BR112020009648A2 - formulações peptídicas de liberação prolongada - Google Patents

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BR112020009648A2
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Michael John Dey
Jaya GAUTAM
Barton T. Henderson
Markus Johnsson
Stina Lindman
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Rhythm Pharmaceuticals, Inc.
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Abstract

A presente divulgação fornece, pelo menos em parte, um produto farmacêutico compreendendo: setmelanotida (também conhecida como RM493); setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou outra composição farmacêutica que tem seu principal mecanismo de ação no receptor MC4 como um agonista (chamado no presente documento como um MC4RAP), por exemplo, um excipiente lipídico e/ou um veículo farmaceuticamente aceitável. O produto farmacêutico descrito no presente documento fornece uma liberação prolongada de setmelanotida ou outra composição farmacêutica, que pode resultar em um perfil farmacocinético e farmacodinâmico mais desejável após a administração.

Description

“FORMULAÇÕES PEPTÍDICAS DE LIBERAÇÃO PROLONGADA” REIVINDICAÇÃO DE PRIORIDADE
[001]O presente pedido reivindica prioridade ao Pedido dos E.U.A. N.º 62/586.643, depositado em 15 de novembro de 2017, cujo conteúdo inteiro é incorpo- rado no presente documento por referência.
FUNDAMENTOS
[002]Muitos compostos biológicos são liberados rapidamente após adminis- tração em formulações padrão. Portanto, é necessário desenvolver formulações de liberação prolongada que possam prolongar a duração dos compostos em circulação e fornecer as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas desejadas.
SUMÁRIO
[003]A presente divulgação fornece, pelo menos em parte, um produto farma- cêutico que compreende: setmelanotida (também conhecida como RM493); setmela- notida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelano- tida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou outra com- posição farmacêutica que tem seu principal mecanismo de ação no receptor MC4 como um agonista (chamado no presente documento como um MC4RAP), por exem- plo, BIM-22511 (também conhecido como RM511), BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou o agonista do receptor MC4 compreendendo SEQ ID NO: 11, como revelado no documento WO 2008/147556, doravante chamado de MC4R-11, como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
O produto farmacêutico compreende excipientes lipídicos, um álcool e um solvente polar, ou uma combinação dos mesmos em diferentes razões molares. O produto far- macêutico também pode compreender um veículo farmaceuticamente aceitável. O produto farmacêutico descrito no presente documento fornece uma liberação prolon- gada, por exemplo, uma liberação gradual ou duradoura, por exemplo, de setmelano- tida (ou um MC4RAP), que possui atividade farmacológica, em comparação com a administração de setmelanotida (ou um MC4RAP) sozinha. O produto farmacêutico também resulta em um perfil farmacocinético e farmacodinâmico mais desejável após a administração.
[004]Em um aspecto, a divulgação fornece um produto farmacêutico que com- preende: a) um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol; b) um fosfolipídeo; c) um álcool; d) opcionalmente, um solvente polar, por exemplo, um tampão, compreendendo opci- onalmente um antioxidante; e e) setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o in- grediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, o único ingrediente ativo para injeção, o ingrediente farmacêu- tico ativo ou o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
[005]Em outro aspecto, a divulgação fornece um produto farmacêutico que compreende: a) um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol; b) um fosfolipídeo; c) um álcool; d) opcionalmente, um solvente polar, por exemplo, um tampão, compreen- dendo opcionalmente um antioxidante; e e) setmelanotida.
[006]Em outro aspecto, a divulgação fornece um produto farmacêutico que compreende: a) um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol; b) um fosfolipídeo; c) um álcool; d) opcionalmente, um solvente polar, por exemplo, um tampão, compreen- dendo opcionalmente um antioxidante; e e) setmelanotida como o único ingrediente ativo.
[007]Em outro aspecto, a divulgação fornece um produto farmacêutico que compreende: a) um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol; b) um fosfolipídeo; c) um álcool; d) opcionalmente, um solvente polar, por exemplo, um tampão, compreen- dendo opcionalmente um antioxidante; e e) setmelanotida como o ingrediente farma- cêutico ativo.
[008]Em outro aspecto, a divulgação fornece um produto farmacêutico que compreende: a) um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol; b) um fosfolipídeo; c) um álcool; d) opcionalmente, um solvente polar, por exemplo, um tampão, compreen- dendo opcionalmente um antioxidante; e e) setmelanotida como o ingrediente farma- cêutico ativo para injeção.
[009]Em outro aspecto, a divulgação fornece um produto farmacêutico que compreende: a) um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol; b) um fosfolipídeo; c) um álcool; d) opcionalmente, um solvente polar, por exemplo, um tampão, compreen- dendo opcionalmente um antioxidante; e e) um MC4RAP, por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11.
[010]Em outro aspecto, a divulgação fornece um produto farmacêutico que compreende: a) um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol; b) um fosfolipídeo; c) um álcool; d) opcionalmente, um solvente polar, por exemplo, um tampão, compreen- dendo opcionalmente um antioxidante; e e) um MC4RAP, por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11, como o único ingrediente ativo.
[011]Em outro aspecto, a divulgação fornece um produto farmacêutico que compreende: a) um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol; b) um fosfolipídeo; c) um álcool; d) opcionalmente, um solvente polar, por exemplo, um tampão, compreen- dendo opcionalmente um antioxidante; e e) um MC4RAP, por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C,
001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11, como o único ingrediente ativo para injeção.
[012]Em outro aspecto, a divulgação fornece um produto farmacêutico que compreende: a) um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol; b) um fosfolipídeo; c) um álcool; d) opcionalmente, um solvente polar, por exemplo, um tampão, compreen- dendo opcionalmente um antioxidante; e e) um MC4RAP, por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11, como o ingrediente farmacêutico ativo.
[013]Em outro aspecto, a divulgação fornece um produto farmacêutico que compreende: a) um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol; b) um fosfolipídeo; c) um álcool; d) opcionalmente, um solvente polar, por exemplo, um tampão, compreen- dendo opcionalmente um antioxidante; e e) um MC4RAP, por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11, como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
[014]Em uma modalidade, o componente a) da composição compreende um diacil-lipídeo neutro. Em uma modalidade, o diacil-lipídeo neutro compreende diacil- glicerol. Em uma modalidade, o diacil-lipídeo neutro compreende dioleato de glicerol (GDO).
[015]Em uma modalidade, o componente b) da composição compreende fos- fatidilcolina. Em outra modalidade, o fosfolipídeo compreende fosfatidilcolina de soja.
[016]Em uma modalidade, o componente c) da composição compreende eta- nol. Em uma modalidade, o etanol é fornecido em uma quantidade que é suficiente- mente grande para fornecer uma solubilidade de setmelanotida de pelo menos 10 mg/g, 20 mg/g ou 30 mg/g.
[017]Em uma modalidade, o componente d) da composição compreende um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato, opcio- nalmente em que o pH do tampão é 6,4. Em uma modalidade, o solvente polar, por exemplo, tampão, compreende ácido citrato mono-hidratado. Em outra modalidade, o solvente polar, por exemplo, tampão, compreende um componente adicional, por exemplo, um antioxidante ou um agente estabilizador químico ou físico. Em uma mo- dalidade, o antioxidante é EDTA. Em uma modalidade, o solvente polar, por exemplo, tampão, compreende ácido cítrico mono-hidratado, EDTA dissódico e água.
[018]Em uma modalidade, o componente e) da composição compreende setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11). Em uma modalidade, o componente e) da composição compreende setmelanotida.
[019]Em uma modalidade, o componente e) fornece setmelanotida como o único ingrediente ativo.
[020]Em uma modalidade, o componente e) fornece setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo.
[021]Em uma modalidade, o componente e) fornece setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
[022]Em uma modalidade, o componente e) fornece um MC4RAP (por exem- plo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo.
[023]Em uma modalidade, o componente e) fornece um MC4RAP (por exem- plo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo para injeção.
[024]Em uma modalidade, o componente e) fornece um MC4RAP (por exem- plo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o ingrediente farmacêutico ativo.
[025]Em uma modalidade, o componente e) fornece um MC4RAP (por exem- plo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
[026]Em uma modalidade, a composição compreende um diacil-lipídeo neutro compreendendo dioleato de glicerol; um fosfolipídeo compreendendo fosfatidilcolina; um álcool compreendendo etanol; um solvente polar, por exemplo, um tampão com- preendendo um tampão de citrato, por exemplo, a pH 6,4 compreendendo EDTA; e setmelanotida.
[027]Em uma modalidade, a composição compreende, por um mililitro de com- posição, 419,8 mg de dioleato de glicerol (GDO); 419,8 mg de fosfatidilcolina de soja; 105 mg de etanol; 20 mg de tampão de citrato e 30 mg de setmelanotida.
[028]Em outro aspecto, a divulgação fornece um produto farmacêutico injetá- vel que compreende: a) um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol; b) um fosfolipídeo; c) um álcool; d) opcionalmente, um solvente polar, por exemplo, um tampão, compre- endendo opcionalmente um antioxidante; e e) setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11).
[029]Em uma modalidade, o componente e) fornece setmelanotida como o único ingrediente ativo.
[030]Em uma modalidade, o componente e) fornece setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo.
[031]Em uma modalidade, o componente e) fornece setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
[032]Em uma modalidade, o componente e) fornece um MC4RAP (por exem- plo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo.
[033]Em uma modalidade, o componente e) fornece um MC4RAP (por exem- plo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo para injeção.
[034]Em uma modalidade, o componente e) fornece um MC4RAP (por exem- plo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o ingrediente farmacêutico ativo.
[035]Em uma modalidade, o componente e) fornece um MC4RAP (por exem- plo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
[036]Em uma modalidade, o componente a) da composição compreende um diacil-lipídeo neutro. Em uma modalidade, o diacil-lipídeo neutro compreende diacil- glicerol. Em uma modalidade, o diacil-lipídeo neutro compreende dioleato de glicerol (GDO).
[037]Em uma modalidade, o componente b) da composição compreende fos- fatidilcolina. Em uma modalidade, o fosfolipídeo compreende fosfatidilcolina de soja.
[038]Em uma modalidade, o componente c) da composição compreende eta- nol. Em uma modalidade, o etanol é fornecido em uma quantidade que é suficiente- mente grande para fornecer uma solubilidade de setmelanotida de pelo menos 10 mg/g, 20 mg/g ou 30 mg/g.
[039]Em uma modalidade, o componente d) da composição compreende um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato, opcio- nalmente em que o pH do tampão é 6,4. Em uma modalidade, o solvente polar, por exemplo, tampão, compreende ácido citrato mono-hidratado. Em uma modalidade, o solvente polar, por exemplo, tampão, compreende um componente adicional, por exemplo, um antioxidante ou um agente estabilizador químico ou físico. Em uma mo- dalidade, o antioxidante é EDTA. Em uma modalidade, o solvente polar, por exemplo, tampão, compreende ácido cítrico mono-hidratado, EDTA dissódico e água.
[040]Em uma modalidade, o componente e) é setmelanotida. Em uma moda- lidade, o componente e) é um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM- 22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11).
[041]Em uma modalidade, o componente e) fornece setmelanotida como o único ingrediente ativo.
[042]Em uma modalidade, o componente e) fornece setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo.
[043]Em uma modalidade, o componente e) fornece setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
[044]Em uma modalidade, o componente e) fornece um MC4RAP (por exem- plo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo.
[045]Em uma modalidade, o componente e) fornece um MC4RAP (por exem- plo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo para injeção.
[046]Em uma modalidade, o componente e) fornece um MC4RAP (por exem- plo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o ingrediente farmacêutico ativo.
[047]Em uma modalidade, o componente e) fornece um MC4RAP (por exem- plo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
[048]Em uma modalidade, o produto farmacêutico injetável compreende setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo. Em uma modalidade, o produto farmacêutico injetável compreende um diacil-lipídeo neutro compreendendo dioleato de glicerol; um fosfolipídeo compreendendo fosfatidilcolina; um álcool compreendendo etanol; um solvente polar, por exemplo, um tampão compreendendo um tampão de citrato, por exemplo, a pH 6,4 compreendendo EDTA; e setmelanotida.
[049]Em uma modalidade, a o produto farmacêutico injetável compreende, por um mililitro de composição, 419,8 mg de dioleato de glicerol (GDO); 419,8 mg de fos- fatidilcolina de soja; 105 mg de etanol; 20 mg de tampão de citrato e 30 mg de setme- lanotida.
[050]Em outro aspecto, a divulgação fornece um método de preparação de uma preparação ou composição, por exemplo, uma composição farmacêutica, com- preendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêu- tico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM- 22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, por exemplo, uma preparação ou composição com um nível controlado de EtOH, compreendendo: i) o fornecimento de uma mistura de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), uma primeira quantidade de EtOH e um ou mais dos componentes: a) um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol; b) um fosfolipídeo; c) um álcool; e d) um solvente polar, por exemplo, um tampão; e ii) a adição de uma segunda quantidade de EtOH, preparando assim uma preparação ou composição, por exemplo, uma com- posição farmacêutica, compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único in- grediente farmacêutico ativo formulado para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11).
[051]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende setmelano- tida.
[052]Em uma modalidade, o método compreende ainda a preparação de uma mistura compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farma- cêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingredi- ente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM- 22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingre- diente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; EtOH, um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol e um fosfolipídeo, em que um ou ambos o diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol e fosfolipídeo são adicionados após setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farma- cêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingredi- ente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM- 22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingre- diente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farma- cêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; e o EtOH serem combinados, preparando assim uma composição ou preparação de setmelanotida; setme- lanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmela- notida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêu- tico ativo para injeção, por exemplo, um produto farmacêutico.
[053]Em outro aspecto, um método de preparação de um produto farmacêu- tico compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêu- tico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingredi- ente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM- 22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C,
001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingre-
diente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farma-
cêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; o componente a,
o componente b, o componente d e uma quantidade predeterminada de álcool, com-
preende:
a combinação (em qualquer ordem) de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setme-
lanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C,
001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou
MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para inje-
ção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; o componente a, o componente b, o componente d e álcool, para forne-
cer uma mistura, e a comparação de um valor para o teor de álcool na mistura com um valor de referência para o teor de álcool,
preparando assim uma formulação de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setme-
lanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C,
001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou
MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para inje-
ção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade predeterminada de álcool.
[054]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende setmelano- tida.
[055]Em uma modalidade, o método compreende ainda, em resposta ao valor ou comparação, aumento ou diminuição da quantidade de álcool na mistura para for- necer uma formulação com uma quantidade predeterminada de álcool. Em uma mo- dalidade, o método compreende a adição de uma quantidade adicional de álcool à mistura.
[056]Em outro aspecto, um método de preparação de um produto farmacêu- tico compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêu- tico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingredi- ente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM- 22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingre- diente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farma- cêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool, compreende: a combinação (em qualquer ordem) de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setme- lanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para inje- ção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e um álcool, para fornecer uma mistura, e a comparação de um valor para o teor de álcool na mistura com um valor de referência para o teor de álcool, preparando assim um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente far- macêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único in- grediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingre- diente farmacêutico ativo para injeção, o componente a (por exemplo, GDO), o com- ponente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool.
[057]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende setmelano- tida.
[058]Em uma modalidade, o método compreende ainda a adição de uma quantidade adicional de álcool à mistura. Em uma modalidade, a quantidade adicional de álcool é maior que a quantidade predeterminada de álcool.
[059]Em um aspecto, um método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo o componente e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo;
setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP
(por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C,
001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou
MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para inje-
ção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção compreende:
(i) o fornecimento de uma mistura compreendendo o componente e) compre-
endendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo for-
mulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêu-
tico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-
22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C,
001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo,
como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, e álcool (uma mistura do compo-
nente e) e álcool), por exemplo, setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o in-
grediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511,
BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C,
001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingredi-
ente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; em contato com, por exemplo, dissolvido ou disperso em, um álcool, por exemplo, etanol;
e
(ii) a combinação da mistura do componente e) e álcool com uma quantidade do componente a, por exemplo, GDO, componente b, por exemplo, PC de soja, e componente d, por exemplo, tampão de citrato a pH 6,4, ou todos os componentes a, b e d.
[060]Em uma modalidade, o método compreende ainda a realização das etapa (i), (ii) ou (i) e (ii) em um recipiente fechado.
[061]Em um aspecto, a divulgação fornece um método de preparação de uma preparação de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmela- notida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente far- macêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, ou avaliação de uma preparação candidata, por exemplo, para um controle de qualidade ou especificação de liberação, compreendendo: o fornecimento de um valor para a quantidade de EtOH em uma preparação candidata de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêu- tico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM- 22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; e a comparação do valor com um valor de referência para a quantidade de EtOH; preparando assim uma preparação de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setme- lanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para inje- ção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
[062]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende setmelano- tida.
[063]Em um aspecto, é fornecido no presente documento um método de pre- paração de uma composição ou preparação de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setme- lanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para inje- ção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, por exemplo, um produto farmacêutico, compreendendo: a preparação de uma mistura compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; EtOH, um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol e um fosfolipídeo, em que um ou ambos o diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol e fosfolipídeo são adicionados após setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farma- cêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingredi- ente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM- 22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingre- diente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farma- cêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, e o EtOH serem combinados, preparando assim uma composição ou preparação de setmelanotida; setme- lanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmela- notida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêu- tico ativo para injeção, por exemplo, um produto farmacêutico.
[064]Em uma modalidade, um ou ambos o diacil-lipídeo neutro e/ou um toco- ferol e um fosfolipídeo são adicionados após permitir que pelo menos 10%, 25%, 50%, 75% ou toda a setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmela- notida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente far- macêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287,
BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, entre em solução.
[065]Em uma modalidade, a ordem de formação da mistura é: i) setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo for- mulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêu- tico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM- 22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; é colocado em contato com EtOH (e opcionalmente água ou tampão); ii) o fosfolipídeo é adicionado à mistura resultante de i); e iii) o diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol é adicionado à mistura resultante de ii).
[066]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende setmelano- tida.
[067]Em outro aspecto, um método de preparação de um produto farmacêu- tico do componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único in- grediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único in- grediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção,
compreende as seguintes etapas na ordem:
(i)o fornecimento de uma mistura compreendendo setmelanotida; setmelano-
tida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo;
setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP
(por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C,
001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou
MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção,
como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, e álcool (uma mistura do componente e) e álcool), por exemplo, setmelano-
tida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção;
setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente far-
macêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção;
ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C,
001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C,
001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único in-
grediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingre-
diente farmacêutico ativo para injeção, em contato com, por exemplo, dissolvido ou disperso em, um álcool, por exemplo, etanol; e
(ii)a combinação da mistura do componente (e) e álcool com uma quantidade do componente a (por exemplo, GDO), componente b (por exemplo, PC de soja) e componente d (por exemplo, tampão de citrato a pH 6,4) ou uma quantidade de todos os componentes a, b e d;
preparando assim um produto farmacêutico de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo;
setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, por exemplo, um produto farmacêutico de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setme- lanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para inje- ção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, compreendendo uma quantidade predeterminada de álcool, por exem- plo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
[068]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende setmelano- tida.
[069]Em um aspecto, um método de preparação de um produto farmacêutico do componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingre- diente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingre- diente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, compreende as seguintes etapas na ordem:
(i)o fornecimento de uma mistura compreendendo setmelanotida; setmelano-
tida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo;
setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP
(por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C,
001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou
MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção,
como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; álcool e o componente d, por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4 (uma mistura do componente
(e), álcool e tampão), por exemplo, setmelanotida; setmelanotida como único ingredi-
ente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingredi-
ente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-
22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C,
001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingredi-
ente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, em contato com, por exemplo, dissolvido ou disperso em, um álcool, por exemplo, etanol,
e um tampão de citrato a pH 6,4; e
(ii)a combinação da mistura do componente (e), álcool e tampão com uma quantidade do componente a (por exemplo, GDO) e componente b (por exemplo, PC de soja) ou uma quantidade de todos os componentes a e b;
preparando assim um produto farmacêutico de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo;
setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP
(por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, por exemplo, um produto farmacêutico de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setme- lanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para inje- ção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, compreendendo uma quantidade predeterminada de álcool, por exem- plo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
[070]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende setmelano- tida.
[071]Em ainda outro aspecto, um método de preparação de um produto far- macêutico compreendendo setmelanotida; o componente a, o componente b, o com- ponente d e uma quantidade predeterminada de álcool, compreende a combinação, em uma ordem específica, de setmelanotida, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade adicional de álcool, em que a quantidade adicional de álcool resulta em uma quantidade predeterminada de álcool no produto farmacêutico e em que a ordem específica compreende as seguintes eta- pas na ordem: (i)o fornecimento de uma mistura compreendendo setmelanotida e uma quan- tidade adicional de álcool (uma mistura de setmelanotida e álcool), por exemplo, setmelanotida em contato com, por exemplo, dissolvida ou dispersa em, um álcool,
por exemplo, etanol; e (ii)a combinação da mistura de setmelanotida e álcool com uma quantidade do componente a, componente b e componente d ou todos os componentes a, b e d; em que (i), (ii) ou (i) e (ii) são realizadas em um recipiente fechado, preparando assim um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
[072]Em outro aspecto, um método de preparação de um produto farmacêu- tico compreendendo o componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para inje- ção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool, compreende a combinação, em uma ordem específica, do componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o in- grediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade adicional de álcool, em que a quantidade adicional de álcool resulta em uma quantidade predeterminada de álcool no produto farmacêutico, em que a ordem específica compreende as seguintes etapas na ordem:
(i)o fornecimento de uma mistura compreendendo o componente e) compre-
endendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo for-
mulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêu-
tico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-
22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C,
001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo,
como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, e uma quantidade adicional de álcool (uma mistura do componente e) e álcool), por exemplo, setmelanotida; setme-
lanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmela-
notida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um
MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C,
001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C,
001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêu-
tico ativo para injeção, em contato com, por exemplo, dissolvido ou disperso em, um álcool, por exemplo, etanol; e
(ii)a combinação da mistura do componente (e) e álcool com uma quantidade do componente a (por exemplo, GDO), componente b (por exemplo, PC de soja) e componente d (por exemplo, tampão de citrato a pH 6,4) ou todos os componentes a, b e d; em que (i), (ii) ou (i) e (ii) são realizadas em um recipiente fechado, preparando assim um produto farmacêutico compreendendo o componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o in- grediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exem- plo, etanol.
[073]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende setmelano- tida.
[074]Em outro aspecto, um método de preparação de um produto farmacêu- tico compreendendo setmelanotida, o componente a (por exemplo, GDO), o compo- nente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quanti- dade predeterminada de álcool, compreende a combinação, em uma ordem específica, de setmelanotida, o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade adicional de álcool, em que a quantidade adicional de álcool resulta em uma quantidade predeterminada de álcool no produto farmacêu- tico, em que a ordem específica compreende as seguintes etapas na ordem: (i)o fornecimento de uma mistura compreendendo setmelanotida e uma quan- tidade adicional de álcool (uma mistura de porção de setmelanotida e álcool), por exemplo, setmelanotida em contato com, por exemplo, dissolvida ou dispersa em, um álcool, por exemplo, etanol; e (ii)a combinação da mistura de setmelanotida e álcool com uma quantidade do componente a (por exemplo, GDO), componente b (por exemplo, PC de soja) e componente d (por exemplo, tampão de citrato a pH 6,4) ou todos os componentes a, b e d; em que (i), (ii) ou (i) e (ii) são realizadas em um recipiente fechado, preparando assim um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida, o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
[075]Em outro aspecto, um método de preparação de um produto farmacêu- tico compreendendo o componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para inje- ção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade predeterminada de álcool, compreende a combinação, em uma ordem específica, do componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o in-
grediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512,
001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C,
001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade adicional de álcool, em que a quantidade adicional de álcool resulta em uma quantidade predeterminada de álcool no produto farmacêu-
tico, em que a ordem específica compreende as seguintes etapas na ordem:
(i)o fornecimento de uma mistura compreendendo o componente (e) compre-
endendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo for-
mulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêu-
tico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-
22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C,
001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; uma quantidade adicional de álcool e o componente d, por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão,
por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4 (uma mistura do componente (e) e tam-
pão), por exemplo, setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmela-
notida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM- 22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingre- diente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farma- cêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, em contato com, por exemplo, dissolvido ou disperso em, um álcool, por exemplo, etanol, e um tampão de citrato a pH 6,4; e (ii)a combinação da mistura do componente (e), álcool e tampão com uma quantidade dos componentes a e b ou todos os componentes a e b; em que (i), (ii) ou (i) e (ii) são realizadas em um recipiente fechado, preparando assim um produto farmacêutico compreendendo o componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o in- grediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
[076]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende setmelano- tida.
[077]Em uma modalidade, o componente e) fornece setmelanotida como o único ingrediente ativo.
[078]Em uma modalidade, o componente e) fornece setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo.
[079]Em uma modalidade, o componente e) fornece setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
[080]Em uma modalidade, o componente e) fornece um MC4RAP (por exem- plo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo.
[081]Em uma modalidade, o componente e) fornece um MC4RAP (por exem- plo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo para injeção.
[082]Em uma modalidade, o componente e) fornece um MC4RAP (por exem- plo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o ingrediente farmacêutico ativo.
[083]Em uma modalidade, o componente e) fornece um MC4RAP (por exem- plo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
[084]Em um aspecto, um método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida, o componente a, por exemplo, GDO, o componente b, por exemplo, PC de soja, o componente d, por exemplo, tampão de citrato a pH 6,4, e uma quantidade predeterminada de álcool, compreende: a combinação, em uma ordem específica, da setmelanotida, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade adicional de álcool, em que a quantidade adicional de álcool resulta em uma quantidade predeterminada de álcool no produto farmacêutico, em que a ordem específica compreende as seguintes etapas na ordem:
(i)o fornecimento de uma mistura compreendendo uma setmelanotida, uma quantidade adicional de álcool e o componente d, por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4 (uma mistura de setmelanotida, álcool e tampão), por exemplo, setmelanotida em contato com, por exemplo, dissolvida ou dispersa em, um álcool, por exemplo, etanol e um tampão de citrato a pH 6,4; e (ii)a combinação da mistura de setmelanotida, álcool e tampão com uma quan- tidade dos componentes a e b ou todos os componentes a e b; em que (i), (ii) ou (i) e (ii) são realizadas em um recipiente fechado, preparando assim um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
[085]Em outro aspecto, um método de preparação de um produto farmacêu- tico compreendendo o componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool, compreende a combinação, em uma ordem específica, do componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o in-
grediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512,
001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C,
001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade adicional de álcool, em que a quantidade adicional de álcool resulta em uma quantidade predeterminada de álcool no produto farmacêu-
tico, em que a ordem específica compreende as seguintes etapas na ordem:
(i)o fornecimento de uma mistura compreendendo o componente (e) compre-
endendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo for-
mulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêu-
tico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-
22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C,
001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo,
como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; uma quantidade adicional de ál-
cool e o componente d, por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4 (uma mistura do componente (e), álcool e tampão), por exemplo, o componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelano-
tida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo;
setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP
(por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C,
001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou
MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; em contato com, por exemplo, dissolvido ou disperso em, um álcool, por exemplo, etanol, e um tampão de citrato a pH 6,4; e (ii)a combinação da mistura do componente (e), álcool e tampão com uma quantidade do componente a (por exemplo, GDO) e componente b (por exemplo, PC de soja) ou todos os componentes a e b; em que (i), (ii) ou (i) e (ii) são realizadas em um recipiente fechado, preparando assim um produto farmacêutico compreendendo o componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o in- grediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exem- plo, etanol.
[086]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende setmelano- tida.
[087]Em um aspecto, um método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida, o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool, compreende: a combinação, em uma ordem específica, da setmelanotida, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade adicional de álcool, em que a quantidade adicional de álcool resulta em uma quantidade predeterminada de álcool no produto farmacêutico, em que a ordem específica compreende as seguintes etapas na ordem: (i)o fornecimento de uma mistura compreendendo a setmelanotida, uma quan- tidade adicional de álcool e o componente d, por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4 (uma mistura de setmelanotida, álcool e tampão), por exemplo, setmelanotida em contato com, por exemplo, dissolvida ou dispersa em, um álcool, por exemplo, etanol e um tampão de citrato a pH 6,4; e (ii)a combinação da mistura de setmelanotida, álcool e tampão com uma quan- tidade do componente a (por exemplo, GDO) e componente b (por exemplo, PC de soja) ou todos os componentes a e b; em que (i), (ii) ou (i) e (ii) são realizadas em um recipiente fechado, preparando assim um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida, o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
[088]Em outro aspecto, um método de preparação de um produto farmacêu- tico compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêu- tico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingredi- ente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM- 22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C,
001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingre-
diente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farma-
cêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, compreende as seguintes etapas na ordem:
i) a combinação de uma quantidade de um ou mais dos (por exemplos, todos os) componentes a, b, c e d;
ii) o fornecimento a esta mistura de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo,
BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C,
001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11),
como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção;
e iii) a mistura da mistura de (i) e (ii) por um período de tempo específico para dissolver ou dispersar a setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farma-
cêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo;
setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingredi-
ente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-
22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C,
001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingre-
diente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farma-
cêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção,
preparando assim um produto farmacêutico de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo;
setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), por exemplo, um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente far- macêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingre- diente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, compreendendo uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
[089]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende setmelano- tida. Em uma modalidade, a mistura é realizada por pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30 horas. Em uma modalidade, a mistura é realizada por 1 a 30 horas. Em outra modali- dade, a mistura é realizada por não mais de 30, 40 ou 50 horas.
[090]Em um aspecto, um método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmela- notida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente far- macêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, compreende as seguintes etapas na ordem:
i) a combinação de uma quantidade de um ou mais dos (por exemplos, todos os) componentes a, b, d e setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente far-
macêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo;
setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingredi-
ente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-
22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C,
001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingre-
diente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farma-
cêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção;
ii) o fornecimento a esta mistura de uma quantidade predeterminada do com-
ponente c; e iii) a mistura da mistura de (i) e (ii) por um período de tempo específico para dissolver ou dispersar a setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farma-
cêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo;
setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingredi-
ente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-
22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C,
001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingre-
diente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farma-
cêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção,
preparando assim um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida;
setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção;
setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente far-
macêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção;
ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C,
001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C,
001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único in- grediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingre- diente farmacêutico ativo para injeção, por exemplo, um produto farmacêutico com- preendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêu- tico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM- 22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, compreendendo uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exem- plo, etanol.
[091]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende setmelano- tida.
[092]Em uma modalidade, a mistura é realizada por pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30 horas. Em uma modalidade, a mistura é realizada por 1 a 30 horas. Em outra modalidade, a mistura é realizada por não mais de 30, 40 ou 50 horas.
[093]Em outro aspecto, é revelado no presente documento um método de for- necimento de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêu- tico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM- 22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, a um sujeito, compreen- dendo a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um produto farmacêu- tico descrito no presente documento, ou um produto farmacêutico preparado por um ou mais dos métodos descritos no presente documento.
[094]Em uma modalidade, o sujeito tem, ou corre o risco de ter, um distúrbio responsivo à modulação do receptor de melanocortina-4 (MC4R). Em uma modali- dade, o distúrbio é selecionado de: diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, obesidade, resis- tência à insulina, síndrome metabólica, disfunção erétil masculina, distúrbio sexual fe- minino, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, dis- túrbios de abuso de substâncias, incluindo alcoolismo, distúrbios alimentares, caque- xia, inflamação ou ansiedade. Em uma modalidade, o distúrbio é obesidade. Em uma modalidade, o distúrbio é diabetes tipo 1. Em uma modalidade, o distúrbio é diabetes tipo 2. Em uma modalidade, o distúrbio é a síndrome de Prader-Willi. Em uma moda- lidade, o distúrbio é a síndrome de Bardet-Biedl. Em uma modalidade, o distúrbio é a síndrome de Alström.
[095]Em uma modalidade, o sujeito tem entre 1 e 80 anos de idade. Em uma modalidade, o sujeito tem entre 1 e 10 anos de idade, entre 10 e 20 anos de idade, entre 20 e 30 anos de idade, entre 30 e 40 anos de idade, entre 40 e 50 anos de idade, entre 50 e 60 anos de idade, entre 60 e 70 anos de idade ou entre 70 e 80 anos de idade. Em uma modalidade, o sujeito tem mais de 80 anos de idade.
[096]Em um aspecto relacionado, a divulgação fornece um método de trata- mento de um sujeito compreendendo a administração a um sujeito em necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo setmela- notida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para inje- ção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C,
001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único in- grediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingre- diente farmacêutico ativo para injeção.
[097]Em uma modalidade, o sujeito tem, ou corre o risco de ter, um distúrbio responsivo à modulação do receptor de melanocortina-4 (MC4R). Em uma modali- dade, o distúrbio é selecionado de: diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, obesidade, resis- tência à insulina, síndrome metabólica, disfunção erétil masculina, distúrbio sexual fe- minino, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, dis- túrbios de abuso de substâncias, incluindo alcoolismo, distúrbios alimentares, caque- xia, inflamação ou ansiedade. Em uma modalidade, o distúrbio é obesidade. Em uma modalidade, o distúrbio é diabetes tipo 1. Em uma modalidade, o distúrbio é diabetes tipo 2. Em uma modalidade, o distúrbio é a síndrome de Prader-Willi. Em uma moda- lidade, o distúrbio é a síndrome de Bardet-Biedl. Em uma modalidade, o distúrbio é a síndrome de Alström.
[098]Em uma modalidade, o sujeito tem entre 1 e 80 anos de idade. Em uma modalidade, o sujeito tem entre 1 e 10 anos de idade, entre 10 e 20 anos de idade, entre 20 e 30 anos de idade, entre 30 e 40 anos de idade, entre 40 e 50 anos de idade, entre 50 e 60 anos de idade, entre 60 e 70 anos de idade ou entre 70 e 80 anos de idade. Em uma modalidade, o sujeito tem mais de 80 anos de idade.
[099]Em um aspecto, é fornecido no presente documento uma composição compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmela- notida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente far- macêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, para uso no tratamento de um sujeito em necessidade da mesma, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz da composição.
[0100]Em uma modalidade, o sujeito tem, ou corre o risco de ter, um distúrbio responsivo à modulação do receptor de melanocortina-4 (MC4R). Em uma modali- dade, o distúrbio é selecionado de: diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, obesidade, resis- tência à insulina, síndrome metabólica, disfunção erétil masculina, distúrbio sexual fe- minino, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, dis- túrbios de abuso de substâncias, incluindo alcoolismo, distúrbios alimentares, caque- xia, inflamação ou ansiedade. Em uma modalidade, o distúrbio é obesidade. Em uma modalidade, o distúrbio é diabetes tipo 1. Em uma modalidade, o distúrbio é diabetes tipo 2. Em uma modalidade, o distúrbio é a síndrome de Prader-Willi. Em uma moda- lidade, o distúrbio é a síndrome de Bardet-Biedl. Em uma modalidade, o distúrbio é a síndrome de Alström.
[0101]Em uma modalidade, o sujeito tem entre 1 e 80 anos de idade. Em uma modalidade, o sujeito tem entre 1 e 10 anos de idade, entre 10 e 20 anos de idade, entre 20 e 30 anos de idade, entre 30 e 40 anos de idade, entre 40 e 50 anos de idade, entre 50 e 60 anos de idade, entre 60 e 70 anos de idade ou entre 70 e 80 anos de idade. Em uma modalidade, o sujeito tem mais de 80 anos de idade.
[0102]São fornecidos no presente documento produtos farmacêuticos otimi- zados compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farma- cêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingredi- ente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP, por exemplo, BIM-22511, BIM- 22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11, como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente far- macêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, e métodos de preparação e uso dos mesmos. Tipicamente, o produto farmacêutico compreende um diacil-glicerol neutro e/ou um tocoferol, uma fosfatidilcolina, um álcool, um solvente polar (opcionalmente compreendendo um antioxidante) e setmelanotida (ou um MC4RAP revelado no presente documento). Em uma modalidade, o produto farma- cêutico tem uma fase de baixa viscosidade, tal como uma fase L 2 (micelar reversa).
Os produtos farmacêuticos revelados no presente documento fornecem uma liberação controlada de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmela- notida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente far- macêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
[0103]Em uma modalidade, o produto farmacêutico fornece um perfil de libe- ração otimizado, é relativamente fácil de fabricar, pode ser esterilizado por filtração, tem baixa viscosidade quando administrado (permitindo administração fácil e menos dolorosa através, por exemplo, de uma agulha estreita, por exemplo, uma agulha de calibre 27G ou agulha de diâmetro menor), permite um alto nível de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente far- macêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o in- grediente farmacêutico ativo para injeção, a ser incorporado (assim em modalidades, permitindo uma quantidade menor de composição e/ou setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para inje- ção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção a ser usado), permite injeção superficial (por exemplo, injeção na camada tecidual subcutânea) e/ou forma uma composição de depósito, por exemplo, depósito não lamelar, in vivo, por exemplo, um depósito com um perfil de liberação “sem explo- são inicial”. Em uma modalidade, o produto farmacêutico é formado a partir de mate- riais que não são tóxicos, são biotoleráveis e biodegradáveis, que podem ser admi- nistrados por administração intramuscular (i.m.) ou subcutânea (s.c.) e são adequados para autoadministração. Em uma modalidade, o produto farmacêutico minimiza ou elimina a irritação após injeção (incluindo irritação transitória).
[0104]Sem querer estar limitado pela teoria, acredita-se que, em uma modali- dade, o produto farmacêutico gera uma fase cristalina, por exemplo, uma fase crista- lina líquida não lamelar, após administração.
[0105]Em uma modalidade, um produto farmacêutico fornece uma baixa libe- ração inicial (“perfil de liberação sem explosão inicial”) de setmelanotida; setmelano- tida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C,
001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11, como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção). Isso pode ser definido de modo que a área parcial sob a curva de concentra- ção do fármaco durante as primeiras horas (por exemplo, primeiras 6, 9, 12, 15, 18, 21 ou 24 horas) após a dosagem, é menor que 40% (por exemplo, menor que 35, 30, 25, 20, 15, 10% ou menor), em relação à área sob a curva de tempo e concentração do fármaco de um intervalo de dosagem de 7 dias (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 21 ou 28 dias) em estado de equilíbrio. Em uma modalidade, a área parcial sob a curva de concentração do fármaco durante as primeiras 6 horas após a dosa- gem é menor que 10% em relação à área sob a curva de tempo e concentração do fármaco de um intervalo de dosagem de 7 dias (por exemplo, 168 horas) em estado de equilíbrio. Em uma modalidade, a área parcial sob a curva de concentração do fármaco durante as primeiras 12 horas após a dosagem é 10 a 20% (por exemplo, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20%), em relação à área sob a curva de tempo e concentração do fármaco de um intervalo de dosagem de 7 dias (por exemplo, 168 horas) em estado de equilíbrio. Em uma modalidade, a área parcial sob a curva de concentração do fármaco durante as primeiras 24 horas após a dosagem é 20 a 30% (por exemplo, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30%), em relação à área sob a curva de tempo e concentração do fármaco de um intervalo de dosagem de 7 dias (por exemplo, 168 horas) em estado de equilíbrio.
[0106]Em uma modalidade, o produto farmacêutico fornece uma concentra- ção máxima média do fármaco (Cmáx) no plasma em estado de equilíbrio na faixa de 5 a 15 ng/mL (por exemplo, 11 ng/mL) após uma dose injetada na faixa de 5 a 20 mg (por exemplo, uma dose injetada de 10 mg) uma vez por semana (por exemplo, uma vez a cada 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 dias) que não é mais do que 3 vezes maior (por exemplo, 1, 1,5, 2 ou 2,5 vezes maior) do que a concentração média do fármaco (Cmédia) na faixa de 1 a 8 ng/mL (por exemplo, 4 ng/mL). Em uma modalidade, o produto farmacêutico fornece uma concentração máxima média do fármaco (C máx) no plasma em estado de equilíbrio de 11 ng/mL após uma dose injetada de 10 mg uma vez por semana que não é mais do que 3 vezes maior do que a concentração média do fármaco (Cmédia) de 4 ng/mL.
[0107]Em uma modalidade, a concentração mínima do fármaco (Cmín) no plasma em estado de equilíbrio encontra-se na faixa de 1 a 3 ng/mL (por exemplo, 1,88 ng/mL) no momento da dosagem. Em uma modalidade, o índice de acumulação médio encontra-se na faixa de 1 a 3 (por exemplo, 1,48) e o fator de flutuação médio encontra-se na faixa de 180 a 210% (por exemplo, 199%). Em uma modalidade, o perfil de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo for- mulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêu- tico ativo para injeção; ou MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, no plasma em estado de equilíbrio for- nece efeito do fármaco durante um intervalo de dosagem de uma semana (por exem- plo, de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 dias).
[0108]Em uma modalidade, a setmelanotida; setmelanotida como único ingre- diente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingre- diente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, descrito no presente documento, é otimizado para permitir que os componentes de diacil-lipídeo neutro e/ou tocoferol e fosfolipídeo sejam formulados em uma ampla va- riedade de proporções. Em uma modalidade, o produto farmacêutico tem uma maior proporção de diacil-lipídeo neutro e/ou tocoferol em relação ao fosfolipídeo do que era previamente atingível sem risco de separação de fases e/ou viscosidades inaceitavel- mente altas na formulação. Em uma modalidade, a razão entre o diacil-lipídeo neutro e/ou tocoferol e o fosfolipídeo é 1:1, ou uma razão que é entre 0,5 a 1,0, 0,7 a 1,0, ou 1 a 0,5, ou 1 a 0,7.
[0109]Os métodos descritos no presente documento permitem níveis mais precisos e exatos de álcool nas preparações. O nível de álcool pode afetar a cinética de liberação, por exemplo, o perfil de explosão inicial. Níveis muito altos podem afetar, por exemplo, ter um efeito negativo, na cinética de liberação, por exemplo, no perfil de explosão inicial. O controle do nível de álcool pode, portanto, permitir que seja obtido, de forma mais previsível e reprodutível, um perfil de liberação otimizado. O nível de álcool pode também afetar a viscosidade pré-injeção, com níveis mais altos de álcool resultando em viscosidade mais baixa. Portanto, níveis definidos e reprodu- tíveis de álcool podem permitir desempenho otimizado. São descritos no presente do- cumento métodos que combinam a adição de uma quantidade conhecida de álcool com etapas para minimizar ou controlar o nível de perda por evaporação. Em uma modalidade, um método de preparação de um produto farmacêutico descrito no pre- sente documento compreende o uso de uma quantidade controlada de álcool para preparar o produto farmacêutico. Em uma modalidade, o produto farmacêutico é pre- parado de modo a reduzir ou controlar a evaporação, por exemplo, com o uso de um recipiente fechado (reduzindo ou controlando, assim, a evaporação). O uso de um recipiente fechado pode permitir melhor regulação da quantidade de álcool que é usada para preparar o produto farmacêutico e pode melhorar a reprodutibilidade do produto farmacêutico. A prevenção da perda por evaporação é uma característica im- portante para reduzir a variabilidade entre bateladas do produto farmacêutico, e entre unidades de dosagem individuais dentro de uma batelada. Como a formulação pode ser usada para o fornecimento de setmelanotida; setmelanotida como único ingredi- ente farmacêutico ativo formulado para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM- 22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingredi- ente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção in vivo, é importante que cada batelada do produto farmacêutico contenha uma quantidade similar de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo for- mulado para injeção ou um MC4RAP em uma concentração similar.
[0110]É revelado no presente documento, inter alia, uma ordem específica na qual os componentes são adicionados à preparação. A ordem específica pode ter um efeito significativo na solubilidade dos componentes uns com os outros, por exemplo, a solubilidade da setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmela- notida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente far- macêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção na preparação. Em uma modali- dade, um método de preparação do produto farmacêutico descrito no presente docu- mento compreende uma ordem específica de adição dos componentes para prepara- ção do produto farmacêutico. Em uma modalidade, a setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para inje- ção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, é colocado em contato com um ou mais dos outros componentes depois que a setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formu- lado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, é colocado em contato com álcool. O método pode ainda otimizar o tempo necessário para preparação da preparação. O produto farmacêutico de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farma- cêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingredi- ente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM- 22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingre- diente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farma- cêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, que resulta de uma ordem específica de adição de componentes tem uma baixa viscosidade e uma quantidade de álcool que é compatível com uso in vivo.
[0111]Em modalidades, o controle do teor de álcool e a ordem de adição podem ser combinados.
[0112]A divulgação contempla todas as combinações de qualquer um ou mais dos aspectos acima e/ou modalidades, assim como combinações com qualquer uma ou mais das modalidades apresentadas na descrição detalhada e nos exemplos.
[0113]Embora métodos e materiais similares ou equivalentes aos descritos no presente documento possam ser usados na prática ou em testes da presente inven- ção, métodos e materiais adequados são descritos abaixo. Todas as publicações, pe- didos de patentes, patentes e outras referências (por exemplo, números de referência de bancos de dados de sequências) mencionados no presente documento são incor- porados na sua totalidade por referência.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0114]As FIGS. 1A a B são gráficos que ilustram os perfis de concentração e tempo de injeções subcutâneas das formulações de setmelanotida 1A a 1C (os com- ponentes dessas formulações são fornecidos na Tabela 4), 5A a 5C (os componentes dessas formulações são fornecidos na Tabela 2) e 3A/4A (os componentes dessas formulações são fornecidos na Tabela 3); e de uma infusão SC de setmelanotida. A FIG. 1A ilustra os dados de concentração em uma escala linear e a FIG. 1B ilustra os dados de concentração em uma escala semilogarítmica.
[0115]As FIGS. 2A a B são gráficos que ilustram os perfis de concentração e tempo de injeções subcutâneas das formulações de setmelanotida 1D a 1E (os com- ponentes dessas formulações são fornecidos na Tabela 4) e 5D (os componentes dessas formulações são fornecidos na Tabela 2); e de uma infusão SC de setmelano- tida. A FIG. 2A ilustra os dados de concentração em uma escala linear e a FIG. 2B ilustra os dados de concentração em uma escala semilogarítmica.
[0116]A FIG. 3 é um gráfico que mostra a concentração média de setmelano- tida (ng/mL) no plasma após a administração de uma única dose subcutânea (30 mg, 10 mg ou 2,5 mg) em sujeitos saudáveis.
[0117]A FIG. 4 é um gráfico que ilustra as concentrações mínimas de setme- lanotida (ng/mL) no plasma em sujeitos após administração múltipla de uma injeção subcutânea de uma formulação de setmelanotida de ação prolongada a cada semana durante quatro semanas.
[0118]A FIG. 5 é um gráfico que mostra a porcentagem de degradação de setmelanotida em uma formulação exemplificativa, em que o componente GDO era i) GDO de pureza comercial; ii) GDO de pureza comercial, que foi posteriormente puri- ficado para remover compostos de ácidos graxos; iii) ou GDO sintético.
[0119]A FIG. 6 é um gráfico que ilustra o efeito da concentração de EDTA na estabilidade de uma formulação de setmelanotida exemplificativa.
[0120]A FIG. 7 é um gráfico que ilustra o efeito da concentração de setmela- notida em uma formulação de setmelanotida exemplificativa e seu efeito na degrada- ção.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0121]A presente divulgação fornece, pelo menos em parte, um produto far- macêutico que compreende: setmelanotida (também conhecida como RM493); setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente far- macêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou outra composição farmacêutica que tem seu principal mecanismo de ação no re- ceptor MC4 como um agonista (chamado no presente documento como um MC4RA P), por exemplo, BIM-22511 (também conhecido como RM511), BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou o agonista do receptor MC4 revelado como SEQ ID NO: 11 em WO 2008/147556 (chamado de MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
[0122]O produto farmacêutico da divulgação gera uma fase cristalina líquida não lamelar após administração. O uso de estruturas de fase não lamelar (tais como fases cristalinas líquidas) na administração de agentes bioativos é conhecido na área.
Sistemas de depósito lipídico exemplificativos são descritos, por exemplo, em WO 2005/117830, cujo conteúdo inteiro é incorporado no presente documento por refe- rência.
[0123]Todas as % são especificadas em peso no presente documento, salvo indicado de outro modo. Além disso, a % em peso indicada é a % do produto farma- cêutico total, incluindo todos os componentes indicados no presente documento. O produto farmacêutico pode opcionalmente consistir em essencialmente apenas os componentes indicados no presente documento (incluindo, onde apropriado, compo- nentes opcionais adicionais indicados abaixo no presente documento e nas reivindi- cações anexas) e em um aspecto consiste inteiramente em tais componentes.
[0124]Em uma modalidade, um produto farmacêutico tem uma estrutura de fase L2. Em uma modalidade, o produto farmacêutico forma uma fase não lamelar, por exemplo, cristalina líquida, após administração.
[0125]Em uma modalidade, um produto farmacêutico permite o controle da concentração de pico (Cmáx) de fármaco no plasma a um nível igual ou inferior ao tolerado pelo sujeito, por exemplo, para evitar efeitos colaterais, tais como dor de ca- beça, alteração da pressão sanguínea, frequência cardíaca, frequência respiratória, perspiração excessiva ou outros efeitos indesejáveis ou não desejados ao mesmo tempo fornecendo ou atingindo um nível eficaz, por exemplo, terapeuticamente eficaz, durante o período de liberação. Em geral, a concentração média durante o período de liberação antes da administração da próxima dose, Cmédia, encontra-se dentro da faixa terapêutica. É também importante o controle das concentrações máxima (Cmáx) e mí- nima (Cmín) durante o período de dosagem definido, por exemplo, uma vez por se- mana, ou uma vez por mês, de modo a conseguir um tratamento eficaz e seguro ao longo do tempo. Em uma modalidade, a explosão inicial não é a Cmáx do perfil de liberação.
[0126]Independentemente da explosão inicial também ser ou não a Cmáx, a razão de Cmáx/Cmédia é inferior ou igual a 10. Em uma modalidade, a razão de Cmé- dia/Cmín é inferior ou igual a 10, por exemplo, inferior ou igual a 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou
1. Em uma modalidade, a razão de Cmédia/Cmín é inferior a 3. A Cmáx é definida como a concentração plasmática máxima ou de pico observada durante o período de libera- ção antes da administração da próxima dose e a Cmédia é definida como a concentra- ção plasmática média durante esse período de liberação. A Cmín é correspondente- mente a concentração mínima durante esse período. A Cmédia pode ser calculada por cálculo do fármaco presente no plasma como área sob a curva (ASC) durante o perí- odo de tempo selecionado, geralmente todo o período de liberação antes da adminis- tração da próxima dose, e divisão por esse período de tempo.
Componente (a)—Diacil-lipídeo neutro e/ou tocoferol
[0127]O componente “a”, como descrito no presente documento, é um lipídeo neutro compreendendo um grupo “cabeça” polar e grupos “cauda” não polares. Em geral, as porções de cabeça e cauda do lipídeo estarão ligadas por uma porção quí- mica éster, mas esta ligação pode ser através de um éter, uma amida, uma ligação carbono-carbono ou outra ligação. Em uma modalidade, o grupo cabeça polar com- preende um grupo cabeça não iônico, incluindo poliois, por exemplo, glicerol, diglicerol ou porções químicas de açúcar (por exemplo, porções químicas baseadas em glucosil ou inositol), e ésteres de poliois, por exemplo, ésteres de succinato ou acetato. Em uma modalidade, o grupo “cabeça” polar compreende glicerol ou diglicerol.
[0128]Em uma modalidade, o componente (a) compreende um diacil-lipídeo com dois grupos “cauda” não polares. Os dois grupos não polares podem ter um nú- mero igual ou diferente de átomos de carbono e podem ser, cada um independente- mente, saturados ou insaturados. Em modalidades, os dois grupos “cauda” não polares podem ter um número igual ou diferente de átomos de carbono e podem ser, cada um independentemente, saturados ou insaturados. Em uma modalidade, os gru- pos não polares incluem grupos alquenila e alquila C6-C32, que estão tipicamente presentes como os ésteres de ácidos carboxílicos de cadeia longa. Estes são frequen- temente descritos por referência ao número de átomos de carbono e o número de insaturações na cadeia de carbonos. Assim, CX:Z indica uma cadeia de hidrocarbo- neto com X átomos de carbono e Z insaturações.
[0129]Em uma modalidade, os grupos “cauda” não polares do componente (a) são selecionados de: lauroil (C12:0), miristoil (C14:0), palmitoil (C16:0), fitanoil (C16:0), palmitoleoil (C16:1), estearoil (C18:0), oleoil (C18:1), elaidoil (C18:1), linoleoil (C18:2), linolenoil (C18:3), araquidonoil (C20:4), beenoil (C22:0) ou lignoceroil (C24:9). Tipicamente, as cadeias não polares são baseadas nos ácidos graxos de lipídios ésteres naturais, incluindo os ácidos caproico, caprílico, cáprico, láurico, mi- rístico, palmítico, fitânico, palmitólico, esteárico, oleico, elaídico, linoleico, linolênico, araquidônico, beênico ou lignocérico ou os álcoois correspondentes. Em uma modali- dade, o grupo “cauda” não polar do componente (a) é selecionado de ácido palmítico, esteárico, oleico ou linoleico. Em uma modalidade, o grupo “cauda” não polar do com- ponente (a) é ácido oleico.
[0130]Em uma modalidade, o diacil-lipídeo do componente (a) é selecionado do: Butírico (C4), Valérico (C5), Caproico (C6), Enântico (C7), Caprílico (C8), Pelar- gônico (C9), Cáprico (C10), Undecílico (C11), Láurico (C12), Tridecílico (C13), Mirís- tico (C14), Pentadecanoico (C15), Palmítico (C16), Margárico (C17), Esteárico (C18), Nonadecílico (C19), Araquídico (C20), Heneicosílico (C21), Beênico (C22), Tricosílico (C23), Lignocérico (C24), Pentacosílico (C25), Cerótico (C26), Heptacosílico (C27), Montânico (C28), Nonacosílico (C29), Melíssico (C30), Hentriacontílico (C31), Lace- roico (C32), Psílico (C33), Gédico (C34), Ceroplástico (C35), Hexatriacontílico (C36), Heptatriacontanoico (C37), Octatriacontanoico (C38), α-Linolênico (18:3),
Estearidônico (18:4), Eicosapentaenoico (20:5), Docosa-hexaenoico ( 22:6), Linoleico (18:2), γ-Linolênico (18:3), Di-homo-γ-linolênico (20:3), Araquidônico (20:4), Adrênico (22:4), Palmitoleico (16:1), Vaccênico (18:1), Paulínico (20:1), Oleico (18:1), Elaídico (trans-18:1), Gondoico (20:1), Erúcico (22:1), Nervônico (24:1) e Mead (20:3), ou quaisquer ésteres farmaceuticamente aceitáveis formados com ácidos.
[0131]Em uma modalidade, misturas de qualquer número de diacil-lipídeos podem ser usadas como o componente (a). Em uma modalidade, o componente (a) compreende uma porção de lipídios C18 (por exemplo, diacil-glicerol com um ou mais grupos “cauda” não polares C18:0, C18:1, C18:2 ou C18:3), por exemplo, dioleato de glicerol (GDO) ou dilinoleato de glicerol (GDL).
[0132]Em uma modalidade, o diacil-lipídeo do componente (a) compreende um diacil-glicerol (DAG), por exemplo, dioleato de glicerol (GDO). Em uma modali- dade, o DAG do componente (a) é GDO.
[0133]Em uma modalidade, o componente (a) é DAG compreendendo pelo menos 50% em peso, pelo menos 80% em peso, pelo menos 90% em peso, pelo menos 95% em peso ou 100% em peso de GDO. Em uma modalidade, o componente (a) compreende 100% em peso de GDO.
[0134]Em uma modalidade, o diacil-lipídeo, quando usado como todo ou parte do componente (a), pode ser sintético ou pode ser derivado de uma fonte natural pu- rificada e/ou quimicamente modificada, por exemplo, óleos vegetais. Em uma modali- dade, o diacil-lipídeo (por exemplo, o DAG, por exemplo, GDO), é sintético. Em uma modalidade, o diacil-lipídeo (por exemplo, o DAG, por exemplo, GDO) é derivado de uma fonte natural, por exemplo, uma fonte de planta ou uma fonte bacteriana.
[0135]Em uma modalidade, o diacil-lipídeo tem uma pureza de pelo menos 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,9% ou mais. Em algumas modalidades, o diacil-lipídeo é GDO. Em uma modalidade, o GDO tem uma pureza de pelo menos
10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,9% ou mais. Em uma modalidade, o GDO tem uma pureza de pelo menos 50%. Em uma modalidade, o GDO tem uma pureza de pelo menos 75%. Em uma modalidade, o GDO tem uma pureza de pelo menos 85%. Em uma modalidade, o GDO tem uma pureza de pelo menos 90%. Em uma modalidade, o GDO tem uma pureza de pelo menos 95%. Em uma modalidade, o GDO tem uma pureza de pelo menos 98%. Em uma modalidade, o GDO tem uma pureza de pelo menos 99%. Em uma modalidade, o GDO tem uma pureza entre cerca de 50% a 100%, cerca de 75% a cerca de 100% ou cerca de 90% a 100%. Em uma modalidade, o GDO tem uma pureza de cerca de 85% a 99%, cerca de 88% a 96%, cerca de 90% a 98%, cerca de 90% a 96%, cerca de 90% a 94%, cerca de 90% a 92%, cerca de 92% a 98%, cerca de 92% a 96%, cerca de 92% a 94%, cerca de 94% a 98%, cerca de 94% a 96%, cerca de 96% a 98% ou 98% a 100% .
[0136]Em uma modalidade, o GDO como descrito no presente documento re- fere-se a qualquer grau comercial de GDO com impurezas concomitantes (isto é, GDO de pureza comercial). Impurezas exemplificativas incluem lipídeos indesejados e com- postos de ácidos graxos. Estas impurezas podem ser separadas e removidas por pu- rificação. Em uma modalidade, o GDO compreende GDO quimicamente puro, por exemplo, GDO pelo menos 80% puro, pelo menos 85% puro, pelo menos 90% puro, pelo menos 95% puro, pelo menos 99% puro ou 100% puro. Em uma modalidade, o GDO contém menos de cerca de 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2,5%, 1% ou 0,5% de uma impureza, por exemplo, um lipídeo indesejado ou um composto de ácido graxo. Em uma modalidade, o GDO contém menos de cerca de 20% de uma impureza, por exemplo, um lipídeo indesejado ou um composto de ácido graxo. Em uma modalidade, o GDO contém menos de cerca de 10% de uma impu- reza, por exemplo, um lipídeo indesejado ou um composto de ácido graxo. Em uma modalidade, o GDO contém menos de cerca de 5% de uma impureza, por exemplo,
um lipídeo indesejado ou um composto de ácido graxo. Em uma modalidade, o GDO contém menos de cerca de 2% de uma impureza, por exemplo, um lipídeo indesejado ou um composto de ácido graxo. Em uma modalidade, o GDO contém menos de cerca de 1% de uma impureza, por exemplo, um lipídeo indesejado ou um composto de ácido graxo.
[0137]Em uma modalidade, o lipídeo indesejado ou composto de ácido graxo é um lipídeo saturado ou lipídeo insaturado. Lipídeos indesejados ou compostos de ácidos graxos exemplificativos incluem ácido propiônico, ácido butírico, ácido valérico, ácido capróico, ácido enântico, ácido caprílico, ácido pelargônico, ácido cáprico, ácido undecílico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido nonadecílico, ácido araquídico, ácido heneicosílico, ácido beênico, ácido tricosílico, ácido lignocérico, ácido pentacosílico, ácido cerótico, ácido heptaco- sílico, ácido montânico, ácido nonacosílico, ácido melíssico, ácido henatriacontílico, ácido laceroico, ácido psílico, ácido gédico, ácido ceroplástico, ácido hexatriacontílico, ácido heptatriacontanoico, ácido octatriacontanoico, ácido miristoleico, ácido palmito- leico, ácido vaccênico, ácido cis-vaccênico, ácido paulínico, ácido oleico, ácido elaí- dico, ácido 11-eicosenoico (ou seja, ácido gondoico), ácido erúcico, ácido brassídico, ácido nervônico, ácido sapiênico, ácido gadoleico, ácido petroselínico e ácido linoleico (por exemplo, ácido alfa-linolênico), ou um isômero ou variante dos mesmos.
[0138]Em uma modalidade, o componente (a) compreende um tocoferol. Em uma modalidade, o tocoferol do componente (a) compreende um tocoferol lipídico não iônico, por exemplo, vitamina E, ou quaisquer sais ou análogos adequados do mesmo.
Em uma modalidade, um análogo adequado do tocoferol compreende aqueles que fornecem as seguintes características: comportamento de fase, ausência de toxici- dade e mudança de fase após exposição a fluidos aquosos.
[0139]Em uma modalidade, o tocoferol é purificado a partir de uma fonte na- tural e pode compreender menos de 10% em peso de um “contaminante” não tocoferol, por exemplo, compreendendo menos de 10, 5, 4, 3, 2, 1% em peso ou me- nos do contaminante. Em uma modalidade, o componente (a) compreende pelo me- nos 50, 80, 85, 90, 95, 99% em peso ou mais de um tocoferol, por exemplo, vitamina E, ou quaisquer sais ou análogos adequados do mesmo. Em uma modalidade, o com- ponente (a) compreende 100% em peso de tocoferol, por exemplo, vitamina E, ou quaisquer sais ou análogos adequados do mesmo.
Componente (b)--Fosfatidilcolina
[0140]O componente “b”, como descrito no presente documento, compreende um fosfolipídeo compreendendo um grupo cabeça polar e pelo menos um grupo cauda não polar. O grupo cauda não polar pode ser derivado dos ácidos graxos ou dos álco- ois correspondentes descritos acima para o componente a. Em uma modalidade, o fosfolipídeo do componente (b) contém dois grupos cauda não polares. Em uma mo- dalidade, o fosfolipídeo do componente (b) compreende os grupos C18 e pode ser combinado com qualquer outro grupo cauda não polar adequado, particularmente os grupos C16. Em uma modalidade, o fosfolipídeo do componente (b) compreende dois grupos cauda não polares idênticos.
[0141]Em uma modalidade, o fosfolipídeo do componente (b) compreende um grupo cabeça polar selecionado de: fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilse- rina ou fosfatidilinositol. Em uma modalidade, o grupo cabeça polar do fosfolipídeo do componente (b) é fosfatidilcolina (PC). Em uma modalidade, o componente (b) com- preende pelo menos 50% em peso, pelo menos 70% em peso, pelo menos 80% em peso, pelo menos 90% em peso, pelo menos 95% em peso, pelo menos 99% em peso ou 100% em peso de PC. Em uma modalidade, o componente (b) compreende PC.
[0142]Em uma modalidade, a PC do componente (b) pode ser derivada natu- ralmente, por exemplo, PC de ovo, PC de coração (por exemplo, PC de coração bo- vino), PC de cérebro, PC de fígado (por exemplo, PC de cérebro bovino ou PC de fígado bovino) e plantas (por exemplo, PC de soja). Em uma modalidade, a PC derivada naturalmente pode compreender qualquer mistura de fosfolipídeos. Em uma modalidade, a PC derivada naturalmente compreende PC de soja ou PC de ovo. Em uma modalidade, a PC derivada naturalmente compreende PC de soja. Em uma mo- dalidade, a PC compreende pelo menos 50% em peso de PC de soja ou PC de ovo, pelo menos 75% em peso de PC de soja ou PC de ovo, pelo menos 80% em peso de PC de soja ou PC de ovo, pelo menos 90% em peso de PC de soja ou PC de ovo, pelo menos 95% em peso de PC de soja ou PC de ovo, pelo menos 99% em peso de PC de soja ou PC de ovo ou 100% em peso de PC de soja ou PC de ovo.
[0143]Em uma modalidade, a PC do componente (b) é PC de soja. Em uma modalidade, a PC compreende ácidos graxos 18:2 como o componente primário de ácido graxo com 16:0 e/ou 18:1 como os componentes secundários de ácido graxo, em que a razão de componente ácido primário para o componente ácido secundário é entre 1,5:1 e 6:1. Em uma modalidade, a PC do componente (b) compreende 60 a 65% de 18:2, 10 a 20% de 16:0, 5 a 15% de 18:1, com o restante predominantemente outros ácidos graxos de 16 carbonos e 18 de carbonos. Em uma modalidade, a PC compreendendo PC de soja tem a composição acima mencionada.
[0144]Em uma modalidade, a PC do componente (b) compreende dioleoil-PC sintética. Acredita-se que a dioleoil-PC sintética forneça maior estabilidade e, portanto, é adequada para composições que precisam ser estáveis para armazenamento a longo prazo e/ou que têm um longo período de liberação in vivo. Em uma modalidade, a PC do componente (b) compreende pelo menos 50% em peso, pelo menos 75% em peso, pelo menos 80% em peso, pelo menos 90% em peso, pelo menos 95% em peso, pelo menos 99% em peso ou 100% em peso de dioleoil-PC sintética.
[0145]Em uma modalidade, o fosfolipídeo do componente (b) tem uma pureza de pelo menos 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,9% ou mais. Em algumas modalidades, o fosfolipídeo do componente (b) é fosfatidilcolina (PC). Em uma modalidade, o PC tem uma pureza de pelo menos 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,9% ou mais.
[0146]Em uma modalidade, o componente (b) compreende PCs sintéticas ou altamente purificadas, por exemplo, dioleoilfosfatidilcolina (DOPC). Em uma modali- dade, a dioleoil-PC sintética compreende 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocololina e ou- tros componentes de PC sintéticos, por exemplo, DDPC (1,2-didecanoil-sn-glicero-3- fosfocolina); DEPC (1,2-dierucoil-sn-glicero-3-fosfocolina); DLOPC (1,2-dilinoleoil-sn- glicero-3-fosfocolina); DLPC (1,2-dilauroil-sn-glicero-3-fosfocololina); DMPC (1,2-dimi- ristoil-sn-glicero-3-fosfocolina); DOPC (1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina); DPPC (1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina); DSPC (1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoco- lina); MPPC (1-miristoil-2-palmitoil-sn-glicero 3-fosfocolina); MSPC (1-miristoil-2-este- aroil-sn-glicero-3-fosfocolina); PMPC (1-palmitoil-2-miristoil-sn-glicero-3-fosfocolina); POPC (1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina); PSPC (1-palmitoil-2-estearoil-sn- glicero-3-fosfocolina); SMPC (1-estearoil-2-miristoil-sn-glicero-3-fosfocolina); SOPC (1-estearoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina) e SPPC (1-estearoil-2-palmitoil-sn-gli- cero-3-fosfocolina), ou qualquer combinação dos mesmos.
[0147]Em modalidades, o componente (b) compreendendo PCs sintéticas ou altamente purificadas (por exemplo, DOPC) pode fornecer maior estabilidade para o agente ativo nas formulações. Em uma modalidade, em que a formulação não com- preende um antioxidante, o componente (b) compreende (por exemplo, pelo menos 75% em peso) PCs sintéticas ou altamente purificadas (por exemplo, pureza > 90%) (por exemplo, DOPC). Em uma modalidade, em que a formulação compreende um antioxidante, o componente (b) compreende (por exemplo, compreende pelo menos 75% em peso) PCs derivadas naturalmente, por exemplo, PC de soja ou PC de ovo.
[0148]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende o compo- nente (a) nas faixas de 20 a 80% em peso, 30 a 70% em peso, 33 a 60% em peso ou
38 a 43% em peso. Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende o com- ponente (b) nas faixas de 20 a 80% em peso, 30 a 70% em peso, 33 a 55% em peso ou 38 a 43% em peso.
[0149]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende 42% em peso do componente (a). Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende 42% em peso do componente (a), em que o diacil-lipídeo neutro é dioleato de glicerol (GDO).
[0150]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende 42% em peso do componente (b). Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende 42% em peso do componente (b), em que o fosfolipídeo é uma fosfatidilcolina (PC).
Em uma modalidade, a PC é PC de soja.
[0151]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende pelo menos 80, 70, 60, 50, 40, 30 ou 20% em peso do componente (a). Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende pelo menos 80, 70, 60, 50, 40, 30 ou 20% em peso do componente (b). Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende pelo menos 42% do componente (a), por exemplo, GDO, e pelo menos 42% do compo- nente (b), por exemplo, PC de soja.
[0152]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende os compo- nentes (a) e (b), em que o componente (a), por exemplo, GDO, está presente a 42% em peso +/- 10, 42% em peso +/- 5, 42% em peso +/- 2 ou 42% em peso +/- 1.
[0153]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende os compo- nentes (a) e (b), em que o componente (b), por exemplo, PC de soja, está presente a 42% em peso +/- 10, 42% em peso +/- 5, 42% em peso +/- 2 ou 42% em peso +/- 1.
[0154]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende os compo- nentes (a) e (b), em que o componente (a), por exemplo, GDO, e o componente (b), por exemplo, PC de soja, estão cada um presente a 42% em peso +/- 10, 42% em peso +/- 5, 42% em peso +/- 2 ou 42% em peso +/- 1.
[0155]Em uma modalidade, a razão do componente (a):(b) é 40:60 a 70:30, 45:55 a 55:45 ou 40:60 a 54:46. Em uma modalidade, a razão de (a):(b) é 50:50.
[0156]Em uma modalidade, os componentes (a) e (b) compreendem 95% em peso, por exemplo, pelo menos 95, 96, 97, 98, 99% em peso ou mais dos componen- tes lipídicos do produto farmacêutico. Em uma modalidade, os componentes (a) e (b) compreendem 99% em peso do teor lipídico total da formulação. Em uma modalidade, o componente lipídico do produto farmacêutico compreende essencialmente todos os, por exemplo, 100% em peso dos, componentes (a) e (b).
Componente (c)-- Álcool
[0157]O componente (c) como descrito no presente documento compreende um álcool. Uma vez que o produto farmacêutico é útil para gerar uma composição de depósito após administração (por exemplo, in vivo), tipicamente após contato com ex- cesso de fluido aquoso, é desejável que o álcool seja tolerável ao sujeito e seja capaz de se misturar com o fluido aquoso e/ou se difundir ou dissolver da formulação para o fluido aquoso. Em uma modalidade, o componente (c) compreende álcoois com pelo menos solubilidade moderada em água.
[0158]Em uma modalidade, o álcool do componente (c) compreende etanol, propanol, isopropanol ou misturas dos mesmos. Em uma modalidade, o componente (c) compreende etanol.
[0159]Em uma modalidade, a adição ou presença de menos de 20% em peso do álcool (por exemplo, menos de 20, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2, 1% em peso ou menos) em uma mistura compreendendo (a) e (b) fornece grandes reduções de viscosidade, por exemplo, reduções de viscosidade de 30 a 70%, por exemplo, redução de 30, 40, 50, 60 ou 70% ou mais. Em uma modalidade, a adição ou presença de 10% em peso de álcool em uma mistura compreendendo (a) e (b) fornece uma redução de viscosidade de 50%.
[0160]Em uma modalidade, a adição ou presença de pelo menos 10% em peso de álcool em uma mistura compreendendo (a) e (b) fornece uma redução de viscosidade de pelo menos 50% (por exemplo, redução de viscosidade de pelo menos 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 ou 60%). Em uma modalidade, a adição ou presença de pelo menos 2,5% em peso de álcool em uma mistura compreendendo (a), (b) e pelo menos 10% em peso de álcool, fornece uma redução adicional de viscosidade de pelo menos 50% (por exemplo, redução de viscosidade de pelo menos 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 ou 60%). Em uma modalidade, a adição ou presença de pelo menos 3,5% em peso de álcool em uma mistura compreendendo (a), (b) e pelo menos 12,5% em peso de álcool, fornece uma redução adicional de viscosidade de pelo me- nos 50% (por exemplo, redução de viscosidade de pelo menos 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 ou 60%).
[0161]A quantidade do componente (c) no produto farmacêutico pode ter um efeito considerável em várias características. Em particular, a viscosidade e a taxa (e duração) de liberação serão alteradas com o nível de álcool. A quantidade de álcool será assim pelo menos suficiente para fornecer uma mistura de baixa viscosidade que pode ser injetada de maneira fácil e confortável pelo paciente, aplicando pressão ma- nual a um dispositivo de injeção, mas será adicionalmente determinada de modo a fornecer a taxa de liberação.
[0162]Atributos físicos, tais como a viscosidade, e a reprodutibilidade, por exemplo, de lote para lote, ou reprodutibilidade de injeção para injeção, são importan- tes quando o produto farmacêutico é administrado utilizando dispositivos mecânicos ou atuados de outra forma, por exemplo, dispositivos que auxiliam a injeção por apli- cação de forças superiores a uma força aplicada manualmente, por exemplo, autoin- jetores. A consistência do teor de álcool, por exemplo, etanol, dentro e entre lotes é importante para desempenho reprodutível, por exemplo, farmacocinética otimizada, quando o produto farmacêutico é administrado usando tais dispositivos, por exemplo, autoinjetores.
[0163]Tipicamente, um nível de 0,1 a 35% em peso ou 5 a 20% em peso de álcool fornecerá propriedades adequadas de liberação e viscosidade.
A quantidade de álcool será também pelo menos suficiente para assegurar a solubilidade da setme-
lanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para in-
jeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingredi-
ente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para in-
jeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C,
001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C,
001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único in-
grediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingre-
diente farmacêutico ativo para injeção.
Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende uma quantidade do componente (c), por exemplo, etanol, que é suficiente para proporcionar uma solubilidade da setmelanotida; setmelanotida como único in-
grediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único in-
grediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo,
BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C,
001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11),
como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção,
de pelo menos 10 mg/g, 20 mg/g, 30 mg/g, 40 mg/g, 50mg/g ou mais.
Em uma moda-
lidade, o produto farmacêutico compreende uma quantidade do componente (c), por exemplo, etanol, que é suficiente para proporcionar uma solubilidade da setmelano-
tida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção;
setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente far-
macêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção;
ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C,
001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único in- grediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingre- diente farmacêutico ativo para injeção, de pelo menos 30 mg/g.
[0164]Em uma modalidade, a quantidade do componente (c) no produto far- macêutico é suficientemente baixa para que, após injeção, a explosão inicial de fár- maco após injeção subcutânea forneça uma razão entre a concentração máxima (Cmáx) no plasma e a concentração mínima (Cmín) no plasma antes da administração da próxima dose, menor que 8 (por exemplo, menor que 7, 6,5, 6, 5,5, 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2 ou menor).
[0165]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende 0,1 a 35% em peso, 5 a 20% em peso, 8 a 15% em peso ou 9 a 11% em peso do componente (c). Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende 20, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5% em peso ou menos do componente (c), em que o álcool do compo- nente (c) é etanol. Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende 10% em peso do componente (c), em que o álcool do componente (c) é etanol.
[0166]A quantidade do componente (c) no produto farmacêutico descrito no presente documento é suficiente para fornecer uma mistura de baixa viscosidade (por exemplo, uma solução molecular) dos componentes (a), (b), (c) e (d), e pode ser de- terminada para qualquer combinação particular de componentes por métodos padrão.
[0167]Em uma modalidade, o componente (c) compreende menos de 5% em peso (por exemplo, menos de 5, 4, 3, 2, 1% em peso ou menos) de hidrocarbonetos substituídos com halogênio que apresentam menor biocompatibilidade.
[0168]O comportamento de fase pode ser analisado por técnicas tais como observação visual em combinação com microscopia de luz polarizada, técnicas de espalhamento e difração de raios X, ressonância magnética nuclear e crio-microsco- pia eletrônica de transmissão (crio-MET) para procurar por soluções moleculares,
fases L2 ou L3 ou fases cristalinas líquidas ou, como no caso de crio-MET, fragmentos dispersos de tais fases. A viscosidade pode ser medida diretamente por meios padrão.
Em uma modalidade, uma viscosidade prática apropriada é aquela que pode permitir que seja aplicada pressão efetiva, por exemplo, em um dispositivo, por exemplo, uma seringa, por exemplo, uma seringa manual (por exemplo, por pressão manual) ou uma seringa com mola (por exemplo, um autoinjetor) contendo o produto farmacêutico. Em uma modalidade, um produto farmacêutico com viscosidade prática apropriada per- mite que seja aplicada pressão a um dispositivo, por exemplo, uma seringa com uma agulha acoplada, por exemplo, uma agulha com um diâmetro pequeno adequado para injeção (por exemplo, uma agulha de calibre 27G), para administrar, por exemplo, li- berar, o produto farmacêutico. Em uma modalidade, um produto farmacêutico com viscosidade prática apropriada pode ser esterilizado por filtração, por exemplo, através de filtros de tamanho de poros de 0,2 mícron e menor.
[0169]Em uma modalidade, o componente (c) compreende um único álcool ou uma mistura de álcoois, por exemplo, álcoois que têm uma baixa viscosidade. Em uma modalidade, as formulações fornecidas no presente documento são de baixa viscosi- dade e um papel primário de um solvente adequado é reduzir essa viscosidade. Esta redução será uma combinação do efeito da viscosidade mais baixa do solvente e o efeito das interações moleculares entre o solvente e a composição lipídica. É divul- gada no presente documento a observação de que os solventes contendo oxigênio de baixa viscosidade descritos no presente documento têm interações moleculares e vantajosas com as partes lipídicas da composição, proporcionando assim uma redu- ção não linear da viscosidade com a adição de um volume pequeno de solvente.
[0170]Em uma modalidade, a viscosidade do álcool de baixa viscosidade do componente (c) (solvente único ou mistura) não é superior a 18 mPas a 20 ºC, por exemplo, não superior a 15 mPas, 10 mPas ou 7 mPas.
[0171]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende os componentes (a), (b) e (c), em que o componente (a) é GDO, o componente (b) é PC de soja e o componente (c) é etanol. Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende 42% em peso do componente (a), 42% em peso do componente (b) e 10% em peso do componente (c), em que o componente (a) é GDO, o componente (b) é PC de soja e o componente (c) é etanol.
Componente (d)-- Solvente polar ou tampão
[0172]Em uma modalidade, o uso de um álcool em combinação com um sol- vente polar, tal como um diol ou água ou uma solução aquosa, por exemplo, um tam- pão aquoso, por exemplo, tampão de citrato, permite uma melhoria no desempenho de composições a base de lipídeos de liberação controlada. Foi observado que a adi- ção de um diol, tal como propilenoglicol ou água, reduz a viscosidade de um produto farmacêutico de lipídeo/álcool/setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o in- grediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingredi- ente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; sem afetar de forma adversa o perfil de liberação da setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setme- lanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para inje- ção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção e/ou permite que a proporção de álcool seja aumentada sem afetar de forma adversa o perfil de liberação e/ou permite uma melhoria no perfil de liberação.
Quando usado no presente documento, “afetar de forma adversa o perfil de liberação” indica que a razão de Cmáx/Cmédia é aumentada e/ou a razão de Cmáx/Cmín é aumentada, por exemplo, aumentada por um fator de pelo menos 1,2. Similarmente, quando usado no presente documento, “melhorar o perfil de liberação” indica que a razão de Cmáx/Cmédia e/ou Cmáx/Cmín é diminuída, por exemplo, diminuída por um fator de pelo menos 1,2.
[0173]Em uma modalidade, a inclusão de um solvente polar, por exemplo, um solvente polar compreendendo água, permite melhorias no controle da liberação ini- cial, e permite carregamento mais estável da setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setme- lanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para inje- ção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção. Em uma modalidade, a inclusão de um solvente polar, por exemplo, um solvente polar compreendendo água, proporciona uma formação mais rápida de de- pósito e/ou proporciona desconforto adicionalmente reduzido após injeção. Qualquer um desses fatores fornece uma melhoria significativa no contexto da administração de fármacos terapêuticos, saúde do paciente e/ou adesão do paciente.
[0174]O componente (d), como descrito no presente documento, compreende um solvente polar que estabiliza o pH do produto farmacêutico, por exemplo, um sol- vente compreendendo água e, opcionalmente, compreendendo compostos modifica- dores do pH ou tamponantes. Em uma modalidade, o solvente polar do componente
(d) é selecionado de: um tampão de histidina, um tampão de citrato, um tampão de succinato, um tampão de acetato ou um tampão de fosfato, ou misturas dos mesmos.
Em uma modalidade, o componente (d) compreende um tampão de citrato, tampão de L-histidina ou misturas de tampões de L-histidina e cloridrato de L-histidina. Em uma modalidade, o componente (d) é um tampão de citrato.
[0175]Em uma modalidade, o tampão de citrato do componente (d) compre- ende um pH na faixa de 5,8 a 7, por exemplo, um pH de 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9 ou 7,0. Em uma modalidade, o tampão de citrato do compo- nente (d) compreende um pH de 6,4.
[0176]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende pelo menos 10% em peso (por exemplo, pelo menos 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5% em peso ou menos) do componente (d), em que o componente (d) é um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4. Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende o componente (d) na faixa de 0,5 a 10% em peso, 1 a 5% em peso ou 1 a 3% em peso, em que o componente (d) é um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4. Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende 2% em peso do componente (d), em que o componente (d) é um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4.
[0177]Em uma modalidade, o tampão de citrato do componente (d) compre- ende ácido cítrico mono-hidratado e, opcionalmente, um antioxidante, por exemplo, edetato dissódico (sal dissódico de EDTA). Em uma modalidade, o componente (d) compreende uma solução de ácido cítrico mono-hidratado 30 mM. por exemplo, ácido cítrico mono-hidratado 30 mM, 25 mM, 24 mM, 23 mM, 22 mM, 21 mM, 20 mM, 15 mM, 10 mM ou 5 mM. Em uma modalidade, o componente (d) compreende uma so- lução de ácido cítrico mono-hidratado 23 mM.
[0178]Em uma modalidade, o tampão de citrato do componente (d) compre- ende ácido cítrico mono-hidratado e um antioxidante, por exemplo, em que o antioxidante é edetato dissódico (EDTA). Em uma modalidade, o componente (d) com- preende uma solução de ácido cítrico mono-hidratado 30 mM (por exemplo, ácido cí- trico mono-hidratado 30, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 15, 10 ou 5 mM) e uma solução de edetato dissódico 350 µM (por exemplo, edetato dissódico 350, 340, 330, 320, 310, 300, 290, 280, 270, 260, 250, 200, 100 ou 50 uM). Em uma modalidade, o componente (d) compreende uma solução de ácido cítrico mono-hidratado 23 mM e uma solução de edetato dissódico 300 uM.
[0179]Em uma modalidade, o componente (d) compreende um componente opcional, por exemplo, um antioxidante ou um agente estabilizador químico ou físico selecionado de EDTA (por exemplo, edetato, com um sal farmaceuticamente aceitá- vel, tal como, mas sem limitação, sódio, cálcio, magnésio), BHA (hidroxianisol buti- lado), BHT (hidroxitolueno butilado), ácido ascórbico, alfa-tocoferol (vitamina E) ou ti- ossulfato (com um sal farmaceuticamente aceitável, tal como, mas sem limitação, só- dio ou cálcio).
[0180]Em uma modalidade, o componente opcional do componente (d), por exemplo, um antioxidante ou um agente estabilizador químico ou físico, pode estabi- lizar e impedir a degradação oxidativa da setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou de um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, descrito no presente documento. Em uma modalidade, o componente opcional do componente (d), por exemplo, um antioxidante ou um agente estabilizador químico ou físico, não reduz a solubilidade da setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou de um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, ou reduz a limpidez, por exemplo, a limpidez da solução, do produto farmacêutico. Em uma modalidade, o componente opcional do componente (d), por exemplo, um antio- xidante ou um agente estabilizador químico ou físico, não reduz a capacidade do pro- duto farmacêutico de formar uma estrutura estruturado do tipo gel após injeção ou em contato com fluidos fisiológicos simulados.
[0181]Em uma modalidade, o antioxidante do componente (d) aumenta a es- tabilidade física e química da setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o in- grediente farmacêutico ativo para injeção; ou de um MC4RAP (por exemplo, BIM- 22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingredi- ente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, dissol- vido ou disperso, resultando em uma quantidade maior de setmelanotida; setmelano- tida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou
MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para inje- ção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção na presença do antioxidante. Em uma modalidade, o antioxidante do componente (d) aumenta a estabilidade química e/ou física da setmelanotida; setme- lanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmela- notida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou de um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêu- tico ativo para injeção, em uma formulação lipídica sob condições de armazenamento típico, por exemplo, 0 a 5 ºC ou 20 a 25 ºC.
[0182]Pela inclusão de algum solvente polar que é miscível com o compo- nente de álcool (especialmente água), a leve sensação que pode ser causada no local da injeção devido ao teor de álcool pode ser substancialmente eliminada. Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende uma razão de componentes (c):(d) de 10:90 a 90:10, 20:80 a 80:20, 30:70 a 70:30 ou 40:60 a 60:40.
[0183]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende os compo- nentes (c) e (d), em que o componente (c) compreende etanol (por exemplo, pelo menos 20, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5% em peso ou menos de etanol) e o componente (d) compreende um tampão de citrato opcionalmente compreendendo um antioxidante (por exemplo, pelo menos 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5% em peso ou menos de um tampão de citrato, compreendendo opcionalmente um antioxidante).
Em uma modalidade, a formulação compreende 10% de etanol e 2% de um tampão de citrato, em que o tampão opcionalmente compreende um antioxidante.
[0184]Em uma modalidade, o produto farmacêutico descrito no presente documento compreende GDO (por exemplo, 40 a 70% em peso de GDO), PC de soja (por exemplo, 40 a 70% em peso de GDO), etanol (por exemplo, 5 a 20% em peso de etanol) e um tampão de citrato compreendendo edetato dissódico (por exemplo, 0,5 a 10% em peso de tampão de citrato 23 mM compreendendo edetato dissódico 300 mM), ou misturas dos mesmos. Em uma modalidade, o produto farmacêutico compre- ende 42% em peso de GDO, 42% em peso de PC de soja, 10% em peso de etanol, 2% em peso de tampão de citrato 23 mM compreendendo edetato dissódico 300 mM ou suas misturas.
Componente (e)
[0185]O componente (e), como descrito no presente documento, compreende setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o in- grediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção. Em uma modalidade, o componente e) compreende setmelanotida.
[0186]Em qualquer uma das modalidades descritas no presente documento, o componente (e) compreende setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o in- grediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, na forma de um gel ou sal adequado. Em uma modalidade, a forma de sal é um sal farmaceuticamente aceitável. Sais exemplificativos (por exemplo, sais farmaceutica- mente aceitáveis) incluem sais de acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartarato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, citrato, diclori- drato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, iseti- onato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mu- cato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, sa- licilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e trifluoroacetato. Em uma modalidade, o componente (e) compreende setmelanotida em um sal adequado, por exemplo, um sal cloreto. Em uma modali- dade, o componente (e) compreende um sal cloreto de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para inje- ção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção. Em uma modalidade, o componente (e) compreende um sal cloreto de setmelanotida.
[0187]Em uma modalidade, o componente e) compreende um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11). Estruturas de compostos de MC4RAP exemplificativos são descritas na Tabela 1.
Tabela 1: Estrutura de compostos de MC4RAP ID Estrutura c(Hidantoína(Arg-Gly))-c[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]- BIM-22511 NH2 c(Hidantoína(C(O)-(Nle-Gly))-c[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp- BIM-22287 Cys]-NH2 c(Hidantoína(C(O)-(Gly-Arg))-c[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp- BIM-22512 Cys]-NH2 MC4R-11 c(Hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Apr]-NH2 001152C Ac-Arg-c[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 001543C Ac-Arg-c[Cys-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 001003C Ac-Arg-c[Cys-D-Ala-His-D-Phe(4F)-Arg-Trp-Cys]-NH2 001574C Ac-Arg-c[Hcys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-NH2 001555C Ac-Arg-c[Hcys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-NH2 001554C Ac-Arg-c[Hcys-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-NH2 001556C Ac-Arg-c[Hcys-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-NH2 001358C Ac-Arg-c[Hcys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-NH2 001576C Ac-Arg-c[Glu-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Apr]-NH2 001364C Ac-Arg-c[Hcys-Val-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 001258C Ac-Arg-c[Glu-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Apr]-NH2
[0188]Em uma modalidade, o componente (e) compreende um MC4RAP, por exemplo, um composto compreendendo SEQ ID NO: 11, como descrito no pedido internacional WO 2008/147556, cujo conteúdo inteiro é incorporado no presente do- cumento por referência. Em uma modalidade, um composto compreendendo SEQ ID NO:11 é chamado no presente documento de MC4R-11.
[0189]Em uma modalidade, exemplos de compostos compreendendo SEQ ID NO:11, por exemplo, MC4R-11, incluem:
ciclo[Hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2; ciclo[Hidantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2; ou ciclo[Hi- dantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, particularmente ciclo[Hi- dantoína(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2.
[0190]Em uma modalidade, um composto compreendendo SEQ ID NO: 11, também conhecido como MC4R-11, compreende a seguinte sequência de aminoáci- dos: HXRWX (SEQ ID NO: 11), em que X pode ser selecionado de: Ornitina (Orn); ácido 2,4-diaminobutírico (Dab) ou ácido 2,3-diaminopropriônico (Dap).
[0191]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende 0,02 a 12% em peso de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêu- tico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM- 22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção. Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende 0,02 a 12% em peso de setmelanotida.
[0192]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende 0,1 a 10% em peso, 0,2 a 8% em peso, 0,5 a 6% em peso, 1 a 4% em peso de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente far- macêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C,
001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único in- grediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingre- diente farmacêutico ativo para injeção. Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende 0,1 a 10% em peso, 0,2 a 8% em peso, 0,5 a 6% em peso, 1 a 4% em peso de setmelanotida.
[0193]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende cerca de 1 mg/mL, 2 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 15 mg/mL, 20 mg/mL, 25 mg/mL, 30 mg/mL, 35 mg/mL, 40 mg/mL, 45 mg/mL, 50 mg/mL, 55 mg/mL, 60 mg/mL, 65 mg/mL, 70 mg/mL, 75 mg/mL ou mais de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o in- grediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingredi- ente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
[0194]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende cerca de 5 mg/mL de setmelanotida. Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende cerca de 10 mg/mL de setmelanotida. Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende cerca de 20 mg/mL de setmelanotida. Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende cerca de 25 mg/mL de setmelanotida. Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende cerca de 30 mg/mL de setmelanotida. Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende cerca de 35 mg/mL de setmelano- tida. Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende cerca de 40 mg/mL de setmelanotida.
[0195]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende mais de cerca de 1 mg/mL, 2 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 15 mg/mL, 20 mg/mL, 25 mg/mL,
30 mg/mL, 35 mg/mL, 40 mg/mL, 45 mg/mL, 50 mg/mL, 55 mg/mL, 60 mg/mL, 65 mg/mL, 70 mg/mL, 75 mg/mL ou mais de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
[0196]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende menos de cerca de 50 mg/mL, 40 mg/mL, 35 mg/mL, 30 mg/mL, 25 mg/mL, 20 mg/mL, 15 mg/mL, 10 mg/mL, 5 mg/mL, 2 mg/mL ou 1 mg/mL de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para inje- ção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
[0197]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende 3% em peso de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o in- grediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção. Em uma modalidade, o produto farma- cêutico compreende 3% em peso de setmelanotida.
[0198]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreendendo 3% em peso de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo for- mulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêu- tico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM- 22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, é estável com armaze- namento, sem perda ou degradação de setmelanotida; setmelanotida como único in- grediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único in- grediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, a 25 ºC durante pelo menos 1 a 6 meses, por exemplo, pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6 meses ou mais. Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende 3% em peso de setmelanotida.
[0199]Em uma modalidade, um produto farmacêutico, por exemplo, uma for- mulação compreendendo 3% em peso de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, é estável com armazenamento, sem perda ou degradação de setmelanotida; setme- lanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmela- notida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêu- tico ativo para injeção, a 5 ºC durante pelo menos 1 a 6 meses, por exemplo, pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6 meses ou mais. Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende 3% em peso de setmelanotida.
[0200]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreendendo cerca de 1 mg/mL, 2 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 15 mg/mL, 20 mg/mL, 25 mg/mL, 30 mg/mL, 35 mg/mL, 40 mg/mL, 45 mg/mL, 50 mg/mL, 55 mg/mL, 60 mg/mL, 65 mg/mL, 70 mg/mL, 75 mg/mL ou mais de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o in- grediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingredi- ente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, é estável com armazenamento, sem perda ou degradação de setmelanotida; setmela- notida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelano- tida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêu- tico ativo para injeção, a 25 ºC durante pelo menos 1 a 6 meses, por exemplo, pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6 meses ou mais.
[0201]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreendendo cerca de 1 mg/mL, 2 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 15 mg/mL, 20 mg/mL, 25 mg/mL, 30 mg/mL, 35 mg/mL, 40 mg/mL, 45 mg/mL, 50 mg/mL, 55 mg/mL, 60 mg/mL, 65 mg/mL, 70 mg/mL, 75 mg/mL ou mais de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o in- grediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingredi- ente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, é es- tável com armazenamento, sem perda ou degradação de setmelanotida; setmelano- tida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou
MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para inje- ção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, a 5 ºC durante pelo menos 1 a 6 meses, por exemplo, pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6 meses ou mais.
[0202]Em uma modalidade em que a setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setme- lanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para inje- ção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, é altamente solúvel no álcool do componente (c), a solubilidade da setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o in- grediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, no álcool é controlada.
[0203]Sem querer estar limitado pela teoria, acredita-se que, em uma modali- dade, a solubilidade excessiva de setmelanotida; setmelanotida como único ingredi- ente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingredi- ente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM- 22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C,
001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingredi- ente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, no ál- cool do componente (c) resulte no transporte pelo álcool de uma quantidade significa- tiva de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo for- mulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêu- tico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM- 22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, a partir da composição de depósito enquanto se forma in vivo. Em uma modalidade, o solvente polar do pro- duto farmacêutico é usado para controlar a solubilidade da setmelanotida; setmelano- tida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para inje- ção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, no produto farmacêutico de modo a ajudar a controlar o perfil de libera- ção. Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende setmelanotida.
[0204]Em uma modalidade, a divulgação fornece um método de controle da solubilidade de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmela- notida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM- 22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingre- diente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farma- cêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, em uma mistura de baixa viscosidade compreendendo: (a) 40 a 70% em peso de um diacil-glicerol e/ou um tocoferol; (b) 40 a 70% em peso de um fosfolipídeo; (c) 5 a 20% em peso de um álcool; (e) 1 a 4% em peso de um peptídeo; e (d) 0,5 a 10% em peso de um solvente polar, opcionalmente compreendendo um antioxidante, para formar um produto far- macêutico de depósito. Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende setmelanotida.
[0205]Em uma modalidade, a divulgação fornece um método de modulação do perfil de liberação de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farma- cêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingredi- ente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM- 22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingre- diente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farma- cêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, a partir de uma composição de depósito formada pela injeção de uma mistura de baixa viscosidade compreendendo: (a) 40 a 70% em peso de um diacil-glicerol e/ou um tocoferol; (b) 40 a 70% em peso de um fosfolipídeo; (c) 5 a 20% em peso de um álcool; (e) 1 a 4% em peso de setmelanotida; e (d) 0,5 a 10% em peso de um solvente polar, opcionalmente compreendendo um antioxidante, na referida mistura de baixa viscosidade para formar um produto farmacêutico de depósito. Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende setmelanotida.
[0206]Em uma modalidade, a divulgação fornece um método e uso para a redução do desconforto no local da injeção, redução da viscosidade do produto far- macêutico e/ou redução da liberação de explosão inicial de uma mistura de baixa vis- cosidade compreendendo: (a) 40 a 70% em peso de um diacil-glicerol e/ou um toco- ferol; (b) 40 a 70% em peso de um fosfolipídeo; (c) 5 a 20% em peso de um álcool; (e) 1 a 4% em peso de setmelanotida; e (d) 0,5 a 10% em peso de um solvente polar, opcionalmente compreendendo um antioxidante, na referida mistura de baixa viscosi- dade para formar um depósito do produto farmacêutico. Em uma modalidade, o pro- duto farmacêutico compreende setmelanotida.
[0207]Em uma modalidade, a divulgação fornece um método e uso para me- lhoria das propriedades do produto farmacêutico e/ou da composição de depósito re- sultante sem ter um efeito negativo no perfil de liberação de setmelanotida; setmela- notida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelano- tida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêu- tico ativo para injeção. Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende setmelanotida.
Componentes adicionais opcionais
[0208]Em uma modalidade, o produto farmacêutico revelado no presente do- cumento não inclui (ou inclui menos de 5, 2, 1 ou 0,5% em peso) agentes de fragmen- tação, tais como o agente de fragmentação óxido de polietileno ou polietilenoglicol (PEG), por exemplo, um lipídeo enxertado com PEG e/ou tensoativo.
[0209]Em uma modalidade, o produto farmacêutico revelado no presente documento não inclui (ou inclui menos de 5, 2, 1 ou 0,5% em peso) agentes de frag- mentação, tais como Polissorbato 80 (P80) ou outros Polissorbatos (por exemplo, Po- lissorbato 20), fosfolipídeos PEGuilados (lipídeos de PEG, tais como DSPE- PEG(2000), DSPE-PEG(5000), DOPE-PEG(2000) e DOPE-PEG(5000)), Solutol HS 15, ácidos graxos PEGuilados (por exemplo, oleato de PEG), copolímeros em bloco, tais como Plurônico.RTM. F127 e Plurônico.RTM. F68, derivados do óleo de rícino etoxilado (por exemplo, cremóforos), ésteres de ácidos graxos de gliceril PEGuilados (tais como TMGO-15 da Nikko Chemicals) e tocoferóis PEGuilados (tais como succi- nato de d-alfa-tocoferil-polietilenoglicol-1000, conhecido como vitamina E TPGS da Eastman.
[0210]Em uma modalidade, a setmelanotida; setmelanotida como único ingre- diente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingre- diente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, é um pó, por exemplo, em um estojo. Em uma modalidade, o estojo compreende setmelanotida.
[0211]Em uma modalidade, a setmelanotida; setmelanotida como único ingre- diente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingre- diente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, é dissolvido em um produto farmacêutico lipídico e ganha estabilidade, por exemplo, armazenamento e estabilidade in vivo, por certos aditivos estabilizadores, por exem- plo, aditivos compreendendo açúcares (por exemplo, sacarose, trealose ou lactose), polímeros (por exemplo, polióis, tais como carboximetilcelulose), aminoácidos (por exemplo, metionina, glutamato ou lisina), componentes ácidos lipossolúveis (por exemplo, HCl), lipídeos aniônicos ou agentes tensoativos (por exemplo, dioleoilfosfa- tidilglicerol (DOPG), palmitoiloleoilfosfatidilglicerol (POPG) ou ácido oleico (OA)). Em algumas modalidades, o produto farmacêutico lipídico compreende setmelanotida.
[0212]Em uma modalidade, o produto farmacêutico descrito no presente do- cumento compreende um formato de dose única ou formatos de doses múltiplas. Em uma modalidade, um formato de dose única ou formato de doses múltiplas do produto farmacêutico pode ser armazenado em um recipiente de vidro ou plástico farmaceuti- camente aceitável. Em uma modalidade, os formatos de dose única do produto far- macêutico permanecem estáveis, por exemplo, quimicamente e fisicamente estáveis e potentes em armazenamento antes do uso, mas são descartáveis após o uso único.
Em uma modalidade, um formato de dose única ou formato de doses múltiplas do produto farmacêutico é estável a 4 ºC, por exemplo, a 0, 1, 2, 3 ou 4 ºC, por pelo menos 36 meses, por exemplo, pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 20, 25, 30 ou 36 meses. Em uma modalidade, um formato de dose única ou formato de doses múltiplas do produto farmacêutico é estável a 30 ºC, por exemplo, a 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30 ºC, por pelo menos 36 meses, por exemplo, pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 20, 25, 30 ou 36 meses. Em uma moda- lidade, os formatos de doses múltiplas do produto farmacêutico permanecem estáveis, por exemplo, quimicamente e fisicamente estáveis e potentes em armazenamento an- tes do uso, e também permanecem estáveis, por exemplo, quimicamente e fisica- mente estáveis, potentes e relativamente livres de bactérias durante o período de administração do regime de uso de doses múltiplas após o primeiro uso no qual um selo foi comprometido. Em uma modalidade, os formatos de doses múltiplas do pro- duto farmacêutico compreendem um agente antimicrobiano ou microbiostático, por exemplo, agente bacteriostático ou conservante.
[0213]Em uma modalidade, o produto farmacêutico descrito no presente do- cumento compreende opcionalmente um agente antimicrobiano ou microbiostático, por exemplo, agentes bacteriostáticos ou conservantes, com atividade antimicrobiana suficiente para atender aos padrões da Farmacopeia Europeia (Ph. Eur.), Farmaco- peia Japonesa (JP) e Farmacopeia dos Estados Unidos (USP). Em uma modalidade, os agentes bacteriostáticos ou conservantes permitem que o produto farmacêutico seja armazenado e usado para doses múltiplas. Em uma modalidade, os agentes bac- teriostáticos ou conservantes não reduzem a solubilidade da setmelanotida; setmela- notida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelano- tida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou de um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêu- tico ativo para injeção, ou reduzem a limpidez, por exemplo, a limpidez da solução, do produto farmacêutico. Em uma modalidade, os agentes bacteriostáticos ou conser- vantes compreendendo o produto farmacêutico são selecionados de fenol, ácido ben- zoico, clorobutanol, cloreto de benzalcônio, m-cresol, p-cresol, álcool benzílico ou ou- tros conservantes fenólicos. Em uma modalidade, os agentes bacteriostáticos ou con- servantes são usados em concentrações em que os agentes bacteriostáticos ou con- servantes são eficazes. Em uma modalidade, os agentes bacteriostáticos ou conser- vantes compreendendo o produto farmacêutico são farmaceuticamente aceitos para uso por administração por injeção.
[0214]Em uma modalidade, o produto farmacêutico descrito no presente do- cumento compreende opcionalmente um agente antimicrobiano ou microbiostático além de um antioxidante ou um agente estabilizador químico ou físico, por exemplo, EDTA.
[0215]Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreendendo setmela- notida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para inje- ção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único in- grediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingre- diente farmacêutico ativo para injeção, descrito no presente documento não requer um conservante, agente antimicrobiano ou microbiostático, por exemplo, bacteriostá- tico ou bactericida, adicional, para fornecer um formato multiuso. Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende setmelanotida.
[0216]Em uma modalidade, o produto farmacêutico descrito no presente do- cumento fornece um efeito conservante com uma estabilidade aceitável da setmela- notida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para inje- ção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único in- grediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingre- diente farmacêutico ativo para injeção, e estabilidade do produto farmacêutico, e pode ser usado para uso de dose única assim como dose múltipla. Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende setmelanotida.
[0217]Em uma modalidade, o produto farmacêutico descrito no presente do- cumento para formato multiuso compreende etanol e tampão de citrato, opcional- mente compreendendo edetato dissódico, em concentrações suficientes, sozinhos ou em qualquer combinação, para fornecer um efeito conservante ao mesmo tempo man- tendo a estabilidade da setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farma- cêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingredi- ente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM- 22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingre- diente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farma- cêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, e do produto far- macêutico. Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende setmelanotida.
Método de preparação - ordem específica
[0218]A ordem na qual os componentes de um produto farmacêutico de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o in- grediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, são combinados pode otimizar o método de preparação, por exemplo, por diminuição do tempo que leva para solubilizar a setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o in- grediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção. Em uma modalidade, o produto farma- cêutico compreende setmelanotida.
[0219]Em uma modalidade, uma porção substancial, por exemplo, todo o componente a, componente b ou ambos os componentes a e b, é adicionada após a setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o in- grediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, ser colocado em contato com, por exem- plo, dissolvido ou disperso em, um álcool. Em uma modalidade, a setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente far- macêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único in- grediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingre- diente farmacêutico ativo para injeção, é dissolvido ou disperso em um álcool, por exemplo, etanol.
Depois que toda ou parte, por exemplo, pelo menos 50, 70, 80, 90,
95 ou 99%, da setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmela-
notida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente far-
macêutico ativo para injeção; ou de um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-
22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C,
001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingre-
diente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farma-
cêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, foi dissolvida ou dispersa no etanol, uma porção substancial, por exemplo, todo o componente a, com-
ponente b ou ambos os componentes a e b, é adicionada à mistura.
Em uma modali-
dade, a mistura pode também conter o componente d, por exemplo, um solvente polar,
por exemplo, um tampão de citrato, por exemplo, no momento em que a setmelano-
tida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção;
setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente far-
macêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção;
ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C,
001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C,
001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único in-
grediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingre-
diente farmacêutico ativo para injeção, é dissolvido ou disperso em um álcool, por exemplo, quando pelo menos 50, 70, 80, 90, 95 ou 99% da setmelanotida; setmela-
notida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelano-
tida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um
MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C,
001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C,
001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêu- tico ativo para injeção, é dissolvido ou disperso no etanol. Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende setmelanotida.
[0220]Em uma modalidade, a setmelanotida; setmelanotida como único ingre- diente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingre- diente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, é colocado em contato com um ou mais dos componentes a, b e d após a setmelano- tida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente far- macêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingre- diente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, ser dissolvido ou disperso em um álcool. Em uma modalidade, o produto farmacêutico compreende setmelanotida.
Método de preparação-controle da quantidade de etanol
[0221]Pode ser importante ter uma porção química biologicamente ativa, por exemplo, setmelanotida, dentro de um produto farmacêutico que contenha um nível predeterminado ou específico de álcool, por exemplo, um nível que otimize a viscosi- dade do produto farmacêutico antes das injeções e o perfil de liberação após a injeção.
Os métodos de fabricação podem permitir níveis incontroláveis ou imprevisíveis de perda de álcool, por exemplo, por evaporação, durante a fabricação, e essa perda pode impedir a capacidade de ter níveis controlados e reprodutíveis de álcool na for- mulação. São fornecidos no presente documento métodos de preparação de um pro- duto farmacêutico compreendendo uma setmelanotida; setmelanotida como único in- grediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único in- grediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, com níveis controlados e reprodutíveis de álcool, por exemplo, etanol. O nível de ál- cool afeta tanto a viscosidade pré-administração como o perfil de liberação pós-admi- nistração. O álcool geralmente promove menor viscosidade, mas, se houver muito, pode afetar os perfis de liberação de formas indesejáveis, por exemplo, aumentando a Cmáx. Assim, é desejável um nível controlado e reprodutível de álcool.
[0222]Os métodos descritos no presente documento controlam o nível de ál- cool no produto farmacêutico completo, por exemplo, um produto farmacêutico com- preendendo setmelanotida. A perda de álcool adicionado por evaporação pode resul- tar em variabilidade no nível de álcool presente no produto farmacêutico. Em uma modalidade, o método compreende a produção do produto farmacêutico em um sis- tema ou recipiente fechado com a adição de uma quantidade controlada de etanol. O uso de um sistema ou recipiente fechado pode minimizar a perda de álcool por eva- poração.
[0223]Em uma modalidade, a divulgação fornece um método de preparação do produto farmacêutico descrito no presente documento com uma quantidade controlada ou predeterminada de álcool, por exemplo, etanol. Em uma modalidade, a quantidade de álcool, por exemplo, etanol, no produto farmacêutico é uma quantidade predeterminada, por exemplo, 10%. Os métodos da divulgação compreendem a adi- ção de uma quantidade medida de álcool, por exemplo, etanol, algumas vezes cha- mada no presente documento da “quantidade adicional” que, nas condições de fabri- cação, resulta em um produto farmacêutico com uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, etanol, após fabricação. Geralmente, a quantidade adicional será maior que a quantidade predeterminada presente após fabricação, por exemplo, de- vido à evaporação do álcool durante a fabricação. Em uma modalidade, a quantidade adicional é adicionada como uma única alíquota e, em outras modalidades, uma plu- ralidade de alíquotas é adicionada para fornecer a quantidade adicional. Em modali- dades, o método compreende medidas adicionais que reduzem a evaporação do ál- cool, por exemplo, conduzindo uma ou mais fases do processo de fabricação sob con- dições que reduzem a evaporação do álcool, por exemplo, controlando a temperatura ou conduzindo uma fase do processo em um recipiente fechado.
[0224]Em uma modalidade, o álcool, por exemplo, etanol, pode ser fornecido ao produto farmacêutico em uma ou mais de uma quantidade ou alíquota, por exem- plo, em uma, duas, três ou quatro quantidades ou alíquotas. Em uma modalidade, um método de preparação do produto farmacêutico compreende o fornecimento de uma primeira quantidade ou alíquota de álcool, por exemplo, etanol, à setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente far- macêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único in- grediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, para dissolver ou dispersar o peptídeo.
Em uma modalidade, um método de preparação do produto farmacêutico compreende adicionalmente o fornecimento de uma porção substancial dos componentes a, b e d, ou todo o componente a, componente b e componente d à mistura de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente far- macêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único in- grediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingre- diente farmacêutico ativo para injeção, dissolvido ou disperso em etanol. Em uma mo- dalidade, o produto farmacêutico compreende setmelanotida.
[0225]Em uma modalidade, um método de fabricação do produto farmacêutico compreende adicionalmente o fornecimento de uma próxima quantidade ou alíquota, por exemplo, uma segunda, terceira ou quarta quantidade ou alíquota de álcool, por exemplo, etanol, à mistura, preparando desse modo um produto farmacêutico de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o in- grediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, compreendendo 10% em peso de ál- cool, por exemplo, etanol.
Métodos de tratamento com formulações
[0226]Os métodos de administração do produto farmacêutico descritos no pre- sente documento são descritos, por exemplo, nos Pedidos Internacionais WO 2013/102047, WO 2014/144842 e WO 2017/059076, sendo o conteúdo de todos in- corporado no presente documento por referência na sua totalidade.
[0227]Em modalidades, o produto farmacêutico compreendendo setmelano- tida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente far- macêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único in- grediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingre- diente farmacêutico ativo para injeção, como descrito no presente documento, é ad- ministrado a um sujeito com uma doença ou distúrbio que é responsivo à atividade farmacológica possuída pelo polipeptídeo do produto farmacêutico, por exemplo, setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o in- grediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção. Em uma modalidade, o produto farma- cêutico compreende setmelanotida.
[0228]Em uma modalidade, o distúrbio a ser tratado é responsivo à modulação de MC4R em um sujeito que necessita de tratamento. O método compreende a admi- nistração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um produto farmacêutico compreendendo como o polipeptídeo um modulador de MC4R, por exemplo, setme- lanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para in- jeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingredi- ente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para in- jeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingre- diente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção. Em uma modalidade, o produto farmacêutico com- preende setmelanotida.
[0229]Em uma modalidade, o distúrbio responsivo à modulação de MC4R in- clui diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, obesidade, resistência à insulina, síndrome meta- bólica, disfunção erétil masculina, distúrbio sexual feminino, doença hepática gordu- rosa não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, distúrbios de abuso de substâncias, incluindo alcoolismo, distúrbios alimentares, caquexia, inflamação e ansiedade. Em uma modalidade, o distúrbio é obesidade, diabetes tipo 1 ou diabetes tipo 2. Em uma modalidade, o distúrbio é obesidade ou uma afecção relacionada à obesidade. Em uma modalidade, o distúrbio é a síndrome de Prader-Willi. Em uma modalidade, o distúrbio é a síndrome de Bardet-Biedl. Em uma modalidade, o distúrbio é a síndrome de Alström.
[0230]Em uma modalidade, o distúrbio a ser tratado compreende diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, obesidade, síndrome de Prader-Willi, resistência à insulina, sín- drome metabólica, disfunção erétil masculina, distúrbio sexual feminino, doença he- pática gordurosa não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, distúrbios de abuso de substâncias, incluindo alcoolismo, distúrbios alimentares, caquexia, inflamação, ansi- edade, síndrome de Bardet-Biedl ou síndrome de Alström. Em uma modalidade, o distúrbio é obesidade, diabetes tipo 1 ou diabetes tipo 2. Em uma modalidade, o distúrbio é obesidade ou uma afecção relacionada à obesidade. Em uma modalidade, o distúrbio é a síndrome de Prader-Willi. Em uma modalidade, o distúrbio é a síndrome de Bardet-Biedl. Em uma modalidade, o distúrbio é a síndrome de Alström. Em uma modalidade, o distúrbio a ser tratado envolve um distúrbio relacionado a ou resultante de uma ou mais mutações em um gene relacionado à via de leptina-melanocortina ou via de POMC-MC4R, tal como leptina, um receptor de leptina, pró-opiomelanocortina (POMC), uma pró-hormônio convertase (por exemplo, PCSK1) ou α-MSH.
Definições
[0231]“Derivado naturalmente”, como usado no presente documento, refere- se tanto a um composto isolado da fonte natural como a um composto totalmente ou parcialmente sintetizado sinteticamente com a mesma estrutura, ou substancialmente a mesma estrutura, que o composto encontrado na natureza.
[0232]As composições e métodos divulgados no presente documento abran- gem polipeptídeos e ácidos nucleicos que possuem as sequências especificadas, ou sequências substancialmente idênticas ou similares às mesmas, por exemplo, se- quências pelo menos 85%, 90%, 95% ou mais idênticas à sequência especificada. No contexto de uma sequência de aminoácidos, o termo “substancialmente idêntico” é usado no presente documento para se referir a um primeiro aminoácido que contém um número suficiente ou mínimo de resíduos de aminoácidos que são i) idênticos a, ou ii) substituições conservativas de resíduos de aminoácidos alinhados em uma se- gunda sequência de aminoácidos, de modo que a primeira e a segunda sequências de aminoácidos possam ter um domínio estrutural comum e/ou atividade funcional comum. Por exemplo, sequências de aminoácidos que contêm um domínio estrutural comum com pelo menos 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade em relação a uma sequência de referência, por exemplo, uma se- quência fornecida no presente documento.
Formulações
[0233]Um produto farmacêutico pode incluir, por exemplo, um produto farma- cêutico contendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmela- notida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente far- macêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, descrito no presente do- cumento e um tampão. O pH da formulação é geralmente pH 5,5 a 7,0.
[0234]Em uma modalidade, o produto farmacêutico é uma formulação líquida que tem uma baixa viscosidade. Em uma modalidade, o produto farmacêutico é for- mulado para ser injetado diretamente, por exemplo, sem mais adições ou ajustes an- tes da injeção. Em uma modalidade, o produto farmacêutico é armazenado como um líquido em um dispositivo, por exemplo, uma seringa, por exemplo, uma seringa des- crita no presente documento. Em uma modalidade, a seringa pode ser selecionada de: uma seringa manual, uma seringa compreendendo uma agulha (por exemplo, uma agulha com um diâmetro adequado, por exemplo, uma agulha de calibre 27G), uma seringa de uso único, uma seringa de uso múltiplo ou uma seringa com mola (por exemplo, um autoinjetor).
[0235]Em uma modalidade, os componentes do produto farmacêutico podem ser preparados como líquidos separados ou formulações sólidas, por exemplo, liofili- zadas, e armazenados separadamente. Em uma modalidade, os componentes do pro- duto farmacêutico podem ser preparados como pelo menos dois, por exemplo, 2, 3, 4 ou 5, componentes separados. Em uma modalidade, os componentes, por exemplo, os pelo menos dois componentes compreendendo o produto farmacêutico, podem ser combinados, misturados, dissolvidos ou dispersos pouco antes da injeção. Em uma modalidade, os componentes, por exemplo, os pelo menos dois componentes com- preendendo o produto farmacêutico, são preparados e armazenados em recipientes separados, por exemplo, pelo menos dois recipientes separados, por exemplo, recipi- entes descritos no presente documento e misturados por combinação dos componen- tes, por exemplo, os pelo menos dois componentes, em um recipiente, por exemplo, um recipiente descrito no presente documento. Em uma modalidade, os componentes, por exemplo, os pelo menos dois componentes compreendendo o produto farmacêu- tico são combinados em um receptáculo (por exemplo, um receptáculo descrito no presente documento, por exemplo, um receptáculo com mais de uma câmara, por exemplo, pelo menos duas câmaras), que separa os componentes, por exemplo, os pelo menos dois componentes, por meio de um selo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, mantendo os componentes, por exemplo, os pelo menos dois componentes, em câmaras separadas dentro do receptáculo, por exemplo, um receptáculo descrito no presente documento. Em uma modalidade, o selo pode ser manipulado, por exem- plo, aberto ou removido, para misturar os componentes, por exemplo, os pelo menos dois componentes compreendendo o produto farmacêutico para formar uma única so- lução ou suspensão no receptáculo. Em uma modalidade, a solução ou suspensão do produto farmacêutico pode ser carregada em uma seringa, por exemplo, uma seringa descrita no presente documento. Em uma modalidade, a solução ou suspensão do produto farmacêutico pode ser administrada, por exemplo, em uma quantidade eficaz (por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz), a um sujeito em necessidade da mesma, por exemplo, um sujeito descrito no presente documento.
[0236]Em uma modalidade, um recipiente pode ser selecionado de: uma se- ringa (por exemplo, uma seringa manual, uma seringa compreendendo uma agulha (por exemplo, uma agulha com um diâmetro adequado, por exemplo, uma agulha de calibre 27G), uma seringa de uso único, uma seringa de uso múltiplo ou uma seringa com mola (por exemplo, um autoinjetor)), um frasco (um frasco de uso único ou um frasco de uso múltiplo) ou outro recipiente farmaceuticamente aceitável.
[0237]Em uma modalidade, um receptáculo como descrito no presente docu- mento inclui, mas sem limitação: seringa de câmara dupla Vetter Lyo-ject®, cartucho de câmara dupla Vetter V-LK®, câmara dupla Credence Companion® ou outros dis- positivos de câmara dupla, por exemplo, cartuchos ou seringas.
Tampões
[0238]O termo “tampão”, como usado no presente documento, denota um ex- cipiente que estabiliza o pH da composição farmacêutica. Exemplos de tampões in- cluem tampões de histidina, tampões de citrato, tampões de succinato, tampões de acetato e tampões de fosfato ou misturas dos mesmos. Em uma modalidade, um tam- pão do produto farmacêutico compreende citrato, L-histidina ou misturas de L-histidina e cloridrato de L-histidina. Em uma modalidade, um tampão do produto farmacêutico é um tampão de acetato. Independentemente do tampão usado, o pH pode ser ajus- tado com um ácido ou uma base, por exemplo, ácido clorídrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido cítrico, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio.
[0239]O pH de um produto farmacêutico como descrito no presente docu- mento é geralmente de pH 5,0 a 7,5, por exemplo, pH 5,5 a 6,5, pH 5,5 a 6,0, pH 6,0 a 6,5, pH 6,5 a 7,0, pH 5,5, pH 6,0, pH 6,5 ou pH 7.0. Em uma modalidade, um tampão que pode manter uma solução em pH 5,5 a pH 7,0 é usado para preparar um produto farmacêutico. Em uma modalidade, um tampão usado para preparar o produto farma- cêutico inclui, sem limitação, ácido cítrico, HEPES, histidina, arginina, acetato de po- tássio, citrato de potássio, fosfato de potássio (K2HPO4), acetato de sódio, bicarbonato de sódio, citrato de sódio, fosfato de sódio (NaH2PO4), base Tris e Tris-HCl. Em uma modalidade, a concentração do tampão é entre 5 mM e 100 mM, por exemplo, 5 mM a 50 mM. Em uma modalidade, tampão de fosfato de sódio é usado a uma concentra- ção de 25 nM. Em uma modalidade, um tampão de citrato de sódio é usado a uma concentração de 10 mM ou 25 mM. Em uma modalidade, um tampão de histidina é usado a uma concentração de 25 mM. Em uma modalidade, um tampão de arginina é usado a uma concentração de 25 mM.
MODALIDADES NUMERADAS
[0240]A invenção é adicionalmente descrita com referência às seguintes mo- dalidades numeradas.
1. Uma composição ou preparação, por exemplo, uma composição de um pro- duto farmacêutico, compreendendo: a) um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol; b) um fosfolipídeo: c) um álcool; d) opcionalmente, um solvente polar, por exemplo, um tampão, compreen- dendo opcionalmente um antioxidante; e e) setmelanotida, por exemplo, setmelanotida como único ingrediente farma- cêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingredi- ente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM- 22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), por exemplo, como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingre- diente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
2. Uma composição ou preparação, por exemplo, uma composição de um pro- duto farmacêutico, compreendendo: a) um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol; b) um fosfolipídeo: c) um álcool; d) opcionalmente, um solvente polar, por exemplo, um tampão, compreen- dendo opcionalmente um antioxidante; e e) setmelanotida.
3. Uma composição ou preparação, por exemplo, uma composição de um pro- duto farmacêutico, compreendendo: a) um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol; b) um fosfolipídeo: c) um álcool; d) opcionalmente, um solvente polar, por exemplo, um tampão, compreen- dendo opcionalmente um antioxidante; e e) setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção.
4. Uma composição ou preparação, por exemplo, uma composição de um pro- duto farmacêutico, compreendendo: a) um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol; b) um fosfolipídeo: c) um álcool; d) opcionalmente, um solvente polar, por exemplo, um tampão, compreen- dendo opcionalmente um antioxidante; e e) setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo.
5. Uma composição ou preparação, por exemplo, uma composição de um pro- duto farmacêutico, compreendendo: a) um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol; b) um fosfolipídeo: c) um álcool; d) opcionalmente, um solvente polar, por exemplo, um tampão, compreen- dendo opcionalmente um antioxidante; e e) setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
6. Uma composição ou preparação, por exemplo, uma composição de um produto farmacêutico, compreendendo: a) um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol; b) um fosfolipídeo: c) um álcool; d) opcionalmente, um solvente polar, por exemplo, um tampão, compreen- dendo opcionalmente um antioxidante; e e) um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11).
7. Uma composição ou preparação, por exemplo, uma composição de um pro- duto farmacêutico, compreendendo: a) um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol; b) um fosfolipídeo: c) um álcool; d) opcionalmente, um solvente polar, por exemplo, um tampão, compreen- dendo opcionalmente um antioxidante; e e) um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo.
8. Uma composição ou preparação, por exemplo, uma composição de um pro- duto farmacêutico, compreendendo: a) um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol; b) um fosfolipídeo: c) um álcool; d) opcionalmente, um solvente polar, por exemplo, um tampão, compreen- dendo opcionalmente um antioxidante; e e) um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C,
001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo para injeção.
9. Uma composição ou preparação, por exemplo, uma composição de um pro- duto farmacêutico, compreendendo: a) um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol; b) um fosfolipídeo: c) um álcool; d) opcionalmente, um solvente polar, por exemplo, um tampão, compreen- dendo opcionalmente um antioxidante; e e) um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o ingrediente farmacêutico ativo.
10. Uma composição ou preparação, por exemplo, uma composição de um produto farmacêutico, compreendendo: a) um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol; b) um fosfolipídeo: c) um álcool; d) opcionalmente, um solvente polar, por exemplo, um tampão, compreen- dendo opcionalmente um antioxidante; e e) um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
11. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, compreen- dendo um diacil-lipídeo neutro.
12. A composição da modalidade 11, em que o diacil-lipídeo neutro compre- ende diacil-glicerol.
13. A composição de qualquer uma das modalidades 11 a 12, em que o diacil-
lipídeo neutro compreende dioleato de glicerol (GDO).
14. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o fosfolipídeo compreende fosfatidilcolina.
15. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o fosfolipídeo compreende fosfatidilcolina de soja.
16. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o álcool compreende etanol.
17. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o etanol é fornecido em uma quantidade que é suficientemente grande para fornecer uma solubilidade de setmelanotida de pelo menos 10 mg/g, 20 mg/g ou 30 mg/g.
18. A composição da modalidade 17, em que a quantidade em % em peso de etanol é superior a 1% em peso, por exemplo, entre 1 e 20% em peso.
19. A composição de qualquer uma das modalidades 17 a 18, em que a quan- tidade de etanol é suficientemente baixa para que a injeção possa ser feita de maneira fácil e confortável pela operação de um dispositivo, por exemplo, uma seringa, por um sujeito, por exemplo, um sujeito descrito no presente documento.
20. A composição de qualquer uma das modalidades 17 a 19, em que a quan- tidade, em % em peso, de etanol é inferior a 20%, 15% ou 10%.
21. A composição de qualquer uma das modalidades 17 a 20, em que a quan- tidade de etanol é suficientemente grande para que a composição tenha uma viscosi- dade baixa o suficiente para ser administrada confortavelmente com um dispositivo, por exemplo, uma seringa com uma agulha estreita, por exemplo, uma agulha de ca- libre 27G.
22. A composição de qualquer uma das modalidades 17 a 21, em que a quan- tidade de etanol é suficientemente baixa para que, após injeção, a explosão inicial de fármaco, por exemplo, liberação inicial, após injeção subcutânea, forneça uma razão entre a concentração máxima (Cmáx) no plasma e a concentração mínima (Cmín) no plasma antes da administração da próxima dose, menor que 8 (por exemplo, menor que 7, 6,5, 6, 5,5, 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2 ou menor).
23. A composição de qualquer uma das modalidades 17 a 22, em que a quan- tidade de etanol é: suficientemente baixa para que, após a injeção, o produto farmacêutico for- neça uma baixa liberação inicial de setmelanotida; setmelanotida como único ingredi- ente farmacêutico ativo formulado para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM- 22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11).
24. A composição da modalidade 23, em que a baixa liberação inicial é medida pela área parcial sob a curva de concentração do fármaco durante as primeiras horas (por exemplo, primeiras 6 horas) após a dosagem, que é menor que 10% ou menor, em relação à área sob a curva de tempo e concentração do fármaco de um intervalo de dosagem de 7 dias em estado de equilíbrio.
25. A composição da modalidade 23, em que a baixa liberação inicial é medida pela área parcial sob a curva de concentração do fármaco durante as primeiras horas (por exemplo, primeiras 12 horas) após a dosagem, que é menor que 10 a 20% ou menor, em relação à área sob a curva de tempo e concentração do fármaco de um intervalo de dosagem de 7 dias em estado de equilíbrio.
26. A composição da modalidade 23, em que a baixa liberação inicial é medida pela área parcial sob a curva de concentração do fármaco durante as primeiras horas (por exemplo, primeiras 24 horas) após a dosagem, que é menor que 20 a 30%, ou menor, em relação à área sob a curva de tempo e concentração do fármaco de um intervalo de dosagem de 7 dias em estado de equilíbrio.
27. As composições da modalidade 19, em que o dispositivo pode ser um dispositivo de uso único ou um dispositivo de uso múltiplo.
28. A composição da modalidade 19, em que o dispositivo é selecionado de: uma seringa manual (por exemplo, uma seringa compreendendo uma agulha (por exemplo, uma agulha com um diâmetro adequado, por exemplo, uma agulha de cali- bre 27G)) ou um autoinjetor (por exemplo, uma seringa com mola ou uma caneta in- jetora).
29. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o solvente polar, por exemplo, tampão, compreende tampão de citrato, opcionalmente em que o pH do tampão é 6,4.
30. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o solvente polar, por exemplo, tampão, compreende ácido citrato mono-hidratado.
31. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o solvente polar, por exemplo, tampão, compreende um componente adicional, por exemplo, um antioxidante ou um agente estabilizador químico ou físico.
32. A composição da modalidade 31, em que o antioxidante é EDTA.
33. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o solvente polar, por exemplo, tampão, compreende ácido cítrico mono-hidratado, EDTA dissódico e água.
34. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção,
está presente como um sal cloreto.
35. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o produto farmacêutico compreende opcionalmente um agente antimicrobiano ou micro- biostático, por exemplo, agente bacteriostático ou conservante.
36. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a razão, em peso, de a:b é 70:30 a 40:60.
37. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a razão, em peso, de a:b é 70:30, 65:45, 60:40, 55:45, 50:50, 45:55 ou 40:60.
38. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o componente a é de 20 a 80%, 30 a 70%, 33 a 60% ou 38 a 43% em peso do peso total da solução dos componentes a, b e c.
39. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o componente b é de 20 a 80%, 30 a 70%, 33 a 60% ou 38 a 43% em peso do peso total da solução dos componentes a, b e c.
40. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o componente c, por exemplo, etanol, é de 0,5 a 50%, 2 a 30% ou 5 a 20% em peso do peso total da solução dos componentes a, b e c.
41. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que, o diacil-lipídeo neutro compreende dioleato de glicerol; o fosfolipídeo compreende fosfatidilcolina; o álcool compreende etanol; e o solvente polar, por exemplo, tampão, compreende um tampão de citrato.
42. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que, o diacil-lipídeo neutro compreende dioleato de glicerol; o fosfolipídeo compreende fosfatidilcolina de soja; o álcool compreende etanol; e o solvente polar, por exemplo, tampão, compreende um tampão de citrato a pH 6,4 compreendendo EDTA.
43. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, compreen- dendo, por um mililitro de composição: 420 +/- 20% mg de dioleato de glicerol (GDO); 420 +/- 20% mg de fosfatidilcolina de soja; 105 +/- 20% mg de etanol; 20 +/- 20% mg de tampão de citrato; e 30 +/- 20% mg de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente far- macêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingredi- ente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM- 22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingre- diente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farma- cêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
44. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, compreen- dendo, por um mililitro de composição: 420 +/- 10% mg de dioleato de glicerol (GDO); 420 +/- 10% mg de fosfatidilcolina de soja; 105 +/- 10% mg de etanol; 20 +/- 10% mg de tampão de citrato; e 30 +/- 10% mg de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente far- macêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingredi- ente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM- 22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente far- macêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
45. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, compreen- dendo, por um mililitro de composição: 420 +/- 5% mg de dioleato de glicerol (GDO); 420 +/- 5% mg de fosfatidilcolina de soja; 105 +/- 5% mg de etanol; 20 +/- 5% mg de tampão de citrato; e 30 +/- 5% mg de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farma- cêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingredi- ente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM- 22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingre- diente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farma- cêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
46. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, compreen- dendo, por um mililitro de composição: 420 +/- 2% mg de dioleato de glicerol (GDO); 420 +/- 2% mg de fosfatidilcolina de soja; 105 +/- 2% mg de etanol; 20 +/- 2% mg de tampão de citrato; e 30 +/- 2% mg de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farma- cêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingredi- ente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM- 22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C,
001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingre- diente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farma- cêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
47. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, compreen- dendo, por um mililitro de composição 419,8 mg de dioleato de glicerol (GDO); 419,8 mg de fosfatidilcolina de soja; 105 mg de etanol; 20 mg de tampão de citrato; e 30 mg de setmelanotida.
48. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, compreen- dendo: o diacil-lipídeo neutro do componente a a 20 a 80%, 30 a 70%, 33 a 60% ou 38 a 43% em peso dos componentes a, b e c; componentes a, b, c e d; ou componen- tes a, b, c, d e e da composição; o fosfolipídeo do componente b a 20 a 80%, 30 a 70%, 33 a 60% ou 38 a 43% em peso dos componentes a, b e c; componentes a, b, c e d; ou componentes a, b, c, d e e da composição; o álcool do componente c a 0,1 a 35%, 5 a 20%, 8 a 15% ou 9 a 11% em peso dos componentes a, b e c; componentes a, b, c e d; ou componentes a, b, c, d e e da composição; o solvente polar do componente d, por exemplo, tampão, a 0,5 a 10%, 1 a 5% ou 1 a 3% em peso dos componentes a, b e c; componentes a, b, c e d; ou compo- nentes a, b, c, d e e da composição; e setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo for- mulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM- 22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingre- diente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farma- cêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, a 0,1 a 10%, 0,2 a 8%, 0,5 a 6%, 1 a 4% em peso dos componentes a, b e c; componentes a, b, c e d; ou componentes a, b, c, d e e da composição.
49. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, compreen- dendo: diacil-lipídeo neutro a 42% +/- 10, 42% +/- 5, 42% +/- 2 ou 42% +/- 1 em peso dos componentes a, b e c; componentes a, b, c e d; ou componentes a, b, c, d e e da composição; fosfolipídeo a 42% +/- 10, 42% +/- 5, 42% +/- 2 ou 42% +/- 1 em peso dos componentes a, b e c; componentes a, b, c e d; ou componentes a, b, c, d e e da composição; álcool a 10% +/- 8, 10% +/- 6, 10% +/- 5 ou 10% +/- 1 em peso dos compo- nentes a, b e c; componentes a, b, c e d; ou componentes a, b, c, d e e da composição; solvente polar, por exemplo, tampão, a 2% +/- 1, 2% +/- 0,5, 2% +/- 0,25 ou 2% +/- 0,1 em peso dos componentes a, b e c; componentes a, b, c e d; ou compo- nentes a, b, c, d e e da composição; e setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM- 22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) a 3% +/- 1,5, 3% +/- 1 ou 3% +/- 0,5, em peso, dos componentes a, b e c; componentes a, b, c e d; ou componentes a, b, c, d e e da composição.
50. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que, após contato com um ambiente aquoso, por exemplo, injeção, por exemplo, injeção subcutânea, em um sujeito, forma ou é capaz de formar pelo menos uma estrutura cristalina líquida.
51. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a viscosidade é: (i)suficientemente baixa para ser confortavelmente administrada com um dis- positivo, por exemplo, uma seringa com uma agulha estreita, por exemplo, uma agulha de calibre 27G; (ii)suficientemente baixa para que, após injeção, a explosão inicial, por exem- plo, liberação inicial, de setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM- 22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) do produto farma- cêutico, após injeção subcutânea, forneça uma razão entre a concentração máxima (Cmáx) no plasma e a concentração mínima (Cmín) no plasma antes da administração da próxima dose, menor que 8 (por exemplo, menor que 7, 6,5, 6, 5,5, 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2 ou menor); ou (iii) suficientemente baixo para que, após a injeção, o produto farmacêutico forneça uma baixa liberação inicial de setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C , 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R- 11).
52. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que quando injetada em um sujeito: i) a explosão inicial, por exemplo, liberação inicial, de setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) do produto farmacêutico, após injeção subcutânea, fornece uma razão entre a concentração máxima (Cmáx) no plasma e a concentração mínima
(Cmín) no plasma antes da administração da próxima dose, menor que 8 (por exemplo, menor que 7, 6,5, 6, 5,5, 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2 ou menor); ou ii) o produto farmacêutico fornece uma liberação inicial baixa de setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C , 001258C ou MC4R-11).
53. A composição da modalidade 51 ou 52, em que a baixa liberação inicial é medida pela área parcial sob a curva de concentração do fármaco durante as primei- ras horas (por exemplo, primeiras 6 horas) após a dosagem, que é menor que 10% ou menor, em relação à área sob a curva de tempo e concentração do fármaco de um intervalo de dosagem de 7 dias em estado de equilíbrio.
54. A composição da modalidade 51 ou 52, em que a baixa liberação inicial é medida pela área parcial sob a curva de concentração do fármaco durante as primei- ras horas (por exemplo, primeiras 12 horas) após a dosagem, que é menor que 10 a 20% ou menor, em relação à área sob a curva de tempo e concentração do fármaco de um intervalo de dosagem de 7 dias em estado de equilíbrio.
55. A composição da modalidade 51 ou 52, em que a baixa liberação inicial é medida pela área parcial sob a curva de concentração do fármaco durante as primei- ras horas (por exemplo, primeiras 24 horas) após a dosagem, que é menor que 20 a 30% ou menor, em relação à área sob a curva de tempo e concentração do fármaco de um intervalo de dosagem de 7 dias em estado de equilíbrio.
56. A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, compreen- dendo setmelanotida.
57. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 55, compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção.
58. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 55, compreendendo setmelanotida como o único ingrediente ativo.
59. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 55, compreendendo setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo.
60. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 55, compreendendo setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
61. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 55, compreendendo um MC4RAP, (por exemplo, como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente far- macêutico ativo para injeção).
62. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 55, compreendendo BIM-22511.
63. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 55, compreendendo BIM-22287.
64. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 55, compreendendo BIM-22512.
65. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 55, compreendendo 001152C.
66. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 55, compreendendo 001543C.
66a. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 55, compreendendo 001003C.
66b. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 55, compreendendo 001574C.
66c. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 55, compreendendo 001555C.
66d. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 55, compreendendo 001554C.
66e. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 55, compreendendo
001556C.
66f. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 55, compreendendo 001358C.
66g. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 55, compreendendo 001576C.
66h. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 55, compreendendo 001364C.
66i. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 55, compreendendo 001258C.
66j. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 55, compreendendo MC4R-11.
67. Uma forma de dosagem unitária compreendendo a composição de qual- quer uma das modalidades 1 a 76.
68. A forma de dosagem unitária da modalidade 67, compreendendo pelo me- nos 2, 1,8, 1,6, 1,4, 1,2, 1, 0,8, 0,6, 0,4 ou 0,2 mL da composição.
69. A forma de dosagem unitária de qualquer uma das modalidades 67 a 68 disposta em um invólucro hermético, por exemplo, um frasco ou um cartucho.
70. A forma de dosagem unitária de qualquer uma das modalidades 67 a 69 disposta em um dispositivo de injeção, por exemplo, um dispositivo de uso único ou um dispositivo de uso múltiplo.
71. A forma de dosagem unitária da modalidade 70, em que o dispositivo é selecionado de: uma seringa manual (por exemplo, uma seringa compreendendo uma agulha (por exemplo, uma agulha com um diâmetro adequado, por exemplo, uma agu- lha de calibre 27G)) ou um autoinjetor (por exemplo, uma seringa com mola ou uma caneta injetora).
72. A forma de dosagem unitária de qualquer uma das modalidades 67 a 71, contendo 10 a 70; 20 a 60, 25 a 50; 25 a 40; 25 a 35 mg de setmelanotida;
setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente far- macêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único in- grediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingre- diente farmacêutico ativo para injeção.
73. A forma de dosagem unitária de qualquer uma das modalidades 67 a 71, contendo 50 +/- 20%, 40 +/- 20% ou 30 +/- 20% mg de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para inje- ção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
74. A forma de dosagem unitária de qualquer uma das modalidades 67 a 71, contendo 50 +/- 10%, 40 +/- 10% ou 30 +/- 10% mg de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para inje- ção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
75. A forma de dosagem unitária de qualquer uma das modalidades 67 a 71, contendo 50 +/- 5%, 40 +/- 5% ou 30 +/- 5% mg de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setme- lanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para inje- ção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
76. A forma de dosagem unitária de qualquer uma das modalidades 67 a 71, contendo 40, 35 ou 30 mg de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o in- grediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingredi- ente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
77. A dosagem unitária de qualquer uma das modalidades 67 a 76, em que a composição é adequada para injeção, por exemplo, injeção subcutânea ou injeção intramuscular.
78. A forma de dosagem unitária de qualquer uma das modalidades 67 a 77, em que a viscosidade é: i) suficientemente baixa para ser confortavelmente administrada com um dis- positivo, por exemplo, uma seringa com uma agulha estreita, por exemplo, uma agulha de calibre 27G; ii) suficientemente baixa para que, após injeção, a explosão inicial, por exem- plo, liberação inicial, de setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM- 22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) do produto farma- cêutico, após injeção subcutânea, forneça uma razão entre a concentração máxima (Cmáx) no plasma e a concentração mínima (Cmín) no plasma antes da administração da próxima dose, menor que 8 (por exemplo, menor que 7, 6,5, 6, 5,5, 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2 ou menor); ou iii) suficientemente baixa para que, após injeção, o produto farmacêutico for- neça uma baixa liberação inicial de setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM- 22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11).
79. A forma de dosagem unitária de qualquer uma das modalidades 67 a 77, em que quando injetada em um sujeito: i) a explosão inicial, por exemplo, liberação inicial, de setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) do produto farmacêutico, após injeção subcutânea, fornece uma razão entre a concentração máxima (Cmáx) no plasma e a concentração mínima (Cmín) no plasma antes da administração da próxima dose, menor que 8 (por exemplo, menor que 7, 6,5, 6, 5,5, 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2 ou menor); ou ii) o produto farmacêutico fornece uma liberação inicial baixa de setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C , 001258C ou MC4R-11).
80. A forma de dosagem unitária da modalidade 78 ou 79, em que a baixa liberação inicial é medida pela área parcial sob a curva de concentração do fármaco durante as primeiras horas (por exemplo, primeiras 6 horas) após a dosagem, que é menor que 10% ou menor, em relação à área sob a curva de tempo e concentração do fármaco de um intervalo de dosagem de 7 dias em estado de equilíbrio.
81. A forma de dosagem unitária da modalidade 78 ou 79, em que a baixa liberação inicial é medida pela área parcial sob a curva de concentração do fármaco durante as primeiras horas (por exemplo, primeiras 12 horas) após a dosagem, que é menor que 10 a 20% ou menor, em relação à área sob a curva de tempo e concentra- ção do fármaco de um intervalo de dosagem de 7 dias em estado de equilíbrio.
82. A forma de dosagem unitária da modalidade 78 ou 79, em que a baixa liberação inicial é medida pela área parcial sob a curva de concentração do fármaco durante as primeiras horas (por exemplo, primeiras 24 horas) após a dosagem, que é menor que 20 a 30% ou menor, em relação à área sob a curva de tempo e concentra- ção do fármaco de um intervalo de dosagem de 7 dias em estado de equilíbrio.
83. Um método de preparação de uma preparação ou composição, por exem- plo, uma composição farmacêutica, compreendendo o componente (e) compreen- dendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formu- lado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, por exemplo, uma preparação ou com- posição com um nível controlado de EtOH, compreendendo: i) o fornecimento de uma mistura do componente (e) compreendendo setme- lanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C,
001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), uma primeira quantidade de EtOH e um ou mais dos componentes: a) um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol; b) um fosfolipídeo; c) um álcool; e d) um solvente polar, por exemplo, um tampão; e ii) a adição de uma segunda quantidade de EtOH, preparando assim uma preparação ou composição, por exemplo, uma com- posição farmacêutica, compreendendo um componente (e) compreendendo setmela- notida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para inje- ção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único in- grediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingre- diente farmacêutico ativo para injeção.
84. O método da modalidade 83, em que o fornecimento compreende a for- mação da mistura.
85. O método de qualquer uma das modalidades 83 a 84, em que a adição da segunda quantidade de EtOH resulta em uma quantidade de EtOH que atende a um valor de referência, por exemplo, cai dentro de uma faixa de valores, por exemplo, cai dentro de uma faixa definida por um valor inferior e superior, por exemplo, um valor superior e inferior para % em peso de EtOH, por exemplo, % em peso de 10 a 0,5.
86. O método da modalidade 85, em que o valor de referência é um valor dentro da faixa de 5 a 20, 8,5 a 12,5 e 9 a 11% em peso de EtOH, por exemplo, % em peso de 10.
87. O método da modalidade 85, em que o valor de referência é um valor dentro da faixa de 9 a 11% em peso de EtOH, por exemplo, % em peso de 10.
88. O método de qualquer uma das modalidades 83 a 87, compreendendo a determinação da quantidade de EtOH na mistura por determinação analítica ade- quada.
89. O método da modalidade 88, compreendendo, em resposta à determina- ção, a seleção de uma quantidade de EtOH para adicionar à mistura, por exemplo, uma quantidade que atingirá o valor de referência.
90. O método da modalidade 89, compreendendo a adição da quantidade se- lecionada de EtOH à mistura para formar uma mistura reabastecida com EtOH.
91. O método da modalidade 90, em que a quantidade selecionada é adicio- nada à mistura como uma única alíquota ou como uma pluralidade de alíquotas de quantidades iguais ou diferentes.
92. O método de qualquer uma das modalidades 83 a 91, em que menos de 48 horas, menos de 24 horas ou menos de 4 horas decorrem entre a formação da mistura e a determinação da quantidade de EtOH na mistura, a seleção de uma quan- tidade de EtOH a ser adicionada ou a adição da segunda quantidade.
93. O método de qualquer uma das modalidades 83 a 91, compreendendo o fornecimento da quantidade dos componentes adicionados à mistura.
94. O método da modalidade 93, em que o fornecimento compreende pesar a quantidade de componentes adicionados à mistura.
95. O método de qualquer uma das modalidades 83 a 94, compreendendo o fornecimento de um valor para a quantidade de EtOH na mistura e a determinação da quantidade de EtOH que precisa ser adicionada para atender à referência para a quantidade de EtOH.
96. O método de qualquer uma das modalidades 83 a 95, em que após a formação da mistura, o EtOH é perdido da mistura, por exemplo, por evaporação, por exemplo, evaporação no espaço livre de um recipiente, por exemplo, um recipiente de mistura.
97. O método de qualquer uma das modalidades 83 a 96, em que, após a segunda quantidade ser adicionada à mistura, determina-se a quantidade de EtOH na mistura reabastecida com EtOH.
98. O método da modalidade 97, compreendendo, em resposta à determina- ção, a seleção de uma quantidade de EtOH para adicionar à mistura reabastecida com EtOH.
99. O método da modalidade 98, compreendendo a adição da quantidade se- lecionada de EtOH à mistura reabastecida com EtOH para formar uma mistura rea- bastecida duas vezes.
100. O método de qualquer uma das modalidades 83 a 99, compreendendo adicionalmente o fornecimento de uma segunda preparação ou composição, por exemplo, um produto farmacêutico, compreendendo o componente (e) compreen- dendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formu- lado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
101. O método de qualquer uma das modalidades 83 a 100, compreendendo: a preparação de uma mistura compreendendo o componente (e) compreen- dendo setmelanotida, EtOH, um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol e um fosfolipí- deo,
em que um ou ambos o diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol e fosfolipídeo são adicionados após a setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM- 22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C , 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) e o EtOH serem combinados, preparando assim uma composição ou preparação do componente (e) com- preendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêu- tico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM- 22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, por exemplo, um produto farmacêutico.
102. O método de qualquer uma das modalidades 83 a 100, compreendendo: a preparação de uma mistura compreendendo o componente (e) compreen- dendo setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM- 22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), água ou um solvente polar, por exemplo, um tampão, um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol e um fosfolipídeo, em que um ou ambos o diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol e fosfolipídeo, são adicionados após o componente (e) compreendendo setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) e água ou o solvente polar, por exemplo, o tampão, serem combinados,
preparando assim uma composição ou preparação do componente (e) com- preendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêu- tico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM- 22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, por exemplo, um produto farmacêutico.
103. O método de qualquer uma das modalidades 83 a 102, em que a ordem de formação da mistura é: i) o componente (e) compreendendo setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) é colocado em contato com EtOH (e opcionalmente água ou um solvente polar, por exemplo, um tampão); ii) o fosfolipídeo é adicionado à mistura resultante de i); e iii) o diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol é adicionado à mistura resultante de ii).
104. O método da modalidade 83, em que a preparação ou composição com- preende setmelanotida.
105. O método da modalidade 83, em que a preparação ou composição com- preende setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para in- jeção, setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingredi- ente farmacêutico ativo ou setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
106. O método da modalidade 83, em que a preparação ou composição com- preende um MC4RAP, por exemplo, como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o in- grediente farmacêutico ativo para injeção.
107. O método da modalidade 83, em que a preparação ou composição com- preende BIM-22511.
108. O método da modalidade 83, em que a preparação ou composição com- preende BIM-22287.
109. O método da modalidade 83, em que a preparação ou composição com- preende BIM-22512.
110. O método da modalidade 83, em que a preparação ou composição com- preende 001152C.
111. O método da modalidade 83, em que a preparação ou composição com- preende 001543C.
112. O método da modalidade 83, em que a preparação ou composição com- preende 001003C.
113. O método da modalidade 83, em que a preparação ou composição com- preende 001574C.
114. O método da modalidade 83, em que a preparação ou composição com- preende 001555C.
115. O método da modalidade 83, em que a preparação ou composição com- preende 001554C.
116. O método da modalidade 83, em que a preparação ou composição com- preende 001556C.
117. O método da modalidade 83, em que a preparação ou composição com- preende 001358C.
118. O método da modalidade 83, em que a preparação ou composição compreende 001576C.
119. O método da modalidade 83, em que a preparação ou composição com- preende 001364C.
120. O método da modalidade 83, em que a preparação ou composição com- preende 001258C.
121. O método da modalidade 83, em que a preparação ou composição com- preende MC4R-11.
122. Um método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo o componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingredi- ente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingredi- ente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM- 22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingredi- ente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, o com- ponente a, o componente b, o componente d e uma quantidade predeterminada de álcool, compreendendo a combinação (em qualquer ordem) do componente (e) compreendendo setmelanotida; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), componente a, componente b, compo- nente d e álcool, para misturar e a comparação de um valor para o teor de álcool na mistura com um valor de referência para o teor de álcool, preparando assim uma formulação do componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o in- grediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, do componente a, componente b, com- ponente d e de uma quantidade predeterminada de álcool.
123. O método da modalidade 122, compreendendo: em resposta ao valor ou comparação, aumento ou diminuição da quantidade de álcool na mistura para fornecer uma formulação com uma quantidade predeterminada de álcool.
124. O método da modalidade 123, compreendendo a adição de uma quanti- dade adicional de álcool à mistura.
125. O método da modalidade 124, em que a quantidade adicional de álcool é maior que a quantidade predeterminada de álcool.
126. O método da modalidade 122, em que o produto farmacêutico compre- ende setmelanotida.
127. O método da modalidade 122, em que o produto farmacêutico compre- ende setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para inje- ção, setmelanotida como o único ingrediente ativo, setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo ou setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para inje- ção.
128. O método da modalidade 122, em que o produto farmacêutico compre- ende um MC4RAP, por exemplo, como o único ingrediente ativo, como o único ingre- diente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
129. O método da modalidade 122, em que o produto farmacêutico compreende BIM-22511.
130. O método da modalidade 122, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22287.
131. O método da modalidade 122, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22512.
132. O método da modalidade 122, em que o produto farmacêutico compre- ende 001152C.
133. O método da modalidade 122, em que o produto farmacêutico compre- ende 001543C.
134. O método da modalidade 122, em que o produto farmacêutico compre- ende 001003C.
135. O método da modalidade 122, em que o produto farmacêutico compre- ende 001574C.
136. O método da modalidade 122, em que o produto farmacêutico compre- ende 001555C.
137. O método da modalidade 122, em que o produto farmacêutico compre- ende 001554C.
138. O método da modalidade 122, em que o produto farmacêutico compre- ende 001556C.
139. O método da modalidade 122, em que o produto farmacêutico compre- ende 001358C.
140. O método da modalidade 122, em que o produto farmacêutico compre- ende 001576C.
141. O método da modalidade 122, em que o produto farmacêutico compre- ende 001364C.
142. O método da modalidade 122, em que o produto farmacêutico compre- ende 001258C.
143. O método da modalidade 122, em que o produto farmacêutico compre- ende MC4R-11.
144. Um método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo o componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingredi- ente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingredi- ente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM- 22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingredi- ente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, o com- ponente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o compo- nente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool, compreen- dendo: a combinação (em qualquer ordem) do componente (e) compreendendo setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), componente a (por exemplo, GDO), componente b (por exemplo, PC de soja), componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e álcool, para misturar, e a comparação de um valor para o teor de álcool na mistura com um valor de referência para o teor de álcool, preparando assim um produto farmacêutico compreendendo o componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêu- tico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo;
setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingredi- ente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM- 22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingre- diente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farma- cêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool.
145. O método da modalidade 144, compreendendo a adição de uma quanti- dade adicional de álcool à mistura.
146. O método da modalidade 145, em que a quantidade adicional de álcool é maior que a quantidade predeterminada de álcool.
147. O método de qualquer uma das modalidades 83 a 146, em que a quan- tidade predeterminada é de 5 a 20, 10 a 20, 15 a 20, 5 a 15, 5 a 10, 5 a 15 ou 10 a 15% em peso.
148. O método de qualquer uma das modalidades 83 a 146, em que a quan- tidade predeterminada é de 10 +/- 5% em peso.
149. O método de qualquer uma das modalidades 83 a 146, em que a quan- tidade predeterminada é de 10 +/- 4% em peso.
150. O método de qualquer uma das modalidades 83 a 146, em que a quan- tidade predeterminada é de 10 +/- 3% em peso.
151. O método de qualquer uma das modalidades 83 a 146, em que a quan- tidade predeterminada é de 10 +/- 2% em peso.
152. O método de qualquer uma das modalidades 83 a 146, em que a quan- tidade predeterminada é de 10 +/- 1% em peso.
153. O método de qualquer uma das modalidades 83 a 146, em que a quantidade predeterminada é de 10 +/- 0,5% em peso.
154. O método de qualquer uma das modalidades 83 a 153, em que o método compreende a produção de uma pluralidade de bateladas da formulação.
155. O método da modalidade 154, em que cada batelada da pluralidade de bateladas tem um teor de álcool dentro de 2, 1 ou 0,5% em peso da(s) outra(s) bate- lada(s) na pluralidade.
156. O método das modalidades 154 a 155, em que cada batelada da plurali- dade de bateladas tem um teor de álcool dentro de 2, 1 ou 0,5% em peso de um valor de referência.
157. O método da modalidade 156, em que o valor de referência é um valor dentro da faixa de: 5 a 20, 10 a 20, 15 a 20, 5 a 15, 5 a 10, 5 a 15 ou 10 a 15% em peso; 10 +/- 5% em peso; 10 +/- 4% em peso; 10 +/- 3 % em peso; 10 +/- 2 % em peso; 10 +/- 1% em peso; ou 10 +/- 0,5% em peso.
158. O método da modalidade 155 ou 156, em que o valor de referência é um valor dentro da faixa de 10 +/- 2% em peso e cada batelada da pluralidade de batela- das tem um teor de álcool dentro de 1 ou 0,5% em peso do valor de referência.
159. O método de qualquer uma das modalidades 155 ou 156, em que o valor de referência é 10% em peso e cada batelada da pluralidade de bateladas tem um teor de álcool dentro de 0,5% em peso do valor de referência.
160. O método de qualquer uma das modalidades 154 a 159, em que cada batelada da pluralidade de bateladas tem um teor de álcool que é suficientemente grande para que a composição tenha uma viscosidade baixa o suficiente para ser administrada confortavelmente com um dispositivo, por exemplo, uma seringa com uma agulha estreita, por exemplo, uma agulha de calibre 27G.
161. O método de qualquer uma das modalidades 154 a 159, em que cada batelada da pluralidade de bateladas tem um teor de álcool que é suficientemente baixo para que, após injeção, a explosão inicial do fármaco, por exemplo, liberação inicial, após injeção subcutânea, forneça uma razão entre a concentração máxima (Cmáx) no plasma e a concentração mínima (Cmín) no plasma antes da administração da próxima dose, menor que 8 (por exemplo, menor que 7, 6,5, 6, 5,5, 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2 ou menor).
162. O método de qualquer uma das modalidades 154 a 159, em que cada batelada da pluralidade de bateladas tem um teor de álcool que é suficientemente baixo para que, após injeção, o produto farmacêutico forneça uma baixa liberação inicial do componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
163. O método da modalidade 162, em que a baixa liberação inicial é medida pela área parcial sob a curva de concentração do fármaco durante as primeiras horas (por exemplo, primeiras 6 horas) após a dosagem, que é menor que 10% ou menor, em relação à área sob a curva de tempo e concentração do fármaco de um intervalo de dosagem de 7 dias em estado de equilíbrio.
164. O método da modalidade 162, em que a baixa liberação inicial é medida pela área parcial sob a curva de concentração do fármaco durante as primeiras horas
(por exemplo, primeiras 12 horas) após a dosagem, que é menor que 10 a 20% ou menor, em relação à área sob a curva de tempo e concentração do fármaco de um intervalo de dosagem de 7 dias em estado de equilíbrio.
165. O método da modalidade 162, em que a baixa liberação inicial é medida pela área parcial sob a curva de concentração do fármaco durante as primeiras horas (por exemplo, primeiras 24 horas) após a dosagem, que é menor que 20 a 30% ou menor, em relação à área sob a curva de tempo e concentração do fármaco de um intervalo de dosagem de 7 dias em estado de equilíbrio.
166. O método da modalidade 160, em que o dispositivo pode ser um dispo- sitivo de uso único ou um dispositivo de uso múltiplo.
167. O método da modalidade 160 ou 166, em que o dispositivo é selecionado de: uma seringa manual (por exemplo, uma seringa compreendendo uma agulha (por exemplo, uma agulha com um diâmetro adequado, por exemplo, uma agulha de cali- bre 27G)) ou um autoinjetor (por exemplo, uma seringa com mola ou uma caneta in- jetora).
168. O método de qualquer uma das modalidades 122 a 153, em que a quan- tidade predeterminada de álcool é adicionada como uma única alíquota.
169. O método de qualquer uma das modalidades 122 a 153, em que a quan- tidade predeterminada de álcool é adicionada como uma pluralidade de alíquotas.
170. O método de qualquer uma das modalidades 122 a 153 ou 168 a 169, em que pelo menos uma porção do processo após a adição de álcool é realizada em um recipiente fechado.
171. O método de qualquer uma das modalidades 122 a 153 ou 168 a 170, em que o processo após a adição de álcool é realizado em um recipiente fechado.
172. O método de qualquer uma das modalidades 122 a 153 ou 168 a 170, em que pelo menos uma porção do processo antes da adição de álcool é realizada em um recipiente fechado.
173. O método de qualquer uma das modalidades 122 a 153 ou 168 a 170, em que o processo antes da adição de álcool é realizado em um recipiente fechado.
174. O método da modalidade 144, em que o produto farmacêutico compre- ende setmelanotida.
175 O método da modalidade 144, em que o produto farmacêutico compre- ende setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para inje- ção, setmelanotida como o único ingrediente ativo, setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo ou setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para inje- ção.
176. O método da modalidade 144, em que o produto farmacêutico compre- ende um MC4RAP, por exemplo, como o único ingrediente ativo, como o único ingre- diente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
177. O método da modalidade 144, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22511.
178. O método da modalidade 144, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22287.
179. O método da modalidade 144, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22512.
180. O método da modalidade 144, em que o produto farmacêutico compre- ende 001152C.
181. O método da modalidade 144, em que o produto farmacêutico compre- ende 001543C.
182. O método da modalidade 144, em que o produto farmacêutico compre- ende 001003C.
183. O método da modalidade 144, em que o produto farmacêutico compre- ende 001574C.
184. O método da modalidade 144, em que o produto farmacêutico compre- ende 001555C.
185. O método da modalidade 144, em que o produto farmacêutico compre- ende 001554C.
186. O método da modalidade 144, em que o produto farmacêutico compre- ende 001556C.
187. O método da modalidade 144, em que o produto farmacêutico compre- ende 001358C.
188. O método da modalidade 144, em que o produto farmacêutico compre- ende 001576C.
189. O método da modalidade 144, em que o produto farmacêutico compre- ende 001364C.
190. O método da modalidade 144, em que o produto farmacêutico compre- ende 001258C.
191. O método da modalidade 144, em que o produto farmacêutico compre- ende MC4R-11.
192. Um método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo o componente e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingredi- ente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingredi- ente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM- 22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingredi- ente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção com- preendendo: (i) o fornecimento de uma mistura compreendendo o componente (e)
compreendendo setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) e álcool (uma mistura do com- ponente (e) e álcool), por exemplo, o componente (e) compreendendo setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) em contato com, por exemplo, dissolvido ou dis- perso em, um álcool, por exemplo, etanol; e (ii) a combinação da mistura do componente (e) compreendendo setmelano- tida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) e álcool com uma quantidade do componente a (por exemplo, GDO), componente b (por exemplo, PC de soja) e componente d (por exem- plo, tampão de citrato a pH 6,4), ou todo o componente a, componente b e compo- nente d.
193. O método da modalidade 192, em que a etapa (i), etapa (ii) ou etapas (i) e (ii) são realizadas em um recipiente fechado.
194. O método da modalidade 192, em que o produto farmacêutico compre- ende setmelanotida.
195. O método da modalidade 192, em que o produto farmacêutico compre- ende setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para inje- ção, setmelanotida como o único ingrediente ativo, setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo ou setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para inje- ção.
196. O método da modalidade 192, em que o produto farmacêutico compre- ende um MC4RAP, por exemplo, como o único ingrediente ativo, como o único ingre- diente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
197. O método da modalidade 192, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22511.
198. O método da modalidade 192, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22287.
199. O método da modalidade 192, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22512.
200. O método da modalidade 192, em que o produto farmacêutico compre- ende 001152C.
201. O método da modalidade 192, em que o produto farmacêutico compre- ende 001543C.
202. O método da modalidade 192, em que o produto farmacêutico compre- ende 001003C.
203. O método da modalidade 192, em que o produto farmacêutico compre- ende 001574C.
204. O método da modalidade 192, em que o produto farmacêutico compre- ende 001555C.
205. O método da modalidade 192, em que o produto farmacêutico compre- ende 001554C.
206. O método da modalidade 192, em que o produto farmacêutico compre- ende 001556C.
207. O método da modalidade 192, em que o produto farmacêutico compre- ende 001358C.
208. O método da modalidade 192, em que o produto farmacêutico compre- ende 001576C.
209. O método da modalidade 192, em que o produto farmacêutico compre- ende 001364C.
210. O método da modalidade 192, em que o produto farmacêutico compre- ende 001258C.
211. O método da modalidade 192, em que o produto farmacêutico compre- ende MC4R-11.
212. Um método de preparação de uma preparação compreendendo o com- ponente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente far- macêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingredi- ente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM- 22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingre- diente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farma- cêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, ou avaliação de uma preparação candidata, por exemplo, para um controle de qualidade ou especifi- cação de liberação, compreendendo: o fornecimento de um valor para a quantidade de EtOH em uma preparação candidata do componente (e) compreendendo setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11); e a comparação do valor com um valor de referência para a quantidade de EtOH; preparando assim uma preparação do componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o in- grediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512,
001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
213. O método da modalidade 212, compreendendo ainda, em resposta à comparação, seleção da preparação candidata do componente (e) compreendendo setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11).
214. O método de qualquer uma das modalidades 212 a 213, em que o valor de referência compreende uma faixa definida por um valor inferior e superior, por exemplo, um valor superior e inferior para % em peso de EtOH, por exemplo, % em peso de 10.
215. O método da modalidade 214, em que atender ao valor de referência compreende cair dentro da faixa.
216. O método da modalidade 214, em que o valor de referência é um valor dentro da faixa de 5 a 20, 8,5 a 12,5 e 9 a 11% em peso de EtOH, por exemplo, % em peso de 10.
217. O método da modalidade 214, em que o valor de referência é um valor dentro da faixa de 9 a 11% em peso de EtOH, por exemplo, % em peso de 10.
218. O método de qualquer uma das modalidades 212 a 217, compreendendo o fornecimento de um valor para a quantidade de EtOH em uma segunda pre- paração candidata do componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C,
001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; e a comparação do valor com um valor de referência para a quantidade de EtOH.
219. O método de qualquer uma das modalidades 212 a 217, compreendendo o fornecimento de um valor para a quantidade de EtOH em N preparações candidatas do componente (e) compreendendo setmelanotida; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), em que N é igual ou superior a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 50, 100 ou 1.000; e a comparação do valor com um valor de referência para a quantidade de EtOH.
220. O método de qualquer uma das modalidades 218 a 219, em que a quan- tidade de EtOH em cada uma da pluralidade de preparações está dentro de 5, 2, 1 ou 0,5% uma da outra.
221. O método de qualquer uma das modalidades 218 a 219, em que a quan- tidade de EtOH em cada uma da pluralidade de preparações está dentro de 2% uma da outra.
222. O método de qualquer uma das modalidades 218 a 219, em que a quan- tidade de EtOH em cada uma da pluralidade de preparações está dentro de 0,5% uma da outra.
223. O método de qualquer uma das modalidades 212 a 222, em que uma primeira preparação e uma segunda preparação da pluralidade são preparadas dentro de 10, 20, 30, 60, 180 ou 365 dias uma da outra.
224. O método de qualquer uma das modalidades 212 a 223, em que uma segunda preparação é preparada menos de 10, 20, 30, 60, 180 ou 365 dias após a primeira preparação.
225. O método da modalidade 212, em que a preparação compreende setme- lanotida.
226. O método da modalidade 212, em que a preparação compreende setme- lanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, setmela- notida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo ou setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
227. O método da modalidade 212, em que a preparação compreende um MC4RAP, por exemplo, como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêu- tico ativo para injeção.
228. O método da modalidade 212, em que a preparação compreende BIM-
22511.
229. O método da modalidade 212, em que a preparação compreende BIM-
22287.
230. O método da modalidade 212, em que a preparação compreende BIM-
22512.
231. O método da modalidade 212, em que a preparação compreende 001152C.
232. O método da modalidade 212, em que a preparação compreende 001543C.
233. O método da modalidade 212, em que a preparação compreende 001003C.
234. O método da modalidade 212, em que a preparação compreende 001574C.
235. O método da modalidade 212, em que a preparação compreende 001555C.
236. O método da modalidade 212, em que a preparação compreende 001554C.
237. O método da modalidade 212, em que a preparação compreende 001556C.
238. O método da modalidade 212, em que a preparação compreende 001358C.
239. O método da modalidade 212, em que a preparação compreende 001576C.
240. O método da modalidade 212, em que a preparação compreende 001364C.
241. O método da modalidade 212, em que a preparação compreende 001258C.
242. O método da modalidade 212, em que a preparação compreende MC4R-
11.
243. Um método de preparação de uma composição ou preparação do com- ponente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente far- macêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingredi- ente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM- 22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingre- diente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farma- cêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, por exemplo, um produto farmacêutico, compreendendo: a preparação de uma mistura compreendendo o componente (e)
compreendendo setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), EtOH, um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol e um fosfolipídeo, em que um ou ambos o diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol e fosfolipídeo, são adicionados após o componente (e) compreendendo setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) e o EtOH serem combinados, preparando assim uma composição ou preparação do componente (e) com- preendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêu- tico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM- 22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, por exemplo, um produto farmacêutico.
244. O método da modalidade 243, em que um ou ambos o diacil-lipídeo neu- tro e/ou um tocoferol e um fosfolipídeo são adicionados após permitir que pelo menos 10%, 25%, 50%, 75% ou todo o componente (e) compreendendo setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) entre em solução.
245. O método de qualquer uma das modalidades 243 a 244, em que a ordem de formação da mistura é:
i) o componente (e) compreendendo setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) é colocado em contato com EtOH (e opcionalmente água ou tampão); ii) o fosfolipídeo é adicionado à mistura resultante de i); e iii) o diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol é adicionado à mistura resultante de ii).
246. O método da modalidade 243, em que a composição ou preparação com- preende setmelanotida.
247. O método da modalidade 243, em que a composição ou preparação com- preende setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para in- jeção, setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingredi- ente farmacêutico ativo ou setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
248. O método da modalidade 243, em que a composição ou preparação com- preende um MC4RAP, por exemplo, como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o in- grediente farmacêutico ativo para injeção.
249. O método da modalidade 243, em que a composição ou preparação com- preende BIM-22511.
250. O método da modalidade 243, em que a composição ou preparação com- preende BIM-22287.
251. O método da modalidade 243, em que a composição ou preparação com- preende BIM-22512.
252. O método da modalidade 243, em que a composição ou preparação com- preende 001152C.
253. O método da modalidade 243, em que a composição ou preparação compreende 001543C.
254. O método da modalidade 243, em que a composição ou preparação com- preende 001003C.
255. O método da modalidade 243, em que a composição ou preparação com- preende 001574C.
256. O método da modalidade 243, em que a composição ou preparação com- preende 001555C.
257. O método da modalidade 243, em que a composição ou preparação com- preende 001554C.
258. O método da modalidade 243, em que a composição ou preparação com- preende 001556C.
259. O método da modalidade 243, em que a composição ou preparação com- preende 001358C.
260. O método da modalidade 243, em que a composição ou preparação com- preende 001576C.
261. O método da modalidade 243, em que a composição ou preparação com- preende 001364C.
262. O método da modalidade 243, em que a composição ou preparação com- preende 001258C.
263. O método da modalidade 243, em que a composição ou preparação com- preende MC4R-11.
264. Um método de preparação de um produto farmacêutico do componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêu- tico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingredi- ente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM- 22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C,
001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingre-
diente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farma-
cêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, compreendendo as seguintes etapas na ordem:
(i) o fornecimento de uma mistura compreendendo setmelanotida ou um
MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C,
001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C,
001258C ou MC4R-11) e álcool (mistura do componente (e) e álcool), por exemplo,
setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512,
001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C,
001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) em contato com, por exemplo, dissolvido ou disperso em, um álcool, por exemplo, etanol; e
(ii)a combinação da mistura do componente (e) e álcool com uma quantidade do componente a (por exemplo, GDO), componente b (por exemplo, PC de soja) e componente d (por exemplo, tampão de citrato a pH 6,4) ou uma quantidade de todos os componentes a, b e d;
preparando assim um produto farmacêutico de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo;
setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP
(por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C,
001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou
MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção,
como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, por exemplo, um produto farmacêutico de setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo;
setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, compreendendo uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
265. O método da modalidade 264, em que o produto farmacêutico compre- ende setmelanotida.
266. O método da modalidade 264, em que o produto farmacêutico compre- ende setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para inje- ção, setmelanotida como o único ingrediente ativo, setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo ou setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para inje- ção.
267. O método da modalidade 264, em que o produto farmacêutico compre- ende um MC4RAP, por exemplo, como o único ingrediente ativo, como o único ingre- diente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
268. O método da modalidade 264, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22511.
269. O método da modalidade 264, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22287.
270. O método da modalidade 264, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22512.
271. O método da modalidade 264, em que o produto farmacêutico compre- ende 001152C.
272. O método da modalidade 264, em que o produto farmacêutico compreende 001543C.
273. O método da modalidade 264, em que o produto farmacêutico compre- ende 001003C.
274. O método da modalidade 264, em que o produto farmacêutico compre- ende 001574C.
275. O método da modalidade 264, em que o produto farmacêutico compre- ende 001555C.
276. O método da modalidade 264, em que o produto farmacêutico compre- ende 001554C.
277. O método da modalidade 264, em que o produto farmacêutico compre- ende 001556C.
278. O método da modalidade 264, em que o produto farmacêutico compre- ende 001358C.
279. O método da modalidade 264, em que o produto farmacêutico compre- ende 001576C.
280. O método da modalidade 264, em que o produto farmacêutico compre- ende 001364C.
281. O método da modalidade 264, em que o produto farmacêutico compre- ende 001258C.
282. O método da modalidade 264, em que o produto farmacêutico compre- ende MC4R-11.
283. Um método de preparação de um produto farmacêutico do componente (e) compreendendo setmelanotida compreendendo as seguintes etapas na ordem: (i)o fornecimento de uma mistura compreendendo setmelanotida e álcool (uma mistura de setmelanotida e álcool), por exemplo, setmelanotida, em contato com, por exemplo, dissolvida ou dispersa em, um álcool, por exemplo, etanol; e (ii)a combinação da mistura de setmelanotida e álcool com uma quantidade do componente a (por exemplo, GDO), componente b (por exemplo, PC de soja) e componente d (por exemplo, tampão de citrato a pH 6,4) ou uma quantidade de todos os componentes a, b e d; preparando assim um produto farmacêutico do componente (e) compreen- dendo setmelanotida, por exemplo, um produto farmacêutico compreendendo setme- lanotida compreendendo uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
284. Um método de preparação de um produto farmacêutico do componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêu- tico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingredi- ente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM- 22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingre- diente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farma- cêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, compreendendo as seguintes etapas na ordem: (i)o fornecimento de uma mistura do componente (e) compreendendo setme- lanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), álcool e o componente d, por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão (uma mistura do componente (e), álcool e tampão), por exemplo, o componente (e) compreendendo setmelanotida ou um MC4RA P (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) em contato com, por exemplo, dissolvido ou disperso em, um álcool, por exemplo, etanol, e um tampão; e
(ii)a combinação da mistura do componente (e), álcool e tampão com uma quantidade de um ou mais dos componentes a, por exemplo, GDO, e b, por exemplo, PC de soja; preparando assim um produto farmacêutico do componente (e) compreen- dendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formu- lado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, por exemplo, um produto farmacêutico do componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingre- diente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingre- diente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, compreendendo uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
285. O método da modalidade 284, em que o produto farmacêutico compre- ende setmelanotida.
286. O método da modalidade 284, em que o produto farmacêutico compre- ende setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para inje- ção, setmelanotida como o único ingrediente ativo, setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo ou setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para inje- ção.
287. O método da modalidade 284, em que o produto farmacêutico compre- ende um MC4RAP, por exemplo, como o único ingrediente ativo, como o único ingre- diente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
288. O método da modalidade 284, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22511.
289. O método da modalidade 284, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22287.
290. O método da modalidade 284, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22512.
291. O método da modalidade 284, em que o produto farmacêutico compre- ende 001152C.
292 O método da modalidade 284, em que o produto farmacêutico compre- ende 001543C.
293 O método da modalidade 284, em que o produto farmacêutico compre- ende 001003C.
294 O método da modalidade 284, em que o produto farmacêutico compre- ende 001574C.
295 O método da modalidade 284, em que o produto farmacêutico compre- ende 001555C.
296 O método da modalidade 284, em que o produto farmacêutico compre- ende 001554C.
297 O método da modalidade 284, em que o produto farmacêutico compre- ende 001556C.
298. O método da modalidade 284, em que o produto farmacêutico compreende 001358C.
299. O método da modalidade 284, em que o produto farmacêutico compre- ende 001576C.
300. O método da modalidade 284, em que o produto farmacêutico compre- ende 001364C.
301. O método da modalidade 284, em que o produto farmacêutico compre- ende 001258C.
302. O método da modalidade 284, em que o produto farmacêutico compre- ende MC4R-11.
303. Um método de preparação de um produto farmacêutico do componente (e) compreendendo setmelanotida compreendendo as seguintes etapas na ordem: (i)o fornecimento de uma mistura compreendendo o componente (e) compre- endendo setmelanotida, álcool e o componente d, por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4 (uma mistura de setmelanotida, álcool e tampão), por exemplo, setmelanotida em contato com, por exemplo, dissolvida ou dispersa em, um álcool, por exemplo, etanol e um tampão de citrato a pH 6,4; e (ii)a combinação da mistura do componente (e), álcool e tampão com uma quantidade do componente a (por exemplo, GDO) e componente b (por exemplo, PC de soja) ou uma quantidade de todos os componentes a e b; preparando assim um produto farmacêutico do componente (e) compreen- dendo setmelanotida, por exemplo, um produto farmacêutico do componente (e) com- preendendo setmelanotida compreendendo uma quantidade predeterminada de ál- cool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
304. Um método de preparação de um produto farmacêutico do componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêu- tico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo;
setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingredi-
ente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-
22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C,
001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingre-
diente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farma-
cêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, o componente a,
o componente b, o componente d e uma quantidade predeterminada de álcool, com-
preendendo a combinação, em uma ordem específica, do componente (e) compreendendo setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512,
001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C,
001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), componente a, componente b, compo-
nente d e uma quantidade adicional de álcool, em que a quantidade adicional de álcool resulta em uma quantidade predeterminada de álcool no produto farmacêutico e em que a ordem específica compreende as seguintes etapas na ordem:
(i) o fornecimento de uma mistura compreendendo o componente (e) compre-
endendo setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-
22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C,
001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) e uma quantidade adicional de álcool (uma mistura do componente (e) e álcool), por exemplo, o componente (e) com-
preendendo setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287,
BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C,
001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) em contato com, por exemplo,
dissolvido ou disperso em, um álcool, por exemplo, etanol; e
(ii)a combinação da mistura do componente (e) e álcool com uma quantidade do componente a, componente b e componente d ou todo o componente a, compo-
nente b e componente d;
em que (i), (ii) ou (i) e (ii) são realizadas em um recipiente fechado, preparando assim um produto farmacêutico compreendendo o componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o in- grediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
305. O método da modalidade 304, em que o produto farmacêutico compre- ende setmelanotida.
306. O método da modalidade 304, em que o produto farmacêutico compre- ende setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para inje- ção, setmelanotida como o único ingrediente ativo, setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo ou setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para inje- ção.
307. O método da modalidade 304, em que o produto farmacêutico compre- ende um MC4RAP, por exemplo, como o único ingrediente ativo, como o único ingre- diente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
308. O método da modalidade 304, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22511.
309. O método da modalidade 304, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22287.
310. O método da modalidade 304, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22512.
311. O método da modalidade 304, em que o produto farmacêutico compre- ende 001152C.
312. O método da modalidade 304, em que o produto farmacêutico compre- ende 001543C.
313. O método da modalidade 304, em que o produto farmacêutico compre- ende 001003C.
314. O método da modalidade 304, em que o produto farmacêutico compre- ende 001574C.
315. O método da modalidade 304, em que o produto farmacêutico compre- ende 001555C.
316. O método da modalidade 304, em que o produto farmacêutico compre- ende 001554C.
317. O método da modalidade 304, em que o produto farmacêutico compre- ende 001556C.
318. O método da modalidade 304, em que o produto farmacêutico compre- ende 001358C.
319. O método da modalidade 304, em que o produto farmacêutico compre- ende 001576C.
320. O método da modalidade 304, em que o produto farmacêutico compre- ende 001364C.
321. O método da modalidade 304, em que o produto farmacêutico compre- ende 001258C.
322. O método da modalidade 304, em que o produto farmacêutico compre- ende MC4R-11.
323. Um método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade predeterminada de álcool, compreendendo a combinação, em uma ordem específica, de setmelanotida, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade adicional de álcool, em que a quantidade adicional de álcool resulta em uma quantidade predeterminada de álcool no produto farmacêutico e em que a ordem específica compreende as seguintes eta- pas na ordem: (i)o fornecimento de uma mistura compreendendo setmelanotida e uma quan- tidade adicional de álcool (uma mistura de setmelanotida e álcool), por exemplo, setmelanotida em contato com, por exemplo, dissolvida ou dispersa em, um álcool, por exemplo, etanol; e (ii)a combinação da mistura de setmelanotida e álcool com uma quantidade do componente a, componente b e componente d ou todos os componentes a, b e d; em que (i), (ii) ou (i) e (ii) são realizadas em um recipiente fechado, preparando assim um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
324. Um método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo o componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingredi- ente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingredi- ente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM- 22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingredi- ente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, o com- ponente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exem-
plo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool, com-
preendendo a combinação, em uma ordem específica, do componente (e) compreendendo setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512,
001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C,
001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), componente a (por exemplo, GDO),
componente b (por exemplo, PC de soja), componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade adicional de álcool, em que a quantidade adicional de álcool resulta em uma quantidade predeterminada de álcool no produto farmacêutico, em que a ordem específica compreende as seguintes etapas na ordem:
(i) o fornecimento de uma mistura compreendendo o componente (e) compre-
endendo setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-
22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C,
001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) e uma quantidade adicional de álcool (uma mistura do componente (e) e álcool), por exemplo, o componente (e) com-
preendendo setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287,
BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C,
001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) em contato com, por exemplo,
dissolvido ou disperso em, um álcool, por exemplo, etanol; e
(ii)a combinação da mistura do componente (e) e álcool com uma quantidade do componente a (por exemplo, GDO), componente b (por exemplo, PC de soja) e componente d (por exemplo, tampão de citrato a pH 6,4) ou todos os componentes a,
b e d;
em que (i), (ii) ou (i) e (ii) são realizadas em um recipiente fechado, preparando assim um produto farmacêutico compreendendo o componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o in- grediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exem- plo, etanol.
325. O método da modalidade 324, em que o produto farmacêutico compre- ende setmelanotida.
326. O método da modalidade 324, em que o produto farmacêutico compre- ende setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para inje- ção, setmelanotida como o único ingrediente ativo, setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo ou setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para inje- ção.
327. O método da modalidade 324, em que o produto farmacêutico compre- ende um MC4RAP, por exemplo, como o único ingrediente ativo, como o único ingre- diente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
328. O método da modalidade 324, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22511.
329. O método da modalidade 324, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22287.
330. O método da modalidade 324, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22512.
331. O método da modalidade 324, em que o produto farmacêutico compre- ende 001152C.
332. O método da modalidade 324, em que o produto farmacêutico compre- ende 001543C.
333. O método da modalidade 324, em que o produto farmacêutico compre- ende 001003C.
334. O método da modalidade 324, em que o produto farmacêutico compre- ende 001574C.
335. O método da modalidade 324, em que o produto farmacêutico compre- ende 001555C.
336. O método da modalidade 324, em que o produto farmacêutico compre- ende 001554C.
337. O método da modalidade 324, em que o produto farmacêutico compre- ende 001556C.
338. O método da modalidade 324, em que o produto farmacêutico compre- ende 001358C.
339. O método da modalidade 324, em que o produto farmacêutico compre- ende 001576C.
340. O método da modalidade 324, em que o produto farmacêutico compre- ende 001364C.
341. O método da modalidade 324, em que o produto farmacêutico compre- ende 001258C.
342. O método da modalidade 324, em que o produto farmacêutico compre- ende MC4R-11.
343. Um método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida, o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tam- pão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool, compreendendo a combinação, em uma ordem específica, de setmelanotida, o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade adicional de álcool, em que a quantidade adicional de álcool resulta em uma quantidade predeterminada de álcool no produto farmacêu- tico, em que a ordem específica compreende as seguintes etapas na ordem: (i)o fornecimento de uma mistura compreendendo setmelanotida e uma quan- tidade adicional de álcool (uma mistura de setmelanotida e álcool), por exemplo, setmelanotida em contato com, por exemplo, dissolvida ou dispersa em, um álcool, por exemplo, etanol; e (ii)a combinação da mistura de setmelanotida e álcool com uma quantidade do componente a (por exemplo, GDO), componente b (por exemplo, PC de soja) e componente d (por exemplo, tampão de citrato a pH 6,4) ou todos os componentes a, b e d; em que (i), (ii) ou (i) e (ii) são realizadas em um recipiente fechado, preparando assim um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida, o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
344. Um método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo o componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingredi- ente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo,
BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C,
001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11)
como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção,
o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade predeterminada de álcool, compreendendo a combinação, em uma ordem específica, do componente (e) compreendendo setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512,
001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C,
001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), componente a, componente b, compo-
nente d e uma quantidade adicional de álcool, em que a quantidade adicional de álcool resulta em uma quantidade predeterminada de álcool no produto farmacêutico, em que a ordem específica compreende as seguintes etapas na ordem:
(i)o fornecimento de uma mistura compreendendo o componente (e) compre-
endendo setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-
22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C,
001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), uma quantidade adicional de álcool e o componente d, por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão,
por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4 (uma mistura do componente (e) e tam-
pão), por exemplo, o componente (e) compreendendo setmelanotida ou um MC4RAP
(por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C,
001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou
MC4R-11) em contato com, por exemplo, dissolvido ou disperso em, um álcool, por exemplo, etanol, e um tampão de citrato a pH 6,4; e
(ii)a combinação da mistura do componente (e), álcool e tampão com uma quantidade dos componentes a e b ou todos os componentes a e b; em que (i), (ii) ou (i) e (ii) são realizadas em um recipiente fechado, preparando assim um produto farmacêutico compreendendo o componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o in- grediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
345. O método da modalidade 344, em que o produto farmacêutico compre- ende setmelanotida.
346. O método da modalidade 344, em que o produto farmacêutico compre- ende setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para inje- ção, setmelanotida como o único ingrediente ativo, setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo ou setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para inje- ção.
347. O método da modalidade 344, em que o produto farmacêutico compre- ende um MC4RAP, por exemplo, como o único ingrediente ativo, como o único ingre- diente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
348. O método da modalidade 344, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22511.
349. O método da modalidade 344, em que o produto farmacêutico compreende BIM-22287.
350. O método da modalidade 344, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22512.
351. O método da modalidade 344, em que o produto farmacêutico compre- ende 001152C.
352. O método da modalidade 344, em que o produto farmacêutico compre- ende 001543C.
353. O método da modalidade 344, em que o produto farmacêutico compre- ende 001003C.
354. O método da modalidade 344, em que o produto farmacêutico compre- ende 001574C.
355. O método da modalidade 344, em que o produto farmacêutico compre- ende 001555C.
356. O método da modalidade 344, em que o produto farmacêutico compre- ende 001554C.
357. O método da modalidade 344, em que o produto farmacêutico compre- ende 001556C.
358. O método da modalidade 344, em que o produto farmacêutico compre- ende 001358C.
359. O método da modalidade 344, em que o produto farmacêutico compre- ende 001576C.
360. O método da modalidade 344, em que o produto farmacêutico compre- ende 001364C.
361. O método da modalidade 344, em que o produto farmacêutico compre- ende 001258C.
362. O método da modalidade 344, em que o produto farmacêutico compre- ende MC4R-11.
363. Um método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade predeterminada de álcool, compreendendo a combinação, em uma ordem específica, da setmelanotida, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade adicional de álcool, em que a quantidade adicional de álcool resulta em uma quantidade predeterminada de álcool no produto farmacêutico, em que a ordem específica compreende as seguintes etapas na ordem: (i)o fornecimento de uma mistura compreendendo uma setmelanotida, uma quantidade adicional de álcool e o componente d, por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4 (uma mistura de setmelanotida, álcool e tampão), por exemplo, setmelanotida em contato com, por exemplo, dissolvida ou dispersa em, um álcool, por exemplo, etanol e um tampão de citrato a pH 6,4; e (ii)a combinação da mistura de setmelanotida, álcool e tampão com uma quan- tidade dos componentes a e b ou todos os componentes a e b; em que (i), (ii) ou (i) e (ii) são realizadas em um recipiente fechado, preparando assim um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
364. Um método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo o componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingredi- ente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingredi- ente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM- 22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingredi-
ente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, o com-
ponente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o compo-
nente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool, compreen-
dendo a combinação, em uma ordem específica, do componente (e) compreendendo setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512,
001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C,
001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), componente a, componente b, compo-
nente d e uma quantidade adicional de álcool, em que a quantidade adicional de álcool resulta em uma quantidade predeterminada de álcool no produto farmacêutico, em que a ordem específica compreende as seguintes etapas na ordem:
(i)o fornecimento de uma mistura compreendendo o componente (e) compre-
endendo setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-
22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C,
001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), uma quantidade adicional de álcool e o componente d, por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão,
por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4 (uma mistura do componente (e), álcool e tampão), por exemplo, o componente (e) compreendendo setmelanotida ou um
MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C,
001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C,
001258C ou MC4R-11) em contato com, por exemplo, dissolvido ou disperso em, um álcool, por exemplo, etanol, e um tampão de citrato a pH 6,4; e
(ii)a combinação da mistura do componente (e), álcool e tampão com uma quantidade do componente a (por exemplo, GDO) e componente b (por exemplo, PC de soja) ou todos os componentes a e b;
em que (i), (ii) ou (i) e (ii) são realizadas em um recipiente fechado, preparando assim um produto farmacêutico compreendendo o componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o in- grediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exem- plo, etanol.
365. O método da modalidade 364, em que o produto farmacêutico compre- ende setmelanotida.
366. O método da modalidade 364, em que o produto farmacêutico compre- ende setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para inje- ção, setmelanotida como o único ingrediente ativo, setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo ou setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para inje- ção.
367. O método da modalidade 364, em que o produto farmacêutico compre- ende um MC4RAP, como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêu- tico ativo para injeção.
368. O método da modalidade 364, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22511.
369. O método da modalidade 364, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22287.
370. O método da modalidade 364, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22512.
371. O método da modalidade 364, em que o produto farmacêutico compre- ende 001152C.
372. O método da modalidade 364, em que o produto farmacêutico compre- ende 001543C.
373. O método da modalidade 364, em que o produto farmacêutico compre- ende 001003C.
374. O método da modalidade 364, em que o produto farmacêutico compre- ende 001574C.
375. O método da modalidade 364, em que o produto farmacêutico compre- ende 001555C.
376. O método da modalidade 364, em que o produto farmacêutico compre- ende 001554C.
377. O método da modalidade 364, em que o produto farmacêutico compre- ende 001556C.
378. O método da modalidade 364, em que o produto farmacêutico compre- ende 001358C.
379. O método da modalidade 364, em que o produto farmacêutico compre- ende 001576C.
380. O método da modalidade 364, em que o produto farmacêutico compre- ende 001364C.
381. O método da modalidade 364, em que o produto farmacêutico compre- ende 001258C.
382. O método da modalidade 364, em que o produto farmacêutico compreende MC4R-11.
383. Um método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida, o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tam- pão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool, compreendendo a combinação, em uma ordem específica, da setmelanotida, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade adicional de álcool, em que a quantidade adicional de álcool resulta em uma quantidade predeterminada de álcool no produto farmacêutico, em que a ordem específica compreende as seguintes etapas na ordem: (i)o fornecimento de uma mistura compreendendo a setmelanotida, uma quan- tidade adicional de álcool e o componente d, por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4 (uma mistura de setmelanotida, álcool e tampão), por exemplo, setmelanotida em contato com, por exemplo, dissolvida ou dispersa em, um álcool, por exemplo, etanol e um tampão de citrato a pH 6,4; e (ii)a combinação da mistura de setmelanotida, álcool e tampão com uma quan- tidade do componente a (por exemplo, GDO) e componente b (por exemplo, PC de soja) ou todos os componentes a e b; em que (i), (ii) ou (i) e (ii) são realizadas em um recipiente fechado, preparando assim um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida, o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
384. Um método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o in-
grediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512,
001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C,
001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, compreendendo as seguintes etapas na ordem:
i) a combinação de uma quantidade de um ou mais dos (por exemplos, todos os) componentes a, b, c e d;
ii) o fornecimento de uma mistura do componente (e) compreendendo setme-
lanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C,
001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C,
001364C, 001258C ou MC4R-11); e iii) a mistura da mistura de (i) e (ii) por um período de tempo específico para dissolver ou dispersar o componente (e) compreendendo setmelanotida ou um
MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C,
001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C,
001258C ou MC4R-11);
preparando assim um produto farmacêutico do componente (e) de setmela-
notida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para inje-
ção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção;
ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C,
001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C,
001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o in- grediente farmacêutico ativo para injeção, por exemplo, um produto farmacêutico com- preendendo o componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setme- lanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, compreendendo uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
385. O método da modalidade 384, em que o produto farmacêutico compre- ende setmelanotida.
386. O método da modalidade 384, em que o produto farmacêutico compre- ende setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para inje- ção, setmelanotida como o único ingrediente ativo, setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo ou setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para inje- ção.
387. O método da modalidade 384, em que o produto farmacêutico compre- ende um MC4RAP, por exemplo, como o único ingrediente ativo, como o único ingre- diente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
388. O método da modalidade 384, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22511.
389. O método da modalidade 384, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22287.
390. O método da modalidade 384, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22512.
391. O método da modalidade 384, em que o produto farmacêutico compre- ende 001152C.
392. O método da modalidade 384, em que o produto farmacêutico compre- ende 001543C.
393. O método da modalidade 384, em que o produto farmacêutico compre- ende 001003C.
394. O método da modalidade 384, em que o produto farmacêutico compre- ende 001574C.
395. O método da modalidade 384, em que o produto farmacêutico compre- ende 001555C.
396. O método da modalidade 384, em que o produto farmacêutico compre- ende 001554C.
397. O método da modalidade 384, em que o produto farmacêutico compre- ende 001556C.
398. O método da modalidade 384, em que o produto farmacêutico compre- ende 001358C.
399. O método da modalidade 384, em que o produto farmacêutico compre- ende 001576C.
400. O método da modalidade 384, em que o produto farmacêutico compre- ende 001364C.
401. O método da modalidade 384, em que o produto farmacêutico compre- ende 001258C.
402. O método da modalidade 384, em que o produto farmacêutico compre- ende MC4R-11.
403. O método de qualquer uma das modalidades 384 a 402, em que a mistura é realizada por pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30 horas.
404. O método de qualquer uma das modalidades 384 a 402, em que a mis- tura é realizada por 1 a 30 horas.
405. O método de qualquer uma das modalidades 384 a 402, em que a mis- tura é realizada por não mais de 30, 40 ou 50 horas.
406. Um método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo o componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingredi- ente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingredi- ente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM- 22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingredi- ente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, com- preendendo as seguintes etapas na ordem: i) a combinação de uma quantidade de um ou mais de (por exemplo, todos) os componentes a, b, d e o componente (e) compreendendo setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11); ii) o fornecimento a esta mistura de uma quantidade predeterminada do com- ponente c; e iii) a mistura da mistura de (i) e (ii) por um período de tempo específico para dissolver ou dispersar o componente (e) compreendendo setmelanotida ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C,
001258C ou MC4R-11); preparando assim um produto farmacêutico do componente (e) compreen- dendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formu- lado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, por exemplo, um produto farmacêutico compreendendo o componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11) como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, compreendendo uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
407. O método da modalidade 406, em que o produto farmacêutico compre- ende setmelanotida.
408. O método da modalidade 406, em que o produto farmacêutico compre- ende setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para inje- ção, setmelanotida como o único ingrediente ativo, setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo ou setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para inje- ção.
409. O método da modalidade 406, em que o produto farmacêutico compre- ende um MC4RAP, por exemplo, como o único ingrediente ativo, como o único ingre- diente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
410. O método da modalidade 406, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22511.
411. O método da modalidade 406, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22287.
412. O método da modalidade 406, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22512.
413. O método da modalidade 406, em que o produto farmacêutico compre- ende 001152C.
414. O método da modalidade 406, em que o produto farmacêutico compre- ende 001543C.
415. O método da modalidade 406, em que o produto farmacêutico compre- ende 001003C.
416. O método da modalidade 406, em que o produto farmacêutico compre- ende 001574C.
417. O método da modalidade 406, em que o produto farmacêutico compre- ende 001555C.
418. O método da modalidade 406, em que o produto farmacêutico compre- ende 001554C.
419. O método da modalidade 406, em que o produto farmacêutico compre- ende 001556C.
420. O método da modalidade 406, em que o produto farmacêutico compre- ende 001358C.
421. O método da modalidade 406, em que o produto farmacêutico compreende 001576C.
422. O método da modalidade 406, em que o produto farmacêutico compre- ende 001364C.
423. O método da modalidade 406, em que o produto farmacêutico compre- ende 001258C.
424. O método da modalidade 406, em que o produto farmacêutico compre- ende MC4R-11.
425. O método de qualquer uma das modalidades 406 a 424, em que a mis- tura é realizada por pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30 horas.
426. O método de qualquer uma das modalidades 406 a 424, em que a mis- tura é realizada por 1 a 30 horas.
427. O método de qualquer uma das modalidades 406 a 424, em que a mis- tura é realizada por não mais de 30, 40 ou 50 horas.
428. Uma pluralidade de preparações, por exemplo, uma primeira preparação, uma segunda preparação, uma terceira preparação ou mais, de um produto farma- cêutico do componente (e) setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente far- macêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingredi- ente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM- 22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingre- diente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farma- cêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, cada preparação da pluralidade tendo uma quantidade de EtOH que cai dentro de um intervalo prede- terminado, por exemplo, uma pluralidade de preparações feitas por um método de uma ou mais das modalidades 65 a 427.
429. A pluralidade de preparações de um produto farmacêutico compreen- dendo o componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, da modalidade 428, em que a quantidade de EtOH em cada uma da pluralidade de preparações está dentro de 2, 1 ou 0,5% em peso uma da outra.
430. A pluralidade de preparações de um produto farmacêutico compreen- dendo o componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, da modalidade 428, em que a quantidade de EtOH em cada uma da pluralidade de preparações está dentro da faixa de 10% +/- 5, 10% +/- 4, 10% +/- 3, 10 % +/- 2 ou 10% +/- 1 em peso uma da outra.
431. A pluralidade de preparações de um produto farmacêutico do compo- nente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente far- macêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingredi- ente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, de qualquer uma das modalidades 428 a 430, em que uma primeira preparação e uma segunda preparação da pluralidade são preparadas dentro de 10, 20, 30, 60, 180 ou 365 dias uma da outra.
432. A pluralidade de preparações de um produto farmacêutico compreen- dendo o componente (e) compreendendo setmelanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único ingrediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção, de qualquer uma das modalidades 428 a 431, em que uma segunda preparação é preparada dentro de menos de 10, 20, 30, 60, 180 ou 365 dias da primeira preparação.
433. O método da modalidade 428, em que a pluralidade de preparações com- preende setmelanotida.
434. O método da modalidade 428, em que a pluralidade de preparações com- preende setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para in- jeção, setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingredi- ente farmacêutico ativo ou setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
435. O método da modalidade 428, em que a pluralidade de preparações compreende um MC4RAP, por exemplo, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingrediente farmacêutico ativo para injeção.
436. O método da modalidade 428, em que a pluralidade de preparações com- preende BIM-22511.
437. O método da modalidade 428, em que a pluralidade de preparações com- preende BIM-22287.
438. O método da modalidade 428, em que a pluralidade de preparações com- preende BIM-22512.
439. O método da modalidade 428, em que a pluralidade de preparações com- preende 001152C.
440. O método da modalidade 428, em que a pluralidade de preparações com- preende 001543C.
441. O método da modalidade 428, em que a pluralidade de preparações com- preende 001003C.
442. O método da modalidade 428, em que a pluralidade de preparações com- preende 001574C.
443. O método da modalidade 428, em que a pluralidade de preparações com- preende 001555C.
444. O método da modalidade 428, em que a pluralidade de preparações com- preende 001554C.
445. O método da modalidade 428, em que a pluralidade de preparações com- preende 001556C.
446. O método da modalidade 428, em que a pluralidade de preparações com- preende 001358C.
447. O método da modalidade 428, em que a pluralidade de preparações com- preende 001576C.
448. O método da modalidade 428, em que a pluralidade de preparações compreende 001364C.
449. O método da modalidade 428, em que a pluralidade de preparações com- preende 001258C.
450. O método da modalidade 428, em que a pluralidade de preparações com- preende MC4R-11.
451. Um método de fornecimento do componente (e) compreendendo setme- lanotida; setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para in- jeção; setmelanotida como o único ingrediente ativo; setmelanotida como o ingredi- ente farmacêutico ativo; setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para in- jeção; ou um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C, 001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único in- grediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingre- diente farmacêutico ativo para injeção, a um sujeito, compreendendo a administração ao sujeito e quantidade eficaz de um produto farmacêutico de qualquer uma das mo- dalidades 1 a 450 ou um produto farmacêutico preparado por um ou mais dos métodos das modalidades 65 a 427.
452. O método da modalidade 451, em que o produto farmacêutico compre- ende setmelanotida.
453. O método da modalidade 451, em que o produto farmacêutico compre- ende setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para inje- ção, setmelanotida como o único ingrediente ativo, setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo ou setmelanotida como o ingrediente farmacêutico ativo para inje- ção.
454. O método da modalidade 451, em que o produto farmacêutico compre- ende um MC4RAP (por exemplo, BIM-22511, BIM-22287, BIM-22512, 001152C, 001543C, 001003C, 001574C, 001555C, 001554C, 001556C, 001358C, 001576C,
001364C, 001258C ou MC4R-11), como o único ingrediente ativo, como o único in- grediente ativo para injeção, como o ingrediente farmacêutico ativo ou como o ingre- diente farmacêutico ativo para injeção.
455. O método da modalidade 451, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22511.
456. O método da modalidade 451, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22287.
457. O método da modalidade 451, em que o produto farmacêutico compre- ende BIM-22512.
459. O método da modalidade 451, em que o produto farmacêutico compre- ende 001152C.
460. O método da modalidade 451, em que o produto farmacêutico compre- ende 001543C.
461. O método da modalidade 451, em que o produto farmacêutico compre- ende 001003C.
462. O método da modalidade 451, em que o produto farmacêutico compre- ende 001574C.
463. O método da modalidade 451, em que o produto farmacêutico compre- ende 001555C.
464. O método da modalidade 451, em que o produto farmacêutico compre- ende 001554C.
465. O método da modalidade 451, em que o produto farmacêutico compre- ende 001556C.
466. O método da modalidade 451, em que o produto farmacêutico compre- ende 001358C.
467. O método da modalidade 451, em que o produto farmacêutico compre- ende 001576C.
468. O método da modalidade 451, em que o produto farmacêutico compre- ende 001364C.
469. O método da modalidade 451, em que o produto farmacêutico compre- ende 001258C.
470. O método da modalidade 451, em que o produto farmacêutico compre- ende MC4R-11.
471. O método da modalidade 451, em que o sujeito tem, ou corre o risco de ter, um distúrbio responsivo à modulação do receptor de melanocortina-4 (MC4R).
472. O método, de acordo com a modalidade 471, em que o distúrbio é sele- cionado de: diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, obesidade, resistência à insulina, sín- drome metabólica, disfunção erétil masculina, distúrbio sexual feminino, doença he- pática gordurosa não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, distúrbios de abuso de substâncias, incluindo alcoolismo, distúrbios alimentares, caquexia, inflamação ou an- siedade, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Bardet-Biedl e síndrome de Alström.
473. O método, de acordo com a modalidade 472, em que o distúrbio é obe- sidade.
474. O método, de acordo com a modalidade 472, em que o distúrbio é dia- betes tipo 1.
475. O método, de acordo com a modalidade 472, em que o distúrbio é dia- betes tipo 2.
476.O método, de acordo com a modalidade 472, em que o distúrbio é a sín- drome de Prader-Willi.
477.O método, de acordo com a modalidade 472, em que o distúrbio é a sín- drome de Bardet-Biedl.
478.O método, de acordo com a reivindicação 472, em que o distúrbio é a síndrome de Alström.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Farmacocinética de formulações de setmelanotida.
[0241]Modalidades de liberação prolongada, por exemplo, duradoura, do pro- duto farmacêutico, reveladas no presente documento têm propriedades farmacociné- ticas desejáveis, por exemplo, uma Cmáx diminuída sem alteração ou aumento da Área Sob a Curva (ASC).
Métodos
[0242]Onze formulações diferentes do produto farmacêutico foram prepara- das e avaliadas quanto às suas propriedades farmacocinéticas in vivo em macacos cinomolgos. As formulações 5A a 5D são descritas na Tabela 2. As formulações 3A e 4A são descritas na Tabela 3. As formulações 1A a 1E são descritas na Tabela 4.
[0243]Para cada formulação do produto farmacêutico, seis macacos cinomol- gos machos foram administrados uma única injeção SC de 0,5 mg/kg (formulações 1A a 1C, 3A a 4A e 5A a 5C) ou 1,5 mg/kg (formulações 1D a 1E e 5D). Foram cole- tadas entre nove e onze amostras seriadas de sangue (aproximadamente 0,8 mL/amostra) de cada sujeito durante um período de 48 a 240 horas. O plasma (con- tendo 1% de inibidor de protease HALT™) foi colhido, congelado e enviado para a Worldwide Clinical Trials, Austin, Texas, para análise. As amostras de plasma de ma- caco foram analisadas quanto ao peptídeo. O método utilizado neste estudo foi vali- dado para uma faixa de 5,00 a 2000 ng/mL, com base na análise de 0,100 mL de plasma. A quantificação foi realizada usando uma análise de regressão linear de mí- nimos quadrados ponderada 1/x2 gerada a partir de padrões de calibração.
Resultados
[0244]As FIGs. 1A e 1B ilustram os dados de concentração média de injeção SC do produto farmacêutico 1A a 1C, 5A a 5C e 3A/4A e uma administração por infu- são SC de um estudo anterior. A infusão SC da formulação peptídica (3A e 4A) de- monstrou uma Cmáx baixa e uma ASC grande, enquanto a injeção SC do mesmo pro- duto farmacêutico mostrou uma Cmáx mais alta e uma ASC muito menor.
[0245]As FIGs. 2A e 2B ilustram os dados de concentração média dos produ- tos farmacêuticos 1D a 1E, 5D e os dados de infusão SC normalizados em termos da dose de um estudo anterior. Como nas FIGs. 2A e 2B, a infusão SC do produto far- macêutico demonstrou uma Cmáx baixa e uma ASC grande. Os produtos farmacêuti- cos 1D, 1E e 5D apresentaram perfis de concentração e tempo com um pico inicial em 2 horas, um pico ou platô secundário entre 48 e 96 horas e depois diminuição lenta entre 96 e 240 horas. Os dados mostram que essas dosagens de produtos farmacêu- ticos proporcionam uma explosão inicial prolongada do fármaco imediatamente após a injeção SC. A explosão inicial é seguida por um período de liberação contínua e um período subsequente de 24 a 48 horas, quando a taxa de liberação do produto farma- cêutico aumenta levemente.
Tabela 2: Formulações 5A a 5D usadas no Exemplo 1.
Grupo Descrição do tratamento FC Dose alvo FC (mg/kg) 5A 1,85/38,08/38,08/10/10/2 0,5 RYM / SPC / GDO / EtOH / PG / P80 5B 1,85/37,58/37,58/10/10/3 0,5 RYM / SPC / GDO / EtOH / PG / P80 5C 1,85/37,08/37,08/10/10/4 0,5 RYM / SPC / GDO / EtOH / PG / P80 5D 3,74/42,13/42,13/10/2 1,5 RYM/SPC/GDO/EtOH/tampão de Ca pH 6,4 (EDTA) Tabela 3: Formulações 3A e 4A usadas no Exemplo 1.
Grupo FC Descrição do tratamento FC Dose alvo (mg/kg) 3A 10 mg/mL de RM-493 0,5 4A 10 mg/mL de RM-493 0,5 Tabela 4: Formulações 1A a 1E usadas no Exemplo 1.
Grupo Descrição do tratamento FC Dose alvo FC (mg/kg) 1A 2/39/39/7,5/7,5/5 0,5 RYM / SPC / GDO / EtOH / PG / P80 1B 2,02/33,99/33,99/15/15 0,5 RYM / SPC / GDO / EtOH / API 1C 2/39/39/10/10 0,5 RYM / SPC / GDO / EtOH / PG 1D 3,95/40,53/40,53/7,5/7,5 1,5 RYM / SPC / GDO / EtOH / PG 1E 4,04/42,98/42,98/10 1,5 RYM / SPC / GDO / EtOH RYM = setmelanotida; SPC = fosfatidilcolina de soja; GDO = dioleato de gli- cerol; EtOH = etanol; PG = propilenoglicol; P80 = polissorbato 80; API = água para injeção, contém 0,1 mg/mL de EDTA Exemplo 2. Farmacocinética de formulações de setmelanotida
[0246]A fim de avaliar a farmacocinética da setmelanotida, foi realizado um estudo em duas partes compreendendo administração de dose única (Parte A) e ad- ministração de dose múltipla (Parte B) com sujeitos obesos saudáveis.
[0247]A parte A foi um estudo controlado por placebo e com doses crescentes, incluindo até 3 painéis sequenciais. Para cada painel, 10 sujeitos obesos normais e de boa saúde entre 21 e 54 anos de idade foram designados para tratamentos alea- toriamente ordenados, incluindo 8 tratamentos ativos e 2 tratamentos com placebo.
Os dados adquiridos da Parte A foram usados para determinar a dose e o regime de dosagem da Parte B. Na Parte B, 12 pacientes obesos saudáveis normais foram ale- atoriamente designados para receber 6 tratamentos ativos ou 6 tratamentos com pla- cebo. Os sujeitos receberam uma injeção subcutânea semanal da formulação designada por 4 semanas. Os pacientes da Parte B foram alojados na unidade clínica durante os 28 dias.
[0248]A setmelanotida foi formulada em uma fase lipídica polar líquida estéril que consistia em fosfatidilcolina de soja, dioleato de glicerol, etanol e tampão de ci- trato. A concentração de cada componente na formulação está resumida na Tabela 5.
Sem estar limitada pela teoria, a formulação de setmelanotida se comporta de maneira de ação prolongada, em que quando injetada por via subcutânea, o fluido corporal aquoso é absorvido pela fase lipídica para formar um depósito semelhante a um gel que consiste em cristais líquidos formados in situ.
Tabela 5. Componentes de formulação para o estudo de FC Componente Função Quantidade (mg por frasco) Setmelanotida (ex- Ingrediente farmacêutico pressa como peptídeo 30,00 ativo líquido) Tampão de citrato/pH Cossolvente 20,00 6,4 [a] Etanol Cossolvente 105,00 Fosfatidilcolina de soja lipídeo formador de estru- 419,80 tura Dioleato de glicerol lipídeo formador de estru- 419,80 tura Nitrogênio Gás de purga (auxiliar de qs processo) Parte A (fase de dose única)
[0249]10 indivíduos obesos normais inscritos para cada nível de dose da Parte A; 8 receberam droga ativa e 2 receberam placebo. Foram utilizados 3 níveis de dose na fase de dose única, os quais foram administrados de acordo com o desenho se- quencial de doses crescentes. As doses únicas de setmelanotida administradas foram em sequência: 2,5 mg, 10 mg e 30 mg. As concentrações de setmelanotida foram analisadas e a segurança foi avaliada antes do início do próximo nível de dose mais alto. O fármaco foi administrado por via subcutânea na manhã da dosagem. Amostras de sangue foram coletadas antes da dosagem e 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 30 e 36 horas após a dose (na clínica), e depois aproximadamente 48, 60, 72, 96, 120, 168, 240 e 336 horas após a dose como pacientes ambulatoriais. Com base na análise FC da primeira dose, foram incluídas amostras de sangue adicionais para a dose de 30 mg 21 (480 horas) e 28 (648 horas) dias após a dose. Os tempos reais de coleta de sangue foram registrados.
[0250]A concentração média de setmelanotida para cada amostra nos três níveis de dose foi quantificada e é apresentada na FIG. 3. Em geral, a setmelanotida apareceu no primeiro tempo de amostra plasmática (0,5 h) e subiu lentamente para concentrações máximas cerca de 4 horas após a administração. A setmelanotida po- dia ser medida no plasma por 2 semanas ou mais após a administração. A partir do gráfico semilogarítmico, as fases terminais das doses de 10 mg e 30 mg parecem ser lineares e paralelas. No entanto, o perfil médio para a dose de 2,5 mg indica que as concentrações de setmelanotida nos plasmas foram consideravelmente mais baixas em comparação com os outros dois tratamentos, e as concentrações diminuíram para níveis abaixo de níveis quantificáveis de 24 a 96 horas após a administração. Todos os valores para a dose de 2,5 mg foram relatados como abaixo dos quantificáveis em 96 horas (4 dias após a administração).
Parte B (fase de dose múltipla)
[0251]Doze (12) sujeitos obesos foram incluídos na Parte B; 6 receberam fár- maco ativo e 6 receberam placebo. Com base nos resultados da Parte A, 10 mg de setmelanotida uma vez por semana foi selecionada como a dose para a Parte B. Os sujeitos foram alojados nas instalações clínicas durante as quatro semanas inteiras do estudo. Sujeitos qualificados entraram nas instalações clínicas na noite anterior à primeira dose. Os sujeitos designados para tratamento ativo receberam 10 mg de setmelanotida por via subcutânea na manhã do Dia 1. Os sujeitos que receberam placebo receberam o mesmo volume da injeção de placebo que o tratamento ativo.
Os sujeitos estavam em jejum da noite anterior a 4 horas após a administração. Re- feições padrão com pouca gordura foram servidas. Os sujeitos foram também admi- nistrados doses nos Dias 8, 15 e 22 do tratamento administrado no Dia 1.
[0252]Amostras de sangue foram coletadas em algum momento antes da ad- ministração e 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 96, 120, 168, 240 e 336 horas após durante a Semana 1 e durante a Semana 4. Os tempos reais de amostragem foram registrados. Além disso, amostras de sangue foram coletadas em algum momento imediatamente antes da administração para obter as concentrações mínimas de setmelanotida para avaliação do atingimento do estado de equilíbrio.
[0253]As concentrações mínimas de setmelanotida para os seis sujeitos du- rante a fase de doses múltiplas da Parte B são mostradas na FIG. 4. Por inspeção visual, pareceu que o estado de equilíbrio foi atingido durante a Semana 4 após 4 doses semanais da formulação de teste.
Conclusão
[0254]Os objetivos FC deste estudo foram avaliar o desempenho FC de uma formulação injetável de setmelanotida experimental projetada para administração uma vez por semana. Os resultados deste estudo mostraram que, para administração de dose única, não houve nenhum efeito de explosão inicial ou despejo de dose. A ab- sorção de setmelanotida começou logo após a injeção, com pouco ou nenhum tempo de atraso. As concentrações médias de Cmáx foram de 2,92, 11,5 e 34,1 ng/mL e os valores medianos de tmáx foram de 3,5, 4,0 e 6,0 h para doses de 2,5, 10 e 30 mg, respectivamente. Os valores médios de ASC∞ foram 92,9, 1142 e 3474 h*ng/mL,
respectivamente. Para a dose de 2,5 mg, as concentrações de setmelanotida foram mensuráveis por 24 a 72 horas após a administração. Em contraste, os perfis para as doses de 10 mg e 30 mg foram definidos após 168 horas. Os valores longos de meia- vida para as doses de 10 e 30 mg (valores médios foram 123 e 159 h, respectiva- mente) indicam que a absorção ainda estava ocorrendo durante a semana após a administração. Além disso, a Cmáx foi relativamente proporcional para o intervalo de doses de 2,5 a 30 mg. A ASC∞ foi proporcional para as doses de 10 mg e 30 mg. A AUC∞ para a dose de 2,5 mg foi menor que proporcional porque as concentrações plasmáticas eram indetectáveis após 24 a 72 horas.
[0255]Para a administração de doses múltiplas, o fornecimento de setmelano- tida como uma dose de 10 mg, uma vez por semana, durante 4 semanas produziu uma Cmáx média de 11,4 mg/mL a um tmáx mediano de 4 horas. Não houve atraso na absorção, e a concentração de setmelanotida diminuiu ao longo do intervalo de dosa- gem de 1 semana para uma concentração média em 168 horas de 2,92 ng/mL. A ASCτ média para a Semana 4 foi similar em magnitude à ASC∞ média para a Semana 1, e o índice de acumulação para setmelanotida foi de 1,46.
Exemplo 3. Análise de estabilidade de formulações de setmelanotida.
[0256]Os componentes de formulações exemplificativas de setmelanotida fo- ram variados para avaliar seu impacto na estabilidade da setmelanotida ao longo do tempo. Em um primeiro estudo, as formulações de setmelanotida foram preparadas como descrito no Exemplo 2 com 30 mg/mL de setmelanotida usando diferentes for- mas de GDO: 1) GDO de pureza comercial; 2) GDO de pureza comercial, que foi posteriormente purificado para remover compostos de ácidos graxos; e 3) GDO sinté- tico. As formulações foram armazenadas em seringas de vidro de 1 mL, equipadas com seringas de aço inoxidável com agulha fixa e êmbolos de borracha a 40 oC por até três meses. Amostras foram removidas de cada seringa ao longo do tempo e a degradação de setmelanotida foi quantificada por HPLC, como mostrado na FIG. 5.
Como mostrado, as formulações preparadas com GDO sintético exibiram uma quan- tidade menor de degradação de setmelanotida, em comparação com a das outras formulações testadas.
[0257]O efeito da concentração de EDTA na degradação de setmelanotida também foi investigado em um segundo estudo. Seringas contendo formulações de setmelanotida com maior EDTA, juntamente com GDO de várias fontes, foram prepa- radas, e a degradação de setmelanotida foi quantificada por HPLC ao longo do tempo.
Os resultados deste estudo estão representados na FIG. 6 e indicam que concentra- ções mais altas de EDTA têm um pequeno efeito na estabilidade da setmelanotida na presença de GDO de pureza comercial ou GDO sintético.
[0258]Em um terceiro estudo, o efeito das concentrações de setmelanotida e EDTA foi explorado na presença de GDO sintético. Nesse caso, formulações contendo 15 mg/mL de setmelanotida exibiram níveis mais altos de degradação em comparação com formulações de 30 mg/mL, e o aumento da concentração de EDTA pareceu ter um efeito maior à medida que a concentração de setmelanotida diminui; ver a FIG. 7.

Claims (170)

REIVINDICAÇÕES:
1. Composição ou preparação injetável, por exemplo, uma composição injetável de um produto farmacêutico, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: a) um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol; b) um fosfolipídeo: c) um álcool; d) opcionalmente, um solvente polar, por exemplo, um tampão, compreendendo opcionalmente um antioxidante; e e) setmelanotida como o único ingrediente farmacêutico ativo.
2. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um diacil-lipídeo neutro.
3. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que o diacil-lipídeo neutro compreende diacil-glicerol.
4. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que o diacil-lipídeo neutro compreende dioleato de glicerol (GDO).
5. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o fosfolipídeo compreende fosfatidilcolina (por exemplo, fosfatidilcolina de soja).
6. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o álcool compreende etanol.
7. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que o etanol é fornecido em uma quantidade que é suficientemente grande para fornecer uma solubilidade de setmelanotida de pelo menos 10 mg/g, 20 mg/g ou 30 mg/g.
8. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade, em % em peso, de etanol é superior a 1% em peso,
por exemplo, entre 1 a 20% em peso.
9. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de etanol é suficientemente baixa para que a injeção possa ser feita de maneira fácil e confortável pela operação de um dispositivo, por exemplo, uma seringa, por um sujeito, por exemplo, um sujeito descrito no presente documento.
10. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade, em % em peso, de etanol é inferior a 20%, 15% ou 10%.
11. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de etanol é suficientemente grande para que a composição tenha uma viscosidade baixa o suficiente para ser administrada confortavelmente com um dispositivo, por exemplo, uma seringa com uma agulha estreita, por exemplo, uma agulha de calibre 27G.
12. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de etanol é suficientemente baixa para que, após injeção, a explosão inicial de fármaco, por exemplo, liberação inicial, após injeção subcutânea, forneça uma razão entre a concentração máxima (C máx) no plasma e a concentração mínima (Cmín) no plasma antes da administração da próxima dose, menor que 8 (por exemplo, menor que 7, 6,5, 6, 5,5, 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2 ou menor).
13. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de etanol é suficientemente baixa para que, após injeção, o produto farmacêutico forneça uma baixa liberação inicial de setmelanotida.
14. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que a baixa liberação inicial é medida pela área parcial sob a curva de concentração do fármaco durante as primeiras horas (por exemplo, primeiras 6 horas) após a dosagem, que é menor que 10% ou menor, em relação à área sob a curva de tempo e concentração do fármaco de um intervalo de dosagem de 7 dias em estado de equilíbrio.
15. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que a baixa liberação inicial é medida pela área parcial sob a curva de concentração do fármaco durante as primeiras horas (por exemplo, primeiras 12 horas) após a dosagem, que é menor que 10 a 20% ou menor, em relação à área sob a curva de tempo e concentração do fármaco de um intervalo de dosagem de 7 dias em estado de equilíbrio.
16. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que a baixa liberação inicial é medida pela área parcial sob a curva de concentração do fármaco durante as primeiras horas (por exemplo, primeiras 24 horas) após a dosagem, que é menor que 20 a 30% ou menor, em relação à área sob a curva de tempo e concentração do fármaco de um intervalo de dosagem de 7 dias em estado de equilíbrio.
17. Composições injetáveis, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de que o dispositivo pode ser um dispositivo de uso único ou um dispositivo de uso múltiplo.
18. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de que o dispositivo é selecionado de: uma seringa manual (por exemplo, uma seringa compreendendo uma agulha (por exemplo, uma agulha com um diâmetro adequado, por exemplo, uma agulha de calibre 27G)) ou um autoinjetor (por exemplo, uma seringa com mola ou uma caneta injetora).
19. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o solvente polar, por exemplo, tampão, compreende tampão de citrato, opcionalmente em que o pH do tampão é 6,4.
20. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o solvente polar, por exemplo, tampão, compreende ácido citrato mono-hidratado.
21. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o solvente polar, por exemplo, tampão, compreende um componente adicional, por exemplo, um antioxidante ou um agente estabilizador químico ou físico.
22. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADA pelo fato de que o antioxidante é EDTA.
23. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o solvente polar, por exemplo, tampão, compreende ácido cítrico mono-hidratado, EDTA dissódico e água.
24. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a setmelanotida está presente como um sal cloreto.
25. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o produto farmacêutico compreende opcionalmente um agente antimicrobiano ou microbiostático, por exemplo, agente bacteriostático ou conservante.
26. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a razão, em peso, de a:b é 70:30 a 40:60.
27. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a razão, em peso, de a:b é 70:30, 65:45, 60:40, 55:45, 50:50, 45:55 ou 40:60.
28. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o componente a é de 20 a 80%, 30 a 70%, 33 a 60% ou 38 a 43% em peso do peso total da solução dos componentes a, b e c.
29. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o componente b é de 20 a 80%, 30 a 70%, 33 a 60% ou 38 a 43% em peso do peso total da solução dos componentes a, b e c.
30. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o componente c, por exemplo, etanol, é de 0,5 a 50%, 2 a 30% ou 5 a 20% em peso do peso total da solução dos componentes a, b e c.
31. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o diacil-lipídeo neutro compreende dioleato de glicerol; o fosfolipídeo compreende fosfatidilcolina; o álcool compreende etanol; e o solvente polar, por exemplo, tampão, compreende um tampão de citrato.
32. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o diacil-lipídeo neutro compreende dioleato de glicerol; o fosfolipídeo compreende fosfatidilcolina de soja; o álcool compreende etanol; e o solvente polar, por exemplo, tampão, compreende um tampão de citrato a pH 6,4 compreendendo EDTA.
33. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende, por um mililitro de composição: 420 +/- 20% mg de dioleato de glicerol (GDO); 420 +/- 20% mg de fosfatidilcolina de soja; 105 +/- 20% mg de etanol; 20 +/- 20% mg de tampão de citrato; e 30 +/- 20% mg de setmelanotida.
34. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende, por um mililitro de composição: 420 +/- 10% mg de dioleato de glicerol (GDO); 420 +/- 10% mg de fosfatidilcolina de soja; 105 +/- 10% mg de etanol; 20 +/- 10% mg de tampão de citrato; e 30 +/- 10% mg de setmelanotida.
35. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende, por um mililitro de composição: 420 +/- 5% mg de dioleato de glicerol (GDO); 420 +/- 5% mg de fosfatidilcolina de soja; 105 +/- 5% mg de etanol; 20 +/- 5% mg de tampão de citrato; e 30 +/- 5% mg de setmelanotida.
36. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende, por um mililitro de composição: 420 +/- 2% mg de dioleato de glicerol (GDO); 420 +/- 2% mg de fosfatidilcolina de soja; 105 +/- 2% mg de etanol; 20 +/- 2% mg de tampão de citrato; e 30 +/- 2% mg de setmelanotida.
37. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende, por um mililitro de composição 419,8 mg de dioleato de glicerol (GDO); 419,8 mg de fosfatidilcolina de soja; 105 mg de etanol; 20 mg de tampão de citrato; e
30 mg de setmelanotida.
38. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: diacil-lipídeo neutro do componente a a 20 a 80%, 30 a 70%, 33 a 60% ou 38 a 43% em peso dos componentes a, b e c; componentes a, b, c e d; ou componentes a, b, c, d e e da composição; o fosfolipídeo do componente b é de 20 a 80%, 30 a 70%, 33 a 60% ou 38 a 43% em peso dos componentes a, b e c; componentes a, b, c e d; ou componentes a, b, c, d e e da composição; o álcool do componente c é de 0,1 a 35%, 5 a 20%, 8 a 15% ou 9 a 11% em peso dos componentes a, b e c; componentes a, b, c e d; ou componentes a, b, c, d e e da composição; solvente polar do componente d, por exemplo, tampão, a 0,5 a 10%, 1 a 5% ou 1 a 3% em peso dos componentes a, b e c; componentes a, b, c e d; ou componentes a, b, c, d e e da composição; e setmelanotida a 0,1 a 10%, 0,2 a 8%, 0,5 a 6%, 1 a 4% em peso dos componentes a, b e c; componentes a, b, c e d; ou componentes a, b, c, d e e da composição.
39. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: diacil-lipídeo neutro a 42% +/- 10, 42% +/- 5, 42% +/- 2 ou 42% +/- 1 em peso dos componentes a, b e c; componentes a, b, c e d; ou componentes a, b, c, d e e da composição; fosfolipídeo a 42% +/- 10, 42% +/- 5, 42% +/- 2 ou 42% +/- 1 em peso dos componentes a, b e c; componentes a, b, c e d; componentes a, b, c, d e e; ou da composição; álcool a 10% +/- 8, 10% +/- 6, 10% +/- 5 ou 10% +/- 1 em peso dos componentes a, b e c; componentes a, b, c e d; ou componentes a, b, c, d e e da composição; solvente polar, por exemplo, tampão, a 2% +/- 1, 2% +/- 0,5, 2% +/- 0,25 ou 2% +/- 0,1 em peso dos componentes a, b e c; componentes a, b, c e d; ou componentes a, b, c, d e e da composição; e setmelanotida a 3% +/- 1,5, 3% +/- 1 ou 3% +/- 0,5 em peso dos componentes a, b e c; componentes a, b, c e d; ou componentes a, b, c, d e e da composição.
40. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que, após contato com um ambiente aquoso, por exemplo, injeção, por exemplo, injeção subcutânea, em um sujeito, forma ou é capaz de formar pelo menos uma estrutura cristalina líquida.
41. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a viscosidade é: (i) suficientemente baixa para ser confortavelmente administrada com um dispositivo, por exemplo, uma seringa com uma agulha estreita, por exemplo, uma agulha de calibre 27G; (ii) suficientemente baixa para que, após injeção, a explosão inicial, por exemplo, liberação inicial, de setmelanotida, do produto farmacêutico, após injeção subcutânea, forneça uma razão entre a concentração máxima (Cmáx) no plasma e a concentração mínima (Cmín) no plasma antes da administração da próxima dose, menor que 8 (por exemplo, menor que 7, 6,5, 6, 5,5, 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2 ou menor); ou (iii) suficientemente baixa para que, após injeção, o produto farmacêutico forneça uma baixa liberação inicial de setmelanotida.
42. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que quando injetada em um sujeito: (i) a explosão inicial, por exemplo, liberação inicial, de setmelanotida, do produto farmacêutico, após injeção subcutânea, fornece uma razão entre a concentração máxima (Cmáx) no plasma e a concentração mínima (Cmín) no plasma antes da administração da próxima dose, menor que 8 (por exemplo, menor que 7, 6,5, 6, 5,5, 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2 ou menor); ou (ii) o produto farmacêutico fornece uma baixa liberação inicial de setmelanotida.
43. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADA pelo fato de que a baixa liberação inicial é medida pela área parcial sob a curva de concentração do fármaco durante as primeiras horas (por exemplo, primeiras 6 horas) após a dosagem, que é menor que 10% ou menor, em relação à área sob a curva de tempo e concentração do fármaco de um intervalo de dosagem de 7 dias em estado de equilíbrio.
44. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADA pelo fato de que a baixa liberação inicial é medida pela área parcial sob a curva de concentração do fármaco durante as primeiras horas (por exemplo, primeiras 12 horas) após a dosagem, que é menor que 10 a 20% ou menor, em relação à área sob a curva de tempo e concentração do fármaco de um intervalo de dosagem de 7 dias em estado de equilíbrio.
45. Composição injetável, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADA pelo fato de que a baixa liberação inicial é medida pela área parcial sob a curva de concentração do fármaco durante as primeiras horas (por exemplo, primeiras 24 horas) após a dosagem, que é menor que 20 a 30% ou menor, em relação à área sob a curva de tempo e concentração do fármaco de um intervalo de dosagem de 7 dias em estado de equilíbrio.
46. Forma de dosagem unitária CARACTERIZADA pelo fato de que compreende a composição de acordo com a reivindicação 1.
47. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 46,
CARACTERIZADA pelo fato de que compreende pelo menos 2, 1,8, 1,6, 1,4, 1,2, 1, 0,8, 0,6, 0,4 ou 0,2 mL da composição.
48. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 46, CARACTERIZADA pelo fato de que é disposta em um invólucro hermético, por exemplo, um frasco ou um cartucho.
49. Forma de dosagem unitária injetável, de acordo com a reivindicação 46, CARACTERIZADA pelo fato de que é disposta em um dispositivo de injeção, por exemplo, um dispositivo de uso único ou um dispositivo de uso múltiplo.
50. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 49, CARACTERIZADA pelo fato de que o dispositivo é selecionado de: uma seringa manual (por exemplo, uma seringa compreendendo uma agulha (por exemplo, uma agulha com um diâmetro adequado, por exemplo, uma agulha de calibre 27G)) ou um autoinjetor (por exemplo, uma seringa com mola ou uma caneta injetora).
51. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 46, CARACTERIZADA pelo fato de que contém 10 a 70, 20 a 60, 25 a 50, 25 a 40, 25 a 35 mg de setmelanotida.
52. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 46, CARACTERIZADA pelo fato de que contém 50 +/- 20%, 40 +/- 20% ou 30 +/- 20% mg de setmelanotida.
53. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 46, CARACTERIZADA pelo fato de que contém 50 +/- 10%, 40 +/- 10% ou 30 +/- 10% mg de setmelanotida.
54. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 46, CARACTERIZADA pelo fato de que contém 50 +/- 5%, 40 +/- 5% ou 30 +/- 5% mg de setmelanotida.
55. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 46, CARACTERIZADA pelo fato de que contém 40, 35 ou 30 mg de setmelanotida.
56. Dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 46, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é adequada para injeção, por exemplo, injeção subcutânea ou injeção intramuscular.
57. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 46, CARACTERIZADA pelo fato de que a viscosidade é: (i) suficientemente baixa para ser confortavelmente administrada com um dispositivo, por exemplo, uma seringa com uma agulha estreita, por exemplo, uma agulha de calibre 27G; (ii) suficientemente baixa para que, após injeção, a explosão inicial, por exemplo, liberação inicial, de setmelanotida do produto farmacêutico, após injeção subcutânea, forneça uma razão entre a concentração máxima (Cmáx) no plasma e a concentração mínima (Cmín) no plasma antes da administração da próxima dose, menor que 8 (por exemplo, menor que 7, 6,5, 6, 5,5, 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2 ou menor); ou (iii) suficientemente baixa para que, após injeção, o produto farmacêutico forneça uma baixa liberação inicial de setmelanotida.
58. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 46, CARACTERIZADA pelo fato de que quando injetada em um sujeito: (i) a explosão inicial, por exemplo, liberação inicial, de setmelanotida do produto farmacêutico, após injeção subcutânea, fornece uma razão entre a concentração máxima (Cmáx) no plasma e a concentração mínima (Cmín) no plasma antes da administração da próxima dose, menor que 8 (por exemplo, menor que 7, 6,5, 6, 5,5, 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2 ou menor); ou (ii) o produto farmacêutico fornece uma baixa liberação inicial de setmelanotida.
59. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 46, CARACTERIZADA pelo fato de que a baixa liberação inicial é medida pela área parcial sob a curva de concentração do fármaco durante as primeiras horas (por exemplo, primeiras 6 horas) após a dosagem, que é menor que 10% ou menor, em relação à área sob a curva de tempo e concentração do fármaco de um intervalo de dosagem de 7 dias em estado de equilíbrio.
60. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 58, CARACTERIZADA pelo fato de que a baixa liberação inicial é medida pela área parcial sob a curva de concentração do fármaco durante as primeiras horas (por exemplo, primeiras 12 horas) após a dosagem, que é menor que 10 a 20% ou menor, em relação à área sob a curva de tempo e concentração do fármaco de um intervalo de dosagem de 7 dias em estado de equilíbrio.
61. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 58, CARACTERIZADA pelo fato de que a baixa liberação inicial é medida pela área parcial sob a curva de concentração do fármaco durante as primeiras horas (por exemplo, primeiras 24 horas) após a dosagem, que é menor que 20 a 30% ou menor, em relação à área sob a curva de tempo e concentração do fármaco de um intervalo de dosagem de 7 dias em estado de equilíbrio.
62. Método de preparação de uma preparação ou composição, por exemplo, uma composição farmacêutica, formulada para injeção, compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo, por exemplo, uma preparação ou composição com um nível controlado de EtOH, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: i) o fornecimento de uma mistura de setmelanotida, uma primeira quantidade de EtOH e um ou mais dos componentes: a) um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol; b) um fosfolipídeo; c) um álcool; e d) um solvente polar, por exemplo, um tampão; e ii) a adição de uma segunda quantidade de EtOH, preparando assim uma preparação ou composição, por exemplo, uma composição farmacêutica, formulada para injeção, compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo.
63. Método, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de que o fornecimento compreende a formação da mistura.
64. Método, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de que a adição da segunda quantidade de EtOH resulta em uma quantidade de EtOH que atende a um valor de referência, por exemplo, cai dentro de uma faixa de valores, por exemplo, cai dentro de uma faixa definida por um valor inferior e superior, por exemplo, um valor superior e inferior para % em peso de EtOH, por exemplo, % em peso de 10 a 0,5.
65. Método, de acordo com a reivindicação 64, CARACTERIZADO pelo fato de que o valor de referência é um valor dentro da faixa de 5 a 20, 8,5 a 12,5 e 9 a 11% em peso de EtOH, por exemplo, % em peso de 10.
66. Método, de acordo com a reivindicação 64, CARACTERIZADO pelo fato de que o valor de referência é um valor dentro da faixa de 9 a 11% em peso de EtOH, por exemplo, % em peso de 10.
67. Método, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a determinação da quantidade de EtOH na mistura por determinação analítica adequada.
68. Método, de acordo com a reivindicação 67, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende, em resposta à determinação, a seleção de uma quantidade de EtOH para adicionar à mistura, por exemplo, uma quantidade que atingirá o valor de referência.
69. Método, de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a adição da quantidade selecionada de EtOH à mistura para formar uma mistura reabastecida com EtOH.
70. Método, de acordo com a reivindicação 69, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade selecionada é adicionada à mistura como uma única alíquota ou como uma pluralidade de alíquotas de quantidades iguais ou diferentes.
71. Método, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de que menos de 48 horas, menos de 24 horas ou menos de 4 horas decorrem entre a formação da mistura e a determinação da quantidade de EtOH na mistura, a seleção de uma quantidade de EtOH a ser adicionada ou a adição da segunda quantidade.
72. Método, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o fornecimento da quantidade dos componentes adicionados à mistura.
73. Método, de acordo com a reivindicação 72, CARACTERIZADO pelo fato de que o fornecimento compreende pesar a quantidade de componentes adicionados à mistura.
74. Método, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o fornecimento de um valor para a quantidade de EtOH na mistura e a determinação da quantidade de EtOH que precisa ser adicionada para atender à referência para a quantidade de EtOH.
75. Método, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de que após a formação da mistura, o EtOH é perdido da mistura, por exemplo, por evaporação, por exemplo, evaporação no espaço livre de um recipiente, por exemplo, um recipiente de mistura.
76. Método, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de que, após a segunda quantidade ser adicionada à mistura, determina-se a quantidade de EtOH na mistura reabastecida com EtOH.
77. Método, de acordo com a reivindicação 76, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende, em resposta à determinação, a seleção de uma quantidade de
EtOH para adicionar à mistura reabastecida com EtOH.
78. Método, de acordo com a reivindicação 77, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a adição da quantidade selecionada de EtOH à mistura reabastecida com EtOH para formar uma mistura reabastecida duas vezes.
79. Método, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda o fornecimento de uma segunda preparação ou composição, por exemplo, um produto farmacêutico, formulado para injeção, compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo.
80. Método, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: a preparação de uma mistura compreendendo setmelanotida, EtOH, um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol e um fosfolipídeo, em que um dentre ou ambos o diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol e o fosfolipídeo são adicionados após a setmelanotida e o EtOH serem combinados, produzindo assim uma composição ou preparação de setmelanotida, por exemplo, um produto farmacêutico, formulado para injeção.
81. Método, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: a preparação de uma mistura compreendendo setmelanotida, água ou um solvente polar, por exemplo, um tampão, um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol e um fosfolipídeo, em que um dentre ou ambos o diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol e o fosfolipídeo são adicionados após a setmelanotida e a água ou o solvente polar, por exemplo, o tampão, serem combinados, produzindo assim uma composição ou preparação de setmelanotida, por exemplo, um produto farmacêutico, formulado para injeção.
82. Método, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de que a ordem de formação da mistura é: i) a setmelanotida é colocada em contato com EtOH (e opcionalmente água ou um solvente polar, por exemplo, um tampão); ii) o fosfolipídeo é adicionado à mistura resultante de i); e iii) o diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol é adicionado à mistura resultante de ii).
83. Método de preparação de um produto farmacêutico formulado para injeção compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade predeterminada de álcool, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a combinação (em qualquer ordem) de setmelanotida, o componente a, o componente b, o componente d e álcool, para misturar e a comparação de um valor para o teor de álcool na mistura com um valor de referência para o teor de álcool, preparando assim um produto farmacêutico formulado para injeção compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade predeterminada de álcool.
84. Método, de acordo com a reivindicação 83, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: em resposta ao valor ou comparação, aumento ou diminuição da quantidade de álcool na mistura para fornecer uma formulação com uma quantidade predeterminada de álcool.
85. Método, de acordo com a reivindicação 83, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a adição de uma quantidade adicional de álcool à mistura.
86. Método, de acordo com a reivindicação 85, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade adicional de álcool é maior que a quantidade predeterminada de álcool.
87. Método de preparação de um produto farmacêutico formulado para injeção compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo, o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: a combinação (em qualquer ordem) de setmelanotida, o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e álcool, para misturar e a comparação de um valor para o teor de álcool na mistura com um valor de referência para o teor de álcool, preparando assim um produto farmacêutico formulado para injeção compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo, o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool.
88. Método, de acordo com a reivindicação 87, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a adição de uma quantidade adicional de álcool à mistura.
89. Método, de acordo com a reivindicação 88, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade adicional de álcool é maior que a quantidade predeterminada de álcool.
90. Método, de acordo com a reivindicação 87, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade predeterminada é de 5 a 20, 10 a 20, 15 a 20, 5 a 15, 5 a 10, 5 a 15 ou 10 a 15% em peso.
91. Método, de acordo com a reivindicação 87, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade predeterminada é de 10 +/- 5% em peso.
92. Método, de acordo com a reivindicação 87, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade predeterminada é de 10 +/- 4% em peso.
93. Método, de acordo com a reivindicação 87, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade predeterminada é de 10 +/- 3% em peso.
94. Método, de acordo com a reivindicação 87, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade predeterminada é de 10 +/- 2% em peso.
95. Método, de acordo com a reivindicação 87, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade predeterminada é de 10 +/- 1% em peso.
96. Método, de acordo com a reivindicação 87, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade predeterminada é de 10 +/- 0,5% em peso.
97. Método, de acordo com a reivindicação 87, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a produção de uma pluralidade de bateladas da formulação.
98. Método, de acordo com a reivindicação 97, CARACTERIZADO pelo fato de que cada batelada da pluralidade de bateladas tem um teor de álcool dentro de 2, 1 ou 0,5% em peso da(s) outra(s) batelada(s) na pluralidade.
99. Método, de acordo com a reivindicação 97, CARACTERIZADO pelo fato de que cada batelada da pluralidade de bateladas tem um teor de álcool dentro de 2, 1 ou 0,5% em peso de um valor de referência.
100. Método, de acordo com a reivindicação 99, CARACTERIZADO pelo fato de que o valor de referência é um valor dentro da faixa de: 5 a 20, 10 a 20, 15 a 20, 5 a 15, 5 a 10, 5 a 15 ou 10 a 15% em peso; 10 +/- 5% em peso; 10 +/- 4% em peso; 10 +/- 3% em peso; 10 +/- 2% em peso; 10 +/- 1% em peso; ou
10 +/- 0,5% em peso.
101. Método, de acordo com a reivindicação 99, CARACTERIZADO pelo fato de que o valor de referência é um valor dentro da faixa de 10 +/- 2% em peso e cada batelada da pluralidade de bateladas tem um teor de álcool dentro de 1 ou 0,5% em peso do valor de referência.
102. Método, de acordo com a reivindicação 99, CARACTERIZADO pelo fato de que o valor de referência é 10% em peso e cada batelada da pluralidade de bateladas tem um teor de álcool dentro de 0,5% em peso do valor de referência.
103. Método, de acordo com a reivindicação 99, CARACTERIZADO pelo fato de que cada batelada da pluralidade de bateladas tem um teor de álcool que é suficientemente grande para que a composição tenha uma viscosidade baixa o suficiente para ser administrada confortavelmente com um dispositivo, por exemplo, uma seringa com uma agulha estreita, por exemplo, uma agulha de calibre 27G.
104. Método, de acordo com a reivindicação 99, CARACTERIZADO pelo fato de que cada batelada da pluralidade de bateladas tem um teor de álcool que é suficientemente baixo para que, após injeção, a explosão inicial de setmelanotida, por exemplo, liberação inicial, após injeção subcutânea, forneça uma razão entre a concentração máxima (Cmáx) no plasma e a concentração mínima (Cmín) no plasma antes da administração da próxima dose, menor que 8 (por exemplo, menor que 7, 6,5, 6, 5,5, 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2 ou menor).
105. Método, de acordo com a reivindicação 99, CARACTERIZADO pelo fato de que cada batelada da pluralidade de bateladas tem um teor de álcool que é suficientemente baixo para que, após a injeção, o produto farmacêutico forneça uma baixa liberação inicial de setmelanotida.
106. Método, de acordo com a reivindicação 105, CARACTERIZADO pelo fato de que a baixa liberação inicial é medida pela área parcial sob a curva de concentração do fármaco durante as primeiras horas (por exemplo, primeiras 6 horas)
após a dosagem, que é menor que 10% ou menor, em relação à área sob a curva de tempo e concentração do fármaco de um intervalo de dosagem de 7 dias em estado de equilíbrio.
107. Método, de acordo com a reivindicação 105, CARACTERIZADO pelo fato de que a baixa liberação inicial é medida pela área parcial sob a curva de concentração de setmelanotida durante as primeiras horas (por exemplo, primeiras 12 horas) após a dosagem, que é menor que 10 a 20% ou menor, em relação à área sob a curva de tempo e concentração do fármaco de um intervalo de dosagem de 7 dias em estado de equilíbrio.
108. Método, de acordo com a reivindicação 105, CARACTERIZADO pelo fato de que a baixa liberação inicial é medida pela área parcial sob a curva de concentração de setmelanotida durante as primeiras horas (por exemplo, primeiras 24 horas) após a dosagem, que é menor que 20 a 30% ou menor, em relação à área sob a curva de tempo e concentração do fármaco de um intervalo de dosagem de 7 dias em estado de equilíbrio.
109. Método, de acordo com a reivindicação 103, CARACTERIZADO pelo fato de que o dispositivo pode ser um dispositivo de uso único ou um dispositivo de uso múltiplo.
110. Método, de acordo com a reivindicação 103, CARACTERIZADO pelo fato de que o dispositivo é selecionado de: uma seringa manual (por exemplo, uma seringa compreendendo uma agulha (por exemplo, uma agulha com um diâmetro adequado, por exemplo, uma agulha de calibre 27G)) ou um autoinjetor (por exemplo, uma seringa com mola ou uma caneta injetora).
111. Método, de acordo com a reivindicação 87, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade predeterminada de álcool é adicionada como uma única alíquota.
112. Método, de acordo com a reivindicação 87, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade predeterminada de álcool é adicionada como uma pluralidade de alíquotas.
113. Método, de acordo com a reivindicação 87, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos uma porção do processo após a adição de álcool é realizada em um recipiente fechado.
114. Método, de acordo com a reivindicação 87, CARACTERIZADO pelo fato de que o processo após a adição de álcool é realizado em um recipiente fechado.
115. Método, de acordo com a reivindicação 87, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos uma porção do processo antes da adição de álcool é realizada em um recipiente fechado.
116. Método, de acordo com a reivindicação 87, CARACTERIZADO pelo fato de que o processo antes da adição de álcool é realizado em um recipiente fechado.
117. Método de preparação de um produto farmacêutico formulado para injeção compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (i) o fornecimento de uma mistura compreendendo setmelanotida e álcool (uma mistura de setmelanotida e álcool), por exemplo, em contato com, por exemplo, dissolvida ou dispersa em, um álcool, por exemplo, etanol; e (ii) a combinação da mistura de setmelanotida e álcool com uma quantidade do componente a, componente b e componente d ou todos os componentes a, b e d.
118. Método, de acordo com a reivindicação 117, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa (i), etapa (ii) ou etapas (i) e (ii) são realizadas em um recipiente fechado.
119. Método de preparação de um produto farmacêutico formulado para injeção compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (i) o fornecimento de uma mistura compreendendo setmelanotida e álcool (uma mistura de setmelanotida e álcool), por exemplo, setmelanotida em contato com,
por exemplo, dissolvida ou dispersa em, um álcool, por exemplo, etanol; e (ii) a combinação da mistura de setmelanotida e álcool com uma quantidade do componente a (por exemplo, GDO), componente b (por exemplo, PC de soja) e componente d (por exemplo, tampão de citrato a pH 6,4) ou todos os componentes a, b e d.
120. Método, de acordo com a reivindicação 119, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa (i), etapa (ii) ou etapas (i) e (ii) são realizadas em um recipiente fechado.
121. Método de preparação de uma preparação de setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção ou avaliação de uma preparação candidata, por exemplo, para um controle de qualidade ou especificação de liberação, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: o fornecimento de um valor para a quantidade de EtOH em uma preparação candidata de setmelanotida; e a comparação do valor com um valor de referência para a quantidade de EtOH; preparando assim uma preparação de setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção.
122. Método, de acordo com a reivindicação 121, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda, em resposta à comparação, seleção da preparação candidata de setmelanotida.
123. Método, de acordo com a reivindicação 121, CARACTERIZADO pelo fato de que o valor de referência compreende uma faixa definida por um valor inferior e superior, por exemplo, um valor superior e inferior para % em peso de EtOH, por exemplo, % em peso de 10.
124. Método, de acordo com a reivindicação 123, CARACTERIZADO pelo fato de que atender ao valor de referência compreende cair dentro da faixa.
125. Método, de acordo com a reivindicação 121, CARACTERIZADO pelo fato de que o valor de referência é um valor dentro da faixa de 5 a 20, 8,5 a 12,5 e 9 a 11% em peso de EtOH, por exemplo, % em peso de 10.
126. Método, de acordo com a reivindicação 125, CARACTERIZADO pelo fato de que o valor de referência é um valor dentro da faixa de 9 a 11% em peso de EtOH, por exemplo, % em peso de 10.
127. Método, de acordo com a reivindicação 121, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o fornecimento de um valor para a quantidade de EtOH em uma segunda preparação candidata de setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção; e a comparação do valor com um valor de referência para a quantidade de EtOH.
128. Método, de acordo com a reivindicação 121, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o fornecimento de um valor para a quantidade de EtOH em N preparações candidatas de setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, em que N é igual ou superior a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 50, 100 ou 1,000; e a comparação do valor com um valor de referência para a quantidade de EtOH.
129. Método, de acordo com a reivindicação 128, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de EtOH em cada uma da pluralidade de preparações está dentro de 5, 2, 1 ou 0,5% uma da outra.
130. Método, de acordo com a reivindicação 128, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de EtOH em cada uma da pluralidade de preparações está dentro de 2% uma da outra.
131. Método, de acordo com a reivindicação 128, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de EtOH em cada uma da pluralidade de preparações está dentro de 0,5% uma da outra.
132. Método, de acordo com a reivindicação 128, CARACTERIZADO pelo fato de que uma primeira preparação e uma segunda preparação da pluralidade são preparadas dentro de 10, 20, 30, 60, 180 ou 365 dias uma da outra.
133. Método, de acordo com a reivindicação 128, CARACTERIZADO pelo fato de que uma segunda preparação é preparada menos de 10, 20, 30, 60, 180 ou 365 dias após a primeira preparação.
134. Método de preparação de uma composição ou preparação formulada para injeção compreendendo setmelanotida como o único ingrediente farmacêutico ativo, por exemplo, um produto farmacêutico, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: a preparação de uma mistura compreendendo setmelanotida, EtOH, um diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol e um fosfolipídeo, em que um dentre ou ambos o diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol e o fosfolipídeo são adicionados após o componente (e) compreendendo setmelanotida e o EtOH serem combinados, preparando assim uma composição ou preparação formulada para injeção compreendendo setmelanotida como o único ingrediente farmacêutico ativo, por exemplo, um produto farmacêutico.
135. Método, de acordo com a reivindicação 134, CARACTERIZADO pelo fato de que um dentre ou ambos o diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol e um fosfolipídeo são adicionados após permitir que pelo menos 10, 25, 50, 75 ou toda a setmelanotida entre em solução.
136. Método, de acordo com a reivindicação 134, CARACTERIZADO pelo fato de que a ordem de formação da mistura é:
i) a setmelanotida é colocada em contato com EtOH (e opcionalmente água ou tampão); ii) o fosfolipídeo é adicionado à mistura resultante de i); e iii) o diacil-lipídeo neutro e/ou um tocoferol é adicionado à mistura resultante de ii).
137. Método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as seguintes etapas na ordem: (i) o fornecimento de uma mistura compreendendo setmelanotida e álcool (mistura de setmelanotida e álcool), por exemplo, setmelanotida em contato com, por exemplo, dissolvida ou dispersa em, um álcool, por exemplo, etanol; e (ii) a combinação da mistura de setmelanotida e álcool com uma quantidade de um ou mais dos componentes a, b e d, preparando assim um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, por exemplo, um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo compreendendo uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
138. Método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as seguintes etapas na ordem: (i) o fornecimento de uma mistura compreendendo setmelanotida e álcool, por exemplo, compreendendo setmelanotida em contato com, por exemplo, dissolvida ou dispersa em, um álcool, por exemplo, etanol; e (ii) a combinação da mistura com uma quantidade do componente a (por exemplo, GDO), componente b (por exemplo, PC de soja) e componente d (por exemplo, tampão de citrato a pH 6,4) ou uma quantidade de todos os componentes a,
b e d; preparando assim um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, por exemplo, um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção compreendendo uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
139. Método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as seguintes etapas na ordem: (i) o fornecimento de uma mistura compreendendo setmelanotida, álcool e o componente d, por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, setmelanotida em contato com, por exemplo, dissolvida ou dispersa em, um álcool, por exemplo, etanol e um tampão; e (ii) a combinação da mistura com uma quantidade de um ou mais dos componentes a e b; preparando assim um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, por exemplo, um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção compreendendo uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
140. Método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as seguintes etapas na ordem: (i) o fornecimento de uma mistura compreendendo setmelanotida, álcool e o componente d, por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4, por exemplo, compreendendo setmelanotida em contato com, por exemplo, dissolvida ou dispersa em, um álcool, por exemplo,
etanol e um tampão de citrato a pH 6,4; e (ii) a combinação da mistura com uma quantidade do componente a (por exemplo, GDO) e componente b (por exemplo, PC de soja) ou uma quantidade de todos os componentes a e b; preparando assim um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, por exemplo, um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção compreendendo uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
141. Método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade predeterminada de álcool, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a combinação, em uma ordem específica, de setmelanotida, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade adicional de álcool, em que a quantidade adicional de álcool resulta em uma quantidade predeterminada de álcool no produto farmacêutico e em que a ordem específica compreende as seguintes etapas na ordem: (i) o fornecimento de uma mistura compreendendo setmelanotida e uma quantidade adicional de álcool, por exemplo, setmelanotida em contato com, por exemplo, dissolvida ou dispersa em, um álcool, por exemplo, etanol; e (ii) a combinação da mistura com uma quantidade do componente a, componente b e componente d ou todos os componentes a, b e d; em que (i), (ii) ou (i) e (ii) são realizadas em um recipiente fechado, preparando assim um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10%
em peso de álcool, por exemplo, etanol.
142. Método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade predeterminada de álcool, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a combinação, em uma ordem específica, de setmelanotida, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade adicional de álcool, em que a quantidade adicional de álcool resulta em uma quantidade predeterminada de álcool no produto farmacêutico e em que a ordem específica compreende as seguintes etapas na ordem: (i) o fornecimento de uma mistura compreendendo setmelanotida e uma quantidade adicional de álcool (uma mistura de setmelanotida e álcool), por exemplo, setmelanotida em contato com, por exemplo, dissolvida ou dispersa em, um álcool, por exemplo, etanol; e (ii) a combinação da mistura de setmelanotida e álcool com uma quantidade do componente a, componente b e componente d ou todos os componentes a, b e d; em que (i), (ii) ou (i) e (ii) são realizadas em um recipiente fechado, preparando assim um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
143. Método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a combinação, em uma ordem específica, de setmelanotida, o componente a
(por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade adicional de álcool, em que a quantidade adicional de álcool resulta em uma quantidade predeterminada de álcool no produto farmacêutico, em que a ordem específica compreende as seguintes etapas na ordem: (i) o fornecimento de uma mistura compreendendo setmelanotida e uma quantidade adicional de álcool, por exemplo, setmelanotida em contato com, por exemplo, dissolvida ou dispersa em, um álcool, por exemplo, etanol; e (ii) a combinação da mistura com uma quantidade do componente a (por exemplo, GDO), componente b (por exemplo, PC de soja) e componente d (por exemplo, tampão de citrato a pH 6,4) ou todos os componentes a, b e d; em que (i), (ii) ou (i) e (ii) são realizadas em um recipiente fechado, preparando assim um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
144. Método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a combinação, em uma ordem específica, de setmelanotida, o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade adicional de álcool, em que a quantidade adicional de álcool resulta em uma quantidade predeterminada de álcool no produto farmacêutico, em que a ordem específica compreende as seguintes etapas na ordem: (i) o fornecimento de uma mistura compreendendo setmelanotida e uma quantidade adicional de álcool (uma mistura de porção de setmelanotida e álcool), por exemplo, setmelanotida em contato com, por exemplo, dissolvida ou dispersa em, um álcool, por exemplo, etanol; e (ii) a combinação da mistura de setmelanotida e álcool com uma quantidade do componente a (por exemplo, GDO), componente b (por exemplo, PC de soja) e componente d (por exemplo, tampão de citrato a pH 6,4) ou todos os componentes a, b e d; em que (i), (ii) ou (i) e (ii) são realizadas em um recipiente fechado, preparando assim um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida, o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
145. Método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade predeterminada de álcool, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a combinação, em uma ordem específica, de setmelanotida, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade adicional de álcool, em que a quantidade adicional de álcool resulta em uma quantidade predeterminada de álcool no produto farmacêutico, em que a ordem específica compreende as seguintes etapas na ordem: (i) o fornecimento de uma mistura compreendendo setmelanotida, uma quantidade adicional de álcool e o componente d, por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4, por exemplo, setmelanotida em contato com, por exemplo, dissolvida ou dispersa em, um álcool, por exemplo, etanol e um tampão de citrato a pH 6,4; e (ii) a combinação da mistura do componente (e), álcool e tampão com uma quantidade dos componentes a e b ou todos os componentes a e b; em que (i), (ii) ou (i) e (ii) são realizadas em um recipiente fechado, preparando assim um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
146. Método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade predeterminada de álcool, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a combinação, em uma ordem específica, da setmelanotida, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade adicional de álcool, em que a quantidade adicional de álcool resulta em uma quantidade predeterminada de álcool no produto farmacêutico, em que a ordem específica compreende as seguintes etapas na ordem: (i) o fornecimento de uma mistura compreendendo uma setmelanotida, uma quantidade adicional de álcool e o componente d, por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4 (uma mistura de setmelanotida, álcool e tampão), por exemplo, setmelanotida em contato com, por exemplo, dissolvida ou dispersa em, um álcool, por exemplo, etanol e um tampão de citrato a pH 6,4; e (ii) a combinação da mistura de setmelanotida, álcool e tampão com uma quantidade dos componentes a e b ou todos os componentes a e b; em que (i), (ii) ou (i) e (ii) são realizadas em um recipiente fechado, preparando assim um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
147. Método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a combinação, em uma ordem específica, de setmelanotida, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade adicional de álcool, em que a quantidade adicional de álcool resulta em uma quantidade predeterminada de álcool no produto farmacêutico, em que a ordem específica compreende as seguintes etapas na ordem: (i) o fornecimento de uma mistura compreendendo setmelanotida, uma quantidade adicional de álcool e o componente d, por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4, por exemplo, setmelanotida em contato com, por exemplo, dissolvida ou dispersa em, um álcool, por exemplo, etanol e um tampão de citrato a pH 6,4; e (ii) a combinação da mistura com uma quantidade do componente a (por exemplo, GDO) e componente b (por exemplo, PC de soja) ou todos os componentes a e b; em que (i), (ii) ou (i) e (ii) são realizadas em um recipiente fechado, preparando assim um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
148. Método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a combinação, em uma ordem específica, da setmelanotida, o componente a, o componente b, o componente d e uma quantidade adicional de álcool, em que a quantidade adicional de álcool resulta em uma quantidade predeterminada de álcool no produto farmacêutico, em que a ordem específica compreende as seguintes etapas na ordem: (i) o fornecimento de uma mistura compreendendo a setmelanotida, uma quantidade adicional de álcool e o componente d, por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4 (uma mistura de setmelanotida, álcool e tampão), por exemplo, setmelanotida em contato com, por exemplo, dissolvida ou dispersa em, um álcool, por exemplo, etanol e um tampão de citrato a pH 6,4; e (ii) a combinação da mistura de setmelanotida, álcool e tampão com uma quantidade do componente a (por exemplo, GDO) e componente b (por exemplo, PC de soja) ou todos os componentes a e b; em que (i), (ii) ou (i) e (ii) são realizadas em um recipiente fechado, preparando assim um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, o componente a (por exemplo, GDO), o componente b (por exemplo, PC de soja), o componente d (por exemplo, um solvente polar, por exemplo, um tampão, por exemplo, um tampão de citrato a pH 6,4) e uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
149. Método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as seguintes etapas na ordem: i) a combinação de uma quantidade de um ou mais dos (por exemplos, todos os) componentes a, b, c e d; ii) o fornecimento a esta mistura do componente (e) compreendendo setmelanotida; e iii) a mistura da mistura de (i) e (ii) por um período de tempo específico para dissolver ou dispersar a setmelanotida, preparando assim um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, por exemplo, um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção compreendendo uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
150. Método, de acordo com a reivindicação 149, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura é realizada por pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30 horas.
151. Método, de acordo com a reivindicação 149, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura é realizada por 1 a 30 horas,
152. Método, de acordo com a reivindicação 149, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura é realizada por não mais de 30, 40 ou 50 horas.
153. Método de preparação de um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as seguintes etapas na ordem: i) a combinação de uma quantidade de um ou mais dos (por exemplos, todos os) componentes a, b, d setmelanotida; ii) o fornecimento a esta mistura de uma quantidade predeterminada do componente c; e iii) a mistura da mistura de (i) e (ii) por um período de tempo específico para dissolver ou dispersar a setmelanotida; preparando assim um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, por exemplo, um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, compreendendo uma quantidade predeterminada de álcool, por exemplo, 10% em peso de álcool, por exemplo, etanol.
154. Método, de acordo com a reivindicação 153, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura é realizada por pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30 horas.
155. Método, de acordo com a reivindicação 153, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura é realizada por 1 a 30 horas.
156. Método, de acordo com a reivindicação 153, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura é realizada por não mais de 30, 40 ou 50 horas.
157. Pluralidade de preparações, por exemplo, uma primeira preparação, uma segunda preparação, uma terceira preparação ou mais, de um produto farmacêutico compreendendo setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção, CARACTERIZADA pelo fato de que cada preparação da pluralidade tem uma quantidade de EtOH que cai dentro de uma faixa predeterminada, por exemplo, uma pluralidade de preparações preparadas pelo método de acordo com a reivindicação 62.
158. Pluralidade de preparações, de acordo com a reivindicação 157, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de EtOH em cada uma da pluralidade de preparações está dentro de 2, 1 ou 0,5% em peso um do outro.
159. Pluralidade de preparações, de acordo com a reivindicação 157, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de EtOH em cada uma da pluralidade de preparações está dentro da faixa de 10% +/- 5, 10% +/- 4, 10% +/- 3, 10% +/- 2 ou 10% +/- 1 em peso um do outro.
160. Pluralidade de preparações, de acordo com a reivindicação 157, CARACTERIZADA pelo fato de que uma primeira preparação e uma segunda preparação da pluralidade são preparadas dentro de 10, 20, 30, 60, 180 ou 365 dias uma da outra.
161. Pluralidade de preparações, de acordo com a reivindicação 157, CARACTERIZADA pelo fato de que a segunda preparação é preparada dentro de menos de 10, 20, 30, 60, 180 ou 365 dias da primeira preparação.
162. Método de fornecimento de setmelanotida como único ingrediente farmacêutico ativo formulado para injeção a um sujeito, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração ao sujeito e quantidade eficaz da composição injetável, de acordo com a reivindicação 1.
163. Método, de acordo com a reivindicação 162, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito tem, ou corre o risco de ter, um distúrbio responsivo à modulação do receptor de melanocortina-4 (MC4R).
164. Método, de acordo com a reivindicação 163, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio é selecionado de: diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, obesidade, resistência à insulina, síndrome metabólica, disfunção erétil masculina, distúrbio sexual feminino, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, distúrbios de abuso de substâncias, incluindo alcoolismo, distúrbios alimentares, caquexia, inflamação ou ansiedade, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Bardet-Biedl e síndrome de Alström.
165. Método, de acordo com a reivindicação 164, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio é obesidade.
166. Método, de acordo com a reivindicação 164, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio é diabetes tipo 1.
167. Método, de acordo com a reivindicação 164, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio é diabetes tipo 2.
168. Método, de acordo com a reivindicação 164, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio é a síndrome de Prader-Willi.
169. Método, de acordo com a reivindicação 164, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio é a síndrome de Bardet-Biedl.
170. Método, de acordo com a reivindicação 164, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio é a síndrome de Alström.
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