアリールまたはアラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換されるフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されるフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されるフェニルである。
特定の実施形態において、Ｒ３が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換されるベンジルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されるベンジルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されるベンジルである。
特定の実施形態において、Ｒ３が、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルであり、前記シクロアルキルが、ハロゲン、ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ３が、アルキルまたはシクロアルキルであり、前記シクロアルキルが、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ３が、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、前記ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ３がハロアルキルである。
特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｒ５がメチルである。
特定の実施形態において、Ｒ６が、アルキル、ハロアルキル、シアノ、またはアリールであり、前記アリールが、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ６が、アルキル、ハロアルキル、シアノ、またはアリールであり、前記アリールが、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ６がハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６がトリフルオロメチルである。特定の実施形態において、Ｒ６が、クロロ、フルオロ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されるフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ６が、クロロおよびフルオロからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されるフェニルである。
特定の実施形態において、Ｒ７が水素である。特定の実施形態において、Ｒ７がトリフルオロメチルである。
特定の実施形態において、Ｒ８が、出現するごとに独立して、水素またはメチルを表す。特定の実施形態において、Ｒ８が水素である。
特定の実施形態において、Ｒ９が、メチルまたはエチルなどのアルキルである。
特定の実施形態において、Ｒ１０が、出現するごとに独立して、水素またはアルキルを表す。特定の実施形態において、Ｒ１１が、出現するごとに独立して、水素またはアルキルを表す。
特定の実施形態において、ｎが、１または２である。特定の実施形態において、ｎが１である。特定の実施形態において、ｎが２である。特定の実施形態において、ｍが、１または２である。
本発明の別の態様は、式Ｉ−Ａ：
Figure 2017061505
 によって表される化合物のファミリー（全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）；あるいは上記のいずれかの薬学的に許容できる塩または溶媒和物を提供し；式中：
Ａ１が、フェニレンまたは６員ヘテロアリーレンであり；
Ａ２が、
Figure 2017061505
 であり；
Ｒ１が、出現するごとに独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはシアノを表し；
Ｒ２が、水素またはアルキルであり；
Ｒ３が、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｍ−シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｍ−ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｍ−アルコキシル、または−（Ｃ（Ｒ８）２）ｍ−ＣＮであり、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換され；
Ｒ４が、水素、アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であるか；またはＲ３およびＲ４が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される３〜７員複素環を形成し；
Ｒ５が、水素またはアルキルであり；
Ｒ６が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され；
Ｒ７が、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ８が、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し；
Ｒ９が、出現するごとに独立して、アルキルまたはシクロアルキルを表し；
ｎが、０、１、２、または３であり；
ｍが、１、２、３、４、または５である。
上の式Ｉ−Ａ中の変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、Ａ１がフェニレンであり、Ｒ１が、ハロゲンまたはハロアルキルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ４が水素である場合などの、例えば、ｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される単一の化学基であり、ｉｉ）定義が、上記のものから選択される化学基の２つ以上を合わせたものであり、ｉｉｉ）化合物が、（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される変数の組合せによって定義される実施形態を想定している。
特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−Ａ（式中、Ａ１がフェニレンである）の化合物である。特定の実施形態において、Ａ１が、ピリジニレンまたはピリミジニレンなどの６員ヘテロアリーレンである。特定の実施形態において、Ａ１がピリジニレンである。
特定の実施形態において、Ａ２が、
Figure 2017061505
 である。特定の実施形態において、Ａ２が、
Figure 2017061505
 である。
特定の実施形態において、Ｒ１が、ハロゲンまたはハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメチルである。
特定の実施形態において、Ｒ２が水素である。特定の実施形態において、Ｒ２が、メチルまたはエチルなどのアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４が水素である。特定の実施形態において、Ｒ４が、メチルまたはエチルなどのアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ４が水素である。特定の実施形態において、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である。特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ４が水素である。
特定の実施形態において、Ｒ３が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基でそれぞれが任意に置換されるアリールまたはアラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換されるフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されるフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されるフェニルである。
特定の実施形態において、Ｒ３が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換されるベンジルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されるベンジルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されるベンジルである。
特定の実施形態において、Ｒ３が、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルであり、前記シクロアルキルが、ハロゲン、ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ３が、アルキルまたはシクロアルキルであり、前記シクロアルキルが、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ３が、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、前記ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ３がハロアルキルである。
特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｒ５がメチルである。
特定の実施形態において、Ｒ６が、アルキル、ハロアルキル、シアノ、またはアリールであり、前記アリールが、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ６がハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６がトリフルオロメチルである。特定の実施形態において、Ｒ６が、クロロおよびフルオロからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されるフェニルである。
特定の実施形態において、Ｒ７が水素である。特定の実施形態において、Ｒ７がトリフルオロメチルである。
特定の実施形態において、Ｒ８が、出現するごとに独立して、水素またはメチルを表す。特定の実施形態において、Ｒ８が水素である。
特定の実施形態において、Ｒ９が、メチルまたはエチルなどのアルキルである。
特定の実施形態において、ｎが、１または２である。特定の実施形態において、ｎが１である。特定の実施形態において、ｎが２である。特定の実施形態において、ｍが、１または２である。
本発明の別の態様は、式Ｉ−Ａ１：
Figure 2017061505
 によって表される化合物のファミリー（全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）；あるいは上記のいずれかの薬学的に許容できる塩または溶媒和物を提供し；式中：
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、出現するごとに独立して、水素、クロロ、フルオロ、または−ＣＦ３を表し；
Ｒ３が、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換され；
Ｒ４が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される。
上の式Ｉ−Ａ１中の変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、Ｒ１が、クロロまたはフルオロであり；Ｒ３が、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換されるアリールであり；Ｒ４がハロアルキルである場合などの、例えば、ｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される単一の化学基であり、ｉｉ）定義が、上記のものから選択される化学基の２つ以上を合わせたものであり、ｉｉｉ）化合物が、（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される変数の組合せによって定義される実施形態を想定している。
したがって、特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２が、クロロまたはフルオロである。
特定の実施形態において、Ｒ３が、アルキルまたはシクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ３が、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、前記アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ３が、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基でそれぞれが任意に置換されるアリールまたはアラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換されるフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されるフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されるフェニルである。
特定の実施形態において、Ｒ３が、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換されるベンジルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されるベンジルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されるベンジルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、アルキルまたはシクロアルキルであり、前記シクロアルキルが、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される。
特定の実施形態において、Ｒ３が、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、前記ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ３がハロアルキルである。
特定の実施形態において、Ｒ４が、アルキル、ハロアルキル、シアノ、またはアリールであり、前記アリールが、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ４がハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４がトリフルオロメチルである。特定の実施形態において、Ｒ４が、クロロ、フルオロ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されるフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ４が、クロロおよびフルオロからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されるフェニルである。
本発明の別の態様は、式Ｉ−Ｂ：
Figure 2017061505
 によって表される化合物のファミリーまたはその薬学的に許容できる塩を提供し；式中：
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、出現するごとに独立して、水素、クロロ、フルオロ、または−ＣＦ３を表し；
Ｒ３が、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、前記アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換され；
Ｒ４が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される。
上の式Ｉ−Ｂ中の変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、Ｒ１が、クロロまたはフルオロであり；Ｒ３が、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換されるアリールであり；Ｒ４がハロアルキルである場合などの、例えば、ｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される単一の化学基であり、ｉｉ）定義が、上記のものから選択される化学基の２つ以上を合わせたものであり、ｉｉｉ）化合物が、（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される変数の組合せによって定義される実施形態を想定している。
したがって、特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２が、クロロまたはフルオロである。
特定の実施形態において、Ｒ３が、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基でそれぞれが任意に置換されるアリールまたはアラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換されるフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されるフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されるフェニルである。
特定の実施形態において、Ｒ３が、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換されるベンジルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されるベンジルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されるベンジルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、アルキルまたはシクロアルキルであり、前記シクロアルキルが、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される。
特定の実施形態において、Ｒ３が、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、前記ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ３がハロアルキルである。
特定の実施形態において、Ｒ４が、アルキル、ハロアルキル、シアノ、またはアリールであり、前記アリールが、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ４がハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４がトリフルオロメチルである。特定の実施形態において、Ｒ４が、クロロおよびフルオロからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されるフェニルである。
本発明の別の態様は、式ＩＩ：
Figure 2017061505
 によって表される化合物のファミリー（全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）；あるいは上記のいずれかの薬学的に許容できる塩または溶媒和物を提供し；式中：
Ａ１が、フェニレンまたは６員ヘテロアリーレンであり；
Ｘが、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｍまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｐ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）２］ｐであり；
Ｒ１が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）を表し；
Ｒ２が、水素またはアルキルであり；
Ｒ３が、水素、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｍ−シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｍ−ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｍ−アルコキシル、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｍ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｍ−アルコキシル、または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｍ−ＣＮであり、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、および−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換され；またはＲ３およびＲ５の１つが、それらが結合される原子と一緒になって、飽和複素環を形成し；
Ｒ４が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−アラルキル、およびシアノからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され；
Ｒ５が、出現するごとに独立して、水素またはアルキルを表し；またはＲ３およびＲ５の１つが、それらが結合される原子と一緒になって、飽和複素環を形成し；
Ｒ６が、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し；または同じ炭素原子に結合されるＲ６の２つが、前記炭素原子と一緒になって、飽和炭素環を形成し；
Ｒ７が、出現するごとに独立して、アルキルまたはシクロアルキルを表し；
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し；またはＲ８およびＲ９が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される３〜７員複素環を形成し；
ｎが、０、１、２、または３であり；
ｍが、出現するごとに独立して、１、２、３、４、または５を表し；
ｐが、出現するごとに独立して、０、１、または２を表す。
上の式ＩＩ中の変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、Ｒ１が、ハロゲンまたはハロアルキルであり；Ｒ３が、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換されるアリールであり；Ｒ４がハロアルキルである場合などの、例えば、ｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される単一の化学基であり、ｉｉ）定義が、上記のものから選択される化学基の２つ以上を合わせたものであり、ｉｉｉ）化合物が、（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される変数の組合せによって定義される実施形態を想定している。
したがって、特定の実施形態において、Ａ１がフェニレンである。
特定の実施形態において、Ｘが−［Ｃ（Ｒ５）２］ｍである。特定の他の実施形態において、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である。
特定の実施形態において、Ｒ１がハロゲンである。
特定の実施形態において、Ｒ３が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される水素またはアラルキルである。
特定の実施形態において、Ｒ４が、アルキル、ハロアルキル、アリールであり、前記アリールが、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ４がトリフルオロメチルである。特定の実施形態において、Ｒ４が、クロロおよびフルオロからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されるフェニルである。
特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。
特定の実施形態において、ｎが、１または２である。
特定の実施形態において、ｍが０である。
本発明の別の態様は、式ＩＩ−Ａ：
Figure 2017061505
 によって表される化合物のファミリー（全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）；あるいは上記のいずれかの薬学的に許容できる塩または溶媒和物を提供し；式中：
Ａ１が、フェニレンまたは６員ヘテロアリーレンであり；
Ｘが、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｍまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｐ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）２］ｐであり；
Ｒ１が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）を表し；
Ｒ２が、水素またはアルキルであり；
Ｒ３が、水素、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｍ−シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｍ−ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｍ−アルコキシル、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｍ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｍ−アルコキシル、または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｍ−ＣＮであり、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、および−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換され；またはＲ３およびＲ５の１つが、それらが結合される原子と一緒になって、飽和複素環を形成し；
Ｒ４が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され；
Ｒ５が、出現するごとに独立して、水素またはアルキルを表し；またはＲ３およびＲ５の１つが、それらが結合される原子と一緒になって、飽和複素環を形成し；
Ｒ６が、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し；または同じ炭素原子に結合されるＲ６の２つが、前記炭素原子と一緒になって、飽和炭素環を形成し；
Ｒ７が、出現するごとに独立して、アルキルまたはシクロアルキルを表し；
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し；またはＲ８およびＲ９が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される３〜７員複素環を形成し；
ｎが、０、１、２、または３であり；
ｍが、出現するごとに独立して、１、２、３、４、または５を表し；
ｐが、出現するごとに独立して、０、１、または２を表す。
上の式ＩＩ−Ａ中の変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、Ｒ１が、ハロゲンまたはハロアルキルであり；Ｒ３が、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換されるアリールであり；Ｒ４がハロアルキルである場合などの、例えば、ｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される単一の化学基であり、ｉｉ）定義が、上記のものから選択される化学基の２つ以上を合わせたものであり、ｉｉｉ）化合物が、（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される変数の組合せによって定義される実施形態を想定している。特定の他の実施形態において、式ＩＩ−Ａについての変数Ａ１、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ９、ｎ、ｍ、および／またはｐは、式ＩＩに関して上に規定されるさらなる実施形態の１つによって定義されるとおりである。
さらに、上記の説明は、本明細書において使用される変数についての定義を提供する複数の実施形態を説明するものである。本出願は、このような実施形態の全ての組合せを特に想定している。例えば、本出願は、Ａ１がフェニレンであり、Ｒ１が、ハロゲンまたはハロアルキルであり、ｎが１である場合などの、式Ｉ−Ａに関する実施形態の特定の組合せを想定している。さらに、例えば、本出願は、Ｒ１およびＲ２が、独立して、クロロまたはフルオロであり、Ｒ３が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されるフェニルである場合などの、式Ｉ−Ａ１に関する実施形態の特定の組合せを想定している。
特定の実施形態において、化合物は、以下の表１〜４のいずれか１つに挙げられる化合物のうちの１つ、またはその薬学的に許容できる塩である。特定の他の実施形態において、化合物は、以下の表１に挙げられる化合物のうちの１つ、またはその薬学的に許容できる塩である。上記の化合物が、薬学的に許容できる担体と組み合わされて、医薬組成物が生成され得ることが理解される。
Figure 2017061505
Figure 2017061505
Figure 2017061505
Figure 2017061505
Figure 2017061505
Figure 2017061505
Figure 2017061505
特定の他の実施形態において、化合物は、実施例１〜１８に挙げられる化合物のうちの１つ、または前記化合物の薬学的に許容できる塩である。上記の化合物が、薬学的に許容できる担体と組み合わされて、医薬組成物が生成され得ることが理解される。
本明細書に記載される化合物を調製するための例示的な方法が、実施例において提供される。本明細書に記載される様々な化合物を作製するためのさらなる例示的な手順が、以下のスキーム１に表される。合成スキームは、本発明を例示するために提供されるが、本発明の範囲または趣旨を限定するものではない。出発材料は、商業的供給源から入手可能であるかまたは文献に記載される手順に基づいて調製可能である。
スキーム１中の合成経路は、任意に置換される塩化ベンゾイルを、チオシアン酸カリウムと反応させて、イソチオシアン酸アシル中間体を形成する工程を含む。このイソチオシアン酸アシル中間体を、アミノ−ピラゾール化合物で処理して、アシルチオ尿素を形成する。アシルチオ尿素を、１−エチル−２’，２’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）および第２のアミン化合物（例えば、アニリンまたはベンジルアミン）と反応させて、所望のピラゾリルグアニジン化合物を形成する。アミノ−ピラゾールまたは第２のアミン化合物のいずれかが、スキーム１に示される条件下で反応を行い得るさらなる官能基を含む程度まで、保護および脱保護のための標準的な保護基の手法が用いられ得る。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。任意に置換される塩化ベンゾイル出発材料を、ヘテロアリール酸塩化物（すなわち、塩化ニコチノイル）で置換して、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール部分を含むピラゾリルグアニジンを調製することができることが理解される。
Figure 2017061505
ＩＩＩ．ピラゾリルグアニジン化合物の治療への応用
式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ａ１、Ｉ−Ｂ、ＩＩおよびＩＩ−Ａのグアニジン化合物などの本明細書に記載されるグアニジン化合物が、多くの病態、例えば、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ活性の調節不全を特徴とする疾患、細胞または組織中の壊死および／またはアポトーシス過程の調節不全を特徴とする疾患、異常な細胞成長および／または過剰増殖を特徴とする疾患のうちのいずれか１つ以上に罹患した患者に治療効果を与えると考えられる。本明細書に記載される化合物は、本明細書の他の箇所に記載される細胞死に関連する様々な調節不全障害を治療するのにも使用され得る。さらに、本明細書に記載される化合物は、ＡＴＰ合成を阻害するのに使用され得る。
したがって、本発明の一態様は、内科的疾患に罹患した被験体を治療する方法を提供する。本方法は、疾患の症状を改善するために、治療に有効な量の本明細書に記載される１つ以上のピラゾリルグアニジン化合物、例えば、上のセクションＩＩに記載されるような、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ａ１、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、またはＩＩ−Ａの化合物を被験体に投与する工程を含む。
多くの内科的疾患が、本明細書に記載されるグアニジン化合物を用いて治療され得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、細胞または組織中の壊死および／またはアポトーシス過程の調節不全を特徴とする内科的疾患、異常な細胞成長および／または過剰増殖などを特徴とする疾患、または紅斑性狼瘡、関節リウマチ、乾癬、移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、心血管疾患、骨髄腫、リンパ腫、癌、および細菌感染を治療するのに使用され得る。特定の実施形態において、癌は、固形腫瘍、白血病、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、胃癌、子宮頸癌、精巣腫瘍、皮膚癌、直腸癌、甲状腺癌、腎臓癌、子宮癌、食道癌、肝臓癌、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、または網膜芽細胞腫である。
特定の理論に制約されることを望むものではないが、本化合物は、罹患した細胞または組織中のＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ複合体（例えば、ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ複合体）の活性を調節する（例えば、阻害または促進する）ことによって、治療上の利点を与えると考えられる。ある実施形態において、本発明の組成物は、免疫／慢性炎症性疾患（例えば、乾癬、自己免疫障害、臓器移植拒絶反応、および表皮過形成）を治療するのに使用される。さらなる実施形態において、本発明の組成物は、血管の障害（例えば、閉塞）を治療するための狭窄治療と併用される。
特定の実施形態において、グアニジン化合物を含む組成物が、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼに対する所望の効果を最大にする条件（例えば、タイミング、用量、他の薬剤との併用投与、投与形態、被験体の選択、標的薬剤の使用など）下で投与される。
特定の実施形態において、内科的疾患は、免疫障害である。特定の他の実施形態において、内科的疾患は、炎症性疾患である。特定の他の実施形態において、内科的疾患は、自己免疫障害である。特定の他の実施形態において、内科的疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、セリアック病、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、ブドウ膜炎、または表皮過形成である。
特定の他の実施形態において、内科的疾患は、軟骨炎症、骨分解、関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身性発症若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸疾患性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群（血清陰性、腱付着部症、関節症症候群）、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性脈管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身性発症関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸疾患性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、脈管炎、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、変形性関節症、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫、動脈炎、リウマチ性多発筋痛、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン・バレー症候群、１型糖尿病、グレーブス病、アジソン病、レイノー現象、または自己免疫性肝炎である。特定の実施形態において、乾癬は、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆位乾癬、膿疱性乾癬、または乾癬性紅皮症である。
特定の他の実施形態において、内科的疾患は、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、関節リウマチ、または乾癬である。特定の他の実施形態において、内科的疾患は、心血管疾患、骨髄腫、リンパ腫、または癌である。特定の他の実施形態において、内科的疾患は、紅斑性狼瘡、関節リウマチ、乾癬、移植片対宿主病、骨髄腫、またはリンパ腫である。特定の他の実施形態において、内科的疾患は、心血管疾患または癌である。特定の他の実施形態において、内科的疾患は、クローン病、炎症性腸疾患、または多発性硬化症である。特定の他の実施形態において、内科的疾患は、移植片対宿主病である。さらなる実施形態において、内科的疾患は、細菌感染である。特定の実施形態において、患者（または被験体）はヒトである。
上に示されるように、本明細書に記載されるグアニジン化合物は、細菌感染の治療に使用され得る。様々な細菌が、グアニジン化合物に対して感受性であると考えられる。代表的な細菌としては、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）種、例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）；腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）種、例えば、大便連鎖球菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）およびフェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）；連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）種、例えば、化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）および肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；エシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）種、例えば、腸管毒素原性、腸管病原性、腸管侵入性、腸管出血性および腸管凝集性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）株を含む大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）；ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）種、例えば、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）；およびモラクセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）種、例えば、カタラリス菌（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）が挙げられる。他の例としては、マイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）種、例えば、ヒト型結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、Ｍ．アビウム・イントラセルラーレ（Ｍ．ａｖｉａｎ−ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、カンサシ菌（Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ）、ウシ型結核菌（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、アフリカ型結核菌（Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、Ｍ．ゲナベンス（Ｍ．ｇｅｎａｖｅｎｓｅ）、らい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、Ｍ．ゼノピ（Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ）、Ｍ．シミエ（Ｍ．ｓｉｍｉａｅ）、Ｍ．スクロフラシウム（Ｍ．ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ）、Ｍ．マルモエンス（Ｍ．ｍａｌｍｏｅｎｓｅ）、Ｍ．セラタム（Ｍ．ｃｅｌａｔｕｍ）、Ｍ．アブセサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、Ｍ．ケロネー（Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ）、Ｍ．ツルガイ（Ｍ．ｓｚｕｌｇａｉ）、Ｍ．ゴルドナエ（Ｍ．ｇｏｒｄｏｎａｅ）、Ｍ．ヘモフィルム（Ｍ．ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ）、Ｍ．フォーチュニ（Ｍ．ｆｏｒｔｕｎｉ）およびＭ．マリナム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）；コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ）種、例えば、ジフテリア菌（Ｃ．ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）；ビブリオ属（Ｖｉｂｒｉｏ）種、例えば、コレラ菌（Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａｅ）；カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）種、例えば、Ｃ．ジェジュニ（Ｃ．ｊｅｊｕｎｉ）；ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）種、例えば、ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）；シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種、例えば、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）；レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）種、例えば、Ｌ．ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）；トレポネーマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）種、例えば、梅毒トレポネーマ（Ｔ．ｐａｌｌｉｄｕｍ）；ボレリア属（Ｂｏｒｒｅｌｉａ）種、例えば、Ｂ．ブルグドルフェリ（Ｂ．ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）；リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）種、例えば、リステリア菌（Ｌ．ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）；バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）種、例えば、セレウス菌（Ｂ．ｃｅｒｅｕｓ）；ボルデテラ属（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）種、例えば、百日咳菌（Ｂ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）；クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）種、例えば、ウェルシュ菌（Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、破傷風菌（Ｃ．ｔｅｔａｎｉ）、Ｃ．ディフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）およびボツリヌス菌（Ｃ．ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）；ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）種、例えば、髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）および淋菌（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）；クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）種、例えば、Ｃ．シッタシ（Ｃ．ｐｓｉｔｔａｃｉ）、肺炎クラミジア（Ｃ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびＣ．トラコマチス（Ｃ．ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）；リケッチア属（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）種、例えば、Ｒ．リケッチイ（Ｒ．ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）およびＲ．プロワツェキイ（Ｒ．ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）；赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）種、例えば、ゾンネ菌（Ｓ．ｓｏｎｎｅｉ）；サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）種、例えば、ネズミチフス菌（Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）；エルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）種、例えば、腸炎エルシニア菌（Ｙ．ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）および偽結核エルシニア菌（Ｙ．ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）；クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）種、例えば、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）種、例えば、肺炎マイコプラズマ（Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；およびトリパノソーマ・ブルーセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ）が挙げられる。特定の実施形態において、本明細書に記載されるグアニジン化合物は、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、大便連鎖球菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、フェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、および緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）からなる群から選択される細菌感染に罹患した被験体を治療するのに使用される。特定の実施形態において、本明細書に記載されるグアニジン化合物は、トリパノソーマ・ブルーセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ）感染に罹患した被験体を治療するのに使用される。
本明細書に記載される化合物の抗菌活性は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｆｏｕｒｔｅｅｎｔｈ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．ＮＣＣＬＳ ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ１００−Ｓ１４｛ＩＳＢＮ １−５６２３８−５１６−Ｘ｝にさらに説明されるような、マイクロブロス希釈法による最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）アッセイなどの当該技術分野において公知の標準的なアッセイを用いて評価され得る。このアッセイは、溶液中の目に見える細菌増殖を防ぐのに必要な化合物の最小濃度を決定するのに使用され得る。一般に、試験される薬剤を、ウェル中に段階希釈し、液体細菌培養物のアリコートを加える。この混合物を、適切な条件下で培養し、次に、細菌の増殖について試験する。低い抗生物質活性を有するかまたは抗生物質活性を全く有さない化合物が、高濃度の化合物での増殖を可能にする（高いＭＩＣ）一方、高い抗生物質活性を有する化合物は、より低い濃度のみで細菌増殖を可能にする（低いＭＩＣ）。
アッセイは、選択された細菌株に適した保存細菌培養条件を使用する。永久保存培養物コレクションからの保存培養物を、−７０℃で冷凍懸濁液として保存することができる。培養物を、ドライアイス／エタノール中で急速に凍結する前に１０％の脱脂乳（ＢＤ）に懸濁させてから、−７０℃の冷凍庫に入れてもよい。培養物を、室温（２０℃）で５％のヒツジ血液を含有するトリプティックソイ寒天上に維持し、各培養物を、凍結形態から回収し、ＭＩＣ試験の前にさらに移動してもよい。新鮮なプレートに、試験の前日に接種し、一晩培養し、検査して、純度および同一性を確認する。
汚染の可能性をなくすために保存培養物から回収される培養物の同一性および純度を確認することができる。菌株の同一性は、標準的な微生物学的方法（例えば、Ｍｕｒｒａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｅｉｇｈｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．ＡＳＭ Ｐｒｅｓｓ｛ＩＳＢＮ １−５５５８１−２５５−４｝を参照されたい）によって確認され得る。一般に、純度、予測されるコロニー形態、および溶血パターンの視覚化のために、培養物を、適切な寒天プレート上に画線塗抹する（ｓｔｒｅａｋ）。グラム染色も用いることができる。同一性は、ＭｉｃｒｏＳｃａｎ ＷａｌｋＡｗａｙ ４０ ＳＩ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｄａｄｅ Ｂｅｈｒｉｎｇ，Ｗｅｓｔ Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて確認される。この装置は、自動化された培養器、読取器、およびコンピュータを用いて、同定のために、各生物が行う生化学反応を評価する。ＭｉｃｒｏＳｃａｎ ＷａｌｋＡｗａｙを用いて、予備ＭＩＣを決定することもでき、予備ＭＩＣは、後述される方法を用いて確認され得る。
冷凍保存培養物が、マイクロブロス希釈法による最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）試験を行うための生物の初期供給源として使用され得る。保存培養物を、それらの使用前に、少なくとも１増殖サイクル（１８〜２４時間）にわたってそれらの標準的な増殖培地で培養する。ほとんどの細菌が、適切なブロス培地の１０ｍＬのアリコート中で寒天プレートから直接調製され得る。細菌培養物を、０．５ ＭｃＦａｒｌａｎｄ標準の不透明度（６００ｎｍの波長に設定された、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ ＥＺ１５０分光光度計（Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）における０．２８〜０．３３の光学密度値）に調整する。次に、調整された培養物を、増殖培地中で４００倍（０．２５ｍＬの接種材料＋１００ｍＬのブロス）に希釈して、約５×１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの出発懸濁液を生成する。ほとんどの菌株が、カチオン調整ミューラーヒントンブロス（ＣＡＭＨＢ）中で試験され得る。
試験化合物（「薬剤」）を、ＤＭＳＯなどの、アッセイに適した溶媒に可溶化する。薬剤のストック溶液が、試験の日に調製され得る。マイクロブロス希釈法によるストックプレートが、２つの希釈系列、６４〜０．０６μｇの薬剤／ｍＬおよび０．２５〜０．０００２５μｇの薬剤／ｍＬで調製され得る。高い濃度の系列では、２００μＬのストック溶液（２ｍｇ／ｍＬ）を、２列の９６ウェルマイクロタイタープレートに加える。これを希釈系列の第１のウェルとして使用する。残りの１１ウェルのうちの１０ウェルで、それぞれ１００μＬの適切な溶媒／希釈剤を入れて、ＢｉｏＭｅｋ ＦＸロボット（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｉｎｃ．，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を用いて１／２倍の段階希釈を行う。列１２には、溶媒／希釈剤のみを入れ、対照とする。低い濃度系列の第１のウェルでは、２００μＬの８μｇ／ｍＬのストックを、２列の９６ウェルプレートに加える。段階２倍希釈を上述されるように行う。
ＢｉｏＭｅｋ ＦＸロボットを用いて、娘の９６ウェルプレートに、上に挙げられるストックプレートからスポットし（３．２μＬ／ウェル）、直ぐに使用するかまたは使用するまで−７０℃で冷凍する。ＢｉｏＭｅｋ ＦＸロボットを用いて、好気性生物を、解凍したプレート中に接種する（１００μＬの体積）。接種されたプレートを、重ねて置き、空のプレートで覆う。次に、これらのプレートを、ＣＬＳＩの指針（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．ＮＣＣＬＳ ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ７−Ａ６ ｛ＩＳＢＮ １−５６２３８−４８６−４｝）に準拠して、周囲雰囲気中で１６〜２４時間培養する。
接種および培養の後、細菌増殖の程度を、マイクロブロスのトレーの上部から１筋の光が直接差し込む暗室中でＴｅｓｔ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｍｉｒｒｏｒ（Ｄｙｎｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ２２０ １６）を用いて視覚的に推定することができる。ＭＩＣは、試験の条件下で、肉眼で見える増殖を防ぐ薬剤の最低濃度である。
さらに、本明細書に記載されるピラゾリルグアニジン化合物のいずれか１つ以上が、被験体のＦ１Ｆ０−ＡＴＰヒドロラーゼ関連障害（例えば、心筋梗塞、心室肥大、冠動脈疾患、非Ｑ波心筋梗塞、鬱血性心不全、不整脈、不安定狭心症、慢性安定狭心症、プリンズメタル型狭心症、高血圧、間欠性跛行、末梢動脈閉塞症、血栓塞栓性脳卒中の血栓性または血栓塞栓性症状、静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症、肺塞栓症、脳塞栓症、栓友病、播種性血管内凝固症候群、再狭窄、心房細動、心室拡大、アテローム硬化性血管疾患、アテローム性動脈硬化プラークの破裂、アテローム性動脈硬化プラークの形成、移植後のアテローム性動脈硬化症、血管再構築アテローム性動脈硬化症、癌、手術、炎症、全身感染、人工表面、介入性心臓治療（ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ）、固定（ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ）、投薬（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）、妊娠および流産、ならびに網膜症、腎症および神経障害を含む糖尿病性合併症）を治療するのに使用することができる。
併用療法
さらに、本明細書に記載されるグアニジン化合物は、医薬組成物において薬学的に許容できる担体または希釈剤とともに、Ｂｚ−４２３（米国特許第７，１４４，８８０号明細書および７，１２５，８６６号明細書、米国特許出願第１１／５８６，０９７号明細書、同第１１／５８５，４９２号明細書、同第１１／４４５，０１０号明細書、同第１１／３２４，４１９号明細書、同第１１／１７６，７１９号明細書、同第１１／１１０，２２８号明細書、同第１０／９３５，３３３号明細書、同第１０／８８６，４５０号明細書、同第１０／７９５，５３５号明細書、同第１０／６３４，１１４号明細書、同第１０／４２７，２１１号明細書、同第１０／２１７，８７８号明細書、および同第０９／７６７，２８３号明細書、ならびに米国仮特許出願第６０／８７８，５１９号明細書、同第６０／８１２，２７０号明細書、同第６０／８０２，３９４号明細書、同第６０／７３２，０４５号明細書、同第６０／７３０，７１１号明細書、同第６０／７０４，１０２号明細書、同第６０／６８６，３４８号明細書、同第６０／６４１，０４０号明細書、同第６０／６０７，５９９号明細書、および同第６０／５６５，７８８号明細書に記載されるようなベンゾジアゼピン化合物）、カリウムチャネル開口薬、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウム水素交換輸送体阻害剤、抗不整脈剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗凝固剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤（ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、フィブリノゲン拮抗薬、利尿剤、降圧薬、ＡＴＰアーゼ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症薬、酸化防止剤、血管新生調節剤、抗骨粗鬆症剤、ホルモン補充療法、ホルモン受容体調節剤、経口避妊薬、抗肥満薬、抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗増殖剤、抗腫瘍薬、抗潰瘍および抗胃食道逆流症薬、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進剤、甲状腺模倣薬、抗感染症薬、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、コレステロール／脂質低下薬および脂質状態の治療（ｌｉｐｉｄ ｐｒｏｆｉｌｅ ｔｈｅｒａｐｙ）、および虚血プレコンディショニングおよび／または心筋気絶を模倣する薬剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗凝固剤、抗血栓剤、降圧薬、抗糖尿病薬、およびＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体拮抗薬、ＥＴ受容体拮抗薬、ＥＴ／ＡＩＩ受容体二重拮抗薬、バソペプシダーゼ阻害剤から選択される降圧薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２拮抗楽、トロンボキサン受容体拮抗薬、またはアスピリンから選択される抗血小板薬などの少なくとも１つの他の治療剤と併用され得る。
ＩＶ．医薬組成物、製剤、および例示的な投与経路および投与の注意事項
様々な考えられる薬剤および医薬組成物の例示的実施形態が、以下に提供される。
Ａ．薬剤の調製
本発明の化合物は、細胞死の調節不全、異常な細胞増殖および過剰増殖に関連する病態などの様々な病態を治療するための薬剤の調製に有用である。当業者は、多くの特定の実施形態を含む、本明細書に記載される化合物のいずれか１つ以上が、標準的な医薬品製造手順を用いることによって調製されることを理解するであろう。このような薬剤は、医薬品の技術分野において周知の送達方法を用いて被験体に送達され得る。
Ｂ．例示的な医薬組成物および製剤
本発明のある実施形態において、組成物は、単独で投与されるが、ある他の実施形態において、組成物は、固体担体とともにあるいは、１つ以上の薬学的に許容できる担体および任意に他の治療剤（例えば、上記のセクションＩＩＩに記載されるもの）とともに、上述されるような少なくとも１つの有効成分／薬剤を含む医薬製剤中に存在するのが好ましい。各担体は、製剤の他の成分と適合し、かつ被験体に有害でないという意味で「許容できる」ものであるべきである。
考えられる製剤としては、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所（経皮、口腔および舌下を含む）投与、経膣投与、非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与および経肺投与に適した製剤が挙げられる。ある実施形態において、製剤は、単位剤形で好都合に提供され、薬学の技術分野において公知の任意の方法によって調製される。このような方法は、１つ以上の補助成分をなす担体と有効成分を合わせる工程を含む。一般に、製剤は、有効成分を液体担体、または微粉化した固体担体または両方と均一かつ緊密に合わせ（例えば、混合し）、次に生成物を必要に応じて成形することによって調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などの個別の単位として提供されてもよく、それぞれ、所定の量の有効成分を；粉末または顆粒として；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして含有するのが好ましい。他の実施形態において、有効成分は、ボーラス、舐剤、またはペーストなどとして提供される。
ある実施形態において、錠剤は、少なくとも１つの有効成分を含み、任意に１つ以上の補助剤／担体が、それぞれの薬剤を圧縮または成形することによって作製される。ある実施形態において、圧縮錠は、好適な機械において、結合剤（例えば、ポビドンヨード、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋されたポビドンヨード、架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース）表面活性剤または分散剤と任意に混合される、粉末または顆粒などの自由流動形態の有効成分を圧縮することによって調製される。湿製錠は、好適な機械において、粉末化合物（例えば、有効成分）を不活性液体希釈剤に浸した混合物を成形することによって作製される。錠剤は、任意にコーティングされていてもまたは割線を入れられていてもよく、所望の放出特性を提供するように様々な割合で、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いてその有効成分の持続放出または制御放出を提供するように製剤化されてもよい。胃以外の消化管の部分において放出を提供するように、錠剤には、任意に腸溶コーティングが施されていてもよい。
口内の局所投与に適した製剤としては、風味付けされた基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に有効成分を含む舐剤；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に有効成分を含むトローチ剤；および好適な液体担体中に有効成分を含む洗口剤が挙げられる。
本発明に係る局所投与用の医薬組成物は、任意に、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたは油として製剤化される。代替的な実施形態において、局所製剤は、有効成分、および任意に１つ以上の賦形剤または希釈剤を含浸させた包帯または絆創膏などの貼付剤または包帯材を含む。ある実施形態において、局所製剤は、皮膚または他の患部への活性剤の吸収または浸透を促進する化合物を含む。このような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および関連する類似体が挙げられる。
必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも約３０％ ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールおよびそれらの混合物などの、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含む。
ある実施形態において、本発明の油相エマルジョンは、公知の方法で公知の成分から構成される。この相は、典型的に、乳化剤（あるいはエマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）としても知られている）のみを含み、ある実施形態において、この相が、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪または油との混合物または脂肪および油の両方との混合物をさらに含むことも好ましい。
好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として働くように親油性乳化剤とともに含まれる。ある実施形態において、油および脂肪の両方を含むのも好ましい。また、乳化剤は、安定剤とともにまたは安定剤なしで、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは、油および／または脂肪とともに、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これは、クリーム製剤の油分散相を形成する。
本発明の製剤に使用するのに適したエマルジェントおよびエマルジョン安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ ６０、Ｓｐａｎ ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
医薬エマルジョン製剤に使用される可能性の高いほとんどの油への活性化合物／薬剤の可溶性が非常に低いため、本製剤に適した油または脂肪の選択は、所望の特性（例えば、化粧特性）の達成に基づいて行われる。したがって、クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを防ぐのに適した稠度を有する、油っぽくなく、非着色性かつ洗浄可能な製品であるべきである。ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ油脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたはＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして知られている分枝鎖状エステルのブレンドなどの、直鎖状または分枝鎖状の一塩基性または二塩基性アルキルエステルが使用されてもよく、最後の３つが、好ましいエステルである。これらは、必要な特性に応じて、単独でまたは組み合わせて使用されてもよい。あるいは、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィンまたは他の鉱油などの高融点脂質が使用され得る。
眼への局所投与に適した製剤には、有効成分が好適な担体、特にその薬剤用の水性溶媒に溶解または懸濁された点眼剤も含まれる。
直腸投与用の製剤は、例えば、カカオ脂またはサリチレートを含む好適な基剤を含む坐薬として提供され得る。
経膣投与に適した製剤は、薬剤に加えて、当該技術分野において適切であることが知られている担体を含有する、ペッサリー、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供され得る。
担体が固体である経鼻投与に適した製剤としては、例えば、約２０〜約５００ミクロンの範囲の粒度を有する粗粉末が挙げられ、これは、鼻から吸う方法で、すなわち、鼻に近付けたまま粉末の容器から鼻腔に（例えば、強制的に）急速吸入することによって投与される。担体が液体である、投与に適した他の製剤としては、限定はされないが、鼻腔用スプレー、滴剤、または噴霧器によるエアロゾルが挙げられ、薬剤の水性または油性溶液が含まれる。
非経口投与に適した製剤としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および製剤を、目的とするレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性等張滅菌注射溶液；および懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液、ならびに化合物が血液成分または１つ以上の臓器を標的にするように設計されるリポソームまたは他の微粒子系が挙げられる。ある実施形態において、製剤は、単一用量または複数用量の密封容器、例えば、アンプルおよびバイアル中に提供／製剤化され、使用の直前に、滅菌液体担体、例えば注射用蒸留水を加えるだけで済むフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即時調合（ｅｘｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓ）注射溶液および懸濁液が、上述した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。
好ましい単位剤形製剤は、本明細書において上述されるように、薬剤の１日当たりの用量または単位、１日当たりの分割用量、またはその適切な画分を含むものである。
具体的に上述される成分に加えて、本発明の製剤が、対象となる製剤のタイプを考慮して当該技術分野における従来の他の薬剤を含んでいてもよく、例えば、経口投与に適した製剤は、甘味料、増粘剤および着香剤などのさらなる薬剤を含んでいてもよいことが理解されるべきである。本発明の薬剤、組成物および方法が、他の好適な組成物および治療法と組み合わされることも意図されている。さらに他の製剤は、任意に、食品添加物（好適な甘味料、着香剤、着色剤など）、植物栄養素（例えば、亜麻油）、ミネラル（例えば、Ｃａ、Ｆｅ、Ｋなど）、ビタミン、および他の許容できる組成物（例えば、共役リノール酸）、増量剤、および安定剤などを含む。
Ｃ．例示的な投与経路および投与の注意事項
例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルへの封入、受容体を介したエンドサイトーシスなどの様々な送達系が、知られており、本発明の治療剤（例えば、上述される例示的な化合物）を投与するのに使用され得る。送達の方法としては、限定はされないが、動脈内、筋肉内、静脈内、鼻腔内、および経口経路が挙げられる。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物を、治療を必要とする領域に局所投与するのが望ましいことがあり；これは、例えば、限定はされないが、手術中の局所注入、注射、またはカテーテルによって行われ得る。
同定された薬剤は、標的細胞の病的成長および関連する病態に罹患しやすいかまたは罹患するリスクがある被験体または個体に投与することができる。薬剤が、マウス、ラットまたはヒト患者などの被験体に投与される場合、薬剤は、薬学的に許容できる担体に加えられ、被験体に全身投与または局所投与され得る。有益に治療され得る患者を同定するために、組織試料を、患者から採取し、細胞を、薬剤に対する感受性についてアッセイする。
治療量は経験的に決定され、治療される病状、治療される被験体および薬剤の効力および毒性によって異なる。動物に送達される場合、本方法は、薬剤の効力をさらに確認するのに有用である。動物モデルの一例は、ＭＬＲ／ＭｐＪ−ｌｐｒ／ｌｐｒ（「ＭＬＲ−ｌｐｒ」）（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，Ｍａｉｎｅ）から入手可能）である。ＭＬＲ−ｌｐｒマウスは、全身性自己免疫疾患を発症する。あるいは、他の動物モデルは、腫瘍の増殖を誘導することによって、例えば、本明細書に規定されるような過剰増殖性の癌または標的細胞を約１０５〜約１０９個ヌードマウスに皮下接種することによって発症させることができる。腫瘍が確立されたら、本明細書に記載される化合物は、例えば、腫瘍の周囲に皮下注射することによって投与される。腫瘍の大きさの縮小を判定するための腫瘍の測定は、週２回、ノギスを用いて二次元で行われる。他の動物モデルも、必要に応じて用いられてもよい。上記の疾患および病態のこのような動物モデルは、当該技術分野において周知である。
ある実施形態において、生体内投与が、治療の全過程を通して連続的にまたは断続的に一回用量で行われる。投与の最も有効な手段および用量を判定する方法は、当業者に周知であり、治療に使用される組成物、治療の目的、治療される標的細胞、および治療される被験体によって異なる。治療する医師が選択する用量レベルおよびパターンによって、単回投与または複数回投与が行われる。
好適な剤形および薬剤を投与する方法が、当業者によって容易に決定される。好ましくは、化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで投与される。本明細書に記載される化合物が、別の薬剤（例えば、感作剤として）と併用投与される場合、有効な量は、薬剤が単独で使用される場合より少なくてもよい。
医薬組成物は、経口投与、鼻腔内投与、非経口投与されてもまたは吸入療法によって投与されてもよく、錠剤、舐剤、顆粒、カプセル剤、丸剤、アンプル、坐剤またはエアロゾルの形態を取っていてもよい。医薬組成物はまた、有効成分を水性または非水性希釈剤に溶解させた懸濁液、溶液およびエマルジョン、シロップ、顆粒または粉末の形態を取っていてもよい。本発明の薬剤に加えて、医薬組成物は、他の薬学的に活性な化合物または本発明の複数の化合物も含有し得る。
より詳細には、本明細書において有効成分とも呼ばれる、本発明の薬剤が、治療のために、限定はされないが、経口、直腸、経鼻、局所（限定はされないが、経皮、エアロゾル、口腔および舌下を含む）、経膣、非経口（限定はされないが、皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）および経肺を含む任意の好適な経路によって投与され得る。好ましい経路がレシピエントの病態および年齢、および治療される疾患によって異なることも理解される。
理想的には、本薬剤は、疾患の部位において活性化合物のピーク濃度が得られるように投与されるべきである。これは、例えば、任意に生理食塩水に溶解させて本薬剤を静脈注射することによって、または、例えば、有効成分を含む錠剤、カプセル剤またはシロップとして経口投与することによって達成され得る。
本薬剤の望ましい血中レベルは、治療量の有効成分を疾患組織内に提供するための持続注入によって維持され得る。各個々の治療用化合物または薬剤が単独で使用される場合に必要とされ得るより各成分の総用量が少なくて済む治療剤の組合せを得て、それによって、副作用を軽減する有効な組合せの使用が想定されている。
Ｄ．例示的な併用投与経路および投与の注意事項
本発明は、本明細書に記載される化合物を、１つ以上の追加の活性剤と併用投与することを含む方法も含む。実際、本発明の化合物を併用投与することによって、従来技術の治療および／または医薬組成物を改良するための方法を提供することが、本発明のさらなる態様である。併用投与の手順では、本薬剤は、同時にまたは連続して投与され得る。一実施形態において、本明細書に記載される化合物は、他の活性剤の前に投与される。医薬製剤および投与形態は、上述されるもののいずれであってもよい。さらに、２つ以上の併用投与される化学薬品、生物学的作用剤または放射線はそれぞれ、異なる形態または異なる製剤を用いて投与されてもよい。
併用投与される１つまたは複数の作用剤は、治療される病態のタイプに応じて決まる。例えば、治療される病態が癌である場合、追加の作用剤は、化学療法剤または放射線であり得る。治療される病態が免疫障害である場合、追加の作用剤は、免疫抑制剤または抗炎症薬であり得る。治療される病態が慢性炎症である場合、追加の作用剤は、抗炎症薬であり得る。抗癌剤、免疫抑制剤、抗炎症薬などの、併用投与される追加の作用剤は、限定はされないが、現在臨床で使用されているものを含む、当該技術分野において周知の作用剤のいずれかであり得る。放射線治療の適切なタイプおよび用量の決定も、当該技術分野の技術の範囲内であり、または比較的容易に決定され得る。
異常なアポトーシスと関連する様々な病態の治療は、一般に、以下の２つの大きい要因：（１）薬剤耐性の発生および（２）公知の治療剤の毒性によって制限される。ある種の癌では、例えば、化学物質および放射線治療に対する耐性が、アポトーシスの阻害に関連していることが示されている。治療剤の中には、非特異的なリンパ球毒性、腎臓毒性および骨髄毒性を含む有害な副作用があるものがある。
本明細書に記載される方法は、これらの問題の両方に対処する。薬剤耐性は、その場合、治療効果を得るのに用量の増加が必要であるが、本明細書に記載される化合物を公知の薬剤と併用投与することによって克服される。本明細書に記載される化合物は、公知の薬剤に対する標的細胞の感受性を高め（その逆もあり得る）、したがって、治療効果を得るのに必要なこれらの薬剤がより少なくて済む。
権利請求される化合物の感作機能は、公知の治療剤の毒性作用に伴う問題にも対処する。公知の薬剤が毒性である例では、全ての場合、特に薬剤耐性により必要用量が増加される場合、投与される用量を制限するのが望ましい。権利請求される化合物が、公知の薬剤と併用投与される場合、必要用量が減少し、ひいては、有害作用が軽減される。
本発明は一般に記載されているが、以下の実施例を参照することでより容易に理解されよう。実施例は、本発明の特定の態様および実施形態のあくまでも例示を目的として記載され、本発明を限定することは意図されていない。
実施例１−ピラゾリルグアニジン化合物の調製
以下に記載されるのは、特定のピラゾリルグアニジン化合物（Ｚ）−４−クロロ−Ｎ−（（（３，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）（（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチレン）ベンズアミドを作製するための例示的な合成手順とともに、ピラゾリルグアニジン化合物を作製するための例示的な一般的な合成手順である。
パートＩ：ピラゾリルグアニジン化合物を作製するための一般的な方法
Figure 2017061505
 ３工程手順を用いて、酸塩化物、第１のアミン、および第２のアミンからグアニジンを調製することができる。まず、必要な酸塩化物を、有機溶媒中のチオシアン酸カリウムと組み合わせて、この混合物を、周囲温度で１〜４時間撹拌する。得られた混合物を真空下で濃縮し、直ぐに使用する。
第２の工程において、適切な第１のアミン（ＲＮＨ２）を、周囲温度で塩化メチレンなどの有機溶媒に溶解させ、第１の工程からのイソチオシアン酸アシルを加える。得られた混合物を、周囲温度で８〜１６時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた残渣を、温かい非極性有機溶媒で処理し、次に、冷まして、ろ過によって回収する。回収した残渣を、非極性有機溶媒ですすぎ、乾燥させる。得られた残渣を、さらに精製せずに使用することができる。あるいは、塩酸塩の形態の第１のアミンを有機溶媒に溶解させ、トリエチルアミンなどの立体障害の有機塩基で処理し、次に、周囲温度で１〜４時間撹拌する。次に、工程１からのイソチオシアン酸アシルを加え、反応混合物を、周囲温度で８〜１６時間撹拌する。溶媒を、真空下で除去し、得られた残渣を、クロマトグラフィーによって精製する。
第３の工程において、工程２からのアシルチオ尿素および適切な第２のアミン（Ｒ１−ＮＨ２）を、周囲温度でジメチルホルムアミドなどの極性有機溶媒に溶解させて、混合物を形成する。この混合物に、１−エチル−２’，２’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドを加え、反応混合物のアリコートのＨＰＬＣ分析によって反応が完了したことが分かるまで、得られた混合物を撹拌する。典型的な反応時間は、３０分間〜１２時間の範囲であり、反応混合物を（例えば、約６０℃まで）加熱して、反応を促進してもよい。ＨＰＬＣ分析によって反応が完了したことが分かってから、反応混合物を、有機溶媒（酢酸エチルなど）で希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、有機層を、適切な乾燥剤で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去する。必要に応じて、所望の生成物を、クロマトグラフィーによって精製することができる。
パートＩＩ：ピラゾリル化合物（Ｚ）−４−クロロ−Ｎ−（（（３，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）（（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチレン）ベンズアミドを調製するための例示的な合成手順
工程Ａ：インサイチュでの置換イソチオシアン酸ベンゾイルの調製およびチオ尿素への転化のための代表的な手順
Figure 2017061505
 ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のチオシアン酸カリウム（ＫＮＣＳ）（１．２２ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４００μＬのＰＥＧ−４００、続いて４−クロロベンゾイルクロリド（２．００ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を２時間にわたって４０℃まで加熱し、次に、室温に冷まし、滴下漏斗中へとろ過した。この溶液を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の５−アミノ−３−トリフルオロメチルピラゾール（１．７３ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液中に滴下して加えた。完全に加えた後、反応物を、２０分間撹拌し、次に、それを真空下で濃縮して、黄色の固体として生成物（３．７６ｇ、９４％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．９３（ｂｓ，１Ｈ）、１２．８８（ｂｓ，１Ｈ）、１２．００（ｂｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１６（ｂｓ，１Ｈ）。
工程Ｂ：チオ尿素をアミンにカップリングするための代表的な手順
Figure 2017061505
 ４−クロロ−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）に溶解させ、３，４，５−トリフルオロベンジルアミン（４６２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５５０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で３０分間撹拌した。次に、粗混合物を、水と酢酸エチルとに分液した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に、クロマトグラフィー（グラジエント：９５：５のヘキサン：ＥｔＯＡｃから７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製した。（Ｚ）−４−クロロ−Ｎ−（（（３，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）（（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチレン）ベンズアミドを、固体（２２１ｍｇ、３２％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４７５．８。
実施例２−（Ｚ）−Ｎ−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）メチレン）−４−クロロベンズアミドの調製
パートＩ：インサイチュでの置換イソチオシアン酸ベンゾイルの調製およびチオ尿素への転化のための例示的な手順
Figure 2017061505
 ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のチオシアン酸カリウム（ＫＮＣＳ）（６１１ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２００μＬのＰＥＧ−４００、続いて４−クロロベンゾイルクロリド（１．００ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、２時間にわたって４０℃まで加熱し、次に、室温に冷まし、滴下漏斗中へとろ過した。溶液を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔ−ブチルアミン（４１８ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液中に滴下して加えた。完全に加えた後、反応物を、２０分間撹拌し、次に、それを真空下で濃縮して、黄色の固体としてＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモチオイル）−４−クロロベンズアミド（１．４９ｇ、９６％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．１１（ｓ，１Ｈ）、１１．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。
パートＩＩ：チオ尿素をアミンにカップリングするための例示的な手順
Figure 2017061505
 ジメチルホルムアミド（５．５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモチオイル）−４−クロロベンズアミド（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、５−アミノ−３−トリフルオロメチルピラゾール（９２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１２７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたって６５℃まで加熱してから、室温に冷ました。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、次に塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗形態の表題化合物を得た。クロマトグラフィー（グラジエント：９５：５のヘキサン：ＥｔＯＡｃから７０：３０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による粗製物の精製により、固体として（Ｚ）−Ｎ−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）メチレン）−４−クロロベンズアミド（８０ｍｇ、３７％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３８７．９。
実施例３−（Ｚ）−Ｎ−（（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）メチレン）−３，４−ジフルオロベンズアミドの調製
パートＩ：Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンジルカルバモチオイル）−３，４−ジフルオロベンズアミドの調製
Figure 2017061505
 アセトニトリル（１．４３Ｌ）中の３，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（４５ｍＬ、３５８ｍｍｏｌ）の溶液に、固体チオシアン酸カリウム（ＫＮＣＳ）（３８．２ｇ、３９３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１０分にわたって０℃になるまで撹拌し、次に、冷却浴を除去した。懸濁液を、室温でさらに２０分間撹拌した。アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロベンジルアミン（５７．１ｇ、３５８ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間にわたって加えた。得られた懸濁液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（１．４Ｌ）で希釈し、１時間撹拌した。懸濁液をろ過し、水（１５０ｍＬ）ですすぎ、６０℃で真空下で乾燥させて、黄色の固体としてＮ−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）カルバモチオイル）−３，４−ジフルオロベンズアミド（９８．３ｇ、７７％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．５６（ｂｓ，１Ｈ）、１１．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、８．００（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。
パートＩＩ：（Ｚ）−Ｎ−（（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）メチレン）−３，４−ジフルオロベンズアミドの調製
Figure 2017061505
 Ｎ−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）カルバモチオイル）−３，４−ジフルオロベンズアミド（９８．０ｇ、２７３ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−トリフルオロメチルピラゾール（４１．３ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５４６ｍＬ）に溶解させた。Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５７．６ｇ、３００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、室温で１時間撹拌し、次に、１５時間にわたって４０℃まで加熱した。粗混合物を、水（５００ｍＬ）および酢酸イソプロピル（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸イソプロピル（１．３Ｌ）で希釈し、１時間にわたって６５℃まで加熱した。溶液を室温に冷まし、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、アセトニトリル（９００ｍＬ）中で７０℃まで加熱し、次に、室温に冷ました。得られた懸濁液をろ過し、アセトニトリル（２００ｍＬ）ですすぎ、６０℃で真空下で乾燥させて、白色の固体として５５ｇ（４３％）の（Ｚ）−Ｎ−（（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ）（（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチレン）−３，４−ジフルオロベンズアミドを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ７．９５（ｂｓ，２Ｈ）、７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）。
実施例４−ピラゾリルグアニジン化合物を作製するための代替的な手順
以下に記載されるのは、特定のピラゾリルグアニジン化合物Ｎ−（（（３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）（シクロペンチルアミノ）メチレン）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを作製するための例示的な合成手順とともに、ピラゾリルグアニジン化合物を作製するための代替的な例示的な一般的な合成手順である。
パートＩ：ピラゾリルグアニジン化合物を作製するための代替的な一般的な方法
Figure 2017061505
 ３工程で２ポットの手順を用いて、酸塩化物、第１のアミン、および第２のアミンからアシルグアニジンを調製することができる。まず、必要な酸塩化物を、約０℃から室温の範囲の温度で極性非プロトン性溶媒（アセトニトリルなど）中のわずかにモル過剰のチオシアン酸カリウムと組み合わせる。得られた混合物を、１５分間〜２時間の範囲に期間にわたって撹拌して、イソチオシアン酸アシル合成中間化合物を含有する反応混合物を得る。この反応混合物を、次の反応に直接使用してもよく、またはろ過して、この第１の工程中に生成された塩化カリウムを除去してもよい。
第２の工程において、イソチオシアン酸アシル化合物を、第２のアミン（溶媒に溶解させてもよい）と組み合わせて、反応混合物を得て、それを１５分間〜２時間の範囲の期間にわたって撹拌して、アシルチオ尿素生成物を生成する。アシルチオ尿素生成物は、反応混合物から沈殿することが多く、ろ過によって回収することができる。水を反応混合物（典型的に、有機溶媒の体積と等しい量）に加えて、アシルチオ尿素生成物の回収を容易にすることができる。アシルチオ尿素生成物を、およそ周囲温度で、真空下で乾燥させる。
第３の工程において、アシルチオ尿素生成物を、カップリング剤（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）など）および第２のアミンと組み合わせて、アシルグアニジンを生成する。この反応のための全ての出発材料を、反応混合物を加熱する前に組み合わせてもよく、または反応混合物の温度が上昇してから、最後にＥＤＣＩを加えてもよい。あるいは、チオ尿素およびＥＤＣＩを組み合わせた後、最後に第２のアミンを加えてもよい。全ての出発材料を組み合わせてから、反応混合物を約４５℃〜約７０℃の範囲の温度まで加熱しながら、反応混合物を、一般に、約３０分間〜約３時間の範囲の期間にわたって撹拌する。
パートＩＩ：ピラゾリル化合物Ｎ−（（（３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）（シクロペンチルアミノ）メチレン）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを調製するための例示的な合成手順
工程Ａ：４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロベンゾイルクロリドの調製
Figure 2017061505
 ４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−安息香酸（２ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（５．９ｍＬ）に懸濁させ、３０分間加熱還流させた。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をトルエンに溶解させ、２回再度濃縮して、残りの塩化チオニルを除去した。この手順により、粗形態の表題化合物が得られ、それを、さらに精製せずに次の反応に使用した。
工程Ｂ：３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリルの調製
Figure 2017061505
 アセトニトリル（１．６６ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、混合物を、−７８Ｃに冷却した。ブチルリチウム（２．５Ｍ、９．５ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた反応混合物を、１５分間撹拌した。次に、ＴＨＦ中の４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロベンゾイルクロリド（２．１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に滴下して加え、得られた反応混合物を−７８Ｃで４０分間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム溶液を、反応混合物に注意深く加え、得られた混合物を室温に温めた。次に、混合物を水とＥｔＯＡｃとに分液し、有機部分を塩水でさらに洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル上に濃縮させ、クロマトグラフィー（グラジエント：９：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンから１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンから１００％の酢酸エチル）によって精製したところ、７９％の収率で表題化合物が得られた。
工程Ｃ：３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製
Figure 2017061505
 ３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（１．７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、エタノール（２１ｍＬ）に溶解させ、次に、ヒドラジン（０．２２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で約１時間撹拌し、反応の進行を、薄層クロマトグラフィーによって追跡した。進行しなかった場合、反応が進行し始めるまで温度を徐々に上昇させた。薄層クロマトグラフィーによって反応が完了したことが分かり次第、粗材料を真空下で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製したところ、９７％の収率で表題化合物が得られた。
工程Ｄ：Ｎ−（３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバモチオイル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
Figure 2017061505
 ４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（５９０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（約３０ｍＬ）に溶解させ、チオシアン酸カリウム（３０２ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を得た。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、次に、３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８０１ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。次に、反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に、真空下で濃縮し、水でスラリーにして、ろ過によって回収した。湿潤固体を、２４時間加熱真空下に保持して、８１％の収率で表題化合物を得た。
工程Ｅ：Ｎ−（（（３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）（シクロペンチルアミノ）メチレン）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
Figure 2017061505
 Ｎ−（（３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバモチオイル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１５４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）に懸濁させ、シクロペンチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、５０℃で４５分間撹拌し、次に、シリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィー（グラジエント：９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃから６：４のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製したところ、５３％の収率で表題化合物が得られた。
工程Ｆ：Ｎ−（（（３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）（シクロペンチルアミノ）メチレン）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
Figure 2017061505
 Ｎ−（（（３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）（シクロペンチルアミノ）メチレン）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）に溶解させ、短時間窒素をバブリングした。次に、１０％のパラジウム炭素（８４ｍｇ）を反応混合物に加えた後、ギ酸アンモニウム（５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、次に、１時間にわたって６５℃まで加熱した。次に、反応混合物を冷却してから、セライトプラグに通してろ過した。ろ液をシリカゲル上に濃縮し、生成物を、クロマトグラフィーによって精製したところ、１２％の収率で表題化合物が得られた。
実施例５−ピラゾリルグアニジン化合物および特性決定データ
以下の表２中の化合物を、実施例１〜４に記載される手順および詳細な説明に記載される手順に基づいて調製した。出発材料は、商業的供給源から入手することができ（例えば、酸塩化物：４−クロロベンゾイルクロリド、３−クロロベンゾイルクロリド、および４−フルオロベンゾイルクロリド；第１のアミン化合物：２−トリフルオロメチルアニリン、２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン、４−フルオロ−２−クロロベンジルアミン、シクロヘプチルアミン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；および第２のアミン：３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン）または市販の材料から容易に調製することができる。さらに、例示的な化合物を、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、質量分析法（ＭＳ）および／または１Ｈ核磁気共鳴分光法によって特性決定した。特に示されない限り、表２中の質量スペクトルデータを、陽イオンモードでエレクトロスプレーイオン化を用いて収集した。記号「（Ｍ−Ｈ）−」は、質量スペクトルデータが、陰イオンモードで収集されたことを示す。ＨＰＬＣ方法および保持時間が、質量スペクトルデータとともに、以下の表２に示される。使用されるＨＰＬＣ方法は以下のとおりである：方法Ａ条件は以下のとおりであった。Ｗａｔｅｒｓ Ｃ−１８カラム、４．６×１５０ｍｍ、３．５ミクロン、２３℃、１．０ｍＬ／分、Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）中２５％のＭｅＣＮで１分間、Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）中２５％〜９５％のＭｅＣＮの１０分間のグラジエント、Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）中９５％のＭｅＣＮで５分間、次に、Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）中２５％のＭｅＣＮになるまで２．０分間にわたって平衡；方法Ｂ条件は以下のとおりであった。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｃ−１８カラム、４．６×５０ｍｍ、１．８ミクロン、２３℃、１．０ｍＬ／分、Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）中２５％のＭｅＣＮで１分間、Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）中２５％〜９５％のＭｅＣＮの５分間のグラジエント、Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）中９５％のＭｅＣＮで１分間、次に、Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）中２５％のＭｅＣＮになるまで１．０分間にわたって平衡；方法Ｃ条件は以下のとおりであった。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８（３．０ｍｍ×５０ｍｍ）、２．６ミクロン、５８℃、１．５ｍＬ／分、Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）中５％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡ）から１００％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡ）までの４分間のグラジエント、１００％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡ）で０．５分間、次に、Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）中５％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡ）になるまで１．５分間にわたって平衡；方法Ｄ条件は以下のとおりであった。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８（３．０ｍｍ×５０ｍｍ）、２．６ミクロン、４０℃、１．５ｍＬ／分、Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）中５％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡ）から１００％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡ）までの４分間のグラジエント、１００％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡ）で０．５分間、次に、Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）中５％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡ）になるまで１．５分間にわたって平衡；方法Ｅ条件は以下のとおりであった。Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）、３．５ミクロン、２６℃、２．０ｍＬ／分、Ｈ２Ｏ（０．０５％のＴＦＡ）中２５％のＭｅＣＮ（０．０５％のＴＦＡ）で１分間、Ｈ２Ｏ（０．０５％のＴＦＡ）中２５％〜９５％のＭｅＣＮ（０．０５％のＴＦＡ）の７分間のグラジエント、Ｈ２Ｏ（０．０５％のＴＦＡ）中９５％のＭｅＣＮ（０．０５％のＴＦＡ）で２分間、次に、Ｈ２Ｏ（０．０５％のＴＦＡ）中２５％のＭｅＣＮ（０．０５％のＴＦＡ）になるまで２．０分間にわたって平衡。「ＭｅＣＮ（０．０５％のＴＦＡ）」という表現は、当該技術分野において認識されており、０．０５％ ｗｔ／ｗｔのトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルを指す。記号「ＮＡ」は、データが得られなかったことを示す。
例示的な化合物の１Ｈ核磁気共鳴データが、表３に示される。
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実施例６−例示的な置換ピラゾール化合物の調製
置換ピラゾール化合物３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンおよび３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを、以下のパートＩおよびＩＩにそれぞれ記載される手順にしたがって調製した。
パートＩ：３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製
表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。
工程Ａ−２−フルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルの合成
Figure 2017061505
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１Ｍ、３３．９ｍＬ、２当量）中のリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）の溶液を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の塩化ピバロイル（２．０４ｇ、１当量）およびＦＣＨ２ＣＮ（１．００ｇ、１当量）の冷却された（−７８℃）溶液に滴下して加えた。混合物を室温に温め、溶液がｐＨ＝２になるまで、１ＮのＨＣｌを滴下して加えた。混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（２．４０ｇ、９９％の収率）を得た。
工程Ｂ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの合成
Figure 2017061505
 ヒドラジン（１．２９ｇ、２．４当量）を、エタノール（ＥｔＯＨ）（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（２．４０ｇ、１当量）の溶液に加え、反応物を一晩還流状態で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解させ、水で洗浄した。有機溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（１．４３ｇ、５４％の収率）を得て、それを精製せずに次の反応に使用した。
パートＩＩ：３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製
Figure 2017061505
 ３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（２．１３ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．３８ｍＬ、１２．１３ｍｍｏｌ）を、無水エタノールと組み合わせて、反応混合物を一晩加熱還流させた。次に、溶媒および過剰なヒドラジンを蒸発させて、定量的収率で表題化合物を得た。
実施例７−（Ｓ）−１−エトキシプロパン−２−アミンの調製
表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。
パートＩ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメートの合成
Figure 2017061505
 メタノール（ＭｅＯＨ）（１７ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール（１．２８ｇ）およびトリエチルアミン（２．７３ｍＬ、１．１５当量）の冷却された（０℃）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．０９ｇ、１．１当量）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌し、次に、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（２．８９ｇ、９７％の収率）を得た。
パートＩＩ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−エトキシプロパン−２−イル）カルバメートの合成
Figure 2017061505
 トルエン（３３ｍＬ）中のｔ−ブチル（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）カルバメート（２．８９ｇ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５６０ｍｇ、０．１当量）と、５０％の水酸化ナトリウム水溶液（６．６ｍＬ、５当量）との混合物に、臭化エチル（１．８５ｍＬ、１．５当量）を室温で加えた。混合物を、室温で４日間撹拌した。反応混合物を、水とエチルエーテルとに分液した。有機層を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得て、それを、シリカクロマトグラフィー（９：１〜７５：２５のヘキサン：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））によって精製したところ、表題化合物（２．００ｇ、６０％の収率）が得られた。
パートＩＩＩ−（Ｓ）−１−エトキシプロパン−２−アミンの合成
Figure 2017061505
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−エトキシプロパン−２−イル）カルバメート（２．００ｇ）を、ジオキサン中のＥｔＯＨ：４ＮのＨＣｌの１：１混合物に溶解させ、反応混合物を、室温で３日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（９８７ｍｇ（純粋でない）、９７％の収率）を得た。
実施例８−（Ｚ）−Ｎ−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）（（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチレン）−４−フルオロベンズアミド（Ａ−５６２）の調製
表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。
パートＩ−（Ｚ）−Ｎ−（（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）アミノ）（（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチレン）−４−フルオロベンズアミドの合成
Figure 2017061505
 実施例４に記載される合成手順に基づいて、４−フルオロベンゾイルクロリド、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミン、および３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから表題化合物を調製した。
パートＩＩ−（Ｚ）−Ｎ−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）（（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチレン）−４−フルオロベンズアミド（Ａ−５６２）の合成
Figure 2017061505
 ＴＨＦ（７ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ−（（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）アミノ）（（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチレン）−４−フルオロベンズアミド（３００ｍｇ）の溶液に、パラ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）（１３３ｍｇ、１当量）を加えた。反応混合物を、室温で一晩振とうした。次に、溶液を、トリエチルアミン（１００μＬ）で処理し、シリカゲル上に濃縮し、シリカクロマトグラフィー（３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ）によって精製したところ、表題化合物（１１５ｍｇ（９１％の純度）、４２％の収率）が得られた。ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：３８９．９３、４１１．８９；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：５．１９分間。
実施例９−（Ｚ）−Ｎ−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）（（３−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチレン）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ａ−５６３）の調製
表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。
パートＩ−（Ｚ）−Ｎ−（（（３−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチレン）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Figure 2017061505
 実施例４に記載される合成手順に基づいて、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド、２−メチルプロパン−２−アミン、および３−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから表題化合物を調製した。
パートＩＩ−（Ｚ）−Ｎ−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）（（３−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチレン）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ａ−５６３）の合成
Figure 2017061505
 （Ｚ）−Ｎ−（（（３−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチレン）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１９０ｍｇ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、溶液を、窒素を用いて脱気した。溶液に、１０％のパラジウム炭素（３８ｍｇ、０．１当量）を加えた。得られた混合物を、Ｐａｒｒ振とう器中で、３０ｐｓｉの圧力で水素ガスに曝露した。反応が完了したかどうかを定期的に確認した。反応が完了したら、混合物を、セライトに通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカクロマトグラフィー（９：１から５５：４５のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製したところ、表題化合物（６９ｍｇ、４４％の収率）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．７９（ｂｍ，２Ｈ）、１０．３２（ｂｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｔ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｓ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：４４６．００、４６７．９７；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：６．１５分間。
実施例１０−（Ｚ）−Ｎ−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）（（３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチレン）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ａ−５６４）の調製
表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。
パートＩ−（Ｚ）−Ｎ−（（（３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチレン）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Figure 2017061505
 実施例４に記載される合成手順に基づいて、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド、２−メチルプロパン−２−アミン、および３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから表題化合物を調製した。
パートＩＩ−（Ｚ）−Ｎ−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）（（３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチレン）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ａ−５６４）の合成
Figure 2017061505
 （Ｚ）−Ｎ−（（（３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチレン）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１７０ｍｇ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、溶液を、窒素を用いて脱気した。溶液に、１０％のパラジウム炭素（３４ｍｇ、０．１当量）を加えた。次に、混合物を、Ｐａｒｒ振とう器中で、３０ｐｓｉの圧力で水素ガスに曝露した。反応が完了したかどうかを定期的に確認した。完了したら、反応混合物を、セライトに通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカクロマトグラフィー（９：１から５５：４５のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製したところ、表題化合物（７７ｍｇ、５４％の収率）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．１８（ｓ，１Ｈ）、１２．７９（ｓ，１Ｈ）、９．６３（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｓ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）、１．１２（ｍ，１Ｈ）、０．８２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：４４５．９４、４６７．９７；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：６．０８分間。
実施例１１−（Ｚ）−Ｎ−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）（（３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチレン）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。
パートＩ−（Ｚ）−Ｎ−（（（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチレン）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Figure 2017061505
 実施例４に記載される合成手順に基づいて、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド、２−メチルプロパン−２−アミン、および３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから表題化合物を調製した。
パートＩＩ−（Ｚ）−Ｎ−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）（（３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチレン）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Figure 2017061505
 （Ｚ）−Ｎ−（（（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチレン）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１５０ｍｇ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、溶液を、窒素を用いて脱気した。溶液に、１０％のパラジウム炭素（３０ｍｇ、０．１当量）を加えた。混合物を、Ｐａｒｒ振とう器中で、６０ｐｓｉの圧力で水素ガスに曝露した。反応が完了したかどうかを定期的に確認した。完了したら、反応混合物を、セライトに通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカクロマトグラフィー（９：１から５５：４５のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製したところ、表題化合物（８５ｍｇ、６８％の収率）が得られた。
実施例１２−（Ｚ）−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グアニジノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ａ−５６５）の調製
表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。
パートＩ−（Ｚ）−メチル５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グアニジノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの合成
Figure 2017061505
 実施例４に記載される合成手順に基づいて、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド、２−メチルプロパン−２−アミン、およびメチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートから表題化合物を調製した。
パートＩＩ−（Ｚ）−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グアニジノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ａ−５６５）の合成
Figure 2017061505
 エタノール（３ｍＬ）中の（Ｚ）−メチル５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）グアニジノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（７０ｍｇ）の溶液に、２ＭのＮａＯＨ水溶液（２００μＬ）を加えた。反応物を、室温で２日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、試料を水で希釈した。混合物に、１ＮのＨＣｌ（４００μＬ、水溶液）を加えた。得られた固体を、ろ過によって回収し、水で洗浄し、真空下で濃縮して、表題化合物（３２ｍｇ、６８％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．６２（ｂｓ，１Ｈ）、１２．６５（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：３９６．１７（Ｍ−１）；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：５．４８分間。
実施例１３−（Ｚ）−Ｎ−（（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）（イソブチルアミノ）メチレン）−３−（メチルスルフィニル）ベンズアミド（Ａ−５６６）の調製
表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。
パートＩ−（Ｚ）−Ｎ−［［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ］−（イソブチルアミノ）メチレン］−３−メチルスルファニル−ベンズアミドの合成
Figure 2017061505
 実施例４に記載される合成手順に基づいて、３−（メチルチオ）ベンゾイルクロリド、２−メチルプロパン−１−アミン、および３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから表題化合物を調製した。
パートＩＩ−（Ｚ）−Ｎ−（（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）（イソブチルアミノ）メチレン）−３−（メチルスルフィニル）ベンズアミド（Ａ−５６６）の合成
Figure 2017061505
 アセトン：アセトニトリル（１：１）中の（Ｚ）−Ｎ−［［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ］−（イソブチルアミノ）メチレン］−３−メチルスルファニル−ベンズアミド（５００ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）および塩化第二鉄三水和物（９．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のオレンジ色の溶液に、過ヨウ素酸（２９５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を室温で約２１時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えることによって、反応物を急冷した。生成物をＤＣＭで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。乾燥試薬を、ろ過によって除去し、ろ液をシリカゲル上に濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製したところ、表題化合物（７７％の収率）が得られた。ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：４４２．１７。
実施例１４−（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２（１Ｈ）−イリデン）−３，４−ジフルオロベンズアミド（Ａ−５６７）の調製
表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。
パートＩ−（Ｚ）−Ｎ−（（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ）（（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチレン）−３，４−ジフルオロベンズアミドの合成
Figure 2017061505
 実施例４に記載される合成手順に基づいて、３，４−ジフルオロベンゾイルクロリド；（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタンアミン；および３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから表題化合物を調製した。
パートＩＩ−（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２（１Ｈ）−イリデン）−３，４−ジフルオロベンズアミド（Ａ−５６７）の合成
Figure 2017061505
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ−（（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ）（（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチレン）−３，４−ジフルオロベンズアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、表題化合物（１４ｍｇ、２７％の収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：１１．１分間。
実施例１５−（Ｚ）−４−フルオロ−Ｎ−（８−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアゼピン−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド（Ａ−５６８）の調製
表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。
パートＩ−（Ｚ）−４−フルオロ−Ｎ−（（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチレン）ベンズアミドの合成
Figure 2017061505
 表題化合物を、実施例４に記載される合成手順に基づいて調製した。
パートＩＩ−（Ｚ）−４−フルオロ−Ｎ−（８−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアゼピン−２（３Ｈ）−イリデン）ベンズアミド（Ａ−５６８）の合成
Figure 2017061505
 窒素雰囲気下で、無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｚ）−４−フルオロ−Ｎ−（（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチレン）ベンズアミド（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、続いて、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（１４μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、表題化合物（２１ｍｇ、８８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：実測値（Ｍ−Ｈ）−、３９４．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．９１（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）。
実施例１６−（Ｓ，Ｅ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピロロ［１，２−ｅ］［１，３，５］トリアゼピン−５（７Ｈ）−イリデン）ベンズアミド（Ａ−５６９）の調製
表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。
パートＩ−（Ｓ，Ｅ）−４−フルオロ−Ｎ−（（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチレン）ベンズアミドの合成
Figure 2017061505
 表題化合物を、実施例４に記載される合成手順に基づいて調製した。
パートＩＩ−（Ｓ，Ｅ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピロロ［１，２−ｅ］［１，３，５］トリアゼピン−５（７Ｈ）−イリデン）ベンズアミド（Ａ−５６９）の合成
Figure 2017061505
 窒素雰囲気下で、無水ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−４−フルオロ−Ｎ−（（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチレン）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＡＤ（１６μＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、表題化合物（２２ｍｇ、７７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：実測値（Ｍ−Ｈ）、４０６．０６。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：７．１１分間。
実施例１７−（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（（（３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）（イソブチルアミノ）メチレン）ベンズアミド（Ａ−５７０）の調製
表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。
パートＩ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）安息香酸の合成
Figure 2017061505
 ＤＣＭ（６６ｍＬ）中の４−ヒドロキシメチル安息香酸（１ｇ）の溶液に、イミダゾール（９８５ｍｇ、２．２当量）を加えた後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）（１．０９ｇ、１．１当量）を加えた。反応混合物を、室温で３日間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌで希釈した。水相をＤＣＭで抽出し、組み合わされた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（１．４４ｇ、８２％の収率）を得た。
パートＩＩ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾイルクロリドの合成
Figure 2017061505
 ４−［［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］安息香酸（１．４４ｇ）を、塩化チオニルに懸濁させ、混合物を、４５分間にわたって８０℃まで加熱した。得られた溶液を、真空下で濃縮した。残りの塩化チオニルおよびＨＣｌを、その後、トルエンから（２回）濃縮することによって除去した。粗残渣を、精製せずに次の反応工程に持ち越した。
パートＩＩＩ−３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）−３−オキソプロパンニトリルの合成
Figure 2017061505
 ＴＨＦ（５４ｍＬ）中のアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（１．１３ｍＬ、４当量）の冷却された（−７８℃）溶液に、ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）（１．６２ｍＬ、ヘキサン中１０Ｍ、３当量）を滴下して加え、温度を−６０℃未満に保った。混合物を、−７８℃で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾイルクロリド（１．４４ｇ）の溶液をゆっくりと加え、反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。次に、反応物を、塩化アンモニウム水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離させ、有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル上に濃縮した。シリカクロマトグラフィー（９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ）による精製により、表題化合物（３７０ｍｇ、２４％の収率）および脱シリル化生成物（３３０ｍｇ）を得た。
パートＩＶ−３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの合成
Figure 2017061505
 ４−［ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］ベンゾイルアセトニトリル（３７０ｍｇ）およびヒドラジン（０．０４４ｍＬ、１．１当量）を、エタノール（１３ｍＬ）に溶解させ、反応物を一晩還流状態で加熱した。溶液を真空下で濃縮し、得られた残渣を、シリカクロマトグラフィー（３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ）によって精製したところ、表題化合物（１６０ｍｇ、４１％の収率）が得られた。
パートＶ−（Ｚ）−Ｎ−（（（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）（イソブチルアミノ）メチレン）−３，４−ジフルオロベンズアミドの合成
Figure 2017061505
 実施例４に記載される合成手順に基づいて、３，４−ジフルオロベンゾイルクロリド；２−メチルプロパン−１−アミン；および３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから表題化合物を調製した。
パートＶＩ−（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（（（３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）（イソブチルアミノ）メチレン）ベンズアミド（Ａ−５７０）の合成
Figure 2017061505
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ−（（（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）（イソブチルアミノ）メチレン）−３，４−ジフルオロベンズアミド（６０ｍｇ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１２２ｍＬ、１．１当量）を加えた。溶液を、室温で１時間撹拌し、水とＥｔＯＡｃとに分液した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル上に濃縮し、シリカクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（２３ｍｇ、４９％の収率）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．１８（ｓ，１Ｈ）、１２．６０（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｔ，１Ｈ）、８．００（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｔ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，２Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：４２８．０７；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：４．６７分間。
実施例１８−（Ｚ）−２−（４−（２−（４−フルオロベンゾイル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）グアニジノ）フェニル）酢酸の調製
表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。
パートＩ−（Ｚ）−メチル２−（４−（２−（４−フルオロベンゾイル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）グアニジノ）フェニル）アセテートの合成
Figure 2017061505
 実施例４に記載される合成手順に基づいて、４−フルオロベンゾイルクロリド、メチル２−（４−アミノフェニル）アセテート、および３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから表題化合物を調製した。
パートＩＩ−（Ｚ）−２−（４−（２−（４−フルオロベンゾイル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）グアニジノ）フェニル）酢酸の合成
Figure 2017061505
 メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｚ）−メチル２−（４−（２−（４−フルオロベンゾイル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）グアニジノ）フェニル）アセテート（４００ｍｇ）の溶液に、６ＮのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。溶液を、一晩室温に保持し、真空下で濃縮し、水に溶解させた。沈殿が完了したことが分かるまで、６ＮのＨＣｌを用いて溶液を酸性化した。得られた沈殿物を、ろ過によって回収し、真空オーブン中で乾燥させた。粗生成物を、シリカクロマトグラフィー（９９：１のＤＣＭ：ＡｃＯＨから８４：１５：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ）によって精製したところ、表題化合物（５ｍｇ、１％の収率）が得られた。
実施例１９
上記の実施例に記載される例示的な化合物を、ＡＴＰ合成を阻害する化合物の能力を測定することによって、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼに対する活性について試験した。さらに、化合物を、Ｒａｍｏｓ細胞における細胞毒性について評価した。生物学的活性試験の結果が、以下の表４に示される。ＡＴＰを合成する際のＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ活性の阻害およびＲａｍｏｓ細胞における細胞毒性を、Ｋ．Ｍ．Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００５，１２，４８５−４９６に記載される手順にしたがって測定した。記号「ＮＡ」は、データが得られなかったことを示す。
Figure 2017061505
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Figure 2017061505
Figure 2017061505
参照による援用
本明細書に言及される特許文献および科学論文のそれぞれのの全開示内容は、あらゆる目的のための参照により援用される。
均等物
本発明は、その趣旨または本質的な特徴から逸脱せずに、他の特定の形態で実施され得る。したがって、上記の実施形態は、本明細書に記載される本発明を限定するものではなく、あらゆる点で例示とみなされるべきものである。したがって、本発明の範囲は、上記の明細書ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内にある全ての変更が、特許請求の範囲に包含されるものとする。

Claims (44)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2017061505
     （式中：
    Ａ１が、フェニレンまたは６員ヘテロアリーレンであり；
    Ａ２が、
    Figure 2017061505
     であり；
    Ｒ１が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、または−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）を表し；
    Ｒ２が、水素またはアルキルであり；
    Ｒ３が、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｍ−シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｍ−ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｍ−アルコキシル、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｍ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ８）２）ｍ−アルコキシル、または−（Ｃ（Ｒ８）２）ｍ−ＣＮであり、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、および−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯ２Ｒ８からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換され；
    Ｒ４が、水素、アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であるか；またはＲ３およびＲ４が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される３〜７員複素環を形成し；
    Ｒ５が、水素またはアルキルであり；
    Ｒ６が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＣＯ２Ｒ８、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−アラルキル、およびシアノからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され；
    Ｒ７が、水素、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルであり；
    Ｒ８が、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し；または同じ炭素原子に結合されるＲ８の２つが、前記炭素原子と一緒になって、飽和炭素環を形成し；
    Ｒ９が、出現するごとに独立して、アルキルまたはシクロアルキルを表し；
    Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し；またはＲ１０およびＲ１１が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される３〜７員複素環を形成し；
    ｎが、０、１、２、または３であり；
    ｍが、１、２、３、４、または５である）
    によって表される化合物（全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）；あるいは上記のいずれかの薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
  2. Ａ１がフェニレンである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａ２が、
    Figure 2017061505
     である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、ハロゲンまたはハロアルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ２およびＲ４が水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ３が、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ３が、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｍ−アルコキシルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ３が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基でそれぞれが任意に置換されるアリールまたはアラルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ３が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換されるフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ３が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されるフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ３が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換されるベンジルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ３が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されるベンジルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ５が水素である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ６が、アルキル、ハロアルキル、シアノ、またはアリールであり、前記アリールが、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ６がハロアルキルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ６がトリフルオロメチルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ６が、クロロ、フルオロ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されるフェニルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ７が水素である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. ｎが、１または２である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 式Ｉ−Ａ１：
    Figure 2017061505
     （式中：
    Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、出現するごとに独立して、水素、クロロ、フルオロ、または−ＣＦ３を表し；
    Ｒ３が、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換され；
    Ｒ４が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される）
    によって表される、請求項１に記載の化合物（全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）；あるいは上記のいずれかの薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
  22. Ｒ１およびＲ２が、クロロまたはフルオロである、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ３が、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項２１または２２に記載の化合物。
  24. Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項２１または２２に記載の化合物。
  25. Ｒ３が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されるフェニルである、請求項２１または２２に記載の化合物。
  26. Ｒ３が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されるベンジルである、請求項２１または２２に記載の化合物。
  27. Ｒ４がトリフルオロメチルである、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ４が、クロロ、フルオロ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されるフェニルである、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 式ＩＩ：
    Figure 2017061505
     （式中：
    Ａ１が、フェニレンまたは６員ヘテロアリーレンであり；
    Ｘが、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｍまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｐ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）２］ｐであり；
    Ｒ１が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）を表し；
    Ｒ２が、水素またはアルキルであり；
    Ｒ３が、水素、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｍ−シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｍ−ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｍ−アルコキシル、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｍ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｍ−アルコキシル、または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｍ−ＣＮであり、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、および−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換され；またはＲ３およびＲ５の１つが、それらが結合される原子と一緒になって、飽和複素環を形成し；
    Ｒ４が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−アラルキル、およびシアノからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され；
    Ｒ５が、出現するごとに独立して、水素またはアルキルを表し；またはＲ３およびＲ５の１つが、それらが結合される原子と一緒になって、飽和複素環を形成し；
    Ｒ６が、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し；または同じ炭素原子に結合されるＲ６の２つが、前記炭素原子と一緒になって、飽和炭素環を形成し；
    Ｒ７が、出現するごとに独立して、アルキルまたはシクロアルキルを表し；
    Ｒ８およびＲ９がそれぞれ、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し；またはＲ８およびＲ９が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される３〜７員複素環を形成し；
    ｎが、０、１、２、または３であり；
    ｍが、出現するごとに独立して、１、２、３、４、または５を表し；
    ｐが、出現するごとに独立して、０、１、または２を表す）
    によって表される化合物（全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）；あるいは上記のいずれかの薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
  30. Ａ１がフェニレンである、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｘが−［Ｃ（Ｒ５）２］ｍである、請求項２９または３０に記載の化合物。
  32. Ｒ１がハロゲンである、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｒ３が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される水素またはアラルキルである、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ４が、アルキル、ハロアルキル、またはアリールであり、前記アリールが、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｒ５が水素である、請求項２９〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
  36. ｎが、１または２である、請求項２９〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. 表１〜４のいずれかに挙げられる化合物のうちの１つまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１または２９に記載の化合物。
  38. 請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  39. 免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、骨髄腫、リンパ腫、癌、および細菌感染からなる群から選択される疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、前記疾患の症状を改善するために、治療に有効な量の請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
  40. 前記疾患が、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、セリアック病、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、ブドウ膜炎、または表皮過形成である、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記疾患が、軟骨炎症、骨分解、関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身性発症若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸疾患性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群（血清陰性、腱付着部症、関節症症候群）、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性脈管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身性発症関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸疾患性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、脈管炎、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、変形性関節症、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫、動脈炎、リウマチ性多発筋痛、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン・バレー症候群、１型糖尿病、グレーブス病、アジソン病、レイノー現象、または自己免疫性肝炎である、請求項３９に記載の方法。
  42. 前記患者がヒトである、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼを、前記Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼを阻害する請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物に曝露する工程を含む、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼを阻害する方法。
  44. 前記Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼが、ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼである、請求項４３に記載の方法。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6096673B2 (ja) 2010-12-08 2017-03-15 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ピラゾリルグアニジンｆ１ｆ０−ａｔｐアーゼ阻害剤およびその治療的使用
MX2013006398A (es) 2010-12-08 2013-12-02 Lycera Corp Inhibidores de f1f0-atpasas de tipo piridonilguanidina y usos terapeúticos.
US9169199B2 (en) 2010-12-08 2015-10-27 Lycera Corporation Cycloalkyl guanidine F1F0-ATPase inhibitors and therapeutic uses thereof
US9920012B2 (en) 2012-06-08 2018-03-20 Lycera Corporation Indazole guanidine F1F0-ATPase inhibitors and therapeutic uses thereof
EP2861225A4 (en) * 2012-06-08 2015-11-18 Lycera Corp Saturated acylguanidine for the inhibition of F1F0-ATPASE
EP2866893A4 (en) 2012-06-08 2015-12-23 Lycera Corp HETEROCYCLIC GUANIDINE F1FO ATPASE INHIBITORS
CA2931850A1 (en) * 2013-12-10 2015-06-18 Lycera Corporation Alkylpyrazolyl guanidine f1f0-atpase inhibitors and therapeutic uses thereof
EP3080087B1 (en) 2013-12-10 2019-05-22 Lycera Corporation N-substituted pyrazolyl guanidine f1f0-atpase inhibitors and therapeutic uses thereof
AU2014363904B2 (en) * 2013-12-10 2018-10-04 Lycera Corporation Trifluoromethyl pyrazolyl guanidine F1Fo-ATPase inhibitors and therapeutic uses thereof
WO2017135399A1 (ja) * 2016-02-04 2017-08-10 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する含窒素複素環および炭素環誘導体

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4977189A (en) 1986-05-07 1990-12-11 American Cyanamid Company Substituted guanidinedicarbonyl derivatives
JPH07188197A (ja) 1993-11-17 1995-07-25 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd オキサゾール誘導体
DE4344550A1 (de) 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
US7041702B1 (en) 1997-10-21 2006-05-09 Scion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
EP1156803A4 (en) 1999-02-09 2004-03-17 Bristol Myers Squibb Co FXA LACTAM INHIBITORS AND METHOD
US7276348B2 (en) 1999-04-30 2007-10-02 Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to F1F0-ATPase inhibitors and targets thereof
KR20020012310A (ko) 1999-07-15 2002-02-15 다께우찌 마사야쓰 복소 방향환 화합물
EP1296978A2 (en) 2000-06-30 2003-04-02 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoheterocycloaklyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
WO2003050261A2 (en) 2001-12-10 2003-06-19 Bristol-Myers Squibb Company (1-phenyl-2-heteroaryl)ethyl-guanidine compounds as inhibitors of mitochondrial f1f0 atp hydrolase
GB0208224D0 (en) 2002-04-10 2002-05-22 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
AU2003276648A1 (en) 2002-06-17 2003-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Benzodiazepine inhibitors of mitochondial f¿1?f¿0? atp hydrolase and methods of inhibiting f¿1?f¿0? atp hydrolase
US7109224B2 (en) 2002-11-06 2006-09-19 Bristol-Myers Squibb Co. Acyl guanidine compounds and use thereof
EP1590338B1 (en) 2002-12-04 2009-08-26 Ore Pharmaceuticals Inc. Modulators of melanocortin receptor
DE102004008141A1 (de) 2004-02-19 2005-09-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
US20050272723A1 (en) 2004-04-27 2005-12-08 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
US20090275099A1 (en) 2004-04-27 2009-11-05 Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
JP4990766B2 (ja) 2004-07-01 2012-08-01 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 二置換型ヘテロアリール化合物
NZ573452A (en) 2006-06-09 2011-09-30 Univ Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
AU2008298870C1 (en) 2007-09-14 2014-10-09 The Regents Of The University Of Michigan F1F0-ATPase inhibitors and related methods
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
KR100982661B1 (ko) 2008-04-22 2010-09-17 전남대학교산학협력단 플라스멥신 ⅱ 활성을 저해하는 화합물을 유효성분으로함유하는 말라리아 예방 및 치료를 위한 약학 조성물 및이를 이용한 말라리아 치료방법
US8497307B2 (en) 2008-09-11 2013-07-30 The Regents Of The University Of Michigan Aryl guanidine F1F0-ATPase inhibitors and related methods
CA2820035A1 (en) 2010-12-08 2012-06-14 Lycera Corporation Cycloalkyl guanidine f1f0-atpase inhibitors and therapeutic uses thereof
MX2013006398A (es) 2010-12-08 2013-12-02 Lycera Corp Inhibidores de f1f0-atpasas de tipo piridonilguanidina y usos terapeúticos.
US9169199B2 (en) 2010-12-08 2015-10-27 Lycera Corporation Cycloalkyl guanidine F1F0-ATPase inhibitors and therapeutic uses thereof
JP6096673B2 (ja) 2010-12-08 2017-03-15 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ピラゾリルグアニジンｆ１ｆ０−ａｔｐアーゼ阻害剤およびその治療的使用
EP2866893A4 (en) 2012-06-08 2015-12-23 Lycera Corp HETEROCYCLIC GUANIDINE F1FO ATPASE INHIBITORS
US9920012B2 (en) 2012-06-08 2018-03-20 Lycera Corporation Indazole guanidine F1F0-ATPase inhibitors and therapeutic uses thereof
EP2861225A4 (en) 2012-06-08 2015-11-18 Lycera Corp Saturated acylguanidine for the inhibition of F1F0-ATPASE
EP3080087B1 (en) 2013-12-10 2019-05-22 Lycera Corporation N-substituted pyrazolyl guanidine f1f0-atpase inhibitors and therapeutic uses thereof
AU2014363904B2 (en) 2013-12-10 2018-10-04 Lycera Corporation Trifluoromethyl pyrazolyl guanidine F1Fo-ATPase inhibitors and therapeutic uses thereof
CA2931850A1 (en) 2013-12-10 2015-06-18 Lycera Corporation Alkylpyrazolyl guanidine f1f0-atpase inhibitors and therapeutic uses thereof

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