JPWO2012074069A1 - 新規化合物及びその医薬用途 - Google Patents

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Abstract

投与回数の多さや頻回投与による副作用発現等の、レボドパの血中動態に起因する問題点を克服した、レボドパプロドラッグ体の提供。（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸、その塩又はその溶媒和物は、レボドパのプロドラッグ体であり、経口投与することによって平坦なレボドパの血中推移を与えるので、レボドパ製剤の問題点を克服したパーキンソン病及び／又はパーキンソン症候群の予防及び／又は治療薬として有用である。

Description

本発明は、パーキンソン病及び／又はパーキンソン症候群の予防及び／又は治療に有用な、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸、その塩又はその溶媒和物、ならびにそれらの結晶形態に関する。
パーキンソン病は、ドパミン神経の変性・脱落が原因で生じる高齢者の代表的な神経変性疾患の一つであり、特定疾患（難病）の一つに指定されている。パーキンソン病の有病率は、人口１０万人に対して１００〜３００人とされており、その臨床的症状は、運動症状と非運動症状に大別することができる。運動症状としては、錐体外路系の症状である、振戦（tremor）、無動（akinesia）、筋固縮（rigidity）、姿勢保持障害（postural instability）等の症状がみられ、そのうち振戦、無動、筋固縮の３つの症状はパーキンソン病の３主徴として知られている。
一方、非運動症状としては、例えば、便秘、垂涎等の消化器症状や、起立性低血圧、食後性低血圧、発汗過多、膏顔、排尿障害、勃起不全等の自律神経症状、或いは、感情鈍麻（apathy）、快感喪失（anhedonia）、鬱症状、不安、幻視等の精神症状が現れる。更に、パーキンソン病の患者は、認知症等の認知障害を併発することも多い。
また、パーキンソン病でなくとも、脳血管障害、脳腫瘍、脳炎等の疾患や薬物の副作用、中毒等でパーキンソン病と似た症状をきたす場合があることが知られている。これら二次的にパーキンソン病と似た症状をきたすものは、総じて症候性パーキンソニズムと呼ばれ、パーキンソン病等の本態性パーキンソニズムとあわせて、パーキンソン症候群と称されることもある。
パーキンソン病及び／又はパーキンソン症候群の代表的な治療手段として、ドパミン補充療法が行われている。ドパミン補充療法で用いられる薬物のひとつであるレボドパ（Ｌ−ドパ又はＬ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン）は、１９６０年代後半に開発された薬物であるが、今日においても依然としてパーキンソン病治療における第一選択薬として用いられている。
しかしながらレボドパは、薬物動態学的な問題点を有しており、有効血中濃度付近での血中濃度コントロールが難しい薬物のひとつでもある。レボドパを経口投与した場合、レボドパは上部小腸内に存在するアミノ酸輸送体によって急速に吸収される。レボドパの血中濃度は、経口投与後３０分〜２時間程度で最高値に達するが、血中半減期は約１時間程度とかなり短い。またレボドパの吸収過程は、胃内滞留時間や胃酸の酸度等にも影響を受けやすく不安定である。
そして、吸収されたレボドパの９５％以上は、中枢神経系以外の臓器（特に肝臓）において芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ（aromatic L-amino acid decarboxylase：AADC）によって代謝を受け、速やかにドパミンに変換される。ドパミンは血液脳関門を通過し得ないので、これら中枢神経系以外の臓器で生成されたドパミンは脳内に到達することは無い。従って、吸収されたレボドパのうち、中枢神経系に分布し薬効を示し得るのは１％にも満たないと考えられている。
レボドパはこのように、吸収が不安定で血中持続時間が短く、そして中枢神経系へ移行する割合（脳移行率）が小さいという薬物動態学的な問題があるため、１日に３回以上、患者によっては１日１２回もの服用が必要とされている。
そして更に、レボドパには、治療開始から数年経つと次第に効果が弱まるという問題点も存在する。これは、病気が進行するにつれて、脳内にドパミンを蓄える能力が低下し、適切な治療効果が得られるレボドパの血中濃度範囲（治療域）が狭くなることを原因とするものであるが、この望ましくない性質のために、現在１日に３回のレボドパの服用で治療効果が見られている患者であっても、数年後には、より多くの回数を服用せざるを得ない状況が訪れる。
レボドパの「服用回数の多さ」という問題点は古くから認識されていたため、それを克服し、少しでもパーキンソン病及び／又はパーキンソン症候群に対する高い治療効果を得ようとして、従前、レボドパの高用量投与、或いは末梢組織の芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼの抑制という方法が考えられてきた。末梢組織の芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼの抑制については、当該酵素の阻害薬（ＤＣＩ：ドパ脱炭酸酵素阻害薬）が開発されており、レボドパにＤＣＩを配合して製剤化されたもの（レボドパ／ＤＣＩ配合剤）が現在臨床的に用いられている。レボドパ／ＤＣＩ配合剤では、レボドパだけを服用した場合に較べると、レボドパの脳移行率は改善されており、レボドパの服薬量も約１／５となっている。しかしながら、レボドパの血中半減期は、ＤＣＩを配合したところで依然約１時間程度と変わりなく、血液中レボドパ濃度の持続という面では何ら改善するものではない。
他方、レボドパの高用量投与については、副作用の面から実施は現実的といえるものではない。レボドパの血中濃度は有効域が狭く、そして毒性域との乖離が小さい。有効血中濃度の上限付近、若しくはそれを若干超えるレボドパを実際に連続投与して治療を試みたケースでは、治療初期には胃症状、起立性低血圧、動悸等の副作用が生じ、治療開始２〜３ヶ月後からはジスキネジアや精神症状等の重篤な中枢性副作用が発現した。レボドパを必要とする患者の中には、こうした副作用のために、十分な量のレボドパを服用できないケースも少なくない。
レボドパの「服用回数の多さ」は、レボドパにレボドパの代謝阻害薬を組み合わせることでも、或いはレボドパ自体の投与方法を変更することでも改善されるものではない。また、有効血中濃度を上回るレボドパの頻回の曝露によって発現するジスキネジア等の副作用も、レボドパを必要とする患者にとっては解決が切望される課題である。
このような状況を鑑み、これら「服用回数の多さ」や「頻回投与による副作用発現」等といったレボドパの血中動態に起因する問題点を解決するための、レボドパ自体のプロドラッグ体がこれまでに多数報告されてきた。
例えば、国際公開第２００９／１０１６１６号パンフレットに記載の一般式（Ａ）：
Figure 2012074069
 （式中、Ｒ1A−Ｒ3Aは、各々独立して水素原子、４−アミノブチリル、又はブチリル基を表し；Ｒ4Aは水素原子、アルキル、ブチリルオキシアルキル、又は４−アミノブチリルオキシアルキル基を表す。）で示されるレボドパとＧＡＢＡのコンジュゲート（なお、各基の定義は抜粋したものである。）（特許文献１参照）；
国際公開第２００９／０２２０９８号パンフレットに記載の式（Ｂ）：
Figure 2012074069
 で示される３，３−ジメチル−酪酸 ４−（（Ｓ）−２−アミノ−２−メトキシカルボニル−エチル）−２−（３，３−ジメチル−ブチリルオキシ）−フェニルエステル（特許文献２参照）；
国際公開第２００８／０７９３８７号パンフレットに記載の一般式（Ｃ）：
Figure 2012074069
 （式中、Ｒ1CはＣ１−８アルキル、置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ等を表し；Ｒ2C及びＲ3Cはそれぞれ独立してＣ１−８アルキル、置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ等を表し；Ｒ4C及びＲ5Cはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−８アルキル、置換Ｃ１−８アルキル等を表す。）で示される化合物（なお、各基の定義は抜粋したものである。）（特許文献３参照）；
国際公開第２００７／１０４９５９号パンフレットに記載の一般式（Ｄ）：
Figure 2012074069
 （式中、Ｒ1D及びＲ2Dはそれぞれ独立して−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5D、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5Dを表すか、或いはＲ1DとＲ2Dの少なくともひとつは水素原子を表し他方は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5D、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5Dを表し；Ｒ3D及びＲ4Dはそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル等を表し；Ｒ5Dは水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又は−ＣＨ2ＱDを表し；ＱDは置換されていてもよい３−６員の単環式炭素環又は複素環を表す。）で示される化合物（なお、各基の定義は抜粋したものである。）（特許文献４参照）；
国際公開第２００７／１０９８８２号パンフレットに記載の一般式（Ｅ）：
Figure 2012074069
 （式中、ＸEはＮＲ7E（Ｒ7Eは水素原子又はアシルグループ等を表す。）を表し；Ｒ1Eは水素原子、ＮＨ2、又はＣ１−１０アルキル等を表し；Ｒ2Eは水素原子、又はＣ１−１０アルキル等を表し；Ｒ’2Eは水素原子、又はＣ１−１０アルキル等を表し；Ｒ3Eは水素原子、＝Ｏ、又はＳＲ8E（Ｒ8Eは水素原子又はＣ１−１０アルキル等を表す。）等を表し；Ｒ4E及びＲ5Eはそれぞれ独立してＯＨ、ＮＨ2、又はＳＨを表し；Ｒ6Eは水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ等を表す。）で示される化合物（なお、各基の定義は抜粋したものである。）（特許文献５参照）；
国際公開第２００６／１１９７５８号パンフレットに記載の一般式（Ｆ）：
Figure 2012074069
 （式中、Ｒ1F及びＲ2Fはそれぞれ独立して−Ｈ、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−ＣＨ3等を表し；Ｒ3Fは−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−Ｒ5F，−Ｈ，−ＣＨ3，−Ｃ2Ｈ5等を表し；Ｒ4F及びＲ5Fはそれぞれ独立して−ＣＯ−Ｒ6F、−ＣＯ−Ｒ7F、−Ｈ等を表し；Ｒ6F及びＲ7Fはそれぞれ独立して炭素数２−２５の直鎖のアルキル鎖、炭素数２−２５の分枝鎖のアルキル鎖等を表す。）で示される化合物（なお、各基の定義は抜粋したものである。）（特許文献６参照）；
国際公開第２００５／１２１０７０号パンフレットに記載の一般式（Ｇ）：
Figure 2012074069
 （式中、Ｒ1G及びＲ2Gはそれぞれ独立して水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール等を表し；Ｒ3G及びＲ4Gはそれぞれ独立して水素原子、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7G，−Ｃ（Ｏ）Ｒ7G等を表し；Ｒ5Gはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール等から選択され；Ｒ7Gはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル等から選択され；ｎＧは１−６の整数を表す。）で示される化合物（なお、各基の定義は抜粋したものである。）（特許文献７参照）；
国際公開第２００５／１２１０６９号パンフレットに記載の一般式（Ｈ）：
Figure 2012074069
 （式中、ＱHは−ＸH−ＣＯ−及び−ＣＯ−ＸH−から選択され；ＸHは−Ｏ−及び−ＮＲ6Hから選択され；Ｒ6Hは水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール等から選択され；ｎＨは２−４の整数を表し；Ｒ1H及びＲ2Hはそれぞれ独立して水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール等から選択され；Ｒ3H及びＲ4Hはそれぞれ独立して水素原子、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7H、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7H等から選択され；Ｒ5Hは水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール等から選択され；Ｒ7Hはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル等から選択される。）で示される化合物（なお、各基の定義は抜粋したものである。）（特許文献８参照）；
欧州特許出願公開第７２８４６９号明細書に記載の一般式（Ｊ）：
Figure 2012074069
 （式中、Ｘ1Jは水素原子、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アセチルオキシ等を表し；Ｘ2Jはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アセチルオキシ等を表し；ｍＪ＋ｎＪは５以下であり；Ｒ1Jはカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を表し；Ｒ2Jは水素原子、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を表し；Ｒ3Jは水素原子又はアルキルグループ等を表す。）で示される化合物（なお、各基の定義は抜粋したものである。）（特許文献９参照）；
特開昭４９−０６１１３５号公報に記載の一般式（Ｋ）：
Figure 2012074069
 （式中、ｎＫは０−２の整数を表す。）で示される化合物（特許文献１０参照）；
独国特許出願公開第２１５３８００号明細書に記載の一般式（Ｌ）：
Figure 2012074069
 （式中、Ｒ1LはＣ１−７アルコキシ、Ｃ３−８アルケニルアルコキシ、又はフェニルＣ１−７アルコキシを表し；Ｒ2Lは水素原子を表し；Ｒ3Lは水素原子又は１−１８個の炭素原子を含む置換基等を表し；Ｒ4Lは１−１８個の炭素原子を含む置換基等を表す。）で示される化合物（なお、各基の定義は抜粋したものである。）（特許文献１１参照）；
米国特許第４０６５５６６号明細書に記載の一般式（Ｍ）：
Figure 2012074069
 （式中、ＲMは水素原子、アシル基、又は
Figure 2012074069
 を表し；Ｒ1Mはヒドロキシルグループ又は−ＯＭMグループを表し；ＭMはアルカリ金属又はアンモニウムイオンを表し；Ｒ2Mは
Figure 2012074069
 を表す。）で示される化合物（なお、各基の定義は抜粋したものである。）（特許文献１２参照）；
特開昭４７−０３１９４９号公報に記載の一般式（Ｐ）：
Figure 2012074069
 （式中、Ｒ1Pは水素原子又はエステル残基を表し；Ｒ2PＣＯは有機アシル基を表す。）で示される化合物（なお、各基の定義は抜粋したものである。）（特許文献１３参照）；
特開昭５０−０２９５２７号公報に記載の一般式（Ｑ）：
Figure 2012074069
 （式中、ｎＱは０−２を表し；ＲQはＣＨ3又はＣ2Ｈ5を表す。）で示される化合物（特許文献１４参照）；
特開昭４８−０７２１５０号公報に記載の一般式（Ｓ）：
Figure 2012074069
 （式中、Ｒ1Sは水素原子、低級アルキル基又はカルボキシル−保護基を表し；Ｒ2Sはアミノ−保護基を表す。）で示される化合物（特許文献１５参照）；
特開昭４７−０３１９５０号公報に記載の一般式（Ｔ）：
Figure 2012074069
 （式中、Ｒ1Tは水素原子又はエステル残基を表し；Ｒ2TＣＯは有機アシル基を表す。）で示される化合物（なお、各基の定義は抜粋したものである。）（特許文献１６参照）；
米国特許第ＵＳ３９９８７９９号明細書に記載の一般式（Ｕ）：
Figure 2012074069
 （式中、ＲUは水素原子、アシルグループ等を表し；Ｒ1Uは水酸基及び−ＯＭUグループを表し；ＭUはアルカリ金属及びアンモニウムイオンからなる群より選択され；Ｒ2Uは−ＣＯＲ3Uを表し；Ｒ3UはＮ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ2）−ジアルキルアミノ酸又はＣ4−Ｃ6−シクロアルキルアミノ酸等を表す。）で示される化合物（なお、各基の定義は抜粋したものである。）（特許文献１７参照）；
及び
ニューロサイコバイオロジー（Neuropsychobiology）、１９８８年、１９巻、４号、１８０−１８５頁に記載の式（Ｖ）：
Figure 2012074069
 で示される化合物（非特許文献１参照）等である。
しかしながら、本発明で開示する（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸、その塩又はその溶媒和物、及びその用途は、何れの先行技術にも記載されておらず、また何れの先行技術の組み合わせによっても導かれるものではない。
国際公開第２００９／１０１６１６号パンフレット 国際公開第２００９／０２２０９８号パンフレット 国際公開第２００８／０７９３８７号パンフレット 国際公開第２００７／１０４９５９号パンフレット 国際公開第２００７／１０９８８２号パンフレット 国際公開第２００６／１１９７５８号パンフレット 国際公開第２００５／１２１０７０号パンフレット 国際公開第２００５／１２１０６９号パンフレット 欧州特許出願公開第７２８４６９号明細書 特開昭４９−０６１１３５号公報 独国特許出願公開第２１５３８００号明細書 米国特許第４０６５５６６号明細書 特開昭４７−０３１９４９号公報 特開昭５０−０２９５２７号公報 特開昭４８−０７２１５０号公報 特開昭４７−０３１９５０号公報 米国特許第ＵＳ３９９８７９９号明細書
ニューロサイコバイオロジー（Neuropsychobiology）、１９８８年、１９巻、４号、１８０−１８５頁
本発明の課題は、パーキンソン病及び／又はパーキンソン症候群の患者において、レボドパの薬物動態学的な問題点を克服し、少ない投与回数で有効血中濃度のレボドパを与え得るレボドパのプロドラッグ体、詳しくは、ヒトにおける有効血中濃度（有効血漿中濃度で０．４−１μｇ／ｍＬ）のレボドパを平坦な血中濃度推移で与え得る、ジスキネジアやウェアリングオフ等の副作用が発現する可能性を極力減じたレボドパのプロドラッグ体を開発することにある。
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、新規な物質である（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸が上記の課題を解決するものであることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、
［１］（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸、その塩又はその溶媒和物；
［２］（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩、又は（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩である前記［１］記載の化合物；
［３］（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸の結晶である前記［２］記載の化合物；
［４］融点が、約１７７．０℃乃至約１８１．９℃である前記［３］記載の化合物；
［５］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約４．０３、７．２１、９．９８、１０．７２、１７．９３、及び１９．２０度２θにピークを有する前記［３］又は［４］記載の化合物；
［６］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約４．０３、７．２１、９．９８、１０．７２、１１．９３、１２．９０、１３．４８、１４．６５、１５．２３、１５．９９、１６．５６、１７．２３、１７．９３、１９．２０、２０．８８、２１．６６、２２．３６、２２．５０、及び２４．５８度２θにピークを有する前記［３］乃至［５］のいずれか一項に記載の化合物；
［７］図４に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする前記［３］乃至［６］のいずれか一項に記載の化合物；
［８］示差走査熱量測定において、約１４８．７℃の発熱ピーク、ならびに約１８４．７℃、約１９４．７℃、及び約２００．３℃の吸熱ピークを有する前記［３］乃至［７］のいずれか一項に記載の化合物；
［９］図５に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする前記［３］乃至［８］のいずれか一項に記載の化合物；
［１０］赤外線吸収スペクトルにおいて、１７７１、１７２０、１６３２、１６０２、１５４３、１５０６、１４６９、１４５１、１３８７、１３５９、１３１６、１２８７、１２０３、１１６５、１０９３、１０６９、１０２６、９５７、９３７、８９８、８６３、８０２、７４２、７１０、６８７、６１５、５５７、５２６、４９０、４８２、４５２、４２４、４１６、及び４０８ｃｍ-1に吸収を有する前記［３］乃至［９］のいずれか一項に記載の化合物；
［１１］図６に示される赤外線吸収スペクトルチャートを特徴とする前記［３］乃至［１０］のいずれか一項に記載の化合物；
［１２］融点が、約１７４．７℃乃至約１７９．０℃である前記［３］記載の化合物；
［１３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約４．６２度２θにピークを有する前記［３］又は［１２］記載の化合物；
［１４］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約４．６２、８．４０、９．５４、１２．０８、１５．３８、及び１８．１６度２θにピークを有する前記［３］、［１２］、及び［１３］のいずれか一項に記載の化合物；
［１５］図７に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする前記［３］、及び［１２］乃至［１４］のいずれか一項に記載の化合物；
［１６］示差走査熱量測定において、約１８３．３℃の発熱ピーク、ならびに約１９２．２℃、及び約２００．８℃の吸熱ピークを有する前記［３］、及び［１２］乃至［１５］のいずれか一項に記載の化合物；
［１７］図８に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする前記［３］、及び［１２］乃至［１６］のいずれか一項に記載の化合物；
［１８］赤外線吸収スペクトルにおいて、１７７１、１７１５、１６０８、１５０５、１４６９、１４５２、１４１１、１３８６、１３６８、１３５２、１３１５、１２８８、１２５６、１２０１、１１６６、１０９２、１０７０、１０２６、９５５、８９５、８６５、８０３、７４４、７１１、６７５、６１７、６０５、４７２、４４４、４３２、及び４１４ｃｍ-1に吸収を有する前記［３］、及び［１２］乃至［１７］のいずれか一項に記載の化合物；
［１９］図９に示される赤外線吸収スペクトルチャートを特徴とする前記［３］、及び［１２］乃至［１８］のいずれか一項に記載の化合物；
［２０］（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩の結晶である前記［２］記載の化合物；
［２１］融点が、約１３２．０℃乃至約１３６．０℃である前記［２０］記載の化合物；
［２２］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約１０．９７、１１．５８、１４．８３、１６．３６、１６．７０、１９．４２、２０．５８、及び２１．６９度２θにピークを有する前記［２０］又は［２１］記載の化合物；
［２３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約５．１５、６．９７、７．４６、１０．９７、１１．５８、１３．７４、１４．８３、１５．２０、１６．１０、１６．３６、１６．７０、１７．３５、１８．３０、１８．８３、１９．４２、１９．９５、２０．５８、２１．６９、２２．６３、２２．８４、及び２４．００度２θにピークを有する前記［２０］乃至［２２］のいずれか一項に記載の化合物；
［２４］図１０に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする前記［２０］乃至［２３］のいずれか一項に記載の化合物；
［２５］示差走査熱量測定において、約１３５．９５℃に吸熱ピークを有する前記［２０］乃至［２４］のいずれか一項に記載の化合物；
［２６］図１１に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする前記［２０］乃至［２５］のいずれか一項に記載の化合物；
［２７］赤外線吸収スペクトルにおいて、１７８０、１７１２、１５９９、１５０８、１４５２、１３８８、１３１６、１２８９、１２１７、１１６６、１１２０、１０９０、１０７１、１０３６、１０２６、１０１０、９５７、９００、８６４、８１７、７４２、７１３、６８０、６２２、５６７、５５０、４７２、及び４４０ｃｍ-1に吸収を有する前記［２０］乃至［２６］のいずれか一項に記載の化合物；
［２８］図１２に示される赤外線吸収スペクトルチャートを特徴とする前記［２０］乃至［２７］のいずれか一項に記載の化合物；
［２９］融点が、約１３２．３℃乃至約１３５．３℃である前記［２０］記載の化合物；
［３０］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約１０．０１、１１．８８、１３．８７、１５．０１、１５．８７、１６．０７、１７．８１、１８．６５、１９．１７、及び２２．１１度２θにピークを有する前記［２０］又は［２９］記載の化合物；
［３１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約４．０４、５．０４、５．５４、６．１１、６．６０、７．９６、８．６２、１０．０１、１０．３２、１１．８８、１２．８８、１３．８７、１５．０１、１５．８７、１６．０７、１６．７４、１７．１７、１７．８１、１８．６５、１９．１７、１９．７２、２０．２７、２０．９３、２１．６７、２２．１１、２２．５６、２３．１１、２３．４７、及び２４．２１度２θにピークを有する前記［２０］、［２９］、及び［３０］のいずれか一項に記載の化合物；
［３２］図１３に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする前記［２０］、及び［２９］乃至［３１］のいずれか一項に記載の化合物；
［３３］示差走査熱量測定において、約１３４．５４℃に吸熱ピークを有する前記［２０］、及び［２９］乃至［３２］のいずれか一項に記載の化合物；
［３４］図１４に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする前記［２０］、及び［２９］乃至［３３］のいずれか一項に記載の化合物；
［３５］赤外線吸収スペクトルにおいて、１７８１、１７１１、１６００、１５０７、１３１５、１２８７、１２２０、１２０３、１１６６、１１１９、１０８８、１０７０、１０３６、１０２７、１０１０、９４４、８９８、８６３、８１６、７１３、６８１、６１７、５６７、５３１、５１７、５０７、４８４、４７０、４５２、４３７、４２１、及び４１３ｃｍ-1に吸収を有する前記［２０］、及び［２９］乃至［３４］のいずれか一項に記載の化合物；
［３６］図１５に示される赤外線吸収スペクトルチャートを特徴とする前記［２０］、及び［２９］乃至［３５］のいずれか一項に記載の化合物；
［３７］（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩の非結晶である前記［２］記載の化合物；
［３８］融点が、約１１２．０℃乃至約１１７．０℃である前記［３７］記載の化合物；
［３９］図１６に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする前記［３７］又は［３８］記載の化合物；
［４０］示差走査熱量測定において、約８２．８３℃に吸熱ピークを有する前記［３７］乃至［３９］記載の化合物；
［４１］図１７に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする前記［３７］乃至［４０］のいずれか一項に記載の化合物；
［４２］赤外線吸収スペクトルにおいて、３４０９、２９９２、２９４４、２８６５、２６２９、１９７０、１７７４、１７１８、１６５５、１６０１、１５８５、１５０８、１４７０、１４５２、１４２８、１３８８、１３６９、１３１７、１２９０、１２５８、１２０４、１１６８、１１２５、１０９３、１０７０、１０２６、１００３、９５８、８６６、８０６、７４１、７１４、６８７、６１７、５３０、４９６、４６７、４４７、及び４１９ｃｍ-1に吸収を有する前記［３７］乃至［４１］のいずれか一項に記載の化合物；
［４３］図１８に示される赤外線吸収スペクトルチャートを特徴とする前記［３７］乃至［４２］のいずれか一項に記載の化合物；
［４４］（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸、その塩又はその溶媒和物を含有してなる医薬組成物；
［４５］パーキンソン病及び／又はパーキンソン症候群の予防及び／又は治療剤である前記［４４］記載の医薬組成物；
［４６］（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸、その塩又はその溶媒和物と、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害薬及び／又はカテコール−Ｏ−メチル基転移酵素阻害薬とを組み合わせてなる医薬；
［４７］芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害薬が、カルビドパ水和物、又は塩酸ベンセラジドである前記［４６］記載の医薬；
［４８］カテコール−Ｏ−メチル基転移酵素阻害薬が、エンタカポン、トルカポン、ニテカポン、BIA-3-202、又はCGP-28014である前記［４６］記載の医薬；
［４９］配合剤である前記［４６］乃至［４８］のいずれか一項に記載の医薬；
［５０］（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸、その塩又はその溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするパーキンソン病及び／又はパーキンソン症候群の予防及び／又は治療方法；
［５１］更に、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害薬及び／又はカテコール−Ｏ−メチル基転移酵素阻害薬の有効量を投与する前記［５０］記載の予防及び／又は治療方法；
［５２］パーキンソン病及び／又はパーキンソン症候群の予防及び／又は治療のための（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸、その塩又はその溶媒和物；
［５３］パーキンソン病及び／又はパーキンソン症候群の予防及び／又は治療に際し、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害薬及び／又はカテコール−Ｏ−メチル基転移酵素阻害薬と組合わせて用いるための（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸、その塩又はその溶媒和物；
［５４］パーキンソン病及び／又はパーキンソン症候群の予防及び／又は治療剤の製造のための（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸、その塩又はその溶媒和物の使用；
［５５］（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸、その塩又はその溶媒和物を含有してなるパーキンソン病及び／又はパーキンソン症候群の予防及び／又は治療剤；
［５６］（Ｓ）−（（４−（３−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１，２−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（２−メチル−１−オキソプロパン−２，１−ジイル） ジベンゾアート又はその塩；及び
［５７］（Ｓ）−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸又はその塩等に関する。
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸、その塩又はその溶媒和物（以下、総じて「本発明化合物」と略記する場合がある。）は、レボドパの薬物動態学的な問題点を克服し、少ない投与回数で有効血中濃度のレボドパを与え得る、レボドパのプロドラッグ体である。本発明化合物をレボドパの代わりに服用することにより、従来レボドパを服用していたパーキンソン病及び／又はパーキンソン症候群の患者、好適には従来ＤＣＩの併用下においてレボドパを服用していたパーキンソン病及び／又はパーキンソン症候群の患者は、１日２回（多くとも１日３回）の投与回数で、レボドパの有効血中濃度を概ね１６時間維持することが可能となる。１日６回から１２回もレボドパ製剤を服用しなければならなかった患者にとって、１日２回の投与で同じ有効性を得うることは服薬コンプライアンスの向上にもつながる。
また、本発明化合物は、ヒトにおける有効血中濃度（有効血漿中濃度で０．４−１μｇ／ｍＬ）のレボドパを長時間与え得るプロドラッグ体であり、レボドパの血中濃度推移を平坦なものとすることによって、ジスキネジアやウェアリングオフといった副作用が発現する可能性を極力抑えたものである。
加えて本発明化合物は、変異原性の懸念の無い薬物である。本発明者らの検討により、レボドパのプロドラッグ体、特に血中の持続に優れた幾つかの化合物には、哺乳動物細胞を用いた変異原性試験法において、変異原性が認められる化合物が少なからず存在することが判明した。しかしながら、本発明化合物は変異原性を有しないため、パーキンソン病及び／又はパーキンソン症候群のような、実に数年や数十年にわたって薬物を服用しなけれなならない場合にも、患者は安心して服用を継続することができる。
イヌにＤＣＩ（カルビドパ）併用下でレボドパ又は本発明化合物を投与した際の血漿中レボドパ濃度の推移を示す。 イヌのＤＣＩ（カルビドパ）併用下におけるレボドパ又は本発明化合物の動態データを用いて得られた、ヒト血漿中レボドパ濃度推移のシミュレーションを表す。 ６−ヒドロキシドパミン内側前脳束注入モデルラットにＤＣＩ（ベンセラジド）併用下でレボドパ又は本発明化合物を投与した際の旋回運動の変化を示す。 実施例９で得られた（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸の結晶（Ａ型結晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。 実施例９で得られた（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸の結晶（Ａ型結晶）の示差走査熱量測定チャートを示す。 実施例９で得られた（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸の結晶（Ａ型結晶）の赤外線吸収スペクトルチャートを示す。 実施例１０で得られた（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸の結晶（Ｂ型結晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。 実施例１０で得られた（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸の結晶（Ｂ型結晶）の示差走査熱量測定チャートを示す。 実施例１０で得られた（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸の結晶（Ｂ型結晶）の赤外線吸収スペクトルチャートを示す。 実施例６で得られた（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩の結晶（Ａ型結晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。 実施例６で得られた（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩の結晶（Ａ型結晶）の示差走査熱量測定チャートを示す。 実施例６で得られた（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩の結晶（Ａ型結晶）の赤外線吸収スペクトルチャートを示す。 実施例７で得られた（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩の結晶（Ｂ型結晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。 実施例７で得られた（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩の結晶（Ｂ型結晶）の示差走査熱量測定チャートを示す。 実施例７で得られた（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩の結晶（Ｂ型結晶）の赤外線吸収スペクトルチャートを示す。 実施例５で得られた（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩の非結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。 実施例５で得られた（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩の非結晶の示差走査熱量測定チャートを示す。 実施例５で得られた（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩の非結晶の赤外線吸収スペクトルチャートを示す。
本発明において、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸とは、下記式：
Figure 2012074069
 で示される化合物である。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
Figure 2012074069
 は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表し、
Figure 2012074069
 は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表し、
Figure 2012074069
 は、α−配置、β−配置又はそれらの任意の混合物であることを表す。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれを全て包含する。例えば、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ体、Ｓ体、α−配置、β−配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ体、Ｌ体、ｄ体、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物（例えば、アミド結合に生じる互変異性体等）、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は全て本発明に含まれる。
本発明において、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、例えば、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩等）、酸性天然アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等）の塩、アルカリ金属（例えば、カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（例えば、アルキルアミン（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等）、複素環式アミン（例えば、ピリジン、ピコリン、ピペリジン等）、アルカノールアミン（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等）、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、フェネチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、又は塩基性天然アミノ酸（例えば、アルギニン、リジン、オルニチン、ヒスチジン等）の塩等が挙げられる。
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸及びその塩は、溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は低毒性且つ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられる。
また、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸及びその塩若しくはそれらの溶媒和物を構成する各原子は、所望によって、その同位元素（例えば、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉ等）等で置換されていてもよい。
本発明において、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸、その塩又はその溶媒和物、即ち本発明化合物は、その結晶形態によって限定されるものではなく、結晶であっても、また、非結晶であってもよい。或いは、結晶と非結晶の任意の割合の混合物であってもよい。本発明化合物が如何なる結晶形態をとるかは、例えば、粉末Ｘ線回折スペクトル法、示差走査熱量測定法、赤外線吸収スペクトル法、融点測定法等の、結晶学的解析に用いられる公知の分析方法を単独で、或いは組合わせて測定することにより判断することができる。
本発明化合物のうち、例えば、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸は、少なくとも２つの結晶形態（本明細書中では便宜上、Ａ型結晶、Ｂ型結晶と区別して記載する。）をとりうることが確認されている。
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸のＡ型結晶は、例えば、粉末Ｘ線回折スペクトル法による分析において、少なくとも約４．０３、７．２１、９．９８、１０．７２、１７．９３、及び１９．２０度２θのピークを有することにより、好ましくは約４．０３、７．２１、９．９８、１０．７２、１１．９３、１２．９０、１３．４８、１４．６５、１５．２３、１５．９９、１６．５６、１７．２３、１７．９３、１９．２０、２０．８８、２１．６６、２２．３６、２２．５０、及び２４．５８度２θのピークを有することにより、更に好ましくは後述の実施例９の表３に記載のデータを示すことにより、とりわけ好ましくは図４に示される粉末Ｘ線スペクトルチャートと実質的に同一のデータを示すことにより特徴づけられる。
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸のＡ型結晶は、例えば、示差走査熱量測定法による分析において、１４８．７℃付近の発熱ピーク、ならびに１８４．７、１９４．７、及び２００．３℃付近の吸熱ピークを有することにより、好ましくは図５に示される示差走査熱量測定チャートと実質的に同一のデータを示すことにより特徴づけられる。
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸のＡ型結晶は、例えば、赤外線吸収スペクトル法による分析において、１７７１、１７２０、１６３２、１６０２、１５４３、１５０６、１４６９、１４５１、１３８７、１３５９、１３１６、１２８７、１２０３、１１６５、１０９３、１０６９、１０２６、９５７、９３７、８９８、８６３、８０２、７４２、７１０、６８７、６１５、５５７、５２６、４９０、４８２、４５２、４２４、４１６、及び４０８ｃｍ-1の吸収を有することにより、好ましくは図６に示される赤外線吸収スペクトルチャートと実質的に同一のデータを示すことにより特徴づけられる。
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸のＡ型結晶は、例えば、融点測定法による分析において、約１７７．０〜１８１．９℃の融点を示すことにより特徴づけられる。
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸のＢ型結晶は、例えば、粉末Ｘ線回折スペクトル法による分析において、少なくとも約４．６２度２θのピークを有することにより、好ましくは約４．６２、８．４０、９．５４、１２．０８、１５．３８、及び１８．１６度２θのピークを有することにより、更に好ましくは後述の実施例１０の表４に記載のデータを示すことにより、とりわけ好ましくは図７に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートと実質的に同一のデータを示すことにより特徴づけられる。
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸のＢ型結晶は、例えば、示差走査熱量測定法による分析において、１８３．３℃付近の発熱ピーク、ならびに１９２．２、及び２００．８℃付近の吸熱ピークを有することにより、好ましくは図８に示される示差走査熱量測定チャートと実質的に同一のデータを示すことにより特徴づけられる。
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸のＢ型結晶は、例えば、赤外線吸収スペクトル法による分析において、１７７１、１７１５、１６０８、１５０５、１４６９、１４５２、１４１１、１３８６、１３６８、１３５２、１３１５、１２８８、１２５６、１２０１、１１６６、１０９２、１０７０、１０２６、９５５、８９５、８６５、８０３、７４４、７１１、６７５、６１７、６０５、４７２、４４４、４３２、及び４１４ｃｍ-1の吸収を有することにより、好ましくは図９に示される赤外線吸収スペクトルチャートと実質的に同一のデータを示すことにより特徴づけられる。
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸のＢ型結晶は、例えば、融点測定法による分析において、約１７４．７〜１７９．０℃の融点を示すことにより特徴づけられる。
また、本発明化合物のうち、例えば、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩は、少なくとも２つの結晶形態（本明細書中では便宜上、Ａ型結晶、Ｂ型結晶と区別して記載する。）をとりうることが確認されている。
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩のＡ型結晶は、例えば、粉末Ｘ線回折スペクトル法による分析において、少なくとも約１０．９７、１１．５８、１４．８３、１６．３６、１６．７０、１９．４２、２０．５８、及び２１．６９度２θのピークを有することにより、好ましくは約５．１５、６．９７、７．４６、１０．９７、１１．５８、１３．７４、１４．８３、１５．２０、１６．１０、１６．３６、１６．７０、１７．３５、１８．３０、１８．８３、１９．４２、１９．９５、２０．５８、２１．６９、２２．６３、２２．８４、及び２４．００度２θのピークを有することにより、更に好ましくは後述の実施例６の表１に記載のデータを示すことにより、とりわけ好ましくは図１０に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートと実質的に同一のデータを示すことにより特徴づけられる。
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩のＡ型結晶は、例えば、示差走査熱量測定法による分析において、１３５．９５℃付近の吸熱ピークを有することにより、好ましくは図１１に示される示差走査熱量測定チャートと実質的に同一のデータを示すことにより特徴づけられる。
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩のＡ型結晶は、例えば、赤外線吸収スペクトル法による分析において、１７８０、１７１２、１５９９、１５０８、１４５２、１３８８、１３１６、１２８９、１２１７、１１６６、１１２０、１０９０、１０７１、１０３６、１０２６、１０１０、９５７、９００、８６４、８１７、７４２、７１３、６８０、６２２、５６７、５５０、４７２、及び４４０ｃｍ-1の吸収を有することにより、好ましくは図１２に示される赤外線吸収スペクトルチャートと実質的に同一のデータを示すことにより特徴づけられる。
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩のＡ型結晶は、例えば、融点測定法による分析において、約１３２．０〜１３６．０℃の融点を示すことにより特徴づけられる。
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩のＢ型結晶は、例えば、粉末Ｘ線回折スペクトル法による分析において、少なくとも約１０．０１、１１．８８、１３．８７、１５．０１、１５．８７、１６．０７、１７．８１、１８．６５、１９．１７、及び２２．１１度２θのピークを有することにより、好ましくは約４．０４、５．０４、５．５４、６．１１、６．６０、７．９６、８．６２、１０．０１、１０．３２、１１．８８、１２．８８、１３．８７、１５．０１、１５．８７、１６．０７、１６．７４、１７．１７、１７．８１、１８．６５、１９．１７、１９．７２、２０．２７、２０．９３、２１．６７、２２．１１、２２．５６、２３．１１、２３．４７、及び２４．２１度２θのピークを有することにより、更に好ましくは後述の実施例７の表２に記載のデータを示すことにより、とりわけ好ましくは図１３に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートと実質的に同一のデータを示すことにより特徴づけられる。
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩のＢ型結晶は、例えば、示差走査熱量測定法による分析において、１３４．５４℃付近の吸熱ピークを有することにより、好ましくは図１４に示される示差走査熱量測定チャートと実質的に同一のデータを示すことにより特徴づけられる。
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩のＢ型結晶は、例えば、赤外線吸収スペクトル法による分析において、１７８１、１７１１、１６００、１５０７、１３１５、１２８７、１２２０、１２０３、１１６６、１１１９、１０８８、１０７０、１０３６、１０２７、１０１０、９４４、８９８、８６３、８１６、７１３、６８１、６１７、５６７、５３１、５１７、５０７、４８４、４７０、４５２、４３７、４２１、及び４１３ｃｍ-1の吸収を有することにより、好ましくは図１５に示される赤外線吸収スペクトルチャートと実質的に同一のデータを示すことにより特徴づけられる。
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩のＢ型結晶は、例えば、融点測定法による分析において、約１３２．３〜１３５．３℃の融点を示すことにより特徴づけられる。
更に、本発明化合物のうち、例えば、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩は、非結晶の結晶形態をとりうることが確認されている。
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩の非結晶は、例えば、粉末Ｘ線回折スペクトル法による分析において、結晶様のピークが認められないことにより特徴づけられる。
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩の非結晶は、例えば、示差走査熱量測定法による分析において、８２．８３℃付近の吸熱ピークを有することにより、好ましくは図１７に示される示差走査熱量測定チャートと実質的に同一のデータを示すことにより特徴づけられる。
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩の非結晶は、例えば、赤外線吸収スペクトル法による分析において、３４０９、２９９２、２９４４、２８６５、２６２９、１９７０、１７７４、１７１８、１６５５、１６０１、１５８５、１５０８、１４７０、１４５２、１４２８、１３８８、１３６９、１３１７、１２９０、１２５８、１２０４、１１６８、１１２５、１０９３、１０７０、１０２６、１００３、９５８、８６６、８０６、７４１、７１４、６８７、６１７、５３０、４９６、４６７、４４７、及び４１９ｃｍ-1の吸収を有することにより、好ましくは図１８に示される赤外線吸収スペクトルチャートと実質的に同一のデータを示すことにより特徴づけられる。
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩の非結晶は、例えば、融点測定法による分析において、約１１２．０〜１１７．０℃の融点を示すことにより特徴づけられる。
本発明化合物の結晶形態は、本明細書中に開示する物理化学的性質によって特定されるものであるが、各々のデータはその性質上多少変わりうるものであるから、厳密に解されるべきではない。
例えば、粉末Ｘ線回折スペクトル法により得られたデータ、例えば、相対強度は、その性質上、結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件等によって多少変わりうるものであるから、結晶形態の同一性の認定においては、回折角（２θ）や全体的なパターンが重要である。また、結晶形態の同一性の認定においては、必要に応じて、粉末Ｘ線回折スペクトルチャートから半値幅を読み取り、回折角（２θ）や全体的なパターン、相対強度と組合わせて用いてもよい。
また、示差走査熱量測定法や赤外線吸収スペクトル法により得られたデータは、その性質上、測定条件等によって多少変わりうるものであるから、結晶形態の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要である。
従って、粉末Ｘ線回折スペクトル法、示差走査熱量測定法、及び赤外線吸収スペクトル法により得られる少なくとも一つのデータの全体的なパターンが、本明細書で開示する本発明化合物の結晶形態のそれに類似するものは、全て本発明に含まれる。
なお、当業者には容易に理解できることであるが、本明細書中、後述の図面に記載する粉末Ｘ線回折スペクトルチャートは回折角（２θ）（度）を横軸（２−Ｔｈｅｔａ−Ｓｃａｌｅ）に、回折強度を縦軸（Ｌｉｎ（Ｃｏｕｎｔｓ））に示したものであり、示差走査熱量測定チャートは時間（分）又は温度（℃）を横軸に、熱流を縦軸に示したものであり、赤外線吸収スペクトルチャートは波長を横軸（Ｗａｖｅｎｕｍｂｅｒ［ｃｍ-1］）に、透過率を縦軸（％Ｔ）に示したものである。
本発明化合物は、レボドパのプロドラッグ体であり、生体内で代謝を受けることにより、例えば、以下の（１）−（７）の中間体：
（１）（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸；
（２）（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）−３−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸；
（３）（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸；
（４）（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸；
（５）（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）−３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸；
（６）（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸；及び
（７）（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸；
の全て若しくは幾つかを経て、レボドパを生成する。
前記したように、本発明化合物は、ヒトにおける有効血中濃度（有効血漿中濃度で０．４−１μｇ／ｍＬ）のレボドパを長時間与え得るプロドラッグ体であり、レボドパの血中濃度推移を平坦なものとすることによって、ジスキネジアやウェアリングオフといった副作用が発現する可能性を極力抑えたものである。
後述の実施例にも記載するが、本発明化合物が有するこの特性は、本発明化合物が有する薬物動態学的なパラメータ、例えば、（１）本発明化合物を投与した際のレボドパの血中濃度推移から算出した「血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ：area under the curve）」と、（２）本発明化合物を投与した際のレボドパの血中濃度推移から算出した「経口投与後６時間の血漿中濃度と最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）の比率（Ｃｍａｘ／Ｃ６ｈｒ）」の組み合わせによってもたらされるものである。
ここで、（１）本発明化合物を投与した際のレボドパの血中濃度推移から算出した「血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ：area under the curve）」とは、レボドパ曝露の指標とすることができ、そして、（２）本発明化合物を投与した際のレボドパの血中濃度推移から算出した「経口投与後６時間の血漿中濃度と最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）の比率（Ｃｍａｘ／Ｃ６ｈｒ）」は、レボドパの血中濃度推移の「平坦化の程度」を表す指標とすることができる。
カルボキシエステラーゼの臓器分布がヒトと最も近似しているイヌにおいて、本発明化合物は、例えば、レボドパ量として３ｍｇ／ｋｇを経口投与した場合、上記（１）のＡＵＣにおいて、例えば０．６μｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、好ましくは０．７μｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、より好ましくは０．８μｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、特に好ましくは０．８５μｇ・ｈｒ／ｍＬ以上の値を示す。これらの範囲それぞれの上限となる値は、相当量のレボドパ（ここでは３ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した際のレボドパのＡＵＣの値（実施例の値としては０．９６μｇ・ｈｒ／ｍＬを開示する）である。
また、同条件下、本発明化合物は、上記（２）のＣｍａｘ／Ｃ６ｈｒにおいて、例えば１００以下、好ましくは７５以下、より好ましくは５０以下、特に好ましくは２０以下、とりわけ好ましくは１０以下の値を示す。
本発明化合物は、イヌの動態試験において上記（１）ＡＵＣ、及び（２）Ｃｍａｘ／Ｃ６ｈｒの好ましい値の組み合わせを示すことにより、ヒトにおける「有効血中濃度のレボドパを長時間与え得るプロドラッグ体」となり得、そして、「平坦なレボドパの血中濃度推移与えることによりジスキネジアやウェアリングオフといった副作用が発現する可能性を極力減じたプロドラッグ体」となり得ることができる。
［本発明化合物の製造方法］
本発明化合物は、後述の実施例に示す方法で製造することができる。また、以下に示す方法、若しくはこれらに準ずる方法に従っても製造することができるが、これに限定されるものではない。
本発明化合物は、レボドパ：
Figure 2012074069
 を原料として、（Ａ）アミノ基の保護→（Ｂ）カルボキシル基の保護→（Ｃ）水酸基のアシル化→（Ｄ）保護基の脱保護の手順に従って製造することができる。また、所望によって、（Ａ）と（Ｂ）の操作の手順を入れ替えてもよい。
（Ａ）アミノ基の保護
アミノ基の保護反応はよく知られており、例えば、（１）酸ハライドを用いる方法、（２）混合酸無水物を用いる方法、（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、又は無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロリド、チオニルクロリド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミンと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行われる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水又は水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行うこともできる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、又は無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロリド、トシルクロリド、メシルクロリド等）、酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）、又は酸無水物誘導体（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カーボネート等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行われる。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンとを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、又は無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、又は非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロパンホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、Ｔ３Ｐ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか又は用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行われる。
これら（１）、（２）及び（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行うことが望ましい。
アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
（Ｂ）カルボキシル基の保護
カルボキシル基の保護反応はよく知られており、例えば、（１）酸ハライドを用いる方法、（２）混合酸無水物を用いる方法、（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、又は無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロリド、チオニルクロリド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、又は非存在下、アルコールと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０℃〜用いる溶媒の還流温度で反応させることにより行われる。また、有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水又は水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと０〜４０℃で反応させることにより行うこともできる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、又は無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロリド、トシルクロリド、メシルクロリド等）、又は酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アルコールと０〜４０℃で反応させることにより行われる。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアルコールとを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、又は無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、又は非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロパンホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、Ｔ３Ｐ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか又は用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行われる。
これら（１）、（２）及び（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行うことが望ましい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリクロロエチル、ベンジル（Ｂｎ）、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、２−クロロトリチル等が挙げられる。
（Ｃ）水酸基のアシル化
レボドパのアミノ基とカルボキシル基を保護した化合物、すなわち、
Figure 2012074069
 （式中、Ｒ101はアミノ基の保護基を表し、Ｒ102はカルボキシル基の保護基を表す。）
で示される化合物の水酸基のアシル化は、
Figure 2012074069
 で示されるカルボン酸を、例えば、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、又は無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロリド、チオニルクロリド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アルコールと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行われる。また、有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水、又は水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと０〜４０℃で反応させることにより行うこともできる。
（Ｄ）保護基の脱保護
Ｒ101、Ｒ102で示した保護基の脱保護反応は公知であり、以下の方法で行うことができる。例えば、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いる脱保護反応、
（６）金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）、又は炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、或いはその水溶液、若しくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行われる。
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、又は無機酸（塩酸、硫酸等）、若しくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行われる。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸、又はそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧又は加圧下の水素雰囲気下又はギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行われる。
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和し得る有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行われる。
（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液又はそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０〜４０℃の温度で行われる。
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水、又はそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）、及び／又は有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下又は非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０〜４０℃の温度で行われる。
また、上記以外にも、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）（T. W. Greene著, John Wiley & Sons Inc, 1999）に記載された方法によって、脱保護反応を行うことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
なお、上記したように、本発明化合物はその結晶形態によって限定されるものではない。即ち、本発明化合物は結晶であってもよく、また、非結晶であってもよい。或いは、結晶と非結晶の任意の割合の混合物であってもよい。
本発明化合物の幾つかの結晶形態については、後述の実施例にその詳細な製造方法を開示しており、その手順に従って製造することができる。また、以下に示す方法、若しくはこれらに準ずる方法に従っても製造することができるが、これに限定されるものではない。
例えば、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩は、以下に記載した方法、これらに準ずる方法又は実施例に記載した方法により、その結晶を製造することができる。
より具体的には、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩のＡ型結晶は、以下の方法１〜方法２：
（方法１）（２Ｓ）−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸をｐ−トルエンスルホン酸を用いた脱保護反応に付した後、単離することなく（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩の溶媒和物を製造し、減圧下、加熱乾燥することでＡ型結晶を製造する方法；
（方法２）（２Ｓ）−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸をｐ−トルエンスルホン酸を用いた脱保護反応に付した後、非晶質を取り出し、非晶質の再結晶を行うことでＡ型結晶を製造する方法；
の反応によって製造することができる。
以下、それぞれの方法について、詳細に説明する。
（方法１）
方法１は、（２Ｓ）−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸をｐ−トルエンスルホン酸を用いた脱保護反応に付した後、単離することなく（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩の溶媒和物を製造し、減圧下、加熱乾燥することでＡ型結晶を製造する方法である。
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のｐ−トルエンスルホン酸による脱保護は公知であり、例えば、有機溶媒（アセトニトリル、エタノール、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｎ−ヘプタン、イソプロピルエーテル、又はそれらの２以上の混合溶媒等）中、若しくはそれらと水の混合溶媒中、０．５〜１０当量、好ましくは０．５〜３当量、より好ましくは０．５〜１．５当量のｐ−トルエンスルホン酸若しくはその１水和物の存在下、０℃〜用いた溶媒の沸点、好ましくは０〜９０℃の温度で行われる。
その後、単離操作を行うことなく、０℃〜用いた溶媒の沸点、好ましくは０〜９０℃の温度でスラリー撹拌することで得られた溶媒和物を、減圧下、３０〜１００℃、好ましくは３０〜７０℃で加熱乾燥することによりＡ型結晶を製造することができる。
なお、方法１において使用する溶媒としては、アセトニトリルとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合溶媒、酢酸エチルとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合溶媒、アセトニトリルと水の混合溶媒が好ましい。
（方法２）
方法２は、（２Ｓ）−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸をｐ−トルエンスルホン酸を用いた脱保護反応に付した後、非晶質を取り出し、非晶質の再結晶を行うことでＡ型結晶を製造する方法である。
再結晶のための非晶質は、上記（方法１）に記載した脱保護反応の後、用いた溶媒を減圧下濃縮することにより製造することができる。
得られた非晶質は、有機溶媒（アセトニトリル、エタノール、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｎ−ヘプタン、イソプロピルエーテル、又はそれらの２以上の混合溶媒等）中、若しくはそれらと水の混合溶媒中、再結晶することにより、或いは０℃〜用いた溶媒の沸点、好ましくは０〜９０℃の温度でスラリー撹拌することにより得られた溶媒和物を、減圧下、３０〜１００℃、好ましくは３０〜７０℃で加熱乾燥することによりＡ型結晶を製造することができる。
なお、方法２において、脱保護反応に用いる溶媒としては、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトニトリルと水の混合溶媒、酢酸エチルと水の混合溶媒が好ましく、特に、アセトニトリルと水の混合溶媒が好ましい。また、再結晶の操作は、酢酸エチルとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合溶媒、アセトニトリルとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合溶媒、酢酸エチルとｎ−ヘプタンの混合溶媒、エタノールとイソプロピルエーテルの混合溶媒中で行うことが好ましく、特に、アセトニトリルとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合溶媒中で行うことが好ましい。
他方、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩のＢ型結晶は、以下の方法３〜方法４：
（方法３）（２Ｓ）−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸をｐ−トルエンスルホン酸を用いた脱保護反応に付した後、単離することなく（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩の溶媒和物を製造し、減圧下、加熱乾燥することでＢ型結晶を製造する方法；
（方法４）前述した方法１又は方法２でＡ型結晶を製造した後、有機溶媒（アセトン等）中、若しくはそれらと水の混合溶媒中、再結晶することにより、或いはスラリー撹拌することにより得られた溶媒和物を、減圧下、加熱乾燥することでＢ型結晶を製造する方法；
の反応によって製造することができる。
以下、それぞれの方法について、詳細に説明する。
（方法３）
方法３は、（２Ｓ）−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸をｐ−トルエンスルホン酸を用いた脱保護反応に付した後、単離することなく（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩の溶媒和物を製造し、減圧下、加熱乾燥することでＢ型結晶を製造する方法である。
（２Ｓ）−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸の脱保護は、アセトン、又はアセトンと水の混合溶媒中、０．５〜１０当量、好ましくは０．５〜３当量、より好ましくは０．５〜１．５当量のｐ−トルエンスルホン酸若しくはその１水和物の存在下、０〜６０℃で行われる。
その後、単離操作を行うことなく、０〜６０℃の温度でスラリー撹拌することで得られた溶媒和物を、減圧下、３０〜１００℃、好ましくは３０〜７０℃で加熱乾燥することによりＢ型結晶を製造することができる。
なお、方法３において使用する溶媒としては、アセトンが好ましい。
（方法４）
方法４は、前述した方法１又は方法２でＡ型結晶を製造した後、有機溶媒（アセトン等）中、若しくはそれらと水の混合溶媒中、再結晶することにより、或いはスラリー撹拌することにより得られた溶媒和物を、減圧下、加熱乾燥することでＢ型結晶を製造する方法である。
方法１又は方法２によって製造した（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩のＡ型結晶を、アセトン、又はアセトンと水の混合溶媒中に懸濁し、０〜６０℃でスラリー撹拌することにより得られた溶媒和物を、減圧下、２５〜１００℃、好ましくは２５〜７０℃で加熱乾燥することによりＢ型結晶を製造することができる。
なお、方法４において使用する溶媒としては、アセトンが好ましい。
また、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸の粗体は、以下に記載した方法、これらに準ずる方法又は実施例に記載した方法で製造することができる。
より具体的には、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩を、無機塩基、有機塩基、又は有機エポキシド化合物を用いて方法５〜７：
（方法５）（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩を無機塩基で脱塩する方法；
（方法６）（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩を有機塩基で脱塩する方法；
（方法７）（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩を有機エポキシド化合物で脱塩する方法；
の反応に付すか、或いは、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩を、無機塩基、又は有機塩基を用いて方法８〜９：
（方法８）（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩を無機塩基で脱塩する方法；
（方法９）（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩を有機塩基で脱塩する方法；
の反応に付して製造することができる。
以下、それぞれの方法について、詳細に説明する。
（方法５）
方法５は（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩を無機塩基で脱塩する方法である。アミノ酸の塩酸塩の無機塩基による脱塩反応は公知であり、例えば、溶媒（アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水、又はそれらの２以上の混合溶媒等）中、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等）若しくはその水溶液を０．５〜１０当量、好ましくは０．５〜３当量、より好ましくは０．５〜１．５当量用いて、０℃〜用いた溶媒の沸点、好ましくは０〜４０℃で反応させることにより行われる。
（方法６）
方法６は（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩を有機塩基で脱塩する方法である。アミノ酸の塩酸塩の有機塩基による脱塩反応は公知であり、例えば、溶媒（アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水、又はそれらの２以上の混合溶媒等）中、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン等）を０．５〜１０当量、好ましくは０．５〜３当量、より好ましくは０．５〜１．５当量用いて、０℃〜用いた溶媒の沸点、好ましくは０〜４０℃で反応させることにより行われる。
（方法７）
方法７は（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩を有機エポキシド化合物で脱塩する方法である。アミノ酸の塩酸塩の有機エポキシド化合物による脱塩反応は公知であり、例えば、溶媒（アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水、又はそれらの２以上の混合溶媒等）中、有機エポキシド化合物（エピクロロヒドリン、エチレンオキシド、スチレンオキシド等）を０．５〜１０当量用いて、０℃〜用いた溶媒の沸点、好ましくは０〜６０℃で反応させることにより行われる。
（方法８）
方法８は（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩を無機塩基で脱塩する方法である。ここで、原料としての（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩は結晶であってもよく、また、非結晶であってもよい。或いは、結晶と非結晶の任意の割合の混合物であってもよい。アミノ酸のトシル酸塩の無機塩基による脱塩反応は公知であり、例えば、溶媒（アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水、又はそれらの２以上の混合溶媒等）中、無機塩基（水酸化ナトリウム、水環化カリウム、水酸化バリウム等）若しくはその水溶液を０．５〜１０当量、好ましくは０．５〜３当量、より好ましくは０．５〜１．５当量用いて、０℃〜用いた溶媒の沸点、好ましくは０〜４０℃で反応させることにより行われる。
（方法９）
方法９は（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩を有機塩基で脱塩する方法である。ここで、原料としての（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩は結晶であってもよく、また、非結晶であってもよい。或いは、結晶と非結晶の任意の割合の混合物であってもよい。アミノ酸のトシル酸塩の有機塩基による脱塩反応は公知であり、例えば、溶媒（アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水、又はそれらの２以上の混合溶媒等）中、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン等）を０．５〜１０当量、好ましくは０．５〜３当量、より好ましくは０．５〜１．５当量用いて、０℃〜用いた溶媒の沸点、好ましくは０〜４０℃で反応させることにより行われる。
そして、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸の結晶は以下に記載した方法、これらに準ずる方法又は実施例に記載した方法で製造することができる。
より具体的には、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸のＡ型結晶は、以下の方法１０〜１１：
（方法１０）（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸の粗体を前述の方法５〜９で製造した後、粗体を単離することなくＡ型結晶を製造する方法；
（方法１１）（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸の粗体を前述の方法５〜９で製造した後、粗体を単離して、Ａ型結晶へと変換する方法；
の反応によって製造することができる。
以下、それぞれの方法について、詳細に説明する。
（方法１０）
方法１０は、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸の粗体を前述の方法５〜９で製造した後、粗体を単離することなくＡ型結晶を製造する方法である。
前述の方法５〜９、好ましくは方法７又は方法９で製造した粗体を、脱塩反応に用いた溶媒（アセトニトリル等）中、０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃、より好ましくは０〜３０℃でスラリー撹拌した後、減圧下、２５〜１００℃、好ましくは２５〜７０℃で加熱乾燥することによりＡ型結晶を製造することができる。
なお、方法１０において使用する溶媒としては、アセトニトリルが好ましい。
（方法１１）
方法１１は（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸の粗体を前述の方法５〜９で製造した後、粗体を単離して、Ａ型結晶へと変換する方法である。
前述の方法５〜９の方法で製造した粗体を、単離した後に有機溶媒（アセトニトリル等）に懸濁し、０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃、より好ましくは０〜３０℃でスラリー撹拌した後、減圧下、２５〜１００℃、好ましくは２５〜７０℃で加熱乾燥することによりＡ型結晶を製造することができる。
なお、方法１１において使用する溶媒としては、アセトニトリルが好ましい。
他方、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸のＢ型結晶は、以下の方法１２〜１３：
（方法１２）（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸の粗体を前述の方法５〜９で製造した後、粗体を単離することなくＢ型結晶を製造する方法；
（方法１３）（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸の粗体を前述の方法５〜９で製造した後、粗体を単離して、Ｂ型結晶へと変換する方法；
の反応によって製造することができる。
以下、それぞれの方法について、詳細に説明する。
（方法１２）
方法１２は、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸の粗体を前述の方法５〜９で製造した後、粗体を単離することなくＢ型結晶を製造する方法である。
前述の方法５〜９の方法で製造した粗体を、脱塩反応に用いた溶媒（アセトニトリル等）と水の１００：１〜１００：５０、好ましくは１００：１〜１００：１０、より好ましくは１００：５〜１００：１０の混合溶媒中、０〜８０℃、好ましくは０〜６０℃で撹拌した後、有機溶媒（アセトニトリル等）を加えることで再結晶を行い、得られた結晶を減圧下、２５〜１００℃、好ましくは２５〜７０℃で加熱乾燥することによりＢ型結晶を製造することができる。
なお、方法１２において使用する溶媒としては、アセトニトリルが好ましい。
（方法１３）
方法１３は、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸の粗体を前述の方法５〜９で製造した後、粗体を単離して、Ｂ型結晶へと変換する方法である。
前述の方法５〜９の方法で製造した粗体を、単離した後に有機溶媒と水の１００：１〜１００：５０、好ましくは１００：１〜１００：１０、より好ましくは１００：５〜１００：１０の混合溶媒に溶解し、０〜８０℃、好ましくは０〜６０℃で撹拌した後、有機溶媒（アセトニトリル等）を加えることで再結晶を行い、得られた結晶を減圧下、２５〜１００℃、好ましくは２５〜７０℃で加熱乾燥することによりＢ型結晶を製造することができる。
なお、方法１３において使用する溶媒としては、アセトニトリルが好ましい。
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸のＡ型結晶とＢ型結晶は互いに相互変換することも可能である。即ち、Ａ型結晶を前述した方法１２又は方法１３の反応に付すことでＢ型結晶を得ることができる。また、Ｂ型結晶を前述した方法１０又は方法１１の反応に付すことでＡ型結晶を得ることができる。
本発明化合物は、上記の方法の他にも、公知の方法、例えば、コンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ：ア・ガイド・トゥ・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション（Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations、2nd Edition（Richard C. Larock，John Wiley & Sons Inc，1999））等に記載された方法、又は公知の方法を一部改変した方法等を組み合わせて用いることで製造することができる。
本明細書中の各反応において、原料として用いた化合物はそれ自体公知であるか、或いは公知の方法により容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴又はマイクロウェーブを用いて行うことができる。
本明細書中の各反応においては、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下又は減圧下における蒸留、シリカゲル又はケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂或いはカラムクロマトグラフィー又は洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は反応毎に行なってもよいし、幾つかの反応終了後に行なってもよい。
［毒性］
本発明化合物の毒性は低いものであるため、医薬品として安全に使用することができる。特に本発明化合物は変異原性を有しないため、パーキンソン病及び／又はパーキンソン症候群のような、実に数年や数十年にわたって薬物を服用しなけれなならない場合にも、患者は安心して服用を続けることができる。
［医薬品への適用］
本発明化合物は、パーキンソン病及び／又はパーキンソン症候群の予防及び／又は治療に有用である。ここで、パーキンソン病及び／又はパーキンソン症候群の予防及び／又は治療には、パーキンソン病やパーキンソン症候群の予防や治療といった文言通りの意味のほか、例えば、ジスキネジアの発症予防、ジスキネジアの重症度軽減、パーキンソン病やパーキンソン症候群の病態進行抑制（ドパミン神経保護作用）、パーキンソン病やパーキンソン症候群の非運動症状（例えば、睡眠障害（例：入眠障害、頻回中途覚醒、レム睡眠行動異常、睡眠時呼吸障害、覚醒障害、睡眠相後退症候群、夜驚症、夜間頻尿、睡眠麻痺、睡眠関連摂食障害等）、精神症状（例：うつ症状、不安、感情鈍麻、快感喪失、幻覚、妄想、衝動制御障害、ドパミン調節障害等）、自律神経症状（例：嘔気、便秘、垂涎等の消化器症状や、起立性低血圧、食後性低血圧、発汗発作、あぶら顔、排尿障害、勃起不全等）、認知機能障害、疲労、性機能障害、しびれ、痛み等）の予防及び／又は治療も含まれる。そして、本発明化合物はレボドパのプロドラッグ体であるがゆえに、レボドパが治療薬として用いられ、或いは有効性が期待されるその他の疾患、例えば、レビー小体病、鬱病、注意力欠如障害、統合失調症、躁鬱病、認知機能障害、下肢静止不能症候群（レストレスレッグス症候群）、周期性四肢運動障害、遅発性ジスキネジー、ハンチントン病、トゥレット症候群、高血圧症、嗜癖障害、鬱血性心不全、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、帯状疱疹後神経痛、繊維筋痛症、自閉症、薬物依存症、ナルコレプシー又は日中の過度の眠気等の疾患、ドパ反応性ジストニア、植物状態、ペリー症候群、瀬川病、悪性症候群、射精障害、胃不全麻痺、レッシュ・ナイハン病、弱視、肺高血圧症、大脳皮質基底核変性症、フェニルケトン尿症、パニック発作、性欲減退、嚥下反射障害、多系統萎縮症等の予防及び／又は治療にも有用である。
前記レビー小体病は、病理学的にレビー小体が観察される疾患であればよく、例えば、レビー小体型認知症等が含まれる。
また、本発明化合物は、上記疾患のほか、ドパミン刺激により改善が期待される疾患や、ノルアドレナリンの減少により導かれる疾患の予防及び／又は治療にも有用である。
ここで、ドパミン刺激により改善が期待される疾患としては、例えば、小児多動症、妊娠中毒症、悪性高血圧、てんかん等が挙げられる。
また、ノルアドレナリンの減少により導かれる疾患としては、例えば、起立性低血圧、クモ膜下出血、脳梗塞、気管支喘息や百日咳等に伴う気管支痙攣、インスリン投与による低血糖症状、虹彩毛様体炎における虹彩癒着等が挙げられる。
本発明化合物は、例えば、（１）その予防、治療及び／又は症状改善効果の補完及び／又は増強、（２）その動態・吸収改善、投与量の低減及び／又は（３）その副作用の軽減のために、例えば、パーキンソン病及び／又はパーキンソン症候群の予防及び／又は治療に用いられる、例えば、レボドパ又はその類縁体、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害薬、カテコール−Ｏ−メチル基転移酵素阻害薬、これらを組み合わせたドパミン補充療法のための配合剤、ドパミン受容体作働薬、ドパミン放出薬、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬、ドパミン取りこみ阻害薬、抗コリン薬、ニコチン性アセチルコリン受容体作働薬、ノルアドレナリン受容体作働薬、α２受容体拮抗薬、セロトニン受容体作働薬、５−ＨＴ１Ａ選択的作働／Ｄ２受容体拮抗薬、アデノシン受容体（Ａ２Ａ）拮抗薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、カンナビノイド受容体（ＣＢ１）作働薬、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬、グルタミン酸遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、覚醒薬、混合系統キナーゼ（mixed lineage kinase）阻害薬、エストロゲン類似薬、抗精神病薬、神経栄養因子、神経保護薬、イムノフィリンリガンド、遺伝子治療、細胞療法、ボツリヌス毒素等と組み合わせて用いてもよい。
ここで、レボドパ又はその類縁体としては、例えば、レボドパ（levodopa）、メレボドパ（melevodopa）、エチレボドパ（etilevodopa）等が挙げられる。
芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害薬としては、例えば、ベンセラジド（benserazide）、塩酸ベンセラジド（benserazide hydrochloride）、カルビドパ（carbidopa）、カルビドパ水和物（carbidopa hydrate）等が挙げられる。
カテコール−Ｏ−メチル基転移酵素阻害薬としては、例えば、エンタカポン（entacapone）、トルカポン（tolcapone）、ニテカポン（nitecapone）、BIA-3-202、CGP-28014等が挙げられる。
これらを組み合わせたドパミン補充療法のための配合剤としては、例えば、レボドパ・ベンセラジド配合剤（levodopa/benserazide combination preparation）、レボドパ・カルビドパ配合剤（levodopa/carbidopa combination preparation）、レボドパ・カルビドパ・エンタカポン配合剤（levodopa/carbidopa/entacapone combination preparation）、メレボドパ・カルビドパ配合剤（melevodopa/carbidopa combination preparation）等が挙げられる。
ドパミン受容体作働薬としては、例えば、カベルゴリン（cabergoline）、ペルゴリド（pergolide）、メシル酸ペルゴリド（pergolide mesylate）、ブロモクリプチン（bromocryptine）、メシル酸ブロモクリプチン（bromocryptine mesylate）、プラミペキソール（pramipexole）、塩酸プラミペキソール水和物（pramipexole hydrochloride hydrate）、ロピニロール（ropinirole）、塩酸ロピニロール（ropinirole hydrochloride）、タリペキソール（talipexole）、α−ジヒドロエルゴクリプチン（alpha-dihydroergocryptine）、アポモルフィン（apomorphine）、塩酸アポモルフィン（apomorphine hydrochloride）、スマニロール（sumanirole）、テルグリド（terguride）、ビフェプルノクス（bifeprunox）、ピリベジル（piribedil）、リスリド（lisuride）、マレイン酸リスリド（lisuride maleate）、ロチゴチン（rotigotine）、DAR-0100、SLV-308等が挙げられる。
ドパミン放出薬としては、例えば、アマンタジン（amantadine）、塩酸アマンタジン（amantadine hydrochloride）、ブジピン（budipine）等が挙げられる。
モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬としては、例えば、セレギリン（selegiline）、サフィナミド（safinamide）、サフラジン（safrazine）、デプレニル（deprenil）、モフェギリン（mofegiline）、ラサギリン（rasagiline）、メシル酸ラサギリン（rasagiline mesylate）、ラザベミド（lazabemide）、塩酸ラザベミド（lazabemide hydrochloride）等が挙げられる。
ドパミン取りこみ阻害薬としては、例えば、モダフィニル（modafinil）、NS-2330等が挙げられる。
抗コリン薬としては、例えば、トリヘキシフェニジル（trihexyphenidyl）、塩酸トリヘキシフェニジル（trihexyphenidyl hydrochloride）、ビペリデン（biperiden）、プロフェナミン（profenamine）、メチキセン（metixene）、塩酸メチキセン（metixene hydrochloride）、ピロヘプチン（piroheptine）、塩酸ピロヘプチン（piroheptine hydrochloride）、マザチコール（mazaticol）、塩酸マザチコール（mazaticol hydrochloride）等が挙げられる。
ニコチン性アセチルコリン受容体作働薬としては、例えば、アルチニクリン（altinicline）、マレイン酸アルチニクリン（altinicline maleate）等が挙げられる。
ノルアドレナリン受容体作働薬としては、例えば、ドロキシドパ（droxidopa）等が挙げられる。
α２受容体拮抗薬としては、例えば、フィパメゾール（fipamezole）等が挙げられる。
セロトニン受容体作働薬としては、例えば、ACP-103等が挙げられる。
５−ＨＴ１Ａ選択的作働／Ｄ２受容体拮抗薬としては、例えば、サリゾタン（sarizotan）、塩酸サリゾタン（sarizotan hydrochloride）等が挙げられる。
アデノシン受容体（Ａ２Ａ）拮抗薬としては、例えば、イストラデフィリン（istradefylline）、Sch-63390、VR-2006等が挙げられる。
ＮＭＤＡ受容体拮抗薬としては、例えば、レマセミド（remacemide）、塩酸レマセミド（remacemide hydrochloride）等が挙げられる。
カンナビノイド受容体（ＣＢ１）作働薬としては、例えば、AVE-1625等が挙げられる。
ＡＭＰＡ受容体拮抗薬としては、例えば、タランパネル（talampanel）、E-2007等が挙げられる。
グルタミン酸遊離抑制薬としては、例えば、リルゾール（riluzole）等が挙げられる。
抗ヒスタミン薬としては、例えば、プロメタジン（promethazine）等が挙げられる。
抗てんかん薬としては、例えば、ゾニサミド（zonisamide）等が挙げられる。
抗うつ薬としては、例えば、ノルトリプチリン（nortriptyline）、イミプラミン（imipramine）、アミトリプチリン（amitriptyline）、クロミプラミン（clomipramine）、デシプラミン（desipramine）、マプロチリン（maprotiline）、ミアンセリン（mianserin）、セチプチリン（setiptiline）、フルオキセチン（fluoxetine）、フルボキサミン（fluvoxamine）、セルトラリン（sertraline）、パロキセチン（paroxetine）、ミルタザピン（mirtazapine）、デュロキセチン（duloxetine）等が挙げられる。
覚醒薬としては、例えば、メチルフェニデート（methylphenidate）等が挙げられる。
混合系統キナーゼ（mixed lineage kinase）阻害薬としては、例えば、CEP-1347等が挙げられる。
エストロゲン類似薬としては、例えば、MITO-4509等が挙げられる。
抗精神病薬としては、例えば、クロザピン（clozapine）、クエチアピン（quetiapine）、フマル酸クエチアピン（quetiapine fumarate）、オランザピン（olanzapine）、リスペリドン（risperidone）、チアプリド（tiapride）、アリピプラゾール（aripiprazole）等が挙げられる。
神経栄養因子としては、例えば、GDNF、PYM-50028、SR-57667、レテプリニムカリウム（leteprinim potassium）等が挙げられる。
神経保護薬としては、例えば、TCH-346等が挙げられる。
イムノフィリンリガンドとしては、例えば、GPI-1485等が挙げられる。
遺伝子治療としては、例えば、CERE-120、NLX-XI、P63等が挙げられる。
細胞療法としては、例えば、スフェラミン（spheramine）等が挙げられる。
特に、本発明化合物を投与する際には、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害薬であるカルビドパ、カルビドパ水和物、ベンセラジド、塩酸ベンセラジド、及び／又はカテコール−Ｏ−メチル基転移酵素阻害薬であるエンタカポン、トルカポン、ニテカポン、BIA-3-202、CGP-28014とともに組み合わせて投与することで、本発明化合物によってもたらされるレボドパの持続的な血中濃度推移は更に延長され、１日３回、好ましくは１日２回の投与で、レボドパの血中濃度として０．１−１．５μｇ／ｍＬ、好ましくは０．２−１．４μｇ／ｍＬ、より好ましくは０．３−１．２μｇ／ｍＬの範囲を、特に好ましくはレボドパの有効血中濃度とされる０．４−１μｇ／ｍＬの範囲を概ね１２時間以上、好ましくは１４時間以上、特に好ましくは１６時間維持することが可能となる。
本発明化合物とこれら他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。別々の製剤にして投与する場合には、同時投与及び時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよく、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
前記他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢及び体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、本発明化合物１質量部に対し、他の薬剤を０．０１乃至１００質量部用いればよい。他の薬剤は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、前記他の薬剤には、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明化合物又は本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的又は局所的に、経口又は非経口の形で投与される。
本発明化合物の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１００ｍｇから３ｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、又は成人一人当たり、一回につき、１０ｍｇから１ｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、又は一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
本発明化合物又は本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤若しくは内服用液剤、経口投与における徐放性製剤又は非経口投与のための注射剤、外用剤、吸入剤若しくは坐剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤及び顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセル及びソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつ又はそれ以上の活性物質はそのままか、又は賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。更に、ゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤及びエリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつ又はそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノール、又はそれらの混液等）に溶解、懸濁又は乳化される。更に、この液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤又は緩衝剤等を含有していてもよい。
また、経口投与における徐放性製剤もまた有効である。これらの徐放性製剤に用いるゲル形成物質とは、溶媒を含んで膨潤し、そのコロイド粒子が互いにつながり、三次元の網目構造をとり、流動性を失ったゼリー様の物体を形成し得る物質である。製剤上は、主に結合剤、増粘剤及び徐放性基剤として使用される。例えば、アラビアゴム、カンテン、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアガム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース又はヒドロキシエチルメチルセルロースが使用できる。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液及び用時溶剤に溶解又は懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつ又はそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁又は乳化させて用いられる。溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等及びそれらの組み合わせが用いられる。更に、この注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤又は保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また、無菌の固形剤（例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化又は無菌の注射用蒸留水又は他の溶剤に溶解される。）として使用することもできる。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤及び点鼻剤等が含まれる。これらはひとつ又はそれ以上の活性物質を含み、公知の方法又は通常使用されている処方により調製される。
噴霧剤、吸入剤、及びスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム或いはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば、米国特許第２８６８６９１号及び同第３０９５３５５号に詳しく記載されている。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カルボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸及びその塩等）、結合剤（例えば、デンプン、デキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）又は吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には、通常噴霧器（例えば、アトマイザー、ネブライザー等）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
軟膏剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に混和又は溶融させて調製される。軟膏基剤は、公知或いは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸又は高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤又はかぶれ防止剤から選ばれるものが単独で又は２種以上を混合して用いられる。更に、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
ゲル剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知或いは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（例えば、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤及びかぶれ防止剤から選ばれるものが単独で又は２種以上を混合して用いられる。更に、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
クリーム剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に溶融又は乳化させて製造される。クリーム基剤は、公知或いは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤及びかぶれ防止剤から選ばれるものが単独で又は２種以上を混合して用いられる。更に、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知或いは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤及びかぶれ防止剤から選ばれるものが単独で又は２種以上を混合して用いられる。更に、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知或いは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤及びかぶれ防止剤から選ばれるものが単独で又は２種以上を混合して用いられる。更に、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物を水、アルコール（例えば、エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤及び懸濁化剤等から選ばれるものが単独で又は２種以上に溶解、懸濁又は乳化させて調製される。更に、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつ又はそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤及び腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
本明細書において、明示的に引用される全ての特許文献及び非特許文献若しくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。
以下、実施例及び生物学的実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。本発明化合物の名称、及び実施例に示す化合物の名称は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（バージョン６．００、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．社製）、若しくはＣｈｅｍｄｒａｗ Ｕｌｔｒａ（バージョン１２．０、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓｏｆｔ社製）によって命名した。
クロマトグラフィーによる分離の箇所及びＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒又は展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。ＮＭＲの箇所に示した数値は記載した測定溶媒を用いた時の1Ｈ−ＮＭＲの測定値である。
実施例１：
２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパン酸
Figure 2012074069
 ２−ヒドロキシイソ酪酸（５０ｇ）をアセトニトリル（４８０ｍＬ）に溶解した。この溶液にピリジン（７８ｍＬ）を加え、続いて塩化ベンゾイル（５６ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で４０分撹拌した。反応液に２Ｎ−塩酸（３００ｍＬ）を加え、液を酸性にした後、酢酸エチル（４００×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別した後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ｎ−ヘプタンで再結晶し、以下の物性値を有する表題化合物（８２ｇ、８２％）を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．３７（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ 8.20-9.40 (br, 1H), 8.01-8.06 (m, 2H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 1.73 (s, 6H)。
実施例２：
（２Ｓ）−ベンジル ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパノアート
Figure 2012074069
 （Ｓ）−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ、１０．０ｇ）に、アルゴン雰囲気下、精製水（３０ｍＬ）を加え懸濁液とした。この溶液にトリエチルアミン（１４．２ｍＬ）を加え、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カーボネート（Ｂｏｃ2Ｏ、１３．３ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を室温下加えた。この溶液を室温で１４時間撹拌した。反応溶液に氷冷下２Ｎ−塩酸（６１ｍＬ）を加え溶液を酸性にした後、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別した後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣を精製することなく次工程に用いた。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．３７（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１７：３：１）。
先の工程で得られた粗生成物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５１ｍＬ）に溶解した。この溶液にアルゴン雰囲気下、炭酸水素カリウム（７．６ｇ）を加え、続いて臭化ベンジル（７．３ｍＬ）を加えた。この溶液を室温下７時間撹拌した。反応溶液に氷冷下、２Ｎ−塩酸（９２ｍＬ）を加え酸性とした後、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１溶液（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、水（７５ｍＬ×２）、飽和食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別した後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣を再結晶（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）し、以下の物性値を有する表題化合物（１６．２ｇ、２工程収率８２％）を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．６４（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝５０：５０：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ 7.31-7.40 (m, 5H), 6.98 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.44 (dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 6.40 (d, J=1.8Hz, 1H), 5.26-5.64 (br, 2H), 5.05-5.23 (m, 2H), 5.00 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.50-4.58 (m, 1H), 2.94 (d, J=5.7Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)。
実施例３：
（２Ｓ）−（（４−（３−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１，２−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（２−メチル−１−オキソプロパン−２，１−ジイル） ジベンゾアート
Figure 2012074069
 実施例１で製造した化合物（９０．７ｇ）にトルエン（２２７ｍＬ）を加え懸濁液とした。この溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）を加え、続いて塩化チオニル（３８．２ｍＬ）を加えた。反応液を７０℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、減圧下濃縮した。残渣にトルエン（１７０ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。この操作を２回繰り返し、酸クロリドを得た。
実施例２で製造した化合物（７６．７ｇ）をアルゴン雰囲気下、アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（８３ｍＬ）を加え、続いて先の反応で製造した酸クロリドを１５分間かけて加えた。この溶液を氷冷下、１時間撹拌した。反応溶液に１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（８００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水（８００ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ社製中圧分取液体クロマトグラフＲｅｄｉｓｅｐ（カラム：メインカラム１．５ｋｇ；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：２−７：３（グラジュエント時間１５分）、分取モード）で精製し、以下の物性値を有する表題化合物（１１８ｇ、９５％）を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．４４（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ 8.01-8.07 (m, 4H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.38-7.49 (m, 4H), 7.25-7.32 (m, 5H), 7.15 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.02 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.55-4.63 (m, 1H), 3.09 (d, J=5.4Hz, 2H), 1.81-1.85 (m, 12H), 1.39 (s, 9H)。
実施例４：
（２Ｓ）−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸
Figure 2012074069
 実施例３で製造した化合物（１３４．４ｇ）をエタノール（４００ｍＬ）に溶解した。この溶液にアルゴン雰囲気下、１０％パラジウム−炭素（５０％含水、１４．６ｇ）を加えた。この溶液を、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、セライト（商品名）でろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善社製中圧分取液体クロマトグラフＷ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（カラム：メインカラム５Ｌ、インジェクトカラム３Ｌ；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：７−０：１（グラジュエント時間２０分）、分取モードＧＲ）で精製し、以下の物性値を有する表題化合物（１１０ｇ、８６％）を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．３８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１００：１００：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ 8.02-8.07 (m, 4H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 4H), 7.13-7.21 (m, 3H), 4.33 (dd, J=9.0, 5.1Hz, 1H), 3.18 (dd, J=13.5, 5.1Hz, 1H), 2.93 (dd, J=13.5, 9.0Hz, 1H), 1.82 (s, 12H), 1.33 (s, 9H)。
実施例５：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩
Figure 2012074069
 実施例４で製造した化合物（１１０ｇ）に４Ｎ−塩化水素−ジオキサン溶液（５００ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮することで以下の物性値を有する表題化合物（９３．２ｇ、９４％）を得た。なお、得られた表題化合物は非結晶であり、融点は、約１１２．０〜１１７．０℃（日本薬局方記載のキャピラリー法で測定）であった。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．６４（酢酸エチル：酢酸：水＝５：５：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ 8.02-8.06 (m, 4H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 4H), 7.25-7.30 (m, 3H), 4.24 (dd, J=8.4, 5.1Hz, 1H), 3.37 (dd, J=15.0, 5.1Hz, 1H), 3.13 (dd, J=15.0, 8.4Hz, 1H), 1.83 (s, 6H), 1.82 (s, 6H)。
このようにして得られた（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩の非結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを図１６に、示差走査熱量測定チャートを図１７に、赤外線吸収スペクトルチャートを図１８にそれぞれ示した。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル法
［測定条件］
装置：ＢＲＵＫＥＲ ＤＩＳＣＯＶＥＲ ｗｉｔｈ ＧＡＤＤＳ（Ｃ２）
ターゲット：Ｃｕ
フィルター：なし
電圧：４０ｋＶ
電流：４０ｍＡ
露光時間：１８０ｓｅｃ
［結果］
Ｃｕ−Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法において、結晶様のピークは認められなかった。
（２）示差走査熱量測定法
［測定条件］
装置：ＳＥＩＫＯ ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴ ＤＳＣ６２００
試料量：３．７３ｍｇ
試料セル：Ａｌｕｍｉｎｉｕｍ Ｓｔａｎｄａｒｄ ４０μＬ（ピンホール付蓋あり）
窒素流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ
昇温開始温度：２５℃
［結果］
その結果、８２．８３℃付近に吸熱ピークを有することがわかった。
（３）赤外線吸収スペクトル法
［測定条件］
装置：日本分光 ＦＴＩＲ−６６０ｐｌｕｓ／ＳＥＮＳＩＲ ＤＵＲＡＳＣＯＰＥ
分解能：４ｃｍ-1
スキャン回数：３２
［結果］
ＩＲ（Ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ｔｏｔａｌ ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ法（以下ＡＴＲ法と略記する））：３４０９、２９９２、２９４４、２８６５、２６２９、１９７０、１７７４、１７１８、１６５５、１６０１、１５８５、１５０８、１４７０、１４５２、１４２８、１３８８、１３６９、１３１７、１２９０、１２５８、１２０４、１１６８、１１２５、１０９３、１０７０、１０２６、１００３、９５８、８６６、８０６、７４１、７１４、６８７、６１７、５３０、４９６、４６７、４４７、４１９ｃｍ-1。
参考例１：
ベンジル ３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート
Figure 2012074069
 ２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロパン酸（１０．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に炭酸水素カリウム（１０．２ｇ）を加え、続いて臭化ベンジル（１０．７ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した。反応溶液に水（３００ｍＬ）を加え、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：４溶液（２００×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別した後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善社製中圧分取液体クロマトグラフＷ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（カラム：メインカラム４Ｌ、インジェクトカラム３Ｌ；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−１：１（グラジュエント時間１５分）、分取モードＧＲ）で精製し、以下の物性値を有する表題化合物（１７．６ｇ、１００％）を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．３９（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 7.29-7.41 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 3.57 (d, J=6.3Hz, 2H), 1.22 (s, 6H)。
参考例２：
３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピルチオフェン−２−カルボキシラート
Figure 2012074069
 参考例１で製造した化合物（２．０ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液にトリエチルアミン（２．７ｍＬ）を加え、続いて２−チオフェンカルボン酸クロリド（１．５ｍＬ）を氷冷下加えた。この溶液を氷冷下２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別した後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善社製中圧分取液体クロマトグラフＷ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（カラム：メインカラム２Ｌ、インジェクトカラムＬ；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−８：２（グラジュエント時間１５分）、分取モードＧＲ）で精製し、以下の物性値を有する表題化合物（３．０ｇ、１００％）を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．６５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 7.67-7.69 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 5H), 7.05-7.08 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.28 (s, 6H)。
参考例３：
２，２−ジメチル−３−（（チオフェン−２−カルボニル）オキシ）プロパン酸
Figure 2012074069
 参考例２で製造した化合物（３．０ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液にアルゴン雰囲気下、１０％パラジウム−炭素（５０％含水、５００ｍｇ）を加えた。この溶液を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、セライト（商品名）でろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善社製中圧分取液体クロマトグラフＷ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（カラム：メインカラム２Ｌ、インジェクトカラムＬ；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：２−０：１（グラジュエント時間１５分）、分取モードＧＲ）で精製し、以下の物性値を有する表題化合物（７１９ｍｇ、３３％）を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．６０（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 7.77-7.79 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 1.33 (s, 6H)。
参考例４：
（２Ｓ）−（（４−（３−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１，２−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（２，２−ジメチル−３−オキソプロパン−３，１−ジイル） ビス（チオフェン−２−カルボキシラート）
Figure 2012074069
 実施例２で製造した化合物（７３５ｍｇ）と実施例１で製造した化合物の代わりに参考例３で製造した化合物（１．３ｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する表題化合物（１．５ｇ，９９％）を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．６０（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 7.79-7.82 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 5H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.87-6.94 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.96-5.04 (m, 1H), 4.52-4.59 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 2.99-3.06 (m, 2H), 1.34-1.35 (m, 21H)。
参考例５：
（２Ｓ）−３−（３，４−ビス（（２，２−ジメチル−３−（（チオフェン−２−カルボニル）オキシ）プロパノイル）オキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸
Figure 2012074069
 実施例３で製造した化合物の代わりに参考例４で製造した化合物（１．５ｇ）を用い、実施例４と同様の操作を行うことで、以下の物性値を有する表題化合物（５８８ｍｇ、４４％）を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．１２（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 7.74-7.85 (m, 2H), 7.03-7.18 (m, 4H), 6.99-7.12 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.05-4.22 (m, 1H), 3.06-3.14 (m, 1H), 2.83-2.91 (m, 1H), 1.36-1.48 (m, 21H)。
参考例６：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２，２−ジメチル−３−（（チオフェン−２−カルボニル）オキシ）プロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩
Figure 2012074069
 実施例４で製造した化合物の代わりに参考例５で製造した化合物（５８０ｍｇ）を用い、実施例５と同様の操作を行うことで、以下の物性値を有する表題化合物（５２８ｍｇ、１００％）を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．７４（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 7.75-7.84 (m, 4H), 7.14-7.23 (m, 5H), 4.45 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.17-4.23 (m, 1H), 3.35-3.38 (m, 1H), 3.09 (dd, J=14.4, 8.4Hz, 1H), 1.41-1.44 (m, 12H)。
参考例７：
３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル チオフェン−３−カルボキシラート
Figure 2012074069
 参考例１で製造した化合物（２．０ｇ）と２−チオフェンカルボン酸クロリドの代わりに３−チオフェンカルボン酸クロリド（２．１ｇ）を用い、参考例２と同様の操作を行うことで以下の物性値を有する表題化合物（３．１ｇ、１００％）を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．５０（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 7.89-7.91 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.24-7.38 (m, 6H), 5.16 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 1.32 (s, 6H)。
参考例８：
２，２−ジメチル−３−（（チオフェン−３−カルボニル）オキシ）プロパン酸
Figure 2012074069
 参考例２で製造した化合物の代わりに参考例７で製造した化合物（３．１ｇ）を用いて参考例３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する表題化合物（３５４ｍｇ、１６％）を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．１２（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 8.08-8.10 (m, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 1.33 (s, 6H)。
参考例９：
（２Ｓ）−（（４−（３−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１，２−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（２，２−ジメチル−３−オキソプロパン−３，１−ジイル） ビス（チオフェン−３−カルボキシラート）
Figure 2012074069
 実施例２で製造した化合物（５３３ｍｇ）と実施例１で製造した化合物の代わりに参考例８で製造した化合物（７８５ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する表題化合物（１．１ｇ、１００％）を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．４７（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 8.10-8.12 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 7H), 6.85-6.97 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 4.98 (d, J=8.7Hz, 1H), 4.52-4.58 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 2.96-3.08 (m, 2H), 1.32-1.36 (m, 21H)。
参考例１０：
（２Ｓ）−３−（３，４−ビス（（２，２−ジメチル−３−（（チオフェン−３−カルボニル）オキシ）プロパノイル）オキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸
Figure 2012074069
 実施例３で製造した化合物の代わりに参考例９で製造した化合物（１．１ｇ）を用い、実施例４と同様の操作を行うことで、以下の物性値を有する表題化合物（３２４ｍｇ、３３％）を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．１２（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 8.20-8.24 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 4H), 6.99-7.12 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.19-4.26 (m, 1H), 3.06-3.14 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 1.24-1.34 (m, 21H)。
参考例１１：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２，２−ジメチル−３−（（チオフェン−３−カルボニル）オキシ）プロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩
Figure 2012074069
 実施例４で製造した化合物の代わりに参考例１０で製造した化合物（３２３ｍｇ）を用い、実施例５と同様の操作を行うことで、以下の物性値を有する表題化合物（２９４ｍｇ、１００％）を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．５７（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 8.20-8.24 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 4H), 7.12-7.21 (m, 3H), 4.42 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.14-4.21 (m, 1H), 3.31-3.35 (m, 1H), 3.05-3.10 (m, 1H), 1.41-1.43 (m, 12H)。
参考例１２：
３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル ２−メトキシベンゾアート
Figure 2012074069
 参考例１で製造した化合物（１．５ｇ）と２−チオフェンカルボン酸クロリドの代わりに２−メトキシベンゾイルクロリド（１．６ｍＬ）を用い、参考例２と同様の操作を行い、以下の物性値を有する表題化合物（１．８ｇ、７２％）を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．６６（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 7.68 (dd, J=7.5, 2.1Hz, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 5H), 6.89-6.96 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.33 (s, 6H)。
参考例１３：
３−（（２−メトキシベンゾイル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
Figure 2012074069
 参考例２で製造した化合物の代わりに参考例１２で製造した化合物（１．８ｇ）を用いて参考例３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する表題化合物（１．３ｇ、９１％）を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．１２（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 7.78-7.82 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.34 (s, 6H)。
参考例１４：
（２Ｓ）−（（４−（３−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１，２−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（２，２−ジメチル−３−オキソプロパン−３，１−ジイル） ビス（２−メトキシベンゾアート）
Figure 2012074069
 実施例２で製造した化合物（４１０ｍｇ）と実施例１で製造した化合物の代わりに参考例１３で製造した化合物（８００ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する表題化合物（５９２ｍｇ、６５％）を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．７４（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 7.76-7.81 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 5H), 6.82-6.99 (m, 7H), 5.07 (s, 2H), 4.94 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.48-4.55 (m, 1H), 4.41 (s, 4H), 3.84 (s, 6H), 2.94-3.03 (m, 2H), 1.28-1.39 (m, 21H)。
参考例１５：
（２Ｓ）−３−（３，４−ビス（（３−（（２−メトキシベンゾイル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸
Figure 2012074069
 実施例３で製造した化合物の代わりに参考例１４で製造した化合物（５９０ｍｇ）を用い、実施例４と同様の操作を行うことで、以下の物性値を有する表題化合物（４０６ｍｇ、７７％）を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．１２（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 7.77-7.86 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 2H), 6.93-7.05 (m, 7H), 4.94-5.01 (m, 1H), 4.32-4.59 (m, 5H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.07 (d, J=5.4Hz, 2H), 1.34-1.41 (m, 21H)。
参考例１６：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（３−（（２−メトキシベンゾイル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩
Figure 2012074069
 実施例４で製造した化合物の代わりに参考例１５で製造した化合物（４００ｍｇ）を用い、実施例５と同様の操作を行うことで、以下の物性値を有する表題化合物（３６０ｍｇ、９８％）を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．４５（酢酸エチル：酢酸：水＝５：１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 7.70-7.75 (m, 2H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.02-7.21 (m, 5H), 6.95-7.02 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.14 (dd, J=8.7, 5.1Hz, 1H), 3.82-3.83 (m, 6H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.04 (dd, J=14.7, 8.7Hz, 1H), 1.37-1.46 (m, 12H)。
参考例１７：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２，２−ジエチルブタノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩
Figure 2012074069
 実施例２で製造した化合物と実施例１で製造した化合物の代わりに２，２−ジエチルブタン酸を用い、実施例３→実施例４→実施例５の操作を行うことで以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．７８（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 7.23 (dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.13 (d, J=1.8Hz, 1H), 4.25 (dd, J=8.1, 5.4Hz, 1H), 3.35 (dd, J=14.7, 5.4Hz, 1H), 3.14 (dd, J=14.7, 8.1Hz, 1H), 1.70-1.79 (m, 12H), 0.87-0.96 (m, 18H)。
参考例１８：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−エチル−２−メチルブタノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩
Figure 2012074069
 実施例２で製造した化合物と実施例１で製造した化合物の代わりに２−エチル２−メチルブタン酸を用い、実施例３→実施例４→実施例５の操作を行うことで以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．７５（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 7.23 (dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.1Hz, 1H), 4.25 (dd, J=8.1, 5.1Hz, 1H), 3.36 (dd, J=14.7, 5.1Hz, 1H), 3.14 (dd, J=14.7, 8.1Hz, 1H), 1.59-1.86 (m, 8H), 1.25 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.93-1.03 (m, 12H)。
参考例１９：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（４，４−ジメチルペンタノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩
Figure 2012074069
 実施例２で製造した化合物と実施例１で製造した化合物の代わりに２，２−ジエチルブタン酸を用い、実施例３→実施例４→実施例５の操作を行うことで以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．６３（酢酸エチル：酢酸：水＝６：１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 7.18-7.24 (m, 3H), 4.23 (dd, J=8.4, 5.1Hz, 1H), 3.38 (dd, J=14.7, 5.1Hz, 1H), 3.12 (dd, J=14.7, 8.4Hz, 1H), 2.52-2.58 (m, 4H), 1.61-1.67 (m, 4H), 0.89-1.17 (m, 18H)。
参考例２０：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（３，３−ジメチルペンタ−４−エノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩
Figure 2012074069
 実施例２で製造した化合物と実施例１で製造した化合物の代わりに３，３−ジメチルペンテン酸を用い、実施例３→実施例４→実施例５の操作を行うことで以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．４５（酢酸エチル：酢酸：水＝６：１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 7.13-7.25 (m, 3H), 5.99 (dd, J=17.4, 10.5Hz, 1H), 5.01-5.10 (m, 2H), 4.23 (dd, J=8.4, 5.1Hz, 1H), 3.37 (dd, J=14.7, 5.1Hz, 1H), 3.11 (dd, J=14.7, 8.4Hz, 1H), 2.57 (s, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.21-1.22 (m, 12H)。
参考例２１：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（３−エチル−３−メチルペンタノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩
Figure 2012074069
 実施例２で製造した化合物と実施例１で製造した化合物の代わりに３−エチル−３−メチルペンタン酸を用い、実施例３→実施例４→実施例５の操作を行うことで以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．５１（酢酸エチル：酢酸：水＝５：１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 7.15-7.26 (m, 3H), 4.23 (dd, J=8.4, 5.1Hz, 1H), 3.38 (dd, J=14.7, 5.1Hz, 1H), 3.17 (dd, J=14.7, 8.4Hz, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.42-1.50 (m, 8H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.87-0.92 (m, 12H)。
参考例２２：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（３−イソプロピル−４−メチルペンタノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩
Figure 2012074069
 実施例２で製造した化合物と実施例１で製造した化合物の代わりに３−イソプロピル−４−メチルペンタン酸を用い、実施例３→実施例４→実施例５の操作を行うことで以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．６７（酢酸エチル：酢酸＝３：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 7.15-7.26 (m, 3H), 4.13 (dd, J=8.4, 5.1Hz, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.05-3.13 (m, 1H), 2.47 (d, J=5.7Hz, 2H), 2.46 (d, J=5.7Hz, 2H), 1.79-1.90 (m, 4H), 1.65-1.72 (m, 2H), 0.89-0.99 (m, 24H)。
参考例２３：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−メチルベンゾイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩
Figure 2012074069
 実施例２で製造した化合物と実施例１で製造した化合物の代わりに２−メチル安息香酸を用い、実施例３→実施例４→実施例５の操作を行うことで以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．７９（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 7.93-7.97 (m, 2H), 7.34-7.47 (m, 5H), 7.15-7.35 (m, 4H), 4.30-4.36 (m, 1H), 3.47 (dd, J=14.7, 5.1Hz, 1H), 3.25 (dd, J=14.7, 8.4Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)。
参考例２４：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（４−ヒドロキシベンゾイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩
Figure 2012074069
 実施例２で製造した化合物と実施例１で製造した化合物の代わりに４−ヒドロキシ安息香酸を用い、実施例３→実施例４→実施例５の操作を行うことで以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．６２（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 7.82-7.88 (m, 4H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.73-6.78 (m, 4H), 4.23 (dd, J=8.7, 4.8Hz, 1H), 3.44 (dd, J=14.7, 4.8Hz, 1H), 3.16 (dd, J=14.7, 8.7Hz, 1H)。
参考例２５：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）オキシ）フェニル）プロパン酸
Figure 2012074069
 実施例２で製造した化合物と実施例１で製造した化合物の代わりに２−トリフルオロメチル安息香酸を用い、実施例３→実施例４→実施例５の操作を行うことで以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．８０（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 7.84-7.91 (m, 4H), 7.65-7.79 (m, 4H), 7.39-7.49 (m, 3H), 4.35 (dd, J=7.8, 5.1Hz, 1H), 3.43 (dd, J=14.4, 5.1Hz, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H)。
参考例２６：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（シクロプロパンカルボニル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩
Figure 2012074069
 実施例２で製造した化合物と実施例１で製造した化合物の代わりにシクロプロパンカルボン酸を用い、実施例３→実施例４→実施例５の操作を行うことで以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．４９（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 7.17-7.23 (m, 3H), 4.27 (dd, J=8.7, 5.1Hz, 1H), 3.37 (dd, J=14.7, 5.1Hz, 1H), 3.12 (dd, J=14.7, 8.7Hz, 1H), 1.84-1.90 (m, 2H), 1.08-1.13 (m, 8H)。
参考例２７：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（１−メチルシクロプロパンカルボニル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩
Figure 2012074069
 実施例２で製造した化合物と実施例１で製造した化合物の代わりに１−メチルシクロプロパンカルボン酸を用い、実施例３→実施例４→実施例５の操作を行うことで以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．２３（酢酸エチル：酢酸：水＝６：１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 7.15-7.25 (m, 3H), 4.26 (dd, J=8.4, 4.8Hz, 1H), 3.35 (dd, J=14.7, 4.8Hz, 1H), 3.12 (dd, J=14.7, 8.4Hz, 1H), 1.33-1.46 (m, 10H), 0.93-0.97 (m, 4H)。
参考例２８：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（２−シクロペンチルアセトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩
Figure 2012074069
 実施例２で製造した化合物と実施例１で製造した化合物の代わりに２−シクロペンチル酢酸を用い、実施例３→実施例４→実施例５の操作を行うことで以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．２８（酢酸エチル：酢酸：水＝６：１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 7.17-7.27 (m, 3H), 4.27 (dd, J=8.4, 5.1Hz, 1H), 3.28 (dd, J=14.7, 5.1Hz, 1H), 3.13 (dd, J=14.7, 8.4Hz, 1H), 2.56-2.60 (m, 4H), 2.24-2.35 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 4H), 1.54-1.75 (m, 8H), 1.20-1.32 (m, 4H)。
参考例２９：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（２−シクロヘキシルアセトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩
Figure 2012074069
 実施例２で製造した化合物と実施例１で製造した化合物の代わりに２−シクロヘキシル酢酸を用い、実施例３→実施例４→実施例５の操作を行うことで以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．３０（酢酸エチル：酢酸：水＝６：１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 7.16-7.56 (m, 3H), 4.23 (dd, J=8.7, 5.1Hz, 1H), 3.37 (dd, J=14.7, 5.1Hz, 1H), 3.11 (dd, J=14.7, 8.4Hz, 1H), 2.44 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.43 (d, J=6.6Hz, 2H), 1.61-1.88 (m, 12H), 1.01-1.40 (m, 10H)。
参考例３０：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（２−（１−メチルシクロヘキシル）アセトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩
Figure 2012074069
 実施例２で製造した化合物と実施例１で製造した化合物の代わりに２−シクロヘキシル酢酸を用い、実施例３→実施例４→実施例５の操作を行うことで以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．４３（酢酸エチル：酢酸＝３：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 7.21-7.31 (m, 3H), 4.28 (dd, J=8.4, 4.8Hz, 1H), 3.30-3.46 (m, 1H), 3.17 (dd, J=14.4, 8.4Hz, 1H), 2.56 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.49-1.70 (m, 20H), 1.18 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。
参考例３１：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（２−（１−メチルシクロペンチル）アセトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩
Figure 2012074069
 実施例２で製造した化合物と実施例１で製造した化合物の代わりに２−（１−メチルシクロペンチル）酢酸を用い、実施例３→実施例４→実施例５の操作を行うことで以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．２９（酢酸エチル：酢酸＝３：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 7.16-7.26 (m, 3H), 4.16 (dd, J=8.7, 4.8Hz, 1H), 3.22-3.40 (m, 1H), 3.05-3.13 (m, 1H), 2.56 (s, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.50-1.73 (m, 16H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)。
参考例３２：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−アセトキシ−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩
Figure 2012074069
 実施例２で製造した化合物と実施例１で製造した化合物の代わりに２−（アセトキシ）−２−メチルプロピオン酸を用い、実施例３→実施例４→実施例５の操作を行うことで以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．７０（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 7.18-7.27 (m, 3H), 4.25 (dd, J=8.4, 5.4Hz, 1H), 3.37 (dd, J=14.7, 5.4Hz, 1H), 3.13 (dd, J=14.7, 8.4Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.66-1.68 (m, 12H)。
参考例３３：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−エチルブタノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩
Figure 2012074069
 実施例２で製造した化合物と実施例１で製造した化合物の代わりに２−（ベンジルオキシ）−２−エチルブタン酸を用い、実施例３→実施例４→実施例５の操作を行うことで以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．５１（酢酸エチル：酢酸：水＝５：１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 8.01-8.06 (m, 4H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 4H), 7.25-7.47 (m, 3H), 4.22 (dd, J=8.4, 5.1Hz, 1H), 3.32-3.35 (m, 1H), 3.05-3.16 (m, 1H), 2.20-2.37 (m, 8H), 0.97-1.03 (m, 12H)。
参考例３４：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩
Figure 2012074069
 実施例２で製造した化合物と実施例１で製造した化合物の代わりに（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）プロパン酸を用い、実施例３→実施例４→実施例５の操作を行うことで以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．３８（酢酸エチル：酢酸：水＝１０：２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 8.06-8.09 (m, 4H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 4H), 7.26-7.29 (m, 3H), 5.61-5.68 (m, 2H), 4.21 (dd, J=8.4, 5.4Hz, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.13 (dd, J=14.7, 8.1Hz, 1H), 1.81 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.80 (d, J=7.2Hz, 3H)。
参考例３５：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（（Ｒ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩
Figure 2012074069
 実施例２で製造した化合物と実施例１で製造した化合物の代わりに（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）プロパン酸を用い、実施例３→実施例４→実施例５の操作を行うことで以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．３８（酢酸エチル：酢酸：水＝１０：２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 8.06-8.09 (m, 4H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 4H), 7.26-7.29 (m, 3H), 5.61-5.68 (m, 2H), 4.21 (dd, J=8.4, 5.4Hz, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.13 (dd, J=14.7, 8.1Hz, 1H), 1.81 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.80 (d, J=7.2Hz, 3H)。
参考例３６：
３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル ベンゾアート
Figure 2012074069
 参考例１で製造した化合物（８ｇ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（８ｍＬ）を加え、続いて塩化ベンゾイル（５．４ｍＬ）を氷冷下加えた。この溶液を室温で４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別した後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善社製中圧分取液体クロマトグラフＷ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（カラム：メインカラム２Ｌ、インジェクトカラムＬ；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０−９：１（グラジュエント時間１０分）、分取モードＧＲ）で精製し、以下の物性値を有する表題化合物（１２ｇ、１００％）を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．７０（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ 7.89-7.93 (m, 2H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 1.34 (s, 6H)。
参考例３７：
３−（ベンゾイルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
Figure 2012074069
 参考例２で製造した化合物の代わりに参考例３６で製造した化合物（１２ｇ）を用いて参考例３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する表題化合物（５．７ｇ、６７％）を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．２２（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 7.99-8.03 (m, 2H), 7.48-7.61 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 1.35 (s, 6H)。
参考例３８：
（Ｓ）−（（４−（３−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１，２−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（２，２−ジメチル−３−オキソプロパン−３，１−ジイル） ジベンゾアート
Figure 2012074069
 実施例２で製造した化合物（４．０ｇ）と実施例１で製造した化合物の代わりに参考例３７で製造した化合物（５．７ｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する表題化合物（７．４ｇ、９０％）を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．５１（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 8.00-8.05 (m, 4H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.39-7.46 (m, 4H), 7.23-7.34 (m, 5H), 6.83-6.97 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 4.97 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.50-4.57 (m, 1H), 4.45 (s, 4H), 2.94-3.03 (m, 2H), 1.39-1.43 (m, 21H)。
参考例３９：
（Ｓ）−３−（３，４−ビス（（３−（ベンゾイルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸
Figure 2012074069
 実施例３で製造した化合物の代わりに参考例３８で製造した化合物（７．４ｇ）を用いて、実施例４と同様の操作を行い、以下の物性値を有する表題化合物（５．２ｇ、７９％）を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．１２（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 8.00-8.04 (m, 4H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.41-7.48 (m, 4H), 6.97-7.05 (m, 2H), 6.91 (d, J=1.8Hz, 1H), 4.99 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.42-4.50 (m, 5H), 2.98-3.11 (m, 2H), 1.40-1.42 (m, 21H)。
参考例４０：
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（３−（ベンゾイルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩
Figure 2012074069
 実施例４で製造した化合物の代わりに参考例３９で製造した化合物（５．２ｇ）を用いて、実施例５と同様の操作を行い、以下の物性値を有する表題化合物（４．３ｇ、８８％）を得た。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．３４（酢酸エチル：酢酸：水＝６：１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 7.97-8.02 (m, 4H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 4H), 7.12-7.18 (m, 3H), 4.54-4.66 (m, 4H), 4.09 (dd, J=8.7, 4.8Hz, 1H), 3.06-3.25 (m, 1H), 2.99-3.07 (m, 1H), 1.43-1.44 (m, 12H)。
実施例６：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩の結晶（Ａ型結晶）
Figure 2012074069
 ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．８２ｇ）のアセトニトリル（４．２ｍＬ）及び水（１．１３ｍＬ）の懸濁液に、実施例４で製造した化合物（８．３２ｇ）のアセトニトリル（３７．８ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を７０℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５４ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で終夜撹拌した。さらに、氷冷下１時間撹拌した後、結晶をろ取し、減圧下、５０℃で１６時間乾燥することで、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩の溶媒和物の結晶（７．４３ｇ、７９％）を得た。この全量を酢酸エチル（７４ｍＬ）に懸濁し、懸濁状態のまま、６０℃で１４時間撹拌した。室温まで放冷後、結晶をろ取し、減圧下、６５℃で１時間、５０℃で１６時間乾燥することで、下記の物性値を有する表題化合物のＡ型結晶（６．８７ｇ、９２％）を白色結晶として得た。該結晶の融点は、約１３２．０〜１３６．０℃（日本薬局方記載のキャピラリー法で測定）であった。
ＴＬＣ（Ｒｆ値）：０．５６（酢酸エチル：酢酸：水＝１０：１：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ 8.06-8.03 (m, 4H), 7.71-7.62 (m, 4H), 7.52-7.48 (m, 4H), 7.31-7.20 (m, 5H), 4.27 (dd, J=8.4, 5.1Hz, 1H), 3.37 (dd, J=14.7, 5.1Hz, 1H), 3.13 (dd, J=14.7, 8.4Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.83 (s, 12H)。
このようにして得られた（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを図１０に、示差走査熱量測定チャートを図１１に、赤外線吸収スペクトルチャートを図１２にそれぞれ示した。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル法
［測定条件］
装置：ＢＲＵＫＥＲ ＤＩＳＣＯＶＥＲ ｗｉｔｈ ＧＡＤＤＳ（Ｃ２）
ターゲット：Ｃｕ
フィルター：なし
電圧：４０ｋＶ
電流：４０ｍＡ
露光時間：１８０ｓｅｃ
［結果］
Ｃｕ−Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）及び相対強度（％）の結果を表１に示す。なお、相対強度は最も高いピークの高さ（Ｌｉｎ（Ｃｏｕｎｔｓ））を１００％として各々のピークの高さを算出したものである。
Figure 2012074069
（２）示差走査熱量測定法
［測定条件］
装置：ＳＥＩＫＯ ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴ ＤＳＣ６２００
試料量：４．２２ｍｇ
試料セル：Ａｌｕｍｉｎｉｕｍ Ｓｔａｎｄａｒｄ ４０μＬ（ピンホール付蓋あり）
アルゴンガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：５℃／ｍｉｎ
昇温開始温度：２５℃
［結果］
その結果、１３５．９５℃付近に吸熱ピークを有することがわかった。
（３）赤外線吸収スペクトル法
［測定条件］
装置：日本分光 ＦＴＩＲ−６６０ｐｌｕｓ／ＳＥＮＳＩＲ ＤＵＲＡＳＣＯＰＥ
分解能：４ｃｍ-1
スキャン回数：３２
［結果］
ＩＲ（ＡＴＲ法）：１７８０、１７１２、１５９９、１５０８、１４５２、１３８８、１３１６、１２８９、１２１７、１１６６、１１２０、１０９０、１０７１、１０３６、１０２６、１０１０、９５７、９００、８６４、８１７、７４２、７１３、６８０、６２２、５６７、５５０、４７２、４４０ｃｍ-1。
実施例７：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩の結晶（Ｂ型結晶）
Figure 2012074069
 実施例６で製造した（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩のＡ型結晶（８．０ｇ）をアセトン（８０ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液を５０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、３０分間撹拌した後、氷浴中で１時間撹拌した。析出した結晶をろ過した後、６０℃で１６時間減圧乾燥することで、表題化合物のＢ型結晶（７．１ｇ、８９％）を白色結晶として得た。該結晶の融点は、約１３２．３〜１３５．３℃（日本薬局方記載のキャピラリー法で測定）であった。
このようにして得られた（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩のＢ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを図１３に、示差走査熱量測定チャートを図１４に、赤外線吸収スペクトルチャートを図１５にそれぞれ示した。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル法
［測定条件］
装置：ＢＲＵＫＥＲ ＤＩＳＣＯＶＥＲ ｗｉｔｈ ＧＡＤＤＳ（Ｃ２）
ターゲット：Ｃｕ
フィルター：なし
電圧：４０ｋＶ
電流：４０ｍＡ
露光時間：１８０ｓｅｃ
［結果］
Ｃｕ−Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）及び相対強度（％）の結果を表２に示す。なお、相対強度は最も高いピークの高さ（Ｌｉｎ（Ｃｏｕｎｔｓ））を１００％として各々のピークの高さを算出したものである。
Figure 2012074069
（２）示差走査熱量測定法
［測定条件］
装置：ＳＥＩＫＯ ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴ ＤＳＣ６２００
試料量：３．０８ｍｇ
試料セル：Ａｌｕｍｉｎｉｕｍ Ｓｔａｎｄａｒｄ ４０μＬ（ピンホール付蓋あり）
アルゴンガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：５℃／ｍｉｎ
昇温開始温度：２５℃
［結果］
その結果、１３４．５４℃付近に吸熱ピークを有することがわかった。
（３）赤外線吸収スペクトル法
［測定条件］
装置：日本分光 ＦＴＩＲ−６６０ｐｌｕｓ／ＳＥＮＳＩＲ ＤＵＲＡＳＣＯＰＥ
分解能：４ｃｍ-1
スキャン回数：３２
［結果］
ＩＲ（ＡＴＲ法）：１７８１、１７１１、１６００、１５０７、１３１５、１２８７、１２２０、１２０３、１１６６、１１１９、１０８８、１０７０、１０３６、１０２７、１０１０、９４４、８９８、８６３、８１６、７１３、６８１、６１７、５６７、５３１、５１７、５０７、４８４、４７０、４５２、４３７、４２１、４１３ｃｍ-1。
実施例８：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸の粗体
Figure 2012074069
 実施例７で製造した（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩のＡ型結晶又は実施例７で製造した（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩のＢ型結晶（１６７ｇ）のアセトニトリル（２０８０ｍＬ）及び水（４２ｍＬ）の溶液に、室温下、トリエチルアミン（２１．４ｇ）のアセトニトリル（４２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応溶液を１６時間撹拌後、析出した固体をろ取し、アセトニトリル（５００ｍＬ）で洗浄した。固体を５０℃で１６時間乾燥することで、表題化合物の粗体（１０６ｇ、８１％）を白色固体として得た。
実施例９：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸の結晶（Ａ型結晶）
Figure 2012074069
 実施性８で製造した（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸の粗体（３１ｇ）をアルゴン雰囲気下、アセトニトリル（４７０ｍＬ）に懸濁し、室温（内温２３〜２４℃）で２４時間撹拌した。結晶をろ取した後、アセトニトリル（９４ｍＬ）で洗浄した。結晶を６０℃で２４時間減圧乾燥することで、表題化合物のＡ型結晶（３１ｇ、９９％）を白色結晶として得た。該結晶の融点は、約１７７．０〜１８１．９℃（日本薬局方記載のキャピラリー法で測定）であった。
このようにして得られた（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを図４に、示差走査熱量測定チャートを図５に、赤外線吸収スペクトルチャートを図６にそれぞれ示した。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル法
［測定条件］
装置：ＢＲＵＫＥＲ ＤＩＳＣＯＶＥＲ ｗｉｔｈ ＧＡＤＤＳ（Ｃ２）
ターゲット：Ｃｕ
フィルター：なし
電圧：４０ｋＶ
電流：４０ｍＡ
露光時間：１８０ｓｅｃ
［結果］
Ｃｕ−Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）及び相対強度（％）の結果を表３に示す。なお、相対強度は最も高いピークの高さ（Ｌｉｎ（Ｃｏｕｎｔｓ））を１００％として各々のピークの高さを算出したものである。
Figure 2012074069
（２）示差走査熱量測定法
［測定条件］
装置：ＳＥＩＫＯ ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴ ＤＳＣ６２００
試料量：６．０７ｍｇ
試料セル：Ａｌｕｍｉｎｉｕｍ Ｓｔａｎｄａｒｄ ４０μＬ（ピンホール付蓋あり）
アルゴンガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ
昇温開始温度：２５℃
［結果］
その結果、１４８．７℃付近に発熱ピークを、１８４．７、１９４．７、及び２００．３℃付近に吸熱ピークを有することがわかった。
（３）赤外線吸収スペクトル法
［測定条件］
装置：日本分光 ＦＴＩＲ−６６０ｐｌｕｓ／ＳＥＮＳＩＲ ＤＵＲＡＳＣＯＰＥ
分解能：４ｃｍ-1
スキャン回数：３２
［結果］
ＩＲ（ＡＴＲ法）：１７７１、１７２０、１６３２、１６０２、１５４３、１５０６、１４６９、１４５１、１３８７、１３５９、１３１６、１２８７、１２０３、１１６５、１０９３、１０６９、１０２６、９５７、９３７、８９８、８６３、８０２、７４２、７１０、６８７、６１５、５５７、５２６、４９０、４８２、４５２、４２４、４１６、４０８ｃｍ-1。
実施例１０：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸の結晶（Ｂ型結晶）
Figure 2012074069
 実施性８で製造した（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸の粗体（１０４ｇ）をアルゴン雰囲気下、アセトニトリル（５２０ｍＬ）と水（１０４ｍＬ）に加熱溶解した。その後、アセトニトリル（１５６０ｍＬ）を加え、結晶の析出を確認した後、反応液を１６時間撹拌した。析出した結晶をろ取した後、アセトニトリル（３１２ｍＬ）で洗浄した。結晶を６０℃で２４時間減圧乾燥することで、表題化合物のＢ型結晶（８７ｇ、８４％）を白色結晶として得た。該結晶の融点は、約１７４．７〜１７９．０℃（日本薬局方記載のキャピラリー法で測定）であった。
このようにして得られた（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸のＢ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを図７に、示差走査熱量測定チャートを図８に、赤外線吸収スペクトルチャートを図９にそれぞれ示した。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル法
［測定条件］
装置：ＢＲＵＫＥＲ ＤＩＳＣＯＶＥＲ ｗｉｔｈ ＧＡＤＤＳ（Ｃ２）
ターゲット：Ｃｕ
フィルター：なし
電圧：４０ｋＶ
電流：４０ｍＡ
露光時間：１８０ｓｅｃ
［結果］
Ｃｕ−Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）及び相対強度（％）の結果を表４に示す。なお、相対強度は最も高いピークの高さ（Ｌｉｎ（Ｃｏｕｎｔｓ））を１００％として各々のピークの高さを算出したものである。
Figure 2012074069
（２）示差走査熱量測定法
［測定条件］
装置：ＳＥＩＫＯ ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴ ＤＳＣ６２００
試料量：５．６８ｍｇ
試料セル：Ａｌｕｍｉｎｉｕｍ Ｓｔａｎｄａｒｄ ４０μＬ（ピンホール付蓋あり）
アルゴンガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ
昇温開始温度：２５℃
［結果］
その結果、１８３．３℃付近に発熱ピークを、１９２．２、及び２００．８℃付近に吸熱ピークを有することがわかった。
（３）赤外線吸収スペクトル法
［測定条件］
装置：日本分光 ＦＴＩＲ−６６０ｐｌｕｓ／ＳＥＮＳＩＲ ＤＵＲＡＳＣＯＰＥ
分解能：４ｃｍ-1
スキャン回数：３２
［結果］
ＩＲ（ＡＴＲ法）：１７７１、１７１５、１６０８、１５０５、１４６９、１４５２、１４１１、１３８６、１３６８、１３５２、１３１５、１２８８、１２５６、１２０１、１１６６、１０９２、１０７０、１０２６、９５５、８９５、８６５、８０３、７４４、７１１、６７５、６１７、６０５、４７２、４４４、４３２、４１４ｃｍ-1。
実施例１１：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸の結晶（Ａ型結晶）
Figure 2012074069
 （２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸の粗体の代わりに実施例１０で製造した（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸のＢ型結晶を用いて実施例９と同様の操作を行い、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸のＡ型結晶へと変換した。
実施例１２：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸の結晶（Ｂ型結晶）
Figure 2012074069
 （２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸の粗体の代わりに実施例９で製造した（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸のＡ型結晶を用いて実施例１０と同様の操作を行い、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸のＢ型結晶へと変換した。
生物学的実施例１：
（１）イヌ動態試験
レボドパ服用患者における、レボドパの血中濃度と副作用の関係は次第に明らかにされつつある。例えば、ジスキネジアは有効血中濃度を上回るレボドパの頻回の曝露によってもたらされ、ウェアリングオフは有効血中濃度に満たないレボドパによってもたらされると考えられている。レボドパ服用患者においてレボドパの服用回数を減らし、且つジスキネジアやウェアリングオフといった副作用を回避するためには、レボドパの血中濃度を、治療域の濃度範囲の中で、できるだけ長時間推移させる必要がある。本発明者らは、本発明化合物がこのような平坦な血中濃度推移を示すレボドパプロドラッグ体であることを明らかにする目的で、実施例５で製造した本発明化合物と、レボドパ、比較に用いた化合物群（参考例６、１１、１６、１８、１９、２１−２３、２５−３５、及び４０で製造した化合物、ならびに国際公開第２００９／０２２０９８号パンフレットに記載の３，３−ジメチル−酪酸 ４−（（Ｓ）−２−アミノ−２−メトキシカルボニル−エチル）−２−（３，３−ジメチル−ブチリルオキシ）−フェニルエステル（以下、化合物Ｘと表記する。）の各々について、動態試験を実施した。
これらのレボドパプロドラッグ体は、エステル結合を含むプロドラッグ体であるがゆえに、生体に投与されたあと代謝を受けてレボドパを生成する過程においては、数ある酵素の中でもカルボキシエステラーゼが最も重要な働きを担うと考えられる。そこで、動態試験を実施する動物種としては、カルボキシエステラーゼの臓器分布がヒトと最も近似しているイヌを評価対象として選択した。
［投与薬液の調製］
本発明化合物（実施例５）と、レボドパ、比較に用いた化合物群（参考例６、１１、１６、１８、１９、２１−２３、２５−３５、及び４０で製造した化合物、ならびに化合物Ｘの各々について、秤量後、媒体を用い、レボドパ換算で１ｍｇ／ｍＬに溶解し、経口投与用の薬液を調製した。
［血漿サンプルの採取］
この薬液を、予め前日から絶食しておいたイヌ（ビーグル犬／雄）に、経口ゾンデを用いて強制的に胃内へ投与した。血液は、薬液投与後１５、３０分、１、２、４、６及び８時間後に橈側皮静脈よりヘパリン加シリンジを用いて１ｍＬ採取した。採取した血液は、直ちに卓上遠心機で１４５００ｒｐｍで４５秒間遠心し、血漿１容に対して２容の０．１１２５％ギ酸含有アセトニトリルを添加して撹拌後、測定時まで−２０℃で保存した。
［分析試料の調製ならびに分析］
測定日に解凍したサンプルは、撹拌後１３０００ｒｐｍで３分間遠心（４℃）し、上清をフィルターろ過後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて分析した。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる分析は、以下の条件で行った。
［ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ条件］
測定装置：ＡＰＩ−５０００（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）；
分析カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ ＣＲ（１：４）（４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．×２５０ｍｍ、５μｍ）；
分析カラム温度：４０℃；
流速：１ｍＬ／分；
移動相：Ａ：５ｍＭギ酸アンモニウム（ｐＨ３．９）、Ｂ：アセトニトリル（Ａ／Ｂ＝１７／３）；
スキャンタイプ：ＭＲＭ；
Ｐｏｌａｒｉｔｙ：Ｎｅｇａｔｉｖｅ；
検出（レボドパ）：ｍ／ｚ（precursor）:196.19；ｍ／ｚ（product）：134.99；
ＤＰ（Declustering Potential）：−６０；
ＣＥ（Collision Energy）：−２５；
ＣＸＰ（Collision Cell Exit Potential）：−１７。
［結果］
イヌ動態試験の結果を表５に示す。
Figure 2012074069
上記表５には、動態試験の結果として、レボドパ曝露の指標となる「血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ：area under the curve）」、及びレボドパの平坦な血中濃度推移の指標となる「経口投与後６時間の血漿中濃度と最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）の比率（Ｃｍａｘ／Ｃ６ｈｒ）」を記載した。なお、レボドパ換算のカラムに記載した数字は、レボドパ量としての投与量を示す。レボドパを投与した場合のＡＵＣの値は０．９６であったため、ＡＵＣの値がこの数字に近いほど、被験化合物がレボドパとして曝露された割合が高いことになる。また、Ｃｍａｘ／Ｃ６ｈｒの値は、１より大きく、且つ１に近いほど、レボドパの血漿中濃度が平坦に推移していることを示すものである。
本発明化合物（実施例５）は、参考例６、１１、１６、１８、１９、２１−２３、及び２５−３５で製造した化合物、ならびに化合物Ｘと比較して、ＡＵＣ及びＣｍａｘ／Ｃ６ｈｒが共に良好で、レボドパに変換されて曝露される割合も高く、且つ平坦なレボドパの血漿中濃度推移を与える化合物であることが確認された。
比較に用いた化合物、例えば、参考例６、１１、１９、２３、２７−２９、３２及び３５で製造した化合物は、ＡＵＣにおいては０．５以上の値を示したが、Ｃｍａｘ／Ｃ６ｈｒの値は最も小さいものでも１５程度であり、平坦なレボドパ血漿中濃度推移を与えるものではなかった。
一方、参考例４０で製造した化合物は、ＡＵＣ及びＣｍａｘ／Ｃ６ｈｒが本発明化合物と同程度に良好であった。
上記の結果から、同系統の化合物群中で、本発明化合物と参考例４０で製造した化合物だけが、投与後、高い割合でレボドパに変換され、且つ長時間にわたって相対的に高いレボドパの血中濃度を与え得る化合物であることが明らかとなった。
（２）イヌ動態試験（塩、結晶形態が血中動態に与える影響）
一般に、塩や結晶形態が異なると、それぞれの溶解性の違い等が血中動態に影響を与え、場合によっては薬効に強弱の差を及ぼすこともあるとされている。前項（１）では実施例５に記載の本発明化合物（塩酸塩、非結晶）が経口投与によって吸収されうることを確認しているが、それ以外の本発明化合物が、経口投与下での吸収性を有するものであるか否かを確認した。
［投与薬液の調製］
実施例６で製造した本発明化合物（（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩のＡ型結晶）、実施例９で製造した本発明化合物（（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸のＡ型結晶）、及び実施例１０で製造した本発明化合物（（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸のＢ型結晶）の各々について、秤量後、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００を用い、レボドパ換算で６ｍｇ／３ｍＬに懸濁し、経口投与用の薬液を調製した。
［血漿サンプルの採取］
前項（１）に準じて実施した。ただし投与量は６ｍｇ／３ｍＬ／ｋｇとした。
［分析試料の調製ならびに分析］
前項（１）に準じて実施した。
［結果］
イヌ動態試験の結果を表６に示す。
Figure 2012074069
上記表６には、実施例６で製造した本発明化合物、実施例９で製造した本発明化合物、及び実施例１０で製造した本発明化合物をイヌに経口投与した際の、血漿中で観察されるレボドパの濃度（μｇ／ｍＬ）の経時的変化を記載した。±を付して括弧内に示した数字は標準偏差を表す。
前項（１）に示した実施例５に記載の本発明化合物（塩酸塩、非結晶）と同様、実施例６で製造した本発明化合物、実施例９で製造した本発明化合物、及び実施例１０で製造した本発明化合物は、いずれも経口投与で吸収されうるものであり、投与後に認められる血漿中のレボドパ濃度にも、バラツキの範囲を超える特段の差は認められなかった。上記の結果から、本発明化合物が、その塩や結晶形態に依らずいずれも経口投与可能で、且つ薬効発現に必要な吸収性を有し、一様に医薬品として使用可能であることが明らかとなった。
本発明化合物は、レボドパのプロドラッグ体であるがゆえに、生体に投与されてレボドパが生成することが確認できれば、レボドパと同様の有効性を示すことは確実である。いわば、本発明化合物を投与してレボドパが生成することを確認する動態試験を、有効性を評価する薬理試験と同等に位置づけることができる。
上記の結果から、本発明化合物は生体に投与された後にレボドパを生成するということが明らかとなったので、本発明化合物は、必要に応じて投与量を増減して投与することで、レボドパが有効性を示す薬理試験で、目的とする有効性を得ることができる。
（３）イヌ動態試験（ドパ脱炭酸酵素阻害薬（ＤＣＩ）併用）
上記（１）の結果により示された、本発明化合物を投与することによって与えられるレボドパの平坦な血中濃度推移が、臨床において汎用されているＤＣＩ併用下においてどのように変化するかを、ＤＣＩとしてカルビドパを用いることにより検討した。
［血漿サンプルの採取］
実施例５で製造した本発明化合物とレボドパの各々について、秤量後、媒体を用い、レボドパ換算で１ｍｇ／ｍＬに溶解し、経口投与用の薬液を調製した。
この薬液を、予め前日から絶食し、カルビドパ（ＡＫサイエンティフィックＩｎｃ、７０５６６）の有効量（６０ｍｇ／ｋｇ）を投与したイヌ（ビーグル犬／雄）に、経口ゾンデを用いて強制的に胃内へ投与した。投与量は、レボドパが３ｍｇ／ｋｇ、本発明化合物（実施例５）が１８．６ｍｇ／ｋｇ（レボドパ換算で６ｍｇ／ｋｇ）である。血液は、薬液投与後１５、３０分、１、２、４、６及び８時間後に橈側皮静脈よりヘパリン加シリンジを用いて１ｍＬ採取した。採取した血液は、直ちに卓上遠心機で１４５００ｒｐｍで４５秒間遠心し、血漿１容に対して２容の０．１１２５％ギ酸含有アセトニトリルを添加して撹拌後、測定時まで−２０℃で保存した。
［分析試料の調製ならびに分析］
分析試料の調製ならびに分析は、生物学的実施例１（１）の同項に記載の方法に準じて行った。
［結果］
イヌに本発明化合物を投与した際の、レボドパの血漿中の濃度推移を図１に示す。
臨床において汎用のＤＣＩであるカルビドパ併用下において、レボドパを投与した場合と本発明化合物を投与した場合のレボドパ血中濃度推移を比較したところ、レボドパを投与した場合の血漿中レボドパ濃度は、投与後１５分で２．１μｇ／ｍＬの最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）に達したあと速やかに下降するものであったが、レボドパの代わりに本発明化合物を投与した場合の血漿中レボドパ濃度は、投与後４時間で漸く１．０μｇ／ｍＬのＣｍａｘに達したあと緩やかに下降するものであった。
ヒトにおいて、前記のジスキネジアやウェアリングオフ等の副作用を示さないレボドパの有効血漿中濃度は、論文報告（セラピューティック・ドラッグ・モニタリング（Therapeutic Drug Monitoring）、２００１年、２３巻、６２１−６２９頁：Ｍａｎｕｅｌａ Ｃｏｎｔｉｎら；クリニカル・ファーマコロジー・アンド・セラピューティックス（Clinical Pharmacology&Therapeutics）、２００１年、７０巻、３３−４１頁：Ｄｉｅｔｚら）からすると、概ね０．４−１μｇ／ｍＬの範囲であると考えられる。
本実施例で得られた結果で、血漿中のレボドパ濃度が０．４−１μｇ／ｍＬの範囲にある時間（持続時間）を算出すると、レボドパを投与した場合には０．６時間であったが、本発明化合物を投与した場合には４．３時間であった。
以上の結果から、本発明化合物は、臨床において汎用されているカルビドパ併用下においても、経口投与されたあとで持続的なレボドパの血漿中濃度を与え、レボドパを投与した場合に比べて有効血中濃度の持続時間をおよそ７倍延長することがわかった。前述したように、イヌはヒトとカルボキシエステラーゼの臓器分布が似ているため、このイヌを用いた動態試験の結果から、本発明化合物はヒトにおいても持続的なレボドパの血漿中濃度を与え得るものであると考えられた。
（４）イヌ動態試験の結果を元にしたヒト血中動態シミュレーション
イヌ動態試験で観察された本発明化合物の長時間にわたるレボドパの遊離作用が、ヒトにおいても観察されるか否かを検証する目的で、前記（３）のイヌ動態試験の結果を元にしたヒト血中動態シミュレーションを実施した。
［ヒト血中動態シミュレーション］
前記（３）で得られたイヌの血中動態試験の値を用いて、ヒトの血中動態をシミュレートする予測モデルを構築した。
具体的には、イヌ動態試験において得られたレボドパ及び本発明化合物の血中濃度推移を、動態解析ソフトウェアであるフェニックスＷｉｎＮｏｎＬｉｎバージョン６．１（ファーサイト社）に入力してレボドパ血漿中濃度をフィッティングすることで、レボドパ血中動態をシミュレートする予測モデルを構築した。
この予測モデルに、ヒトにレボドパ製剤を投与した際の血中動態の文献値（ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・クリニカル・ファーマコロジー（Br. J. Clin. Pharm.）、１９８９年、２８巻、６１-６９頁：Ｄ．Ｒ．Ｃ．ＲＯＢＥＲＴＳＯＮら）を入力し、本発明化合物のヒトの血中動態シミュレーションを実施した。
［結果］
本発明化合物のヒト血中動態シミュレーションの結果、ならびに市販のレボドパ・カルビドパ配合剤（シネメット：ＳＩＮＥＭＥＴ［登録商標］）の１００ｍｇ錠（１００ｍｇのレボドパを含有）を服用した場合のレボドパ血中動態に関する文献値（ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・クリニカル・ファーマコロジー（Eur. J. Clin. Pharmacol.）、１９９３年、４５巻、４１９−４２３頁：Ｖ．Ｖ．Ｍｙｌｌｙｌａら）を図２に示す。
レボドパは、その血漿中濃度が上がり過ぎるとジスキネジアが、下がり過ぎるとウェアリングオフが副作用として発現することが知られている。従って、これらの副作用を示さない中間の血漿中濃度を維持し続けることができれば、パーキンソン病及び／又はパーキンソン症候群の優れた治療方法となり得る。
以下の解析は前記と同様、論文報告から導かれた、ヒトの副作用を示さないレボドパの血漿中濃度（０．４−１μｇ／ｍＬ）の範囲を治療域として行ったものである。
市販のレボドパ・カルビドパ配合剤（シネメット：ＳＩＮＥＭＥＴ［登録商標］）の１００ｍｇ錠（１００ｍｇのレボドパを含有）を服用した場合には、血漿中レボドパ濃度は服用直後から急激に上昇し、治療域の上限を超える最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）に達したあと速やかに下降した。同レボドパ製剤を投与した場合における、血漿中レボドパ濃度が治療域にある時間を算出すると、２．３時間であった。
一方、本発明化合物を６００ｍｇ（レボドパ量として２００ｍｇ）服用した場合における、血漿中レボドパ濃度が治療域にある時間を算出すると、７．８時間であった。
従って、本発明化合物は、ヒトにおいて既存のレボドパ製剤の約３．４倍の長時間にわたって治療域のレボドパを与え、殊、ＤＣＩ併用下においては、１日２回投与で約１６時間にわたって治療域のレボドパを与え得ることがわかった。
生物学的実施例２：
変異原性試験
パーキンソン病及び／又はパーキンソン症候群の治療に際しては、レボドパのプロドラッグ体は、数年乃至数十年の長期間にわたって服用され続ける可能性がある。そこで、本発明化合物の変異原性の有無について、哺乳動物細胞を用いた変異原性試験法により、評価を行った。
［方法］
哺乳動物細胞を用いた変異原性試験法は、日清食品株式会社への委託試験として実施した。ＮＥＳＭＡＧＥＴ法ともよばれる本法は、ＤＮＡの修復遺伝子であるｐ５３Ｒ２の発現をルシフェラーゼ活性でみるものであり、具体的な実験手技は、特開２００５−００００２４号公報、特許第４２４３７１６号公報に記載のものである。当該試験結果の陽性判定に際しては、ｐ５３Ｒ２のルシフェラーゼ活性が、溶媒対照（０．３％ジメチルスルホキシド）を１００％として、２００％を超える濃度を陽性と判定した。
［結果］
本発明化合物（実施例５）、参考例６で製造した化合物、参考例１１で製造した化合物、参考例１６で製造した化合物、及び参考例４０で製造した化合物について、変異原性試験の結果を表７に示す。
Figure 2012074069
参考例６で製造した化合物、参考例１１で製造した化合物、参考例１６で製造した化合物、及びイヌ動態試験において本発明化合物と同程度に良好な動態プロファイルを示した参考例４０で製造した化合物は、それぞれ２．４、１．４、８４、及び１６μｇ／ｍＬの濃度でｐ５３Ｒ２のルシフェラーゼ活性が２００％を超えたため、変異原性を陽性と判定した。一方、本発明化合物は、２００μｇ／ｍＬの濃度でも変異原性は認められなかった。
この結果から、レボドパの血漿中濃度を長時間与え得るレボドパプロドラッグ体には、哺乳動物細胞を用いた変異原性試験法において、変異原性が認められるものが少なからず存在することが判明した。しかしながら、本発明化合物は、２００μｇ／ｍＬの濃度でも変異原性を示さなかったことから、例えば、パーキンソン病及び／又はパーキンソン症候群の治療のように、数年乃至数十年の長期間にわたって服用され続ける場合であっても、継続して安全に服用できることが明らかとなった。
生物学的実施例３：
６−ヒドロキシドパミン内側前脳束注入モデル
本発明化合物が経口投与後にレボドパに代謝され、パーキンソン病に対して有効性を示すことを確認する目的で、動物を用いた実験的パーキンソン病モデルである６−ヒドロキシドパミン内側前脳束注入モデルにおける本発明化合物の有効性を評価した。
［使用動物］
実験には、５週齢で入荷した雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳラット（日本チャールス・リバー株式会社）を使用した。ラットは実験に供するまで、エコンケージに１ケージあたり４匹以下を収容し、固型飼料ＣＲＦ−１（オリエンタル酵母株式会社）及び上水道水（給水瓶）を自由摂取させて飼育した。
［６−ＯＨＤＡ内側前脳束注入モデルの作製］
入荷後、馴化を終えた６週齢のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳラットをペントバルビタールナトリウム（ソムノペンチル（登録商標）注射液、３５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）で麻酔した。次いで、６−ヒドロキシドパミン（６−ＯＨＤＡ）によるノルエピネフリン神経の傷害を防止する目的で、デシプラミン（２５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与し、脳固定装置でラットを保定した。ハンドドリルで目的の部位に小骨窓を開け、針先を４５°にカットした３０Ｇカニューレ（ブレインサイエンス・イデア）を用い、パキシノス（Ｐａｘｉｎｏｓ）とワトソン（Ｗａｔｓｏｎ）の脳地図に従って、６−ＯＨＤＡを内側前脳束に注入した（注入部位はブレグマよりＡ＝−４．５ｍｍ、Ｌ＝＋１．２ｍｍ、Ｖ＝−７．８ｍｍ；注入量：各８μｇ／４μＬ／８ｍｉｎ／ｓｉｔｅ）。注入後、液の逆流を防ぐために、２分間以上注入針を留置した。その後、穴を瞬間接着剤で塞ぎ、縫合、ヨードチンキ消毒を行った。
［病態惹起の確認］
６−ＯＨＤＡ注入から２週間後に、病態が惹起されている個体の選別を行った。具体的には、下記のＲｏｔａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔを用いて、被験物質としてドパミン受容体アゴニストであるアポモルフィン（０．０５ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した場合に、投与１５−２０分後の旋回数が、５分間で２０回以上の個体のみを病態が惹起されているラットとして選択した。
［Ｒｏｔａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ］
Ｒｏｔａｔｉｏｎ ｔｅｓｔには、口径３５ｃｍ、底径１７ｃｍの黒塗りのボウルの中に、直径３０ｃｍ、高さ３５ｃｍの黒いプラスチックの円筒を立てて置いた装置を用いた（ボウル底部から円筒下端までの曲面の高さを７ｃｍとする）。ラットを１匹につき１台の装置に入れ３０分間馴化を行った。その後、被験物質を投与し、再び同じ装置内に戻し、ビデオカメラで撮影した。撮影したビデオ映像を解析し、５分間又は１０分間毎の旋回数を測定した。旋回数は同一方向への３６０°旋回を１回転とした。旋回途中で方向（体の向き、進行方向）が変化した場合、その旋回に関しては無効とした。
［本発明化合物の効果の検討］
病態惹起の確認から１週間以上あけ、実施例５で製造した本発明化合物（レボドパ量として１００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した場合の旋回運動を投与６時間後まで評価した（Ｎ＝１１）。また、レボドパ（３０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した場合の旋回運動についても同様に、投与６時間後まで評価した（Ｎ＝１１、クロスオーバー）。なお、いずれの場合もドパ脱炭酸酵素阻害であるベンセラジド（ｂｅｎｓｅｒａｚｉｄｅ）（８ｍｇ／ｋｇ）を同時に経口投与した。
［結果］
レボドパ（３０ｍｇ／ｋｇ）投与群ならびに実施例５で製造した本発明化合物（レボドパ量として１００ｍｇ／ｋｇ）投与群の、投与後６時間（３６０分）までのラットの１０分間あたりの旋回数（回）を図１に示した。なお、図中では、レボドパ（３０ｍｇ／ｋｇ）投与群の値をＬ−ｄｏｐａ（３０ｍｇ／ｋｇ）とし、実施例５で製造した本発明化合物（レボドパ量として１００ｍｇ／ｋｇ）投与群の値をＣｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ Ｅｘ．５（１００ｍｇ／ｋｇ）として表記した。また、それぞれの値は、各群１１匹ずつのラットを用いて得られた値の平均値とその標準誤差である。
レボドパ投与群のラットにおいて、旋回数は投与後速やかに増加し、投与後２０分で最大値（旋回数約１００回）に達した。これに対し、実施例５で製造した本発明化合物投与群のラットでは、旋回数は投与後６０分以上経過した後で緩やかに増加しはじめ、投与後１４０分で最大値（旋回数９０回以上）に達した。また、実施例５で製造した本発明化合物の代わりに実施例９で製造した本発明化合物を用いても同様の結果が得られた。
この結果から、本発明化合物は、経口投与後にある程度の時間をおいて、その後、レボドパを投与した場合と同様の活性を示すことがわかった。このことは、本発明化合物がそれ自体でレボドパ様の活性を示すのではなく、代謝を受けてレボドパとなって有効性を示すという、本発明化合物の特徴に矛盾しない結果である。
製剤例１：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸 ５ｍｇ含有錠
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸：５０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）：２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）：１０ｇ
・微結晶セルロース：９２０ｇ
製剤例２：
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸 ２０ｍｇ含有注射剤
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍＬずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
・（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸：２００ｇ
・マンニトール：２０ｇ
・蒸留水：５０Ｌ
本発明化合物はレボドパプロドラッグであり、パーキンソン病及び／又はパーキンソン症候群等といった、レボドパが治療薬として用いられ、或いは有効性が期待される疾患や、ドパミン刺激により改善が期待される疾患、或いはノルアドレナリンの減少により導かれる疾患の予防及び／又は治療薬として有用である。

Claims (39)

  1. （２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸、その塩又はその溶媒和物。
  2. （２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩、又は（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩である請求項１記載の化合物。
  3. （２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸の結晶である請求項２記載の化合物。
  4. 融点が、約１７７．０℃乃至約１８１．９℃である請求項３記載の化合物。
  5. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約４．０３、７．２１、９．９８、１０．７２、１７．９３、及び１９．２０度２θにピークを有する請求項３記載の化合物。
  6. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約４．０３、７．２１、９．９８、１０．７２、１１．９３、１２．９０、１３．４８、１４．６５、１５．２３、１５．９９、１６．５６、１７．２３、１７．９３、１９．２０、２０．８８、２１．６６、２２．３６、２２．５０、及び２４．５８度２θにピークを有する請求項５記載の化合物。
  7. 図４に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする請求項６記載の化合物。
  8. 示差走査熱量測定において、約１４８．７℃の発熱ピーク、ならびに約１８４．７℃、約１９４．７℃、及び約２００．３℃の吸熱ピークを有する請求項３記載の化合物。
  9. 図５に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする請求項８記載の化合物。
  10. 融点が、約１７４．７℃乃至約１７９．０℃である請求項３記載の化合物。
  11. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約４．６２度２θにピークを有する請求項３記載の化合物。
  12. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約４．６２、８．４０、９．５４、１２．０８、１５．３８、及び１８．１６度２θにピークを有する請求項１１記載の化合物。
  13. 図７に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする請求項１２記載の化合物。
  14. 示差走査熱量測定において、約１８３．３℃の発熱ピーク、ならびに約１９２．２℃、及び約２００．８℃の吸熱ピークを有する請求項３記載の化合物。
  15. 図８に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする請求項１４記載の化合物。
  16. （２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸トシル酸塩の結晶である請求項２記載の化合物。
  17. 融点が、約１３２．０℃乃至約１３６．０℃である請求項１６記載の化合物。
  18. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約１０．９７、１１．５８、１４．８３、１６．３６、１６．７０、１９．４２、２０．５８、及び２１．６９度２θにピークを有する請求項１６記載の化合物。
  19. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約５．１５、６．９７、７．４６、１０．９７、１１．５８、１３．７４、１４．８３、１５．２０、１６．１０、１６．３６、１６．７０、１７．３５、１８．３０、１８．８３、１９．４２、１９．９５、２０．５８、２１．６９、２２．６３、２２．８４、及び２４．００度２θにピークを有する請求項１８記載の化合物。
  20. 図１０に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする請求項１９記載の化合物。
  21. 示差走査熱量測定において、約１３５．９５℃の吸熱ピークを有する請求項１６記載の化合物。
  22. 図１１に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする請求項２１記載の化合物。
  23. 融点が、約１３２．３℃乃至約１３５．３℃である請求項１６記載の化合物。
  24. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約１０．０１、１１．８８、１３．８７、１５．０１、１５．８７、１６．０７、１７．８１、１８．６５、１９．１７、及び２２．１１度２θにピークを有する請求項１６記載の化合物。
  25. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約４．０４、５．０４、５．５４、６．１１、６．６０、７．９６、８．６２、１０．０１、１０．３２、１１．８８、１２．８８、１３．８７、１５．０１、１５．８７、１６．０７、１６．７４、１７．１７、１７．８１、１８．６５、１９．１７、１９．７２、２０．２７、２０．９３、２１．６７、２２．１１、２２．５６、２３．１１、２３．４７、及び２４．２１度２θにピークを有する請求項２４記載の化合物。
  26. 図１３に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする請求項２５記載の化合物。
  27. 示差走査熱量測定において、約１３４．５４℃に吸熱ピークを有する請求項１６記載の化合物。
  28. 図１４に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする請求項２７記載の化合物。
  29. （２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩の非結晶である請求項２記載の化合物。
  30. 融点が、約１１２．０℃乃至約１１７．０℃である請求項２９記載の化合物。
  31. 図１６に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする請求項２９記載の化合物。
  32. 示差走査熱量測定において、約８２．８３℃に吸熱ピークを有する請求項２９記載の化合物。
  33. 図１７に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする請求項３２記載の化合物。
  34. （２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸、その塩又はその溶媒和物を含有してなる医薬組成物。
  35. パーキンソン病及び／又はパーキンソン症候群の予防及び／又は治療剤である請求項３４記載の医薬組成物。
  36. （２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（（２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパノイル）オキシ）フェニル）プロパン酸、その塩又はその溶媒和物と、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害薬及び／又はカテコール−Ｏ−メチル基転移酵素阻害薬とを組み合わせてなる医薬。
  37. 芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害薬が、カルビドパ水和物、又は塩酸ベンセラジドである請求項３６記載の医薬。
  38. カテコール−Ｏ−メチル基転移酵素阻害薬が、エンタカポン、トルカポン、ニテカポン、BIA-3-202、又はCGP-28014である請求項３６記載の医薬。
  39. 配合剤である請求項３６乃至３８のいずれか一項に記載の医薬。
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